[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

HU198042B - Process for production of derivatives of tiasolidindion and medical preparatives containing these substances - Google Patents

Process for production of derivatives of tiasolidindion and medical preparatives containing these substances Download PDF

Info

Publication number
HU198042B
HU198042B HU862431A HU243186A HU198042B HU 198042 B HU198042 B HU 198042B HU 862431 A HU862431 A HU 862431A HU 243186 A HU243186 A HU 243186A HU 198042 B HU198042 B HU 198042B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
compounds
phenyl
salts
Prior art date
Application number
HU862431A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT43599A (en
Inventor
Kanji Meguro
Takeshi Fujita
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of HUT43599A publication Critical patent/HUT43599A/hu
Publication of HU198042B publication Critical patent/HU198042B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az új, (I) általános képletű tiazolidindion-származékok, bázisokkal képzett sóik és ezeket hatóanyagként tartalmazó, diabétesz és hiperlipémia kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek vércukor- és vérlipidszlnt csökkentő hatásúak.
Diabétesz elleni szerként korábban különféle biguanld-típusú vegyületeket és szulfonil-urea-típusú vegyületeket alkalmaztak. A biguanid-származékok napjainkra elavultak, mivel tejsavas acidózlst váltanak ki. Másrészt a szulfonil-urea-származékok hatásos vércukorszint csökkentő szerek, de gyakran súlyos hipogllkémiát okoznak, így alkalmazásuk nagy óvatosságot kíván. Ezért szükség volt olyan új, diabétesz elleni szerekre, amelyek ezektől a hátrányoktól mentesek. Időközben különböző vércukor- és vérlipidszlnt csökkentő hatású tiazolidin-dion-származékokat ismertettek a 22 636/80 és a 64586/80. számú japán közrebocsátási iratokban, a Chemical et Pharmaceutical Bulletin 30, 3563 (1982) és ugyanott a 30,3580 (1982), és a 32,2267 (1984) szakirodalmi helyeken, valamint a ciglitazon diabétesz elleni hatását írták le a Diabetes 32, 804 (1983) szakirodalmi helyen.
A fenti szakirodalmi helyeken ismertetett szerek egyike sem vált azonban a gyakorlatban bevetté diabétesz elleni szerként, mivel hatásuk gyenge és/vagy toxicitásuk magas.
Számos olyan vegyületet szintetizáltunk és értékeltünk ki, amelyeket az előzőekben említett szabadalmi leírásokban konkrétan nem írtak le, eredményül gyógyászatilag aktív, alacsony toxicitású vegyületeket találtunk.
A találmány célja olyan vegyületek előállítása, amelyek gyógyászatilag hatásos dózisa és toxikus dózisa és/vagy káros mellékhatásokat kiváltó dózisa között széles biztonsági tartomány van, így diabétesz ellen gykorlatban használhatók. ·
A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű vegyületek és bázisokkal képzett sóik ezeket hatóanyagként tartalmazó, emlősök diabéteszének vagy hiperlipémiájának kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletben — X jelentése oxigén- vagy kénatom,
- R1 jelentése hidrogénatom, 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy 1-6 szénatomos hidrogénatom, fenilcsoport vagy
1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
- R* és R2 együtt, az oxazol- vagy tiazolgyűrűvel, amelyhez kapcsolódnak benzoxazol- vagy benztiazol-gyűrűt alkotnak, és
- A jelentése 1-4 szénatomos alklléncsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek és bázisokkal képzett sóik előállítására egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott - vagy sóját hidrolizáljuk.
A találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (la) általános képletű vegyületek és bázisokkal képzett sóik előállítása is - a képletben a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott. Az eljárás szerint egy (III) általános képletű vegyületet - amelyben R , R2 és X jelentése az előzőekben megadott, Y jelentése halogénatom - egy (IV) képletű vegyülettel reagáltatunk.
Az (Ί). (la), (II) és (III) általános képletekben R1 alkilcsoport,
- R2 jelentése és/λ agy R2 helyén szereplő 1—6 szénatomos alkilcsoport például lehet metil-, etil-, propil-, izopropil-, bulil-, izobutil-, szek-butíl-, terc-butil-, pentil-, illetve hexilcsoport, előnyösen 1—4 szénatomos alkilcsoport. Az aliciklusos szénhidrogén-maradék 4—8 szénatomos cikloalkilcsoport lehet, például clklobutíl-, ciklopentil-, dklohexil- és cíkloheptilcsoport.
\z A jelenlölésű rövidszénláncú alklléncsoport, például 1—3 szénatomos, egyenes vagy elágazóláncú csoport lehet, így metilén-, etilén-, propilén- és trime Alcsoport.
\ (III) általános képletben előforduló Y helyettesítő halogénatom jelentése klór-, bróm- vagy jódatom lehet.
Az (l) általános képletű vegyületek a tiazolidingyűrűjükben lévő savas nitrogénatom révén bázisokkal sókat képezhetnek. Ezek közé a sók közé tartozna) többek között a gyógyászati célra alkalmas sók, így a nátrium-, kálium-, magnézium- és kalciumsók.
\ találmány szerint előállított (I) általános képletű zegyületek és bázisokkal képzett sóik emlősökben (például egérben, patkányban, kutyában, macskában, majomban, lóban, emberben) kiváló vércukorszint-csókkentő és vérllpidszlnt-csökkentő hatást fejtenek ki, mind akut, mind szubakut toxicitásuk alacsony. Ezért az (I) általános képletű vegyületek és sóik hiperllpidémia és/vagy diabétesz és az ezekből adódó komplikációk kezelésére alkalmasak. Általában orálisan adagolhatok, például tabletták, kapszulák, porok vagy granulumok formájában. Egyes esetekben adagolhatok parenteráüsan is, többek között injekciók, kúpok vagy labdacsok formájában. Ezeket a vegyületeket diabétesz vagy hlperlipidémia kezelésére terápiás szerként általában orálisan 0,01 —10 mg/testömeg kg vagy parenterálisan 0,005-10 mg/testtömeg kg napi dózisban alkalmazzuk. Kívánatos a fenti dózisban való naponkénti vagy időszakosan hetente 2—4 alkalommal való adagolás.
