[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

HU187657B - Process for producing substituted 1,4-dihydropyridine derivatives - Google Patents

Process for producing substituted 1,4-dihydropyridine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU187657B
HU187657B HU82722A HU72282A HU187657B HU 187657 B HU187657 B HU 187657B HU 82722 A HU82722 A HU 82722A HU 72282 A HU72282 A HU 72282A HU 187657 B HU187657 B HU 187657B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
substituted
ethyl
compounds
Prior art date
Application number
HU82722A
Other languages
English (en)
Inventor
Simon F Campbell
Peter E Cross
John K Stubes
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HU187657B publication Critical patent/HU187657B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, helyi vértelenség és magas vérnyomás ellen ható 1,4-dihidro-piridin-származékok, ahol
Y etilén- vagy propiléncsoport,
R halogénatommal, nitro-, ciano- vagy trifluormetil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, naftilcsoport, adott esetben brömatommal helyettesített tienilcsoport, piridilcsoport vagy kinolilcsoport,
R1 és R2 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 2-metoxi-etil-csoport,
R3 és R4 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy a fenilrészben adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoport, vagy
R3 és R4 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidino-, morfolino- vagy (VI) általános képletű csoportot alkotnak, ahol
R5 1-4 szénatomos alkilcsoport adott esetben halogénatommal monoszubsztituált fenilcsoport, adott esetben a fenilcsoportján halogénatommal monoszubsztituált benzílcsoport, benzhidrilcsoport, 2-metoxi-etil-csoport, 2-dimetil-amino-etiIcsoport vagy cikopropil-metil-csoport, vagy farmakológiailag elfogadható savaddiciós sóinak előállítására.
COOR
R 00C H CHj,- 0-Y-NR5 R4 (l) vog9-(CHa)3- (|| )
-O O (Hl) (IV) (V) — H N-R (V)
A.
-COOR
ROOCx^/H (vu) +RCHO+
CHa
0^ xch,-o-y-nrsr* (vili)
. 187 657
Β.
COOR
CH * (l)
ΗΗ2 CH^O-Y-NR R (X)
A találmány tárgya eljárás a 2-helyzetben szubsztituált aminocsoportot tartalmazó 1,4-dihidropiridin-származékok előállítására, melyek helyi vértelenség-ellenes és magas vérnyomás-ellenes hatásúak.
A találmány szerinti vegyületek késlelteik, vagy megelőzik a szívizomgörcsöt, melyről úgy tudják, hogy vérelégtelenség körülmények között a sejten belüli kalciumion-koncentráció megnövekedése okozza [Henry, P. D. és munkatársai, Am. J. Physiol,, 233, H677 (1977)]. A kalciumion túltelítettségnek a helyi vértelenség körülményei között számos káros hatása lehet, mely még tovább súlyosbítja a vérelégtelenségben szenvedő szívizom helyzetét, ide tartoznak például az oxigén kevésbé hatékony felhasználása ATP előállítására [Peng, C. F. és munkatársai, Circ. Rés., 41, 208 (1977)], a mitochondriális zsírsavoxidáció aktiválása [Ottó, D. A. és Ontko, J. A., J. Bio. Chem., 253, 789 (1978)], és valószínűleg a sejtelhalás elősegítése [Wrogemann, K. és Pena, S. D. J. Láncét March 27, p. 672 (1976)]. így ezek a vegyületek jól használhatók a különböző szívbetegségek, például angina pektorisz, szabálytalan szívműködés, szívroham és szivnagyobbodás kezelésében, vagy megelőzésében. A vegyületek ezenkívül értágító hatással rendelkeznek, és így jól használhatók magasvérnyomás-ellenes szerekként, valamint a szívkoszorúér-görcs kezelésében.
A találmány tárgya eljárás (I) képletű, új 1,4-dihidro-piridin-származékok, ahol
Y etilén- vagy propiléncsoport,
R halogénatommal, nitro-, ciano- vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, naftilcsoport, adott esetben brómatommal helyettesített tienilcsoport, piridilcsoport vagy kinolilcsoport,
R1 és R21-4 szénatomos alkilcsoport vagy 2-metoxi-etil-csoport,
R3 és R4 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy a fenilrészben adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoport, vagy
R3 és R4 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidino-, morfoiino- vagy (VI) általános képletű csoportot alkotnak, ahol
R5 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben halogénatommal monoszubsztituált fenilcsoport, adott esetben a fenilcsoportján halogénatommal monoszubsztituált benzilcsoport, benzhidrilcsoport, 2-metoxi-etil-csoport, 2-dimetil-amino-etilcsoport vagy ciklopropil-metil-csoport, valamint farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóik előállítására.
Az egy vagy több aszimmetria-centrumot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek egy vagy több enantiomer párban léteznek, és ezek a párok, vagy egyes izomerek fizikai módszerrel elválaszthatók, például a szabad bázisok vagy megfelelő sók frakcionáit kristályosításával, vagy a szabad bázisok kromatografálásával. A találmány tárgya az elválasztott párok, valamint ezek keveréke, racém elegye vagy az elválasztott D- és L- optikailag aktív izomerek előállítása is.
Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiailag elfogadható savaddíciós sói például a következők: hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, szulfát vagy hidrogén-szulfát, foszfát, vagy savas foszfát, acetát, maleát, fumarát, laktat, .tartarát, citrát, glikonát, és szacharát sók.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése 1-naftil-csoport.
Előnyösen Y jelentése etiléncsoport, R jelentése 1-naftil- vagy 2-klór-fenil-csoport, R1 és R2 egymástól függetlenül lehet metil- vagy etilcsoport, és R1 és R4 egyaránt metilcsoport.
Az (I) képletű vegyületek helyi vértelenség-ellenes hatást egy vagy több következő vizsgálatban mutatnak:
(a) vérelégtelenséges izolál t tengeri malac szívekben késleltetik a nyugvó feszültség emelkedésének beindulását (ismert még, mint merevedés is);
(b) mikroszférikus részecskék intra-vertikuláris injektálása után tengeri malac szívben in vivő csökkentik a vérelégtelenség romboló hatását.
Az (a) pontban hím tengeri malacból izolált, elektromosan vezérelt szívet perfundáltatunk Langendolff módszerrel, fiziológiás sóoldattal, 37 ’Con. A vizsgált vegyületet vagy hordozóanyagot a fiziológiás sóoldathoz adjuk, és egy bizonyos idő elteltével (általában 20 perc) a folyadéknak szíven át történő áramlását nullára, csökkentjük (vérelégtelenséges állapot).
Vérelégtelenség állapota során a szív nyugalmi feszültsége (a szívcsúcshoz rögzített feszültségmérővel követve) növekszik, és a használt koncentrációban a vizsgált hatóanyag akkor volt aktív, ha megakadályozza vagy késlelteti a vérelégtelenség következményeinek fellépését, ha a nyugalmi feszültség növekedése egy bizonyos időtartam során (általában 35 perc) kevesebb mint 4 g.
A hatóanyagokat különböző koncentrációkban
187 657 vizsgáltuk szív preparátumokban, a minimális hatékony dózis meghatározására.
A (b) vizsgálat során mikrohólyag részecskék szuszpenzióját injektáljuk érzéstelenített, tengeri malac bal szívkamrájába. A részecskék egy részét 5 a koronaérbe szállítja, ahol ezek a kis részecskék néhány kisebb ér elzáródását okozzák. Ennek a vérelégtelenségnek a következményeit megbecsülhetjük az EKG-n fellépő változásokból egy 30 perces időtartam után vagy triciummal jelölt tetracik- 10 linnek a károsodást szenvedett szívizomban való . felhalmozódásából vagy a szívnek a véráramba történő enzimkibocsátásából. Ez utóbbi két eljárásban az állatokat az altatásos állapotból felébreszthetjük, és a változásokat hosszabb időtartam alatt 15 (például 24 óra) figyelhetjük meg.
A vizsgált hatóanyagokat vagy hordozókat vagy az altatott állatoknak, vagy altatás előtt adagoljuk.
A vegyületek magasvérnyomás-ellenes hatását spontán hipertenzív patkányoknak vagy' vesére 2θ visszavezethető okok miatt hipertenzív kutyáknak szájon át történő adagolásával mutatjuk ki.
A hatóanyagok kalciumion hatását antagonizáló hatását is szintén meghatároztuk különböző szövetekben, például patkány aortában. 25
A találmány szerinti hatóanyagokat például a következő módszerekkel állíthatjuk elő:
1. Hantzch szintézissel, az A-reakcióegyenlet szerint.
Egy célszerű megvalósítási változat során a 30 (Vili) általános képletű ketoésztert, valamint az aldehidet megfelelő szerves oldószerben, például 1-4 szénatomos alkanolban, például etanolban körülbelül 15 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd ezután adjuk a (VII) általános képletű kroto- 35 nátot az oldathoz. Más módszer szerint a (VII) általános képletű krotonátot, a (VIII) általános képletű ketoésztert és az aldehidet együtt melegítjük az oldószerben. Előnyösen kis mennyiségű alacsony szénatomszámú alkánkarbonsavat, például 40 ecetsavat adunk az oldathoz semlegesítés céljából.
A kapott oldatot ezután 60-130 °C-on, előnyösen reflux körülmények között melegíthetjük mindaddig, míg a reakció lényegében le nem játszódik, általában 24 óra vagy rövidebb idő alatt. Az (I) 45 általános képletű terméket ezután izoláljuk, és ismert eljárásokkal tisztítjuk.
A (VIII) általános képletű ketoészterek vagy ismert vegyületek, vagy az irodalomban ismert analóg eljárásokkal elöállíthatók, például a 39. példa 50 szerint, mely lényegében Troostwijk és Kellogg eljárása [J. C. S. Chem. Comm., 932 (1977)]. Hasonlóképpen, a (VII) általános képletű amino-krotonátok vagy ismert vegyületek, vagy ismert eljárásokkal előállíthatok. Az aldehidek szintén vagy 55 ismert vegyületek, vagy ismert módszerekkel előállíthatok,
A hatóanyagokat előállíthatjuk a B-reakcióegyenlet szerint is.
A (X) általános képletű krotonátot általában in 60 situ állítjuk elő a megfelelő acetoacetát (XI) és ammónium-acetát reakciójával, például megfelelő szerves oldószerben, például 1-4 szénatomos alkanolban, így etanolban forralva körülbelül 1 órán át.
A (X) általános képletű krotonátot ezután reagál- 55 tatjuk a (IX) általános képletű vegyülettel, célszerűen oldószerben, körülbelül 5 órán át körülbelül 60-130°C-on melegítve. Az (I) általános képletű terméket ezután ismert eljárásokkal izolálhatjuk és t sztíthatjuk.
A (IX) általános képletű kiindulási anyagok vagy ismert vegyületek, vagy elöállíthatók a szakirodalomból ismert eljárások analógiájára [például Can. J. Chem., 45, 1001 (1967)].
A farmakológiailag elfogadható savaddiciós sókat a szabad bázis megfelelő szerves oldószeres oldatának a megfelelő sav megfelelő szerves oldószeres oldatával kezelve állíthatjuk elő. A savaddíc ős sót az oldatból kicsaphatjuk, vagy kinyerhetjük szokványos eljárásokkal.
Az (I) általános képletű hatóanyagokat általában farmakológiai hordozóanyagokkal keverve adagoljuk, melyeket a beadás kívánt módja szerint és az elfogadott gyógyászati gyakorlat szerint választunk. Például adagolhatjuk szájon át tabletta formában, mely kötőanyagként keményítőt vagy k któzt tartalmaz, vagy kapszulákban, melyekben a hatóanyag egyedül, vagy kötőanyaggal keverve, vrgy folyadék formájában, vagy szagosító- és színezőanyagokat tartalmazó szuszpenziók formájában van jelen. Injekció is alkalmazható, parenterálisan, például intravénásán, intramuSzkulárisan vagy szubkután. Parenterális beadagoláshoz legink íbb a steril vizes oldatok használhatók, amelyek írás oldott anyagot is tartalmazhatnak, például az o dat izotóniássá tételéhez elegendő mennyiségű sokat vagy glükózt.
Ha a hatóanyagokat embereknek szívbetegségek és magas vérnyomás megelőzésére vagy kezelésére adjuk be, a hatóanyagok szájon át történő beadása esetén a dózis 2-5 mg között változik naponta egy áilagos felnőtt páciens (70 kg) esetén. így egy tipik is felnőtt páciens esetében az egyes tabletták vagy kapszulák 1-10 mg aktív hatóanyagot tartalmazhatnak megfelelő farmakológiailag elfogadható hordozó- vagy kötőanyaggal. Intravénás beadás esetén egy dózisban 1-10 mg hatóanyag lehet,
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű hatóanyagot vagy ennek farmakológiailag elfogadható savaddiciós sóját, farmakológiailag elfogadható hígító- vagy vivőanyaggal együtt tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására.
A következő példák illusztrálják a találmányt: minden hőmérsékleti értéket °C-ban adjuk meg.
1. példa
Dietil-2-[2-(dimetil-aminc-etoxi-metil]-6-metil-4-(l-naftil)-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát és maleátja előállítása (C-reakcióvázlat)
4,5 g etil-4-(2-dimetil-amino)-etoxi]-acetoacetátct és 3,1 g 1-naftaldehidet 15 ml etanolban oldunk, majd 15 percig forralunk, ezután 2,6 g etil-3-amino-krotonátot és 1 ml ecetsavat adunk az elegyhez, majd a hevítést folytatjuk egy éjszakán át (16 óra). A lehűtött reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, majd az ecetsav eltávolítására 50 ml toluol és 10 ml telített, vizes nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A toluolos oldatot ezután 2 n
187 657 sósav és metanol 8 : 1 arányú elegyével extraháljuk (100 ml és 10 ml). A vizes savat ismét mossuk 25 ml toluollal, majd ammóniával lúgosítjuk és 2 x 30 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat nátrium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot szílikagélen kromatografáljuk [Merck „Kieselgel” (Trade Mark) 60H], 15 g közepes nyomású oszlopon, indulásnál 2 : 3 arányban diklór-metán és 60/80’-os petrolétert alkalmazva, majd lépcsőzetesen a tiszta diklór-metán felé haladunk. Ez utóbbi eluálja a terméket, melyet éterből kristályosítunk, majd éterből átkristályosítunk, és így kapjuk a címben szereplő tiszta bázist (1,25 g), op.: 111-112°.
Analízis a €2)ΗμΝ2Ο5 képlet alapján: számított: C: 69,50, H: 7,42, N: 6,01; talált: C: 69,33, H: 7,39, N: 5,86.
A címben szereplő tiszta bázist maleát-sóvá alakítjuk acetonban oldva, majd kis feleslegben maleinsav acetonos oldatát adjuk hozzá. Az oldat betöményítése és éter hozzáadása után kapjuk a címben szereplő maleát-sót színtelen, kristályos formában. Op.: 159-160 ’C.
Analízis a képlet alapján:
számított: C: 63,90, H: 6,57, N: 4,81;
Λ talált: C: 63,54, H: 6,61, N: 4,67.
2-30. példa
A következő vegyületeket az 1. példában leírt 5 módon állítottuk elő, és a jelzett formában jellemeztük. (I) általános képletű vegyületek:
Példa száma ; R R1 R2 Y —NR3R4
2. 1-naftil -ch3 ch2ch3 —CHjCHj— -N(CH3)2
3. 2-klór-fenil -ch3 ch2ch3 —CH2CH2— -N(CH3)2
4. 1-naftil —ch2ch3 ch2ch3 —ch2ch2— 4-(4-klór-fenil)-piperazi- nil
5. 2-klór-fenil —ch2ch3 ch2ch3 —ch2ch2— 4-(4-fluor-fenil)-piperazi- nil
6. 2-(trifluor- metil)-fenil —ch3 ch2ch3 —ch2ch2— -N(CH3)2
7. 2-klór-fenil —ch2ch3 ch2ch3 —ch2ch2— 4-metil-piperazinil
8. 2-klór-fenil —ch3 ch2ch3 —ch2ch2— pirrolidil
9. 2-klór-fenil —ch2ch3 —ch2ch2och3 —ch2ch2— —N(CH3)2
10. 1-naftil -ch3 —CH2CH(CH3)2 —ch2ch2— -N(CH3)2
11. 2-klór-fenil —ch2ch3 —ch2ch3 —ch2ch2— -N(CH3)2
12. 1-naftil -ch3 —ch2ch3 —ch2ch2— morfolil
13. 2-klór-fenil -ch3 —ch2ch3 —ch2ch2— N-metil-N-(4-fluor)- -benzil-amino
14. 2-fluor-feníl -ch3 -ch3 —ch2ch2— -N(CH3)2
15. 2-klór-fenil —ch2ch3 —ch2ch3 —ch2ch2— benzhidril-4-piperazinil
16. 2-klór-fenil -ch3 -ch3 —ch2ch2— -N(CH3)2
17. 1-naftil —ch2ch3 —CH2CH(CH3)2 —ch2ch2— -N(CH3)2
18. 2-klór-fenil -ch3 —ch2ch3 —ch2ch2— N-benzi 1-N-metil-amino
19. 2-tienil —CH3 —ch2ch3 -(CH2)3- -N(CH3)2
20. 2-klór-fenil -ch3 —ch2ch3 —ch2ch2— 4-izopropil-piperazinil
21. 2-klór-fenil -ch3 —ch2ch3 —ch2ch2— 4-met:il-piperazinil
22. 2-klór-fenil —ch3 —ch2ch3 —ch2ch2— 4-(4-fluor-fenil)-piperazi- nil
23. 2-klór-fenil -ch3 —ch2ch3 —ch2ch2— 4-(ciklopropiI-metil)- piperazinil
24. 2-klór-fenil -ch3 —ch2ch3 —ch2ch2— 4-(2-metoxi-etil)-pipera- zinil
25. 2-klór-fenil -ch3 —ch2ch3 —ch2ch2— 4-(dirnetil-amino)-pipe- razinil
26. 3-piridil —ch3 —ch2ch3 —ch2cii2 -N(CH3)2
27. 2-tienil —ch3 —ch2ch3 —ch2ch2— -N(CH3)2
28. 5-bróm-2-tienil -ch3 —ch2ch3 —ch2ch2— -N(CH3)2
29. 4-kinolil -ch3 —ch2ch3 —ch2ch2— -N(C'H3)2
30. 3-ciano-fenil -ch3 —ch2ch3 —ch2ch2— -N(CH3)2
187 657
E vegyületek fizikai állandói a következők:
Izolált forma szama op. (’C) Analízis % (Elméleti értékek zárójelben)
2. szabad bázis 108,5 109,5° 68,83 (69,00 7,20 7,13 6,03 6,19)
3. szabad bázis 106,8” 60,32 (60,47 .6,73 6,69 6,68 6,41)
4. bisz-moleát 160-1° 61,07 (61,00 5,75 6,05 4,70 4,85)
5. oxalát 220° (boml.) 58,01 (58,62 5,79 5,81 6,43 6,21)
6. oxalát hidrát 177° 51,60 (51,90 5,81 5,75 4,72 4,84)
7. bisz-oxalát 202° (boml.) 52,49 (52,51 5,59 5,88 5,76 6,13)
8. szabad bázis 81° 61,80 (62,26 6,87 6,75 5,90 6,Ó5)
9. ’ hemihidrát 88-9° 58,95 (58,83 6,87 6,99 5,76 5,72)
10. szabad bázis 83-5° 69,46 (69,97 7,79 7,55 5,66 5,83)
11. hemihidrát 108-9° 59,67 (60,06 6,90 7,01 5,99 6,09)
12. szabad bázis 205,5° 63,44 (63,86 6,45 6,51 5,26 5,32)
13. oxalát 190-1° 57,64 (58,02 5,68 5,52 4,56 4,51)
14. oxalát 116-7° 55,51 (55,64 5,69 5,89 5,36 5,64)
15. hemioxalát 133-4° 66,29 (66,61 6,75 6,45 5,98 5,98)
16. hidrát 97° 56,78 (57,20 6,32 6,63 6,38 6,35)
17. oxalát 167-9° 63,25 (63,68 6,82 6,90 4,81 4,79)
18. oxalát 181° 59,42 (59,75 5,85 5,85 4,39 4,65)
19. szabad bázis 66-8° 59,65 (59,69 7,11 7,16 6,51 6,63)
20. biszmaleát 172-3’ 55,59 (55,88 6,13 6,16 5,54 5,59)
21. biszmaleát 165-7° 54,51 (54,73 5,70 5,85 5,65 5,80)
22. hidrát 107° 61,33 (61,06 6,20 6,32 7,05 7,12)
23. biszmaleát 157-8° 57,61 (56,58 6,04 6,07 5,53 5,50)
24. 3.5 maleát 143-5° 53,84 (54,20 5,97 6,22 5,23 4,99)
25. triszmaleát 169-9° 53,41 (53,54 5,91 5,95 6,14 6,24)
26. szabad bázis 100-1° 62,81 (62,51 7,36 7,24 10,06 10,41)
27. szabad bázis 98” 58,71 (58,80 6,85 6,91 6,70 6,86)
' éjda iZoláll forma szarna op. (°C) Analízis % (Elméleti értékek zárójelben)
28. szabad bázis 66-7° 50,59 5,66 (50,29 5,83 5,52 5,59)
29. szabad bázis 128-9° 66,14 6,86 (22,20 6,89 9,04 9,27)
30. szabad bázis 105° 65,11 6,88 (64,62 6,84 9,78 9,83)
31. példa
4-(2-Klór-fenil)-2-[3-(di:metil-amino)-propoxi-metil]-3-(etoxi-karbonil)-5-(metoxi-karbonil)-6metíl-l,4-dihidropiridin előállítása: D-reakcióvázat g etil-4-[3-(dimetil-amino)-propoxi]-acetátot .i megfelelő 3-amino-krotonát-észterré alakítunk 50 ml etanolban, 8 g ammónium-acetáttal 20 percig ‘orralva. Ezután 26 g metil-2-(2-klór-benzilidén)acetoacetátot adunk az elegyhez, majd a forralást 2,5 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd 200 ml toluol és 100 ml telített, vizes íátrium-karbonát-oldat között megosztjuk az ecetsav eltávolítására. A toluolos réteget két normál sósavval extraháljuk (200 ml és 100 ml), majd az egyesített, vizes sav-extraktumokat szilárd nátrium-karbonáttal pH = 6-ra semlegesítjük, nátriumkloriddal telítjük, majd etil-aeetáttal (3200 ml) alaposan extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat nátrium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot kevés loluolban felvesszük, majd szilikagél oszlopra viszszük [Merck, TLC minőség, (27 g), amelyet 20 százalék diklór-metánt tartalmazó 60/80°-os petroleterrel készítettünk. Az elúciót az utóbbi oldószerdeggyel kezdjük, majd az összetételt lépcsőzetesen változtatjuk tiszta metilén-kloridig. A megfelelő frakciókat egyesítjük, szárazra pároljuk, majd étert és 40/60’-os petrolétert 2 :1 arányban tartalmazó elegyböl kristályosítva a címben szereplő vegyületet színtelen, kristályos anyag formájában kapjuk. Op.: 77-78 ÖC (6,3 g).
Analízis a C23H31C1N2O5 képlet alapján : számított: C: 61,26, H: 6,93, N: 6,21; talált: C: 61,01, H: 6,90, N: 6,30.
32-38. példa
A 31. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő az alábbi, R1 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket:
. 187 657
Példa száma R R2 Y —NR3R4
32. 2-klór-fenil —ch2ch3 -(CH2)j- 4-metil-piperazinil
33. 2-klór-fenil —CH(CH3)2 -(CH2)j- 4-metil-piperazinil
34. 2-klór-fenil —ch2ch3 —ch2ch2— 4-(4-klór-benzil)-piperazinil
35. 3-nitro-fenil —CH2CHj —ch2ch2— -N(CH3)2
36. 3-nitro-fenil —CH2CHj —ch2ch2— N-metil-N-(4-metoxi-ben- zil)-amino
37. 2-klór-fenil —CH2CHj —ch2ch2— morfolini,
38. 2-klór-fenil —CH2CHj —ch2ch2— 4-benzil-piperazinil
E vegyületek fizikai állandói a következők:
Példa száma Izolált forma op. CC) Analízis % (Elméleti értékek
zárójelben)
32. 2.5 maleát 180° 54,36 5,90 5,45 (54,30 5,82 5,28)
33. biszmaleát 172-4° 55,27 6,14 5,33 (55,88 6,16 5,59)
34. biszoxalát 216-7° 53,75 5,26 5,20 (53,71 5,28 5,37)
35. hidroklorid 174-5° 54,02 6,34 8,72 (54,60 6,25 8,68)
36. oxalát 93-5° 58,08 5,81 6,53 (58,03 5,50 6,55)
37. szabad bázis 72-4° 60,39 6,92 5,54 (60,18 6,52 5,85)
38. bisz-oxalát 212-3° 55,80 5,62 5,89 (56,19 5,66 5,62)
A következő példában bemutatjuk a β-ketoészter kiindulási anyag előállítását. Minden hőmérsékleti érték °C-ban értendő.
39. példa , &Í.-4 -[2-(dimetilamino)-etoxi]-acetoacetát i. * g nátrium-hidridet (50%-os olajos diszperzió) kevertetünk száraz tetrahidrofuránban (150 ml) nitrogénatmoszférában, majd lassan 21 ml 2-(dimetilaminoj-etanolt adunk hozzá. A kapott meleg elegyet 1 órán át kevertetjünk, majd jégfürdőben lehűtjük, és 50 ml száraz tetrahidrofuránban oldott 20 g 4-etil-klór-acetoacetát oldatot adunk cseppenként 1 óra alatt az elegyhez. A reakció elegyet szobahőmérsékleten (20 °C) kevertetjük egy éjszakán át, majd 100 ml jeges víz és 20 ml koncentrált sósav elegyébe öntjük. A vizes réteg (pH 8) telítésére sót adunk hozzá, majd az elegyet etil-acetáttal (4 x 200 ml) alaposan extraháljuk. Az extraktumokat magnézium-szulfánton szárítjuk, szűrjük, majd lepároljuk. Az így kapott olajat 100 ml acetonitrilben oldjuk, 50 ml 60/80°-os petroléterrel mossuk az ásványi olaj eltávolítására. Az acetonitril ledesztillálása után 16,5 g etil-4-2-(dimetilamino)-etoxi-acetoacetátot kapunk. (Kitermelés 62%.) A vegyületet mágneses magrezonancia spektrum alapján jellemezzük δ, (CDClj, p. p. m.): 1,26 (3H,t); 2,26 (6H,s); 2,52 (2H,t); 3,58 (2H,t); ca 3,6 (2H, széles); 4,11 (2H,s); 4,16 (2H,q).
A következőkben felsorolt ketoésztereket a fentiekben leírt módon állítottuk elő és mágneses magrezonancia alapján jellemeztük:
etil 4-[2-( 1 -pirrolidinil)-etoxi]-acetoacetát etil-4-{2-[4-(4-klór-benzil)-l-piperazinil]-etoxi}-acetoacetát;
etil -4-[2-(4-benzil-1 -piperazinil )-etoxi]-acetoacetát; etil -4-[2-(4-metil-l -piperazinil) -etoxi]-acetoacetát; etil -4-[3-(dimetil-amino)-propoxi]-acetoacetát;
etil-4-{2-[4-(4-fluor-fenil)-l-piperazinil]-etoxi}-acetoacetát;
2-metoxi-etiI-4-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-acetoacetát izobutil-4-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-acetoacetát; etil -4-[2-(morfolino)-etoxi]-acetoacetát;
etil-4-{2-[N-(4-fluor-benzil)-metil-amino]-etoxi}-acetoacetát;
etil-4-{2-[N-(4-metoxi-benzil)-metil-amino]-etoxi}-acetoacetát;
etíl-4-{2-[4-benzhidril-l-piperazinil]-etoxi}-acetoacetát;
etil-4-[2-(N-benzil-metil-amino)-etoxi]-acetoacetát etil-4-[2-(4-ciklopropil-metil-l-piperazinil)-etoxi]-acetoacetát;
e.il-4-{2-[4-(2-metoxi-etil)-l-piperazinil]-etoxi}-acetoacetát;
edl-4-{2-[4-(2-dimetilamino-etil)-1 -piperazinil]-etoxij-acetoacetát;
etií-4-[3-(4-metiI-1 -piperazinil)-propoxi]-acetoacetát, medl-4-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-acetoacetát; és etil 4-[2-(4-izopropil-l -piperazinil)-etoxi]-acetoacetát.
Szabadalmi igénypontok

Claims (4)

1. Eljárás az (I) általános képletű 1,4-dihidro-piridin-származékok, ahol
Y etilén- vagy propiléncsoport,
R halogénatommal, nitro-, ciano- vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, naftilcsoport, adotí esetben brómatommal helyettesített tienilcsoport, piridilcsoport vagy kinolilcsoport,
R1 és R2 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy
2-metoxi-etil-csoport,
R3 és R4 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy a fenilrészben adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoport, vagy
R3 és R4 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatomma’ együtt pirrolidino-, morfolino- vagy (VI) általános képletű csoportot alkotnak, ahol
187 657
R5 1-4 szénatomos alkilesoport, adott esetben halogénatommal monoszubsztituált fenilcsoport, adott esetben a fenilcsoportján halogénatommal monoszubsztituált benzilcsoport, benzhidrilcsoport, 2-metoxi-etil-csoport, 2-dimetil-amino-etilcsoport vagy ciklopropil-metil-csoport, vagy farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) (VII), (VIII) és RCHO általános képletű vegyületeket Hantzsch szintézis körülményei között reagáltatunk, ahol
R, R1, R2, R3, R4 és Y jelentése a fent megadott, vagy
b) (IX) és (X) általános képletű vegyületeket reagáltatunk, ahol
R, R1, R2, R3, R4 és Y jelentése a fenti, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet savval reagáltatva farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk.
5 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése etiléncsoport, R 1-naftil- vagy 2-klór-fenilcsoport, R1 és R2 egyaránt metil- vagy etilcsoport, és R3 és R4 metilcsoport, azzal jellemezve, hogy
0 olyan (VII) és (VIII), illetve (IX) és (X) általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R, R’, R2, R3 és R4, valamint Y a fenti.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciókat szerves oldószerben,
5 60-130 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
4 oldal rajz
-7187 657
NSZO4: C 07 D 211/90 C 07 D 401/04 C 07 D 409/04 C 07 D 401/12
COOR2
CHZ-O-Y-NR5
-(CHa)2- VO9S-(CHe)3- ( |l )
S (m) (ív) (v) (VI) z
CH,
COOR ^CH^-O-Y-NR5 R4 (XI)
HU82722A 1981-03-14 1982-03-09 Process for producing substituted 1,4-dihydropyridine derivatives HU187657B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8108088 1981-03-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU187657B true HU187657B (en) 1986-02-28

Family

ID=10520395

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU82722A HU187657B (en) 1981-03-14 1982-03-09 Process for producing substituted 1,4-dihydropyridine derivatives

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4430333A (hu)
EP (1) EP0060674B1 (hu)
JP (1) JPS57206659A (hu)
KR (1) KR860001579B1 (hu)
AT (1) ATE15660T1 (hu)
AU (1) AU529854B2 (hu)
CA (1) CA1205480A (hu)
CS (1) CS228917B2 (hu)
DD (1) DD202430A5 (hu)
DE (1) DE3266272D1 (hu)
DK (1) DK155601C (hu)
ES (2) ES8305330A1 (hu)
FI (1) FI78470C (hu)
GR (1) GR75895B (hu)
HU (1) HU187657B (hu)
IE (1) IE52632B1 (hu)
IL (1) IL65222A (hu)
NO (1) NO159085C (hu)
NZ (1) NZ199990A (hu)
PH (1) PH17585A (hu)
PL (2) PL132199B1 (hu)
PT (1) PT74571B (hu)
YU (2) YU42461B (hu)
ZA (1) ZA821670B (hu)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK161312C (da) * 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
EP0094159B1 (en) * 1982-05-10 1990-03-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Dihydropyridine derivatives, their production and use
DE3363743D1 (en) * 1982-07-22 1986-07-03 Pfizer Ltd Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
HU192166B (en) * 1982-08-06 1987-05-28 Banyu Pharma Co Ltd Process for producing 2-carbamoyl-oxy-alkyl-1,4-dihydro-pyridine derivatives
EP0107293A3 (en) * 1982-09-04 1984-06-06 Pfizer Limited Dihydropyridines
PH19166A (en) * 1982-09-04 1986-01-16 Pfizer Dihydropyridined,pharmaceutical compositions and method of use
PL140573B1 (en) * 1982-12-21 1987-05-30 Pfizer Method of obtaining new dihydropyridine derivatives
US4515799A (en) * 1983-02-02 1985-05-07 Pfizer Inc. Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
GB8306666D0 (en) * 1983-03-10 1983-04-13 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US4568677A (en) * 1983-07-23 1986-02-04 Pfizer Inc. 2-(4-Pyrimidone alkoxyalkyl) dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
US4603135A (en) * 1983-10-17 1986-07-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Substituted piperazinyl alkyl esters of 2-amino-4-aryl-1,4-dihydro-6-alkyl-3,5-pyridinedicarboxylates
JPS60120861A (ja) * 1983-12-02 1985-06-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体
US5137889A (en) * 1983-12-02 1992-08-11 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyridine derivatives and process for preparing the same
EP0168841B1 (en) * 1983-12-19 1988-09-28 Pfizer Limited Dihydropyridine intermediate
GB8401288D0 (en) * 1984-01-18 1984-02-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US4895846A (en) * 1984-04-11 1990-01-23 Bristol-Myers Company Pharmaceutically useful dihydropyridinyldicarboxylate amides and esters incorporating arylpiperazinylalkyl moieties
US4755512A (en) * 1984-04-11 1988-07-05 Bristol-Myers Company Pharmaceutically useful dihydropyridinyldicarboxylate amides and esters incorporating arylpiperazinylalkyl moities
GB8412208D0 (en) * 1984-05-12 1984-06-20 Pfizer Ltd Quinolone inotropic agents
GB8414518D0 (en) * 1984-06-07 1984-07-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8415386D0 (en) * 1984-06-15 1984-07-18 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GR851819B (hu) * 1984-08-17 1985-11-26 Wyeth John & Brother Ltd
GB8421039D0 (en) * 1984-08-17 1984-09-19 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
US4652573A (en) * 1985-03-14 1987-03-24 Nelson Research & Development Co. Calcium antagonist N-hetero ester 1,4-dihydropyridines
IT1204421B (it) * 1986-06-27 1989-03-01 Boehringer Biochemia Srl 2-(aminoalchiltio)metil-1,4-diidropiridine,un metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
EP0226271B1 (en) * 1985-08-21 1990-11-22 GLAXO S.p.A. 1,4-dihydropyridine compounds and their preparation and pharmaceutical formulation
CA1337295C (en) * 1985-08-21 1995-10-10 Claudio Semeraro Dihydropyridine derivatives and their preparation and pharmaceutical formulation
DE3531498A1 (de) * 1985-09-04 1987-03-05 Bayer Ag Dihydropyridin-2-hydroxyamine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US4849436A (en) * 1986-03-11 1989-07-18 Nelson Research & Development Co. 1,4-dihydropyridines
GB8608335D0 (en) * 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
FR2602231B1 (fr) * 1986-08-04 1988-10-28 Adir Nouveaux derives de la dihydro-1,4 pyridine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1988001266A1 (en) * 1986-08-14 1988-02-25 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh New piperidines
IT1213555B (it) * 1986-12-11 1989-12-20 Boehringer Biochemia Srl 2 metiltiometildiidropiridine, un processo per laloro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono.
US4920225A (en) * 1986-12-22 1990-04-24 Laboratoires Syntex S.A. Resolution of 1,4-dihydropyridine derivatives
JPH0688973B2 (ja) * 1987-03-12 1994-11-09 京都薬品工業株式会社 １，４−ジヒドロピリジン誘導体
GB8710493D0 (en) * 1987-05-02 1987-06-03 Pfizer Ltd Dihydropyridines
IT1205114B (it) * 1987-05-29 1989-03-15 Boehringer Biochemia Srl 2-selenometil-1,4-diidropiridine,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
US4978533A (en) * 1988-11-01 1990-12-18 Pharmaconsult, Inc. Liquid nifidipine composition
US5635503A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine npy antagonists: piperazine derivatives
ES2151850B1 (es) 1998-10-26 2001-08-16 Esteve Quimica Sa Intermedio para la sintesis de amlodipino para su obtencion y utilizacion correspondiente.
SI1309555T1 (sl) * 2000-12-29 2005-12-31 Pfizer Ltd Postopek izdelave amlodipin-maleata
US6653481B2 (en) * 2000-12-29 2003-11-25 Synthon Bv Process for making amlodipine
US20040072879A1 (en) * 2002-10-10 2004-04-15 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine maleate salt (Amlodipine)
WO2016155815A1 (en) 2015-04-01 2016-10-06 Ceva Sante Animale Oral solid dosage form of amlodipine and veterinary uses thereof
KR102719122B1 (ko) * 2019-06-19 2024-10-17 현대자동차주식회사 차량의 통합열관리모듈

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3946027A (en) 1972-09-30 1976-03-23 Bayer Aktiengesellschaft 3,5,6-Tricarboxy-4-pyridyl-1,4-dihydropyridine derivatives
US3946028A (en) 1972-09-30 1976-03-23 Bayer Aktiengesellschaft 2,3,5,6-Tetracarboxy-4-pyridyl-1,4-dihydropyridine derivatives
US3943140A (en) 1972-09-30 1976-03-09 Bayer Aktiengesellschaft 2,3,5,6-Tetracarboxy-1,4-dihydropyridine derivatives
DE2248150A1 (de) 1972-09-30 1974-04-04 Bayer Ag Dihydropyridinpolyester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
BE843576A (fr) 1975-04-03 1976-12-29 Derives de 1,4-dihydropyridine et leur procede de preparation
GB1552911A (en) * 1975-07-02 1979-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof
DE2658183A1 (de) 1976-12-22 1978-07-06 Bayer Ag In 2-position substituierte 1,4- dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4177278A (en) 1977-04-05 1979-12-04 Bayer Aktiengesellschaft 2-Alkyleneaminodihydropyridines compounds, their production and their medicinal use
DE2715182A1 (de) 1977-04-05 1978-10-19 Bayer Ag 2-alkylenaminodihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4307103A (en) 1978-09-08 1981-12-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyridine derivative, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same

Also Published As

Publication number Publication date
YU42461B (en) 1988-08-31
EP0060674B1 (en) 1985-09-18
IE52632B1 (en) 1988-01-06
KR860001579B1 (ko) 1986-10-10
PH17585A (en) 1984-10-02
NZ199990A (en) 1984-07-06
DD202430A5 (de) 1983-09-14
PL131190B1 (en) 1984-10-31
FI820840L (fi) 1982-09-15
JPS57206659A (en) 1982-12-18
FI78470C (fi) 1989-08-10
DK109982A (da) 1982-09-15
PL132199B1 (en) 1985-02-28
DK155601C (da) 1989-09-11
YU55082A (en) 1984-12-31
IL65222A (en) 1985-08-30
ES518489A0 (es) 1984-01-16
PL235363A1 (en) 1983-03-14
PT74571B (en) 1984-11-27
YU42902B (en) 1988-12-31
ES8402273A1 (es) 1984-01-16
ES510402A0 (es) 1983-04-01
ES8305330A1 (es) 1983-04-01
EP0060674A1 (en) 1982-09-22
PT74571A (en) 1982-04-01
CS228917B2 (en) 1984-05-14
DK155601B (da) 1989-04-24
GR75895B (hu) 1984-08-02
YU155884A (en) 1985-03-20
ZA821670B (en) 1983-01-26
AU529854B2 (en) 1983-06-23
NO820825L (no) 1982-09-15
DE3266272D1 (en) 1985-10-24
US4430333A (en) 1984-02-07
ATE15660T1 (de) 1985-10-15
CA1205480A (en) 1986-06-03
IE820572L (en) 1982-09-14
NO159085C (no) 1988-11-30
KR830009025A (ko) 1983-12-17
NO159085B (no) 1988-08-22
JPS6155907B2 (hu) 1986-11-29
AU8136482A (en) 1982-11-04
PL238960A1 (en) 1983-07-18
FI78470B (fi) 1989-04-28
IL65222A0 (en) 1982-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU187657B (en) Process for producing substituted 1,4-dihydropyridine derivatives
SI8511419A8 (sl) Postopek za pridobivanje 1,4-dihidropiridina
RU2036922C1 (ru) Производные 1,4-дигидропиридина или их гидрохлориды, обладающие антагонистическими свойствами по отношению к ионам кальция
JPS6222985B2 (hu)
PT85607B (pt) Processo para a preparacao de agentes anti-alergicos e anti-inflamatorios de dihidropiridina
JPH02502823A (ja) １，４―ジヒドロピリジン―エナンチオマーおよびその製法
JPS61257983A (ja) １，４−ジヒドロピリジン及びこれを有効成分とする医薬組成物
KR100225002B1 (ko) 1,4-디하이드로피리딘의 유도체와 그 제조방법 및 이를 포함하는 치료제 조성물
Meyer et al. Calcium antagonists-new opportunities
WO1992006087A1 (fr) Derive d'ethynylphenyle a substitution pyridazinone et medicament contre les affections des organes circulatoires contenant ce derive en tant qu'ingredient actif
EP1309554A1 (en) Amide derivative of amlodipine
RU2081869C1 (ru) Производные 1,4-дигидропиридина и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая вазоактивным действием
US4547502A (en) Dihydropyridines and their use in treating cardiac conditions and hypertension
US4529733A (en) Antihypertensive 3-furoyl-1,4-dihydropyridines
EP0461264A1 (en) Ethynylphenyl derivative, production thereof, and remedy for diseases of circulatory organs containing the same as active ingredient
US4732898A (en) 2-(2-aryl-2-oxoalkylidene) analogs of-3,5-pyridinedicarboxylic acid dialkyl esters useful for treatment of cardiovascular disorders
JP3987113B2 (ja) 抗高血圧活性を有する新規キナゾリン―４―アミノ―２―（ピペリジン―１―イル―４―置換）誘導体並びにその製造法および医薬用途
JP4163260B2 (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体および治療におけるその使用
US4833150A (en) 1,4-dihydropyridines
JPS6187679A (ja) 化合物および医薬組成物
JPS61233666A (ja) ジヒドロピリジン、その製造法及びこれを含有し心ぞう病又は高血圧を治療する製薬組成物
JPH0526777B2 (hu)
GB2137622A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
WO2000003712A1 (fr) 1-4-dihydropyridines a groupe pyridinyle comme inhibiteurs calciques
WO2000004015A1 (fr) 1-4-dihydropyridines a groupe carbonyl benzodioxo comme inhibiteurs calciques

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee