HRP980502A2 - Substituted 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-oles, processes for their preparation and their use as medicaments - Google Patents
Substituted 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-oles, processes for their preparation and their use as medicamentsInfo
- Publication number
- HRP980502A2 HRP980502A2 HR19740110.4A HRP980502A HRP980502A2 HR P980502 A2 HRP980502 A2 HR P980502A2 HR P980502 A HRP980502 A HR P980502A HR P980502 A2 HRP980502 A2 HR P980502A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- methyl
- image
- hydrogen
- acid
- especially preferably
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 41
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- -1 hydroxy, methyl Chemical group 0.000 claims description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 18
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 12
- NMJJFJNHVMGPGM-UHFFFAOYSA-N butyl formate Chemical compound CCCCOC=O NMJJFJNHVMGPGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 12
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 12
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 11
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 10
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical class O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 9
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 7
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 5
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- ZNMPXGQFIKLPTD-UHFFFAOYSA-N 1-(dichloromethyl)-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)Cl ZNMPXGQFIKLPTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- LRMHFDNWKCSEQU-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;phenol Chemical compound CCOCC.OC1=CC=CC=C1 LRMHFDNWKCSEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 claims description 3
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 claims description 3
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 3
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 claims description 3
- IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N azane;piperidine Chemical compound N.C1CCNCC1 IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- BFBGFWRYDMHAAC-UHFFFAOYSA-N chloro(trimethyl)silane;zinc Chemical compound [Zn].C[Si](C)(C)Cl BFBGFWRYDMHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M ethyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC)C1=CC=CC=C1 JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- GLWHCXRACKOPRO-UHFFFAOYSA-M 1-benzylpyridin-1-ium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=C[N+]=1CC1=CC=CC=C1 GLWHCXRACKOPRO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007379 Muscle Hypotonia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028923 Neonatal asphyxia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000006680 Reformatsky reaction Methods 0.000 claims description 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 claims description 2
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 claims description 2
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 claims description 2
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 2
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 claims description 2
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 47
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 47
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 19
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 18
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 12
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 11
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 8
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- DWJKILXTMUGXOU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC#N DWJKILXTMUGXOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RKGFZNRTTGVMAW-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methoxyphenyl)methyl]-3-methyl-4-methylidenepiperidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC1C(C)C(=C)CCN1 RKGFZNRTTGVMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- IBWVEGFZPXRIDP-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methoxyphenyl)methyl]-3-methyl-4-methylidenepiperidine-1-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC1N(C=O)CCC(=C)C1C IBWVEGFZPXRIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CGAYNDWOMDNMJZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methoxyphenyl)methyl]-3-methylpiperidin-4-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC1C(C)C(=O)CCN1 CGAYNDWOMDNMJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- GMGLKKCECDEVFU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[(3-ethoxy-3-oxopropyl)amino]-4-(2-methoxyphenyl)-2-methylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCNC(C(C)C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1OC GMGLKKCECDEVFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OJVPARBSJMQOBF-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-4-(2-methoxyphenyl)-2-methylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(N)CC1=CC=CC=C1OC OJVPARBSJMQOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- XMTKNMQAPNHLJP-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-phenylmethoxypropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)[C@@H](C)OCC1=CC=CC=C1 XMTKNMQAPNHLJP-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoic acid Chemical compound CC(Br)C(O)=O MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- LGVUSSZMVAMVDE-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-[(2-fluorophenyl)methoxy]propanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)[C@@H](C)OCC1=CC=CC=C1F LGVUSSZMVAMVDE-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanal Chemical compound O=CCCC1=CC=CC=C1 YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 2
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVECELJHCSPHKY-UHFFFAOYSA-N Veratridine Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)OC1C2(O)OC34CC5(O)C(CN6C(CCC(C)C6)C6(C)O)C6(O)C(O)CC5(O)C4CCC2C3(C)CC1 FVECELJHCSPHKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N phenylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1=CC=CC=C1 DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- FVECELJHCSPHKY-JLSHOZRYSA-N veratridine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)O[C@@H]1[C@@]2(O)O[C@]34C[C@@]5(O)[C@H](CN6[C@@H](CC[C@H](C)C6)[C@@]6(C)O)[C@]6(O)[C@@H](O)C[C@@]5(O)[C@@H]4CC[C@H]2[C@]3(C)CC1 FVECELJHCSPHKY-JLSHOZRYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- NAGBMDOHMMWNTE-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-[(2,6-difluorophenyl)methoxy]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)OCC1=C(F)C=CC=C1F NAGBMDOHMMWNTE-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-ZILXKATJSA-N (3R)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical class OC([C@@H](O)C(O)=O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-ZILXKATJSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- UAWVMPOAIVZWFQ-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1CCl UAWVMPOAIVZWFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKTBKMKOCXFSIB-UHFFFAOYSA-M 1-benzyl-4-methylpyridin-1-ium;bromide Chemical compound [Br-].C1=CC(C)=CC=[N+]1CC1=CC=CC=C1 VKTBKMKOCXFSIB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- WMJLXTANULIDHD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)-1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1OCCCl WMJLXTANULIDHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTQSRCRGVBBBOW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenoxyethoxy)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COCCOC1=CC=CC=C1 GTQSRCRGVBBBOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBXTSIVRBNLSF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethoxy)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COCCC1=CC=CC=C1 PXBXTSIVRBNLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIVASAGCWDVQSP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-chloroethoxy)ethoxy]-1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1OCCOCCCl CIVASAGCWDVQSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZWMCQGQWBCHS-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethoxycyclohexane Chemical compound ClCCOC1CCCCC1 VYZWMCQGQWBCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COCC1=CC=CC=C1 QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHRSVHWMHQVREQ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-methylidenepiperidine-1-carbaldehyde Chemical class CC1CN(C=O)CCC1=C RHRSVHWMHQVREQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- PHGAOXNFCZKFTR-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidin-2-one Chemical class CC1CCCNC1=O PHGAOXNFCZKFTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTWRIXHINMYODR-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidin-4-one Chemical class CC1CNCCC1=O KTWRIXHINMYODR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPKIGDXRQSIQBA-UHFFFAOYSA-N 4-methylidenepiperidine Chemical compound C=C1CCNCC1 LPKIGDXRQSIQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYLRFDTUTMLVNM-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxybutanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCOC1=CC=CC=C1 SYLRFDTUTMLVNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVCALBUDRFXKKD-UHFFFAOYSA-N 5-phenoxypentanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCCOC1=CC=CC=C1 NVCALBUDRFXKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000006941 Amino Acid Transport System X-AG Human genes 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LBZOWEUCQBXSFF-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)CCNC(C)C(C)C(O)=O Chemical compound CCOC(=O)CCNC(C)C(C)C(O)=O LBZOWEUCQBXSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000006228 Dieckmann condensation reaction Methods 0.000 description 1
- QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N Diglycolic acid Chemical compound OC(=O)COCC(O)=O QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006151 Glutamate transporters Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 125000006630 butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GELSOTNVVKOYAW-UHFFFAOYSA-N ethyl(triphenyl)phosphanium Chemical class C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC)C1=CC=CC=C1 GELSOTNVVKOYAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940100595 phenylacetaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 239000000664 voltage gated sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
- C07D221/26—Benzomorphans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Predložena patentna prijava odnosi se na nove, supstituirane 1,2,3,4,5,6-heksahidro-2,6-metano-3-benz-azocin-10-ole opće formule I
[image]
u kojoj
X predstavlja jednostruku vezu, -O-, C1-C4-alkilen, alkilenski most koji ima 1 do 8 ugljikovih atoma i koji može biti razgranat ili nerazgranat i na bilo kojem mjestu mosta može imati jedan ili dva kisikova atoma, ponajprije
O-C1-C3-alkilen ili -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-NH-;
R1 je vodik, metil, etil, fenil;
R2 je vodik, metil;
R3 je vodik, fluor, klor, brom, hidroksi, metil, metoksi;
R4 je vodik, metil, etil;
R5 je vodik, metil, etil;
R6 je vodik, metil, etil;
R7 je terc.butil, cikloheksil, fenil po potrebi supstituiran s R9 i R10, koji mogu biti jednaki ili različiti,
[image]
R8 je vodik, C1-C4-alkil;
Z je kisik, NH, sumpor;
R9 je vodik, metil, fluor, klor, brom, metoksi;
R10 je vodik, metil, fluor, klor, brom, metoksi;
po potrebi u obliku pojedinačnih optičkih izomera, smjesa pojedinačnih enantiomera ili racemata, te u obliku slobodnih baza ili odgovarajućih kiselinskih adicijskih soli s farmakološki nedvojbenim kiselinama - kao npr. kiselinskih adicijskih soli s halogenovodičnim kiselinama - primjerice klorovodičnom ili bromovodičnom kiselinom ili s odgovarajućim organskim kiselinama - primjerice s fumarnom ili diglikolnom kiselinom.
Prednosni su oni spojevi opće formule I, u kojima R4 i R5 u gornjoj definiciji obadva istovremeno predstavljaju metil ili međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil, pri čemu barem jedan od supstituenata predstavlja metilnu skupinu.
Prednosni su oni spojevi opće formule I, u kojima
X predstavlja kisik,
R1 je vodik, metil ili etil;
R2 je vodik;
R3 je vodik;
R4 je vodik ili metil;
R5 je vodik ili metil;
R6 je metil;
R7 je fenil;
R8 i R9 međusobno neovisno predstavljaju vodik, metil, fluor ili metoksi,
naročito spojevi opće formule I u kojoj R4 i R5 u gornjoj definiciji obadva istovremeno predstavljaju metil ili međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil, pri čemu barem jedan od supstituenata predstavlja metilnu skupinu.
Posve posebnu prednost daje se slijedećim spojevima:
(-)-(1R,2”S)-2-(2”-benziloksi)propil-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfanu i
(-)-(1R,2”S)-2-[2”-(2”’, 6”’-difluorbenzil)oksi]propil-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfanu
u obliku slobodnih baza ili odgovarajućih kiselinskih adicijskih soli s farmakološki nedvojbenim kiselinama.
Ako nisu navedena pojedinačna odstupanja, opće definicije koriste se u slijedećem smislu:
C1-C4-alkil odnosno C1-C8-alkil je općenito razgranati ili nerazgranati ugljikovodični ostatak koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, koji po potrebi može biti supstituiran s jednim ili više halogenih atoma - ponajprije s fluorom, i koji mogu biti međusobno jednaki ili različiti. Kao primjeri se mogu navesti slijedeći ugljikovodični ostaci:
metil, etil, propil, 1-metiletil (izopropil), n-butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, 1,1-dimetiletil, pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 2,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, 1-etil-propil, heksil, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 3-metil-pentil, 4-metilpentil, 1,1-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 1,1,3-trimetil-propil, 1,2,2-trimetilpropil, 1-etil-1-metilpropil i 1-etil-2-metilpropil. Ako nije navedeno drugačije prednosni su niži alkilni ostaci koji imaju 1 do 4 ugljikova atoma kao metil, etil, propil, izo-propil, n-butil, 1-metil-propil, 2-metilpropil ili 1,1-dimetiletil.
Odgovarajuće, alkilen je razgranati ili nerazgranati dvovalentni ugljikovodični most koji ima od 1 do 8 ugljikovih atoma, koji po potrebi može biti supstituiran s jednim ili više halogenih atoma - ponajprije s fluorom- i koji mogu biti međusobno jdnaki ili različiti.
Alkoksi je općenito ravan ili razgranati ugljikovodični ostatak povezan preko kisikovog atoma - ponajprije niži alkoksi ostatak koji ima 1 do 4 ugljikova atoma. Posebnu prednost daje se metoksi skupini.
Postupak pripravljanja
Spojevi prema izumu mogu se proizvesti postupcima poznatim iz stanja tehnike [WO 97/06146]. Predmet izuma su enantiomerno čisti spojevi kao i dotični racemati.
Ključni spojevi jesu nor-benzomorfan 2a do 5a, koji su u shemi prikazani kao odgovarajući (-)-enantiomeri:
Shema 1:
[image]
Sinteza spoja 2 za R = H opisana je u Njemačkom objavljenom patentnom spisu br. 195 28 472.
Spoj 3 može se proizvesti analogno spoju 2. Polazni spoj je piperidon 6 koji se dobije kao međuproizvod pri sintezu spoja 2, koji se kemijski pretvara primjerice s etiltrifenilfosfonijevom, soli umjesto s odgovarajućim etilnim derivatom - kako je već poznato iz stanja tehnike (usporedi shemu 2!).
Shema 2:
[image]
Spoj 4 može se proizvesti analogno postupku opisanom u WO 97/06146 iz 2-metoksibenzil cijanida (11) i 2-brom-propionske kiseline (12).
Shema 3:
[image]
U tu svrhu se, primjerice, u prvom stupnju 2-metoksi-benzil cijanid (11) kemijski pretvara s etil esterom 2-propinske kiseline (12) u odgovarajući supstituirani derivat estera 3-amino-2-metanbutanske kiseline (13) (budući da se, gledajući ciljani krajnji proizvod, ne dolazi na alkoholnu komponentu esterske djelomične strukture, ovdje se također može upotrijebiti bilp koji C1-C8-alkil ester ili također benzil ester):
[image]
Za provedbu ove kemijske pretvorbe, reakcije tipa Refomatsky, predlaže se staviti alkilhalogensilan - ponajprije trialkilklorsilan, posebno prednosno trimetil-klorsilan - i cink u prahu u otapalo koje je inertno pod odabranim reakcijskim uvjetima - ponajprije u eter ili u halogenirani ugljikovodik, posebno prednosno u diklormetan. Nakon razređivanja te mješavine s polarnim - inertnim - otapalom, ponajprije sa cikličkim eterom, posebno prednosno s tetrahidrofuranom - reakcijsku smjesu se zagrije - ponajprije na temperaturu refluksa - i pomiješa s mješavinom etil estera 2-brom-propionske kiseline opće formule 3 i o-metoksibenzil cijanida i dalje se grije - ponajprije pri temperaturi refluksa. Kad se ohladi i odfiltrira cinkov prah, reakcijsku smjesu se pomiješa sa redukcijskim sredstvom koje je selektivno s obzirom na redukciju imino funkcionalne skupine - ponajprije s kompleksnim derivatom alkalijskog borhidrida, posebno prednosno s natrijevim cijanoborhidridom - i zatim s alkanolom - ponajprije s ravnim ili razgranatim C1-C4-alkoholom, posebno prednosno s etanolom. Nakon toga se pomiješa s vodenom otopinom spoja koji reagira bazično - ponajprije s otopinom amonijaka, posebno prednosno s koncentriranom otopinom amonijaka - i izolira se organsku fazu reakcijske smjese. Ostatak nakon sušenja i zgušnjavanja u vakuumu preuzme se u inertno otapalo, ponajprije u alifatski ili aromatski ugljikovodik, posebno prednosno u toluol - i ekstrahira se s vodenom otopinom kiseline - ponajprije mineralne kiseline, posebno prednosno s 2N solnom kiselinom. Zatim se vodenu fazu namjesti lužnatom sa spojem koji reagira bazično - ponajprije s otopinom amonijaka, posebno prednosno s koncentriranom otopinom amonijaka - i zatim se ekstrahira s organskim sredstvom za ekstrakciju koje se ne miješa s vodom - ponajprije s halogeniranim ugljikovodikom, posebno prednosno s diklormetanom. Tako dobiven ekstrakt se nakon sušenja zgusne i izolira se derivat estera 3-amino-2-metilbutanske kiseline opće formule 4.
U drugom stupnju reakcije tako dobiven derivat estera 3-amino-2-metilbutanske kiseline 13 kemijski se pretvara s etilnim esterom akrilne kiseline (budući da se s obzirom na željenu strukturu krajnjeg proizvoda ne dolazi na estersku strukturu s alkoholnom komponentom, može se ovdje također upotrijebiti bilo koji drugi C1-C8-alkilni ester, odnosno također benzilni ester) u odgovarajući derivat etil estera 3-(2-etoksikarboniletil)amino-2-metilbutanske kiseline 14:
[image]
Za provedbu te Michaelove reakcije adicije derivat estera 3-amino-2-metilbutanske kiseline 13 otopi se zajedno s etil esterom akrilne kiseline u reakcijskom mediju koji je inertan pod odabranim reakcijskim uvjetima - ponajprije u ravnom ili razgranatom C1-C4-alkoholu, posebno prenosno u etanolu - i zagrije se ponajprije na temperaturu refluksa. Po završetku reakcije otapalo se odstrani u vakuumu i izolira se dobiveni derivat etil estera 3-(2-etoksi-karboniletil)amino-2-metilbutanske kiseline 14.
U zaključnom trećem stupnju reakcije derivat etil estera 3-(2-etoksikarboniletil)amino-2-metil-butanske kiseline 14, dobiven u prethodnom reakcijskom stupnju, ciklizira se u odgovarajući derivat piperidona 15:
[image]
Za provedbu ovog stupnja ciklizacije tipa Dieckmannove esterske kondenzacije derivat etil estera 3-(2-etoksi-karboniletil)amino-2-metilbutanske kiseline 14 otopi se u otapalu koje je inertno pod uvjetima ciklizacije - ponajprije u alifatskom ili aromatskom ugljikovodiku, posebno prednosno u toluolu - i u prisutnosti spoja koji regira bazično, ponajprije alkalijskog alkoholata razgranatog ili nerazgranatog C1-C4-alkohola, posebno prednosno kalijevog terc.butilata - zagrije se se na temperaturu refluksa i pri toj temperaturi hlapljivi sastojci se odtrane iz reakcijske smjese destilacijom - primjerice azeotropnom destilacijom. Po završetku reakcije, reakcijsku smjesu se hidrolizira i pomiješa se s vodenom otopinom spoja koji reagira kiselo - ponajprije s vodenom mineralnom kiselinom, posebno prednosno s koncentriranom solnom kiselinom. Nakon toga doda se ekstrakcijsko sredstvo koje je pod tim uvjetima inertno i koje se ne miješa s vodom - ponajprije dialkil eter, posebno prednosno dietil eter - i pomiješa se sa spojem koji s vodenom otopinom reagira bazično, ponajprije s vodenom otopinom amonijaka, posebno prednosno s koncentriranom otopinom amonijaka. Nakon odvajanja organske faze, te iscrpne ekstrakcije vodene faze, sjedinjeni organski ekstrakti nakon ispiranja s vodom te s toluolom zgusnu se u vakuumu i izolira se dobiveni piperidon ester.
Alternativno, gore opisanu Dieckmannovu kondenzaciju može se također provesti i pomoću titanovog tetraklorida u halogeniranom ugljikovodiku - ponajprije diklormetanu [M.N. Deshmukh et al., Synth. Commun. 25 (1995) 177].
Tako dobiven derivat piperidona (piperidon ester) saponificira se u četvrtom stupnju reakcije pod alkalnim ili kiselinom uvjetima u odgovarajući derivat 3-metil-4-piperidona, i zatim se dekarboksilira.
[image]
U tu svrhu piperidon ester se grije u polarnom otapalu koje sadrži vodu, odnosno u mješavini otapala - ponajprije u mješavini otapala, koja se sastoji od ravnog ili razgranatog C1-C4-alkanola i vode, posebno prednosno u mješavini etanol/vode - sa spojem koji reagira bazično ili kiselo - ponajprije s alkalijskim hidroksidom ili s mineralnom kiselinom, posebno prednosno s natrijevim hidroksidom, ili u slučaju upotrebe kiseline, primjerice u prisutnosti solne kiseline ili sumporne kiseline; grije se ponajprije pri temperaturi refluksa. Po završenoj saponifikaciji reakcijski medij se odstrani u vakuumu i ostatak se preuzme u otapalo prikladno za tvorbu završne soli - ponajprije u polarno organsko otapalo, posebno prednosno u aceton - i istaloži se odgovarajuću kiselinsku adicijsku sol.
Slijedeća Wittigova reakcija s metiltrifenil-fosfonijevim bromidom dovodi u slijedećem stupnju do odgovarajućeg derivata 4-metilen-piperidina, koji se može izolirati u obliku svoje kiselinske adicijske soli - ponajprije u obliku hidrohalogenida, posebno prednosno u obliku svoga hidroklorida.
[image]
Za provedbu Wittigove reakcije derivat 3-metil-piperidona 15 otopi se u obliku svoje kiselinske adicijske soli - primjerice kao hidroklorid - u vodi i pomiješa se sa spojem koji reagira bazično ili - ponajprije - s njegovom vodenom otopinom; posebno prednosno upotrebljava se koncentriranu vodenu otopinu amonijaka.
Vodenu fazu se ekstrahira s organskim otapalom koje se ne miješa s vodom - ponajprije s halogeniranim alkanom, posebno prednosno s diklormetanom. Ostatak nakon sušenja i zgušnjavanja u vakuumu preuzme se u reakcijski medij koji je inertan pod uvjetima koji se primjenjuju za Wittigovu reakciju - ponajprije u ciklički eter, posebno prednosno u tetrahidrofuran - i pomiješa se s Wittigovim reagentom koji generira metilensku skupinu - ponajprije s metiltrifenil-fosfonijevim halogenidom, posebno prednosno s metil-trifenilfosfonijevim bromidom - u prisutnosti spoja koji reagira bazično, ponajprije alkalijskog alkoholata, posebno prednosno kalijevog terc.butanolata i - ovisno o reakcijskoj sposobnosti dotičnog upotrijebljenog edukta - kemijski se pretvara pri temperaturi u području od 0 do 80oC - ponajprije u području od 20 do 60oC, a posebno prednosno pri pribl. 40oC. Po završenoj pretvorbi reakcijsku smjesu se pomiješa s vodom i s otapalom koje se ne miješa s vodom - ponajprije s halogeniranim alkanom, posebno prednosno s diklormetanom - i organsku fazu se odvoji. Nakon iscrpne ekstrakcije vodene faze i sušenja sjedinjenih ekstrakata, ekstrakcijsko sredstvo se odstrani, ostatak se otopi u otapalu prikladnom za tvorbu kiselinske adicijske soli, ponajprije u razgranatom ili nerazgranatom C1-C4-alkanolu, posebno prednosno u izopropanolu i pomiješa se s prikladnom kiselinom, ponajprije s mineralnom kiselinom - kao npr. s halogenovodičnom kiselinom, posebno prednosno s koncentriranom solnom kiselinom - i izolira se iskristaliziranu kiselinsku adicijsku sol Wittigovog proizvoda 16.
U završnom stupnju reakcije vrši se formiliranje piperidinskog dušika - primjerice s n-butil formijatom - čime se dobije odgovarajući derivat N-formil-3-metil-4-metilen-piperidina:
[image]
U tu svrhu se derivat piperidina tipa 16, koji se može izolirati u prethodnom stupnju, primjerice kao hidro-halogenid, najprije prevede u odgovarajuću slobodnu bazu, pri čemu se derivat piperidina otopi, primjerice u vodi, i pomiješa se sa spojem koji reagira bazično - ponajprije s vodenom otopinom spoja koji reagira bazično, a posebno prednosno s koncentriranom otopinom amonijaka, slobodni piperidin se ekstrahira s organskim otapalom, ponajprije s halogeniranim ugljikovodikom, a posebno prednosno s diklor-metanom. Nakon sušenja i odstranjivanja eskstrakcijskog sredstva destilacijom, slobodnu bazu se preuzme u organsko otapalo - kao npr. ugljikovodik, ponajprije u alkilaromat, posebno prednosno u toluol - i dovede se do reakcije sa sredstvom za formiliranje - ponajprije s alkil formijatom, posebno prednosno s n-butil formijatom - i izolira se reakcijski proizvod 17.
Reakciju ciklizacije, koja slijedi nakon toga, vrši se u prisutnosti odgovarajuće Lewisove kiseline - kao primjerice mineralne kiseline, naročito bromodidične kiseline, a ponajprije sa sulfonskom kiselinom ili s aluminijevim(III) halogenidom, kao npr. s aluminijevim trikloridom - u osmom stupnju reakcije završne gradnje strukture benzomorfana tipa 18.
Slijedeći stupanj reakcije dovodi do odcjepljenja formilne skupine i time do odgovarajućeg 4’-metoksi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfana (19).
[image]
U tu svrhu formilbenzomorfan 18 se otopi u polarnom otapali - ponajprije u alkanolu, posebno prednosno u n-propanolu - i pomiješa se sa spojem koji reagira kiselo - ponajprije s vodenom otopinom mineralne kiseline, posebno prednosno s koncentriranom solnom kiselinom - i zatim se grije. Po završenom odcjepljenju formilne skupine reakcijsku smjesu se nakon zgušnjavanja pomiješa s vodm i ekstrahira s otapalom koje se ne miješa s vodom - ponajprije s eterom karbonske kiseline, posebno prednosno s etil esterom octene kiseline. Tako očišćena vodena faza namjesti se bazično ponajprije s koncentriranom otopinom amonijaka i ekstrahira s organskim otapalom - ponajprije s halogeniranim ugljikovodikom, posebno prednosno s diklor-metanom. Nakon sušenja i zgušnjavanja sjedinjenih organskih ekstrakata može se na taj način izolirati na primjer (-)-4’-metoksi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfan (19).
Nakon tog stupnja - ako još nije izvršeno - može se provesti rastavljanje stereoizomera koji su dosad još prisutni kao smjesa. Pri tome izolacija se može provesti po već opisanim, odnosno postupcima poznatim iz stanja tehnike za rastavljanje optičkih izomera.
Tako dobiveni (-)-4’-metoksi-5,9-dimetil-6,7-benzo-morfan (19) može se u tom stupnju podvrći eterskom cijepanju pod kiselim uvjetima - ponajprije s mineralnom kiselinom, kao na primjer s halogenovodičnom kiselinom, a posebno prednosno s bromovodičnom kiselinom - čime se dobije odgovarajuću djelomičnu strukturu slobodnog fenola.
[image]
Pri tome, etersko cijepanje vrši se pod kiselim uvjetima - pri čemu se je korisnom pokazala upotreba mineralnih kiselina. Posebno prednosnom pokazala se je, između ostalog, upotreba bromovodične kiseline. Proizvod saponifikacije, koji se dobije ovom reakcijom saponifikacije, može se na taj način - na primjer - dobiti u obliku svog hidrobromida.
Spoj 5 proizveden je slijedom reakcija prikazanih u shemi 4.
Shema 4:
[image]
Uvođenje N-supstituenta vrši se pretvorbom ključnih spojeva 2a do 5a sa sredstvom za aciliranje u međuspojeve 25 i njihovom slijedećom redukcijom ili izravnim alkiliranjem ključnih spojeva 2a do 5a sa sredstvom za alkiliranje ili pretvorbom s aldehidima u 26 i zatim redukcijom. U shemi 5 prikazan je put, na primjer, za ključni spoj (-)-2a.
Shema 5:
[image]
Spojevi prema izumu mogu se - metodama poznatim iz stanja tehnike - zatim regionalno selektivno supstituirati u benzomorfanskim aromatima. Primjer uvođenja supstituenta R3 prema općoj formuli I za spoj (-)-2a prikazan je u shemi 6.
Shema 6:
[image]
Biološka svojstva
Pokazalo se je da su oštećenja stanica i zatajivanja funcija, do kojih dolazi zbog hipoglikemije, hipoksije, anoksije i ishemije, djelomično uzrokovana s povišenom sinaptičkom aktivnošću. Nizom pokusa može se pokazati da takova hipoglikemijska i hipoksička stanja dovode do depolarizacije dotičnih stanica. Ta depolarizacija opet potiče patogeni porast intracelularnog kalcija, a u tkivu neurona tkivu uzrokujr i dodatno povišeno oslobađanje eksitatorskih amino kiselina. U toj kaskadi ključnu ulogu ima natrijev kanal koji ovisi o naponu. Tako se njihovom blokadom može spriječiti depolarizaciju stanica, čime se dodatno reducira struju kalcija pomoću kalcijevih kanala ovisnih o naponu, a u tkivu neurona također i pomoću kanala NMDA receptora.
Nadalje, s reduciranom ulaznom strujom natrija u stanice sprečava suprotno djelovanje izmjenjivača kalcij/natrija i unošenje kalcija u stanicu. Osim toga, u tkivu neurona reducirana ulazna struja natrijevih iona sprečava također u stanicama da transporter glutamata radi u suprotnom smjeru i oslobađa glutamat [C.P. Taylor i B.S. Meldrum, TIPS 16 (1995) 309; J. Urenjak i T.P. Obrenovitch, Am. Soc. Phar. Exp. Ther. 48 (1996) 21].
Sada se je iznenađujuće pokazalo da spojevi prema izumu opće formule I, suprotno spojevima poznatim iz stanja tehnike [EP-B-0 521422], nemaju nikakav zamjetan afinitet prema NMDA receptoru (Ki [3H] MK 801: > 10000 nM). Suprotno tome, pokazalo da su spojevi prema izumu mnogo više blokeri natrijevog kanala ovisnog o naponu. Pri tome, radi se o spojevima koji potiskuju betrahotoksin (BTX) s visokim afinitetom, kompetitivno i ne-kompetitivno, od mjesta vezanja na natrijevom kanalu. Takove tvari pokazuju “usedependency” (“ovisnost o upotrebi”) kod blokade natrijevih kanala, tj. za vezanje tvari na natrijev kanal, on se mora najprije aktivirati. Maksimalna blokada natrijevih kanala postiže se tek nakon ponovljene stimulacije natrijevih kanala. Zbog toga tvari vežu ponajprije natrijeve kanale, koji su višestruko aktivirani. Tim ove tvari mogu biti prednosno učinkovite u područjima tijela koja su patološki prekomjerno stimulirana.
Kao sistem ispitivanja, za dokaz djelovanja u smislu blokiranja natrijevog kanala, služi BTX-vezanje na natrijevom kanalu [S.W. Postma & W.A. Catteral, Mol. Pharmacol. 25, 219-224 (1984)], te patch-clamp pokusi u kojima se može pokazati da spojevi prema izumu blokiraju električki stimuliran natrijev kanal na način “use-dependent” [W.A. Catteral, Trends Pharmacol. Sci., 8, 57-65 (1987)].
Nadalje, dokazano je neuroprotektivno djelovanje spojeva prema izumu pomoću blokade oslobađanja glutamata induciranog s veratridinom [S. Villauneva, P. Frenz, Y. Dragnic, F. Orrego, Brain Res. 461, 377-380 (1988)]. Veratridin je otrov koji permanentno otvara natrijev kanal. Time dolazi do povišene ulazne struje natrijevih iona u stanicu. Preko gore opisane kaskade ta povišena struja natrija u tkivu neurona dovodi do povišenog oslobađanja glutamata. Sa spojevima prema izumu može se antagonizirati to povišeno oslobađanje glutamata.
Antikonvulzivna svojstva tvari prema izumu obilježava protektivno djelovanje protiv grčeva izazvanih s maksimalnim elektrošokom u miševa [M.A. Rogawski & R.J. Porter, Pharmacol Rev. 42, 223-286 (1990)] - neuroprotektivna svojstva obilježena su protektivnim djelovanjem u modelu štakor-MCAO [U. Pschorn & A.J. Carter, J. Stroke, Cerebrovascular Diseases, 6, 93-99 (1996)].
Opisano je, nadalje, da se blokeri natrijevih kanala mogu upotrijebiti za terapiju ciklofrenije (manijačno depresivna bolest) [J.A. Calabrese, C. Bowden, M.J. Woyshville u: Phsychopharmacology: The fourth generation of progress (izd.: D.E. Bloom & J. Kupfer) 1099-1111, Raven Press Ltd. New York]. Ti rezultati dokazuju da se 1,2,3,4,5,6-heksahidro-2,6-metano-3-benzazocin-10-oli opće formule I mogu upotrijebiti kod bolesti čiji uzrok se temelji na funkcionalnom poremećaju zbog prekomjerne pobuđenosti. Tu spadaju bolesti kao aritmije, spazme, kardijalne i moždane ishemije kao i neurodegenerativne bolesti različite geneze. Mogu se navesti primjerice: status epileptikus, hipoglikemija, hipoksija, anoksija, moždana trauma, moždani edem, moždani udar kapi, perinatalna asfiksija, amilotropna lateralna skleroza, Huntingtonova bolest, Alzheimerova bolest, Parkinsonova bolest, ciklofrenija, hipotonija, srčani infarkt, poremećaji srčanog ritma, angina pektoris, bol, anestezija ili lokalna anestezija.
S tim u svezi posve naročito učinkoviti pokazali su se slijedeći spojevi:
(-)-(1R,2”S)-2-(2”-benziloksi)propil-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfan i
(-)-(1R,2”S)-2-[2”-(2”’, 6”’-difluorbenzil)oksi]propil-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfan.
Spojevi prema izumu mogu se proizvesti počevši od spojeva koji su poznati iz stanja tehnike, između ostalog postupcima opisanim u slijedećim primjerima.
Predloženi izum se posebno odnosi, između ostalog, na slijedeći postupak za proizvodnju norbenzomorfana opće formule 5, koji je naznačen time, da se
a) o-metoksiklorbenzil klorid (20) kemijski pretvara s benzilpiridinijevim bromidom 21 u tetrahidropiridin 22
[image]
i
b) derivat tetrahidropiridina 22 se pretvara u derivat N-benzilbenzomorfana 23
[image]
i
c) amino-dušik se debenzilira u derivat metoksibenzo-morfana 24
[image]
i
d) izoliraju se fenol eter 24 i derivat benzomorfana 5
[image]
Osim toga predloženi izuma odnosi se na postupak za proizvodnju norbenzomorfana opće formule I
[image]
pri čemu se
a) benzil cijanid opće formule 32, u kojoj R30 predstavlja C1-C4-alkilnu skupinu, podvrgne uvjetima Reformatsky reakcije s esterom halogen-karbonske kiseline opće formule 33, u kojoj R40 predstavlja C1-C8-alkil ili benzil, u prisutnosti alkilhalogensilana - ponajprije trialkilklorsilana, a posebno prednosno trimetilklorsilana - i cinka u prahu, u inertnom otapalu - ponajprije eteru ili u halogeniranom ugljikovodiku, a posebno prednosno s diklormetanom i u prisutnosti redukcijskog sredstva koje je selektivno s obzirom na redukciju imino funkcionalne skupine - ponajprije u prisutnosti derivata alkalijskog bor-hidrida, a posebno prednosno u prisutnosti natrijevog cijanoborhidrida - i da se izolira dobiveni derivat estera karbonske kiseline opće formule 34
[image]
i
b) derivat estera karbonske kiseline opće formule 34, podvrgne se uvjetima Michaelove reakcije adicije s esterom akrilne kiseline, u kojem alkoholna komponenta R50 ima značenje C1-C8-alkilne skupine ili benzilne skupine, u otapalu koje je inertno pod odabranim reakcijskim uvjetima - ponajprije u alkanolu, a posebno prednosno u etanolu - i izolira se dobiveni proizvod Michaelove adicije opće formule 35
[image]
i
c) tako proizveden derivat estera karbonske kiseline opće formule 35 podvrgne se uvjetima Dieckmannove kondenzacije estera u inertnom otapalu - ponajprije u alifatskom ili aromatskom ugljikovodiku, a posebno prednosno u toluenu - u prisutnosti spoja koji reagira bazično - ponajprije u prisutnosti alkalijskog alkoholata razgranatog ili nerazgranatog C1-C4-alkanola, a posebno prednosno u prisutnosti kalijevog terc.butanolata - i izolira se dobiveni derivat piperidona opće formule 36
[image]
i
d) derivat piperidona 36 saponificira se i dekarboksilira u odgovarajući derivat piperidona opće formule 37, pod kiselim ili alkalnim uvjetima - ponajprije u prisutnosti alkalijskog hidroksida ili mineralne kiseline, a posebno prednosno u prisutnosti natrijevog hidroksida - u polarnom otapalu ili u mješavini otapala - ponajprije u mješavini ravnog ili razgranatog C1-C4-alkanola i vode, a posebno prednosno u mješavini etanol/vode - uz grijanje, izolira se i po potrebi se s kiselinom proizvede i izolira odgovarajuću kiselinsku adicijsku sol
[image]
i
e) po želji, tako dobivenu smjesu stereoizomera, po potrebi nakon oslobađanja dotičnih enantiomernih slobodnih baza, otopi se u reakcijskom sredstvu koje je inertno s obzirom na rastavljanje enantiomera, pomiješa se s prikladnim stereoizomerom organske kiseline prikladne za tvorbu soli sa stereoizomerom enantiomerne smjese, i željeni stereoizomer se izolira u obliku svoje adicijske soli s optički aktivnom kiselinom
[image]
i
f) tako dobiveni čisti stereoizomeri 38’ odnosno 38” ili smjesa stereoizomera 38 nakon oslobađanja iz enantiomerno čiste kiselinske adicijske soli podvrgne se Wittigovoj reakciji u inertnom otapalu s Wittigovim reagentom koji generira CH2= odnosno CH3-CH= skupinu, ponajprije s etiltrifenilfosfonijevim halogenidom ili s metiltrifenilfosfonijevim halogenidom, a posebno prednosno s metiltrifenilfosfonijevim bromidom odnosno etiltrifenil-fosfonijevim bromidom u prisutnosti spoja koji reagira bazično - ponajprije u prisutnosti alkalijskog alkoholata, posebno prednosno kalijevog terc.butanolata - u reakcijski inertnom mediju - ponajprije u cikličkom eteru, posebno prednosno u tetrahidrofuranu - i izolira se reakcijski proizvod tipa 39 ili se izolira odgovarajući stereoizomer po potrebi u obliku svoje kiselinske adicijske soli
[image]
i
g) alken 39, dobiven Wittigovom reakcijom, najprije se po potrebi oslobodi iz svoje kiselinske adicijske soli i slobodnu bazu tipa 39 otopi se u organskom otapalu - ponajprije u halogeniranom ugljikovodiku, a posebno prednosno u diklormetanu - i podvrgne se reakciji formiliranja na piperidinskom dušiku sa sredstvom za formiliranje - ponajprije s n-butil formijatom - i izolira se reakcijski proizvod tipa 40 ili odgovarajući stereoizomer
[image]
i
h) tako dobiven formilni spoj 40 - odnosno odgovarajući stereoizomer - otopi se u inertnom otapalu - ponajprije u halogeniranom ugljikovodiku, a posebno prednosno u diklormetanu - i kemijski se pretvori s mineralnom kiselinom ili s Lewisovom kiselinom - ponajprije aluminijevim(III) kloridom - i izolira se proizvod ciklizacije tipa 41 koji se dobije tom pretvorbom
[image]
i
i) derivat benzomorfana, koji se dobije reakcijom ciklizacije, otopi se u polarnom otapalu - ponajprije u C1-C4-alkanolu, posebno prednosno u n-propanolu - i dovede u reakciju sa spojem koji reagira kiselo - ponajprije s vodenom otopinom mineralne kiseline, a posebno prednosno s koncentriranom solnom kiselinom - i deformilirani norbenzo-morfan tipa 42, koji se dobije tom pretvorbom, se izolira, po potrebi u obliku svoje kiselinske adicijske soli
[image]
i
j) ako u ovom stupnju još nije provedeno nikakvo rastavljanje stereoizomera, stereoizomeri se rastavljaju na poznat način i nakon oslobađanja slobodne baze benzo-morfana, fenol eter se cijepa sa spojem koji reagira kiselo - ponajprije s mineralnom kiselinom, a posebno prednosno s bromovodičnom kiselinom - i izolira se proizvod cijepanja tipa 43
[image]
i
k) kemijski se pretvara sa spojem tipa Z-CHR8-R’ u kojem Z predstavlja izlaznu skupinu koja se može supstituirati sa sekundarnim dušikom amina - ponajprije halogen kao klor, brom, jod ili organski sulfonat, ponajprije trimetansulfonat, a R’ predstavlja -CR1R2XR7,
[image]
ili
se pretvara sa spojem tipa YC(O)R’, u kojem Y predstavlja izlaznu skupinu koja se može supstituirati sa sekundarnim dušikom amina - ponajprije halogen, kao klor, brom, jod ili organski sulfonat, ponajprije trimetan-sulfonat, a R’ predstavlja -CR1R2XR7, i zatim se karbonilni spoj reducira u spoj (-)-2xx
[image]
ili
se pretvara s aldehidom opće formule HC(O)-R’, u kojoj R’ predstavlja -CR1R2XR7, i dobivena Schiffova baza 26 reducira se u spoj (-)-2xx
[image]
i
l) prema potrebi, u okviru elektrofilne supstitucije uvodi se supstituent R3
[image]
Različite, druge izvedbe postupaka stručnjaku su dostupne iz predloženog opisa. Međutim, ipak se izričito ukazuje na to, da su ovi primjeri i njihov pripadni opis predviđeni samo u svrhu objašnjenja i ne smije ih se smatrati ograničenjem izuma.
PRIMJERI
Primjer 1
3-amino-4-(2-metoksifenil)-2-metilbutanska kiselina-etil
ester (13)
150 g cinka u 1,5 l apsolutnog diklormetana u atmosferi dušika pomiješa se s 15 ml trimetilklorsilana i miješa se 30 minuta pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda 900 ml apsolutnog tetrahidrofurana (THF) i zagrije se na 42oC. K toj mješavini dokaplje se mješavinu od 147 g (1,0 mol) 2-metoksibenzil cijanida (11) i 362 g (2,0 mola) etil estera 2-brompropionske kiseline u 100 ml THF-a i zatim se grije još 2 sata pod refluksom. Pusti se ohladiti, dekantira se od suviška cinka i kad se ohladi na pribl. 5oC pomiješa se sa 70 g (1,8 mola) natrijevog borhidrida. Zatim se dokaplje 250 ml etanola (razvijanje plina). Pusti se reagirati 3 sata pri 5oC, polako se pomiješa s 1l 2 n solne kiseline, faze se odvoje i vodenu fazu se ekstrahira dva puta sa po 200 ml diklormetana. Otapalo iz sjedinjenih organskih faza se izvuče u vakuumu, ostatak se pomiješa s ledom i toluolom i namjesti lužnato s koncentriranim amonijakom. Faze se odvoje i vodenu fazu se ekstrahira dva puta sa po 800 ml toluola. Sjedinjene organske faze se osuše preko magnezijevog sulfata i otapalo se izvuče u vakuumu. Iskorištenje: 149 g (61%) ulja.
Primjer 2
3-(2-etoksikarboniletil)amino-4-(2-metoksifenil)-2-metil-butanska kiselina-etil ester (14)
148 g (0,6 mola) 3-amino-4-(2-metoksifenil)-2-metil-butanska kiselina-etil estera (13) i 119 g (1,2 mola) etil estera akrilne kiseline otopi se u 250 ml aps. etanola i grije se 6 sati pod refluksom. Zatim se smjesu zgusne u vakuumu. Ostatak se još jednom preuzme u 300 ml toluola i ponovno zgusne u vakuumu. Izolirano je 210 g (100%) željenog proizvoda kao ulja.
Primjer 3
2-(2-metoksifenil)metil-3-metil-4-piperidon (15)
210 g (0,6 mola) 3-(2-etoksikarboniletil)amino-4-(2-metoksifenil)-2-metilbutanska kiselina-etil estera (14) otopi se u 3 l toluola i zatim se izvuče s pribl. 100 ml mješavine otapalo/vode. Pusti se ohladiti na pribl. 70oC, pomiješa se sa 80 g (0,7 mola) kalijevog terc.butilata i grije se 30 minuta pri 105oC, pri čemu izdestilira nastali etanol. Zatim se ohladi i otapalo se izvuče u vakuumu. Ostatak se pomiješa sa 400 ml etanola i pomiješa se s 200 ml 40%-tne natrijeve lužine i kuha se 3 sata pod refluksom. Alkohol se izvuče u vakuumu, a vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa po 400 ml dietil etera (eter). Sjedinjene organske faze se osuše preko magnezijevog sulfata i otapalo se izvuče u vakuumu. Iskorištenje: 109 g (78%) ulja.
Primjer 4
(+)-4-etilen-2-(2-metoksifenil)metil-3,3-dimetil-piperidin ((+)-7)
74,2 g (200 mmolova) etil-trifenilfosfonijevog bromida suspendira se u 200 ml apsolutnog tetrahidrofurana i u atmosferi dušika pomiješa se s 80 ml 2,5 n otopine n-butil-litija u heksanu. Pusti se miješati 30 minuta pri 30oC i zatim se pomiješa s otopinom od 23 g (93 mmola) piperidona 6 u 100 ml THF-a. Pusti se još reagirati 12 sati pri sobnoj temperaturi, doda se 100 ml vode i THF se izvuče u vakuumu. Ostatak se ekstrahira tri puta sa po 200 ml octenog estera i sjedinjeni organski ekstrakti se još jednom isperu s 50 ml vode, osuše preko magnezijevog sulfata i otapalo se izvuče u vakuumu. Ostatak se očisti preko vakuumskog stupca (300 ml silika gela; 4 l cikloheksan/octenog estera 3:1). Izoliran je željeni proizvod kao ulje s iskorištenjem od 17,4 g (72%).
Analogno primjeru 4 proizveden je 2-(2-metoksifenil)-metil-3-metil-4-metilen-piperidin (16).
Upotrijebljeno je 20,1 g (56 mmola) metiltrifenil-fosfonijevog bromida, 6,3 g (56 mmolova) kalijevog terc-butilata i 11 g (47 mmolova) 2-(2-metoksifenil)metil-3-metil-4-piperidona (15) u 200 ml apsolutnog THF-a. Proizvod kristalizira kao oksalat iz acetona. Iskorištenje: 13,1 g (87%); talište: 145oC.
Primjer 5
(+)-4-etilen-N-formil-2-(2-metoksifenil)metil-3,3-dimetil-piperidin ((+)-8)
3,5 g (12,6 mmolova) (+)-4-etilen-2-(2-metoksifenil)-metil-3,3-dimetil-piperidina (7) miješa se s 20 ml n-butil formijata 4 sata pri 80oC. Zatim se ispari u vakuumu. Ostalo je 3,6 g (100%) željenog proizvoda kao ulja.
Analogno primjeru 5 proizveden je N-formil-2-(2-metoksifenil)metil-3-metil-4-metilen-piperidin (17).
Upotrijebljeno je 8 g (34 mmola) 2-(2-metoksifenil)-metil-3-metil-4-metilen-piperidina (16) kao baze i 30 ml n-butil formijata. Iskorištenje: 9,1 g (100%) kao ulja.
Primjer 6
N-benzil-2-(2-metoksifenil)metil-4-metil-piperi-3-den (22)
6,0 g (250 mmolova) magnezijevih strugotina i malo joda stavi se u 150 ml etera. K tome se dokaplje 31,32 g (200 mmolova) 2-metoksibenzil klorida u 50 ml etera tako da smjesa lagano ključa. Pusti se reagirati još 1 sat. Tako dobiven Grignardov reagent ohladi se zatim na -10oC i u atmosferi dušika brzo se dokaplje suspenziju od 52,8 g (200 mmolova) N-benzil-4-metil-piridinijevog bromida u 100 ml etera. Pusti se još reagirati 2,5 sata. Zatim se cjelokupnu reakcijsku smjesu doda k 200 ml 10%-tne otopine amonijevog klorida. Organsku fazu se odvoji i vodenu fazu se ekstrahira još dva puta sa po 100 ml etera. Sjedinjene organske faze se osuše preko magnezijevog sulfata i otapalo se izvuče u vakuumu. Da bi se spriječilo oksidaciju, rotacijski isparivač se propuhuje s dušikom. Ostatak se odmah otopi u 250 ml metanola i doda se 9,5 g (250 mmolova) natrijevog borhidrida i 20 ml 2N natrijeve lužine. Pusti se preko noći miješati pri sobnoj temperaturi i zgusne se u vakuumu. Vodenu fazu se ekstrahira dva puta sa po 150 ml etera i sjedinjene organske faze se zgusnu u vakuumu. Sjedinjene vodene faze se zatim ponovno namjeste lužnato s natrijevom lužinom i dva puta se ekstrahiraju sa po 200 ml octenog estera. Sjedinjene organske faze se osuše preko magnezijevog sulfata (MgSO4) i otapalo se izvuče u vakuumu. Ostatak se očisti filtracijom preko 200 ml silika gela (sredstvo za ispiranje: eter). Dobije se 31 g (51%) željenog proizvoda kao ulja.
Primjer 7
(-)-5-etil-2-formil-4’-metoksi-9,9-dimetil-6,7-benzomorfan ((-)-9)
3,6 g (12,6 mmolvoa) (+)-4-etilen-N-formil-2-(2-metoksifenil)metil-3,3-dimetil-piperidina (8) pomiješa se s 35 ml metansulfonske kiseline i miješa se 3 sata pri 80oC. Pusti se ohladiti i reakcijsku smjese se prelije na 50 g leda, neutralizira se s amonijakom i ekstrahira dva puta sa po 100 ml octenog estera. Sjedinjeni organski ekstrakti se još jednom isperu s 50 ml vode, osuše preko magnezijevog sulfata (MgSO4) i otapalo se izvuče u vakuumu. Ostatak se očisti preko vakuumskog stupca (50 ml silika gela; 750 ml cikloheksan/octenog estera 3:1). Izoliran je željeni proizvod kao ulje s iskorištenjem od 2,1 g (58%).
Analogno primjeru 7 proizveden je N-formil-4’-metoksi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfan (18).
Upotrijebljeno je 5,0 g (19 mmolova) N-formil-2-(2-metoksifenil)metil-3-metil-4-metilen-piperidina (17) i 30 ml metansulfonske kiseline. Dobiveno je 4,8 g (96%) željenog proizvoda (ulje) kao mješavine od 90% α-epimera i 10% β-epimera.
N-benzil-4’-metoksi-9-metil-6,7-benzomorfan-oksalat (23OX)
Uzme se 31 g (100 mmolova) N-benzil-2-(2-metoksi-fenil)metil-4-metil-piperidina (22) i 100 ml metansulfonske kiseline. Ostatak se otopi u 100 ml metanola i kratko se prokuha sa 60 g aktivnog ugljena i vruće se odsisa preko silika gela. Otapalo se izvuče u vakuumu, ostatak se otopi u eteru i istaloži se s oksalnom kiselinom kao oksalat. Dobije se 30 g (75%); talište: 152oC (MK 1-11).
Primjer 8
4’-metoksi-9-metil-6,7-benzomorfan-oksalat (24OX)
30 g (75 mmolova) N-benzil-4’-metoksi-9-metil-6,7-benzomorfan-oksalata (23OX) otopi se u 600 ml metanola i hidrida se pri 60oC i pod 5 bara na 3 g Pd/ugljena (10%). Ohladi se na 5oC i istaloženi proizvod se odsisa. Dobije se 17 g (56%), talište: 250oC (MK 1-15).
Primjer 9
(-)-5-etil-4’-metoksi-9,9-dimetil-6,7-benzomorfan ((-)-10)
2,0 g (6,9 mmolova) (-)-5-etil-2-formil-4’-metoksi-9,9-dimetil-6,7-benzomorfana (9) otopi se u 30 ml n-propanola i grije se s 10 ml konc. solne kiseline 2 sata u mikrovalnoj peći pri 500 wata. Zatim se otapalo izvuče u vakuumu, ostatak se pomiješa s 15 ml ledene vode i ekstrahira se dva puta s 20 ml octenog estera (odbaci se). Vodenu fazu se neutralizira i ekstrahira se tri puta sa po 20 ml octenog estera. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše preko magnezijevog sulfata i otapalo se izvuče u vakuumu. Ostatak se otopi u acetonu i istaloži s eterskom solnom kiselinom kao hidroklorid. Iskorištenje: 1,7 g (82%), talište: >250oC, [α]D25 = (-) 43,0o (c = 1 u metanolu).
Analogno primjeru 9 proizveden je 4’-metoksi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfan (19).
Upotrijebljeno je 4,8 g (18 mmolova) N-formil-4’-metoksi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfana (18), 50 ml propanola i 50 ml konc. solne kiseline. Grije se 8 sati pod refluksom. Iskorištenje: 2,9 g )57%). Uzorak je s oksalnom kiselinom preveden u odgovarajući oksalat (HB), koji je imao talište pri 229oC.
Primjer 10
(-)-(1R,9α)-4’-metoksi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfan ((-)-19)
9,5 g (41 mmol) 4’-metoksi-5,9-dimetil-6,7-benzo-morfana (19) otopi se u 80 ml etanola i pomiješa se sa 6,2 g (41 mmol) R-(+)-vinske kiseline. Istaloženi kristali se odsisaju i prekristaliziraju dva puta iz metanola. Iskorištenje 2,6 g (17%), talište: 236oC, ee > 98% (pomoću slobodne baze NMR-spektroskopski određeno dodatkom Shiftovog reagenta). Tartatarat se otopi u vodi, slobodnu bazu se oslobodi s kalijevim karbonatom i ekstrahira dva puta s 50 ml octenog estera. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše preko MgSO4 i otapalo se izvuče u vakuumu. Dobije se 1,6 g slobodne baze.
Primjer 11
(-)-(1R,9α)-4’-hidroksi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfan-hidrobromid ((-)-4aBr)
1,5 g (6,5 mmolova) (-)-4’-metoksi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfana ((-)-19) grije se s 15 ml 48%-tne bromovodične kiseline 2 sata pod refluksom. Zatim se zgusne u vakuumu i ostatak se digerira s THF-om. Dobije se 1,5 g (78%) željenog proizvoda kao hidrobromida (amorfni talog).
Analogno primjeru 11 proizveden je 4’-hidroksi-9-metil-6,7-benzomorfan-oksalat-hidrobromid (5aBr).
9,5 g (31 mmol) 4’-metoksi-9-metil-6,7-benzomorfan-oksalata (24OX) otopi se najprije u malo vode i sa 7 g kalijevog karbonata prevede se u slobodnu bazu. Ekstrahira se tri puta sa po 200 ml octenog estera i otapalo se izvuče iz sjedinjenih organskih faza. Zatim se pomiješa s 30 ml 48%-tne bromovodične kiseline. Dobije se 6,1 g (70%) željenog hidrobromida; talište 227oC.
Primjer 12
(-)-(1R,9α,2”S)-2-(2”-benziloksi)propil-4’-hidroksi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfan-hidroklorid ((-)-4bCl)
0,75 g (2,5 mmola) (-)-4’-hidroksi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfan-hidrobromida ((-)-4aBr) suspendira se u 15 ml diklormetana i pomiješa se s 3 ml N-metilmorfolina. Nakon 30 minuta se ohladi na -5oC i polako se dokaplje otopinu od 1,1 g (5,5 mmolova) (-)-S-2-benziloksipropionska kiselina-klorida u 10 ml diklormetana. Pusti se miješati još 30 minuta pri -5oC, pomiješa se s 20 ml 2N solne kiseline i organsku fazu se odvoji. Organsku fazu se osuši preko MgSO4, otapalo se izvuče u vakuumu i ostatak se preuzme u 40 ml THF-a. K toj otopini se doda otopinu od 0,5 g (13 mmolova) LiAlH4, pri čemu temperatura poraste na 35oC. Pusti se reagirati još 30 minuta, pomiješa se s 0,4 ml vode i 0,2 ml 5N natrijeve lužine i odvoji se od anorganskog taloga. Talog se ispere sa 100 ml THF-a i sjedinjene organske faze se zgusnu u vakuumu. Ostatak se preuzme u eter, osuši se preko MgSO4 i istaloži s eterskom solnom kiselinom. Kristali se odvoje i isperu s acetonom. Iskorištenje: 0,6 g (55%), talište: 227oC, [α]D25 = (-) 13,3o (c = 1 u metanolu).
Analogno primjeru 12 proizvedeni su:
(-)-(1R,9α,2”R)-2-(2”-benziloksi)propil-4’-hidroksi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfan-hidroklorid ((-)-4cCl)
Upotrijebljeno je 0,75 g (2,5 mmola) (-)-4’-hidroksi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfan-hidrobromida ((-)-4aBr) i 1,1 g (5,5 mmolova) (+)-R-2-benziloksipropionska kiselina-klorida. Iskorištenje: 0,7 g (65%), talište: 217oC, [α]D25 =
(-) 76,1o (c = 1 u metanolu).
(-)-(1R,9α)-4’-hidroksi-5,9-dimetil-2-[2-(2-fenoksi)etoksi]-etil-6,7-benzomorfan-hidroklorid ((-)-4cCl)
Upotrijebljeno je 0,75 g (2,5 mmola) (-)-4’-hidroksi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfan-hidrobromida ((-)-4aBr) i 1,1 g (5,5 mmolova) fenoksietoksiacetil klorida. Iskorištenje: 0,2 g (20%), amorfnog praha.
(-)-(1R,2”S)-2-(2”-benziloksi)propil-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfan-hidroklorid ((-)-2bCl)
Upotrijebljeno je 1,6 g (6,9 mmolova) (-)-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana ((-)-2a) i 2,3 g (11,6 mmolova) (-)-S-2-benziloksipropionska kiselina-klorida. Iskorištenje: 2,1 g (73%), talište: 254oC, [α]D25 = (-) 20,7o (c = 1 u metanolu).
(+)-(1S,2”R)-2-(2”-benziloksi)propil-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfan-hidroklorid ((+)-2bCl)
Upotrijebljeno je 1,5 g (6,5 mmolova) (+)-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana ((+)-2a) i 1,5 g (7,6 mmolova) (+)-R-2-benziloksipropionska kiselina-klorida. Iskorištenje: 1,4 g (52%), talište: 256oC, [α]D25 = (+) 20,3o (c = 1 u metanolu).
(-)-(1R,2”R)-2-(2”-benziloksi)propil-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfan-hidroklorid ((-)-2cCl)
Upotrijebljeno je 1,6 g (6,9 mmolova) (-)-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana ((-)-2a) i 1,5 g (7,6 mmolova) (+)-R-2-benziloksipropionska kiselina-klorida. Iskorištenje: 1,7 g (59%), talište: 245oC, [α]D25 = (-) 96,5o (c = 1 u metanolu).
(+)-(1S,2”S)-2-(2”-benziloksi)propil-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfan-hidroklorid ((+)-2cCl)
Upotrijebljeno je 1,6 g (6,9 mmolova) (+)-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana ((+)-2a) i 2,3 g (11,6 mmolova) (-)-S-2-benziloksipropionska kiselina-klorida. Iskorištenje: 2,0 g (70%), talište: 245oC, [α]D25 = (+) 97,8o (c = 1 u metanolu).
(-)-(1R,2”S)-2-(2”-(2”’-fluorbenzil)oksi)propil-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfan-hidroklorid
((-)-2dCl)
Upotrijebljeno je 0,8 g (3,4 mmola) (-)-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana ((-)-2a) i 1,4 g (6,5 mmolova) (-)-S-2-(2’-fluorbenzil)oksipropionska kiselina-klorida. Iskorištenje: 0,9 g (61%), talište: 212oC, [α]D25 =
(-) 24,7o (c = 1 u metanolu).
(-)-(1R,2”R)-2-(2”-(2”’-fluorbenzil)oksi)propil-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfan-hidroklorid
((-)-2eCl)
Upotrijebljeno je 0,5 g (2,3 mmola) (-)-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana ((-)-2a) i 0,6 g (3,0 mmola) (+)-R-2-(2’-fluorbenzil)oksipropionska kiselina-klorida. Iskorištenje: 0,7 g (70%), talište: 145oC, [α]D25 = (-) 88,4o (c = 1 u metanolu).
(-)-(1R,2”S)-2-(2”-(4”’-fluorbenzil)oksi)propil-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfan-hidroklorid
((-)-2fCl)
Upotrijebljeno je 0,8 g (3,4 mmola) (-)-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana ((-)-2a) i 1,4 g (6,5 mmolova) (-)-S-2-(2’-fluorbenzil)oksipropionska kiselina-klorida. Iskorištenje: 1,0 g (68%), talište: 250oC, [α]D25 =
(-) 21,9o (c = 1 u metanolu).
(-)-(1R,2”R)-2-(2”-(4”’-fluorbenzil)oksi)propil-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfan-hidroklorid
((-)-2gCl)
Upotrijebljeno je 0,5 g (2,3 mmola) (-)-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana ((-)-2a) i 0,6 g (3,0 mmola) (+)-R-2-(2’-fluorbenzil)oksipropionska kiselina-klorida. Iskorištenje: 0,6 g (58%), talište: 128oC, [α]D25 =
(-) 95,4o (c = 1 u metanolu).
(-)-(1R,2”S)-2-(2”-(2”’,6”’-difluorbenzil)oksi)propil-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfan-hidroklorid ((-)-2hCl)
Upotrijebljeno je 1,5 g (6,5 mmolova) (-)-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana ((-)-2a) i 2,4 g (10,2 mmolova) (-)-S-2-(2’,6’-difluorbenzil)oksipropionska kiselina-klorida. Iskorištenje: 2,0 g (68%), talište: 245oC, [α]D25 = (-) 272,3o (c = 1 u metanolu).
(-)-(1R,2”S)-2-(2”-(2”’,6”’-diklorbenzil)oksi)propil-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfan-hidroklorid
((-)-2iCl)
Upotrijebljeno je 2,3 g (10 mmolova) (-)-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana ((-)-2a) i 3,2 g (12 mmolova) (-)-S-2-(2’,6’-diklorbenzil)oksipropionska
kiselina-klorida. Iskorištenje: 2,8 g (58%), talište: 260oC, [α]D25 = (-) 14,1o (c = 1 u metanolu).
(-)-(1R,2”S)-2-(2”-(2”’-metil-benzil)oksi)propil-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfan-hidroklorid
((-)-2jCl)
Upotrijebljeno je 0,8 g (3,4 mmola) (-)-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana ((-)-2a) i 1,4 g (6,5 mmolova) (-)-S-2-(2’-metil-benzil)oksipropionska kiselina-klorida. Iskorištenje: 0,8 g (55%), talište: 249oC, [α]D25 =
(-) 10,9o (c = 1 u metanolu).
(-)-(1R,2S”)-2-(2”-cikloheksilmetoksi)propil-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfan-hidroklorid ((-)-2kCl)
Upotrijebljeno je 1,9 g (8,2 mmolova) (-)-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana ((-)-2a) i 2,0 g (10 mmolova) (-)-S-2-)2’-cikloheksilmetoksi)propionska
kiselina-klorida. Iskorištenje: 1,8 g (52%), talište: 249oC, [α]D25 = (-) 24,6o (c = 1 u metanolu).
(-)-(1R,2R”)-2-(2”-cikloheksilmetoksi)propil-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfan-hidroklorid ((-)-2lCl)
Upotrijebljeno je 1,9 g (8,2 mmolova) (-)-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana ((-)-2a) i 2,0 g (10 mmolova) (+)-R-2-)2’-cikloheksilmetoksi)propionska
kiselina-klorida. Iskorištenje: 1,7 g (49%), talište: 140oC, [α]D25 = (-) 92,2o (c = 1 u metanolu).
(-)-(1R)-4’-hidroksi-2-(5”-fenoksi)pentil-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfan-hidroklorid ((-)-2mCl)
Upotrijebljeno je 3,0 g (13 mmolova) (-)-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana ((-)-2a) i 3,2 g (15 mmolova) 5-fenoksipentanska kiselina-klorida. Iskorištenje: 2,4 g (44%), talište: 149oC, [α]D25 = (-) 74,6o (c = 1 u metanolu).
(-)-(1R)-4’-hidroksi-2-(2”-(2”’-fenil)etoksi)etil-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfan-hidroklorid ((-)-2nCl)
Upotrijebljeno je 2,0 g (8,7 mmolova) (-)-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana ((-)-2a) i 2,2 g (11 mmolova) 2-feniletoksioctena kiselina-klorida.
Iskorištenje: 1,7 g (48%), talište: 204oC, [α]D25 = (-) 72,4o (c = 1 u metanolu).
(-)-(1R)-4’-hidroksi-2-(4”-fenoksi)butil-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfan-hidroklorid ((-)-2oCl)
Upotrijebljeno je 1,0 g (4,3 mmola) (-)-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana ((-)-2a) i 1,2 g (6 mmolova) 4-fenoksimaslačna kiselina-klorida. Iskorištenje: 0,7 g (39%), talište: 250oC, [α]D25 = (-) 82,8o (c = 1 u metanolu).
(-)-(1R)-2-(2”-benziloksi)etil-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfan-hidroklorid ((-)-2pCl)
Upotrijebljeno je 2,3 g (10 mmolova) (-)-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana ((-)-2a) i 4,3 g (22 mmola) 2-benziloksiacetil klorida. Iskorištenje: 2,5 g (62%), talište: 253oC, [α]D25 = (-) 78,1o (c = 1 u metanolu).
(-)-(1R)-2-(2”-(2”’-difluorbenziloksi)etil-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfan-hidroklorid ((-)-2qCl)
Upotrijebljeno je 1,2 g (5 mmolova) (-)-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana ((-)-2a) i 1,1 g (5 mmola) 2-(2’,6’-difluorbenziloksiacetil klorida. Iskorištenje: 1,5 g (68%), talište: 246oC, [α]D25 = (-) 71,0o (c = 1 u metanolu).
(-)-(1R)-2-(3”-(2”’,6”’-difluorfenil)propil)-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfan-hidroklorid ((-)-2rCl)
Upotrijebljeno je 1,9 g (8,2 mmolova) (-)-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana ((-)-2a) i 1,7 g (8,3 mmolova) 3-(2’,6’-difluorfenilpropionska kiselina-klorida. Iskorištenje: 1,6 g (46%), talište: >250oC,
[α]D25 = (-) 68,6o (c = 1 u metanolu).
Primjer 13
(+)-(1R,2”S)-2-(2”-benziloksi)propil)-4’-hidroksi-5-metil-6,7-benzomorfan-hidroklorid ((+)-5bCl) i
(+)-(1S,2”S)-2-(2”-benziloksi)propil)-4’-hidroksi-5-metil-6,7-benzomorfan-hidroklorid ((+)-5cCl)
5,1 g (17 mmolova) 4’-hidroksi-9-metil-6,7-benzo-morfan-oksalat-hidrobromida (5aBr) i 1,7 g (17 mmolova) N-metilmorfolina otopi se u 20 ml DMF-a i ohladi se na -5oC. K tome se pri -5oC polako dokaplje otopinu od 3,5 g (19 mmolova) (-)-S-2-benziloksipropionske kiseline, 1,8 g (19 mmolova) klormravlja kiselina-metil estera i 2,0 g (19 mmolova) N-metilmorfolina u 20 ml diklormetana. Pusti se reagirati još jedan sat pri sobnoj temperaturi, otapalo se maksimalno izvuče u vakuumu, preuzme se u 60 ml diklor-metana, ekstrahira se dva puta sa po 20 ml 2N solne kiseline i jednom s 20 ml vode. Organsku fazu se osuši preko MgSO4 i otapalo se izvuče u vakuumu. Proizvod, koji kristalizira nakon dodatka malo etera (talište: 110oC), se odsisa i preuzme u 80 ml THF-a. K toj otopini doda se 0,8 g (21 mmol) LiAlH4 pri čemu temperatura poraste na 35oC. Pusti se reagirati još 1 sat, pomiješa se s 25 ml vode i 25 ml 40%-tne otopine natrijevog tartarata. Organsku fazu se odvoji, vodenu fazu se ekstrahira dva puta sa po 100 ml etera i sjedinjene organske faze se zgusnu u vakuumu. Ostatak se preuzme u 100 ml etera, osuši se preko magnezijevog sulfata i s eterskom solnom kiselinom se istaloži hidroklorid. Kristali se odvoje i prekristaliziraju iz i-propanola. Dobije se 1,1 g (17%) spoja (+)-5bCl, talište: 246oC, [α]D25 = (+) 11,8o (c = 1 u metanolu). Matičnicu se zgusne, oslobodi se bazu i kromatografira se (300 g silika gela; octeni ester/ cikloheksan 1:3). Ponovno se istaloži s eterskom solnom kiselinom hidroklorid. Dobije se 0,3 g (5%) spoja (+)-5cCl, talište: 241oC, [α]D25 = (+) 52,4o (c = 1 u metanolu).
Analogno primjeru 13 proizvedeni su:
(+)-(1R,2”S)-2-[2”-(2”’,6”’-difluorbenziloksi)]propil-4’-hidroksi-5-metil-6,7-benzomorfan-hidroklorid ((+)-5dCl) i
(+)-(1S,2”S)-2-(2”-(2”’,6”’-difluorbenziloksi)propil)-4’-hidroksi-5-metil-6,7-benzomorfan-hidroklorid ((+)-5eCl).
Upotrijebljeno je 4,0 g (14 mmolova) 4’-hidroksi-5-metil-6,7-benzomorfan-hidrobromida (5aBr) i 3,0 g (14 mmolova) (+)-R-2-(2’,6’-difluorbenziloksi)propionske kiseline. Dobiveno je 0,3 g (5%) spoja ((+)-5dCl), talište: 122oC, [α]D25 = (+) 20,9o (c = 1 u metanolu) i 1,8 g (30%) smjese spoja (+)-5dCl i (+)-5eCl, talište: 194oC, [α]D25 = (+) 42,2o (c = 1 u metanolu).
Primjer 14
(-)-(1R)-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-2-[2”-(2”’-fenoksi)-etoksi]etil-6,7-benzomorfan-hidroklorid ((-)-2uCl)
1,5 g (6,5 mmolova) (-)-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana ((-)-2a) i 1,5 g (7,5 mmolova) 2-(2-fenoksi)etoksi-etilklorida otopi se u 20 ml DMF-a i doda se katalitičku količinu KJ i 1 g kalijevog karbonata. Smjesu se miješa 5 sati pri 130oC i zatim se otapalo izvuče u vakuumu. Ostatak se preuzme u 100 ml vode, ekstrahira tri puta sa po 100 ml octenog estera i sjedinjeni organski ekstrakti se još jednom isperu s 50 ml vode, osuše preko MgSO4 i otapalo se izvuče u vakuumu. Ostatak se otopi u 40 ml etera i hidroklorid se istaloži s eterskom solnom kiselinom. Iskorištenje: 1,4 g (50%), talište: 190oC, [α]D25 = (-) 81,1o (c = 1 u metanolu).
Analogno primjeru 14 proizvedeni su
(+)-(1S)-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-2-[2”-(2”’-fenoksi)-etoksi]etil-6,7-benzomorfan-hidroklorid ((+)-2vCl):
Upotrijebljeno je 1,5 g (6,5 mmolova) (+)-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana ((+)-2a) i 1,5 g (7,5 mmolova) 2-(2-fenoksi)etoksi-etilklorida. Iskorištenje: 1,8 g (64%), talište: 190oC, [α]D25 = (-) 81,0o (c = 1 u metanolu).
(-)-(1R,2”S)-2-[2”-(2”’-cijanobenzil)oksi]propil-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfan-hidroklorid
((-)-2wCl)
Upotrijebljeno je 0,8 g (3,4 mmola) (-)-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana ((-)-2a) i 1,0 g (3,7 mmola) S-metansulfonska kiselina-2-(2’-cijanobenzil)oksi-propil estera. Iskorištenje: 0,2 g (13%), talište: 234oC.
(-)-(1R)-2-[2”-(2”’-cikloheksiloksi)etoksi]etil-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfan-hidroklorid ((-)-2xCl)
Upotrijebljeno je 1,0 g (4,3 mmola) (-)-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana ((-)-2a) i 1,1 g (5,4 mmolova) 2-(2’-cikloheksiloksi)etoksi)etil klorida. Iskorištenje: 0,7 g (37%), talište: 204oC, [α]D25 = (-) 71,1o (c = 1 u metanolu).
(-)-(1R)-2-{2”-[2”’-(2,6-difluoefenoksi)etoksi]etil}-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfan-hidroklorid
((-)-2yCl)
Upotrijebljeno je 2,3 g (10 mmolova) (-)-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana ((-)-2a) i 2,8 g (12 mmolova) 2-(2’-(2,6-difluorfenoksi)etoksi)etil klorida. Iskorištenje: 2,3 g (49%), talište: 183oC, [α]D25 = (-) 73,3o (c = 1 u metanolu).
(-)-(1R)-2-[2”-(2,6-difluoroksi)etil]-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfan-hidroklorid ((-)-2zCl)
Upotrijebljeno je 1,2 g (5 mmolova) (-)-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana ((-)-2a) i 1,4 g (9,8 mmolova) 2-(2,6-difluorfenoksi)etil klorida. Iskorištenje: 0,3 g (14%), talište: 241oC.
(-)-(1R)-2-(2”-cikloheksil)etil-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfan-hidroklorid ((-)-2aaCl)
Upotrijebljeno je 1,2 g (5 mmolova) (-)-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana ((-)-2a) i 1,1 g (6,8 mmolova) 2-cikloheksiloksi-etil klorida. Iskorištenje: 0,8 g (41%), talište: >250oC, [α]D25 = (-) 71,1o (c = 1 u metanolu).
(-)-(1R)-2-[2”-(2”’-terc.butiloksi)etoksi]etil-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfan-hidroklorid ((-)-2acCl)
Upotrijebljeno je 1,5 g (6,4 mmolova) (-)-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana ((-)-2a) i 1,4 g (7,7 mmolova) 2-(2’-terc.butiloksi)etoksi)-etil klorida. Iskorištenje: 0,8 g (30%), talište: 209oC, [α]D25 = (-) 72,4o (c = 1 u metanolu).
Primjer 15
(-)-(1R)-5-etil-4’-hidroksi-9,9-dimetil-2-(2-(2-fenoksi)-etoksi)etil-6,7-benzomorfan-hidroklorid (3bCl)
1,0 g (3,4 mmola) (-)-5-etil-4’-metoksi-9,9-dimetil-6,7-benzomorfana (10) grije se s 20 ml 48%-tne bromovodične kiseline 2 sata pod refluksom. Zatim se zgusne u vakuumu i ostatak se otopi i ispari dva puta sa po 20 ml etanola. Zatim se preuzme u 20 ml DMF-a i doda se 800 mg (4,0 mmola) 2-(2-fenoksi)etoksi-etil klorida u 10 ml DMF-a, i doda se katalitičku količinu KJ i 1 g kalijevog karbonata. Smjesu se miješa 4 sata pri 80oC i zatim se otapalo se izvuče u vakuumu. Ostatak se preuzme u 100 ml vode, ekstrahira tri puta sa po 100 ml octenog estera i sjedinjeni organski ekstrakti se još jednom isperu s 50 ml vode, osuše preko MgSO4 i otapalo se izvuče u vakuumu. Ostatak se otopi u 40 ml etera i hidroklorid se istaloži s eterskom solnom kiselinom. Iskorištenje: 1,0 g (66%), talište: 90oC (rasp.).
Primjer 16
(-)-(1R)-4’-hidroksi-(2-(2”-feniletil)-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfan-hidroklorid ((-)-2adCl)
1,0 g (4,3 mmola) (-)-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana ((-)-2a) i 1,0 g (8,3 mmola) fenilacetaldehida otopi se u 20 ml metanola, pomiješa se s molekulskim sitom i miješa se 3 sata pri sobnoj temperaturi. Zatim se molekulsko sito odfiltrira i filtrat se pomiješa s 0,6 g (9,5 mmolova) natrijevog cijanoborhidrida i 1,2 ml octenog estera. Pusti se stajati 12 sati, pomiješa se s 20 ml 4N solne kiseline i zgusne u vakuumu. Ostatak se pomiješa s malo acetona i kristali se odsisaju. Iskorištenje: 0,9 g (56%), talište: 250oC, [α]D25 = (-) 80,04o (c = 1 u metanolu).
Analogno primjeru 16 proizveden je
(-)-(1R)-4’-hidroksi-(2-(2”-fenilpropil)-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfan-hidroklorid ((-)-2aeCl)
Upotrijebljeno je 1,0 g (4,3 mmola) (-)-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana ((-)-2a) i 1,2 g (8,9 mmolova) 3-fenilpropionaldehida i 0,6 g (9,5 mmolova) natrijevog cijanoborhidrida. Iskorištenje: 0,8 g (48%), talište: >250oC, [α]D25 = (-) 75,1o (c = 1 u metanolu).
Primjer 17
(-)-(1R)-4’-hidroksi-(2-[2”-(2”’-fenilamino)etoksi]-etil-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfan-hidroklorid ((-)-2aeCl2)
1,3 g (5,6 mmolova) (-)-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana ((-)-2a) i 1,7 g (5,6 mmolova) 2-(N-fenil-2”-terc.butoksikarbonilamino)etoksietil klorida otopi se u 50 ml DMF-a i doda se katalitičku količinu KJ i 1 g kalijevog karbonata. Smjesu se miješa 7 sati pri 110oC, otapalo se izvuče u vakuumu. Ostatak se preuzme u 100 ml vode, ekstrahira tri puta sa po 100 ml octenog estera i sjedinjeni organski ekstrakti se još jednom isperu s 50 ml vode, osuše preko MgSO4 i otapalo se izvuče u vakuumu. Ostatak se očisti preko vakuumskog stupca (120 ml silika gela; octeni ester/cikloheksan 1:1) i miješa se s 50 ml konc. solne kiseline 30 minuta pri sobnoj temperaturi. Zatim se razrijedi sa 150 ml ledene vode, jednom se promućka s 50 ml octenog estera (organsku fazu se odbaci) i namjesti se lužnato s konc. amonijakom. Ekstrahira se tri puta sa po 100 ml octenog estera, sjedinjeni organski ekstrakti se osuše preko MgSOg i otapalo se izvuče u vakuumu. Ostatak se otopi u 10 ml etanola i hidroklorid se istaloži s eterskom solnom kiselinom. Iskorištenje: 0,7 g (27%), talište: 112oC, [α]D25 = (-) 75,8o (c = 1 u metanolu).
Primjer 19
(-)-(1R,2”S)-2-(2”-benziloksi)propil-3’-klor-4’-hidroksi-
5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfan-hidroklorid ((-)-2agCl) i
(-)-(1R,2”S)-2-(2”-benziloksi)propil-1’-klor-4’-hidroksi-
5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfan-hidroklorid ((-)-2ahCl)
3 g (7,3 mmolova) (-)-(1R,2”S)-2-(2”-benziloksi)-propil-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfan-hidro-klorida ((-)-2bCl) i 1,0 g (7,3 mmolova) N-klorsukcinimida suspendira se u 70 ml ledene octene kiseline i miješa se 24 sata pri sobnoj temperaturi pri čemu suspenzija prijeđe u otopinu. Zatim se reakcijsku smjesu zgusne u vakuumu, ostatak se pomiješa sa 100 ml ledeno hladne 2N natrijeve lužine i tri puta se izmućka sa po 100 ml octenog estera. Sjedinjene organske faze se osuše preko MgSO4 i otapalo se izvuče u vakuumu. Zatim se ostatak kromatografira na silika gelu (180 g silika gela; cikloheksan/octeni ester 5:1). Sjedinjene frakcije se zgusnu i ostatak se otopi u 15 ml acetona i hidroklorid se istaloži s eterskom solnom kiselinom. Dobije se 0,4 g (12%) (-)-2agCl, talište: 204oC, [α]D25 = (-) 21,5o (c = 1 u metanolu) i 0,6 g (18%) (-)-2ahCl, talište: 258oC, [α]D25 = (-) 4,6o (c = 1 u metanolu).
U nastavku se daju primjeri farmaceutskih pripravaka s aktivnom tvari:
Tablete:
aktivna tvar opće formule I 20 mg
magnezijev stearat 1 mg
laktoza 190 mg
Otopina za injekcije
aktivna tvar opće fomrule I 0,3 mg
natrijev klorid 0,8 mg
benzalkonijev klorid 0,01 mg
voda za injekcije do 100 ml
Otopina slična gore navedenoj prikladna je za nazalnu aplikaciju u spreju ili u kombinaciji s uređajem pomoću kojeg aerosol s veličinom čestica ponajprije između 2 i 6 μM primjenjuje preko pluća.
Otopina za infuziju
5%-tna otopina ksilita, koja sadrži aktivnu tvar primjerice koncentracijom od 2 mg/ml, namjesti se s natrijevim acetatnim puferom na pH vrijednost pribl. 4.
Infuzijske otopine te vrste mogu imati sadržaj aktivne tvari opće formule 1 u, odnosu na ukupnu masu farmaceutskog pripravka, u rasponu od 0,001 do 20 mas. %, u rasponu od 0,001 do 10 mas. % i posebno prednosno u rasponu od 0,01 do 5 mas. %.
Inhalacijske kapsule
Aktivna tvar opće formule I u mikroniziranom obliku (veličina čestica uglavnom između 2 i 6 μM), po potrebi uz dodatak mikroniziranih nosećih tvari, kao laktoze, puni se u kapsule od tvrde želatine. U svaku kapsulu stavlja se između 0,2 i 20 mg aktivne tvari i od 0 do 40 mg laktoze.
Inhalacijski aerosol
aktivna tvar opće formule I 1 dio
soja lecitin 0,2 dijela
mješavina potisnog plina do 100 dijelova.
Claims (13)
1. Spojevi opće formule I,
[image]
naznačeni time, da
X predstavlja jednostruku vezu, -O-, C1-C4-alkilen, alkilenski most koji ima 1 do 8 ugljikovih atoma i koji može biti razgranat ili nerazgranat i na bilo kojem mjestu mosta može imati jedan ili dva kisikova atoma, ponajprije
C1-C3-alkilen-O ili -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-NH-;
R1 je vodik, metil, etil, fenil;
R2 je vodik, metil;
R3 je vodik, fluor, klor, brom, hidroksi, metil, metoksi;
R4 je vodik, metil, etil;
R5 je vodik, metil, etil;
R6 je vodik, metil, etil;
R7 je terc.butil, cikloheksil, fenil po potrebi supstituiran s R9 i R10, koji mogu biti jednaki ili različiti,
[image]
R8 je vodik, C1-C4-alkil;
Z je kisik, NH, sumpor;
R9 je vodik, metil, fluor, klor, brom, metoksi;
R10 je vodik, metil, fluor, klor, brom, metoksi;
po potrebi u obliku pojedinačnih optičkih izomera, smjesa pojedinačnih enantiomera ili racemata, te u obliku slobodnih baza ili odgovarajućih kiselinskih adicijskih soli s farmakološki nedvojbenim kiselinama.
2. Spojevi opće formule I, prema zahtjevu 1, naznačeni time,
X predstavlja kisik,
R1 je vodik, metil ili etil;
R2 je vodik;
R3 je vodik;
R4 je vodik ili metil;
R5 je vodik ili metil;
R6 je metil;
R7 je fenil;
R8 i R9 međusobno neovisno predstavljaju vodik, metil, fluor ili metoksi,
po potrebi u obliku pojedinačnih izomera, smjesa pojedinačnih enantiomera ili racemata, te u obliku slobodnih baza ili odgovarajućih kiselinskih adicijskih soli s farmakološki nedvojbenim kiselinama.
3. Spoj, naznačen time, da je on (-)-(1R,2”S)-2-(2”-benziloksi)propil-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzo-morfan u obliku slobodne baze ili odgovarajuće kiselinske adicijske soli s farmakološki nedvojbenim kiselinama.
4. Spoj, naznačen time, da je on (-)-(1R,2”S)-2-[2”-(2”’,6”’-difluorbenzil)oksi]propil-4’-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfan u obliku slobodne baze ili odgovarajuće kiselinske adicijske soli s farmakološki nedvojbenim kiselinama.
5. Postupak za proizvodnju norbenzomorfana opće formule 5, naznačen time, da se
a) o-metoksiklorbenzil klorid (20) kemijski pretvara s benzilpiridinijevim bromidom 21 u tetrahidropiridin 22
[image]
i
b) derivat tetrahidropiridina 22 se pretvara u derivat N-benzilbenzomorfana 23
[image]
i
c) amino-dušik se debenzilira u derivat metoksibenzo-morfana 24
[image]
i
d) izoliraju se fenol eter 24 i derivat benzomorfana 5
[image]
6. Postupak za proizvodnju norbenzomorfana opće formule I
[image]
u kojoj
X predstavlja jednostruku vezu, -O-, C1-C4-alkilen, alkilenski most koji ima 1 do 8 ugljikovih atoma i koji može biti razgranat ili nerazgranat i na bilo kojem mjestu mosta može imati jedan ili dva kisikova atoma, ponajprije
C1-C3-alkilen-O ili -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-NH-;
R1 je vodik, metil, etil, fenil;
R2 je vodik, metil;
R3 je vodik, fluor, klor, brom, hidroksi, metil, metoksi;
R4 je vodik, metil, etil;
R5 je vodik, metil, etil;
R6 je vodik, metil, etil;
R7 je terc.butil, cikloheksil, fenil po potrebi supstituiran s R9 i R10, koji mogu biti jednaki ili različiti,
[image]
R8 je vodik, C1-C4-alkil;
Z je kisik, NH, sumpor;
R9 je vodik, metil, fluor, klor, brom, metoksi;
R10 je vodik, metil, fluor, klor, brom, metoksi;
naznačen time, da se
a) benzil cijanid opće formule 32, u kojoj R30 predstavlja C1-C4-alkilnu skupinu, podvrgne uvjetima Reformatsky reakcije s esterom halogen-karbonske kiseline opće formule 33, u kojoj R40 predstavlja C1-C8-alkil ili benzil, u prisutnosti alkilhalogensilana - ponajprije trialkilklorsilana, a posebno prednosno trimetilklorsilana - i cinka u prahu, u inertnom otapalu - ponajprije eteru ili u halogeniranom ugljikovodiku, a posebno prednosno s diklormetanom i u prisutnosti redukcijskog sredstva koje je selektivno s obzirom na redukciju imino funkcionalne skupine - ponajprije u prisutnosti derivata alkalijskog bor-hidrida, a posebno prednosno u prisutnosti natrijevog cijanoborhidrida - i da se izolira dobiveni derivat estera karbonske kiseline opće formule 34
[image]
i
b) derivat estera karbonske kiseline opće formule 34, podvrgne se uvjetima Michaelove reakcije adicije s esterom akrilne kiseline, u kojem alkoholna komponenta R50 ima značenje C1-C8-alkilne skupine ili benzilne skupine, u otapalu koje je inertno pod odabranim reakcijskim uvjetima - ponajprije u alkanolu, a posebno prednosno u etanolu - i izolira se dobiveni proizvod Michaelove adicije opće formule 35
[image]
i
c) tako proizveden derivat estera karbonske kiseline opće formule 35 podvrgne se uvjetima Dieckmannove kondenzacije estera u inertnom otapalu - ponajprije u alifatskom ili aromatskom ugljikovodiku, a posebno prednosno u toluenu - u prisutnosti spoja koji reagira bazično - ponajprije u prisutnosti alkalijskog alkoholata razgranatog ili nerazgranatog C1-C4-alkanola, a posebno prednosno u prisutnosti kalijevog terc.butanolata - i izolira se dobiveni derivat piperidona opće formule 36
[image]
i
d) derivat piperidona 36 saponificira se i dekarboksilira u odgovarajući derivat piperidona opće formule 37, pod kiselim ili alkalnim uvjetima - ponajprije u prisutnosti alkalijskog hidroksida ili mineralne kiseline, a posebno prednosno u prisutnosti natrijevog hidroksida - u polarnom otapalu ili u mješavini otapala - ponajprije u mješavini ravnog ili razgranatog C1-C4-alkanola i vode, a posebno prednosno u mješavini etanol/vode - uz grijanje, izolira se i po potrebi se s kiselinom proizvede i izolira odgovarajuću kiselinsku adicijsku sol
[image]
i
e) po želji, tako dobivenu smjesu stereoizomera, po potrebi nakon oslobađanja dotičnih enantiomernih slobodnih baza, otopi se u reakcijskom sredstvu koje je inertno s obzirom na rastavljanje enantiomera, pomiješa se s prikladnim stereoizomerom organske kiseline prikladne za tvorbu soli sa stereoizomerom enantiomerne smjese, i željeni stereoizomer se izolira u obliku svoje adicijske soli s optički aktivnom kiselinom
[image]
[image]
i
f) tako dobiveni čisti stereoizomeri 38’ odnosno 38” ili smjesa stereoizomera 38 nakon oslobađanja iz enantiomerno čiste kiselinske adicijske soli podvrgne se Wittigovoj reakciji u inertnom otapalu s Wittigovim reagentom koji generira CH2= odnosno CH3-CH= skupinu, ponajprije s etiltrifenilfosfonijevim halogenidom ili s metiltrifenilfosfonijevim halogenidom, a posebno prednosno s metiltrifenilfosfonijevim bromidom, odnosno etiltrifenil-fosfonijevim bromidom u prisutnosti spoja koji reagira bazično - ponajprije u prisutnosti alkalijskog alkoholata, posebno prednosno kalijevog terc.butanolata - u reakcijski inertnom mediju - ponajprije u cikličkom eteru, posebno prednosno u tetrahidrofuranu - i izolira se reakcijski proizvod tipa 39 ili se izolira odgovarajući stereoizomer po potrebi u obliku svoje kiselinske adicijske soli
[image]
i
g) alken 39, dobiven Wittigovom reakcijom, najprije se po potrebi oslobodi iz svoje kiselinske adicijske soli i slobodnu bazu tipa 39 otopi se u organskom otapalu - ponajprije u halogeniranom ugljikovodiku, a posebno prednosno u diklormetanu - i podvrgne se reakciji formiliranja na piperidinskom dušiku sa sredstvom za formiliranje - ponajprije s n-butil formijatom - i izolira se reakcijski proizvod tipa 40 ili odgovarajući stereoizomer
[image]
i
h) tako dobiven formilni spoj 40 - odnosno odgovarajući stereoizomer - otopi se u inertnom otapalu - ponajprije u halogeniranom ugljikovodiku, a posebno prednosno u diklormetanu - i kemijski se pretvori s mineralnom kiselinom ili s Lewisovom kiselinom - ponajprije aluminijevim(III) kloridom - i izolira se proizvod ciklizacije tipa 41 koji se dobije tom pretvorbom
[image]
i
i) derivat benzomorfana, koji se dobije reakcijom ciklizacije, otopi se u polarnom otapalu - ponajprije u C1-C4-alkanolu, posebno prednosno u n-propanolu - i dovede u reakciju sa spojem koji reagira kiselo - ponajprije s vodenom otopinom mineralne kiseline, a posebno prednosno s koncentriranom solnom kiselinom - i deformilirani norbenzo-morfan tipa 42, koji se dobije tom pretvorbom, se izolira, po potrebi u obliku svoje kiselinske adicijske soli
[image]
i
j) ako u ovom stupnju još nije provedeno nikakvo rastavljanje stereoizomera, stereoizomeri se rastavljaju na poznat način i nakon oslobađanja slobodne baze benzo-morfana, fenol eter se cijepa sa spojem koji reagira kiselo - ponajprije s mineralnom kiselinom, a posebno prednosno s bromovodičnom kiselinom - i izolira se proizvod cijepanja tipa 43
[image]
i
k) kemijski se pretvara sa spojem tipa Z-CHR8-R’ u kojem Z predstavlja izlaznu skupinu koja se može supstituirati sa sekundarnim dušikom amina - ponajprije halogen kao klor, brom, jod ili organski sulfonat, ponajprije trimetansulfonat, a R’ predstavlja -CR1R2XR7,
[image]
ili
se pretvara sa spojem tipa YC(O)R’, u kojem Y predstavlja izlaznu skupinu koja se može supstituirati sa sekundarnim dušikom amina - ponajprije halogen, kao klor, brom, jod ili organski sulfonat, ponajprije trimetan-sulfonat, a R’ predstavlja -CR1R2XR7, i zatim se karbonilni spoj reducira u spoj (-)-2xx
[image]
ili
se pretvara s aldehidom opće formule HC(O)-R’, u kojoj R’ predstavlja -CR1R2XR7, i dobivena Schiffova baza 26 reducira se u spoj (-)-2xx
[image]
i
l) prema potrebi, u okviru elektrofilne supstitucije uvodi se supstituent R3
[image]
7. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da pored uobičajenih pomoćnih i nosećih tvari sadrži spojeve prema jednom od zahtjeva 1 do 4 i njihove kiselinske adicijske soli.
8. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 7, naznačen time, da se formulira kao infuzijska otopina.
9. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 8, naznačen time, da se sadržaj aktivne tvari, u odnosu prema ukupnoj masi farmaceutskog pripravka, kreće u rasponu od 0,001 do 20 mas. %.
10. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 9, naznačen time, da se sadržaj aktivne tvari, u odnosu prema ukupnoj masi farmaceutskog pripravka, kreće u rasponu od 0,001 do 10 mas. %.
11. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 10, naznačen time, da se sadržaj aktivne tvari u odnosu prema ukupnoj masi farmaceutskog pripravka kreće u rasponu od 0,01 do 5 mas. %.
12. Upotreba spojeva prema jednom od zahtjeva 1 do 4, naznačena time, da se oni koriste kao lijek.
13. Upotreba spojeva prema jednom od zahtjeva 1 do 4, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijeka za terapeutsko liječenje moždanih ishemija različite geneze, neurodegenerativnih bolesti, statusa epileptikusa, hipoglikemije, hipoksije, anoksije, moždane traume, moždanog edema, moždanog udara kapi, perinatalne asfiksije, amilotropne lateralne skleroze, Huntingtonove bolesti, Alzheimerove bolesti, Parkinsonove bolesti, bipolarnih poremećaja, ciklofrenije, hipotonije, srčanog infakta, poremećaja srčanog ritma, angine pektoris, bolova, za anesteziju ili za lokalnu anesteziju.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19740110A DE19740110A1 (de) | 1997-09-12 | 1997-09-12 | Substituierte 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP980502A2 true HRP980502A2 (en) | 1999-06-30 |
| HRP980502B1 HRP980502B1 (en) | 2005-02-28 |
Family
ID=7842134
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR980502A HRP980502B1 (en) | 1997-09-12 | 1998-09-11 | Substituted 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-oles, processes for their preparation and their use as medicaments |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6455538B1 (hr) |
| EP (1) | EP1015433B1 (hr) |
| JP (1) | JP3827528B2 (hr) |
| KR (1) | KR100601008B1 (hr) |
| CN (1) | CN1166640C (hr) |
| AR (1) | AR017095A1 (hr) |
| AT (1) | ATE267811T1 (hr) |
| AU (1) | AU751036B2 (hr) |
| BG (1) | BG64418B1 (hr) |
| BR (1) | BR9812443A (hr) |
| CA (1) | CA2302347C (hr) |
| CO (1) | CO5011117A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ296909B6 (hr) |
| DE (2) | DE19740110A1 (hr) |
| DK (1) | DK1015433T3 (hr) |
| EE (1) | EE04398B1 (hr) |
| ES (1) | ES2222612T3 (hr) |
| HR (1) | HRP980502B1 (hr) |
| HU (1) | HUP0004588A3 (hr) |
| ID (1) | ID24173A (hr) |
| IL (1) | IL134572A (hr) |
| MY (1) | MY120550A (hr) |
| NO (1) | NO315650B1 (hr) |
| NZ (1) | NZ503710A (hr) |
| PE (1) | PE122899A1 (hr) |
| PL (1) | PL198486B1 (hr) |
| PT (1) | PT1015433E (hr) |
| RS (1) | RS49888B (hr) |
| RU (1) | RU2218334C2 (hr) |
| SA (1) | SA98190765B1 (hr) |
| SK (1) | SK284670B6 (hr) |
| TR (1) | TR200000697T2 (hr) |
| TW (1) | TW505645B (hr) |
| UA (1) | UA61973C2 (hr) |
| UY (2) | UY25175A1 (hr) |
| WO (1) | WO1999014199A1 (hr) |
| YU (1) | YU12000A (hr) |
| ZA (1) | ZA988285B (hr) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19826365A1 (de) * | 1998-06-12 | 1999-12-16 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von Benzomorphanderivaten als Analgetikum |
| DE19957156A1 (de) * | 1999-11-27 | 2001-05-31 | Boehringer Ingelheim Pharma | Substituierte 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US6355652B1 (en) | 1999-11-27 | 2002-03-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Substituted 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocines and their use as pharmaceutical compositions |
| US6683089B2 (en) | 2002-02-02 | 2004-01-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | N-allyoxyethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine-10-ols |
| DE10204276A1 (de) * | 2002-02-02 | 2003-08-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | N-Allyloxyethyl-1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US6828311B2 (en) | 2002-05-29 | 2004-12-07 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Formulation for the parenteral application of a sodium channel blocker |
| DE10223783A1 (de) * | 2002-05-29 | 2003-12-11 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Formulierung zur parenteralen Applikation eines Na-Kanal-Blockers |
| US20040019075A1 (en) * | 2002-05-29 | 2004-01-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | New formulation for the parenteral application of crobenetine |
| DE10226814A1 (de) * | 2002-06-15 | 2004-01-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung ischämischer Zustände |
| US20030235576A1 (en) * | 2002-06-15 | 2003-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | New drug combinations for the treatment of ischaemic conditions |
| DK1963280T3 (en) | 2005-12-22 | 2015-12-14 | Newron Pharm Spa | 2-phenylethylamine derivatives by calcium and / or sodium channel |
| AU2008261325B2 (en) | 2007-06-15 | 2012-12-06 | Newron Pharmaceuticals S.P.A. | Substituted 2- [2- (phenyl) ethylamino] alkaneamide derivatives and their use as sodium and/or calcium channel modulators |
| EP2723710B1 (en) | 2011-06-27 | 2016-08-10 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Fluorinated arylalkylaminocarboxamide derivatives |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2828039A1 (de) | 1978-06-26 | 1980-01-10 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2-(2-alkoxyethyl)-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane deren saeureadditionssalze diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
| US4208523A (en) | 1978-11-30 | 1980-06-17 | Sterling Drug Inc. | 11-Lower-alkyl-, 11-phenyl-lower-alkyl- and 11-cyclo-lower-alkyl-lower-alkyl-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocines |
| US5607941A (en) * | 1992-06-26 | 1997-03-04 | Boehringer Ingelheim Kg | Useful for treating neurodegenerative diseases |
| DE4121821A1 (de) | 1991-07-02 | 1993-01-14 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue benzomorphane und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE19528472A1 (de) * | 1995-08-03 | 1997-02-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Neues Verfahren zur Herstellung von Norbenzomorphan einer Zwischenstufe bei Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Benzomorphanderivaten, insbesondere von (-)-(1R,5S,S"R)-3'-Hydroxy-2-(2-methoxypropyl-)-5,9,9-trimethyl-6,7 benzomorphan |
-
1997
- 1997-09-12 DE DE19740110A patent/DE19740110A1/de not_active Ceased
-
1998
- 1998-09-08 PE PE1998000847A patent/PE122899A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-09-09 RS YUP-120/00A patent/RS49888B/sr unknown
- 1998-09-09 PL PL339061A patent/PL198486B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-09-09 BR BR9812443-9A patent/BR9812443A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-09-09 UY UY25175A patent/UY25175A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-09-09 CA CA002302347A patent/CA2302347C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-09 AU AU96242/98A patent/AU751036B2/en not_active Ceased
- 1998-09-09 HU HU0004588A patent/HUP0004588A3/hu unknown
- 1998-09-09 IL IL13457298A patent/IL134572A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-09 EP EP98950009A patent/EP1015433B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-09 CN CNB988090155A patent/CN1166640C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-09 CZ CZ20000894A patent/CZ296909B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-09-09 UA UA2000042088A patent/UA61973C2/uk unknown
- 1998-09-09 NZ NZ503710A patent/NZ503710A/xx unknown
- 1998-09-09 AT AT98950009T patent/ATE267811T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-09-09 PT PT98950009T patent/PT1015433E/pt unknown
- 1998-09-09 WO PCT/EP1998/005734 patent/WO1999014199A1/de active IP Right Grant
- 1998-09-09 ID IDW20000461A patent/ID24173A/id unknown
- 1998-09-09 KR KR1020007002562A patent/KR100601008B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-09-09 SK SK334-2000A patent/SK284670B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-09-09 ES ES98950009T patent/ES2222612T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-09 TR TR2000/00697T patent/TR200000697T2/xx unknown
- 1998-09-09 DE DE59811477T patent/DE59811477D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-09 RU RU2000109358/04A patent/RU2218334C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-09-09 JP JP2000511750A patent/JP3827528B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-09 EE EEP200000129A patent/EE04398B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-09 DK DK98950009T patent/DK1015433T3/da active
- 1998-09-10 ZA ZA988285A patent/ZA988285B/xx unknown
- 1998-09-10 MY MYPI98004142A patent/MY120550A/en unknown
- 1998-09-10 TW TW087115042A patent/TW505645B/zh active
- 1998-09-10 CO CO98052134A patent/CO5011117A1/es unknown
- 1998-09-11 HR HR980502A patent/HRP980502B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-11 AR ARP980104530A patent/AR017095A1/es active Pending
- 1998-11-16 SA SA98190765A patent/SA98190765B1/ar unknown
-
1999
- 1999-03-22 UY UY25439A patent/UY25439A1/es not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-02 YU YU12000A patent/YU12000A/sh unknown
- 2000-03-09 BG BG104232A patent/BG64418B1/bg active Active
- 2000-03-10 US US09/523,473 patent/US6455538B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-10 NO NO20001288A patent/NO315650B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3042894B2 (ja) | サブスタンスｐアンタゴニストとしての置換ベンゾラクタム化合物 | |
| US5354758A (en) | Benzomorphans useful as NMDA receptor antagonists | |
| EP0436334B1 (en) | 3-Aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles | |
| HRP980502A2 (en) | Substituted 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-oles, processes for their preparation and their use as medicaments | |
| IE43450B1 (en) | New 6,7-benzomorphans, methods for their preparation and new intermediates | |
| EP0842153B1 (de) | Verfahren zur herstellung von norbenzomorphan einer zwischenstufe bei herstellung von pharmazeutisch wertvollen benzomorphanderivaten, insbesondere von (-)-(1r,5s,2"r)-3'-hydroxy-2-(2-methoxypropyl)-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan | |
| EP1157020B1 (de) | Substituierte 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| EP0187619A2 (de) | 1,3-disubstituierte Tetrahydropyridine | |
| US3823149A (en) | 3a,4,5,9b-tetrahydro-3,5-ethanonaphth(2,1-d)oxazol-2(3h)-ones | |
| DE19834714A1 (de) | Neue 2,3,3a,4,9,9a-Hexahydro-8-hydroxy-1H-ben[f]indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE1913534A1 (de) | Aralkylpenta- und -hexamethylenimine | |
| Kiricojević et al. | JSeee ee |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| PNAN | Change of the applicant name, address/residence |
Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO. KG., DE |
|
| B1PR | Patent granted | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20080911 Year of fee payment: 11 |
|
| PBON | Lapse due to non-payment of renewal fee |
Effective date: 20090912 |