\z (I) általános képletű vegyületeket és bázisokkal képzett sóikai a (II) általános képletű vegyületek vagy bázisokkal képzett sóik hldroíizálásával állíthatjuk elő A hidrolizálást általában megfelelő oldószerben, víz és ásványi sav jelenlétében végezzük. Az általánosan használható oldószerek például az alkanolok, így például a metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butmol, izobutanol és 2-metoxi-etanol, a dlmetil-szulfoxid, a szulfolán, a dioxán és a dimetoxi-etán. Az ásványi sav lehet például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid vagy kénsav 0,1-10 mól, előnyösen 0,23 mól/mól (II) általános képletű vegyület mennyiségben alkalmazva. A vizet a (II) általános képletű vegyületre számítva nagy moláris feleslegben használjuk. A reakciót általában melegítéssel, fűtéssel, általában 6015C °C hőmérsékleten hajtjuk végre. A melegítést általában néhány óra és tezenegynéhány óra közötti időrartamon át folytatjuk.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben A jelentése metiléncsoport, és ezek bázisokkal képzett sói, azaz az (la) általános képletű vegyületek és bázisokkal képezett (a továbbiakban ezeket együtt (IV) általános képlettel jelöljük) való reagáltatásával. A (IH) általános képletű és (IV) általános képletű vegyületeket általában megfelelő oldószer és megfelelő bázis jelenlétében reagáltatjuk egymással, a reagáltatás eredményeképpen az (la) általános képletfl vegyületeket nyerjük.
f A megfelelő oldószerek közé tartoznak például a dimetil-formamid, a dimetil-szulfoxid, a szulfolán, a tetrahidrofurán és a dimetoxi-etán. A megfelelő bázisok példájaként említjük a nátrium-hidridet, kálium-hidridet, a nátrium-amidot , nátrium-alkoxidot, (például a nátrium-metoxidot és a nátrium etoxldot), a kálíum-alkoxidot (például a kálium-terc-butoxidot) és a kálium-karbonátot. A reagáltatást előnyösen úgy végezzük, hogy először a megfelelő bázist a (IV) általános képletű vegyülettel 2:1 mólarányban érintkezésbe hozva létrehozzuk a dianiont, majd a reakcióelegyhez a (IV) általános képletű vegyülettel mólekvivalens mennyiségű (III) általános képletű vegyületet adunk. A kondenzációs reakciót általában 0 -120 °C, előnyösen 20—100 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő általában 0,5-5 óra.
Az így előállított (1) általános képletű tiazolidlndion-származékokat és bázissal képzett sóikat ismert elválasztási és tisztítási eljárásokkal különíthetjük el, így például besűrítéssel, vákuumban végzett besűrítéssel, oldószeres extrahálással, kristályosítással átkristályosítással, fázis átvitellel és kromatografálással.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket a következő eljárásokkal állíthatjuk elő:
1.) Azokat a (II) általános képletű vegyületeket és sóikat, amelyekben X jelentése oxigénatom, azaz a (Ila) általános képletű vegyületeket és sóikat (a továbbiakban ezeket együttesen (Ha) általános képlettel jelöljük), az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon állítjuk elő. (Az 1. reakcióvázlat képleteiben R1, R1 és A jelentése az előzőekben megadott, R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport.)
A (VII) általános képletű vegyületek előállítására az (V) általános képletű vegyület és a (VI) általános képletű vegyület között savmegkötőszer jelenlétében kondenzációs reakciót játszatunk le. Savmegkötőszerként alkalmazhatunk például kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot, nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot vagy trietil-amint. A reakciót lejátszhatjuk oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, tetrahidrofuránban, etil-éterben, etil-acetátban, kloroformban, diklór-metánban vagy ezen oldószerek vízzel alkotott elegyében -10 és 50 °C közötti hőmérsékleten.
Ezután a (VII) általános képletű vegyületen gyűrűzárást végzünk, így nyerjük a (VHI) általános képletű vegyületet. Ezt a reakciót általában vízelvonószer jelenlétében végezzük. Ismert vízelvonószereket használhatunk, például célszerűen foszfor-oxi-kloridot, tionil-kloridot, foszfor-pentoxidot, polifoszforsavat, polifoszforsav-észtereket, ecetsavanhidridet, kénsavat és ezek elegyeit. Bár a reakciókörülmények az alkalmazott vízelvonószertől függnek, a gyűrűzárási reakciót általában közömbös oldószerben, például benzolban, toluolban, xllolban, diklór-metánban vagy kloroformban, 30—140 °C hőmérsékleten vagy oldószer helyéit a vízelvonószer oldószerül is szolgáló feleslegben, ugyancsak az előbbi hőmérséklettartományban végezzük. A vízelvonószert a (VH) általános képletű vegyületre számítva 1-30 mólekvivalens mennyiségh»n 9lVsilm977iil·
A (VHI) általános képletű vegyűletből a (IX) általános képletű vegyületet egyszerűen előállíthatjuk szokásosan alkalmazott katalitikus redukcióval szénhordozós palládiumkatalizátor alkalmazásával vagy szokásos redukálással, cink és vas ecetsavval együtt való alkalmazásával.
A (IX) általános képletű vegyületeket tiszta formában elkülöníthetjük vagy elkülönítés és tisztítás nélkül vihetjük a következő reakciólépésbe.
A (XI) általános képletű vegyületeket a (IX) általános képletű vegyületekből úgynevezett Meerweín arilezési reakcióval állítjuk elő. Ennek megfelelően a (IX) általános képletű vegyületeket balogén-hidrogénsav (HY) jelenlétében diazotáljuk, majd akrilsawal vagy valamely (X) általános képletű akrilsav-észterrel rézkatalizátor - például réz(I)-oxid, réz(H)-oxid, réz(I)-klorid, réz(ll)-klorid, réz(I)-bromid és réz(II)-bromld - jelenlétében reagáltatjuk. A kapott (XI) általános képletű vegyületeket például kromatográfiás eljárással tisztíthatjuk, vagy elkülönítés és tisztítás nélkül vihetjük a következő reakciólépésbe.
A (XI) általános képletű vegyületek tiokarbamiddal való reagáltatásával nyeij ük a (Ha) általános képletű vegyületeket. A reagáltatást általában oldószerben, például alkoholban, így metanolban, izobutanolban vagy 2-metoxi-etanolban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy szulfolánban végezzük. A reakcióhőmérséklet általában 20-180 *C, előnyösen 60—150 *C. A tiokarbamidot a (XI) általános képletű vegyületre számítva 1—2 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. Ebben a reakcióban a reakció előrehaladtával melléktermékként hidrogén-halogenld keletkezik, amely a keletkező (Ila) általános képletű vegyületekkel sót képez. Ebben az esetben a reagáltatást végezhetjük nátrium-acetát, kálium-acetát vagy hasonló anyagok jelenlétében is, amelyek a hidrogén-halogenldet megkötik, és így a (Ha) általános képletű termékeket szabad formában nyerjük. A savmegkötőket általában a (XI) általános képletű vegyületekre számított 1-1,5 mólekvivalens mennyiségben használjuk, A kapott (Ila) általános képletű vegyületeket kívánt esetben elkülöníthetjük, vagy közvetlenül, elkülönítés nélkül vihetjük a következő hidrolizálási lépésbe.
2.) A (II) általános képletű vegyületek előállíthatók a 2. reakcióvázlatban ismertetett módon is. A 2. reakcióvázlat képleteiben a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott. 1
Az eljárás szerint (XII) általános képletű vegyületeket (XIII) képletű vegyülettel reagáltatunk hasonló módon, mint ahogy az 1. reakcióvázlatban ismertetett eljárásnál a (VIII) általános képletű vegyületek előállításánál jártunk el, majd a kapott (XIV) általános képletű vegyületeket redukáljuk, diazotáljuk és Meerweín arilezési reakciónak vetjük alá. Az arilezett termékeket tíokarbamiddal reagáltatva nyerjük a (II) általános képletű vegyületeket. A (XII) általános képletű vegyületek (XIII) képletű vegyülettel való reagáltatását végrehajtjuk oldószerben, például dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban például nátrium-hidrid jelenlétében.
A találmány szerinti -eljárásban alkalmazott (IV) képletű kiindulási vegyületet a Chemical and Pharmaceutical Bulletin 30,3563 (1983) szakirodalmi helyen ismertetett eljárással szintetizálhatjuk.
A továbbiakban a találmányt példákban mutatjuk be.
1. példa
5,5 g 2-imino-'5-$4-[2-(4-metil-5-fenil-2-oxazoliI)-31
198.042
-etoxi]-ben/jlí -4-tíazólidlnon, 100 ml etanol és 60 ml 2 n hldrogénJdorid elegyét visszafolyás mellett 6 órán át forraljuk, majd vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatról az oldószert ledesztilláljuk, így 50,9%-os hozammal 2,8 g
5- [4-|2-(4-metil-5-fenil-2-oxazolil)-etoxi]-benziÍ} -2,4-tiazofidindiont nyerünk. A terméket etil-acetátból átkristályosítva színtelen prizmák formájában kristályosodó, 168 169 eC olvadáspontú tisztított terméket nyerünk. >
Elemzési eredmények a CJ2HjoN204S képlet alap5 ján. ' számított: C% = 64,69, H% »4,93, N% =6,86, talált: , C% = 64,90, H% = 5,05, N% =6,82.
2-4. példák i n Az 1. példában leírthoz hasonlóan járunk el, és az 1U 1. táblázatban Ismertetett (Ib) általános képietű termi két nyerjük.
1. Táblázat
A példa száma R1 R2 O.p.fC) Átkristá- lyosító oldószer Hozam (%)
2. (ch3)2chch2- ch3 123-124 etil-ace- tát-hexán 88,0
3. H CH3 156-157 etanol 71,4
4. ciklohexil- CH3 175-176 etanol- dlklór- -metán 48,2
5. példa
7,6 g 2-imino-5- ^4-[2-(5-metil-4-fenil-2-oxazolil)etoxij-benziQ 4-tiazolidinon, 70 ml 1 n kénsav és 70 ml dioxán elegyét 80 °C-on 24 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet besűrítjük. A visszamaradó anyagot kálium-karbonáttal semlegesítjük, majd etil-aceáttal 35 extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldatról az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó olajos anyagot 120 g szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluálószerként 49.1 térfogatará- . nyú kloroform, metanol elegyet alkalmazunk. így 40 92,7%-os hozammal 7,06 g 5- 4-[2-(5-metil4-fenil-2-oxazolll)-etoxl]-benzil -2,4-tiazolidindlont nyerünk olaj formájában. ’
IR (tiszta) cm ,· 1755, 1700. ’
NMR δ ppm (CDQa): 2,48 (3H, 2), 2,02 (lH, d, d,
J = 14 és 9), 3,21 (2H, t, J = 7), 3,41 (lH, d, d, J = 14 3 és 4), 4,35 (2H) t, J = 7), 4,41 (IH, d, d, J = 9 és 4),
6,84 (2H, d, J = 9), 7,11 (2H, d, J = 9), 7,2 7,75 (5H, m), 9,30 (IH, széles).
7fl g, az előbbiek szerint kapott olajat 50 ml metanolban oldunk és 3,77 ml 5 n, metanolos NaOMe ol- 50 datot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, majd besűrítjük és a visszamaradó anyagot éterrel kezeljük. így 78,6%-os hozammal 5,8 8 5- £4-[2-(5-metil4-fenil-2-oxazolil)-etoxl]-benzil} -2,4-tlazolidindion-nátriumsót nyerünk. Ezt a terméket metanol, éter elegyből átkristályosítva színtelen prizmákban kristályosodó anyagot kapunk. ’
A kapott termék olvadáspontja 261-262 eC (bomElemzésl eredmények a C22Hi,NaO4SNa képlet alapján: θθ számított: C% =61,39, H% = 4,45,N% =6,51, talált: C% = 61,56, H% = 4,56, N% = 6,64. ’
6. példa
Az 5. példa szerinti eljárással 76,9%-os hozammal állítjuk elő az 5-£4-[2-(5-etil4-fenil-2-oxazolil)-etoxl]-benzilj -2,4-tiazolidindion-nátriumsót. A termék etanolból átkristályosítva színtelen prizmák formájában kristályosodik. A kapott termék olvadáspontja 248250 °C (bomlik).
Elemzési eredmények A C22H21N2O4SNa képlet alapján:
számított: C% = 62,15, H% = 4,76, N% = 6,30, talált: C% = 61,76, H% = 4,66, N% = 6,40.
7. példa
1,2 g 60%-os olajos nátrium-hidridet 30 ml DMFban oldott 3,4 g 5-(4-hidroxi-benzil)-2,4-tiazolidlndloohoz adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd ugyancsak szobahőmérsékleten nozzácsepegtetünk 20 ml DMF-ban oldott 4,4 g 2-klór-metil4-fenll-tiazolt. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át, majd 60 °C-on 1 órán át keverjük, ezután vízbe öntjük, ecetsawal semlegesítjük, majd etil acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel nossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk az oldatról, és a visszamaradó olajos anyagot 100 g szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 25:1 térfogatarányú benzol, aceton elegyet alkalmazunk. Ily módon 49,2%-os hozammal 2,9 g 5-[4-(4-fenll-2-tiazolií-metoxi)-benzfl]-2,4-tiazolidindion nyerünk. A terméket etanolból átkristályosítva halványsárga kristályokat kapunk. 1
198.042
A kapott tennék olvadáspontja 164-165 °C.
Elemzési eredmények a C^HijNjOsSj képlet alapján: 5 számított: C% = 60,59, H% =4,07, N% =7,07, talált: C% =60,67, H% = 4,03, N% = 7,14.
8-9. példák
A 7. példában Ismertetett eljárással állítjuk elő a 2. táblázatban megadott (Ic) általános képletű vegyületeket.
2. táblázat
A példa szama C O.p.(°C) Átkristályosító oldószer Hozam (%)
8. 0 188-189 Dikl< >r-metán-metanol 32,5
9. S 184-185 Dikl< T-metán-metanol 35,3
10. példa Tabletták készítése
1) 5- 4-/2-(5-metfl-4-fenil-2-oxazoIil)-etoxi/-benzll -2,4-tlazolidindion 30 g
2) Laktóz 50 g
3) Kukorica keményítő I5g
4) Karboxi-metil -cellulóz-kalcium 44 g
5) Magnézium-sztearát 1 8
1000 tabletta 140 g
Az 1), 2) és 4) komponenseket az előzőekben megadott mennyiségben és 30 g 4) komponenst elegyítünk, azonos mennyiségű vízzel összedolgozzuk, vákuumban szárítjuk, majd granuláljuk. A kapott gra- 35 nulált készítményt 14 g 4) komponenssel és az i g 5) komponenssel összekeverjük, majd a kapott elegyet tablettázógépen tablettákká formáljuk. 1000 db, egyenként 30 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát készítünk. ’
1. referencia példa
10,5 g 3X4-nltro-fenoxi>proplonsav, 11,9 g Üonll-klorid, 0,3 g Ν,Ν-dimetil-formanúd és 100 ml toluol elegyét 90 °C-on I órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajos anyagot 30 ml etil-acetátban oldjuk. Ezt az oldatot szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 8,3 g 3-amino-5-metil-2-hexanon-hidrogén-klorid, 10,6 g nátrium-karbonát, 200 ml víz és 100 ml etil-acetát elegyéhez. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd az etil-acetátos fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatról az oldószert le desztilláljuk. így 71,4%-os hozammal 11,5 g 3-[3-(4-nitro-fenoxl)-propionil-amlno]-5-metil-2-hexanont nyerünk. A kapott anyag etil-acetát, hexán elegyből átkristályosítva színtelen prizmák formájá bán kristályosodik.
A termék olvadáspontja 101-102 °C,
Elemzési eredmények a C16H22N20j képlet alapján: számított: C% = 59,62, H% =6,88, N% = 8,69, talált: C% = 59,67, H% = 6,79, N% = 8,61. ' , A példában Ismertetett eljárással állítjuk elő a 3, táblázatban szereplő (Vlla) általános képletű vegyületeket is.
3. tábláza·
R1 R2 O.p.fC) Átkristályosrtó oldószer Hozam (%)
ch3 fenil 134-135 t tU-acetát-hexán 75,5
H ch3 147-148 etanol 52,6
fenil ch3 131-132 etil-acetát 79,6
dklohexil ch3 143-144 etil-acetát-hexán 63,2
fenil c2h5 132-133 etil-acetát 76,2
198.042
2. Referencia példa
11,0 g 3 -[3 -(4-nitro-fenoxi)-propionil-amino ]-5-metU-2-hexanon, 6,3 g foszfor-oxl-klorld és 100 ml toluol elegyét visszafolyás mellett 1 órán át keverjük. Az elegyet lehűtjük, majd 200 ml etil-acetátba öntjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd ezt követően vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatról ezután lepároljuk az oldószert és a visszamaradó olajos anyagot 150 g szílikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 1 4 térfogatarányú etil-acetát, hexán elegyet alkalmazunk. így 78,6%-os hozammal 8,1 g 44zobutil-5-metil-2-[2-(4-nitro-fenoxl)-etil]-oxazolt' ny erünk. A kapott anyagot éter, hexán elegyből át· kristályosítva színtelen tűkristályokat kapunk.
A kapott termék olvadáspontja 45-46 °C. Elemzési eredmények a CieH20N2O4 képlet alapján számított: C% = 63,14, H% = 6,62, N% = 9,20, talált: C% =63,14, H% = 6,44, N% = 9,27.
• θ Hasonló módon állítjuk elő a 4. táblázatban ismer tetett (Villa) általános képletű vegyületeket. <
4. táblázat
R1 R2 O.p.fC) Átk istályosító oldószer Hozam (%)
ch3 fenil 117-118 etll-acetát-hexán 89,0
H ch3 89-90 etll-acetát-hexán 82,3
fenil C2H5 72-73 éter-hexán 89,5
ciklohexil ch3 91-92 éter-hexán 81,7
fenil ch3 88-89 éter-hexán 86,3
3. referencia példa'
12,5 g 4-metil-2-[2-(4-nitro-fenoxl)-etllj-5-fenll-oxazolt 150 ml metanolban oldunk és 3,0 g nedves 5% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében katalitikusán redukálunk. A katalizátort ezután kiszűrjük a reakdóelegyből és a szűrletet bepároljuk. Ily módon 97,3%-os hozammal 11,0 g 2-[2-(4-amlno-fenoxl)-etilj-4-metll-5-fenil-oxazolt nyerünk. A kapott anyagot etanolból átkristályosítva színtelen tűkristályokat kapunk.
A kapott termék olvadáspontja 106-107 °C. Elemzési eredmények a CjeHigN2O2 képlet alapján: számított: C% = 73,45, H% =6,16, N% =9,52, talált: C% = 73,53, H% =6,11, N% =9,44.
A fenti eljárással 98,7%-os hozammal állítunk elő
2-[2-(4-amino-fenoxi)-etll]-5-etil-4-fenil-oxazolt. A kapott termék éter, hexán elegyből színtelen prizmák formájában kristályosodik ki. 1
A kapott termék olvadáspontja 89-90 °C.
Elemzési eredmények a C19H20N2O2 képlet alapján: számított: C% = 74,00, H% = 6,54, N% = 9,08, talált: C% = 74,05, H% = 6,28, N% = 9,25. ·
4. referencia példa
i) 10,5 g 2-[2-(4-amlno-fenoxi)-etil]-4-metll-5-fenil-oxazolt 100 ml aceton és 30 ml metanol elegyében oldunk, az oldathoz 24,6 g 47%-os vizes hldrogén-bromldot adunk, majd 5 ’C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 10 ml vízben oldott 2,7 g nátrium-nitritet. Az, elegyet ezután 5 °C hőmérsékleten 15 percig keverjük, majd 18,4 g akrilsav-metil-észtert adunk hozzá. A kapott elegyet 38 °C-ra melegítjük, majd erős keverés közben 1 g réz(I)-oxid-port adunk hozzá részletekben. Az elegyet ezután a nitrogéngázfejlődés befejeződéséig keverjük, majd bepároljuk, és a visszamaradó anyagot vizes ammóniával meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután «λ az oldatról ledesztilláljuk az oldószert. így 89,3%-os
14,3 g nyers 2-bróm-3- $4-2-( 4-metil-5-fenil-2-oxazoHl)-etoxi]-fenil} -propionátot nyerünk olaj formájában.
ÍR (tiszta) cm1:1740.
NMR δ ppm (CDŰj): 2,37 (3H, s), 3,0-3,6 (2H, m), 35 3,25 (2H, t, J = 7), 3,67 (3H, s), 4,2-4,5 (3H, m),
6,7-7,7 (9H, m). sl) 14,0 g, az i) lépésben kapott olajos terméket 150 ml etanolban oldunk, és 2,4 g tlokarbamldot és
2,6 g nátrium-acetát adunk hozzá. Az elegyet vissza40 folyás mellett 3 órán át forraljuk, majd besűrítjük. Ai visszamaradó anyagot telített vizes nátrium-hidrogén-ka bonát-oldattal semlegesítjük, majd hozzáadjuk 50 ml éter és 50 ml hexán elegyét. Az elegyet 10 perdg keverjük, majd a kapott kristályos csapadékot kiszűrje jük így 46,2%-os hozammal6,0 g 24mino-5-£4-(2-(445 -metil-5-fenll-2-oxazolil)-etoxij-benzirt -4-tiazolidinort nyerünk. A kapott anyag klofbform, metanol elegyből színtelen prizmák formájában kristályosodik >
Λ kapott termék olvadáspontja 194-195 °C. gQ Elemzési eredmények a C22H21N3O3S képlet alapján:
számított: C% = 64,85, H% = 5,19, N% = 10,31, talált: C% = 64,67, H% = 5,03, N% = 10,02. ·
Hasonló módon állítunk elő 5- £4-[2-(5-etil-4-feniI-2-oxazoliI)-etoxi]-benzill -2-lmino-4-tiazolJdinont is.
A megfelelő amlnosavbóí kiindulva a hozam 39,2%. A kapott anyag metanolból átkristályosítva színtelen prizmák formájában kristályosodik.
A kapott termék olvadáspontja 164-165 °C. ' Elemzési eredmények a C23H23N3O3S képlet alapján: számított: C% =65,54, H% = 5,50, N% = 9,97, talált: C% =65,32, H% = 5,42, N% = 9,95.
198.042 ζ rpFí*rí>nr*ií» niíída
1) 7 8 g 4-izobutil-5-metil-2-[2-(4-nítro-fenoxi)-etil]-oxazoí 100 ml metanolban készült oldatát katalizi- 5 kus redukálásnak tesszük ki 2,0 g nedves, 5% fémtartalmú szénhordozós palládlumkatalizátor jelenlétében. A katalizátort ezután kiszűrjük a reakcióelegyből és a szűrletet bepároljuk. Az aminovegyületet olaj formájában kapjuk. Az olajot aminovegyületet 50 ml . _ aceton és 20 ml metanol elegyében feoldjuk, majd '0 17,9 g 47%-os vizes hidrogén-bromidot adunk hozzá.
Ezután a reakcióelegyhez 5 °C-on vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten 1,9 g nátrium-nitrit 6 ml vízben készült oldatát csepegte tj ide. Ezután az elegyhez 15,7 akrilsav-metil-észterí adunk, az elegy hőmérsékletét °C-ra emeljük, majd erős keverés közben 0,5 g réz(I)-oxld-port adunk hozzá részletekben. Az elegyet ezután a nitrogéngázfejlődés befejeződéséig keverjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot vizes ammóniával meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk, Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, majd mag- 20 nézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatból az oldószert kidesztilláljuk. így 86,4%-os hozammal 9,5 g nyers 2-bróm-3- 4-[2-(4-izobutil-5-metil-2-oxazolll)-etoxJ]-fenil -propionátot nyerünk olaj formájában.
IR (tiszta) cm'1:1740.
NMR δ ppm (CDQ3): 0,88 (6H, d, J = 7), 1,8-2,1 26 (IH, m), 2,17 (3H, s), 2,2-2,4 (2H, m), 3,0-3,5 (2H, m),3,12 (2H,t, J = 7), 3,68 (3H,s), 4,2-4,5 (lH, m), 4,28 (2H, t, J = 7), 6,7-7,4 (4H, m)._
11) az i) lépésben kapott olajos termékből 9,2 g-ot 100 ml etanolban feloldunk, majd 1,7 g tiokarbamidot és 1,8 g nátrlum-acetatot adunk hozzá. Az elegyet ezután visszafolyás mellett 3 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A’ visszamaradó anyagot telített vizes nátrium-hldrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd 50 ml éter és 50 ml hexán elegyét adjuk hozzá. Az elegyet 10 percig keverjük, majd a kapott kristályokat kiszűrjük és etil-acetátból átkristályosítjuk. így 35,7%-os hozammal 3,0 g 2-lmlno-5- {4-[2-(44zobutil-5-metil-2-oxazolil)-etoxilbenzil] -4-tiazolidlnont nyerünk színtelen prizmák formájában.
A kapott termék olvadáspontja 167-168 °C. Elemzési eredmények a Cj0H2JN303S képlet alapján:
számított: C% = 61,99, H% = 6,50, N% = 10,84 talált: C% = 61,96, H% = 6,39, N% = 10,70._
A femtlekhez hasonló módon állítjuk elő a 6. táblázatban felsorolt (Ilb) általános képletű vegyületeket. A hozamok mindenütt a megfelelő kiindulási amlnovegyületre vonatkoztatott értéket jelentik.
6. táblázat
R1 R2 o.p.ro átkristályosító oldószer Hozam (%)
H ch3 198-199 metanol 38,6
ciklohexil ch3 152-154 etil-acetát 50,1
fenil ch3 178-180 metanol 47,2
4C
Vizsgálati példa
Vércukorszint és vérlipldszint csökkentő aktivitás egérben
A vizsgálandó vegyületet 0,005% mennyiségben CE-2 (Clea, Japán) poralakú tápba kevertük, és a hatóanyagot tartalmazó táppal KKAy törzsbe tartozó hím, 8-10 hetes egereket (csoportonként 5 egér) etettünk 4 napon át ad libitum, eközben az egerek tetszésük szerint fogyasztottak vizet. Az orbitáÜs vénás pelxusból vérmintákat vettünk, a vércukorszintet glukózoxidáz módszerrel, a plazma triglicerid (TG) szintet a Geantech TG-S kit (latron) alkalmazásával képződött glicerin enzimes meghatározásával mértük. Mindkét aktivitás szintjét az alább következő képlettel számoltuk, összehasonlításul megadjuk egy hasonló szerkezet vegyületre kapott eredményeket Is. Az eredményeket a 7. táblázatban Ismertetjük.
Kezeletlen csoport szintje - kezelt csoport szintje
--.100
Kezeletlen csoport szintje
7, táblázat
A példa száma Vércukor csökkentő Triglicerldszint csők-
aktivitás (%) kentő aktivitás (%)
1. 18x 7
2. · $2 xx xx 43XXX
4. 54ΧΧΧΧ 51 xx xx
5. 54XXXX 60xxxx
6. 46XXXX 5jxxxx
7. 43xxxx 42xxx
8. 35XX 24
9. 43xxx 43xx
Kontrol v egy iilet
ciglitazon G 10 -13
t-próba xp < 0,05, xxp < 0,02, xxxp < 0,01,
XXXXp Q QQJ
1) 5- [4-( 1 -metiI-ciklohexil-metoxi)]-benzll-2,4-tlazoli· 60 dlndlon

Claims (2)

1. Eljárás az új (I) általános képletű tlazolidlndion-származékok és bázisokkal képzett sóik előállítására — a képletben — X jelentése oxigén- vagy kénatom, — R1 jelentése hidrogénatom, 4 8 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport,
- R2 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy
- R1 és R2 együtt, az oxazol- vagy tlazolgyűrűvel, amelyhez kapcsolódnak bepzoxazol- vagy benztiazol-gyűrűt alkotnak,' és
- A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport -, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet - amelyben a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - vagy sóját hidrollzáljuk vagy
t) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képviselő (la) általános képletű vegyületek és b'ázl5 sokkal képzett sóik előállítására - a képletben a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - egy (Hl) általános képletű vegyületet - a képletben Yjelentése halogénatom, a többi helyettesítő Jelentése a tárg/i körben megadott - a (IV) képletű vegyülettel j λ va© bázissal képzett sójával reagáltatjuk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben bázisokkal képzett sóvá alakítjuk.
2. Eljárás vércukorszint csökkentő és vérllpidszint csökkentő hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont j 5 szerint előállított (I) általános képletű hatóanyagokat vagy sóikat - a helyettesítők jelentése az 1. Igénypontban megadott - gyógyászati célra alkalmas hor dozc- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve készítménnyé alakítjuk.
HU862431A 1985-06-10 1986-06-09 Process for production of derivatives of tiasolidindion and medical preparatives containing these substances HU198042B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP60126626A JPH06779B2 (ja) 1985-06-10 1985-06-10 チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT43599A HUT43599A (en) 1987-11-30
HU198042B true HU198042B (en) 1989-07-28

Family

ID=14939845

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU862431A HU198042B (en) 1985-06-10 1986-06-09 Process for production of derivatives of tiasolidindion and medical preparatives containing these substances

Country Status (7)

Country Link
US (1) US4775687A (hu)
EP (1) EP0208420B1 (hu)
JP (1) JPH06779B2 (hu)
AT (1) ATE67496T1 (hu)
CA (1) CA1274523A (hu)
DE (1) DE3681517D1 (hu)
HU (1) HU198042B (hu)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI91869C (fi) * 1987-03-18 1994-08-25 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi
JPS63230689A (ja) * 1987-03-18 1988-09-27 Tanabe Seiyaku Co Ltd ベンゾオキサジン誘導体
WO1988009661A1 (en) * 1987-06-10 1988-12-15 Pfizer Inc. Oxazolidin-2-one derivatives as hypoglycemic agents
EP0295828A1 (en) * 1987-06-13 1988-12-21 Beecham Group Plc Novel compounds
US4798835A (en) * 1987-12-02 1989-01-17 Pfizer Inc. dl-5-[(2-benzyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran-6-yl)methyl]thiazolidine-2,4-dione as an anti-atherosclerosis agent
US5330998A (en) * 1988-03-08 1994-07-19 Pfizer Inc. Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents
US5130379A (en) * 1988-03-08 1992-07-14 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
US5061717A (en) * 1988-03-08 1991-10-29 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
US5120754A (en) * 1988-03-08 1992-06-09 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
US5223522A (en) * 1988-03-08 1993-06-29 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
HU217432B (hu) * 1988-03-08 2000-01-28 Pfizer Inc. Eljárás tiazolidin-dion-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, a vegyületek és a készítmények
US5239080A (en) * 1989-02-08 1993-08-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxazole compounds and their use as antidiabetic and bone-reduction inhibitory agents
GB8919417D0 (en) 1989-08-25 1989-10-11 Beecham Group Plc Novel compounds
US5053420A (en) * 1989-10-13 1991-10-01 Pershadsingh Harrihar A Thiazolidine derivatives for the treatment of hypertension
EP0440183A1 (en) * 1990-02-01 1991-08-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxazole compounds, their production and use
US5037842A (en) * 1990-06-05 1991-08-06 Pfizer Inc. Oxa- and thiazolidinedione hypoglycemic and hypocholesterolemic agents
US5089514A (en) * 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
GB9023584D0 (en) * 1990-10-30 1990-12-12 Beecham Group Plc Novel compounds
US5158966A (en) * 1991-02-22 1992-10-27 The University Of Colorado Foundation, Inc. Method of treating type i diabetes
NO302471B1 (no) * 1991-12-26 1998-03-09 Sankyo Co Tiazolidinforbindelser og farmasöytisk preparat
CZ181493A3 (en) * 1992-09-10 1994-03-16 Lilly Co Eli The use of rhodanine derivative for the preparation of a pharmaceutical composition reducing level of sugar in blood and for treating alzheimer's disease
TW245716B (hu) * 1992-12-28 1995-04-21 Takeda Pharm Industry Co
US5380738A (en) * 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5591862A (en) * 1993-06-11 1997-01-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tetrazole derivatives, their production and use
US6251928B1 (en) 1994-03-16 2001-06-26 Eli Lilly And Company Treatment of alzheimer's disease employing inhibitors of cathepsin D
RU2114844C1 (ru) * 1994-04-11 1998-07-10 Санкио Компани Лимитед Производные тиозолидиндиона или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения или профилактики заболеваний
US5594015A (en) * 1994-06-22 1997-01-14 Regents Of The University Of California Thiazolidine derivatives for the treatment of psoriasis
CA2159938A1 (en) * 1994-10-07 1996-04-08 Hiroaki Yanagisawa Oxime derivatives, their preparation and their therapeutic use
IL118474A (en) * 1995-06-01 2001-08-08 Sankyo Co Benzimideol derivatives and pharmaceutical preparations containing them
IT1287626B1 (it) * 1996-02-27 1998-08-06 Sacmi Forni Spa Forno monostrato per piastrelle
JPH09323930A (ja) * 1996-04-04 1997-12-16 Takeda Chem Ind Ltd 悪液質の予防・治療剤
US7235627B2 (en) * 1996-08-30 2007-06-26 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
ATE355840T1 (de) * 1997-06-18 2007-03-15 Smithkline Beecham Plc Behandlung der diabetes mit thiazolidindione und metformin
UA67743C2 (uk) * 1997-06-18 2004-07-15 Смітклайн Бічам П.Л.С. Фармацевтична композиція, що містить тіазолідиндіон і сульфонілсечовину, для лікування діабету
GB9715306D0 (en) * 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
GB9715295D0 (en) * 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
AU740704B2 (en) * 1997-10-08 2001-11-15 Sankyo Company Limited Substituted fused heterocyclic compounds
AR023700A1 (es) * 1998-11-12 2002-09-04 Smithkline Beecham Plc Un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica que comprende un sensibilizador de insulina
GB9824893D0 (en) * 1998-11-12 1999-01-06 Smithkline Beckman Corp Novel method of treatment
ES2312221T3 (es) * 1998-11-12 2009-02-16 Smithkline Beecham Plc Composicion farmaceutica para liberacion modificada de un sensibilizador de insulina y metformina.
JP2001072592A (ja) 1999-07-01 2001-03-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd テロメラーゼ阻害剤
SK6432002A3 (en) 1999-11-10 2003-02-04 Takeda Chemical Industries Ltd 5-Membered N-heterocyclic compounds with hypoglycemic and hypolipidemic activity
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US6452014B1 (en) 2000-12-22 2002-09-17 Geron Corporation Telomerase inhibitors and methods of their use
JP4152641B2 (ja) * 2001-08-07 2008-09-17 クラシエ製薬株式会社 チアゾリジン誘導体の副作用軽減剤
US8216609B2 (en) * 2002-08-05 2012-07-10 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition of highly soluble drugs
US8268352B2 (en) * 2002-08-05 2012-09-18 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition for highly soluble drugs
ES2438768T3 (es) 2007-04-11 2014-01-20 Omeros Corporation Composiciones y métodos para la profilaxis y el tratamiento de adicciones
US20160331729A9 (en) 2007-04-11 2016-11-17 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US11241420B2 (en) 2007-04-11 2022-02-08 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
MX2011009384A (es) 2009-03-11 2011-10-11 Omeros Corp Composiciones y metodos para profilaxis y tratamiento de adicciones.
WO2011091134A2 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions,kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of metabolic disorders
US20120094959A1 (en) 2010-10-19 2012-04-19 Bonnie Blazer-Yost Treatment of cystic diseases
WO2014068397A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Atlternatives (Cea) Combination of an anti-cancer agent such as a tyrosinekinase inhibitor and a stat5 antagonist, preferably a thiazolidinedione, for eliminating hematologic cancer stem cells in vivo and for preventing hematologic cancer relapse
WO2016071727A1 (en) 2014-11-04 2016-05-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the prevention and the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL69923C (hu) * 1952-10-17
US3996419A (en) * 1975-05-27 1976-12-07 Westinghouse Electric Corporation Technique for minimizing multi-path distortion effects in video transmission
DE2613054C2 (de) * 1976-03-26 1983-04-07 Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München Schaltungsanordnung zum Entzerren der Dämpfungskurve einer Nachrichtenübertragungsstrecke
JPS5522636A (en) * 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
JPS5564586A (en) 1978-11-09 1980-05-15 Takeda Chem Ind Ltd Thiazolidine derivative
US4459613A (en) * 1979-07-16 1984-07-10 Faroudja Y C Method and apparatus for automatic adjustment with pilot signal of television image processing system
US4367489A (en) * 1980-08-14 1983-01-04 Rca Corporation Television ghost detection and cancellation system controlled over several lines of a vertical retrace interval
JPS58118577A (ja) * 1982-01-07 1983-07-14 Takeda Chem Ind Ltd チアゾリジン誘導体
JPS6051189A (ja) * 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
CN1003445B (zh) * 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
CA1274523A (en) 1990-09-25
DE3681517D1 (de) 1991-10-24
HUT43599A (en) 1987-11-30
EP0208420B1 (en) 1991-09-18
ATE67496T1 (de) 1991-10-15
JPH06779B2 (ja) 1994-01-05
EP0208420A1 (en) 1987-01-14
US4775687A (en) 1988-10-04
JPS61286376A (ja) 1986-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU198042B (en) Process for production of derivatives of tiasolidindion and medical preparatives containing these substances
US4687777A (en) Thiazolidinedione derivatives, useful as antidiabetic agents
KR910005857B1 (ko) 피리돈 카르복실산과 항균제
KR100579765B1 (ko) 신규헤테로고리형화합물의제조방법,이를함유하는약제조성물및당뇨병및이와관련된질병의치료에있어서그의용도
JPH058183B2 (hu)
EP0605228B1 (en) Thiazolidinedione derivatives, their production and use
SK109993A3 (en) Thiazolidinedione derivatives producing and use thereof
EP2046746A2 (en) Chemical compounds
EP0040696A2 (en) Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors
WO1996005186A1 (en) Thiazolidinedione derivatives, their production and use
HU206709B (en) Process for producing new 3-/4-/1-substituted-4-piperazinyl/-butyl/-4-thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5183823A (en) Pyridine n-oxide compounds which are useful as hypoglycemic and hypolipidemic agents
HU217116B (hu) Tiazolidin-2,4-dion-származékok, sóik, valamint eljárás a vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
EP0067436A2 (en) Diamino isothiazole -1-oxides and -1,1-dioxides as gastric secretion inhibitors
IE920046A1 (en) N-hydroxyurea derivatives as antiallergy and¹antiinflammatory agents
US4824833A (en) Benzoxazine derivatives
EP0278908A2 (en) Heterocyclic compounds
US4735961A (en) Oxazoles and thiazoles containing an aminohydroxypropoxyphenyl moiety
GB2129426A (en) Compounds of thiatriazines
US4446142A (en) Substituted oxadiazoles and thiadiazoles, and methods of preparation and use thereof
EP1036075A1 (en) Substituted thiazolidinedione and oxazolidinedione having antidiabetic, hypolipidemia and antihypertensive properties
EP0073971A1 (en) Thiadiazole oxides as gastric antisecretory agents
US4501747A (en) Certain amide derivatives of 2-guanidino-thiazoles and compositions containing same
JPH0141150B2 (hu)
EP0003360A1 (de) Neue Azathianaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee