ES2222612T3

ES2222612T3 - 1,2,3,4,5,6-hexahidro-2,6-metano-3-benzazocin-10-oles sustituidos, procedimiento para su preparacion y su uso como medicamentos.

Info

Publication number: ES2222612T3
Application number: ES98950009T
Authority: ES
Inventors: Matthias Grauert; Adrian Carter; Wolf-Dietrich Bechtel; Thomas Weiser; Rainer Palluk; Uwe Pschorn
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1997-09-12
Filing date: 1998-09-09
Publication date: 2005-02-01
Anticipated expiration: 2018-09-09
Also published as: HRP980502A2; KR100601008B1; TW505645B; BG64418B1; ZA988285B; PL198486B1; BR9812443A; NZ503710A; PT1015433E; RU2218334C2; WO1999014199A1; DE59811477D1; NO315650B1; KR20010023879A; CN1269790A; YU12000A; HUP0004588A2; ID24173A; EP1015433A1; IL134572A

Abstract

Compuestos de **fórmula** en la cual: X puede significar un enlace sencillo, -O-, alquileno C1-C4, un puente de alquileno con 1 a 8 átomos de carbono que puede estar ramificado o sin ramificar, y puede presentar, en cualquier posición del puente, uno o dos átomos de oxígeno, u -O-CH2-CH2-NH-; R1 puede significar hidrógeno, metilo, etilo, fenilo; R2 puede significar hidrógeno, metilo; R3 puede significar hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, metilo, metoxi; R4 puede significar hidrógeno, metilo, etilo; R5 puede significar hidrógeno, metilo, etilo; R6 puede significar hidrógeno, metilo, etilo; R7 puede significar t-butilo, ciclohexilo, fenilo eventualmente sustituido con R9 y R10, que pueden ser iguales o diferentes, R8 puede significar hidrógeno, alquilo C1-C4; Z puede significar oxígeno, NH, azufre; R9 puede significar hidrógeno, metilo, fluoro, cloro, bromo, metoxi; R10 puede significar hidrógeno, metilo, fluoro, cloro, bromo, metoxi; eventualmente en forma de los isómerosópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, así como en forma de las bases libres o de las correspondientes sales por adición de ácido con ácidos farmacológicamente inocuos.

Description

1,2,3,4,5,6-hexahidro-2,6-metano-3-benzazocin-10-oles sustituidos, procedimiento para su preparación y su uso como medicamentos.

La presente solicitud se refiere a nuevos 1,2,3,4,5,6-hexahidro-2,6-metano-3-benzazocin-10-oles sustituidos, de fórmula general I:

1

en la cual

X: puede significar un enlace sencillo, -O-, alquileno C_{1}-C_{4}, un puente de alquileno con 1 a 8 átomos de carbono que puede estar ramificado o sin ramificar, y puede presentar, en cualquier posición del puente, uno o dos átomos de oxígeno, preferentemente O-alquileno C_{1}-C_{3} u -O-CH_{2}-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-CH_{2}-NH-;

R^{1}: puede significar hidrógeno, metilo, etilo, fenilo;

R^{2}: puede significar hidrógeno, metilo;

R^{3}: puede significar hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, metilo, metoxi;

R^{4}: puede significar hidrógeno, metilo, etilo;

R^{5}: puede significar hidrógeno, metilo, etilo;

R^{6}: puede significar hidrógeno, metilo, etilo;

R^{7}: puede significar t-butilo, ciclohexilo, fenilo eventualmente sustituido con R^{9} y R^{10}, que pueden ser iguales o diferentes, 2

R^{8}: puede significar hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4};

Z: puede significar oxígeno, NH, azufre;

R^{9}: puede significar hidrógeno, metilo, fluoro, cloro, bromo, metoxi;

R^{10}: puede significar hidrógeno, metilo, fluoro, cloro, bromo, metoxi;

eventualmente en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales, o racematos, así como en forma de las bases libres o de las correspondientes sales por adición de ácido con ácidos farmacológicamente inocuos tales como, por ejemplo, sales por adición de ácido con hidrácidos halogenados - por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico - o ácidos orgánicos correspondientes - por ejemplo ácido fumárico o diglicólico.

Se prefieren compuestos de fórmula general I en la cual R^{4} y R^{5}, en la anterior definición, o bien pueden significar ambos simultáneamente metilo, o bien, independientemente uno de otro, pueden significar hidrógeno o metilo, significando un grupo metilo al menos uno de los sustituyentes.

Se prefieren compuestos de fórmula general I en la cual

X: puede significar oxígeno;

R^{1}: puede significar hidrógeno, metilo o etilo;

R^{2}: puede significar hidrógeno;

R^{3}: puede significar hidrógeno;

R^{4}: puede significar hidrógeno o metilo;

R^{5}: puede significar hidrógeno o metilo;

R^{6}: puede significar metilo;

R^{7}: puede significar fenilo;

R^{8}: puede significar hidrógeno;

R^{9}: y R^{10}, independientemente uno de otro, pueden significar hidrógeno, metilo, fluoro, o metoxi;

en especial compuestos de fórmula general I en la cual R^{4} y R^{5}, en la anterior definición, o bien pueden significar ambos simultáneamente metilo, o bien, independientemente uno de otro, pueden significar hidrógeno o metilo, significando un grupo metilo al menos uno de los sustituyentes.

Se prefieren muy especialmente los siguientes compuestos:

(-)-(1R,2''S)-2-(2''-benciloxi)propil-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano

y

(-)-(1R,2''S)-2-[2''-(2''',6'''-difluorobencil)oxi]propil-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano,

en forma de las bases libres o de las correspondientes sales por adición de ácido con ácidos farmacológicamente inocuos.

En tanto no se hagan indicaciones distintas en lo particular, las definiciones generales se emplean en el sentido siguiente:

Alquilo C_{1}-C_{4}, o respectivamente alquilo C_{1}-C_{8}, representa en general un radical de hidrocarburo ramificado o sin ramificar con 1 a 4 átomos de carbono, o respectivamente 1 a 8 átomos de carbono que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios átomos de halógeno - preferentemente fluoro - que pueden ser iguales o diferentes entre sí. Se mencionarán como ejemplos los siguientes radicales de hidrocarburo:

metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo (isopropilo), n-butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1-etil-1-metilpropilo y 1-etil-2-metilpropilo. Se prefieren - en tanto no se indique otra cosa - radicales alquilo inferiores con 1 a 4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, 1-metilpropilo, 2-metil-
propilo ó 1,1-dimetiletilo.

De manera correspondiente, alquileno significa un puente de hidrocarburo divalente, ramificado o sin ramificar, con 1 a 8 átomos de carbono, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios átomos de halógeno - preferentemente fluoro - que pueden ser iguales o diferentes entre sí.

Alcoxi representa en general un radical de hidrocarburo de cadena lineal o ramificado unido a través de un átomo de oxígeno. Preferentemente se trata de un radical alcoxi inferior con 1 a 4 átomos de carbono. El grupo metoxi es especialmente preferido.

Procedimientos de preparación

Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos a partir del estado de la técnica [documento WO 97/06146]. Son objeto de la invención tanto los compuestos enantioméricamente puros como los respectivos racematos.

Son compuestos clave los nor-benzomorfanos 2a hasta 5a, que en el esquema están representados como los correspondientes (-)-enantiómeros.

Esquema 1

3

La síntesis de (-)-2a está descrita para R=H en la memoria de publicación de patente alemana nº 195 28 472.

El compuesto 3 puede prepararse análogamente al compuesto 2. El compuesto de partida es la piperidona 6 que se origina como producto intermedio en la síntesis de 2, la cual se hace reaccionar, por ejemplo, con una sal de etiltrifenilfosfonio en lugar de con el correspondiente derivado de etilo - tal como ya es conocido a partir del estado de la técnica (¡compárese con el Esquema 2!).

Esquema 2

4

5

El compuesto 4 se prepara análogamente al procedimiento descrito en el documento WO 97/06146 a partir de cianuro de 2-metoxibencilo (11) y ácido 2-bromopropiónico (12).

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Esquema 3

6

7

8

Para ello se hace reaccionar en un primer paso, por ejemplo, cianuro de 2-metoxibencilo (11) con el éster etílico de ácido 2-bromopropiónico (12) para proporcionar el derivado de éster de ácido 3-amino-2-metilbutanoico (13) correspondientemente sustituido (ya que, con vistas al producto final pretendido, no importa el componente de alcohol de la estructura parcial de éster, puede emplearse aquí cualquier otro éster alquílico C_{1}-C_{8} o también un éster bencílico):

9

Para llevar a cabo esta reacción, del tipo de una reacción de Reformatsky, se dispone un alquilhalogenosilano - preferentemente un trialquilclorosilano, de manera especialmente preferida trimetilclorosilano - y polvo de zinc, en un disolvente inerte en las condiciones de reacción elegidas - preferentemente un éter o en un hidrocarburo halogenado, de manera especialmente preferida diclorometano. Después de diluir esta mezcla con un disolvente inerte polar, preferentemente un éter cíclico, de manera especialmente preferida tetrahidrofurano, se calienta la mezcla de reacción - preferentemente hasta la temperatura de reflujo - y se añade una mezcla de éster etílico de ácido 2-bromopropiónico de fórmula general 3 y cianuro de o-metoxibencilo, y se continúa calentando - preferentemente hasta la temperatura de reflujo. Después de enfriar y separar por filtración el polvo de zinc se añade a la mezcla de reacción un agente reductor selectivo con respecto a la reducción de funciones imino - preferentemente un derivado complejo de borohidruro de metal alcalino, de manera especialmente preferida cianoborohidruro sódico - y a continuación un alcanol - preferentemente un alcohol C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificado, de manera especialmente preferida etanol. Después de esto se añade una solución acuosa de un compuesto con reacción básica - preferentemente solución de amoníaco, y de manera especialmente preferida solución concentrada de amoníaco - y se aísla la fase orgánica de la mezcla de reacción. Después de secar y concentrar en vacío, se recoge en un disolvente inerte - preferentemente un hidrocarburo alifático o aromático, de manera especialmente preferida tolueno - el residuo remanente, y se extrae con la solución acuosa de un ácido - preferentemente un ácido mineral, de manera especialmente preferida ácido clorhídrico 2N. A continuación, se alcaliniza la fase acuosa con una solución acuosa de un compuesto con reacción básica - preferentemente solución de amoníaco, y de manera especialmente preferida solución concentrada de amoníaco - y luego se extrae con un agente de extracción orgánico inmiscible con agua - preferentemente un hidrocarburo halogenado, de manera especialmente preferida diclorometano. Tras secarlo, se concentra el extracto así obtenido, y se aísla el derivado de éster de ácido 3-amino-2-metilbutanoico de fórmula general 4.

En el segundo paso de reacción se hace reaccionar con éster etílico de ácido acrílico el derivado de éster etílico de ácido 3-amino-2-metilbutanoico 13 así obtenido (ya que, con vistas al producto final pretendido, no importan los componentes de alcohol de la estructura de éster, puede emplearse aquí cualquier otro éster alquílico C_{1}-C_{8}, o también un éster bencílico) para proporcionar el correspondiente derivado de éster etílico de ácido 3-(2-etoxi-carboniletil)amino-2-metilbutanoico 14:

10

Para llevar a cabo esta reacción de adición de Michael se disuelve el derivado de éster etílico de ácido 3-amino-2-metilbutanoico 13 junto con el éster de ácido acrílico en un medio de reacción inerte en las condiciones de reacción escogidas - preferentemente un alcanol C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificado, de manera especialmente preferida etanol- y se calienta - preferentemente a la temperatura de reflujo. Una vez terminada la reacción se elimina el disolvente en vacío y se aísla el derivado de éster etílico de ácido 3-(2-etoxicarboniletil)amino-2-metilbutanoico 14.

En el subsiguiente tercer paso de reacción se cicliza el derivado de éster etílico de ácido 3-(2-etoxicarboniletil)amino-2-metilbutanoico 14 resultante del paso de reacción precedente, para proporcionar el correspondiente derivado de piperidona 15:

11

Para llevar a cabo el paso de ciclización del tipo de una condensación de éster de Dieckmann se disuelve el derivado de éster de ácido 3-(2-etoxicarboniletil)amino-2-metilbutanoico 14 en un disolvente inerte en las condiciones de ciclización - preferentemente un hidrocarburo alifático o aromático, de manera especialmente preferida tolueno - y se calienta a la temperatura de reflujo en presencia de un compuesto con reacción básica, preferentemente un alcoholato de metal alcalino de un alcohol C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificado, de manera especialmente preferida t-butilato potásico, y se eliminan por destilación - por ejemplo en el marco de una reacción azeotrópica - los componentes de la mezcla de reacción volátiles a estas temperaturas. Una vez terminada la reacción se hidroliza la mezcla de reacción y se añade la solución acuosa de un compuesto con reacción ácida - preferentemente ácidos minerales acuosos, de manera especialmente preferida ácido clorhídrico concentrado. Después de esto se agrega un agente de extracción inerte en estas condiciones, inmiscible con agua - preferentemente un dialquiléter, de manera especialmente preferida dietiléter - y se añade una solución acuosa de un compuesto con reacción básica - preferentemente solución acuosa de amoníaco, y de manera especialmente preferida solución concentrada de amoníaco. Después de separar la fase orgánica y extraer hasta agotamiento la fase acuosa, y después de lavar con agua y secar los extractos orgánicos reunidos, se concentran en vacío los mismos y se aísla el éster de piperidona resultante.

De manera alternativa, la condensación de Dieckmann anteriormente descrita puede llevarse a cabo también por medio de tetracloruro de titanio en un hidrocarburo halogenado - preferentemente diclorometano [M.N. Deshmukh y otros, Synth. Commun. 25 (1995) 177].

En el cuarto paso de reacción se saponifica y se descarboxila el derivado de piperidona (éster de piperidona) así obtenido, en condiciones alcalinas o ácidas, para dar el correspondiente derivado de 3-metil-4-piperidona.

12

Para ello se calienta el éster de piperidona en un disolvente polar o mezcla polar de disolventes, que contenga agua - preferentemente en una mezcla de un alcanol C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificado y agua, de manera especialmente preferida en una mezcla de etanol/agua - con un compuesto con reacción básica o ácida - preferentemente con un hidróxido de metal alcalino o un ácido mineral, de manera especialmente preferida con hidróxido sódico o, en caso de emplear un ácido, por ejemplo en presencia de ácido clorhídrico o ácido sulfúrico; preferentemente se calienta a la temperatura de reflujo. Una vez efectuada la saponificación se elimina en vacío el medio de reacción y se recoge el residuo en un disolvente adecuado para la subsiguiente formación de sal - preferentemente un disolvente orgánico polar, de manera especialmente preferida acetona - y se precipita la correspondiente sal por adición de ácido.

La subsiguiente reacción de Wittig con bromuro de metiltrifenilfosfonio conduce, en el paso siguiente, al correspondiente derivado de 4-metilen-piperidina 16, que puede aislarse en forma de su sal por adición de ácido - preferentemente en forma de un hidrohalogenuro, de manera especialmente preferida en forma de su hidrocloruro.

13

Para llevar a cabo la reacción de Wittig se disuelve en agua el derivado de 3-metilpiperidona 15 en forma de su sal por adición de ácido - por ejemplo como hidrocloruro-, y se añade un compuesto con reacción básica o bien - preferentemente - su solución acuosa; de manera especialmente preferida se emplea solución acuosa concentrada de amoníaco.

Se extrae la fase acuosa con un disolvente orgánico inmiscible con agua - preferentemente un halogenoalcano, de manera especialmente preferida diclorometano. Después de secar y concentrar en vacío se recoge el residuo en un medio de reacción inerte frente a las condiciones de reacción aplicadas para la reacción de Wittig - preferentemente en un éter cíclico, de manera especialmente preferida en tetrahidrofurano-, se añade un reactivo de Wittig generador de un grupo metileno - preferentemente un halogenuro de metiltrifenilfosfonio, de manera especialmente preferida bromuro de metiltrifenilfosfonio - en presencia de un compuesto con reacción básica, preferentemente un alcoholato de metal alcalino, de manera especialmente preferida t-butanolato potásico, y - dependiendo de la reactividad de los eductos empleados en cada caso - se hace reaccionar a una temperatura en el intervalo de 0 a 80ºC - preferentemente en un intervalo de 20 a 60ºC, y de manera especialmente preferida a 40ºC aproximadamente. Una vez que ha tenido lugar la reacción, se añade a la mezcla de reacción agua y un disolvente orgánico inmiscible con agua - preferentemente un halogenoalcano, de manera especialmente preferida diclorometano - y se separa la fase orgánica. Tras extraer hasta agotamiento la fase acuosa y secar los extractos reunidos se elimina el agente de extracción, se disuelve el residuo con un disolvente apropiado para la formación de una sal por adición de ácido, preferentemente un alcanol C_{1}-C_{4} ramificado o sin ramificar, de manera especialmente preferida isopropanol, y se mezcla con un ácido apropiado, preferentemente un ácido mineral - tal como, por ejemplo, un hidrácido halogenado, de manera especialmente preferida ácido clorhídrico concentrado - y se aísla la sal por adición de ácido del producto de Wittig 16, que ha cristalizado.

En el siguiente paso de reacción se efectúa la formilación del nitrógeno piperidínico - por ejemplo con formiato de n-butilo - de lo cual resulta el correspondiente derivado de N-formil-3-metil-4-metilen-piperidina:

14

Para ello se transforma primeramente en la base libre correspondiente el derivado de piperidina del tipo 16, que puede aislarse del paso precedente, por ejemplo como hidrohalogenuro, disolviendo por ejemplo el derivado de piperidina en agua y añadiéndole un compuesto con reacción básica - preferentemente la solución acuosa de un compuesto con reacción básica, y de manera especialmente preferida solución concentrada de amoníaco-, se extrae la piperidina libre con un disolvente orgánico, preferentemente un hidrocarburo halogenado y de manera especialmente preferida diclorometano. Después de secar el extracto y eliminar por destilación el agente de extracción se recoge la base libre en un disolvente orgánico - tal como, por ejemplo, un hidrocarburo, preferentemente un hidrocarburo alquil-aromático, de manera especialmente preferida tolueno - y se hace reaccionar con un agente formilante - preferentemente un formiato de alquilo, de manera especialmente preferida formiato de n-butilo - y se aísla el producto de reacción 17.

En la reacción de ciclización que sigue, en presencia de ácidos de Lewis de reactividad correspondiente - tales como por ejemplo ácidos minerales, en especial ácido bromhídrico, y preferentemente con ácidos sulfónicos o con halogenuros de aluminio(III), tales como por ejemplo tricloruro de aluminio - tiene lugar finalmente, en el octavo paso de reacción, la construcción del esqueleto de benzomorfano del tipo 18.

El siguiente paso de reacción da como resultado la eliminación del grupo formilo y conduce, por lo tanto, al 4'-metoxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfano correspondiente (19).

15

Para ello se disuelve el formilbenzomorfano 18 en un disolvente polar - preferentemente un alcanol, de manera especialmente preferida n-propanol-, y se mezcla con un compuesto con reacción ácida - preferentemente con la solución acuosa de un ácido mineral, de manera especialmente preferida ácido clorhídrico concentrado - y se calienta a continuación. Una vez realizada la escisión del grupo formilo, se añade agua a la mezcla de reacción, después de concentrar, y se extrae con un disolvente inmiscible con agua - preferentemente un éster de un ácido carboxílico, y de manera especialmente preferida acetato de etilo. Se alcaliniza, preferentemente con solución concentrada de amoníaco, la fase acuosa así purificada, y se extrae con un disolvente orgánico - preferentemente un hidrocarburo halogenado, de manera especialmente preferida diclorometano. Después de secar y concentrar los extractos orgánicos reunidos puede aislarse de este modo, por ejemplo, el correspondiente (-)-4'-metoxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfano (19).

En esta etapa se puede realizar - en caso de que todavía no se haya efectuado - una separación de los estereoisómeros que se presentan aún como mezcla. En este caso, el aislamiento puede efectuarse según el procedimiento ya bosquejado, o bien según procedimientos en sí conocidos a partir del estado de la técnica, para la separación de isómeros ópticos.

En el siguiente paso se somete el (-)-4'-metoxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfano (19) así obtenido, en condiciones ácidas - preferentemente con un ácido mineral tal como, por ejemplo, un hidrácido halogenado, y de manera especialmente preferida con ácido bromhídrico - a una escisión de éter, de la cual resulta la correspondiente estructura parcial de fenol libre.

16

La escisión de éter se efectúa en este caso en condiciones ácidas, habiéndose mostrado ventajosa la utilización de ácidos minerales. Ha resultado especialmente ventajosa, entre otras, la utilización de ácido bromhídrico. El producto de saponificación resultante de esta reacción de saponificación puede obtenerse de este modo, por ejemplo, en forma de su hidrobromuro.

El compuesto 5 se prepara de acuerdo con la secuencia de reacción mostrada en el esquema 4.

Esquema 4

17

18

La introducción del sustituyente en N se efectúa mediante reacción de los compuestos clave 2a hasta 5a con agentes acilantes para dar los compuestos intermedios 25, y reducción subsiguiente de los mismos, o bien mediante alquilación directa de los compuestos clave 2a hasta 5a con agentes alquilantes, o bien mediante reacción con aldehídos para proporcionar 26 y reducción subsiguiente. En el Esquema 5 se indican estas rutas a modo de ejemplo para el compuesto clave (-)-2a.

Esquema 5

19

Los compuestos de acuerdo con la invención - según métodos en sí conocidos a partir del estado de la técnica- pueden ser sustituidos a continuación, de manera regioselectiva, en el anillo aromático de benzomorfano. En el Esquema 6 se muestra un ejemplo de la introducción de un sustituyente R^{3} de acuerdo con la fórmula general I, en el compuesto (-)-2b.

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Esquema 6

20

Propiedades biológicas

Se ha puesto de manifiesto que las lesiones celulares y fallos funcionales como consecuencia de hipoglicemias, hipoxias, anoxias e isquemias tienen su origen, en parte, en una actividad sináptica incrementada. Mediante una serie de experimentos se ha podido demostrar que tales estados hipoglicémicos e hipóxicos conducen a una despolarización masiva de las células afectadas. A causa de esta despolarización se origina a su vez un aumento patológico del calcio intracelular y, en los tejidos neuronales, adicionalmente una liberación incrementada de aminoácidos excitatorios. El canal de sodio dependiente del potencial desempeña un papel clave en esta cascada. Así, mediante el bloqueo del mismo puede evitarse la despolarización de las células, con lo cual puede reducirse la entrada de calcio a través de canales de calcio dependientes del potencial y, en tejidos neuronales, también a través de canales de receptores de NMDA. Además, gracias a la entrada reducida de iones sodio a la célula, se evita que el intercambiador calcio/sodio funcione en sentido contrario e introduzca calcio en las células. En el tejido neuronal, la entrada reducida de iones sodio en la célula evita por otra parte que el transportador de glutamato funcione en sentido contrario y libere glutamato [C.P. Taylor y B.S. Meldrum, TIPS 16 (1995) 309; J. Urenjak y T.P. Obrenovitch, Am. Soc. Phar. Exp. Ther. 48 (1996) 21].

Sorprendentemente, se ha puesto ahora de manifiesto que los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula general I, contrariamente a los compuestos conocidos a partir del estado de la técnica [documento EP-B-0 521 422], no poseen afinidad significativa hacia el receptor de NMDA (K_{j} [^{3}H] MK801: > 10.000 nM). Antes bien, se ha puesto de manifiesto, contrariamente a lo anterior, que los compuestos de acuerdo con la invención son bloqueadores del canal de sodio dependiente del potencial. Se trata en este caso de compuestos que expulsan con elevada afinidad a la batracotoxina (BTX), de manera competitiva o no competitiva, del lugar de fijación en el canal de sodio. Tales sustancias muestran una "dependencia del uso" en el bloqueo de los canales de sodio, es decir, para que las sustancias se fijen en el canal de sodio deben activarse previamente dichos canales de sodio. El bloqueo máximo de los canales de sodio se consigue sólo tras una estimulación repetida de los mencionados canales de sodio. Como consecuencia, las sustancias se fijan preferentemente en canales que han sido activados en gran medida. Así, las sustancias están en disposición de ser eficaces con preferencia en las regiones del cuerpo que están sobreestimuladas patológicamente.

Sirve como sistema experimental para la determinación del efecto bloqueante del canal de sodio, la fijación de BTX al canal de sodio [S.W. Postma y W.A. Catteral, Mol. Pharmacol. 25, 219-224 (1984)], así como experimentos de parche y pinza (en inglés "patch-clamp") en los cuales puede demostrarse que los compuestos de acuerdo con la invención bloquean de una manera "dependiente del uso" el canal de sodio eléctricamente estimulado [W.A. Catteral, Trends Pharmacol. Sci., 8, 57-65 (1987)].

Se ha detectado además un efecto neuroprotector de los compuestos de acuerdo con la invención a través del bloqueo de la liberación de glutamato inducida por veratridina [S. Villanueva, P. Frenz, Y. Dragnic, F. Orrego, Brain Res. 461, 377-380 (1988)]. La veratridina es una toxina que abre de manera permanente el canal de sodio. Así se produce una entrada incrementada de iones sodio en la célula. A través de la cascada antes descrita, esta entrada incrementada de sodio conduce, en el tejido neuronal, a una liberación incrementada de glutamato. Mediante los compuestos de acuerdo con la invención puede ser antagonizada esta liberación incrementada de glutamato.

Las propiedades anticonvulsivas de las sustancias de acuerdo con la invención han sido demostradas a través del efecto protector frente a convulsiones provocadas en ratones mediante un electrochoque máximo [M.A. Rogawski y R.J. Porter, Pharmacol. Rev. 42, 223-286 (1990)]. Las propiedades neuroprotectoras se demuestran a través de un efecto protector en un modelo de MCAO en ratas [U. Pschorn y A.J. Carter, J. Stroke Cerebrovascular Diseases, 6, 93-99 (1996)].

Se ha descrito, además, que los bloqueadores del canal de sodio pueden ser empleados para la terapia de la ciclofrenia (enfermedad maníacodepresiva) [J.A. Calabrese, C. Bowden, M.J. Woyshville en: Psychopharmacology: The fourth generation of progress (compiladores D.E. Bloom y J. Kupfer) 1099-1111, Raven Press Ltd. New York]. Estos resultados proporcionan una prueba de que los 1,2,3,4,5,6-hexahidro-2,6-metano-3-benzazocin-10-oles de fórmula general I pueden emplearse en enfermedades cuya causa esté basada en un trastorno funcional debido a sobre-excitación. Se cuentan entre éstas enfermedades tales como arritmias, espasmos, isquemias cardíacas y cerebrales, y enfermedades neurodegenerativas de diversa génesis. Se pueden mencionar, a modo de ejemplo: estado epiléptico, hipoglicemia, hipoxia, anoxia, trauma cerebral, edema cerebral, accidente apoplético cerebral, asfixia perinatal, esclerosis lateral amilótropa, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, ciclofrenia, hipotonía, infarto cardíaco, trastornos del ritmo cardíaco, angina de pecho, dolor, anestesia y anestesia local.

Se han evidenciado muy especialmente eficaces, en relación con esto, los siguientes compuestos:

y

(-)-(1R,2''S)-2-[2''-(2''',6'''-difluorobencil)oxi]propil-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano.

Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden preparar, partiendo de compuestos conocidos a partir del estado de la técnica, mediante, entre otros, los procedimientos descritos en los ejemplos que siguen.

La presente invención se refiere en especial, entre otros aspectos, al siguiente procedimiento para preparar norbenzomorfanos de fórmula general 5, caracterizado porque

a): se hace reaccionar cloruro de o-metoxiclorobencilo (20) con el bromuro de bencilpiridinio 21, para proporcionar la tetrahidropiridina 22

21

y

b): se transforma el derivado de tetrahidropiridina 22 en el derivado de N-bencilbenzomorfano 23

22

y

c): se desbencila el nitrógeno amínico para proporcionar el derivado de metoxibenzomorfano 24

23

y

d): se aísla el fenol-éter 24 y el derivado de benzomorfano 5

24

Además de ello, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar norbenzomorfanos de fórmula general I.

25

en el cual

a): se somete a las condiciones de una reacción de Reformatsky un cianuro de bencilo de fórmula general 32 en la cual R_{30} significa un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, junto con un éster de ácido halogenocarboxílico de fórmula general 33 en la cual R_{40} significa alquilo C_{1}-C_{8} o bencilo, en presencia de un alquilhalogenosilano- preferentemente un trialquilclorosilano y de manera especialmente preferida trimetilclorosilano - y zinc en polvo, en un disolvente inerte - preferentemente en un éter o en un hidrocarburo halogenado, y de manera especialmente preferida en diclorometano-, y en presencia de un agente reductor selectivo en cuanto a la reducción de funciones imino - preferentemente en presencia de un derivado de borohidruro de metal alcalino y de manera especialmente preferida en presencia de cianoborohidruro de sodio-, y se aísla el derivado de éster de ácido carboxílico de fórmula general 34 resultante.

26

y

b): se somete el derivado de éster de ácido carboxílico de fórmula general 34 a las condiciones de una reacción de adición de Michael, junto con un éster de ácido acrílico en el cual el componente de alcohol R_{50} tiene el significado de un grupo alquilo C_{1}-C_{8} o de un grupo bencilo, en un disolvente inerte en las condiciones de reacción elegidas - preferentemente un alcanol y de manera especialmente preferida etanol-, y se aísla el producto de adición de Michael de fórmula general 35 resultante

27

y

c): se somete a las condiciones de una condensación de éster de Dieckmann el derivado de diéster de ácido carboxílico de fórmula general 35 así preparado, en un disolvente inerte - preferentemente un hidrocarburo alifático o aromático y de manera especialmente preferida tolueno-, en presencia de un compuesto con reacción básica - preferentemente en presencia de un alcoholato de metal alcalino de un alcanol C_{1}-C_{4} ramificado o sin ramificar, y de manera especialmente preferida en presencia de t-butanolato de potasio-, y se aísla el derivado de piperidona de fórmula general 36 resultante.

28

y

d): se saponifica y se descarboxila el derivado de piperidona 36 calentando en condiciones ácidas o alcalinas - preferentemente en presencia de un hidróxido de metal alcalino o de un ácido mineral, y de manera especialmente preferida en presencia de hidróxido sódico - en un disolvente polar o mezcla polar de disolventes- preferentemente una mezcla de un alcanol C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificado y agua, de manera especialmente preferida una mezcla de etanol/agua - para proporcionar el correspondiente derivado de éster de piperidona de fórmula general 37, y eventualmente se prepara y se aísla con un ácido la correspondiente sal por adición de ácido

29

y

e): si se desea, se disuelve la mezcla de isómeros así obtenida, eventualmente tras la liberación de las bases libres enantioméricas respectivas, en un medio de reacción inerte - respecto a la separación de enantiómeros-, se añade un estereoisómero apropiado de un ácido orgánico apropiado para la formación de sal con un estereoisómero de la mezcla de enantiómeros, y se aísla el estereoisómero deseado en forma de su sal por adición de ácido con el ácido ópticamente activo

30

31

y

f): se somete a la reacción de Wittig el estereoisómero 38' ó 38'' puro así obtenido, o bien la mezcla de isómeros 38, tras su liberación desde la sal por adición de ácido enantioméricamente pura, en un disolvente inerte, y junto con un reactivo de Wittig generador de la agrupación CH_{2}= ó CH_{3}-CH=, preferentemente con un halogenuro de etiltrifenilfosfonio o con un halogenuro de metiltrifenilfosfonio, de manera especialmente preferida con bromuro de metiltrifenilfosfonio o bromuro de etiltrifenilfosfonio, en presencia de un compuesto con reacción básica - preferentemente en presencia de un alcoholato de metal alcalino, de manera especialmente preferida t-butanolato de potasio - en un medio de reacción inerte - preferentemente en un éter cíclico, de manera especialmente preferida en tetrahidrofurano-, y se aísla el producto de reacción del tipo 39 o el estereoisómero correspondiente, eventualmente en forma de su sal por adición de ácido.

32

y

g): eventualmente se libera en primer lugar desde su sal por adición de ácido el alqueno 39 procedente de la reacción de Wittig, se disuelve la base libre del tipo 39 en un disolvente orgánico - preferentemente un hidrocarburo halogenado y de manera especialmente preferida diclorometano-, se somete a una reacción de formilación en el nitrógeno piperidínico con un agente formilante - preferentemente formiato de n-butilo-, y se aísla el producto de reacción del tipo 40 o bien el estereoisómero correspondiente.

33

y

h): se disuelve el compuesto formilado 40 así obtenido - o bien el estereoisómero correspondiente - con un ácido mineral o con un ácido de Lewis - preferentemente cloruro de aluminio(III) - en un disolvente inerte- preferentemente un hidrocarburo halogenado y de manera especialmente preferida diclorometano-, se hace reaccionar, y se aísla el producto de ciclización del tipo 41 resultante de esta reacción

34

e

i): se disuelve en un disolvente polar - preferentemente un alcanol C_{1}-C_{4}, de manera especialmente preferida n-propanol - el derivado de benzomorfano resultante de la reacción de ciclización, y se hace reaccionar con un compuesto con reacción ácida - preferentemente con la solución acuosa de un ácido mineral, y de manera especialmente preferida con ácido clorhídrico concentrado-, y se aísla el norbenzomorfano desformilado del tipo 42 resultante de esta reacción, eventualmente en forma de su sal por adición de ácido

35

y

j): en caso de que aún no se haya efectuado ninguna separación de estereoisómeros, se separan de manera en sí conocida los estereoisómeros en este paso y, tras la liberación de la base de benzomorfano libre, se escinde el fenol-éter con un compuesto con reacción ácida - preferentemente con un ácido mineral y de manera especialmente preferida con ácido bromhídrico - y se aísla el producto de escisión del tipo 43

36

k): se hace reaccionar con un compuesto del tipo Z-CHR_{8}-R' en donde Z significa un grupo saliente sustituible por un nitrógeno amínico secundario - preferentemente halógeno tal como cloro, bromo, yodo, o un sulfonato orgánico, preferentemente trifluorometanosulfonato, y R' tiene el significado de -CR^{1}R^{2}XR^{7},

37

o

: se hace reaccionar con un compuesto del tipo YC(O)R', en donde Y significa un grupo saliente sustituible por un nitrógeno amínico secundario - preferentemente halógeno tal como cloro, bromo, yodo, o un sulfonato orgánico, preferentemente trifluorometanosulfonato, y R' tiene el significado de -CR^{1}R^{2}XR^{7}, y a continuación se reduce el compuesto carbonílico para proporcionar el compuesto (-)-2xx

38

o

: se hace reaccionar con un aldehído de fórmula general HC(O)-R', en donde R' tiene el significado de -CR^{1}R^{2}XR^{7}, y se reduce la base de Schiff 26 resultante para proporcionar el compuesto (-)-2xx

39

y

l): eventualmente en el marco de una sustitución nucleófila se introduce el sustituyente R^{3}

40

Para el técnico serán evidentes, a partir de la presente memoria descriptiva, otras ejecuciones de los procedimientos. Se ha de señalar, no obstante lo dicho, que estos ejemplos y la memoria descriptiva que los acompaña, se deben considerar exclusivamente con finalidad ilustrativa, y no como limitación de la invención.

Además, se hace referencia expresa al contenido de la solicitud de patente alemana nº 197 40 110.4, cuya prioridad reivindica la presente solicitud.

Ejemplos Ejemplo 1 Ester etílico de ácido 3-amino-4-(2-metoxifenil)-2-metilbutanoico (13)

150 g de zinc en 1,5 l de diclorometano absoluto se mezclan, bajo nitrógeno, con 15 ml de trimetilclorosilano, y se agita durante 30 min a temperatura ambiente. A continuación se añaden 900 ml de tetrahidrofurano (THF) absoluto, y se calienta hasta 42ºC. A esta preparación se añade gota a gota una mezcla de 147 g (1,0 moles) de cianuro de 2-metoxi-bencilo (11) y 362 g (2,0 moles) de éster etílico de ácido 2-bromopropiónico en 100 ml de THF, y a continuación se calienta a reflujo durante 2 h. Se deja enfriar, se separa por decantación el zinc en exceso y, tras enfriar hasta 5ºC aproximadamente, se mezcla con 70 g (1,8 moles) de borohidruro sódico. A continuación se añaden gota a gota 250 ml de etanol (desprendimiento de gases). Se deja continuar reaccionando a 5ºC durante 3 h, se añade lentamente 1 l de ácido clorhídrico 2N, se separan las fases, y se extrae la fase acuosa dos veces con 200 ml de diclorometano cada vez. Se elimina en vacío el disolvente de las fases orgánicas reunidas, el residuo se mezcla con hielo y tolueno, y se alcaliniza con amoníaco concentrado. Se separan las fases y se extrae dos veces más la fase acuosa con 800 ml de tolueno cada vez. Se secan sobre sulfato magnésico las fases orgánicas reunidas, y se elimina en vacío el disolvente. Rendimiento 149 g (61%) de aceite.

Ejemplo 2 Ester etílico de ácido 3-(2-etoxicarboniletil)-amino-4-(2-metoxifenil)-2-metilbutanoico (14)

En 250 ml de etanol absoluto se disuelven 148 g (0,6 moles) de éster etílico de ácido 3-amino-4-(2-metoxifenil)-2-metilbutanoico (13) y 119 g (1,2 moles) de éster etílico de ácido acrílico, y se calientan a reflujo durante 6 horas. A continuación se concentra en vacío el conjunto. Se recoge el residuo en 300 ml de tolueno, y se concentra nuevamente en vacío. Se aíslan 210 g (100%) del producto deseado, en forma de un aceite.

Ejemplo 3 2-(2-metoxifenil)metil-3-metil-4-piperidona (15)

En 3 l de tolueno se disuelven 210 g (0,6 moles) de éster etílico de ácido 3-(2-etoxicarboniletil)amino-4-(2-metoxifenil)-2-metilbutanoico (14) y se arrastran primeramente unos 100 ml de una mezcla de disolvente/agua. Se deja enfriar hasta 70ºC aproximadamente, se mezcla con 80 g (0,7 moles) de t-butilato potásico, y se calienta durante 30 min a 105ºC, eliminándose por destilación el etanol que se forma. A continuación se deja enfriar y se elimina el disolvente en vacío. Se añaden al residuo 400 ml de etanol y 200 ml de lejía de sosa al 40%, y se hierve a reflujo durante 3 h. Se elimina el alcohol en vacío y se extrae tres veces la fase acuosa, con 400 ml de dietiléter (éter) cada vez. Se secan sobre sulfato magnésico las fases orgánicas reunidas, y se elimina en vacío el disolvente. Rendimiento 109 g (78%) de un aceite.

Ejemplo 4 (+)-4-etilen-2-(2-metoxifenil)metil-3,3-dimetil-piperidina ((+)-7)

En 200 ml de tetrahidrofurano absoluto se suspenden 74,2 g (200 milimoles) de bromuro de etil-trifenilfosfonio y, bajo nitrógeno, se mezcla con 80 ml de una solución 2,5N de n-butil-litio en hexano. Se agita durante 30 min a 30ºC, y se añade a continuación una solución de 23 g (93 milimoles) de la piperidona (+)-6 en 100 ml de THF. Se deja continuar reaccionando durante 12 h a temperatura ambiente, se añaden 100 ml de agua, y se elimina el THF en vacío. Se extrae tres veces el residuo, cada vez con 200 ml acetato de etilo, y se lavan una vez más, con 50 ml de agua, los extractos orgánicos reunidos, se secan sobre sulfato magnésico, y se elimina en vacío el disolvente. Se purifica el residuo a través de una columna ultrarrápida (300 ml de gel de sílice; 4 l de ciclohexano/acetato de etilo 3:1). Se aísla el producto deseado en forma de un aceite, con un rendimiento de 17,4 g (72%).

De manera análoga al Ejemplo 4 se prepara:

2-(2-metoxifenil)metil-3-metil-4-metilen-piperidina (16)

Se utilizan 20,1 g (56 milimoles) de bromuro de metil-trifenilfosfonio, 6,3 g (56 milimoles) de t-butilato potásico y 11 g (47 milimoles) de 2-(2-metoxifenil)metil-3-metil-4-piperidona (15) en 200 ml de THF absoluto. Se cristaliza el producto en acetona como oxalato. Rendimiento: 13,1 g (87%); punto de fusión: 145ºC.

Ejemplo 5 (+)-4-etilen-N-formil-2-(2-metoxifenil)metil-3,3-dimetil-piperidina ((+)-8)

Se agitan durante 4 h a 80ºC 3,5 g (12,6 milimoles) de (+)-4-etilen-2-(2-metoxifenil)metil-3,3-dimetil-piperidina (7) junto con 20 ml de formiato de n-butilo. A continuación se concentra por evaporación en vacío. Quedan 3,6 g (100%) del producto deseado en forma de un aceite.

De manera análoga al Ejemplo 5 se prepara:

N-formil-2-(2-metoxifenil)metil-3-metil-4-metilen-piperidina (17)

Se emplean 8 g (34 milimoles) de 2-(2-metoxifenil)-metil-3-metil-4-metilen-piperidina (16) como base, y 30 ml de formiato de n-butilo. Rendimiento: 9,1 g (100%) en forma de un aceite.

Ejemplo 6 N-bencil-2-(2-metoxifenil)metil-4-metil-piperid-3-eno (22)

En 150 ml de éter se disponen 6,0 g (250 milimoles) de virutas de magnesio y una pequeña cantidad de yodo. Se añaden sobre esto, gota a gota, 31,32 g (200 milimoles) de cloruro de 2-metoxibencilo en 50 ml de éter, de manera que la mezcla entra en ligera ebullición. Se deja continuar reaccionando durante 1 h. A continuación se añade rápidamente el reactivo de Grignard así obtenido, gota a gota y bajo nitrógeno, sobre una suspensión, enfriada a -10ºC, de 52,8 g (200 milimoles) de bromuro de N-bencil-4-metil-piridinio en 100 ml de éter. Se deja continuar reaccionando durante 2,5 h. A continuación se vierte toda la mezcla de reacción sobre 200 ml de una solución de cloruro amónico al 10%. Se separa la fase orgánica y se extrae dos veces más la fase acuosa con 100 ml de éter cada vez. Se secan sobre sulfato magnésico las fases orgánicas reunidas, y se elimina en vacío el disolvente. Para evitar la oxidación se hace pasar nitrógeno por el evaporador rotatorio. Se disuelve inmediatamente en 250 ml de metanol el residuo, y se añaden 9,5 g (250 milimoles) de borohidruro sódico y 20 ml de lejía de sosa 2N. Se deja agitando durante una noche a temperatura ambiente, y se concentra en vacío. Se extrae dos veces el residuo acuoso, cada vez con 150 ml de éter, y se concentran en vacío las fases orgánicas reunidas. Se recoge el residuo en acetato de etilo, y se extrae cinco veces, cada vez con 150 ml de ácido clorhídrico 2N. A continuación se alcalinizan de nuevo con lejía de sosa las fases acuosas reunidas, y se extraen dos veces, cada una de las veces con 200 ml de acetato de etilo. Se secan sobre sulfato magnésico (MgSO_{4}) las fases orgánicas reunidas, y se elimina en vacío el disolvente. Mediante una filtración a través de 200 ml de gel de sílice se purifica el residuo (eluyente: éter). Se obtienen 31 g (51%) del producto deseado, en forma de un aceite.

Ejemplo 7 (-)-5-etil-2-formil-4'-metoxi-9,9-dimethyl-6,7-benzomorfano ((-)-9)

3,6 g (12,6 milimoles) de (+)-4-etilen-N-formil-2-(2-metoxifenil)metil-3,3-dimetil-piperidina (8) se mezclan con 35 ml de ácido metanosulfónico, y se agitan durante 3 horas a 80ºC. Se deja enfriar y se vierte la mezcla de reacción sobre 50 g de hielo, se neutraliza con amoníaco, y se extrae dos veces, cada una con 100 ml de acetato de etilo. Se lavan una vez más, con 50 ml de agua, los extractos orgánicos reunidos, se secan sobre MgSO_{4}, y se elimina en vacío el disolvente. A través de una columna ultrarrápida (50 ml de gel de sílice, 750 ml de ciclohexano/acetato de etilo 3:1) se purifica el residuo. Se aísla el producto deseado en forma de un aceite, con un rendimiento de 2,1 g (58%).

De manera análoga al ejemplo 7 se preparan:

N-formil-4'-metoxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfano (18)

Se utilizan 5,0 g (19 milimoles) de N-formil-2-(2-metoxifenil)metil-3-metil-4-metilen-piperidina (17) y 30 ml de ácido metanosulfónico. Se obtienen 4,8 g (96%) del producto deseado (aceite) como una mezcla de 90% de epímero \alpha y 10% de epímero \beta.

Oxalato de N-bencil-4'-metoxi-9-metil-6,7-benzomorfano (23OX)

Se utilizan 31 g (100 milimoles) de N-bencil-2-(2-metoxifenil)metil-4-metil-piperid-3-eno (22) y 100 ml de ácido metanosulfónico. Se disuelve en 100 ml de metanol el residuo, se hierve brevemente con 60 g de carbón activo, y se filtra con succión, en caliente, a través de gel de sílice. Se elimina en vacío el disolvente, se disuelve en éter el residuo, y con ácido oxálico se precipita el oxalato. Se obtienen 30 g (75%); punto de fusión 152ºC (MK 1-11).

Ejemplo 8 Oxalato de 4'-metoxi-9-metil-6,7-benzomorfano (24OX)

En 600 ml de metanol se disuelven 30 g (75 milimoles) de N-bencil-4'-metoxi-9-metil-6,7-benzomorfano (23OX), y se hidrogenan a 60ºC y 5 bares sobre 3 g de Pd/carbón (al 10%). Se enfría a 5ºC y se filtra con succión el producto precipitado. Se obtienen 17 g (56%), punto de fusión: 250ºC (MK 1-15).

Ejemplo 9 (-)-5-etil-4'-metoxi-9,9-dimetil-6,7-benzomorfano ((-)-10)

En 30 ml de n-propanol se disuelven 2,0 g (6,9 milimoles) de (-)-5-etil-2-formil-4'-metoxi-9,9-dimetil-6,7-benzomorfano (9), y se calientan durante 2 horas, junto con 10 ml de ácido clorhídrico concentrado, en un aparato de microondas a 300 vatios. A continuación se elimina en vacío el disolvente, se añaden 15 ml de agua de hielo al residuo, y se extrae dos veces con 20 ml de acetato de etilo (que se desecha). Se neutraliza la fase acuosa con amoníaco concentrado, y se extrae tres veces, cada una con 20 ml de acetato de etilo. Se secan sobre MgSO_{4} los extractos orgánicos reunidos, y se elimina en vacío el disolvente. Se disuelve en acetona el residuo, y se precipita el hidrocloruro con ácido clorhídrico etéreo. Rendimiento: 1,7 g (82%), punto de fusión: >250ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-) 43,0º (c = 1 en metanol).

De manera análoga al ejemplo 9 se prepara:

4'-metoxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfano (19)

Se utilizan 4,8 g (18 milimoles) de N-formil-4'-metoxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfano (18), 50 ml de n-propanol y 50 ml de ácido clorhídrico concentrado. Se calienta durante 8 h a reflujo. Rendimiento 2,9 g (57%). Con ácido oxálico se transforma una muestra en el oxalato correspondiente (HB), que tiene un punto de fusión de 229ºC.

Ejemplo 10 (-)-(1R,9\alpha)-4'-metoxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfano ((-)-19)

En 80 ml de etanol se disuelven 9,5 g (41 milimoles) de 4'-metoxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfano (19), y se añaden 6,2 g (41 milimoles) de ácido R-(+)-tartárico. Se filtran con succión los cristales precipitados, y se recristalizan dos veces en metanol. Rendimiento 2,6 g (17%), punto de fusión: 236ºC, ee > 98% (determinado por medio de espectroscopía de NMR de la base libre mediante la adición de reactivo desplazante). Se disuelve en agua el tartrato, se libera con carbonato potásico la base, y se extrae dos veces con 50 ml de acetato de etilo. Se secan sobre MgSO_{4} los extractos orgánicos reunidos, y se elimina en vacío el disolvente. Se obtienen 1,6 g de base libre.

Ejemplo 11 Hidrobromuro de (-)-(1R,9\alpha)-4'-hidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfano ((-)-4aBr)

Se calientan a reflujo durante 2 horas 1,5 g (6,5 milimoles) de (-)-4'-metoxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfano ((-)-19), junto con 15 ml de ácido bromhídrico de 48%. A continuación se concentra en vacío y se digiere con THF el residuo. Se obtienen 1,5 g (78%) del producto deseado, en forma de hidrobromuro (precipitado amorfo).

De manera análoga al ejemplo 11 se prepara:

Hidrobromuro de 4'-hidroxi-9-metil-6,7-benzomorfano (5aBr)

Se disuelven primeramente en una pequeña cantidad de agua 9,5 g (31 milimoles) de oxalato de 4'-metoxi-9-metil-6,7-benzomorfano (24OX), y, con 7 g de carbonato potásico, se transforman en la base libre. Se extrae tres veces, cada vez con 200 ml de acetato de etilo, y se elimina el disolvente de las fases orgánicas reunidas. A continuación se añaden 30 ml de ácido bromhídrico de 48%. Se obtienen 6,1 g (70%) del hidrobromuro deseado; punto de fusión: 227ºC.

Ejemplo 12 Hidrocloruro de (-)-(1R,9\alpha,2''S)-2-(2''-benciloxi)propil-4'-hidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfano ((-)-4bCl)

En 15 ml de diclorometano se suspenden 0,75 g (2,5 milimoles) de hidrobromuro de (-)-4'-hidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfano ((-)-4aBr), y se añaden 3 ml de N-metilmorfolina. Transcurridos 30 min se enfría a -5ºC y se añade gota a gota lentamente una solución de 1,1 g (5,5 milimoles) de cloruro de ácido (-)-S-2-benciloxipropiónico en 10 ml de diclorometano. Se continúa agitando a -5ºC durante 30 min, se añaden 20 ml de ácido clorhídrico 2N, y se separa la fase orgánica. Se seca dicha fase orgánica sobre MgSO_{4}, se elimina en vacío el disolvente, y se recoge en 40 ml de THF el residuo. A esta solución se añaden 0,5 g (13 milimoles) de LiAlH_{4}, con lo que la temperatura asciende hasta 35ºC. Se deja continuar reaccionando durante 30 min, se añaden 0,4 ml de agua y 0,2 ml de lejía de sosa 5N, y se separa el precipitado inorgánico. Se lava el precipitado con 100 ml de THF, y se concentran en vacío las fases orgánicas reunidas. Se recoge en 100 ml de éter el residuo, se seca sobre MgSO_{4}, y se precipita el hidrocloruro con ácido clorhídrico etérico. Se separan los cristales y se lavan con acetona. Rendimiento: 0,6 g (55%), punto de fusión: 227ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-) 13,3º (c = 1 en metanol).

De manera análoga al Ejemplo 12 se preparan:

Hidrocloruro de (-)-(1R,9\alpha,2''R)-2-(2''-benciloxi)propil-4'-hidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfano ((-)-4cCl)

Se emplean 0,75 g (2,5 milimoles) de hidrobromuro de (-)-4'-hidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfano ((-)-4aBr) y 1,1 g (5,5 milimoles) de cloruro de ácido (+)-R-2-benciloxipropiónico. Rendimiento: 0,7 g (65%), punto de fusión: 217ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-) 76,1º (c = 1 en metanol).

Hidrocloruro de (-)-(1R,9\alpha)-4'-hidroxi-5,9-dimetil-2-[2-(2-fenoxi)etoxi]etil-6,7-benzomorfano ((-)-4dCl)

Se emplean 0,75 g (2,5 milimoles) de hidrobromuro de (-)-4'-hidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfano ((-)-4aBr) y 1,1 g (5,5 milimoles) de cloruro de fenoxietoxiacetilo. Rendimiento: 0,2 g (20%) de polvo amorfo.

Hidrocloruro de (-)-(1R,2''S)-2-(2''-benciloxi)propil-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2bCl)

Se emplean 1,6 g (6,9 milimoles) de (-)-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2a) y 2,3 g (11,6 milimoles) de cloruro de ácido (-)-S-2-benciloxipropiónico. Rendimiento: 2,1 g (73%), punto de fusión: 254ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-) 20,7º (c = 1 en metanol).

Hidrocloruro de (+)-(1S,2''R)-2-(2''-benciloxi)propil-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((+)-2bCl)

Se emplean 1,5 g (6,5 milimoles) de (+)-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((+)-2a) y 1,5 g (7,6 milimoles) de cloruro de ácido (+)-R-2-benciloxipropiónico. Rendimiento: 1,4 g (52%), punto de fusión: 256ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (+) 20,3º (c = 1 en metanol).

Hidrocloruro de (-)-(1R,2''R)-2-(2''-benciloxi)propil-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2cCl)

Se emplean 1,6 g (6,9 milimoles) de (-)-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2a) y 1,5 g (7,6 milimoles) de cloruro de ácido (+)-R-2-benciloxipropiónico. Rendimiento: 1,7 g (59%), punto de fusión: 245ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-) 96,5º (c = 1 en metanol).

Hidrocloruro de (+)-(1S,2''S)-2-(2''-benciloxi)propil-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((+)-2cCl)

Se emplean 1,6 g (6,9 milimoles) de (+)-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((+)-2a) y 2,3 g (11,6 milimoles) de cloruro de ácido (-)-S-2-benciloxipropiónico. Rendimiento: 2,0 g (70%), punto de fusión: 245ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (+) 97,8º (c = 1 en metanol).

Hidrocloruro de (-)-(1R,2''S)-2-(2''-(2''-fluorobencil)oxi)-propil-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2dCl)

Se emplean 0,8 g (3,4 milimoles) de (-)-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2a) y 1,4 g (6,5 milimoles) de cloruro de ácido (-)-S-2-(2'-fluorobencil)-oxipropiónico. Rendimiento: 0,9 g (61%), punto de fusión: 212ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-) 24,7º (c = 1 en metanol).

Hidrocloruro de (-)-(1R,2''R)-2-(2''-(2'''-fluorobencil)oxi)-propil-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2eCl)

Se emplean 0,5 g (2,3 milimoles) de (-)-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2a) y 0,6 g (3,0 milimoles) de cloruro de ácido (+)-R-2-(2'-fluorobencil)-oxipropiónico. Rendimiento: 0,7 g (70%), punto de fusión: 145ºC, [\alpha]^{25}_{D}
= (-) 88,4º (c = 1 en metanol).

Hidrocloruro de (-)-(1R,2''S)-2-(2''-(4'''-fluorobencil)oxi)-propil-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2fCl)

Se emplean 0,8 g (3,4 milimoles) de (-)-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2a) y 1,4 g (6,5 milimoles) de cloruro de ácido (-)-S-2-(4'-fluorobencil)- oxipropiónico. Rendimiento: 1,0 g (68%), punto de fusión: 250ºC, [\alpha]^{25}_{D}
= (-) 21,9º (c = 1 en metanol).

Hidrocloruro de (-)-(1R,2''R)-2-(2''-(4'''-fluorobencil)oxi)-propil-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2gCl)

Se emplean 0,5 g (2,3 milimoles) de (-)-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2a) y 0,6 g (3,0 milimoles) de cloruro de ácido (+)-R-2-(4'-fluorobencil)-oxipropiónico. Rendimiento: 0,6 g (58%), punto de fusión: 128ºC, [\alpha]^{25}_{D}
= (-) 95,4º (c = 1 en metanol).

Hidrocloruro de (-)-(1R,2''S)-2-(2''-(2''',6'''-difluoroben-cil)oxi)propil-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2hCl)

Se emplean 1,5 g (6,5 milimoles) de (-)-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2a) y 2,4 g (10,2 milimoles) de cloruro de ácido (-)-S-2-(2',6'-difluoro-bencil)oxipropiónico. Rendimiento: 2,0 g (68%), punto de fusión: 245ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-) 272,3º (c = 1 en metanol).

Hidrocloruro de (-)-(1R,2''S)-2-(2''-(2''',6'''-dicloro-bencil)- oxi)propil-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2iCl)

Se emplean 2,3 g (10 milimoles) de (-)-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2a) y 3,2 g (12 milimoles) de cloruro de ácido (-)-S-2-(2',6'-dicloro-bencil)oxipropiónico. Rendimiento: 2,8 g (58%), punto de fusión: 260ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-) 14,1º (c = 1 en metanol).

Hidrocloruro de (-)-(1R,2''S)-2-(2''-(2'''-metilbencil)oxi)-propil-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2jCl)

Se emplean 0,8 g (3,4 milimoles) de (-)-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2a) y 1,4 g (6,5 milimoles) de cloruro de ácido (-)-S-2-(2'-metilbencil)oxipropiónico. Rendimiento: 0,8 g (55%), punto de fusión: 249ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-) 10,9º (c = 1 en metanol).

Hidrocloruro de (-)-(1R,2''S)-2-(2''-ciclohexilmetoxi)propil-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2kCl)

Se emplean 1,9 g (8,2 milimoles) de (-)-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2a) y 2,0 g (10 milimoles) de cloruro de ácido (-)-S-2-(2'-ciclohexil-metoxi)propiónico. Rendimiento: 1,8 g (52%), punto de fusión: 249ºC,
[\alpha]^{25}_{D} = (-) 24,6º (c = 1 en metanol).

Hidrocloruro de (-)-(1R,2''R)-2-(2''-ciclohexilmetoxi)propil-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2lCl)

Se emplean 1,9 g (8,2 milimoles) de (-)-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2a) y 2,0 g (10 milimoles) de cloruro de ácido (+)-R-2-(2'-ciclohexil-metoxi)propiónico. Rendimiento: 1,7 g (49%), punto de fusión: 140ºC,
[\alpha]^{25}_{D} = (-) 92,2º (c = 1 en metanol).

Hidrocloruro de (-)-(1R)-4'-hidroxi-2-(5''-fenoxi)pentil-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2mCl)

Se emplean 3,0 g (13 milimoles) de (-)-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2a) y 3,2 g (15 milimoles) de cloruro de ácido 5-fenoxipentanoico. Rendimiento: 2,4 g (44%), punto de fusión: 149ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-) 74,6º (c = 1 en metanol).

Hidrocloruro de (-)-(1R)-4'-hidroxi-2-(2''-(2''-fenil)etoxi)-etil-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2nCl)

Se emplean 2,0 g (8,7 milimoles) de (-)-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2a) y 2,2 g (11 milimoles) de cloruro de ácido 2-feniletoxiacético. Rendimiento: 1,7 g (48%), punto de fusión: 204ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-) 72,4º (c = 1 en metanol).

Hidrocloruro de (-)-(1R)-4'-hidroxi-2-(4''-fenoxi)butil-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2oCl)

Se emplean 1,0 g (4,3 milimoles) de (-)-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2a) y 1,2 g (6 milimoles) de cloruro de ácido 4-fenoxibutírico. Rendimiento: 0,7 g (39%), punto de fusión: 250ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-) 82,8º (c = 1 en metanol).

Hidrocloruro de (-)-(1R)-2-(2''-benciloxi)etil-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2pCl)

Se emplean 2,3 g (10 milimoles) de (-)-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2a) y 4,3 g (22 milimoles) de cloruro de 2-benciloxiacetilo. Rendimiento: 2,5 g (62%), punto de fusión: 253ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-) 78,1º (c = 1 en metanol).

Hidrocloruro de (-)-(1R)-2-(2''-(2''',6'''-difluorobenciloxi)-etil)-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2qCl)

Se emplean 1,2 g (5 milimoles) de (-)-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2a) y 1,1 g (5 milimoles) de cloruro de 2-(2',6'-difluorobenciloxiacetilo. Rendimiento: 1,5 g (68%), punto de fusión: 246ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-) 71,0º (c = 1 en metanol).

Hidrocloruro de (-)-(1R)-2-(3''-(2''',6'''-difluorofenil)-propil)-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2rCl)

Se emplean 1,9 g (8,2 milimoles) de (-)-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2a) y 1,7 g (8,3 milimoles) de cloruro de ácido 3-(2',6'-difluorofenil)propiónico. Rendimiento: 1,6 g (46%), punto de fusión: >250ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-) 68,6º (c = 1 en metanol).

Ejemplo 13 Hidrocloruro de (+)-(1R,2''S)-2-(2''-benciloxi)-propil-4'-hidroxi-5-metil-6,7-benzomorfano ((+)-5bCl) e hidrocloruro de (+)-(1S,2''S)-2-(2''-benciloxi)propil-4'-hidroxi-5-metil-6,7-benzomorfano ((+)-5cCl)

En 20 ml de DMF se disuelven 5,1 g (17 milimoles) de hidrobromuro de 4'-hidroxi-9-metil-6,7-benzomorfano (5aBr) y 1,7 g (17 milimoles) de N-metilmorfolina, y se enfría hasta -5ºC. Se añade gota a gota lentamente sobre ello una solución, preparada a -5ºC, de 3,5 g (19 milimoles) de ácido (-)-S-2-benciloxipropiónico, 1,8 g (19 milimoles) de cloroformiato de metilo, y 2,0 g (19 milimoles) de N-metil-morfolina en 20 ml de diclorometano. Se deja continuar reaccionando durante 1 h a temperatura ambiente, se elimina ampliamente en vacío el disolvente, se recoge en 20 ml de diclorometano, y se extrae dos veces, cada una con 20 ml de ácido clorhídrico 2N, y una vez con 20 ml de agua. Se seca sobre MgSO_{4} la fase orgánica, y se elimina en vacío el disolvente. Después de añadir una pequeña cantidad de éter cristaliza el producto (punto de fusión: 110ºC), que se filtra con succión y se recoge en 80 ml de THF. A esta solución se añaden 0,8 g (21 milimoles) de LiAlH_{4}, con lo cual la temperatura asciende hasta 35ºC. Se deja continuar reaccionando durante 1 hora, se añaden 25 ml de agua, y 25 ml de solución de tartrato sódico al 40%. Se separa la fase orgánica, se lava la fase acuosa dos veces con 100 ml de éter cada vez, y se concentran en vacío las fases orgánicas reunidas. Se recoge en 100 ml de éter el residuo, se seca sobre sulfato magnésico, y se precipita el hidrocloruro con ácido clorhídrico etéreo. Se separan los cristales, y se recristalizan en i-propanol. Se obtienen 1,1 g (17%) de (+)-5bCl, punto de fusión: 246ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (+) 11,8º (c = 1 en metanol). Se concentran las aguas madres, se libera la base, y se cromatografía (300 g de gel de sílice; acetato de etilo/ciclohexano 1:3). Se precipita nuevamente el hidrocloruro con ácido clorhídrico etéreo. Se obtienen 0,3 g (5%) de (+)-5cCl, punto de fusión: 241ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (+) 52,4º (c = 1 en metanol).

De manera análoga al Ejemplo 13 se preparan:

Hidrocloruro de (+)-(1R,2''S)-2-[2''-(2''',6'''-difluorobencil)-oxi]propil]-4'-hidroxi-5-metil-6,7-benzomorfano ((+)-5dCl) e hidrocloruro de (+)-(1S,2''S)-2-[2''-(2''',6'''-difluorobencil)-oxi]propil]-4'-hidroxi-5-metil-6,7-benzomorfano ((+)-5eCl)

Se emplean 4,0 g (14 milimoles) de hidrobromuro de 4'-hidroxi-5-metil-6,7-benzomorfano (5aBr) y 3,0 g (14 milimoles) de ácido (+)-R-2-(2',6'-difluorobenciloxi)-propiónico. Se obtienen 0,3 g (5%) de (+)-5dCl, punto de fusión: 122ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (+) 20,9º (c = 1 en metanol), y 1,8 g (30%) de una mezcla de (+)-5dCl y (+)-5eCl, punto de fusión: 194ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (+) 42,2º (c = 1 en metanol).

Ejemplo 14 Hidrocloruro de (-)-(1R)-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-2-[2''-(2'''-fenoxi)etoxi]etil-6,7-benzomorfano ((-)-2uCl)

En 20 ml de DMF se disuelven 1,5 g (6,5 milimoles) de (-)-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2a) y 1,5 g (7,5 milimoles) de cloruro de 2-(2-fenoxi)etoxi-etilo, y se añade una cantidad catalítica de KI y 1 g de carbonato potásico. Se agita la mezcla durante 5 h a 130ºC, y se elimina en vacío el disolvente. Se recoge en 100 ml de agua el residuo, se extrae tres veces, cada una con 100 ml de acetato de etilo, y se lavan una vez más, con 50 ml de agua, los extractos orgánicos reunidos, se secan sobre MgSO_{4}, y se elimina en vacío el disolvente. Se disuelve en 40 ml de éter el residuo, y con ácido clorhídrico etéreo se precipita el hidrocloruro. Rendimiento: 1,4 g (50%), punto de fusión: 190ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-) 81,1º (c = 1 en metanol).

De manera análoga al Ejemplo 14 se preparan:

Hidrocloruro de (+)-(1S)-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-2-[2''-(2'''-fenoxi)etoxi]etil-6,7-benzomorfano ((+)-2vCl)

Se emplearon 1,5 g (6,5 milimoles) de (+)-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((+)-2a) y 1,5 g (7,5 milimoles) de cloruro de 2-(2-fenoxi)etoxi-etilo. Rendimiento: 1,8 g (64%), punto de fusión: 190ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (+) 81,0º (c = 1 en metanol).

Hidrocloruro de (-)-(1R,2''S)-2-[2''-(2'''-cianobencil)oxi]-propil-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2wCl)

Se emplean 0,8 g (3,4 milimoles) de (-)-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2a) y 1,0 g (3,7 milimoles) de S-éster 2-(2'-cianobencil)oxipropílico de ácido metanosulfónico. Rendimiento: 0,2 g (13%), punto de fusión: 234ºC.

Hidrocloruro de (-)-(1R)-2-[2''-(2'''-ciclohexiloxi)etoxi]-etil-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2xCl)

Se emplean 1,0 g (4,3 milimoles) de (-)-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2a) y 1,1 g (5,4 milimoles) de cloruro de 2-(2'-ciclohexiloxi)etoxi-etilo. Rendimiento: 0,7 g (37%), punto de fusión: 204ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-) 71,1º (c = 1 en metanol).

Hidrocloruro de (-)-(1R)-2-{2''-[2'''-(2,6-difluorofenoxi)-etoxi]etil}-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2yCl)

Se emplearon 2,3 g (10 milimoles) de (-)-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2a) y 2,8 g (12 milimoles) de cloruro de 2-[2'-(2,6-difluorfenoxi)etoxi]-etilo. Rendimiento: 2,3 g (49%), punto de fusión: 183ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-) 73,3º (c = 1 en metanol).

Hidrocloruro de (-)-(1R)-2-[2''-(2,6-difluorofenoxi)etil]-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2zCl)

Se emplean 1,2 g (5 milimoles) de (-)-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2a) y 1,4 g (9,8 milimoles) de cloruro de 2-(2,6-difluorfenoxi)etilo. Rendimiento: 0,3 g (14%), punto de fusión: 241ºC.

Hidrocloruro de (-)-(1R)-2-(2''-ciclohexiloxi)etil-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2aaCl)

Se emplean 1,2 g (5 milimoles) de (-)-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2a) y 1,1 g (6,8 milimoles) de cloruro de 2-ciclohexiloxi-etilo. Rendimiento: 0,8 g (41%), punto de fusión: >250ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-) 71,1º (c = 1 en metanol).

Hidrocloruro de (-)-(1R)-2-[2''-(2'''-t-butiloxi)etoxi]etil-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2acCl)

Se emplean 1,5 g (6,4 milimoles) de (-)-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2a) y 1,4 g (7,7 milimoles) de cloruro de 2-(2'-t-butiloxi)etoxi-etilo. Rendimiento: 0,8 g (30%), punto de fusión: 209ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-) 72,4º (c = 1 en metanol).

Ejemplo 15 Hidrocloruro de (-)-(1R)-5-etil-4'-hidroxi-9,9-dimetil-2-(2-(2-fenoxi)etoxi)etil-6,7-benzomorfano ((-)-3bCl)

Se calientan a reflujo durante 2 horas 1,0 g (3,4 milimoles) de (-)-5-etil-4'-metoxi-9,9-dimetil-6,7-benzo-morfano (10) junto con 20 ml de ácido bromhídrico al 48%. A continuación se concentra en vacío y se disuelve dos veces el residuo, cada vez con 20 ml de etanol, y se vuelve a concentrar por evaporación. Se recoge después en 20 ml de DMF, y se añaden 800 mg (4,0 milimoles) de cloruro de 2-(2-fenoxi)etoxi-etilo en 10 ml de DMF, una cantidad catalítica de KI, y 1 g de carbonato potásico. Se agita la mezcla a 80ºC durante 4 horas, y se elimina en vacío el disolvente. Se recoge en 100 ml de agua el residuo, se extrae tres veces, cada una con 100 ml de acetato de etilo y se lavan una vez más, con 50 ml de agua, los extractos orgánicos reunidos, se secan sobre MgSO_{4}, y se elimina en vacío el disolvente. Se disuelve en 40 ml de éter el residuo, y con ácido clorhídrico etéreo se precipita el hidrocloruro. Rendimiento: 1,0 g (66%), punto de fusión: 90ºC (con descomposición).

Ejemplo 16 Hidrocloruro de (-)-(1R)-4'-hidroxi-2-(2''-feniletil)-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2adCl)

En 20 ml de metanol se disuelven 1,0 g (4,3 milimoles) de (-)-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2a) y 1,0 g (8,3 milimoles) de fenilacetaldehído, se añade tamiz molecular, y se agita a temperatura ambiente durante 3 h. A continuación se separa por filtración el tamiz molecular, y se añade al filtrado 0,6 g (9,5 milimoles) de cianoborohidruro sódico y 1,2 ml de ácido acético glacial. Se deja reposar durante aproximadamente 12 horas, se añaden 20 ml de ácido clorhídrico 4N, y se concentra en vacío. Se añade una pequeña cantidad de acetona al residuo, y se filtran con succión los cristales. Rendimiento: 0,9 g (56%), punto de fusión: 250ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-) 80,04º (c = 1 en metanol).

De manera análoga al Ejemplo 16 se prepara:

Hidrocloruro de (-)-(1R)-4'-hidroxi-2-(2''-fenil-propil)-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2aeCl)

Se emplearon 1,0 g (4,3 milimoles) de (-)-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2a), 1,2 g de (8,9 milimoles) de 3-fenilpropionaldehído y 0,6 g (9,5 milimoles) de cianoborohidruro sódico. Rendimiento: 0,8 g (48%), punto de fusión: >250ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-) 75,1º (c = 1 en metanol).

Ejemplo 17 Dihidrocloruro de (-)-(1R)-4'-hidroxi-2-[2''-(2'''-fenilamino)etoxi]etil)-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2aeCl2)

En 50 ml de DMF se disuelven 1,3 g (5,6 milimoles) de (-)-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2a) y 1,7 g (5,6 milimoles) de cloruro de 2-(N-fenil-2''-t-butoxicarbonilamino)etoxietilo, y se añade una cantidad catalítica de KI y 1 g de carbonato potásico. Se agita durante 7 h a 110ºC la mezcla, y se elimina en vacío el disolvente. Se recoge el residuo con 100 ml de agua, se extrae tres veces con 100 ml de acetato de etilo cada vez, y se lavan una vez más, con 50 ml de agua, los extractos orgánicos reunidos, se secan sobre MgSO_{4}, y se elimina en vacío el disolvente. Se purifica el residuo a través de una columna ultrarrápida (120 ml de gel de sílice, acetato de etilo/ciclohexano 1:1), y se agita durante 30 min a temperatura ambiente con 50 ml de ácido clorhídrico concentrado. A continuación se diluye con 150 ml de agua de hielo, se extrae agitando una vez con 50 ml de acetato de etilo (se desecha la fase orgánica), y se alcaliniza con amoníaco concentrado. Se extrae tres veces, cada una con 100 ml de acetato de etilo, se secan sobre MgSO_{4} los extractos orgánicos reunidos, y se elimina en vacío el disolvente. Se disuelve en 10 ml de etanol el residuo, y se precipita el hidrocloruro con ácido clorhídrico etéreo. Rendimiento: 0,7 g (27%), punto de fusión: 112ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-) 75,8º (c = 1 en metanol).

Ejemplo 19 Hidrocloruro de (-)-(1R,2''S)-2-(2''-benciloxi)-propil]-3'-cloro-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2agCl) e hidrocloruro de (-)-(1R,2''S)-2-(2''-benciloxi)propil]-1'-cloro-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2ahCl)

En 70 ml de ácido acético glacial se suspenden 3 g (7,3 milimoles) de hidrocloruro de (-)-(1R,2''S)-2-(2''-benciloxi)-propil-4'-hidroxi-5,9,9- trimetil-6,7-benzomorfano ((-)-2bCl) y 1,0 g (7,3 milimoles) de N-clorosuccinimida, y se agita a temperatura ambiente durante 24 h, con lo cual la suspensión se va disolviendo. A continuación se concentra en vacío el conjunto, se añade al residuo 100 ml de lejía de sosa 2N enfriada con hielo, y se extrae agitando tres veces, cada una con 100 ml de acetato de etilo. Se secan sobre MgSO_{4} las fases orgánicas reunidas, y se elimina en vacío el disolvente. A continuación se cromatografía en gel de sílice el residuo (180 g de gel de sílice; ciclohexano/acetato de etilo 5:1). Se concentran las fracciones adecuadas, se disuelve el residuo en 15 ml de acetona, y se precipita el hidrocloruro con ácido clorhídrico etéreo. Se obtienen 0,4 g (12%) de (-)-2agCl, punto de fusión: 204ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-) 21,5º (c = 1 en metanol), y 0,6 g (18%) de (-)-2ahCl, punto de fusión: 258ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-) 4,6º (c = 1 en metanol).

A continuación se ofrecen algunos ejemplos de preparaciones farmacéuticas con la sustancia activa:

Comprimidos

Sustancia activa de acuerdo con la fórmula general I	20 mg
Estearato magnésico	1 mg
Lactosa	190 mg

Solución para inyección

Sustancia activa de acuerdo con la fórmula general I	0,3 mg
Cloruro sódico	0,8 g
Cloruro de benzalconio	0,01 mg
Agua para inyección, hasta 100 ml

Una solución similar a la arriba indicada es adecuada para la administración por vía nasal en una nebulización, o en combinación con un aparato para administración por vía pulmonar, en un aerosol con un tamaño de partícula preferentemente entre 2 y 6 \mum.

Solución para infusión

Con un tampón de acetato sódico se ajusta a un valor de pH de aproximadamente 4, una solución de xilita al 5 por ciento en peso, que contiene por ejemplo la sustancia activa en una concentración de 2 mg/ml.

Soluciones para infusión semejantes pueden tener un contenido de sustancia activa de acuerdo con la fórmula general I en el intervalo de 0,001 a 20% en peso referido a la masa global de la preparación farmacéutica, preferentemente en el intervalo de 0,001 a 10% en peso, y de manera especialmente preferente en el intervalo de 0,01 a 5% en peso.

Cápsulas para inhalación

Se envasa en cápsulas de gelatina dura la sustancia activa de acuerdo con la fórmula general I en forma micronizada (tamaño de partícula esencialmente entre 2 y 6 \mum), eventualmente con adición de sustancias excipientes micronizadas, por ejemplo lactosa. Para la inhalación sirven aparatos usuales para la inhalación de polvos. En cada cápsula se introducen por ejemplo entre 0,2 y 20 mg de sustancia activa y 0 a 40 mg de lactosa.

Aerosol para inhalación

Sustancia activa de acuerdo con la fórmula general I	1 parte
Lecitina de soja	0,2 partes
Mezcla de gases propelentes, hasta	100 partes

Claims

1. Compuestos de fórmula general (I)

41

en la cual

X: puede significar un enlace sencillo, -O-, alquileno C_{1}-C_{4}, un puente de alquileno con 1 a 8 átomos de carbono que puede estar ramificado o sin ramificar, y puede presentar, en cualquier posición del puente, uno o dos átomos de oxígeno, u -O- CH_{2}-CH_{2}-NH-;

R^{1}: puede significar hidrógeno, metilo, etilo, fenilo;

R^{2}: puede significar hidrógeno, metilo;

R^{4}: puede significar hidrógeno, metilo, etilo;

R^{5}: puede significar hidrógeno, metilo, etilo;

R^{6}: puede significar hidrógeno, metilo, etilo;

R^{7}: puede significar t-butilo, ciclohexilo, fenilo eventualmente sustituido con R^{9} y R^{10}, que pueden ser iguales o diferentes, 42

R^{8}: puede significar hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4};

Z: puede significar oxígeno, NH, azufre;

R^{9}: puede significar hidrógeno, metilo, fluoro, cloro, bromo, metoxi;

R^{10}: puede significar hidrógeno, metilo, fluoro, cloro, bromo, metoxi;

eventualmente en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, así como en forma de las bases libres o de las correspondientes sales por adición de ácido con ácidos farmacológicamente inocuos.

2. Compuestos de fórmula general I según la reivindicación 1, en la cual

X: puede significar -O-alquileno C_{1}-C_{3} u -O-CH_{2}-CH_{2}-O-;

R^{1}: puede significar hidrógeno, metilo, etilo, fenilo;

R^{2}: puede significar hidrógeno, metilo;

R^{4}: puede significar hidrógeno, metilo, etilo;

R^{5}: puede significar hidrógeno, metilo, etilo;

R^{6}: puede significar hidrógeno, metilo, etilo;

R^{7}: puede significar t-butilo, ciclohexilo, fenilo eventualmente sustituido con R^{9} y R^{10}, que pueden ser iguales o diferentes, 43

R^{8}: puede significar hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4};

Z: puede significar oxígeno, NH, azufre;

R^{9}: puede significar hidrógeno, metilo, fluoro, cloro, bromo, metoxi;

R^{10}: puede significar hidrógeno, metilo, fluoro, cloro, bromo, metoxi;

3. Compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, caracterizado porque se trata de (-)-(1R,2''S)-2-(2''-benciloxi)propil-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano, en forma de la base libre o de las correspondientes sales por adición de ácido con ácidos farmacológicamente inocuos.

4. Compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, caracterizado porque se trata de (-)-(1R,2''S)-2-[2''-(2''',6'''-difluorobencil)oxi]propil-4'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano, en forma de la base libre o de las co-
rrespondientes sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inocuos.

5. Procedimiento para preparar norbenzomorfanos de fórmula general I según la reivindicación 1,

44

en la cual

R^{1}: puede significar hidrógeno, metilo, etilo, fenilo;

R^{2}: puede significar hidrógeno, metilo;

R^{4}: puede significar hidrógeno, metilo, etilo;

R^{5}: puede significar hidrógeno, metilo, etilo;

R^{6}: puede significar hidrógeno, metilo, etilo;

R^{7}: puede significar t-butilo, ciclohexilo, fenilo eventualmente sustituido con R^{9} y R^{10}, que pueden ser iguales o diferentes, 45

R^{8}: puede significar hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4};

Z: puede significar oxígeno, NH, azufre;

R^{9}: puede significar hidrógeno, metilo, fluoro, cloro, bromo, metoxi;

R^{10}: puede significar hidrógeno, metilo, fluoro, cloro, bromo, metoxi;

caracterizado porque

a): se somete a las condiciones de una reacción de Reformatsky un cianuro de bencilo de fórmula general 32 en la cual R_{30} significa un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, junto con un éster de ácido halogenocarboxílico de fórmula general 33 en la cual R_{40} significa alquilo C_{1}-C_{8} o bencilo, en presencia de un alquilhalogenosilano- preferentemente un trialquilclorosilano y de manera especialmente preferida trimetilclorosilano - y zinc en polvo, en un disolvente inerte- preferentemente un éter o un hidrocarburo halogenado, y de manera especialmente preferida diclorometano-, y en presencia de un agente reductor selectivo en cuanto a la reducción de funciones imino - preferentemente en presencia de un derivado de borohidruro de metal alcalino y manera especialmente preferida en presencia de cianoborohidruro de sodio-, y se aísla el derivado de éster de ácido carboxílico de fórmula general 34 resultante

46

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y

b): se somete el derivado de éster de ácido carboxílico de fórmula general 34 a las condiciones de una reacción de adición de Michael, junto con un éster de ácido acrílico en el cual el componente de alcohol R_{50} tiene el significado de un grupo alquilo C_{1}-C_{8} o de un grupo bencilo, en un disolvente inerte en las condiciones de reacción elegidas - preferentemente un alcanol y manera especialmente preferida etanol-, y se aísla el producto de adición de Michael de fórmula general 35 resultante

47

y

c): se somete a las condiciones de una condensación de éster de Dieckmann el derivado de diéster de ácido carboxílico de fórmula general 35 así preparado, en un disolvente inerte - preferentemente un hidrocarburo alifático o aromático y de manera especialmente preferida tolueno-, en presencia de un compuesto con reacción básica - preferentemente en presencia de un alcoholato de metal alcalino de un alcanol C_{1}-C_{4} ramificado o sin ramificar, y de manera especialmente preferida en presencia de t-butanolato de potasio-, y se aísla el derivado de piperidona de fórmula general 36 resultante

48

y

d): se saponifica y se descarboxila el derivado de piperidona 36 calentando en condiciones ácidas o alcalinas - preferentemente en presencia de un hidróxido de metal alcalino o de un ácido mineral, y de manera especialmente preferida en presencia de hidróxido sódico - en un disolvente polar o mezcla polar de disolventes- preferentemente una mezcla de un alcanol C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificado y agua, y de manera especialmente preferida una mezcla de etanol/agua - para proporcionar el correspondiente derivado de éster de piperidona de fórmula general 37, y eventualmente se prepara y se aísla con un ácido la correspondiente sal por adición de ácido

49

y

e): si se desea, se disuelve la mezcla de estereoisómeros así obtenida, eventualmente tras la liberación de las bases libres enantioméricas respectivas, en un medio de reacción inerte - respecto a la separación de enantiómeros-, se añade un estereoisómero apropiado de un ácido orgánico apropiado para la formación de sal con un estereoisómero de la mezcla de enantiómeros, y se aísla el estereoisómero deseado en forma de su sal por adición de ácido con el ácido ópticamente activo.

50

51

y

f): se somete a la reacción de Wittig el estereoisómero 38' ó 38'' puro así obtenido, o bien la mezcla de isómeros 38, tras su liberación desde la sal por adición de ácido enantioméricamente pura, en un disolvente inerte, y junto con un reactivo de Wittig generador de la agrupación CH_{2}= ó CH_{3}-CH=, preferentemente con un halogenuro de etiltrifenilfosfonio o con un halogenuro de metiltrifenilfosfonio, de manera especialmente preferida con bromuro de metiltrifenilfosfonio o bromuro de etiltrifenilfosfonio, en presencia de un compuesto con reacción básica - preferentemente en presencia de un alcoholato de metal alcalino, de manera especialmente preferida t-butanolato de potasio - en un medio de reacción inerte - preferentemente en un éter cíclico, de manera especialmente preferida en tetrahidrofurano-, y se aísla el producto de reacción del tipo 39 o el estereoisómero correspondiente, eventualmente en forma de su sal por adición de ácido

52

y

g): eventualmente se libera en primer lugar desde su sal por adición de ácido el alqueno 39 procedente de la reacción de Wittig, se disuelve la base libre del tipo 39 en un disolvente orgánico - preferentemente un hidrocarburo halogenado y de manera especialmente preferida diclorometano-, se somete a una reacción de formilación en el nitrógeno piperidínico con un agente formilante - preferentemente formiato de n-butilo-, y se aísla el producto de reacción del tipo 40 o bien el estereoisómero correspondiente

53

y

h): se disuelve el compuesto formilado 40 así obtenido - o bien el estereoisómero correspondiente - con un ácido mineral o con un ácido de Lewis - preferentemente cloruro de aluminio(III) - en un disolvente inerte - preferentemente un hidrocarburo halogenado y de manera especialmente preferida diclorometano-, se hace reaccionar, y se aísla el producto de ciclización del tipo 41 resultante de esta reacción

54

e

55

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y

j): en caso de que aún no se haya efectuado ninguna separación de estereoisómeros, se separan de manera en sí conocida los estereoisómeros en este paso y, tras la liberación de la base de benzomorfano libre, se escinde el fenol-éter con un compuesto con reacción ácida - preferentemente con un ácido mineral y de manera especialmente preferida con ácido bromhídrico-, y se aísla el producto de escisión del tipo 43

56

k): se hace reaccionar con un compuesto del tipo Z-CHR_{8}-R', en donde Z significa un grupo saliente sustituible por un nitrógeno amínico secundario - preferentemente halógeno tal como cloro, bromo, yodo, o un sulfonato orgánico, preferentemente trifluorometanosulfonato, y R' tiene el significado de - CR^{1}R^{2}XR^{7},

57

o

58

o

59

y

60

6. Preparación farmacéutica caracterizada por un contenido de uno de los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 4 y sus sales por adición de ácido, además de sustancias auxiliares y excipientes usuales.

7. Preparación farmacéutica según la reivindicación 6, caracterizada porque está formulada como una solución para infusión.

8. Preparación farmacéutica según la reivindicación 7, caracterizada porque el contenido de sustancia activa, calculado respecto a la masa global de la preparación farmacéutica, se sitúa en el intervalo de 0,001 hasta 20% en peso.

9. Preparación farmacéutica según la reivindicación 8, caracterizada porque el contenido de sustancia activa, calculado respecto a la masa global de la preparación farmacéutica, se sitúa en el intervalo de 0,001 hasta 10% en peso.

10. Preparación farmacéutica según la reivindicación 9, caracterizada porque el contenido de sustancia activa, calculado respecto a la masa global de la preparación farmacéutica, se sitúa en el intervalo de 0,01 hasta 5% en peso.

11. Empleo de compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 4 como medicamentos.

12. Empleo de compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 4 para preparar un medicamento para el tratamiento terapéutico de isquemias cerebrales de diversa génesis, enfermedades neurodegenerativas, estado epiléptico, hipoglicemia, hipoxia, anoxia, trauma cerebral, edema cerebral, accidente apoplético cerebral, asfixia perinatal, esclerosis lateral amilótropa, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, desórdenes bipolares, ciclofrenia, hipotonia, infarto cardíaco, trastornos del ritmo cardíaco, angina de pecho, dolor, anestesia o anestesia local.