HRP20030323A2 - Polysubstituted imidazopyridines - Google Patents
Polysubstituted imidazopyridinesInfo
- Publication number
- HRP20030323A2 HRP20030323A2 HR20030323A HRP20030323A HRP20030323A2 HR P20030323 A2 HRP20030323 A2 HR P20030323A2 HR 20030323 A HR20030323 A HR 20030323A HR P20030323 A HRP20030323 A HR P20030323A HR P20030323 A2 HRP20030323 A2 HR P20030323A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- alkoxy
- alkyl
- hydrogen
- substituents
- halogen
- Prior art date
Links
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 title description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 675
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 675
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 435
- -1 1-4C-alkyl Chemical group 0.000 claims description 422
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 370
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 276
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 248
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 242
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 188
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 188
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 188
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 188
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 185
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 162
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 148
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 121
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 77
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 59
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 56
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 49
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 45
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 21
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 18
- CPEONABTMRSIKA-UHFFFAOYSA-N 1,4$l^{2}-oxazinane Chemical compound C1COCC[N]1 CPEONABTMRSIKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 15
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims description 15
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 claims description 13
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 13
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 13
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 13
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 13
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 13
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 8
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 101100490437 Mus musculus Acvrl1 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BQIKRTGTPBOIMK-UHFFFAOYSA-N [O]C[O] Chemical compound [O]C[O] BQIKRTGTPBOIMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RBIIKVXVYVANCQ-CUWPLCDZSA-N (2s,4s,5s)-5-amino-n-(3-amino-2,2-dimethyl-3-oxopropyl)-6-[4-(2-chlorophenyl)-2,2-dimethyl-5-oxopiperazin-1-yl]-4-hydroxy-2-propan-2-ylhexanamide Chemical compound C1C(C)(C)N(C[C@H](N)[C@@H](O)C[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(C)(C)C(N)=O)CC(=O)N1C1=CC=CC=C1Cl RBIIKVXVYVANCQ-CUWPLCDZSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 177
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 85
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 58
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 47
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 38
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 37
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 36
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 29
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 29
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 23
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 23
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 23
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 22
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 22
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 20
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 229920001577 copolymer Chemical class 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 14
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 7
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- NIMMYMAJDWUULO-BHIYHBOVSA-N (7r,8r,9r)-7-(2-methoxyethoxy)-2-methyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-ol Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](C3=C(C4=NC(C)=CN4C=C3)N2)OCCOC)=CC=CC=C1 NIMMYMAJDWUULO-BHIYHBOVSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N iso-butene Natural products CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- QJEATJKCZVLZRM-VNQPRFMTSA-N (7s,8r,9r)-2-methyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridine-7,8-diol Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](O)C=3C=CN4C=C(N=C4C=3N2)C)=CC=CC=C1 QJEATJKCZVLZRM-VNQPRFMTSA-N 0.000 description 3
- GTOLNOZUXFOHNO-CZUORRHYSA-N (8r,9r)-8-hydroxy-2-methyl-9-phenyl-9,10-dihydro-8h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-one Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](O)C(=O)C=3C=CN4C=C(N=C4C=3N2)C)=CC=CC=C1 GTOLNOZUXFOHNO-CZUORRHYSA-N 0.000 description 3
- MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 1,7-naphthyridine Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CN=C21 MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- XFZLCTUONFKKGV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-dimethyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C12=NC(C)=C(C)N2C=C(C(=O)OCC)C=C1OCC1=CC=CC=C1 XFZLCTUONFKKGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 3
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- AGGKIUHIZDLLQA-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)methanol Chemical compound C=1C(CO)=CN2C(C)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 AGGKIUHIZDLLQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJEATJKCZVLZRM-FVQBIDKESA-N (7r,8r,9r)-2-methyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridine-7,8-diol Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](O)[C@H](O)C=3C=CN4C=C(N=C4C=3N2)C)=CC=CC=C1 QJEATJKCZVLZRM-FVQBIDKESA-N 0.000 description 2
- GXCMRZJQOITLMU-UHFFFAOYSA-N (8-amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)-(3-thiophen-3-yloxiran-2-yl)methanone Chemical compound C1=CN2C(C)=C(C)N=C2C(N)=C1C(=O)C1OC1C=1C=CSC=1 GXCMRZJQOITLMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004814 1,1-dimethylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([*:1])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 125000004815 1,2-dimethylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([*:2])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NLAXZAAJFHCORR-UHFFFAOYSA-N 1-(8-amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)-3-(furan-3-yl)prop-2-en-1-one Chemical compound C1=CN2C(C)=C(C)N=C2C(N)=C1C(=O)C=CC=1C=COC=1 NLAXZAAJFHCORR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTDPHFVHMNFMFW-UHFFFAOYSA-N 1-(8-amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)-3-thiophen-3-ylprop-2-en-1-one Chemical compound C1=CN2C(C)=C(C)N=C2C(N)=C1C(=O)C=CC=1C=CSC=1 RTDPHFVHMNFMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004806 1-methylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004816 2,2-dimethylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([*:2])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- XCVDRKJGVQKLMR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound COCCOS(=O)(=O)C(F)(F)F XCVDRKJGVQKLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSOMHGMEAAOHHY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]pyridin-8-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=NC(C)=CN21 BSOMHGMEAAOHHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTVAVHFVWDJYTF-UHFFFAOYSA-N 6,8-dibromo-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound BrC1=CC(Br)=CN2C(C)=C(C)N=C21 YTVAVHFVWDJYTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYJYWBMSSPHQCO-UHFFFAOYSA-N 6-(methoxymethyl)-2,3-dimethyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C12=NC(C)=C(C)N2C=C(COC)C=C1OCC1=CC=CC=C1 UYJYWBMSSPHQCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVQJKRFLJGJENU-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,3-dimethyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C=1C(Br)=CN2C(C)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 CVQJKRFLJGJENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLFSMBZBJSTPJH-UHFFFAOYSA-N 9-(furan-3-yl)-2,3-dimethyl-9,10-dihydro-8h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-one Chemical compound C1C(=O)C=2C=CN3C(C)=C(C)N=C3C=2NC1C=1C=COC=1 QLFSMBZBJSTPJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLILKCXBVFGGPZ-YMPZKCBVSA-N [(7r,8r,9r)-10-acetyl-3-bromo-7-(2-methoxyethoxy)-2-methyl-9-phenyl-8,9-dihydro-7h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-yl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](OC(=O)C(C)(C)C)[C@@H](C3=C(C4=NC(C)=C(Br)N4C=C3)N2C(C)=O)OCCOC)=CC=CC=C1 HLILKCXBVFGGPZ-YMPZKCBVSA-N 0.000 description 2
- WXVGGBIZZQWXQV-YMPZKCBVSA-N [(7r,8r,9r)-10-acetyl-3-bromo-8-(2-methoxyethoxy)-2-methyl-9-phenyl-8,9-dihydro-7h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-yl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1([C@H]2N(C=3C4=NC(C)=C(Br)N4C=CC=3[C@@H](OC(=O)C(C)(C)C)[C@@H]2OCCOC)C(C)=O)=CC=CC=C1 WXVGGBIZZQWXQV-YMPZKCBVSA-N 0.000 description 2
- BKYNONCMIZOIIE-YMPZKCBVSA-N [(7r,8r,9r)-10-acetyl-3-chloro-7-(2-methoxyethoxy)-2-methyl-9-phenyl-8,9-dihydro-7h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-yl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](OC(=O)C(C)(C)C)[C@@H](C3=C(C4=NC(C)=C(Cl)N4C=C3)N2C(C)=O)OCCOC)=CC=CC=C1 BKYNONCMIZOIIE-YMPZKCBVSA-N 0.000 description 2
- FWSMZGFZCMOYRK-MJLPRTPSSA-N [(7r,8r,9r)-10-acetyl-7-(2-methoxyethoxy)-2-methyl-3,9-diphenyl-8,9-dihydro-7h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-yl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(=O)N([C@@H]([C@@H](OC(=O)C(C)(C)C)[C@@H]1OCCOC)C=2C=CC=CC=2)C(C2=NC=3C)=C1C=CN2C=3C1=CC=CC=C1 FWSMZGFZCMOYRK-MJLPRTPSSA-N 0.000 description 2
- FBSVGEPWBPJLMW-GMKZXUHWSA-N [(7r,8r,9r)-10-acetyl-7-(2-methoxyethoxy)-2-methyl-9-phenyl-8,9-dihydro-7h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-yl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](OC(=O)C(C)(C)C)[C@@H](C3=C(C4=NC(C)=CN4C=C3)N2C(C)=O)OCCOC)=CC=CC=C1 FBSVGEPWBPJLMW-GMKZXUHWSA-N 0.000 description 2
- UHBMBEKYSKCUKV-HMXCVIKNSA-N [(7r,8r,9r)-10-acetyl-7-hydroxy-2-methyl-9-phenyl-8,9-dihydro-7h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-yl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1([C@H]2N(C=3C4=NC(C)=CN4C=CC=3[C@@H](O)[C@@H]2OC(=O)C(C)(C)C)C(=O)C)=CC=CC=C1 UHBMBEKYSKCUKV-HMXCVIKNSA-N 0.000 description 2
- JBOURRIFGMUQOG-VQIMIIECSA-N [(8r,9r)-2-methyl-7-oxo-9-phenyl-9,10-dihydro-8h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-yl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](OC(=O)C(C)(C)C)C(=O)C=3C=CN4C=C(N=C4C=3N2)C)=CC=CC=C1 JBOURRIFGMUQOG-VQIMIIECSA-N 0.000 description 2
- ZHDSCPNAZAJOKO-UHFFFAOYSA-N [O]C(F)F Chemical compound [O]C(F)F ZHDSCPNAZAJOKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 2
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 2
- KJEDZUKKSPFXSP-UHFFFAOYSA-N methyl 8-(2,2-dimethylpropanoylamino)-3-methylimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=CN2C(C)=C(C(=O)OC)N=C21 KJEDZUKKSPFXSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 2
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 2
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- YBGPAQHCJCRPNC-UHFFFAOYSA-N n-[2-(chloromethyl)-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=CN2C(C)=C(CCl)N=C21 YBGPAQHCJCRPNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYVAEOOLACCCID-UHFFFAOYSA-N n-[2-(hydroxymethyl)-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=CN2C(C)=C(CO)N=C21 HYVAEOOLACCCID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIIYIPCWSJUXGM-UHFFFAOYSA-N n-[2-(methoxymethyl)-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=CN2C(C)=C(COC)N=C21 WIIYIPCWSJUXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHHGNULEXOWEKU-DJIMGWMZSA-N (7r,8r,9r)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridine-7,8-diol Chemical compound C1([C@H]2NC=3C4=NC(=C(N4C=CC=3[C@@H](O)[C@@H]2O)C)C)=CC=CC=C1 FHHGNULEXOWEKU-DJIMGWMZSA-N 0.000 description 1
- KFSBHVQIWKBQBU-KBAYOESNSA-N (7r,8r,9r)-2-(methoxymethyl)-3-methyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridine-7,8-diol Chemical compound C1([C@H]2NC=3C4=NC(=C(N4C=CC=3[C@@H](O)[C@@H]2O)C)COC)=CC=CC=C1 KFSBHVQIWKBQBU-KBAYOESNSA-N 0.000 description 1
- WGXOIGBJGMBBAQ-MISYRCLQSA-N (7r,8r,9r)-3-(hydroxymethyl)-7-(2-methoxyethoxy)-2-methyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-ol Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](C3=C(C4=NC(C)=C(CO)N4C=C3)N2)OCCOC)=CC=CC=C1 WGXOIGBJGMBBAQ-MISYRCLQSA-N 0.000 description 1
- GPOLOEOWADGOFO-KBAYOESNSA-N (7r,8r,9r)-3-bromo-7-(2-methoxyethoxy)-2-methyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-ol Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](C3=C(C4=NC(C)=C(Br)N4C=C3)N2)OCCOC)=CC=CC=C1 GPOLOEOWADGOFO-KBAYOESNSA-N 0.000 description 1
- XYJNBXZIAGMSCJ-KBAYOESNSA-N (7r,8r,9r)-3-bromo-8-(2-methoxyethoxy)-2-methyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-ol Chemical compound C1([C@H]2NC=3C4=NC(C)=C(Br)N4C=CC=3[C@@H](O)[C@@H]2OCCOC)=CC=CC=C1 XYJNBXZIAGMSCJ-KBAYOESNSA-N 0.000 description 1
- PHCIMXSGMKRAHK-KBAYOESNSA-N (7r,8r,9r)-3-chloro-7-(2-methoxyethoxy)-2-methyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-ol Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](C3=C(C4=NC(C)=C(Cl)N4C=C3)N2)OCCOC)=CC=CC=C1 PHCIMXSGMKRAHK-KBAYOESNSA-N 0.000 description 1
- OBQQUYPSBXNXGB-BHIYHBOVSA-N (7r,8r,9r)-7-(2-hydroxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-ol Chemical compound C1([C@H]2NC=3C4=NC(=C(N4C=CC=3[C@@H](OCCO)[C@@H]2O)C)C)=CC=CC=C1 OBQQUYPSBXNXGB-BHIYHBOVSA-N 0.000 description 1
- ZIWLDTHSGIFSMR-BHIYHBOVSA-N (7r,8r,9r)-7-(2-hydroxyethoxy)-3-(hydroxymethyl)-2-methyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-ol Chemical compound C1([C@H]2NC=3C4=NC(=C(N4C=CC=3[C@@H](OCCO)[C@@H]2O)CO)C)=CC=CC=C1 ZIWLDTHSGIFSMR-BHIYHBOVSA-N 0.000 description 1
- WTPBGIJKCJUZQS-HMXCVIKNSA-N (7r,8r,9r)-7-(2-methoxyethoxy)-2-(methoxymethyl)-3-methyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-ol Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](C3=C(C4=NC(COC)=C(C)N4C=C3)N2)OCCOC)=CC=CC=C1 WTPBGIJKCJUZQS-HMXCVIKNSA-N 0.000 description 1
- VTRIJERXTMJTTF-NQHRYMMQSA-N (7r,8r,9r)-7-(2-methoxyethoxy)-2-methyl-3,9-diphenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-ol Chemical compound N([C@@H]([C@@H](O)[C@@H]1OCCOC)C=2C=CC=CC=2)C(C2=NC=3C)=C1C=CN2C=3C1=CC=CC=C1 VTRIJERXTMJTTF-NQHRYMMQSA-N 0.000 description 1
- VROIURMGMOPIAW-CEMLEFRQSA-N (7r,8r,9r)-7-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-ol Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](C3=C(C4=NC(C)=C(C)N4C=C3)N2)OCCOCCOC)=CC=CC=C1 VROIURMGMOPIAW-CEMLEFRQSA-N 0.000 description 1
- SDIBKVCJOUCIJB-MISYRCLQSA-N (7r,8r,9r)-7-ethoxy-2-(methoxymethyl)-3-methyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-ol Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](C3=C(C4=NC(COC)=C(C)N4C=C3)N2)OCC)=CC=CC=C1 SDIBKVCJOUCIJB-MISYRCLQSA-N 0.000 description 1
- KBFKOWMBPCPDDN-DJIMGWMZSA-N (7r,8r,9r)-7-methoxy-2-methyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-ol Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](C3=C(C4=NC(C)=CN4C=C3)N2)OC)=CC=CC=C1 KBFKOWMBPCPDDN-DJIMGWMZSA-N 0.000 description 1
- WTPBGIJKCJUZQS-NRSPTQNISA-N (7s,8r,9r)-7-(2-methoxyethoxy)-2-(methoxymethyl)-3-methyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-ol Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](O)[C@H](C3=C(C4=NC(COC)=C(C)N4C=C3)N2)OCCOC)=CC=CC=C1 WTPBGIJKCJUZQS-NRSPTQNISA-N 0.000 description 1
- KBFKOWMBPCPDDN-OIISXLGYSA-N (7s,8r,9r)-7-methoxy-2-methyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-ol Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](O)[C@H](C3=C(C4=NC(C)=CN4C=C3)N2)OC)=CC=CC=C1 KBFKOWMBPCPDDN-OIISXLGYSA-N 0.000 description 1
- BFESITONPAHHNW-WIYYLYMNSA-N (8r,9r)-8-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-methyl-9-phenyl-9,10-dihydro-8h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-one Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(=O)C=3C=CN4C=C(N=C4C=3N2)C)=CC=CC=C1 BFESITONPAHHNW-WIYYLYMNSA-N 0.000 description 1
- OXQIBMIUCLFCSQ-CRAIPNDOSA-N (8r,9r)-8-hydroxy-2-(methoxymethyl)-3-methyl-9-phenyl-9,10-dihydro-8h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-one Chemical compound C1([C@H]2NC=3C4=NC(=C(N4C=CC=3C(=O)[C@@H]2O)C)COC)=CC=CC=C1 OXQIBMIUCLFCSQ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXTFKIJKRJJXNV-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylethanone Chemical compound CC([O])=O UXTFKIJKRJJXNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPZCVEUCCXVENC-UHFFFAOYSA-N 1-(8-amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)ethanone Chemical compound NC1=C(C(=O)C)C=CN2C(C)=C(C)N=C21 ZPZCVEUCCXVENC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-10-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-oxoethyl]-5H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-4-one Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=CC=CC=C2NC(=O)C2=CSC(C)=C21 VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMTADULPJIAIEO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]pyridin-8-one Chemical compound O=C1CCCN2C(C)=C(C)N=C21 DMTADULPJIAIEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNWDDHMXXABCAO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C=1C=CN2C(C)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 SNWDDHMXXABCAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPUJZHHYMZMIIW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-9-thiophen-3-yl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-ol Chemical compound C1C(O)C=2C=CN3C(C)=C(C)N=C3C=2NC1C=1C=CSC=1 BPUJZHHYMZMIIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJBEVBSOSTEAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-9-thiophen-3-yl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridine-7,8-diol Chemical compound OC1C(O)C=2C=CN3C(C)=C(C)N=C3C=2NC1C=1C=CSC=1 VJJBEVBSOSTEAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLWUQZSQLGWAHA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-9-thiophen-3-yl-9,10-dihydro-8h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-one Chemical compound C1C(=O)C=2C=CN3C(C)=C(C)N=C3C=2NC1C=1C=CSC=1 QLWUQZSQLGWAHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTUABNJRTRJMMS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-amine Chemical compound NC1=CC=CN2C(C)=C(C)N=C21 RTUABNJRTRJMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxyphenol Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1O KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKCFVDWBORTSIN-UHFFFAOYSA-N 2-$l^{1}-oxidanylethanol Chemical compound [O]CCO QKCFVDWBORTSIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PUQHMQYTXQHBND-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-8-oxo-6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=C1CCCN2C(C=O)=C(C)N=C21 PUQHMQYTXQHBND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WJMJWMSWJSACSN-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Br)C=C1Br WJMJWMSWJSACSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 3-formylthiophene Chemical compound O=CC=1C=CSC=1 RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MWKAGZWJHCTVJY-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyoctadecan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(C)=O MWKAGZWJHCTVJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropionic acid Chemical class OCCC(O)=O ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006180 3-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004863 4-trifluoromethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC(F)(F)F)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- FOCRDWRXUCGFAT-UHFFFAOYSA-N 6-(hydroxymethyl)-2,3-dimethyl-6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]pyridin-8-one Chemical compound O=C1CC(CO)CN2C(C)=C(C)N=C21 FOCRDWRXUCGFAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNPKOXXLZIRVKF-UHFFFAOYSA-N 6-(methoxymethyl)-2,3-dimethyl-6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]pyridin-8-one Chemical compound C1C(COC)CC(=O)C2=NC(C)=C(C)N21 CNPKOXXLZIRVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLAUHUXHDMHSQX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methyl-6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]pyridin-8-one Chemical compound C1C(Cl)CC(=O)C2=NC(C)=CN21 DLAUHUXHDMHSQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEJLSFXVRDXFAX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methyl-8-oxo-6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=C1CC(Cl)CN2C(C=O)=C(C)N=C21 ZEJLSFXVRDXFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMCPUFWAETWATC-UHFFFAOYSA-N 8-amino-2-methylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound NC1=CC=CN2C(C=O)=C(C)N=C21 UMCPUFWAETWATC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWIJHYWFSDWDLN-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxy-2,3-dimethyl-9-thiophen-3-yl-9,10-dihydro-8h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-one Chemical compound OC1C(=O)C=2C=CN3C(C)=C(C)N=C3C=2NC1C=1C=CSC=1 VWIJHYWFSDWDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMXWVNXHTJLBKQ-UHFFFAOYSA-N 9-(furan-3-yl)-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-ol Chemical compound C1C(O)C=2C=CN3C(C)=C(C)N=C3C=2NC1C=1C=COC=1 WMXWVNXHTJLBKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYRZKSGRTODFTP-UHFFFAOYSA-N 9-(furan-3-yl)-8-hydroxy-2,3-dimethyl-9,10-dihydro-8h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-one Chemical compound OC1C(=O)C=2C=CN3C(C)=C(C)N=C3C=2NC1C=1C=COC=1 XYRZKSGRTODFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 description 1
- 102100021022 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003827 NRaRb Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005874 Vilsmeier-Haack formylation reaction Methods 0.000 description 1
- BCPQNXIEXVAPFA-QLBJFCOMSA-N [(7r,8r,9r)-10-acetyl-3-(hydroxymethyl)-7-(2-methoxyethoxy)-2-methyl-9-phenyl-8,9-dihydro-7h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-yl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](OC(=O)C(C)(C)C)[C@@H](C3=C(C4=NC(C)=C(CO)N4C=C3)N2C(C)=O)OCCOC)=CC=CC=C1 BCPQNXIEXVAPFA-QLBJFCOMSA-N 0.000 description 1
- JCSJGEWZJWUDGV-GMKZXUHWSA-N [(7r,8r,9r)-10-acetyl-7-(2-hydroxyethoxy)-3-(hydroxymethyl)-2-methyl-9-phenyl-8,9-dihydro-7h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-yl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1([C@H]2N(C=3C4=NC(C)=C(CO)N4C=CC=3[C@@H](OCCO)[C@@H]2OC(=O)C(C)(C)C)C(=O)C)=CC=CC=C1 JCSJGEWZJWUDGV-GMKZXUHWSA-N 0.000 description 1
- MLOGTFUYPBRURT-WIYYLYMNSA-N [(8r,9r)-10-acetyl-2-methyl-7-oxo-9-phenyl-8,9-dihydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-yl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1([C@H]2N(C=3C4=NC(C)=CN4C=CC=3C(=O)[C@@H]2OC(=O)C(C)(C)C)C(=O)C)=CC=CC=C1 MLOGTFUYPBRURT-WIYYLYMNSA-N 0.000 description 1
- BKVIQODYSREJQH-UHFFFAOYSA-M [Br-].CC(C)=C[Mg+] Chemical compound [Br-].CC(C)=C[Mg+] BKVIQODYSREJQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALDDGIVIDJHNDZ-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)OCC Chemical compound [CH2]C(=O)OCC ALDDGIVIDJHNDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 Chemical group [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N allyl radical Chemical compound [CH2]C=C RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JGTJANXYSNVLMQ-UHFFFAOYSA-N bietamiverine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OCCN(CC)CC)N1CCCCC1 JGTJANXYSNVLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005940 bietamiverine Drugs 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004789 chlorodifluoromethoxy group Chemical group ClC(O*)(F)F 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003113 cycloheptyloxy group Chemical group C1(CCCCCC1)O* 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000006627 ethoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- FSHIFTSNGFKDHD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-dimethyl-8-oxo-6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)CC(=O)C2=NC(C)=C(C)N21 FSHIFTSNGFKDHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXTWAYJAWXMGGG-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-hydroxy-2,3-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)CC(O)C2=NC(C)=C(C)N21 KXTWAYJAWXMGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005234 imidazo[1,2-a]pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 1
- GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N imipenem hydrate Chemical compound O.C1C(SCCNC=N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYDCQMJFDPQCJH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-2-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)C(=O)C(C)Br HYDCQMJFDPQCJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N mezlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)C1=O YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N 0.000 description 1
- 229960000198 mezlocillin Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- DQEPKOQKGZWVCH-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminopyridin-3-yl)-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=CN=C1N DQEPKOQKGZWVCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005244 neohexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- WXHIJDCHNDBCNY-UHFFFAOYSA-N palladium dihydride Chemical compound [PdH2] WXHIJDCHNDBCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DITHIFQMPPCBCU-UHFFFAOYSA-N propa-1,2-diene Chemical compound [CH]=C=C DITHIFQMPPCBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- BZGIPVGCJGXQTA-UHFFFAOYSA-N s-[2-(diethylamino)ethyl] n,n-diphenylcarbamothioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)SCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 BZGIPVGCJGXQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- OLRJXMHANKMLTD-UHFFFAOYSA-N silyl Chemical compound [SiH3] OLRJXMHANKMLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950004351 telenzepine Drugs 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- ORGHESHFQPYLAO-UHFFFAOYSA-N vinyl radical Chemical compound C=[CH] ORGHESHFQPYLAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Tehničko područje
Izum se odnosi na nove spojeve, koji se koriste u farmaceutskoj industriji kao aktivni spojevi za proizvodnju lijekova.
Pozadina izuma
U.S. patent 4,468,400 opisuje triciklične imidazo[1,2-a]piridine koji imaju različite sustave prstenova spojene na imidazopiridin izvornu strukturu, koja bi trebala biti prikladna za tretiranje peptičnog ulcera. U internacionalnim patentnim aplikacijama WO98/42707, WO98/54188, WO00/17200 i WO00/26217, kao i u međunarodnim patentnim aplikacijama WO00/63211, WO01/72756 WO01/72754, WO01/72755 i WO00/72757, prikazani su derivati tricikličnog imidazopiridina koji imaju veoma specifičan način substitucije, koji su slično prikladni za tretiranje gastričnih i intestinalnih bolesti.
Sažetak izuma
Izum se odnosi na spojeve formule l
[image]
u kojoj
R1 je vodik, 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksikarbonil, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, fluor-1-4C-alkil ili hidroksi-1-4C-alkil,
R2 je vodik, 1-4C-alkil, aril, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksikarbonil, hidroksi-1-4C-alkil, halogen, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, fluoro-1-4C-alkil ili cianometil
R3a je vodik, halogen, fluor-1-4C-alkil, 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, karboksil, -CO-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, fluor-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili radikal -CO-NR31R32,
R3b je vodik, halogen, fluor-1-4C-alkil, 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, karboksil, -CO-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkilf 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, fluor-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili radikal -CO-NR31R32,
gdje
R31 je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil i R32 je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, ili gdje
R31 i R32 zajedno, uključujući atom dušika na koji su oba vezana, su pirolidino, piperidino ili morfolino radikal, jedan od substituenata R4a i R4b je vodik, 1-7C-alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, okso-substituiran 1-4-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi-1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi, potpuno ili uglavnom halogenom substituiran 1-4C-alkoksi, radikal R41 ili radikal R42, ili u kojem R4a i R4b zajedno su O (kisik) ili su 1-7C-alkiliden,
gdje
R41 je radikal čija hidroksi skupina je formirana pod fiziološkim uvjetima, i gdje
R42 je -O-(CH2)m-S(O)n-R6, -S(O)n-(CH2)n-OH, -S(O)n-(CH2)n-O-R6, -S(O)n-(CH2)m-S(O)p-R6, -O-Alkl-S(O)n-R6, S(O)n-R6, -S(O)n-Alkl-OH, -S(O)n-Alkl-O-R6 ili -S(O)n-Alkl-S(O)p-R6, u kojem
R6 je 1-7C-alkil, halo-1-4C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, karboksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksikarbonil-1-4C-alkil ili di-1-4C-alkilamino-1-4C-alkil, Ar ili Ar-1-4C-alkil, gdje Ar je fenil ili substituiran fenil koji ima jedan, dva ili tri identična ili različita substituenta odabrana iz skupine koja sadržava 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarbonil, 1-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil, difluormetoksi, trifluor-metoksi, amino, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino i nitro,
Alk 1 je substituirani 2-7C-alkilen ili 3-4C-alkenilen s 1-4C-alkil, hidroksil, okso, karboksil, halogen, amino, 1-4C-alkoksikarbonilamino ili fenil,
m je cijeli broj od 2 do 7,
n je broj 0, 1 ili 2 i
p je broj 0, 1 ili 2,
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik, 1-7C-alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil a drugi je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, okso-substituirani 1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi-1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi, potpuno ili uglavnom halogenom-substituirani 1-4C-alkoksi, radikal R51 ili radikal R52, ili u kojem R5a i R5b zajedno su O (kisik) ili su 1-7C-alkiliden,
gdje
R51 je radikal čija je hidroksi skupina formirana pod fiziološkim uvjetima, i gdje
R52 je -O-(CH2)q-S(O)r-R7, -S(O)r-(CH2)q-OH, -S(O)r-(CH2)q-O-R7, -S(O)r-(CH2)q-S(O)t-R7, -O-Alk2-S(O)r-R7, S(O)r-R7, -S(O)r-Alk2-OH, -S(O)r-Alk2-O-R7 ili -S(O)r-Alk2-S(O)t-R7, u kojem
R7 je 1-7C-alkil, halo-1-4C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, karboksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksikarbonil-1-4C-alkil ili di-1-4C-alkilamino-1-4C-alkil, Ar ili Ar-1-4C-alkil, gdje Ar je fenil ili substituiran fenil ima jedan, dva ili tri identična ili različita substituenta odabrana iz skupine koja sadržava 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarbonil, 1-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil, difluormetoksi, trifluormetoksi, amino, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino i nitro,
Alk2 je substituirani 2-7C-alkilen ili 3-4C-alkenilen substituiran s 1-4C-alkil, hidroksil, okso, karboksil, halogen, amino, 1-4C-alkoksikarbonilamino ili fenil,
q je cijeli broj od 2 do 7,
r je broj 0, 1 ili 2 i
t je broj 0, 1 ili 2, ili u kojem
jedan od substituenata R4a i R4b s jedne strane i jedan od substituenata R5a i R5b s druge strane u svakom slučaju je vodik, 1-7C-alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil, a drugi substituent u svakom slučaju zajedno formiraju 1-4C-alkilendioksi radikal, koji je odabran, je potpuno ili uglavnom halogenom-substituiran,
Arom je mono- ili biciklični aromatski radikal substituiran s R8, R9, R10 i R11 koji je odabran iz skupine koja sadržava fenil, naftil, pirolil, pirazolil, imidazolil, 1,2,3-triazolil, indolil, benzimidazolil, furanil (furil), benzofuranil (benzofuril), tiofenil (thienil), benzotiofenil (benzotienil), tiazolil, izoksazolil, piridinil, kvinolinil i izokvinolinil, gdje R8 je vodik, 1-4C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 2-4C-alkeniloksi, 1-4C-alkilkarbonil,karbonil, 1-4C-alkoksikarbonil, karboksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksikarbonil-1-4C-alkil, halogen, hidroksil, aril, aril-1-4C-alkil, ariloksi, aril-1-4C-alkoksi, trifluormetil, nitro, amino, mono- ili di-1-4C-alkilamino, 1-4C-alkilkarbonilamino, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino ili sulfonil,
R9 je vodik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil ili hidroksil,
R10 je vodik, 1-4C-alkil ili halogen i
R11 je vodik, 1-4C-alkil ili halogen, gdje
Aril je fenil ili substituirani fenil koji ima jedan, dva ili tri identična ili različita substituenta iz skupine koja sadržava 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, karboksil, 1-4C-alkoksikarbonil, halogen trifluormetil, nitro, trifluormetoksi, hidroksil i cijano,
X je O (kisik) ili NH, i njegove soli,
s isključivanjem onih spojeva zahtjevanih u patentnim aplikacijama WO98/42707, WO98/54188, WO00/17200, WO00/26217, WO01/72756, WO01/72754, WO01/72755 i WO01/72757.
Detaljan opis izuma
Izum se osobito odnosi na spojeve formule 1
[image]
u kojoj
R1 je vodik, 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksikarbonil, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, fluor-1-4C-alkil ili hidroksi-1-4C-alkil,
R2 je vodik, 1-4C-alkil, aril, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksikarbonil, hidroksi-1-4C-alkil, halogen, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, fluoro-1-4C-alkil ili cianometil
R3a je vodik, halogen, fluor-1-4C-alkil, 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil, karboksil, -CO-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, fluor-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili radikal-CO-NR31R32,
R3b je vodik, halogen, fluor-1-4C-alkil, 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, karboksil, -CO-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, fluor-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili radikal-CO-NR31R32, gdje
R31 je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil i
R32 je vodik, 1-7C-alkil, hidroksil-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, ili gdje
R31 i R32 zajedno, uključujući atom dušika s kojim su oba vezana, su pirolidino, piperidino ili morfolino radikal,
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik, 1-7C-alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, okso-substituiran 1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi-1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarboniloksi, potpuno ili uglavnom halogenom substituiran 1-4C-alkoksi, radikal R41 ili radikal R42, ili u kojem R4a i R4b zajedno su O (kisik) ili su 1-7C-alkiliden, gdje
R41 je radikal čija hidroksi skupina je formirana pod fiziološkim uvjetima, i gdje
R42 je -O-(CH2)m-S(O)n-R6, -S(O)n-(CH2)m-OH, -S(O)„-(CH2)m-O-R6, -S(O)n-(CH2)m-S(O)p-R6, -O-Alkl-S(O)n-R6, S(O)n-R6, -S(O)n-Alkl-OH, -S(O)n-Alkl-O-R6 ili -S(O)n-Alkl-S(O)p-R6, u kojem
R6 je 1-7C-alkil, halo-1-4C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, karboksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksikarbonil-1-4C-alkil ili di-1-4C-alkilamino-1-4C-alkil, Ar ili Ar-1-4C-alkil, gdje Ar je fenil ili substituiran fenil koji ima jedan, dva ili tri identična ili različita substituenta odabrana iz skupine koja sadržava 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarbonil, 1-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil, difluormetoksi, trifluor-metoksi, amino, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino i nitro,
Alk1 je substituirani 2-7C-alkilen ili 3-4C-alkenilen s 1-4C-alkil, hidroksil, okso, karboksil, halogen, amino, 1-4C-alkoksikarbonilamino ili fenil,
m je cijeli broj od 2 do 7,
n je broj 0, 1 ili 2 i
p je broj 0, 1 ili 2,
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik, 1-7C-alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil a drugi vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, okso-substituirani 1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi-1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi, potpuno ili uglavnom halogenom-substituirani 1-4C-alkoksi, radikal R51 ili radikal R52, ili u kojem R5a i R5b zajedno su O(kisik) ili su 1-7C-alkiliden, gdje
R51 je radikal čija je hidroksi skupina formirana pod fiziološkim uvjetima, i gdje
R52 je -O-(CH2)q-S(O)r-R7, -S(O)r-(CH2)q-OH, -S(O)r-(CH2)q-O-R7, -S(O)r-(CH2)q-S(O)t-R7, -O-Alk2-S(O)r-R7, S(O)r-R7, -S(O)r-Alk2-OH, -S(O)r-Alk2-O-R7 ili S(O)r-Alk2-S(O)t-R7, u kojem
R7 je 1-7C-alkil, halo-1-4C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, karboksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksikarbonil-1-4C-alkil ili di-1-4C-alkilamino-1-4C-alkil, Ar ili Ar-1-4C-alkil, gdje Ar je fenil ili substituiran fenil koji ima jedan, dva ili tri identična ili različita substituenta odabrana iz skupine koja sadržava 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarbonil, 1-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil, difluormetoksi, trifluor-metoksi, amino, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino i nitro,
Alk2 je 2-7C-alkilen ili 3-4C-alkenilen substituiran s 1-4C-alkil, hidroksil, okso, karboksil, halogen, amino, 1-4C-alkoksikarbonilamino ili fenil,
q je cijeli broj od 2 do 7,
r je broj 0, 1 ili 2 i
t je broj 0, 1 ili 2, ili u kojem
jedan od substituenata R4a i R4b s jedne strane i jedan od substitueneta R5a i R5b s druge strane u svakom slučaju je vodik, 1-7C-alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil, a drugi substituent u svakom slučaju zajedno formira 1-4C-alkilendioksi radikal, koji je odabran, je potpuno ili uglavnom halogen-substituirani,
Arom je mono- ili biciklični aromatski radikal substituiran s R8, R9, R10 i R11 koji je odabran iz skupine koja sadržava fenil, naftil, pirolil, pirazolil, imidazolil, 1,2,3-triazolil, indolil, benzimidazolil, furanil (furil), benzofuranil (benzofuril), tiofenil(thienil), benzotiofenil (benzotienil), tiazolil, izoksazolil, piridinil, kvinolinil i izokvinolinil, gdje
R8 je vodik, 1-4C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 2-4C-alkeniloksi, 1-4C-alkilkarbonil, karboksil, 1-4C-alkoksikarbonil, karboksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksikarbonil-1-4C-alkil, halogen, hidroksil, aril, aril-1-4C-alkil, ariloksi, aril-1-4C-alkoksi, trifluormetil, nitro, amino, mono- ili di-1-4C-alkilamino, 1-4C-alkilkarbonilamino, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi karbonilmino ili sulfonil,
R9 je vodik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil ili hidroksil
R10 je vodik, 1-4C-alkil ili halogen i
R11 je vodik, 1-4C-alkil ili halogen,
gdje
Aril je fenil ili substituirani fenil koji ima jedan, dva ili tri identična ili različita substituenta iz skupine koja sadržava 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, karboksil, 1-4C-alkoksikarbonil, halogen trifluormetil, nitro, trifluormetoksi, hidroksil i cijano,
X je O (kisik) ili NH,
i njegove soli,
gdje su sljedeći isključeni
(a) spojevi formule 1, u kojima
R1 je 1-4C-alkil,
R2 je 1-4C-alkil ili hidroksi-1-4C-alkil,
R3a je vodik ili halogen,
R3b je vodik ili halogen,
jedan od substitueneta R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkilkarboniloksi, ili u kojima R4a i R4b su zajedno o(kisik),
jedan od substitueneta R5a i R5b je vodik, a drugi je vodik hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkilkarboniloksi, ili u kojima R5a i R5b su zajednoO(kisik),
ili u kojoj
jedan od substituenata R4a i R4b s jedne strane i jedan od substitueneta R5a i R5b s druge strane je u svakom slučaju vodik, a drugi je substituent u svakom slučaju zajedno formiraju 1-4C-alkilendioksi radikal,
Arom je fenil substituiran s R8, R9, R10 i R11,
gdje
R8 je vodik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, halogen, trifluormetil, 1-4C-alkoksikarbonilamino ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino,
R9 je vodik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi ili halogen,
R10 je vodik i
R11 je vodik,
X je O (kisik) ili NH,
i njezine soli,
(b) spojevi formule 1, u kojoj
R1 je 1-4C-alkil,
R2 je 1-4C-alkil ili hidroksi-1-4C-alkil,
R3a je vodik ili halogen,
R3b je vodik ili halogen,
jedan od substitueneta R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi ili radikal R42, ili u kojima R4a i R4bsu zajedno O(kisik),
gdje
R42 ima gore navedeno značenje,
jedan od substitueneta R5a i R5b je vodik, a drugi je vodik hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkilkarboniloksi ili radikal R52, ili u kojima R5a i R5b su zajedno O(kisik),
gdje
R52 ima gore navedeno značenje, Arom je fenil substituiran s R8, R9, R10 i R11,
gdje
R8 je vodik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, halogen, trifluormetil, 1-4C-alkoksikarbonilamino ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino,
R9 je vodik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi ili halogen,
R10 je vodik i
R11 je hidrogen,
X je NH,
i njezine soli,
(c) spojevi formule 1, u kojoj
R1 je vodik, 1-4C-alkil ili hidroksi-1-4C-alkil,
R2 je vodik, 1-4C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil, halogen, 2-4C-alkenil ili 2-4C-alkinil,
R3a je vodik, halogen, fluor-1-4C-alkil, 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil ili 2-4C-alkinil,
R3b je vodik, halogen, fluor-1-4C-alkil, 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil ili 2-4C-alkinil,
jedan od substitueneta R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi, ili potpuno ili uglavnom halogenom-substituirani 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi ili potpuno ili uglavnom halogenom-substituirani 1-4C-alkoksi, ili u kojoj R4a i R4b su zajedno O(kisik),
jedan od substitueneta R5a i R5b je vodik, a drugi je vodik hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi, ili potpuno ili uglavnom halogenom-substituirani 1-4C-alkoksi, ili u kojoj R5a i R5b su zajedno O(kisik),
pod uvjetom da najmanje jedan od substituenata R4a, R4b, R5a i R5b je potpuno ili uglavnom halogenom-substituirani alkoksi,
ili u kojoj
jedan od substituenata R4a i R4b s jedne strane i jedan od substitueneta R5a i R5b s druge strane je u svakom slučaju vodik, a drugi je substituent u svakom slučaju zajedno formira potpuno ili djelomično halogenom-substituirani 1-4C-alkilendioksi radikal,
Arom je fenil substituiran s R8, R9, R10 i R11,
gdje
R8 je vodik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, halogen, trifluormetil, 1-4C-alkoksikarbonilamino ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino,
R9 je vodik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi ili halogen,
R10 je vodik i
R11 je vodik,
X je NH,
i njezine soli,
(d) spojevi formule 1, u kojoj
R1 je vodik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili hidroksi-1-4C-alkil,
R2 je vodik, 1-4C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil, halogen, 2-4C-alkenil ili 2-4C-alkinil,
R3a je vodik,
R3b je vodik, halogen, fluor-1-4C-alkil, 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, karboksil, -CO-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, fluor-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili radikal -CO-NR31-R32,
gdje
R31 je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil i
R32 je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, ili
gdje
R31 i R32 zajedno, uključujući atom dušika na koji su oba vezana, su pirolidino, piperidino ili morfolino radikal,
jedan od substitueneta R4a i R4b je vodik, 1-7C-alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkilkarboniloksi ili radikal R41, ili u kojoj R4a i R4b zajedno su O(kisik) ili su 1-7C-alkiliden,
gdje
R41 je radikal čija hidroksi skupina je formirana pod fiziološkim uvjetima,
jedan od substitueneta R5a i R5b je vodik, 1-7C-alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil, a drugi je vodik hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi ili radikal 51, ili u kojoj R5a i R5b su zajedno O(kisik) ili su 1-7C-alkiliden
gdje
R51 je radikal čija hidroksi skupina je formirana pod fiziološkim uvjetima,
ili u kojoj
jedan od substituenata R4a i R4b s jedne strane i jedan od substitueneta R5a i R5b s druge strane je u svakom slučaju vodik, 1-7C-alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil, a drugi je substituent u svakom slučaju zajedno formira 1-4C-alkilendioksi radikal, gdje jedan od substituenata R4a i R4b moraju imati značenje R41 i/ili jedan od substitueneta R5a i R5b mora imati značenje R51 i/ili gdje najmanje jedan od substituenata R4a, R4b, R5a i R5b moraju imati značenje 1-7C-alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil i/ili gdje i R4a i R4b ili R5a i R5b zajedno moraju biti 1-7C-alkiliden,
Arom je fenil substituiran s R8, R9, R10 i R11,
gdje
R8 je vodik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, halogen, trifluormetil, 1-4C-alkoksikarbonilamino ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino,
R9 je vodik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi ili halogen,
R10 je vodik i
R11 je vodik,
X je NH,
i njezine soli,
(e) spojevi formule 1, u kojoj
R1 je metil,
R2 je metil ili hidroksimetil,
R3a je vodik,
R3b je halogen, karboksil, -CO-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, fluor-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili radikal -CO-NR31-R32,
gdje
R31 je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil i
R32 je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, ili
gdje
R31 i R32 zajedno, uključuju atom dušika za koji su oba vezana, su pirolidino, piperidino ili morfolino radikal,
jedan od substitueneta R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butiksi, metoksietoksi ili metoksipropoksi,
jedan od substitueneta R5a i R5b je vodik, a drugi je vodik hidroksil, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butiksi, metoksietoksi ili metoksipropoksi,
Arom je fenil radikal,
X je O(kisik) ili NH,
i njezine soli.
1-4C-alkil predstavlja ravne ili razgranate alkil radikale koji imaju l do 4 atoma ugljika. Primjeri koji se mogu navesti su butil, izobutil, sec-butil, tert-butil, propil, izopropil, etil i metil radikal,
3-7C-cikloalkil predstavlja ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil, od kojih se preferira ciklopropil, ciklobutil i ciklopentil.
3-7C-cikloalkil-1-4C-alkil predstavlja jedan od gore navedenih 1-4C-alkil radikala, koji je substituiran s jednim od gore navedenih 3-7C-cikloalkil radikala. Primjeri koji se mogu spomenuti su ciklopropilmetil, cikloheksilmetil i cikloheksiletil radikal.
1-4C-alkoksi predstavlja radikale, koji osim atoma kisika sadržavaju ravni-lanac ili razgranati alkil radikal koji ima 1 do 4 atoma ugljika. Primjeri koji se mogu navesti su butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, tert-butoksi, propoksi, izopropoksi i preferira se etoksi i metoksi radikal.
1-4C-alkoksi-1-4C-alkil predstavlja jedan od gore spomenutih 1-4C-alkil radikala, koji je substituiran s gore navedenim 1-4C-alkoksi radikalima. Primjeri koji se mogu navesti su metoksimetil, metoksietil radikal i butoksietil radikal.
1-4C-alkoksikarbonil (-CO-1-4C-alkoksi) predstavlja karbonil skupinu, na koju je jedan od gore navedenih 1-4C-alkoksi radikala vezan. Primjeri koji se mogu spomenuti su metoksikarbonil (CH3O-C(O)-) i etoksikarbonil radikal (CH3CH2O-C(O)-).
2-4C-alkenil predstavlja ravni-lanac ili razgranati alkenil radikal koji ima 2 do 4 atoma ugljika. Primjeri koji se mogu navesti su 2-butenil, 1-propenil i 2-propenil radikal (alil radikal).
2-4C-alkinil predstavlja ravni lanac ili razgranate alkinil radikale koji imaju 2-4 atoma ugljika. Primjeri koji se mogu navesti su 2-butinil, 3-butinil i preferirano 2-propinil, radikal (propargil radikal).
Fluor 1-4C-alkil predstavlja jedan od gore navedenih 1-4C-alkil radikala, koji je substituiran s jednim ili više atoma fluora. Primjer koji se može navesti je trifluormetil radikal.
Hidroksi-1-4C-alkil predstavlja gore navedeni 1-4C-alkil radikale, koji su substituirani s hidroksi skupinom. Primjeri koji se mogu navesti su hidroksimetil, 2-hidroksietil i 3-hidroksipropil radikal.
Halogen unutar značenja izuma je brom, klor i fluor.
1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi predstavlja jedan od gore navedenih 1-4C-alkoksi radikala, koji je dalje substituiran 1-4C-alkoksi radikalom. Primjeri koji se mogu navesti su radikali 2-(metoksi) etoksi (CH3-O-CH2-CH2-O-) i 2-(etoksi) etoksi (CH3-CH2-O-CH2-CH2-O-).
1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil predstavlja jedan od gore navedenih 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil radikala, koji je substituiran s jednim od gore navedenih 1-4C-alkoksi radikala. Primjer koji se može navesti je radikal 2-(metoksi) etoksimetil (CH3-O-CH2-CH2-O-CH2-).
Fluor-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil predstavlja jedan od gore navedenih 1-4C-alkil radikala, koji je substituiran s fluor-1-4C-alkoksi radikalom. Fluor-1-4C-alkoksi u tom slučaju predstavlja jedan od gore spomenutih 1-4C-alkoksi radikala, koji je potpuno ili uglavnom substituiran fluorom. Primjeri potpuno i uglavnom fluor-substituiranog 1-4C-alkoksi koji se mogu navesti su 1,1,1,3,3,3-heksafluor-2-propoksi, 2-trifluormetil-2-propoksi, 1,1,1-trifluor-2-propoksi, perfluor-tert-butoksi, 2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-1-butoksi, 4,4,4,-trifluor-1-butoksi, 2,2,3,3,3-pentafluorpropoksi, perfluor-etoksi, 1,2,2-trifluoretoksi, napose 1,1,2,2-tetrafluor-etoksi, 2,2,2-trifluoretoksi, trifluormetoksi i preferirano difluormetoksi radikal.
1-7C-alkil predstavlja ravni-lanac ili razgranati alkil radikal koji ima 1 do 7 atoma ugljika. Primjeri koji se mogu navesti su heptil, izoheptil (5-metilheksil), heksil, izoheksil (4-metilpentil), neoheksil(3,3-dimetilbutil), pentil, izopentil(3-metilbutil), neopentil(2,2-dimetil-propil), butil, izobutil, sec-butil, tert-butil, propil, izopropil, etil i metil radikal.
2-7C-alkenil predstavlja ravni-lanac ili razgranati alkenil radikal koji ima 2 do 7 atoma ugljika. Primjeri koji se mogu spomenuti su 2-butenil, 3-butenil, 1-propenil, 2-propenil(alil) i vinil radikal. Gore spomenuti 2-4C-alkenil radikali se preferiraju.
Fen-1-4C-alkil predstavlja jedan od gore navedenih 1-4C-alkil radikala, koji je substituiran s fenil radikalom. Fenetil i napose benzil radikal su preferirani.
Okso-substituirani 1-4C-alkoksi predstavlja 1-4C-alkoksi skupinu, koja umjesto metilen skupine sadržava karbonil skupinu. Primjer koji se može navesti je 2-oksopropoksi skupinu.
3-7C-cikloalkoksi predstavlja ciklopropiloksi, ciklobutil-oksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi i cikloheptiloksi, a preferira se ciklopropiloksi, ciklobutiloksi i ciklopentiloksi.
3-7C-cikloalkil-1-4C-alkoksi predstavlja jedan od gore navedenih 1-4C-alkoksi radikala, koji je substituiran s jednim od gore navedenih 3-7C-cikloalkil radikala. Primjeri koji se mogu navesti su ciklopropilmetoksi, ciklobutilmetoksi i cikloheksiletoksi radikal.
Hidroksi-1-4C-alkoksi predstavlja gore navedene 1-4C-alkoksi radikale, koji su substituirani s hidroksi skupinom. Preferirani primjer koji se može navesti je 2-hidroksietoksi radikal.
1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi predstavlja jedan od gore navedenih 1-4C-alkoksi radikala, koji je substituiran s jednim od gore navedenih 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi radikala. Preferirani primjer koji se može navesti je metoksi-etoksietoksi radikal.
3-7C-cikloalkoksi-1-4C-alkoksi predstavlja jedan od gore navedenih 1-4C-alkoksi radikala, koji je substituiran s jednim od gore navedenih 3-7C-cikloalkoksi radikala. Primjeri koji se mogu navesti su ciklopropoksimetoksi, ciklobutoksimetoksi i cikloheksiloksietoksi radikal.
3-7C-cikloalkil-1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi predstavlja jedan od gore navedenih 1-4C-alkoksi radikala, koji je substituiran s jednim od gore navedenih 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkoksi radikala. Primjeri koji se mogu navesti su ciklopropil-metoksietoksi, ciklobutilmetoksietoksi i cikloheksiletoksi-etoksi radikal.
1-4C-alkilkarbonil predstavlja radikal, koji osim toga na karbonil skupini sadržava jedan od gore navedenih 1-4C-alkil radikala. Primjer koji se može navesti je acetil radikal.
1-4C-alkilkarboniloksi predstavlja 1-4C-alkilkarbonil skupinu koja je vezana na atom kisika. Primjer koji se može navesti je acetoksi radikal (CH3CO-O-).
Potpuno ili uglavnom halogenom-substituirani 1-4C-alkoksi koji se može primarno spomenuti su klor- i/ili napose flor-substituirani 1-4C-alkoksi radikali. Primjeri halogen substituirani 1-4C-alkoksi koji se mogu navesti su 2,2,2-trikloretoksi, heksaklorizopropoksi, pentaklorizopropoksi, 1,1,1-triklor-3,3,3-trifluor-2-propoksi, 1,1,1-triklor-2-metil-2-propoksi, 1,1,1-triklor-2-propoksi, 3-brom-1,1,1-trifluor-2-propoksi, 3-brom-1,1,1-trifluor-2-butoksi, 4-bromo -3,3,4,4-tetrafluor-1-butoksi, klordifluorometoksi, 1,1,1,3,3,3-heklsafluor-2-propoksi, 2-trifluormetil-2-propoksi, 1,1,1-trifluor-2-propoksi, perfluor-tert-butoksi, 2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-1-butoksi, 4,4,4-trifluor-1-butoksi, 2,2,3,3,3-pentafluorpropoksi, perfluoretoksi, 1,2,2-trifluoretiksi, i napose 1,1,2,2-tetrafluoretoksi, 2,2,2-trifluoretoksi, trifluormetoksi i preferirano difluormetoksi radikal.
1-7C-alkiliden predstavlja jedan od gore navedenih 1-7C-alkil radikala, ali koji je vezan s dvostrukom vezom. Primjeri koji se mogu navesti su izopropiliden ((CH3)2C=) i napose metilen radikal (H2C=).
Radikal R41 ili R51 čija hidroksi skupina je formirana pod fiziološkim uvjetima se podrazumjeva značenje radikala -OR' čija R' skupina je odstranjena hidrolitički u ljudskom ili životinjskom organizmu formiranjem radikala -OH i netoksičnog spoja R'OH. Radikal R' može se isto označiti kao hidroksi protektivna skupina ili kao "prolijek" radikal. Takva hidroksi protektivna skupina ili "prolijek11 radikal je poznat, iner alia, iz aplikacije patenata i patenata DE 4308095, WO 95/14016, EP 694547, WO 95/11884, WO 94/05282 i US 5,432,183. Primjeri koji se mogu navesti su radikali R' koji imaju opću strukturu -C(O)R, -C(O)NRaRb, -P(O)ORaORb ili S(O)aOR, gdje R, Ra i Rb predstavljaju svaki odabrani organski radikal ili po izboru. U jednom ostvarenju izuma, R41 i R51 imaju uobičajenu protektivnu skupinu R', koja zatim može imati, na primjer jednu od struktura -CRaRb-, CRa(ORb)-, C(ORa)(ORb)- ili -P(O)OR-.
Skupine koje će biti navedene kao radikali R', nagašene će biti na način primjera u kontekstu izuma
-C(O)-NR12R13,
-C(O)-alk-NR12R13,
-C(O)-alk-C(O)-NR12R13,
-P(O)(OH)2,
-S(O)2NR12R13,
-C(O)-R12,
-C(O)-C6H3R14R15,
-C(O)-OR12,
-C(O)-alk-C(O)-R12,
-C(O)-alk-C(O)-OR12,
-C(O)-C(O)-R12,
-C(O)-C(O)-OR12 i
-CH2-OR12,
gdje
Alk 1-7C-alkilen,
R12 je vodik, 1-7C-alkil ili 1-4C-alkil substituiran s halogenom, karboksil, hidroksil, sulfo (-SO3H), sulfamoil (-SO2NH2), karbamoil (-CONH2), 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksikarbonil,
R13 je vodik ili 1-4C-alkil,
R14 je vodik, halogen, nitro, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, 1-4C-alkoksikarbonilamin ili trifluor-metil i
R15 je vodik, halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi.
1-7C-alkilen predstavlja ravni lanac ili razgranate 1-7C-alkilen radikale, na primjer metilen (-CH2-), etilen (-CH2-CH2-), trimetilen (-CH2CH2CH2-), tetrametilen (-CH2CH2CH2CH2-), 1,2-dimetiletilen[-CH(CH3)-CH(CH3)-], 1,1-dimetiletilen[-CH(CH3)2-CH2-],2,2-dimetiletilen[-CH2-C(CH3)2-], izopropiliden[-C(CH3)2], 1-metiletilen[-CH(CH3)2-CH2-], pentametilen (-CH2CH2CH2CH2CH2-), heksametilen (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) i heptametilen radikal (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-).
Skupine koje su navedene kao radikali R' posebno su naglašene s time u vezi kao primjeri su -C(O)-N(CH3)2, -C(O)-N(C2H5)2, -C(O)-NHC2H5; -C(O)-CH2CH2NH2, -C(O)-(CH2) 3NH2, -C(O)-C(CH3)2NH2, -C(O)-CH2N(CH3)2, -C(O)-CH(NH2)-CH(CH3)2, -C(O)-CH(NH2)CH(CH3)C2H5, -C(O)-(CH2)6C(O)N(CH3)CH2CH2SO3H, -P(O)(OH)2, -S(O)2NH2, -C(O)-H, -C(O)-C(CH3)3, -C(O)-CH2CH2COOH, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-C6H5, -C(O)-C6H4-4-NO2, -C(O)-C6N4-3-NO2, -C(O)-C6H4-4-OCH3, -C(O)-C6H4-4-C(O)-OCH3, -C(O)-OCH3, -C(O)-O-mentil, C(O)-CH2-C(O)-OCH3, -C(O)-CH2CH2-C(O)-OCH3, -C(O)-C(O)-OCH3, -C(O)-C(O)-OC2H5 i -CH2OCH(CH3)2, ili (ako R41 i R51 imaju uobičajenu hidroksi protektivnu skupinu) skupine -C(CH3)2-, -P(O)(OH)- i -CH[C(CH3)3]-.
U odnosu na substituente R42 i R52, one koje se može navesti kao tipične radikale R6 i R7 su: metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, pentil, difluormetil, 2,2,2-trifluoretil, 2-hidroksietil, 3-hidroksipropil, metoksimetil, metoksietil, etoksimetil, etoksietil, karboksimetil, karboksietil, karboksipropil, metoksikarbonilmetil, dimetilaminoetil, dietilaminoetil, fenil, benzil, 4-klorfenil, 4-aminofenil, 4-klorbenzil, 4-difluormetoksifenil, 4-trifluormetoksifenil, 4-metilbenzil, 3-metilbenzil, 2,4-diaminofenil, 2-metil-4-tert-butilfenil, 2-nitro-4-acetilfenil, 4-fluorbenzil, 4-nitrofenil, 3-nitrofenil, 3-aminofenil, 2-metoksikarbonilamino-6-metilfenil, 2-metoksietoksikarbonilamino-6-metilfenil, 2-metoksikarbonil-amino-6-metilbenzil i 2-metoksietoksikarbonilamino-6-metil-benzil.
Tipične alkilen i alkenilen skupine Alki i Alk2 u substituentima R42 i R52 može se navesti: 1-metilenetilen, 2-metilenetilen, 1-feniletilen, 2-feniletilen, 1-propilpropilen, 3-propilpropilen, 2-aminopropilen, 2-tert-butiloksikarbonilaminopropilen, 2-hidroksipropilen, 2-oksopropilen, 2-karboksipropilen, 1-acetil-1,2-dimetiletilen, 2-acetil-1,2-dimetiletilen, 1,1-dimetil-2-oksoetilen, 1-okso-2,2-dimetiletilen, 1,3-dioksobutilen, 2,4-dioksobutilen, 1,2-dioksopropilen, 2,3-dioksopropilen, prop-1-enilen, prop-2-enilen, but-1-enilen, but-2-enilen, but-3-enilen, but-4-enilen, buta-1,3-dienilen, buta-2,4-dienilen, 1-oksobut-2-enilen, 4-oksobut-2-enilen, 1-okso-2,2-difluoretilen, 2-okso-1,1-difluoretilen, 1-oksopropilen, 3-oksopropilen, 1-karboksietilen i 2-karboksietilen.
Halo-1-4C-alkil predstavlja jedan od gore navedenih 1-4C-radikala, koji je substituiran s jednim od gore navedenih atoma halogena. Primjer koji se može navesti je 3-klorpropil radikal.
Karboksi-1-4C-alkil naprimjer predstavlja karboksimetil (-CH2COOH) ili karboksietil radikal (-CH2CH2COOH).
1-4C-alkoksikarbonil-1-4C-alkil predstavlja jedan od gore navedenih 1-4C-alkil radikal, koji je substituiran s jednim od gore navedenih 1-4C-alkoksikarbonil radikala. Primjer koji se može navesti je etoksikarbonilmetil radikal (CH3CH2OC(O)CH2-).
Di-1-4C-alkilamino predstavlja amino radikal, koji je substituiran s dva identična ili različita radikala od gore navedenih 1-4C-alkil radikal. Primjeri koji se mogu navesti su dimetilamino, dietilamino i diizopropilamino radikal.
Di-1-4C-alkilamino-1-4C-alkil predstavlja jedan od gore navedenih 1-4C-alkil radikala, koji je substituiran s jednim od gore navedenih di-1-4C-alkilamino radikala. Primjeri koji se mogu navesti su dimetilaminometil, dimetilaminoetil i dietilaminoetil radikal.
Ar-1-4C-alkil predstavlja jedan od gore navedenih, Ar-substituiranih 1-4C-alkil radikal, gdje Ar ima gore navedeno značnje. Primjeri koji se mogu navesti su fenetil i benzil radikal.
1-4C-alkilkarbonil predstavlja radikal, koji osim karbonil skupine sadržava jedan od gore navedenih 1-4C-alkil radikala. Primjer koji se može navesti je acetil radikal.
1-4C-alkoksikarbonilamino predstavlja amino radikal, koji je substituiran s jednim od gore navedenih 1-4C-alkoksikarbonil radikal. Primjeri koji se mogu navesti su etoksikarbonilamino i metoksikarbonilamino radikal.
1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonil predstavlja karbonil skupinu, na kojoj jedan od gore navedenih 1-4C-alkoksi radikala je vezan. Primjeri koji se mogu navesti su 2-(metoksi)-etoksikarbonil (CH3-O-CH2CH2-O-CO-) i 2-(etoksi)etoksikarbonil radikal (CH3CH2-O-CH2CH2-O-CO--).
1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino predstavlja amino radikal, koji je substituiran s jednim od gore navedenih 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonil radikala. Primjeri koji se mogu navesti su 2-(metoksi) etoksikarbonilamino i 2-(etoksi)etoksikarbonilamino radikal.
2-7C-alkilen predstavlja ravni lanac ili razgranate 2-7C-alkilen radikale, naprimjer etilen (-CH2-CH2-), trimetilen(-CH2-CH2-CH2-), tetrametilen (-CH2CH2CH2CH2-), 1,2-dimetil etilen[-CH(CH3)-CH (CH3) -], 1,1-dimetiletilen[-CH(CH3) 2-CH2-], 2,2-dimetiletilen[-CH2-C(CH3)2-], izopropiliden [-CH(CH3)-CH2], 1-metiletilen[-CH(CH3)2-CH2-], pentametilen(-CH2CH2CH2CH2CH2-), heksametilen (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) i heptametilen radikal (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-).
3-4C-alkenilen predtsvalja ravni lanac 3-4C-alkenilen radikala, naprimjer 1-propenilen, 2-propenilen, 2-butenilen i 3-butenilen radikal.
1-4C-alkilendioksi radikali koji, ako su odabrani, su potpuno ili parcijalno halogen substituirani i koji se mogu navesti su, naprimjer, metilendioksi (-O-CH2-O-), kao nesubstituirani radikali, od substituiranih radikala, napose fluorsubstituirani 1-2C-alkilendioksi, naprimjer difluoretilendioksi (-O-CF2-CH2-O-), tetrafluoretilendioksi (-O-CF2-CF2-O-) i napose difluormetilendioksi (-O-CF2-O-), i 1,1,2-trifluoretilendioksi radikal (-O-CF2CHF-O-) i isto tako klortrifluoretilendioksi ladikal, može se navesti.
2-4C-alkenilen predstavlja radikal, koji osim atoma kisika sadržava 2-4C-alkenil radikal. Primjer koji se može navesti je aliloksi radikal.
Aril-1-4C-alkil predstavlja aril-substituirani 1-4C-alkil radikal. Primjer koji se može navesti je benzil radikal.
Aril-1-4C-alkoksi predstavlja aril-substituirani 1-4C-alkoksi radikal. Primjer koji se može navesti je benziloksi radikal.
Mono ili di-1-4C-alkilamino radikali sadržavaju, osim atoma dušika, jedan ili dva od gore navedenih 1-4C-alkil radikal. Di-1-4C-alkilamino je preferiran i ovdje, napose dimetil-, dietil- ili diizopropilamino.
1-4C-alkilkarbonilamino predstavlja amino skupinu na koju je vezan 1-4C-alkilkarbonil radikal. Primjeri koji se mogu navesti su propionilaminc (CH3H7C(O)NH-) i acetilamino radikal (acetamido radikal (CH3C(O)NH-).
Arom radikali koji se mogu navesti su, naprimjer, sljedeći substituenti; 4-acetoksifenil, 4-acetamidofenil, 2-metoksi-fenil, 3-metoksifenil, 4-metoksifenil, 3-benziloksifenil, 4-benziloksifenil, 3-benziloksi-4-metoksifenil, 4-benziloksi-3-metoksifenil, 3,5-bis(trifluormetil)fenil, 4-butoksifenil, 2-klorfenil, 3-klorfenil, 4-klorfenil, 2-klor-6-fluorfenil, 3-klor-4-fluorfenil, 2-klor-5-nitrofenil, 4-klor-3-nitrofenil,
3-(4-klorfenil)fenil, 2,4-diklorfenil, 3,4-difluorfenil, 2,4-dihidroksifenil, 2,6-dimetoksifenil, 3,4-dimetoksi-5-hidro-fenil, 2,5-dimetilfenil, 3-etoksi-4-hidroksifenil, 2-fluor-fenil, 4-fluorfenil, 4-hidroksifenil, 2-hidroksi-5-nitro-fenil, 3-metoksi-2-nitrofenil, 3-nitrofenil, 2,3,5-triklor-fenil, 2r4,6-trihidrofenil, 2, 3, 4-trimetoksifenil, 2-hidroksi-1-naftil, 2-metoksi-1-naftil,4-metoksi-1-naftil, 1-metil-2-pirolil, 2-pirolil, 3-metil-2-pirolil, 3,4-dimetil-2-pirolil, 4-(2-metoksikarboniletil)-3-metil-2-pirolil, 5-etoksikarbonil-2,4-dimetil-3-pirolil, 3,4-dibrom-5-metil-2-pirolil, 2,5-dimetil-1-fenil-3-pirolil, 5-karboksi-3-etil-4-metil-2-pirolil, 3,5-dimetil-2-pirolil, 2,5-dimetil-1-(4-trifluormetilfenil)-3-pirolil, 1-(2,6-diklor-4-trifluormetil-fenil)-2-pirolil, 1-(2-nitrobenzil)-2-pirolil, 1-(2-fluor-fenil)-2-pirolil, 1-(4-trifluoanaetoksifenil)-2-pirolil, 1-(2-nitrobenzil)-2-pirolil, 1-(4-etoksikarbonil)-2,5-dimetil-3-pirolil, 5-klor-1,3-dimetil-4-pirazolil, 5-klor-1-metil-3-trifluormetil-4-pirazolil, 1-(4-klorbenzil)-5-pirazolil, 1,3-dimetil-5-(4-klorfenoksi)-4-pirazolil, 1-metil-3-trifluor-metil-5-(3-trifluormetilfenoksi)-4-pirazolil, 4-metoksi-karbonil-1-(2,6-diklorfenil)-5-pirazolil, 5-alil-oksi-1-metil-3-trifluormetil-4-pirazolil, 5-klor-1-fenil-3-trifluormetil-4-pirazolil, 3,5-dimetil-1-fenil-4-imidazolil, 4-brom-1-metil-5-imidazolil, 2-butilimidazolil, 1-fenil-1,2,3-triazol-4-il, 3-indolil, 4-indolil, 7-indolil, 5-metoksi-3-indolil, 5-benzil-oksi-3-indolil, 1-benzil-3-indolil, 2-(4-klorfenil)-3-indolil, 7-benziloksi-3-indolil, 6-benziloksi-3-indolil, 2-metil-5-nitro-3-indolil, 4,5,6,7-tertrafluor-3-indolil, 1-(3,5-difluorbenzil)-3-indolil, 1-metil-2-(4-trifluorfenoksi)-3-indolil, 1-metil-2-benzimidazolil, 5-nitro-2-furil, 5-hidroksimetil-2-furil, 2-furil, 3-furil, 5-(2-nitro-4-trifluormetilfenil)-2-furil, 4-etoksikarbonil-5-metil-2-furil, 5-(2-trifluormetoksifenil)-2-furil, 5-(4-metoksi-2-nitrofenil)-2-furil, 4-brom-2-furil, 5-dimetilamino-2-furil, 5-brom-2-furil, 5-sulfo-2-furil, 2-benzofuril, 2-tienil, 3-tienil, 3-metil-2-tienil, 3-metil-2-tienil, 4-brom-2-tienil, 5-brom-2-tienil, 5-nitro-2-tienil, 5-metil-2-tienil, 5-(4-metoksifenil)-2-tienil, 4-metil-2-tienil, 3-fenoksi-2-tienil, 5-karboksi-2-tienil, 2,5-diklor-3-tienil, 3-metoksi-2-tienil, 2-benzotienil, 3-metil-2-benzotienil, 2-brom-5-klor-3-benzotienil, 2-tiazolil, 2-amino-4-klor-5-tiazolil, 2,4-diklor-5-tiazolil, 2-dietil amino-5-tiazolil, 3-metil-4-nitro-5-izoksazolil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 6-metil-2-piridil, 3-hidroksi-5-hidroksimetil-2-metil-4-piridil, 2,6-diklor-4-piridil, 3-klor-5-trifluormetil-2-piridil, 4,6-dimetil-2-piridil, 4-(4-klorfenil)-3-piridil, 2-klor-5-metoksi-karbonil-6-metil-4-fenil-3-piridil, 2-klor-3-piridil, 6-(3-trifluormetil fenoksi)-3-piridil, 2-(4-klorfenoksi)-3-piridil, 2,4-dimetoksi-5-pirimidinil, 2-kvinolinil, 3-kvinolinil, 4-kvinolinil, 2-klor-3-kvinolinil, 2-klor-6-metoksi-3-kvinolinil, 8-hidroksil-2-kvinolinil i 4-izokvinolinil.
Moguće soli spojeva formule 1 - ovisno o substituciji - su osobito soli nastale dodavanjem svih kiselina. Osobito se može napomenuti farmakološki prihvatljive soli anorganskih i organskih kiselina koje se uobičajeno upotrebljavaju u farmaciji. Te prikladne vodo-topljive i vodo-netopljive soli dodanih kiselina kao što su, naprimjer, klorovodična kiselina, bromovodična kiselina, fosforna kiselina, dušična kiselina, sumporna kiselina, octena kiselina, limunska kiselina, D-glukonska kiselina, benzojeva kiselina, 2-(4-hidroksibenzoil)benzojeva kiselina, maslačna kiselina, sulfosalicilna kiselina, maleinska kiselina, kalurilna kiselina, jabučna kiselina, fumarinska kiselina, sukcininska kiselina, oksalna kiselina, vinska kiselina, embonična kiselina, stearinska kiselina, toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili 3-hidroksi-2-naftoična kiselina, kada se koriste kiseline za proizvodnju soli - ovisno o tome da li se radi o mono- ili polibazičnoj kiselini i koja se sol zahtjeva - u ekvimolarnom kvantitativnom omjeru ili različitom od toga.
Farmakološki neprihvatljive soli, koje se prvotno mogu dobiti, naprimjer, kao produkt procesa u proizvodnji spojeva u skladu s izumom u industrijskom omjeru, pretvaraju se u farmakološki prihvatljive soli procesima poznatim stručnjacima.
Stručnjacima je poznato da spojevi u skladu s izumom i njihove soli, ako se, naprimjer, izoliraju u kristalnom obliku, mogu sadržavati različite količine otapala. Izum isto obuhvaća sva otapala i osobito sve hidrate spojeva formule I, i sva otapala i napose sve hidrate soli spojeva formule I.
Spojevi formule I imaju sve do tri kiralna centra u izvornoj strukturi. Izum se tako odnosi i na sve moguće stereoizomere u bilo kojem odabranom omjeru, uključujući čiste enantiomere, koji su preferirani predmet izuma.
Prvo ostvarenje (ostvarenje 1) izuma su spojevi formule 1, u kojima
R1 je vodik, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksikarbonil, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, fluor-1-4C-alkil ili hidroksi-1-4C-alkil,
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkilkarboniloksi, ili u kojem R4a i R4b zajedno su O(kisik),
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik a drugi je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkilkarboniloksi, ili u kojem R5a i R5b zajedno su O(kisik),
ili u kojem
jedan od substitueneta R4a i R4b s jedne strane i jedan od substituenata R5a i R5b s druge strane su u svakom slučaju vodik a drugi substituent u svakom slučaju zajedno formira 1-4C-alkilendioksi radikal,
i u kojem R2, R3a, R3b, Arom i X imaju na početku navedeno značenje,
i njihove soli.
Daljnje ostvarenje (ostvarenje 2) izuma su spojevi formule 1,
u kojima
R1 je vodik, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-karbonil, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, fluor-1-4C-alkil ili hidroksi-1-4C-alkil,
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi ili radikal R42, ili u kojem R4a i R4b su zajedno O(kisik),
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik, a drugi je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi ili radikal R52, ili u kojem su R5a i R5b zajedno O(kisik),
gdje jedan od substitueneta R4a i R4b moraju biti radikal R42 i/ili jedan od substituenata R5a i R5b moraju biti radikal R52,
i u kojem R2, R3a, R3b, R42, R52, Arom i X imaju na početku navedeno značenje,
i njihove soli.
Daljnje ostvarenje (ostvarenje 3) izuma su spojevi formule 1,
u kojima
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi ili radikal R42, ili u kojima R4a i R4b su zajedno O(kisik),
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik, a drugi je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi ili radikal R52, ili u kojem su R5a iR5b zajedno O(kisik),
gdje jedan od substitueneta R4a i R4b mora biti radikal R42 i/ili jedan od substituenata R5a i R5b mora biti radikal R52,
X je O(kisik)
i u kojem R1, R2, R3a, R3b, R42, R52 i Arom imaju na početku navedeno značenje,
i njihove soli.
Daljnje ostvarenje (ostvarenje 4) izuma su spojevi formule 1,
u kojima
R1 je vodik, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-karbonil, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil ili fluor-1-4C-alkil,
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi ili potpuno ili uglavnom halogenom substitutirani 1-4C-alkoksi, ili u kojima su R4a i R4b zajedno O(kisik),
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik, a drugi je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi ili potpuno ili uglavnom halogenom substitutirani 1-4C-alkoksi, ili u kojima su R4a i R4b zajedno O(kisik),
pod uvjetom da najmanje jedan od substituenata R4a, R4b, R5a i R5b je potpuno ili uglavnom halogenom substituirani 1-4C-alkoksi,
ili u kojima
gdje jedan od substituenata R4a i R4b s jedne strane i jedan od substituenata R5a i R5b s druge strane je u svakom slučaju vodik a drugi substituenti u svakom slučaju zajedno formiraju cijeli ili parcijalno halogenom substituirani 1-4C-alkilendioksi radikal,
i u kojoj R2, R3a, R3b, Arom i X imaju značenje kao što je navedeno na početku,
i njihove soli.
Daljnje ostvarenje (ostvarenje 5) izuma su spojevi formule 1,
u kojima
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi ili potpuno ili uglavnom halogenom substitutirani 1-4C-alkoksi, ili u kojima su R4a i R4b zajedno O(kisik),
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik, a drugi je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi ili potpuno ili uglavnom halogenom substitutirani 1-4C-alkoksi, ili u kojima su R4a i R4b zajedno O(kisik),
pod uvjetom da najmanje jedan od substituenata R4a, R4b, R5a i R5b su potpuno ili uglavnom halogenom substituirani 1-4C-alkoksi,
ili u kojem
jedan od substitueneta R4a i R4b s jedne strane i jedan od substitueneta R5a i R5b s druge strane je u svakom slučaju vodik, a drugi substituenti u svakom slučaju zajedno formiraju cijeli ili parcijalno halogenom substituirani 1-4C-alkilendioksi radikal,
X je O(kisik)
i u kojem R1, R2, R3a, R3b, i Arom imaju značenje kao što je navedeno na početku,
i njihove soli.
Daljnje ostvarenje (ostvarenje 6) izuma su spojevi formule 1,
u kojima
R1 je 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksikarbonil, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil ili fluor-1-4C-alkil,
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi ili radikal R41, ili u kojima su R4a i R4b zajedno O(kisik),
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik, a drugi je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi ili radikal R51, ili u kojima R5a i R5b su zajedno O(kisik) ili 1-7C-alkiliden,
gdje jedan od substitueneta R4a i R4b mora biti radikal R41 i/ili jedan od substitueneta R5a i R5b mora biti radikal R51,
i u kojem R2, R3a, R3b, R41, R51, Arom i X imaju značenje kao što je navedeno na početku,
i njihove soli.
Daljnje ostvarenje (ostvarenje 7) izuma su spojevi formule 1,
u kojima
R1 je vodik, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalki-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil ili fluor-1-4C-alkil,
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik, 1-7C-alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkil-karboniloksi ili radikal R41, ili u kojima su R4a i R4b zajedno O(kisik) ili 1-7C-alkiliden,
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik, 1-7C-alkil, 2-1C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil, a drugi je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi ili radikal R51, ili u kojima su R5a i R5b zajedno O (kisik) ili 1-7C-alkiliden,
ili u kojima
jedan od substitueneta R4a i R4bs jedne strane i jedan od substitueneta R5a i R5b s druge strane je u svakom slučaju vodik, 1-7C-alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil, a drugi substituenti u svakom slučaju zajedno formiraju 1-4C-alkilenoksi radikal,
gdje najmanje jedan od substituenata R4a, R4b, R5a i R5b moraju imati značenje 1-7C-alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil ili gdje i R4a i R4b ili R5a i R5b zajedno moraju biti 1-7C-alkiliden,
i u kojima R2, R3a, R3b, Arom i X imaju značenje kao što je navedeno na početku,
i njihove soli.
Daljnje ostvarenje (ostvarenje 8) izuma su spojevi formule 1, u kojima
R1 je vodik, 2-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalki-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksikarbonil, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, fluor-1-4C-alkil ili hidroksi-1-4C-alkil,
R3a je vodik
R3b je halogen, trifluormetil, 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, karboksil, -CO-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, fluor-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili radikal-CO-NR31R32,
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkilkarboniloksi, ili u kojem su R4a i R4b zajedno O(kisik),
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik, a drugi je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkilkarboniloksi, ili u kojem su R5a i R5b zajedno O(kisik),
ili u kojima
jedan od substitueneta R4a i R4b s jedne strane i jedan od substitueneta R5a i R5b s druge strane je u svakom slučaju vodik, i drugi substituenti u svakom slučaju zajedno formiraju 1-4C-alkilendioksi radikal,
i u kojima R2, R31, R32, Arom i X imaju značenje kao što je navedeno na početku,
i njihove soli.
Daljnje ostvarenje (ostvarenje 9) izuma su spojevi formule 1, u kojima
R2 je vodik, aril, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksikarbonil, halogen, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, fluor-1-4C-alkil ili cianometil,
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkilkarboniloksi, ili u kojima su R4a i R4b zajedno O(kisik),
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik, a drugi je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkilkarboniloksi, ili u kojem R5a i R5b su zajedno O(kisik),
ili u kojima
jedan od substituenata R4a i R4b s jedne strane i jedan od substituenata R5a i R5b s druge strane je u svakom slučaju vodik, i drugi substituenti u svakom slučaju zajedno formiraju 1-4C-alkilendioksi radikal,
i u kojem R1, R3a, R3b, Arom i X imaju značenje kao što je navedeno na početku,
i njihove soli.
Daljnje ostvarenje (ostvarenje 10) izuma su spojevi formule 1, u kojima
R2 je vodik, aril, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksikarbonil, halogen, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, fluor-1-4C-alkil ili cianometil,
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi ili radikal R42, ili u kojima su R4a i R4b zajedno O(kisik),
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik, a drugi je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi, ili radikal R52, ili u kojima su R5a i R5b zajedno O(kisik),
gdje jedan od substituenata R4a i R4b mora biti radikal R42 i/ili jedan od substituenata R5a i R5b mora biti radikal R52,
i u kojem R1, R3a, R3b, R42, R52, Arom i X imaju značenje kao što je navedeno na početku,
i njihove soli.
Daljnje ostvarenje (ostvarenje 11) izuma su spojevi formule 1
u kojima
R2 je aril, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksikarbonil, fluor-1-4C-alkil ili cianometil,
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi,1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarboniloksi ili potpuno ili uglavnom halogenom substituirani 1-4C-alkoksi, ili u kojima su R4a i R4b zajedno O(kisik),
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik a drugi je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi ili potpuno ili uglavnom halogenom substituirani 1-4C-alkoksi, ili u kojima R5a i R5b zajedno su O(kisik),
uz uvjet da najmanje jedan od substituenata R4a, R4b, R5a i R5b je potpuno ili uglavnom halogenom substituirani 1-4C-alkoksi,
ili u kojem
jedan od substituenata R4a i R4b s jedne strane i jedan od substituenata R5a i R5b na drugoj strani je u svakom slučaju vodik a drugi substituenti u svakom slučaju zajedno formiraju potpuno ili parcijalno halogenom substituirani 1-4C-alkilendioksi radikal,
i u kojem R1, R3a, R3b, Arom i X imaju značenje navedeno na početku,
i njihove soli.
Daljnje ostvarenje (ostvarenje 12) izuma su spojevi formule 1
u kojima
R2 je aril, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksikarbonil, fluor-1-4C-alkil ili cianometil,
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarboniloksi ili radikal R41, ili u kojima su R4a i R4b zajedno O(kisik),
gdje jedan od substituenata R5a i R5b je vodik a drugi je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi ili radikal R51, ili u kojima su R5a i R5b zajedno O (kisik) ili su 1-7C-alkiliden,
gdje jedan od substituenata R4a i R4b mora biti radikal R41 i/ili jedan od substituenata R5a i R5b mora biti radikal R51,
i u kojem R1, R3a, R3b, R41, R51, Arom i X imaju značenje navedeno na početku,
i njihove soli.
Daljnje ostvarenje (ostvarenje 13) izuma su spojevi formule 1
u kojima
R2 je aril, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksikarbonil, fluor-1-4C-alkil ili cianometil,
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik, 1-7C-alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-karboniloksi ili radikal R41, ili u kojima su R4a i R4b zajedno O(kisik)ili su 1-7C-alkiliden,
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik, 1-7C-alkil, 1-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil, a drugi je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi ili radikal R51, ili u kojima su R5a i R5b zajedno O(kisik) ili su 1-7C-alkiliden,
ili u kojem
jedan od substituenata R4a i R4b s jedne strane i jedan od substituenata R5a i R5b na drugoj strani je u svakom slučaju vodik, 1-7C-alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil, a drugi substituenti u svakom slučaju zajedno formiraju 1-4C-alkilendioksi radikal,
gdje najmanje jedan od substituenata R4a, R4b, R5a i R5b moraju imati značenje 1-7C-alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil ili gdje R4a i R4b ili R5a i R5b zajedno moraju biti 1-7C-alkiliden,
i u kojem R1l, R3a, R3b, Arom i X imaju značenje navedeno na početku,
i njihove soli.
Daljnje ostvarenje (ostvarenje 14) izuma su spojevi formule 1
u kojima
R2 je vodik, 2-4C-alkil, aril, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksikarbonil, hidroksi-2-4C-alkil, halogen, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, fluor-1-4C-alkil ili cianometil,
R3a je vodik,
R3b je halogen, trifluormetil, 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, karboksil, -CO-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkbksi-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, fluor-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili radikal-CO-NR31R32,
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkilkarboniloksi, ili u kojima su R4a i R4b zajedno O(kisik),
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik, a drugi je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkilkarboniloksi, ili u kojima su R5a i R5b zajedno O(kisik),
ili u kojima
jedan od substituenata R4a i R4b s jedne strane i jedan od substituenata R5a i R5b na drugoj strani je u svakom slučaju vodik, a drugi substituenti u svakom slučaju zajedno formiraju 1-4C-alkilendioksi radikal,
i u kojima R1, R31, R32, Arom i X imaju značenje navedeno na početku,
i njihove soli.
Daljnje ostvarenje (ostvarenje 15) izuma su spojevi formule 1
u kojima
R3a je vodik, halogen, fluor-1-4C-alkil, 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, karboksil, -CO-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, fluor-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili radikal -CO-NR31R32,
R3b je vodik, halogen, fluor-1-4C-alkil, 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, karboksil, -CO-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, fluor-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili radikal -CO-NR31R32,
gdje najmanje jedan od substituenata R3a i R3b moraju imati značenje različito od vodika i halogena,
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkilkarboniloksi, ili u kojima su R4a i R4b zajedno O(kisik),
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik, a drugi je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkilkarboniloksi, ili u kojima su R5a i R5b zajedno O(kisik),
ili u kojima
jedan od substituenata R4a i R4b s jedne strane i jedan od substituenata R5a i R5b na drugoj strani je u svakom slučaju vodik, a drugi substituenti u svakom slučaju zajedno formiraju 1-4C-alkilendioksi radikal,
i u kojima R1, R2, R31, R32, Arom i X imaju značenje navedeno na početku,
i njihove soli,
gdje su spojevi formule 1 isključeni, u kojima
R1 je metil,
R2 je metil ili hidroksimetil,
R3a je vodik,
R3b je vodik, karboksil, -CO-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, fluor-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili radikal -CO-NR31R32,
gdje
R31 je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil i
R32 je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil
ili gdje
R31 i R32 zajedno, uključujući atom dušika na koji su oba vezana, je pirolidino, pipridino ili morfolino radikal
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, metoksietoksi ili metoksipropoksi,
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik, a drugi je vodik, hidroksil, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, metoksietoksi ili metoksipropoksi,
Arom je O(kisik) ili NH,
i njihove soli.
Daljnje ostvarenje (ostvarenje 17) izuma su spojevi formule 1
u kojima
R3a je vodik, halogen, fluor-1-4C-alkil, 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, karboksil, -CO-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, fluor-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili radikal -CO-NR31R32,
R3b je vodik, halogen, fluor-1-4C-alkil, 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, karboksil, -CO-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, fluor-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili radikal -CO-NR31R32,
gdje najmanje jedan od substituenata R3a i R3b moraju imati značenje različito od vodika, halogena, trifluormetil, 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil i 2-4C-alkinil,
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi ili potpuno ili uglavnom halogen-substituirani, ili u kojem R4a i R4b su zajedno O(kisik),
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik, a drugi je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi, ili potpuno ili uglavnom halogenom substituirani 1-4C-alkoksi, ili u kojima su R5a i R5b zajedno O(kisik),
uz uvjet da je najmanje jedan od substituenata R4a, R4b, R5a i R5b potpuno ili uglavnom halogenom substituirani 1-4C-alkoksi,
ili u kojem
jedan od substituenata R4a i R4b s jedne strane i jedan od substituenata R5a i R5b na drugoj strani je u svakom slučaju vodik, a drugi substituenti u svakom slučaju zajedno formiraju potpuno ili parcijalno halogen-substituirani 1-4C-alkilendioksi radikal,
i u kojem R1, R2, R31, R32, Arom i X imaju značenje navedeno na početku,
i njihove soli.
Daljnje ostvarenje (ostvarenje 18) izuma su spojevi formule 1 u kojima
R3a je vodik, halogen, fluor-1-4C-alkil, 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, karboksil, -CO-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, fluor-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili radikal -CO-NR31R32,
R3b je vodik, halogen, fluor-1-4C-alkil, 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, karboksil, -CO-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, fluor-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili radikal -CO-NR31R32,
gdje -ako R3a je vodik -R3b mora imati značenje 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil,
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarboniloksi ili radikal R41, ili u kojima su R4a i R4b zajedno O(kisik),
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik, a drugi je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi ili radikal R51, ili u kojima su R5a i R5b zajedno O(kisik) ili 1-7C-alkiliden,
gdje jedan od substituenata R4a i R4b mora biti R41 i/ili jedan od substituenata R5a i R5b mora biti radikal R51,
i u kojem R1, R2, R31, R32, R41, R51, Arom i X imaju značenje navedeno na početku,
i njihove soli.
Daljnje ostvarenje (ostvarenje 19) izuma su spojevi formule 1
u kojima
R3a je vodik, halogen, fluor-1-4C-alkil, 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, karboksil, -CO-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, fluor-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili radikal -CO-NR31R32,
R3b je vodik, halogen, fluor-1-4C-alkil, 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, karboksil, -CO-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, fluor-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili radikl -CO-NR31R32, gdje -ako R3a je vodik -R3b mora imati značenje 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil,
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik, 1-7C-alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi ili radikal R41, ili u kojima su R4a i R4b zajedno O(kisik) ili 1-7C-alkiliden,
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik, 1-7C-alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil, a drugi je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi ili radikal R51, ili u kojem su R5a i R5b zajedno O(kisik) ili 1-7C-alkiliden, ili u kojem
jedan od substituenata R4a i R4a s jedne strane i jedan od substituenata R5a ili R5a s druge strane je u svakom slučaju vodik, 1-7C-alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil, a drugi substituenti u svakom slučaju zajedno formiraju 1-4C-alkilendioksi radikal,
gdje najmanje jedan od substituenata R4a, R4b, R5a i R5b mora imati značenje 1-7C-alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil ili gdje R4a i R4b ili R5a i R5b zajedno mora biti 1-7C-alkiliden,
i u kojem R1, R2, R31, R32, Arom i X imaju značenje navedeno na početku,
i njihove soli.
Daljnje ostvarenje (ostvarenje 20) izuma su spojevi formule 1 u kojima
R3a je vodik, halogen, fluor-1-4C-alkil, 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, karbokisil, -CO-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, fluor-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili radikal -CO-NR31R32,
R3b je vodik, halogen, fluor-1-4C-alkil, 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, karboksil, -CO-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, fluor-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili radikal -CO-NR31R32,
gdje -ako R3a je vodik -R3b mora imati značenje trifluormetil, 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil ili 1-4C-alkinil,
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksikarboniloksi, ili u kojem su R4a i R4b zajedno O(kisik),
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik, hodroksil, 1-4C-alkoksi 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkil-karboniloksi, ili u kojem su R5a i R5b zajedno O(kisik),
ili u kojem
jedan od substituenata R4a i R4a s jedne strane i jedan od substituenata R5a ili R5a s druge strane je u svakom slučaju vodik, a drugi substituenti u svakom slučaju zajedno formiraju 1-4C-alkilendioksi radikal,
i u kojem R1, R2, R31, R32, Arom i X imaju značenje navedeno na početku,
i njihove soli.
Daljnje ostvarenje (ostvarenje 21) izuma su spojevi formule 1 u kojima
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksikarboniloksi, ili u kojem su R4a i R4b zajedno O(kisik),
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik, a drugi je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkil-karboniloksi, ili u kojem su R5a i R5b zajedno O(kisik),
ili u kojem
jedan od substituenata R4a i R4a s jedne strane i jedan od substituenata R5a ili R5a s druge strane je u svakom slučaju vodik, a drugi substituenti u svakom slučaju zajedno formiraju 1-4C-alkilendioksi radikal,
Arom je mono- ili biciklični aromatski radikal substituiran s R8, R9, R10 i R11, koji je odabran iz skupine koja sadržava fenil, naftil, pirolil, pirazolil, imidazolil, 1,2,3-triazolil, indolil, benzimidazolil, furanil (furil), benzofuranil (benzofuril), tiafenil (tienil), benzotiofenil (benzotienil), tiazolil, izoksazolil, piridinil, pirimidinil, kvinolinil i izokvinolinil, uz izuzimanje onih spojeva u kojima Arom je fenil substituiran s Ra i Rb s Ra= vodik, halogen, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino ili trifluormetil i Rb = vodik, halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,
i u kojem R1, R2, R3a, R3b, R8, R9, R10, R11 i X imaju značenje navedeno na početku,
i njihove soli.
Daljnje ostvarenje (ostvarenje 22) izuma su spojevi formule 1 u kojima
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarboniloksi ili radikal R42, ili u kojem su R4a i R4b zajedno O(kisik),
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik, a drugi je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi ili radikal R52, ili u kojem su R5a i R5b zajedno O(kisik),
gdje jedan od substituenata R4a i R4b mora biti radikal R42 i/ili jedan od substituenata R5a ili R5a mora biti radikal R52,
Arom je mono- ili biciklični aromatski radikal substituiran s R8, R9, R10 i R11, koji je odabran iz skupine koja sadržava fenil, naftil, pirolil, pirazolil, imidazolil, 1,2,3-triazolil, indolil, benzimidazolil, furanil (furil), benzofuranil (benzofuril), tiofenil (tienil), benzotiofenil (benzotienil), tiazolil, izoksazolil, piridinil, pirimidinil, kvinolinil i izokvinolinil, uz i zuz imanje onih spojeva u kojima Arom je fenil substituiran s Ra i Rb s Ra = vodik, halogen, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino ili trifluormetil i Rb = vodik, halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,
i u kojem R1, R2, R3a, R3b, R42, R52, R8, R9, R10, R11 i X imaju značenje navedeno na početku,
i njihove soli.
Daljnje ostvarenje (ostvarenje 23) izuma su spojevi formule 1 u kojima
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarboniloksi ili potpuno ili uglavnom halogenom substituirani 1-4C-alkoksi, ili u kojem su R4a i R4b zajedno O(kisik),
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik, a drugi je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi ili potpuno ili uglavnom halogenom substituirani 1-4C-alkoksi, ili u kojem su R5a i R5b zajedno O(kisik),
uz uvjet da je najmanje jedan od substituenata R4a, R4b, R5a i R5b potpuno ili uglavnom halogenom substituirani 1-4C-alkoksi,
ili u kojem
jedan od substituenata R4a i R4b s jedne strane i jedan od substituenata R5a i R5b s druge strane je u svakom slučaju vodik a drugi supstituenti u svakom slučaju zajedno formiraju potpuno ili parcijalno halogenom substituirani 1-4C-alkilendioksi radikal,
Arom je mono- ili biciklični aromatski radikal substituiran s R8, R9, R10 i Rll, koji je odabran iz skupine koja sadržava fenil, naftil, pirolil, pirazolil, imidazolil, 1,2,3-triazolil, indolil, benzimidazolil, furanil (furil), benzofuranil (benzofuril), tiofenil (tienil), benzotiofenil (benzotienil), tiazolil, izoksazolil, piridinil, pirimidinil, kvinolinil i izokvinolinil, uz izuzimanje onih spojeva u kojima Arom je fenil substituiran s Ra i Rb s Ra = vodik, halogen, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino ili trifluormetil i Rb = vodik, halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,
i u kojem R1, R2, R3a, R3b, R8, R9, R10, R11 i X imaju značenje navedeno na početku,
i njihove soli.
Daljnje ostvarenje (ostvarenje 24) izuma su spojevi formule 1
u kojima
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi ili radikal R41, ili u kojem su R4a i R4b zajedno O(kisik),
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik, a drugi je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi ili radikal R51, ili u kojem su R5a i R5b zajedno O(kisik) ili su 1-7C-alkiliden,
gdje jedan od substituenata R4a, R4b, mora biti radikal R41 i/ili jedan od substituenata R5a i R5b mora biti radikal R51,
Arom je mono- ili biciklični aromatski radikal substituiran s R8, R9, R10 i R11, koji je odabran iz skupine koja sadržava fenil, naftil, pirolil, pirazolil, imidazolil, 1,2,3-triazolil, indolil, benzimidazolil, furanil (furil), benzofuranil (benzofuril), tiofenil (tienil), benzotiofenil (benzotienil), tiazolil, izoksazolil, piridinil, pirimidinil, kvinolinil i izokvinolinil, uz izuzimanje onih spojeva u kojima Arom je fenil substituiran s Ra i Rb s Ra = vodik, halogen, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino ili trifluormetil i Rb = vodik, halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,
i u kojem R1, R2, R3a, R3b, R41, R51, R8, R9, R10, R11 i X imaju značenje navedeno na početku,
i njihove soli.
Daljnje ostvarenje (ostvarenje 25) izuma su spojevi formule 1 u kojima
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik, 1-7C-alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi ili radikal R41, ili u kojem su R4a i R4b zajedno O(kisik) ili su 1-7C-alkiliden,
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik, 1-7C-alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil, a drugi je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi ili radikal R51, ili u kojem su R5a i R5b zajedno O(kisik) ili su 1-7C-alkiliden,
ili u kojima
jedan od substituenata R4a i R4b s jedne strane i jedan od substituenata R5a i R5b s druge strane je u svakom slučaju vodik, 1-7C-alkil, 1-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil, a drugi substituenti u svakom slučaju zajedno formiraju 1-4C-alkilendioksi radikal,
gdje najmanje jedan od substituenata R4a, R4b, R5a i R5b mora imati značenje 1-7C-alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil ili gdje R4a i R4b ili R5a i R5b zajedno moraju biti 1-7C-alkiliden,
Arom je mono- ili biciklični aromatski radikal substituiran s R8, R9, R10 i R11, koji je odabran iz skupine koja sadržava fenil, naftil, pirolil, pirazolil, imidazolil, 1,2,3-triazolil, indolil, benzimidazolil, furanil (furil), benzofuranil (benzofuril), tiofenil (tienil), benzotiofenil (benzotienil), tiazolil, izoksazolil, piridinil, pirimidinil, kvinolinil i izokvinolinil, uz izuzimanje onih spojeva u kojima Arom je fenil substituiran s Ra i Rb s Ra = vodik, halogen, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino ili trifluormetil i Rb = vodik, halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,
i u kojem R1, R2, R3a, R3b, R8, R9, R10, R11 i X imaju značenje navedeno na početku,
i njihove soli.
Daljnje ostvarenje (ostvarenje 26) izuma su spojevi formule 1
u kojima
R3a je vodik,
R3b je halogen, trif luormetil, 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil, 2-4-C-alkinil, karboksil, -CO-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, fluor-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili radikal -CO-NR31-R32,
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkilkarboniloksi je, ili u kojem su R4a i R4b zajedno O(kisik),
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik, a drugi je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkilkarboniloksi, ili u kojem su R5a i R5b zajedno O(kisik),
ili u kojem
jedan od substituenata R4a i R4b s jedne strane i jedan od substituenata R5a i R5b s druge strane je u svakom slučaju vodik, a drugi substituenti u svakom slučaju zajedno formiraju 1-4C-alkilendioksi radikal,
Arom je mono- ili biciklični aromatski radikal substituiran s R8, R9, R10 i R11, koji je odabran iz skupine koja sadražava fenil, naftil, pirolil, pirazolil, imidazolil, 1,2,3-triazolil, indolil, benzimidazolil, furanil (furil), benzofuranil (benzofuril), tiofenil (tienil), benzotiofenil (benzotienil), tiazolil, izoksazolil, piridinil, pirimidinil, kvinolinil i izokvinolinil, uz izuzimanje onih spojeva u kojima Arom je fenil I R8, R9, R10 I R11 u svakom slučaju vodik,
i u kojem R1, R2, R8, R9, RIO, R11 i X imaju značenje navedeno na početku,
i njihove soli.
Daljnje ostvarenje (ostvarenje 27) izuma su spojevi formule 1 u kojima
R1 je 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, 2-4-alkenil, 2-4C-alkinil ili fluor-1-4C-alkil,
i u kojem R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a, R5b, Arom i X imaju značenje navedeno na početku,
i njihove soli.
Daljnje ostvarenje (ostvarenje 28) izuma su spojevi formule 1 u kojima
R2 je 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksikarbonil, fluor-1-4C-alkil ili cianometil
i u kojem R1, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a,R5b, Arom i X imaju značenje navedeno na početku, i njihove soli.
Daljnje ostvarenje (ostvarenje 29) izuma su spojevi formule 1 u kojima
jedan od substituenata R4a i R4b i/ili jedan od substituenata R5a i R5b imaju značenje okso-substituiranog 1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi-1-4C-alkoksi ili 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi
i u kojem R1, R2, R3a, R3b, Arom i X imaju značenje navedeno na početku,
i njihove soli.
Daljnje ostvarenje (ostvarenje 30) izuma su spojevi formule 1 u kojima
Arom je mono- ili biciklični aromatski radikal substituiran s R8, R9, R10 i R11, koji je odabran iz skupine koja sadržava fenil, naftil, pirolil, pirazolil, imidazolil, 1,2,3-triazolil, indolil, benzimidazolil, furanil (furil), benzofuranil (benzofuril), tiofenil (tienil), benzotiofenil (benzotienil), tiazolil, izoksazolil, piridinil, pirimidinil, kvinolinil i izokvinolinil, uz izuzimanje onih spojeva u kojima Arom je fenil substituiran s Ra i Rb s Ra = vodik, halogen, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino ili trifluormetil i Rb = vodik, halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,
i u kojem R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a, R5b, R8, R9, R10, R11 i X imaju značenje navedeno na početku,
i njihove soli.
Daljnje ostvarenje (ostvarenje 31) izuma su spojevi formule 1 u kojima
R2 je vodik ili fluor-1-4C-alkil,
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkilkarboniloksi, ili u kojem R4a i R4b zajedno su O(kisik),
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik, a drugi je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkilkarboniloksi, ili u kojem R5a i R5b zajedno su O(kisik),
ili u kojem
jedan od substituenata R4a i R4b s jedne strane i jedan od substituenata R5a i R5b s druge strane je u svakom slučaju vodik a drugi substituenti u svakom slučaju zajedno formiraju 1-4C-alkilendioksi radikal,
i u kojem R1, R3a, R3b, Arom i X imaju značenje navedeno na početku,
i njihove soli.
Daljnje ostvarenje (ostvarenje 32) izuma su spojevi formule 1 u kojima
R2 je halogen,
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkilkarboniloksi, ili u kojem R4a i R4b zajedno su O(kisik),
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik, a drugi je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkilkarboniloksi, ili u kojem R5a i R5b zajedno su O(kisik),
ili u kojem
jedan od substituenata R4a i R4b s jedne strane i jedan od substituenata R5a i R5b s druge strane je u svakom slučaju vodik, a drugi substituenti u svakom slučaju zajedno formiraju 1-4C-alkilendioksi radikal,
i u kojem R1, R3a, R3b, Arom i X imaju značenje navedeno na početku,
i njihove soli.
Spojevi koje ćemo naglasiti su oni formule 1, u kojima
R1 je vodik, 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, 2-4C-alkinil ili fluor-1-4C-alkil,
R2 je vodik, 1-4C-alkil, aril, hidroksi-1-4C-alkil, halogen, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil ili fluor-1-4C-alkil,
R3a je vodik,
R3b je vodik, halogen, 1-4C-alkil ili radikal -CO-NR31R32,
gdje
R31 je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkil i
R32 je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkil,
ili gdje
R31 i R32 zajedno, uključujući atom dušika na koji su oba vezana, je pirolidino, piperidino ili morfolino radikal,
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik ili 1-4C-alkil a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, okso-substituirani 1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkil-1-4C- alkoksi, hidroksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, ili u kojem R4a i R4b zajedno su O(kisik),
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik ili 1-4C-alkil a drugi je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, okso-substituirani 1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, ili u kojem su R5a i R5b zajedno O(kisik),
Arom je mono- ili biciklični aromatski radikal substituiran s R8, R9, R10 i R11, koji je odabran iz skupine koja sadržava fenil, furanil(furil) i tiofenil (tionil), gdje
R8 je vodik, 1-4C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarbonil, karboksil, 1-4C-alkoksikarbonil, halogen, hidroksil, trifluormetil, 1-4C-alkilkarbonilamino, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino ili sulfonil,
R9 je vodik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarbonil, halogen, trifluormetil ili hidroksil,
R10 je vodik i
R11 je vodik,
X je O(kisik) ili NR,
i njihove soli,
gdje su sljedeće isključene
(a) spojevi formule l, u kojima
R1 je 1-4C-alkil,
R2 je 1-4C-alkil ili hidroksi-1-4C-alkil,
R3a je vodik,
R3b je vodik ili halogen,
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, ili u kojem su R4a i R4b zajedno O(kisik),
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik a drugi je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, ili u kojem su R5a i R5b zajedno O(kisik),
Arom je fenil substituiran s R8, R9, R10 i R1,
gdje
R8 je vodik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, halogen, trifluormetil, 1-4C-alkoksikarbonilamino ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino,
R9 je vodik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi ili halogen,
R10 je vodik i
R11 je vodik,
X je O(kisik) ili NH,
i njihove soli,
(b) spojevi formule l, u kojima
R1 je vodik, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil,
R2 je vodik, 1-4C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil, halogen, 2-4C-alkenil ili 2-4C-alkinil,
R3a je vodik,
R3b je vodik ili halogen, 1-4C-alkil ili radikal -CO-NR31R32,
gdje
R31 je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil i
R32 je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil,
ili gdje
R31 i R32 zajedno, uključujući atom dušika na koji su vezani su pirolidino, piperidino ili morfolino radikal,
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik ili 1-4C-alkil a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, ili u kojem su R4a i R4b zajedno O(kisik),
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik ili 1-4C-alkil a drugi je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, ili u kojem su R5a i R5b zajedno O(kisik),
gdje najmanje jedan od substituenata R4a, R4b, R5a i R5b moraju imati značenje 1-4C-alkil
Arom je fenil substituiran s R8, R9, R10 i R11,
gdje
R8 je vodik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, halogen, trifluormetil, 1-4C-alkoksikarbonilamino ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino,
R9 je vodik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi ili halogen,
R10 je vodik i
R11 je vodik,
X je O(kisik) ili NH,
i njihove soli, i isto tako
(c) spojevi formule 1, u kojima
R1 je metil,
R2 je metil ili hidroksimetil,
R3a je vodik,
R3b je halogen ili radikal -CO-NR31R32,
gdje
R31 je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil i
R32 je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil,
ili gdje
R31 i R32 zajedno, uključujući atom dušika na koji su vezani su pirolidino, piperidino ili morfolino radikal,
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik a drugi je hidroksil, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, metoksietoksi ili metoksipropoksi,
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik a drugi je hidroksil, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, metoksietoksi ili metoksipropoksi,
Arom je fenil radikal i
X je O(kisik) ili NH,
i njihove soli.
Spojevi koji su posebno naglašeni su oni formule 1, u kojima
R1 je 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil,
R2 je vodik, 1-4C-alkil, fenil, hidroksi-1-4C-alkil ili halogen,
R3a je vodik,
R3b je vodik,
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, ili u kojem su R4a i R4b zajedno O(kisik),
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik a drugi je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi,
Arom je fenil, furanil (furil) ili tiofenil (tienil),
X je O(kisik) ili NH,
ili njihove soli,
gdje su sljedeći isključeni spojevi formule 1, u kojima
R1 je 1-4C-alkil,
R2 je 1-4C-alkil, ili hidroksi-1-4C-alkil,
R3a je vodik,
R3b je vodik,
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili u kojem su R4a i R4b zajedno O(kisik),
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik a drugi je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi,
Arom je fenil,
X je O(kisik) ili NH,
ili njihove soli.
Spojevi ostvarenja 28 koji su osobito naglašeni su oni formule 1, u kojima
R1 je 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil,
R2 je fenil,
R3a je vodik,
R3b je vodik,
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksl-1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, ili u kojem su R4a i R4b zajedno O(kisik),
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik a drugi je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi,
Arom je fenil, furanil (furil) ili tiofenil (tienil),
X je O(kisik) ili NH,
ili njihove soli,
Spojevi ostvarenja 29 koji su osobito naglašeni su oni formule 1, u kojima
R1 je 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil,
R2 je vodik, 1-4C-alkil, fenil, hidroksi-1-4C-alkil ili halogen,
R3a je vodik,
R3b je vodik,
jedan od substituenata R4a i R4b i/ili jedan od substituenata R5a i R5b ima značenje hidroksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-14C-alkoksi-1-4C-alkoksi,
Arom je fenil, furanil (furil) ili tiofenil (tienil),
X je O(kisik) ili NH,
ili njihove soli.
Spojevi ostvarenja 30 koji su osobito naglašeni su oni formule 1, u kojima
R1 je 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil,
R2 je vodik, 1-4C-alkil, fenil, hidroksi-1-4C-alkil ili halogen,
R3a je vodik,
R3b je vodik,
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-14C-alkoksi-1-4C-alkoksi, ili u kojem su R4a i R4b zajedno O(kisik),
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik a drugi je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi,
Arom je furanil (furil) ili tiofenil (tienil),
X je O(kisik) ili NH,
ili njihove soli,
Spojevi ostvarenja 31 koji su osobito naglašeni su oni formule 1, u kojima
R1 je 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil,
R2 je vodik,
R3a je vodik,
R3b je vodik,
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, ili u kojem su R4a i R4b zajedno O(kisik),
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik a drugi je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi,
Arom je fenil, furanil (furil) ili tiofenil (tienil),
X je O(kisik) ili NH,
ili njihove soli.
Spojevi ostvarenja 32 koji su osobito naglašeni su oni formule 1, u kojima
R1 je 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil,
R2 je halogen,
R3a je vodik,
R3b je vodik,
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-14C-alkoksi-1-4C-alkoksi, ili u kojem su R4a i R4b zajedno O(kisik),
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik a drugi je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi,
Arom je fenil, furanil (furil) ili tiofenil (tienil),
X je O(kisik) ili NH,
ili njihove soli,
zmeđu spojeva u skladu s izumom, uključujući ostvarenja 1 do 32 spojevi će biti istaknuti i osobito istaknuti, optički čisti spojevi formule 1*
[image]
su preferirani, oni s R5b = vodik su osobito preferirani.
Preferirani spojevi formule 1* su oni u kojima
R1 je 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil,
R2 je vodik, 1-4C-alkil, fenil, hidroksi-1-4C-alkil ili halogen,
R3a je vodik,
R3b je vodik
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-14C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi,
R5a je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi,
R5a je vodik,
Arom je fenil, furanil (furil) ili tiofenil (tienil),
X O(kisik) ili NH,
i njihove soli,
gdje su sljedeći isključeni spojevi formule 1, u kojima
R1 je 1-4C-alkil,
R2 je 1-4C-alkil, ili hidroksi-1-4C-alkil,
R3a je vodik,
R3b je vodik
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, ili u kojem R4a i R4b su zajedno O(kisik),
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik a drugi je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi,
Arom je fenil,
X O(kisik) ili NH,
i njihove soli.
Spojevi s tipičnim substituentima koji su posebno istaknuti su oni formule 1*, u kojima
R1 je vodik, metil, ciklopropil, metoksimetil ili trifluormetil,
R2 je vodik, metil, fenil, hidroksimetil, klor, brom, etinil ili trifluormetil,
R3a je vodik,
R3b je vodik, fluor, metil ili radikal -CO-N(CH3)2,
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik a drugi je hidroksil, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, hidroksietoksi, metoksietoksi, metoksipropoksi, metoksietoksietoksi, 2-oksopropoksi, ciklopropiloksi ili ciklopropilmetoksi,
R5a je vodik, hidroksil, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, metoksietoksi, metoksipropoksi, metoksietoksietoksi, 2-oksopropoksi, ciklopropiloksi ili ciklopropilmetoksi,
R5b je vodik
Arom je fenil radikal i
X je O(kisik) ili NH,
i njihove soli,
gdje su sljedeći isključeni
(a) spojevi formule 1*, u kojoj
R1 je metil,
R2 metil ili hidroksimetil,
R3a je vodik,
R3b je vodik,
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik a drugi je hidroksil, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, metoksietoksi i metoksipropoksi,
R5a je vodik, hidroksil, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, metoksietoksi ili metoksipropoksi,
R5b je vodik,
Arom je fenil radikal i
X je O(kisik) ili NH,
i njihove soli,
(b) spojevi formule 1*, u kojoj
R1 je metil,
R2 metil ili hidroksimetil,
R3a je vodik,
R3b je fluor ili radikal -CO-N(CH3)2,
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik a drugi je hidroksil, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, metoksietoksi i metoksipropoksi,
R5a je vodik, hidroksil, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, metoksietoksi ili metoksipropoksi,
R5b je vodik,
Arom je fenil radikal i
X je O(kisik) ili NH,
i njihove soli,
Preferirani tipični spojevi su oni formule 1*, u kojima
R1 je metil, ili metoksimetil,
R2 je vodik, metil, fenil, hidroksimetil, klor ili brom,
R3a je vodik,
R3b je vodik,
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik a drugi je hidroksil, metoksi, etoksi, hidroksietoksi, metoksietoksi, ili metoksietoksietoksi,
R5a je vodik, hidroksil ili metoksietoksi,
R5b je vodik
Arom je fenil radikal i
X je O(kisik) ili NH,
i njihove soli,
gdje su sljedeći isključeni spojevi formule 1*, u kojima
R1 je metil,
R2 metil ili hidroksimetil,
R3a je vodik,
R3b je vodik,
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik a drugi je hidroksil, metoksi, etoksi, ili metoksietoksi,
R5a je vodik, hidroksil, ili metoksietoksi,
R5b je vodik,
Arom je fenil radikal i
X je O(kisik) ili NH,
i njihove soli.
Osobito preferirani su spojevi dati kao finalni produkti u primjerima, i njihove soli, uključujući te intermedijere koji su unutar cilja izuma, i njihove soli.
Spojevi u skladu s izumom mogu se tako proizvesti kao što je opisano načinom primjera i dolje navedenim primjerima, ili polazeći od polaznih spojeva koristeći analogne faze procesa (vidi, naprimjer, WO98/42707, WO 98/54188, WO 00/17200 i WO 00/26217), ili kao što je veoma općenito naglašeno u sljedećim shemama.
Shema 1:
Priprava spojeva l gdje X = NH, R4a ili R4b = hidroksil, R5a/R5b = H i svaki odabrani substituent R3a i R3b
[image]
Prot u gore navedenoj shemi predstavlja odabranu protektivnu skupinu, naprimjer pivaloil skupinu. Uvođenje acetil skupine, kondenzacija s aldehid Arom-CHO, zatvaranje prstena i redukcija izvodi se na način poznat od prije. Derivatizacija, ako se zahtjeva, sijedi to (npr. konverzija hidroksi skupine u alkoksi skupinu) slično izvođenju na način poznat od prije, naprimjer kao što je opisano u primjerima u međunarodnoj patentnoj aplikaciji WO 00/17200.
Shema 2:
Proizvodnja spojeva 1 gdje X = NH; R4a ili R4b = hidroksil, R5a ili R5b = hidroksil i svaki odabrani substituent R3a i R3b
[image]
7-acetil-8-aminoimidazopiridin koji se koristi kao polazni materijal je pripravljen kao što je skicirano u shemi 1. Dodatna epoksidacija uspoređena sa shemom 1 je slično izvedena na način poznat od prije, naprimjer upotrebom vodikovog peroksida kao sredstva za epoksidaciju. Alternativno sheme 1 i 2, spojevi gdje X = NH isto se mogu pripremiti u skladu sa shemom 8 međunarodne patentne aplikacije WO 98/42707, za protekciju hidroksidne skupine koristan je fenilizoserin ester, naprimjer upotrebom odgovarajuće silil skupine, ili - ako spojevi gdje R5a/R5b = H su odabrani - upotrebom odgovarajuće propionske kiseline derivirane bez 2-hidroksi skupine.
Dok spojevi 1 gdje X = O, R4a ili R4b = hidroksil, R5a/R5b = H svaki odabrani substituent R3a i R3b mogu se pripremiti po analognoj shemi l, spojevi gdje X = O, R4a ili R4b = hidroksil, R5a ili R5b = hidroksil i svaki odabrani substituent R3a i R3b su pogodni za pripravu u skladu sa dolje navedenom reakcijskom shemom 3.
[image]
Gornja shema 3 pokazuje, putem primjera, enantioselektivne sinteze 7,8-diol(R4a ili R4b i R5a i R5b u svakom slučaju je hidroksil), koji, ako je odabran, može potom dodatno biti alkiliran ili njegova hidroksi grupa može se dodatno derivirati na odgovarajući način (npr. eterifikacijom ili pretvaranjem u skupine R41/R51 ili R42/R52).
Skupina Y u shemi 3 je odgovarajuća ostatna skupina, naprimjer atom halogena, preferira se klor ili 1-4C alkoksi skupina, preferirano metoksi. Acilacija se izvodi na uobičajeni način poznat stručnjacima, preferirano upotrebom bis(trimetilsilil)sodamida ili potasamida ako je ostatna skupina atom klora.
Oksidacija koja slijedi acilaciju slično se izvodi pod drugim uvjetima koji su od prije poznati, upotrebom kloranila, atmosferskog kisika, 2,3-diklor-5,6-diciano-p-benzokvina ili mangan dioksida kao oksidanta. Za kasnije odstranjivanje protektivne skupine i ciklizacije, određeni uvjeti su ispunjeni u odnosu na dodatnu kiselinu koja se koristi. Povoljna je upotreba mravlje kiseline kao pomoćne kiseline.
Slično se izvodi redukcija na diol- kao u slučaju redukcije u skladu sa shemom 2 - pod standardnim uvjetima (vidi, naprimjer, WO 98/54188), natrij borohidrid, naprimjer, koristi se kao reduktant, s upotrebom koja specificira 7,8-trans-diol može se dobiti preko 90% diastereomeričke čistoće. Eterifikacija koja slijedi, ako se zahtjeva, a slično se izvodi na uobičajeni način poznat od prije, dovodi do spojeva formule 1* u skladu s izumom u kojem R4a i Rba su vodik.
Za proizvodnju spojeva formule 1 u kojima R5a i R5b su vodik, umjesto dioksolana u shemi 3, polazni materijali koji se koriste su 3-hidroksipropionska kiselina derivirana (odgovarajuće zaštićena hidroksi skupini) u kojoj Y (analogno s gore navedenom shemom) je pogodna ostatna skupina.
Uvođenje «proljek» radilaka R' kasnije u sintezu za formiranje substituenata R41 ili R51 izvodi se u skladu sa shemom 1 do 3 i izvodi se u smislu reakcije acilacije polazeći od formule 1 u kojoj najmanje jedan od radikala R4a, R4b, R5a i R5b je hidroksi skupina, reakcijom sa spojevima formule R'-Z u kojoj Z je odgovarajuća ostatna skupina, naprimjer atom halogena. Reakcija se izvodi na način poznat od prije, preferira se u prisutnosti pogodne dodatne baze. Za proizvodnju spojeva formule 1 u kojoj R4a ili R4b je 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi a R5a i R5b je hidroksil radikal R5', spojevi formule 1 u kojoj R4a ili R4b je 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi i R5a ili R5b je hidroksil koji je reagirao sa spojevima R'-Z. Za proizvodnju spojeva formule l u kojoj R4a ili R4b je hidroksil i R5a ili R5b je radikal R5', spojevi formule l u kojoj R4a i R4b zajedno su O(kisik) a R5a ili R5b je hidroksil su reagirali sa spojevima R'-Z. Keto skupina je potom raducirana na hidroksi skupinu. Na isti način dobiveni su spojevi formule 1 u kojima «proljek» radikal je na poziciji 7 a hidroksi skupina ili 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi radikal je na poziciji 8.
Alkilacija spojeva dobivenih u skladu sa shemama 1 do 3 za dobivanje spojeva formule 1 u kojoj R4a, R4b, R5a ili R5b ima značenje 1-7C-alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil mogu općenito biti izvedeni u skladu s dolje navedenim shemama 4 i 5.
Shema 4:
Shemom 4 općenito je prikazana proizvodnja spojeva 1 u kojoj R4a ili R4b ima značenje 1-7C-alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil.
[image]
Uvođenje radikala R4a ili R4b (skraćeno nazvanih R4) na poziciji 7 izvodi se reakcijom s odgovarajućom organometalnim (M=metal) spojem (npr. metillitij, fenillitij, 2,2-dimetilvinilmagnezij bromid itd.) na način poznat od prije. 8-OH skupina je po izboru zaštićena na primjer upotrebom odgovarajućeg silil radikala. Dobiveni alkilirani produkt može se potom dalje uvesti u reakciju, ako se zahtjeva, kao što je opisano ili na način poznat od prije (eterifikacija, uvođenje «proljek» radikala itd.).
Shema 5:
Shema 5 općenito prikazuje proizvodnju spojeva u kojima R5a ili R5b ima značenje 1-7C-alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil.
[image]
Uvođenje radikala R5a ili R5b (skraćeno na R5) na poziciji 8 izvodi se, naprimjer, reakcijom s odgovarajućim halidom (Hal=halogen), kao što je, naprimjer, metil jodid, benzil bromid itd., pod pogodnim, preferiranim bazičnim uvjetima na način od prije poznat. Pogodno, reakcija se može isto navesti pod faza-transfer uvjetima. Dobiveni alkilirani produkt može ući dalje u reakciju, ako je odabrano, kao što je opisano ili na način poznat od prije (redukcija 7-okso skupine, eterifikacija, uvođenje «proljek» radikala itd.)
U vezi sa specifičnom proizvodnjom i izolacijom čistih enentiomera, uputa je napravljena, naprimjer, za odgovarajuće detalje u WO 00/17200.
Polazni spojevi pokazani u shemama 1 do 3 su poznati (vidi, naprimjer, EP-A-299470, Kaminski et al., J.Med.Chem. 1985, 28, 876-892, 1989, 32, 1686-1700 i 1991, 34, 533-541 i Angew.Chem. 1996, 108, 589-591) ili se mogu proizvesti na način analogan poznatim spojevima, naprimjer u skladu s dolje navedenom reakcijskom shemom 6.
Shema 6:
Tipična priprema polaznih spojeva potrebnih za shemu 3 gdje R1, R2 = metil i različiti substituenti R3b.
[image]
Reakcije za dobivanje 8-benziloksi-6-bromimidazopiridina izvode se na način koji je poznat stručnjacima. Konverzija atoma broma u etil ester radikal može se izvesti na različite načine, naprimjer upotrebom Heck reakcije (upotrebom Pd(II), ugljičnog monoksida i etanola) ili s metalacijom na poziciji 6 (upotrebom litija ili magnezija) i kasnije Grignard reakcije. Metalacija također nudi mogućnost uvođenja drugih odabranih skupina R3b na poziciju6, naprimjer fluor, klor ili karboksi skupina. Polazeći od ester skupine, dalje odabrane skupine R3b mogu se uvesti na poziciju 6, naprimjer hidroksi-1-4C-alkil radikali (napose hidroksimetil radikal), redukcijom ester radikala s litij aluminj hidridom, ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil radikalima (napose 1-4C-alkoksimetil radikali) s kasnijom eterifikacijom kao što je prikazano u shemi 6.
Slično se izvodi debenzilacija/redukcija na način poznat od prije, naprimjer, upotrebom hidrogen/Pd(00). Ako spojevi gdje R3b=-CONR31R32 su odabrani, određena derivatizacija može se izvesti na način poznat od prije (konverzija estera u amid) na stupnju 8-benziloksi-6-etoksikarbonil spoja ili nakon debenzilacije/redukcije, ili alternativno također na kasnijem stupnju vremenske točke, npr. na stupnju aciloin (vidi shemu 2 i 3).
Polazeći od spojeva koji imaju poznate različite substituente R1 i R2, ili se mogu proizvesti - naprimjer bazirano na shemi 6 - na poznati način u analognim poznatim spojevima. Alternativno, derivatizacije se može isto izvesti u stupnju spojeva 1. Ako je moguće, naprimjer, polazeći od spojeva gdje R2 = H, za proizvodnju spojeva gdje R2 = CH2OH ( s Vilsmeier reakcijom i kasnije redukcijom), gdje R2 = Cl ili Br (s klorinacijom ili brominacijom), gdje R2 = propinil (od odgovarajućeg spoja broma koristeći Sonogashira reakciju) ili R2 = alkoksikarbonil (od odgovarajućeg spoja broma s Heck karbonilacijom).
Sljedeći primjeri su dati za ilustraciju izuma daju više detalja bez ograničavanja. Slično daljnji spojevi formule 1 čija proizvodnja nije ekspilicitno detaljno opisana mogu se pripremiti na analogan način ili na način poznat stručnjacima upotrebom uobičajenih tehnika. Kratica min stoji za minutu(e), h za sat(e) a ee za « enantiomerno prekoračenje ».
Primjeri
Finalni produkti
1. 8-hidrokisi-2,3-dimetil-9-(3-tienil)-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin-7-one
1,1 g 8-amino-7-[2,3-epoksi-1-okso-3-(3-tienil)propil]-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin se rastopi u 20 ml heksafluorizopropanola na sobnoj temperaturi, otapalo se odstrani nakon 19 sati, a ostatak se purificira na silika gelu (eluent: metilen klorid/metanol=100/3). Dobije se 70 mg navedenog spoja t.t. 222-25 °C (dietil eter).
2. 7,8-dihidrokisi-2,3-dimetil-9-(3-tienil)-7,8,9,10-tetra-hidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
50 mg 8-hidroksi-2, 3-dimetil-9-(3-tienil)-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-a][1,7]nafthiridin-7-one se suspendira u 5 ml metanola i tretira sa 100 mg natrij borohidrida na sobnoj temepraturi uz snažno mješanje. Nakon mješanja na sobnoj temperaturi kroz 1 sat, otapalo se odstrani u vakuumu, ostatak se prekrije slojem od 5 ml vode, smjesi se podesi pH na 1 s nekoliko kapi semizasićene vodene otopine klorovodične kiseline a potom se podesi na pH 8 zasićenom vodenom otopinom natrij hidrogen karbonata, ekstrahira tri puta s 20 ml metilen klorida svaki puta, spojene organske faze se koncentriraju do suhoga u vakuumu a preostali kruti ostatak se purificira na silika gelu (eluent: metilen klorid/metanol=13/1). Dobije se 45 mg navedenog spoja 1.1. 134-38 °C.
3. 2,3-dimetil-9-(3-tienil)-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin-7-one
2.6 g 8—amino-2,3-dimetil-7-[3-(3-tienil)-1-okso-2-propenil]-imidazo[1,2-a]piridin tretira se na sobnoj temperaturi uz snažno mješanje na sobnoj temperaturi s 20 ml 70% vodene sumporne kiseline, prelije preko ledene vode (100 ml) nakon 90 minuta, neutralizira s vodenom otopinom 6 N natrij hidroksida i ekstrahira tri puta s 50 ml metilen klorida svaki puta. Spojene organske faze se isperu vodom, osuše iznad natrij sulfata, otapalo se odstrani u vakuumu a odstranjeno žuto ulje se miješa s 15 ml dietil etera. Dobivena žućkasta krutina se filtrira i osuši u vakuumu. Dobije se 1.8 g navedenog spoja t.t. 176-77 °C (dietil eter).
4. 7-hidroksi-2,3-dimetil-9-(3-tienil)-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
1 g 2,3-dimetil-7-(3-tienil) -7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-a][1,7]nafthiridin-7-one, suspendira se u 10 ml metanola, tretira se s 500 mg otopine natrij borhidrida, otapalo se odstrani u vakuumu nakon mješanja na sobnoj temperaturi kroz 1 sat, žućkasti ostatak se tretira s zasićenom vodenom otopinom amonijevog klorida (100 ml) a smjesa se ekstrahira tri puta s metilen kloridom. Spojene organske faze se isperu s malo vode, osuše iznad natrij sulfata a otapalo se odstrani u vakuumu. Preostali kruti ostatak se miješa s malo (15 ml) dietil etera a potom odfiltrira. Dobije se 0.88 g navedenog spoja, t.t. 192-94 °C (dietil eter).
5. 9-(3-furil)-8-hidroksi-2,3-dimetil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin-7-one
Analogno primjeru 1, 70 mg navedenog spoja dobije se zagrijavanjem 460 mg 8-amino-7[2,3-epoksi-1-okso-3-(3-furil)propil]-2,3-dimetil-7,8,9,10-tetrahidro[1,2-a]piridina u heksafluorizopropanolu.
1H-NMR(200 MHz, DMSO):δ= 2.31(s,3H), 2.36(s,3H), 4.09-4.15(m,1H), 4.62-4.67(m,1H), 5.77-5.80(d,1OH), 6.53-6.54(m,1H), 6.95-6.98(d,1H), 7.44-7.48(d,1H), 7.55-7.63 (m,4.H uklj.1NH).
6. 9-(3-furil) -2,3-dimetil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin-7-one
Analogno primjeru 3, 550 mg navedenog spoja dobije se tretiranjem 1.5 g 8-amino-2, 3-dimetil-7-[3-(3-furil) -1-okso-2-propenil]imidazo[1,2-a]piridina s 70% sumpornom kiselinom. 1H-NMR(200 MHz, DMSO):δ= 2.31(s,3H), 2.35(s,3H), 2.72-3.04(m,2H), 4.85-4.92 (m, 1H), 6.54-6.56(m,1H), 6.94-6.98(d,1H), 7.39-7.43(d,1H), 7.50(s,1H), 7.55-7.57 (m,1H), 7.79-7.80(d,1NH).
7. 9-(3-furil)-7-hidroksi-2,3-dimetil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Analogno primjeru 4, 320 mg navedenog spoja t.t.221-22 °C (dietil eter) dobije se reakcijom 470 mg 9-(3-furil)-2,3-dimetil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin-7-one sa natrij borhidridom u metanolu.
8. (7R,8R,9R)-8-hidroksi-7-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
5 g (7R,8R,9R)-7,8-dihidroksi-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina rastopi se i 40 ml 2-(2-metoksietoksi)etanola, 3.2 g sumporne kiseline (98% koncentracije) doda se i smjesa se zagrije na 50 °C kroz 16 sati. Zatim se prelije preko leda, doda se 100 ml metilen klorida a pH smjese se podesi na 7 upotrebom vodene otopine 8 N natrij hidroksida. Nakon separacije organske faze, vodena faza se ekstrahira daljnja dva puta upotrebom 50 ml metilen klorida svaki puta, spojena organska faza se ispere sa 100 ml vode, osuši iznad natrij sulfata a otapalo se odstrani vakumom. Ostatak se purificira na silika gelu (eluent: dietil eter/2-propanol=10/l). Dobije se 105 mg navedenog spoja. 1H-NMR(200 MHz, DMSO):δ= 2.25(s,3H), 2.33(s,3H), 3.23(s,3H), 3.32-3.47(m,6H), 3.59-3.69(m,2H), 3.97-4.07(q,1H), 4.44-4.47(m,2H), 5.18-5.21(d, 1 OH), 5.85-5.86(d, 1 NH), 6.74-6.78(d,1H), 7.19-7.45(m,6H).
9. (7S,8R,9R)-8-hidroksi-742-(2-metoksietoksi)etoksi]-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
350 mg navedenog spoja dobivenog purifikacijom kolonskom kromatografijom na silika gelu (eluent: dietil eter/2-propanol=10/l) sirovog produkta iz gornje reakcije od (7R,8R,9R)-7,8-dihidroksi-2, 3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina s 2-(2-metoksi-etoksi)etanolom. 1H-NMR(200 MHz, DMSO): δ= 2.26(s,3H), 2.33(s,3H), 3.23(s,3H), 3.39-4.01(m,8H), 3.59-3.69(m,2H), 4.25-4.26(d,1H), 4.45-4.50(m,1H), 4.64-4.68(d, 1 OH), 5.94-5.95(d, 1NH), 6.76-6.79(d,1H), 7.24-7.44(m,6H).
10. (8R,9R)-8-hidroksi-2-metil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin-7-one
30 ml koncentrirane klorovodične kiseline doda se kap po kap na sobnoj temperaturi tijekom 20 minuta u 29.8 g (73.1 mmol) (8R,9R)-8-(tert-butildimetilsilaniloksi)-2-metil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin-7-one, rastopi se u 30 ml metanola. Smjesa se miješa kroz daljnjih 30 minuta na sobnoj temperaturi. Metanol se odstrani, a pH preostale otopine podesi se na 10 s 2M otopinom natrij hidroksida. Smjesa se ekstrahira tri puta s 30 ml diklormetana svaki puta, spojene diklormetan faze se isperu jedanput s 30 ml vode a organska faza se osuši iznad magnezij sulfata. Sredstvo za sušenje se odfiltrira, filtrat se koncentrira, a ostatak se sakupi za kristalizaciju upotrebom dietil etera. Kristalizat se odfiltrira usisavanjem i osuši u vakumu na 50 °C. Dobije se 12.2 g (57% od teoretskog) navedenog spoja.
11. (7R,8R,9R)-7,8-dihidroksi-2-metil-9-fanil-7,8,9,10-tetra-hidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
6 g (20.5 mmol) (8R,9R)-8-hidroksi-2-metil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin-7-one se suspendira u 30 ml 2-propanola i 2 ml 0.3% metanolne otopine metoksida. 0.4 g (10.2 mmol) natrij borhidrida, rastopi se u 5 ml 0.3% metanolne otopine natrij metoksida, doda se kap po kap na 10 °C tijekom 10 min. Reakcijska smjesa (suspenzija) se miješa preko noći na sobnoj temperaturi (otopina se formira tijekom toga). Reakcijska otopina se doda u 90 ml i ekstrahira tri puta s po 30 ml etil acetata svaki puta. Spojena faza etil acetata se ispere jedanput s vodom i koncentrira. Ostaci se kromatografiraju na silika gelu (etil acetat/2-propanol 95:5), Frakcije produkta se koncentriraju i kristaliziraju upotrebom dietil etera. Kristali se odfiltriraju s usisavanjem i osuše na 50 °C u visokom vakumu. Dobije se 4.3 g (71% od teoretskog) navedenog spoja, t.t. 119 °C (dekompozicija).
12. (7R,8R,9R)- i (7R,8R,9R)-8-hidroksi-2-metil-7-(2-metoksietoksi)-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
6 g (20.3 mmol) (7R,8R,9R)-7,8-dihidroksi-2-metil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina se uvede u 75 ml etilen glikol monometil etera na 65 °C, tretira s 4.9 g (50.8 mmol) metansulfonske kiseline i smjesa se miješa na 65 °C kroz 1.5 sat. Reakcijska otopina se koncentrira u rotirajućem evaporatoru a ostaci se tretiraju s 50 ml diklormetana i 50 ml vode. pH vodene faze se podesi na 8 zasićenom otopinom natrij hidrogen karbonata, organska faza se odvoji a vodena faza se dvaput ekstrahira upotrebom 20 ml diklormetana svaki puta. Spojena diklormetanska faza se koncentrira a ostaci se odvoje kromatografski na silika gelu (etil acetat/2-propanol/konc.amon.voda 98:2:0.1). Pojedine frakcije produkta se koncentriraju, a produkt se osuši na 50 °C u visokom vakumu. Dobije se 1.7 g (23% od teoretskog) (7R, 8R,9R) 8-hidroksi-2-metil-7-(2-metoksietoksi)-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina (12a) 1.1. 149-152 °C i 9.0 g (13% od teoretskog) (7R,8R,9R) 8-hidroksi-2-metil-7-(2-metoksietoksi)-9-fenil-7, 8,9,10-tetrahidro imidazo-[1,2-h][1,7]nafthiridina (12b) 1.1. 108-110 °C.
13. (7R,8R,9R)-3-brom-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2-metil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Suspenzija od 3.30 g (5.90 mmol) (7R,8R,9R)-10-acetil-3-brom-7-(2-metoksietoksi)-2-metil-9-fenil-8-pivaloiloksi-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina, 1.00 ml (6.00 mmol) vodenog kalij hidroksida (6N) i 2.00 ml (51.40 mmol) hidrazin hidrata u metanolu se mješa na 60 °C kroz 4 sata. Metanol se odstrani vakumom, a reakcijska smjesa se razrijedi vodom. Kasnije se smjesa dvaput ekstrahira s dikormetanom. Spojeni organski slojevi se isperu slanom vodom, osuše iznad natrij sulfata i evaporiraju u vakumu. Da bi se dobilo 1.50 g (3.47 mmol/59%) navedenog spoja kao žutu krutinu točke tališta 153-154 °C (aceton) sirovi produkt se purificira kolonskom kromatografijom (toluen/dioksan/octena kisleina: 8/1/1).
14. (7R,8R,9R)-3-klor-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2-metil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Suspenzija od 0.27 g (0.53 mmol) (7R,8R,9R)-10-acetil-3-klor-7-(2-metoksietoksi)-2-metil-9-fenil-8-pivaloiloksi-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina, 0.10 ml (6.00 mmol) vodenog kalij hidroksida (6N) i 0.20 ml (5.14 mmol) hidrazin hidrata u metanolu se mješa na 60 °C kroz 4 sata. Metanol se odstrani vakumom a reakcijska smjesa se razrijedi vodom. Kasnije se smjesa ekstarhira dvaput s dikormetanom. Spojeni organski slojevi se isperu slanom vodom, osuše iznad natrij sulfata i evaporiraju u vakumu. Da bi se dobilo 0.34 g (0.88 mmol/51%) navedenog spoja kao žutu krutinu točke tališta 123-126 °C (aceton) sirovi produkt se purificira kolonskom kromatografijom (toluen/dioksan/octena kiselina: 8/1/1).
15. (7R,8R,9R)-3-brom-7-hidroksi-8-(2-metoksietoksi)-2-metil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Suspenzija od 0.30 g (0.54 mmol) (7R,8R,9R)-10-acetil-3-brom-8-(2-metoksietoksi)-2-metil-9-fenil-7-pivaloiloksi-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina, 0.10 ml (0.60 mmol) vodenog kalij hidroksida (6N) i 0.20 ml (5.14 mmol) hidrazin hidrata u metanolu se mješa na 60 °C kroz 4 sata. Metanol se odstrani vakumom a reakcijska smjesa se razrijedi vodom. Kasnije se smjesa ekstrahira dvaput s dikormetanom. Spojeni organski slojevi se isperu slanom vodom, osuše iznad natrij sulfata i evaporiraju u vakumu. Da bi se dobilo 0.12 g (0.28 mmol/52%) navedenog spoja kao amorfnu krutinu. Sirovi produkt se purificira kolonskom kromatografijom (toluen/ dioksan/octena kisleina: 8/1/1). 1H-NMR(200 MHz, [D6] DMSO) :δ= 2.30(s,1H), 3.09(s,1H), 3.10-3.30 (m,2H), 3.45-3,70(m,2H), 4.48 (d,1H), 4.68(d,1H), 6.96(d, 1H), 7.20-7. 51 (m, 5H), 7.58(d,1H).
16. (7R,8R,9R)-3-klor-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2-metil-9-fenil-7H-8,9-dihidropirano[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridin
Suspenzija od 0.70 g (1.48 mmol) (7R,8R,9R)-3-klor-7-(2-metoksietoksi)-2-metil-9-fenil-8-pivaloiloksi-7H-8,9-dihidro-pirano[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridina i 0.10 ml (0.72 mmol) kalij karbonata i metanola miješa se na 25 °C kroz 18 sati. Reakcija se prekida dodavanjem zasićene otopine amonij klorida. Kasnije se smjesa ekstrahira dvaput s dikormetanom. Spojeni organski slojevi se isperu slanom vodom, osuše iznad natrij sulfata i evaporiraju u vakumu. Sirovi produkt se purificira kolonskom kromatografijom (etil acetat) da bi se dobilo 0.45 g (1.16 mmol/78%) navedenog spoja kao bezbojnu krutinu sa točkom tališta 146 °C (aceton).
17. (7R,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2-metil-9-fenil-7H-8,9-dihidro-pirano[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridin
Suspenzija od 1.00 g (2.28 mmol) (7R,8R,9R)-7-(2-metoksietoksi) -2-metil-9-fenil-8-pivaloiloksi-7H-8,9-dihidro-pirano[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridina i 0.10 ml (1.30 mmol) kalij karbonata i metanola miješa se na 25 °C kroz 18 sati. Reakcija se prekida dodavanjem zasićene otopine amonij klorida. Kasnije se smjesa ekstrahira dvaput s dikormetanom. Spojeni organski slojevi se isperu slanom vodom, osuše iznad natrij sulfata i evaporiraju u vakumu. Sirovi produkt se purificira kolonskom kromatografijom (etil acetat) da bi se dobilo 0.55 g (1.55 mmol/68%) navedenog spoja kao amorfnu krutinu. 1H-NMR(200 MHz, [D6] DMSO):δ= 2.26(s,3H), 3.28(s,3H), 3.48-3.53 (m,2H), 3.48-3.53(m, 2H), 3.80-3.96(m,2H), 3.98-4.18(m,1H), 4.63 (d,1H), 5,04(d,1H), 6.79(d, 1H), 7.32-7.53(m,5H), 7.61(d,1H), 8.05(d,1H).
18. (7R,8R,9R)-7,8-dihidroksi-2-metil-9-fenil-7H-8,9-dihidro-pirano[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridin
U suspenziju od 0.46 g (1.43 mmol) (8R,9R)-8-formiloksi-2-metil-9-fenil-7H-8,9-dihidro-piran-7-one[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridina u metanolu doda se 60 mg (1.50 mmol) natrij borhidrida i smjesa miješa na 25 °C kroz 1 sat. Reakcija se prekida dodavanjem zasićene otopine amonij klorida. Kasnije se smjesa ekstarhira dvaput s dikormetanom. Spojeni organski slojevi isperu se slanom vodom, osuše iznad natrij sulfata i evaporiraju u vakumu. Sirovi produkt se purificira kolonskom kromatografijom (dikormetan/metanol:13/1) da bi se dobilo 0.31 g (1.05 mmol/73%) navedenog spoja kao bezbojnu krutinu točke tališta 252-254 °C (aceton).
19. (7S,8R,9R)-7,8-dihidroksi-2-metil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
U otopinu bromovodične kiseline ohlađenu na 0 °C uz mješanje doda se 1.00 g (3.39 mmol) (7R,8R,9R)-7,8-dihidroksi-2-metil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina. Reakcija se prekida nakon pola sata dodavanjem leda i vodene otopine amonijaka sve dok reakcijska smjesa ne postigne pH 9.8. Precipitirana krutina se odvoji, ispere vodom i osuši u vakumu na 60 °C da se dobije imenovani spoj kao amorfna krutina. 1H-NMR(200 MHz, [D6] DMSO) :δ= 2.30(s,3H), 3.84 (m, 1H), 4.34 (t,1H), 4.48(dd,1H), 6.72(d, 1H), 7.25-7.45(m,5H), 7.56(d,1H), 7.73(d,1H).
20. (7R,8R,9R)-8-hidroksi-7-metoksi-2-metil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
U suspenziju od 0.62 g (2.10 mmol) (7S,8R,9R)-7,8-dihidroksi-2-metil-9-f enil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina u dimetoksipropanu doda se 0.51 g (26.2 mmol) p-toluensulfonske kiseline u acetona (4.0 ml). Smjesa se miješa 6 sati na 60 °C i 96 sati na 25 °C. Reakcija se prekine dodavanjem zasićene i vodene otopine natrij hidrogen karbonata. Kasnije se smjesa dvaput ekstrahira s diklormetanom. Spojeni organski slojevi se isperu slanom vodom, osuše iznad natrij sulfata i evaporiraju u vakumu. Sirovi produkt se purificira kolonskom kromatografijom
(diklormetan/metanol: 100/3) da se dobije 0.12 g (0.34 mmol/16%) navedenog spoja kao amorfna krutina. 1H-NMR(200 MHz, [D6] DMSO) :δ= 2.29(s,3H), 3.25(s,3H), 4.05 (q,1H), 4.32(d,1H), 4.47(dd,1H), 6.61(d,1H), 7.19-7.46(m,5H), 7.54(s,1H), 7.72(d,1H).
21. (7S,8R, 9R)-8-hidroksi-7-metoksi-2-metil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
U suspenziju od 0.62 g (2.10 mmol) (7S, 8R,9R)-7,8-dihidroksi-2-metil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina u dimetoksipropanu doda se 0.51 g (26.2 mmol) p-toluensulfonske kiseline u acetonu (4.0 ml). Smjesa se miješa 6 sati na 60 °C i 96 sati na 25 °C. Rekcija se prekida dodavanjem zasićene vodene otopine natrij hidrogen karbonata. Kasnije se smjesa dvaput ekstrahira s diklormetanom. Spojeni organski slojevi se isperu slanom vodom, osuše iznad natrij sulfata i evaporiraju u vakumu. Sirovi produkt se purificira kolonskom kromatografijom (diklormetan/metanol: 100/3) da se dobije 0.18 g (0.52 mmol/25%) navedenog spoja kao amorfna krutina. 1H-NMR(200 MHz, [D6] DMSO) :δ= 2.28(s,3H), 3.30(s,1H), 3.09-4.03(m,1H), 4.06 (d,1H), 4.49(dd,1H), 6.67(d,1H), 7.22-7.44(m,5H), 7.54(d,1H), 7.69(d,1H).
22. (7R,8R,9R)-3-hidroksimetil-8-hidroksi-7-(2-metoksi-etoksi)-2-metil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Suspenziju od 0.60 g (1.10 mmol) (7R,8R,9R)-10-acetil-3-hidroksimetil-7-(2-metoksietoksi)-2-metil-9-fenil-8-pivaloiloksi-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina i 0.30 g (2.10 mmol) kalij karbonata u aminoetanolu miješa se na 90 °C kroz 2 sata. Reakcija se prekine dodavanjem zasićene vodene otopine amonij klorida. Kasnije se smjesa dvaput ekstrahira s diklormetanom. Spojeni organski slojevi se isperu slanom vodom, osuše iznad natrij sulfata i evaporiraju u vakumu. Sirovi produkt se purificira kolonskom kromatografijom (diklormetan/metanol: 13/1) da se dobije 0.20 g (0.52 mmol/47%) navedenog spoja kao bezbojna krutina točke tališta 180-183 °C (dietil eter).
23. (7R,8R,9R)-3-hidroksimetil-8-hidroksi-7-(2-hidroksi-etoksi)-2-metil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Suspenziju od 0.17 g (0.30 mmol) (7R,8R,9R)-10-acetil-3-hidroksimetil-7-(2-hidroksietoksi)-2-metil-9-fenil-8-pivaloil oksi-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina i 0.30 g (2.10 mmol) kalij karbonata u aminoetanolu miješa se na 90 °C kroz 2 sata. Rekcija se prekida direktnim dodavanjem smjese na silika gel za purifikaciju kolonskom kromatografijom (diklormetan/metanol: 13/1) da se dobije 0.02 g (0.06 mmol/19%) navedenog spoja kao amorfna krutina. 1H-NMR(200 MHz, [D6] DMSO) :δ= 2.29 (s, 1H), 3.30-3.44 (m, 2H), 3. 46-3 . 65 (m, 2H), 4.01 (q,1H), 4.47(t,2H), 4.70(d,2H), 6.79(d,1H), 7.20-7.43(m,5H), 7.63(d,1H).
24. (7R,8R,9R)-2,3-dimetil-8-hidroksi-7-(2-hidroksietoksi)-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
U suspenziju od 2.00 g (6.40 mmol) (7R,8R,9R)-1,8-dihidroksi-2r 3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina u 2-metoksietanolu (100 ml) doda se 1.26 g (12.8 mmol) sumporne kiseline i smjesa se miješa kroz 3 sata na 55 °C. Kasnije se reakcija prelije u na 0 °C ohlađenu vodenu otopinu natrij hidroksida (2N). Smjesa se dva puta ekstrahira s diklormetanom. Spojeni organski sloj se ispere vodom četiri puta, osuši iznad natrij sulfata i koncentrira u vakumu. Sirovi produkt se purificira kolonskom kromatografijom (dietil eter/2-propanol: 10/1) da se dobije 0.35 g (0.99 mmol/16%) navedenog spoja kao bezbojna krutina točke tališta 107-109 °C (dietil eter).
25. (7R,8R,9R)-3,9-difenil-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2-metil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Suspenziju od 1.14 g (2.05 mmol) (7R,8R,9R)-10 acetil-3,9-difenil-7-(2-metoksietoksi)-2-metil-8-pivaloiloksi-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina i 2.28 g (16.5 mmol) kalij karbonata u aminoetanolu miješa se na 60 °C kroz 4 sata. Reakcija se prekida dodavanjem zasićene vodene otopine amonij klorida. Smjesa se kasnije dva puta ekstrahira s etil acetatom. Spojeni organski slojevi se isperu slanom vodom, osuše iznad natrij sulfata i evaporiraju u vakumu. Sirovi produkt se purificira kolonskom kromatografijom (dietil eter/petrol eter: 7/3) da se dobije 0.52 g (1.21 mmol/60%) navedenog spoja kao bezbojna krutina točke tališta 190-192 °C (dietil eter).
26. (8R,9R)-8-hidroksi-2-metoksimetil-3-metil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin-7-one
7.1 g 7-[(2R,3S)-2,3-O-izopropiliden-3-fenilpropan-1-on-1-il]-2-metoksimetil-3-metil-8-pivaloilaminoimidazo[1,2-a]piridina se doda u 95 ml 75% sumporne kiseline uz hlađenje ledom. Nakon što je dodavanje završeno, ledena kupelj se odstrani a mješanje se nastavi kroz 3 d na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se prelije na 200 g zdrobljenog leda a pH se podesi na cca 9 dodavanjem 10% vodene otopine natrij hidroksida. Vodenu fazu se ekstrahira s diklormetanom, organska faza se ispere s vodom i osuši iznad bezvodnog natrij sulfata. Otapalo se evaporira u vakumu a rezidui ostali nakon kristalizacije iz aceton/dietileter daju 3.2 g (65%)krutine (BYK236888, 1.1. 168-173 °C).
27. (7R,8R,9R)-7,8-dihidroksi-2-metoksimetil-3-metil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
6.0 g (8R, 9R)-8-hidrokis-2-metoksimetil-3-metil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[1,2-h][1,7]piridin-7-one se suspendira u 40 ml metanola i 0.6 g natrij borhidrida se doda u malim obrocima u razdoblju od 30 min. Nakon l sat na sobnoj temperaturi reakcijska smjesa se prelije na 60 ml ledene vode i 2 g amonij klorida. Organski sloj se odvoji a vodena faza se triput ekstrahira s diklormetanom. Spojene organske faze se osuše iznad bezvodnog natrij sulfata a otapalo se odstrani u vakumu. Ostaci se purificiraju kolonskom kromatografijom na silika gelu (eluent: diklormetan/metanol 100:1). Kristalizacija iz dietil etera daje prinos od 4.7 g (78%) navedenog spoja kao svjetlo smeđa krutina (BYK237362, 1.1. 102-104 °C).
28. (7S,8R,9R)- i (7R,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2-metoksimetil-3-metil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
2.0 g (7R/8R,9R)-7,8-dihidroksi-2-metoksimetil-3-metil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]piridina se rastopi u 50 ml metoksietanola i polako doda 1 ml metan sulfonske kiseline. Reakcija se zagrije na 55 °C kroz 3 sata, a kasnije prelije na 80 ml ledene vode i 100 ml diklormetana. Organski sloj se odvoji a vodena faza se tri puta ekstrahira s diklormetanom, Spojeni organski slojevi se osuše iznad bezvodnog natrij sulfata a otapalo se odstrani u vakumu. Dvije diastereoizomere se odvoje kolonskom kromatografijom na silika gelu (eluent: dietil eter) da bi se dobilo 850 mg (36%) (7S,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2-metoksimetil-3-metil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina (28a, 1.1.63-65 °C) i 400 mg (17%) (7R, 8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2-metoksimetil-3-metil-9-fenil-7,8, 9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina (28b, 1.1. 50-53 °C).
29. (7S,8R,9R)- i (7R,8R,9R)-7-etoksi-8-hidroksi-2-metoksimetil-3-metil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj 7S,8R,9R(29a) točke tališta 145-47 °C (dietileter/aceton), i imenovani spoj 7R,8R,9R(29b) točke tališta 188-90 °C (aceton) proizveden analogno primjeru 28.
30. (8R,9R)-8-hidroksi-2-metil-9-fenil-7H-8,9-dihidro-piran 7-one-[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridina
U na 0°C ohlađenu suspenziju od 2.08 g (6.50 mmol) (8R,9R)-8-formiloksi-2-metil-9-fenil-7H-8,9-dihidro-piran-7-one[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridina i metanola (40 ml) doda se 0.20 g (1.44 mmol) kalij karbonata i miješa 2 sata na toj temeparturi. Reakcija se prekine dodavanjem zasićene vodene otopine amonij klorida. Kasnije smjesa se dvaput ekstrahira s diklormetanom. Spojeni organski slojevi isperu se slanom vodom, osuše se iznad bezvodnog natrij sulfata i evaporira u vakumu. Sirovi produkt se purificira kristalizacijom iz acetona da bi se dobilo 1.50 g (5.10 mmol/78%) navedenog spoja kao bezbojna akrutina točke tališta od 173-175 °C (aceton).
Intermedijeri i polazni spojevi
A. 7-acetil-2,3-dimetil-8-pivaloilaminoimidazol[1,2-a]piridin
Uz snažno miješanje otopine 65.4 g 2,3-dimetil-8-pivaloilaminoimidozo[1,2-a]piridina u 1.4 l dietil etera tretira se kap po kap na -78 °C pod zaštitom plina argona 500 ml komercijalno dostupnog, 1.5 molarne otopine t-butillitija u n-pentanu tako da temperatura ne pređe preko -70 °C. Smjesa se potom ohladi na -90 °C na način da se doda kap po kap tijekom 15 minuta 54 ml acetil klorid da nastane tamno crvena suspenzija. Smjesa se zatim ostavi da se zagrije na -40 °C (30 min)r tretira s 60 ml metanola, sadržaj boce se prelije preko l l ledene vode a vodena faza se tri puta ekstrahira, svaki puta 150 ml metilen klorida. Spojene organske faze se tri puta isperu svaki puta sa 100 ml vode, osuše iznad natrij sulfata, a otapalo se odstrani u vakumu. Ostaci se purificiraju na silika gelu (eluent: etil acetat/petrolej eter= 3/7). Dobije se 23.2 g navedenog spoja.
B. 7-acetil-8-amino-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin
Ohlađenu otopinu 80.4 g 7-acetil-2,3-dimetil-8-pivaloilaminoimidozo[1,2-a]piridina u 720 ml metanola tretira se s 496 ml koncentrirane sumporne kiseline i zagrije do refluksa kroz 2.5 sati. To se zatim prelije preko l l ledene vode, 400 ml metilen klorida se doda i pH smjese se podesi na 7 s 10 N otopinom N natrij hidroksida uz hlađenje. Nakon faze separacije, vodena faza se opet dvaput ekstrahira svaki puta s 300 ml metilen klorida, organske faze se zajednički isperu sli vode, osuše iznad natrij sulfata a otapalo se odstrani u vakumu. Kruti ostaci se purificiraju silika gelom (eluent: etil acetat). Dobije se 22.5 g navedenog spoja 1.1. 195-97 °C (dietil eter).
C. 8-amino-2,3-dimetil-7-[3-(3-tienil)-1-okso-2-propenil]imidazo[1,2-a]piridin
Smjesu od 5 g 7-acetil-8-amino-2,3-dimetilimidozo[1,2-a] piridina, 2.9 g tiofen-3-karboksaldehida, 1.6 g natrij hidroksida i 100 ml etanola miješa se na sobnoj temperaturi kroz 3 dana. Potom se koncentrira u vakumu na polovicu volumena, prelije preko 100 ml zasićene vodene otopine amonij klorida i tri puta ekstrahira svaki puta sa 100 ml metilen klorida. Spojene organske faze isperu se s malo vode, otapalo se odstrani u vakumu a ostatak se miješa s etil eterom. Nakon filtracije i sušenja u vakumu, dobije se 4.6 g navedenog spoja.
D. 8-amino-7-[2,3-epoksi-1-okso--3-(3-tienil)propil]-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin
Suspenziju od 2.6 g 8-amino-2,3-dimetil-7-[3-(3-tienil)-1-okso-2-propenil]imidozo[1,2-a]piridina i 80 ml etanola tretira se postepeno s 5.2 ml 6 N vodene otopine natrij hidroksida i 5 ml 30% vodene otopine vodikovog peroksida, miješa se na sobnoj temperaturi kroz 48 sati, prelije preko 200 ml ledene vode a pH se podesi na 7-8 sa semi zas. vodenom klorovodičnom kiselinom. Smjesa se potom tri puta ekstarhira svaki puta sa 100 ml diklormetana, spojene organske faze se jedanput isperu sa 100 ml zasićene otopine natrij tiosulfata i jedanput sa 100 ml destilirane vode, otapalo se odstrani u vakumu a ostatak se purificira na silika gelu (eluent: metilen klorid/metanol= 100/3). Dobije se 1.2 g navedenog spoja 1.1. 186-89°C (dietil eter).
E. 8-amino-2,3-dimetil-7-[3-(3-furil)-1-okso-2-propenil]imidazo[1,2-a]piridin
tetrahidrofurana. 154 ml 2m otopine LDA (litij diizopropilamid) (THF) potom se doda kap po kap u reakcijsku otopinu, koja se ohladi na -25 °C. Nakon dodavanja LDA, temperatura se ostavi da naraste na O °C, a smjesa se dalje miješa na O °C kroz l sat. Reakcijska otopina se ispere jedanput na sobnoj temperaturi s 200 ml zasićene otopine amonijevog klorida, jedanput s 50 ml zasićene otopine amonij klorida i jedamput s vodom. Organske faze se koncentriraju i kromatografiraju na silika gelu (petrol eter/etil acetat 2:1). Frakcije koncentriranog produkta se osuše u visokom vakumu. Dobije se 50.8 g (97% teoretske količine) navedenog spoja.
I. (8R,9R)-8-(tert-butildimetilsilaniloksi)-2-metil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-a][1,7]nafthiridin-7-one
50.7 g (123.8 mmol) (8R,9R)-8-(tert-butildimetilsilaniloksi)-2-metil-9-fenil-5,6,7,8,9,10-heksahidroimidazo[1,2-a][1,7]nafthiridin-7-one tretira se u porcijama na 5 °C - 10 °C s 35.6 g (153.5 mmol) 2,3-diklor-5,6-diciano-p-benzokvinona. Nakon završetka dodavanja, smjesa se miješa na sobnoj temeperaturi kroz 2 dana. Reakcijska smjesa se ekstrahira sa 150 ml otopine natrij hidroksida a faza otopine natrij hidroksida odvoji se ekstrakcijom sa 150 ml toluena, a spojena toluen faza se ispere sa 150 ml vode. Organska faza se koncentrira a ostaci se osuše preko noći u visokom vakumu. Kruti kristali se na taj način miješaju u diizopropil eteru, odfiltriraju isisavanjem i osuše u vakumu na 50 °C. Dobije se 10.1 g (20% teoretske količine) navedenog spoja.
J. 6,8-dibrom-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin
Smjesa 31.8 g 2-amino-3,5-dibrompiridina, 22 g 3-brom-2-butana i 350 ml tetrahidrofurana zagrije se do refluksa kroz 9 dana, a formirani precipitat se odfiltrira i osuši u vakumu. Potom se suspendira uli vode, a pH se podesi na 8 upotrebom 6 molarne vodena otopine natrij hidroksida. Formirani precipitat se odfiltrira vodom. Dobije se 28 g navedenog spoja točke tališta iznad 90 °C (sintering).
K. 8-benziloksi-6-brom-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin
34.8 g benzilnog alkohola doda se kap po kap u ledom ohlađenu suspenziju 13.5 g natrij hidrida (60% koncentracija suspenzije u parafinu) u 510 ml dimetilformamida, a smjesa se miješa kroz 1 sat sve dok se kompletno ne razvije plin. 51.2 g 6,8-dibrom-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina uvede se u malim obrocima, a smjesa se miješa na sobnoj temeparturi kroz 40 sati. Zatim se prelije preko 1 l ledene vode, triput ekstrahira svaki puta sa 100 ml diklormetana, spojeni organski ekstarkti se isperu sa zasićenom vodenom otopinom amonij klorida i dvaput s vodom, koncentrira ili osuši u vakumu a ostaci se miješaju s malo etil acetata. Ovdje dobiveni precipitat se odfiltrira i osuši u vakumu. Dobije se 43.2 g navedenog spoja točke tališta iznad 151-3 °C (etil acetat).
L. 8-benziloksi-6-etoksikarbonil-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin
Smjesa od 4 g 8-benziloksi-6-brom-2,3-dimetilimidazo[1,2-a] piridina, 0.4 g paladij(II) acetata, 1,33 g trifenilfosfina, 10 ml trietilamina i 50 ml etanola zagrije se u atmosferi ugljičnog monoksida u autoklavu (5 bara) kroz 16 sati, a isparljive komponente se odstrane u vakumu i kromatografiraju na silika gelu (eluent: etil acetat). Dobije se 2.4 g navedenog spoja točke tališta 140-1 °C (dietil eter).
M. 6-etoksikarbonil-2,3-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-8-one
3 g 8-benziloksi-6-etoksikarbonil-2,3-dimetilimidazo[1,2-a] piridina, suspendira se u 50 ml etanola, i tertira s 0.5 g 10% paladija/aktiviranog ugljikom i hidrogeniranog pod tlakom vodika od 50 bara kroz 20 sati na temeparturi uljne kupke od 75 °C. Nakon hlađenja, kristali se odfiltriraju, filtrat se koncentrira ba 1/5 volumena u vakumu, a formirani bezbojni precipitat se odfiltrira. Filtrirani precipitat se koncentrira do suhoga i kormatografira na silika gelu (eluent: metilen klorid/metanol 100/3). Dobije se 0.32 g 6-etoksikarbonil-8-hidroksi-2,3-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro imidazo[1,2-a]piridina. Za konverziju u navedeni spoj, rastopi se u kloroformu, tretira s 1.6 g mangan dioksida i miješa na sobnoj temperaturi kroz 20 sati. Precipitat se zatim odfiltrira, a filtrat se koncentrira do suhoga u vakumu, a dobiveni ostaci purificiraju na silika gelu (eluent: metilen klorid/metanol 13/1). Dobije se 0.2 g navedenog spoja točke tališta 138-40 °C (dietil .eter).
N. 8-benziloksi-6-hidroksimetil-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin
Otopina 1.2 g 8-benziloksi-6-etoksikarbonil-2,3-dimetil imidazo[1,2-a]piridina u 20 ml tetrahidrofurana tretira se u malim obrocima s 0.2 g litij aluminij hidridom na sobnoj temperaturi, miješa jedan sat i postepeno tretira s 0.2 ml vode, 0.2 ml 6 molarnom otopinom natrij hidrkoksida i 0.6 ml vode. Potom se dvaput ekstarhira s metilen kloridom (50 ml svaki puta), spojene organske faze se koncentriraju u vakumu a ostatak se purificira na silika gelu (eluent: metilen klorid/metanol 13/1). Dobije se 0.4 g navedenog spoja, točke tališta 213-5 °C (aceton).
O. 6-hidroksimetil-2,3-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-8-one
Analogno postupku opisanom u primjeru M, navedeni spoj se dobije polazeći od 8-benziloksi-6-hidroksimetil-2,3-dimetil imidazo[1,2-a]piridina s debenzilacijom/hidrogencijom s paladij/aktivirani ugljik.
O. 2,3-dimetil-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridin-8-one
a) 500 g (2.35 mol) 8-amino-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina (vidi EP-A-299470) i 150 g paladij na aktiviranom ugljiku (10% Pd), suspendira se u 5.0 l 6N klorovodične kiseline, miješa se na 50 °C kroz 24 sata pod talkom vodika od 10 bara. Katalizator se odfiltrira a reakcijska smjesa se koncentrira na 2.0 l u vakumu. Dobivena otopina se ekstrahira s diklormetanom. pH vodene faze se podesi na 4.8-5.0 koristeći koncentriranu otopinu amonijaka i opet ekstrahira s diklor metanom. Taj postupak se ponovi deset puta. Spojene organske faze se osuše iznad natrij sulfata i koncentriraju. Dobije se sirovi produkt koji je kristaliziran u obliku smeđih kristala točke tališta 178.5°C (izopropanol).
Navedeni spoj može se alternativno proizvesti kao što slijedi:
b) smjesa od 252 g 8-benziloksi-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina, 84 g natrij hidrogen karbonata, 27 g paladij/ugljik katalizator (10% koncentracija) u 500 ml metanola se inicijalno hidrogenira s vodikom (5 bara) u autoklavu na 40 °C (20 sati). Potom se temperatura reducira na 20 °C, a tlak vodika na 2 bara a hidrogenacija se nastavlja sve dok polagana absorbcija vodika nije gotova (oko 10 sati, TLC provjera). Katalizator se zatim odfiltrira, preostali kolačić od filtracije se ispere s 200 ml metanola, filtrat se koncentrira do suhoga u vakumu, miješa s 200 ml kloroforma, a neotopljeni materijal se odfiltrira. Kolačić od filtracije se dobro ispere sa 150 ml kloroforma, a filtrat se koncentrira do suhoga u vakumu. Dobije se 142 g navedenog spoja točke tališta 178-9°C (2-propanol).
Q. 2-metil-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridin-8-one
Analogno postupku opisanom u Primjeru Pa, navedeni spoj se dobije polazeći od spoja 8-amino-2-metilimidazo[1,2-a]piridina opisanog u EP-A-299470.
R. 3-formil-2-metil-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridin-8-one
Analogno postupku opisanom u Primjeru Pa, navedeni spoj se dobije polazeći od spoja 8-amino-3-formil-2-metilimidazo[1,2-a]piridina opisanog u EP-A-299470.
S. 6-klor-2-metil-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridin-8-one
Analogno postupku opisanom u Primjeru M, navedeni spoj se dobije polazeći od spoja 8-amino-6-klor-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (EP-A-299470) s debenzilacijom/hidrogenacijom s paladij/aktivirani ugljik.
T. 6-klor-3-formil-2-metil-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridin-8-one
Analogno postupku opisanom u Primjeru M, navedeni spoj se dobije polazeći od spoja 8-benzoiloksi-6-klor-3-formil-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (EP-A-299470) s debenzilacijom/hidrogenacijom s paladij/aktivirani ugljik.
U. 8-benziloksi-6-metoksimetil-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin
Suspenziju od 1.2 g 8-benzoiloksi-6-hidroksimetil-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina u 12 ml dimetilformamida tretira se s 0.36 g 60% natrij hidrida u parafinu u atmosferi inertnog plina miješa se kroz 30 min na sobnoj temperaturi sve dok razvijanje plina nije završeno, a potom se na sobnoj temperaturi tretira s 0.56 ml metil jodida. Nakon vremena reakcije od jednog sata, prelije se preko 100 ml ledene vode i triput ekstrahira svaki puta sa 100 ml etil acetata. Organske faze se spoje i isperu vodom. Otapalo se odstrani u vakumu a uljni ostatak se kromatografira na silika gelu (eluent: metilen klorid/metanol=100/l). Dobije se 0.34 g navedenog spoja točke tališta 107 °C (dietil eter).
V. 6-metokisrneti1-2,3-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-8-one
19.2 g 8-benziloksi-6-metoksimetil-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina, otopljenog u 100 ml metanola, tretira se s 1.9 g paladija (10% koncentracija na aktiviranom ugljenu, Merck) i hidrogeniranog s vodikom na 80 °C koristeći tlak od 50 bara. Nakon što je absorpcija vodika završena, katalizator se odfiltrira, ispere se metanolom i metilen kloridom a spojeni filtrat se koncentrira do suhoga u vakumu. Nakon purifikacije na silika gelu (eluet: metilen klorid/ metanol=13/l), dobije se 7.6 g navedenog spoja točke tališta 103-104 °C.
W. (7R,8R,9R)-10-acetil-3,9-difenil-7-(2-metoksietoksi)-2-metil-8-pivaloiloksi-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7] nafthiridin
2.61 g (4.67 mmol) (7R,8R,9R)-10-acetil-3-brom-7-(2-metoksietoksi)-2-metil-9-fenil-8-pivaloiloksi-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-a][1,7]nafthiridina, 0.63 g (5.14 mmol) fenilborne kiseline, 0.89 (15.4 mmol) KF(spray dried), 0.14 (0.15 mmol)Pd2(dba)3A 0.07 (0.36 mmol/10 tež% otopina u heksanu)P(t-Bu)3 i THF (30 ml) se doda u Schlenk cilindar pod argonom. Nakon toga Schlenk cilindar se odstrani i dopuni argonom i tri puta freeze-pump-thaw cikles tehnikom.
Reakcijska smjesa se miješa pod argonom kroz 2 sata na 25 °C. Kasnije se reakcija razrijedi dodavanjem etilacetata, a potom filtrira preko silika gela. Koncentrirani sirovi produkt se purificira kolonskom kromatografijom (dietil eter/petrol eter: 6/4) da se dobije 1.80 g (3.24 mmol/70%) navedenog spoja kao amorfna bezbojna krutina. 1H-NMR(200 MHz, [D6] DMSO) :δ= 1.20(s,9H), 2.20(s,3H), 2.43 (s,3H), 3.30(s,3H), 3.40-3.57(m,2H), 3.88(t,2H), 4.64(d,1H), 5.35(t,1H), 5.83(d,1H), 7.00(d,1H), 7.10-7.30(m,5H), 7.10-7.30(m,5H), 7.41-7.68(m, 5H), 8.24(d,1H).
X. (7R,8R,9R)-10-acetil-3-brom-7-(2-metoksietoksi)-2-metil-9-fenil-8-pivaloiloksi-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7] nafthiridin
U otopinu ohlađenu na O °C od 2.20 g (4.60 mmol) (7R,8R,9R)-10 acetil-7-(2-metoksietoksi)-2-metil-9-fenil-8-pivaloiloksi-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina u etanolu (20 ml) doda se 0.84 g (4.60 mmol) NBS i smjesa se miješa l sat. Nakon toga reakcija se prekine dodavanjem zasićene vodene otopine natrij hidrogen karbonata i dva puta se ekstrahira s diklormetanom. Spojeni organski slojevi se isperu slanom vodom, osuše iznad natrij sulfata i evaporiraju u vakumu. Sirovi produkt se purificira kristalizacijom (cikloheksan) da se dobije 1.60 g (2.86 mmol/62%) navedenog spoja kao bezbojna krutina točke tališta 166-167 °C (cikloheksan).
Y. (7R,8R,9R)-10-acetil-7-(2-metoksietoksi)-2-metil-9-fenil-8-pivaloiloksi-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
U otopinu ohlađenu na -30 °C od 7.40 g (17.6 mmol) (7R,8R,9R)-10-acetil-7-hidroksi-2-metil-9-fenil-8-pivaloiloksi-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina u diklormetanu (25 ml) i N-metil-pirolidinona (25 ml) doda se 4.00 g (19.3 mmol) metoksietil triflata i 1.40 g (35.2 mmol) natrij hidrida i smjesa se miješa daljnja 2 sata na toj temperaturi. Reakcija se prekida dodavanjem zasićene vodene otopine amonijeva klorida. Kasnije se smjesa dvaput ekstrahira s dikormetanom. Spojeni organski slojevi se isperu slanom vodom, osuše iznad natrij sulfata i evaporiraju u vakumu. Sirovi produkt purificira se kolonskom kromatografijom (etil acetat/cikloheksan/trietilamin; 5/4/1) da se dobije 7.50 g (15.63 mmol/89%) navedenog spoja kao bezbojna krutina. 1H-NMR(200 MHz, [D6] DMSO) :δ= l. 19 (s, 9H), 2.15(s,3H), 2.38 (s,3H), 3.27(s,3H), 3.45-3.57(m,2H), 3.83-3.93 (m, 2H), 4.60(d,1H), 5.31(t,1H), 5,79(d,1H), 6.94(s,1H), 7.20(s,5H), 7.74(s,1H), 8.43(d,1H).
Z. (7R,8R,9R)-10-acetil-3-klor-7-(2-metoksietoksi)-2-metil-9-fenil-8-pivaloiloksi-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
U otopinu ohlađenu na 0°C od 1.00 g (2.10 mmol) (7R,8R,9R)-10-acetil-7-(2-metoksietoksi) -2-metil-9-fenil-8-pivaloiloksi-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina u etanolu (20 ml) doda se 0.28 g (2.10 mmol) NCS i smjesa se miješa kroz 2 sata. Nakon toga reakcija se prekida dodavanjem zasićene vodene otopine hidrogen karbonata i dvaput ekstarhira s diklormetanom. Spojeni organski slojevi isperu se slanom vodom, osuše iznad natrij sulfata i evaporiraju u vakumu. Sirovi produkt se purificira kolonskom kromatografijom (etil acetat/cikloheksan: 1/1) da se dobije 0.89 g (1.73 mmol/82%) navedenog spoja kao bezbojna krutina točke tališta 167-170°C (cikloheksan).
AA. (7R,8R,9R)-10-acetil-3-brom-8-(2-metoksietoksi)-2-metil-9-fenil-7-pivaloiloksi-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
U otopinu ohlađenu na 0°C od 0.40 g (0.83 mmol) (7R,8R,9R)-10-acetil-8-(2-metoksietoksi)-2-metil-9-fenil-7-pivaloiloksi-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina u etanolu (5 ml) doda se 0.15 g (0.83 mmol) NBS i smjesa se miješa kroz 1 sat. Nakon toga reakcija se prekida dodavanjem zasićene vodene otopine hidrogen karbonata i dvaput ekstarhira s diklormetanom. Spojeni organski slojevi isperu se slanom vodom, osuše iznad natrij sulfata i evaporiraju u vakumu. Sirovi produkt se purificira kolonskom kromatografijom (eter /trietilamin: 95/5) da se dobije 0.30 g (0.53 mmol/65%) navedenog spoja kao bezbojna krutina. 1H-NMR(200 MHz, [D6] DMSO):δ= 0.96 (s,9H), 2.09 (s,3H), 2.42 (s,3H), 3.23 (s,3H), 3.40-3.53 (m,2H), 3.69-3.98 (m, 2H), 4.23 (t,1H), 5.57 (d,1H), 6.02 (3,111), 6.80 (d,1H), 7.16 (s,5H), 8.18 (d,1H).
BB. (7R,8R,9R)-10-acetil-7-hidroksi-2-metil-8-pivaloiloksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
U otopinu ohlađenu na 0°C od 5.00 g (11.9 mmol) (7R,8R,9R)-10-acetil-2-metil-9-fenil-8-pivaloiloksi-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina-7-one u 2-propanolu doda se 1.60 g (23.80 mmol) natrij cianoborhidrida, metiloranž (0.5 ml/otopina etanola) i etanolna klorovodična kisleina sve dok boja otopine ne postane postojano crvena. Ta smjesa se miješa daljnjih 2 sata na 0 °C. Kasnije se reakcija prekida dodavanjem zasićene vodene otopine hidrogen karbonata i dvaput ekstrahira s diklormetanom. Spojeni organski slojevi isperu se slanom vodom, osuše iznad natrij sulfata i evaporiraju u vakumu da se dobije 4.90 g (11.6 mmol/98%) navedenog spoja kao bezbojna krutina. 1H-NMR(200 MHz, [D6] DMSO) :δ= 1.21 (s,9H), 2.11 (s,3H), 2.37 (s,1H), 4.72 (t,1H), 5.04-5.10 (m,1H), 5.66 (d,1H), 7.00 (d,1H), 7.17 (s,5H), 7.74 (s,1H), 8.45 (d,1H).
CC. (8R,9R)-10-acetil-2-metil-9-fenil-8-pivaloiloksi-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin-7-one
U otopinu ohlađenu na 0°C od 7.00 g (18.5 mmol) (8R, 9R)-2-metil-9-fenil-8-pivaloiloksi-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo [1,2-h][1,7]nafthiridina-7-one u toluenu (70 ml) doda se 4.10 g (55.5 mmol) acetilklorida i 7.70 (55.5 mmol) trietilamina i reakcijska smjesa se miješa kroz 1 sat na 0 °C. Nakon toga doda se daljnjih 4.10 ml (55.5 mmol) acetil klorida i 7.70 ml (55.5 mmol) trietanolamina se doda u reakcijsku smjesu i zagrije sve do 25 °C i miješa na toj temeparturi kroz 1 sat. Kasnije se reakcija prekida dodavanjem zasićene vodene otopine amonij klorida. Smjesa se dvaput ekstrahira s diklormetanom. Spojeni organski slojevi isperu se slanom vodom, osuše iznad natrij sulfata i evaporiraju u vakumu. Sirovi produkt je kristaliziran iz dietil etera da se dobije 5.4 g (12.7 mmol/70%) navedenog spoja kao bezbojna krutina točke tališta od 168-169 °C (dietileter).
DD. (8R,9R)-2-metil-9-fenil-8-pivaloiloksi-7,8,9,10-tetrahidro imidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin-7-one
U otopinu ohlađenu na 0 °C od 10.5 g (35.8 mmol) (8R, 9R)-8-hidroksi-2-metil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina-7-one u diklormetanu (110 ml) doda se 5.70 g (41.2 mmol) trietanolamina, 0.22 g (1.80 mmol) dimetilaminopiridina i 5.10 ml (41.2 mmol) pivaloil klorida rastopi se u diklormetanu (10 ml). Reakcija se miješa kroz 2 sata na 0 °C i zagrije do 25 °C i miješa daljnjih 24 sata. Nakon toga 5.70 ml (41.2 mmol) trietilamina, 0.22 g (1.80 mmol) dimetilaminopiridina i 5.10 ml (41.2 mmol) pivaloil klorida se doda u tu smjesu i miješa kroz 18 sati na 25 °C.
Kasnije se reakcija prekida dodavanjem vode (100 ml). Organski sloj se odvoji, ispere amonijevom otopinom, ispere vodom dva puta, osuši iznad natrij sulfata i evaporira u vakumu. Sirovi produkt se kristalizira iz 2-propanola da se dobije 12.1 g (32.06 mmol/90%) navedenog spoja kao bezbojna krutina točke tališta od 145-147 °C (2-propanol).
EE. 2-metil-7-[(2R,3S)-2,3-O,O-izopropiliden-3-fenilpropan-1-on-1-il-]-6,7-dihidro-5H-imidazo-8-imidazo[1,2-a]piridin-8-one
U suspenziju od 5.00 g (33.3 mmol) 2-metil-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-8-one u THF (100 ml) doda se kap po kap na 10 °C 35 ml (1M u THF/35.0 mmol) NaHDMS i 4.90 ml (35.0 mmol) trietilamina. Reakcijska smjesa se miješa 1 sat. Kasnije se smjesa ohladi na -78 °C i polako se doda 8.42 g (35.0 mmol) (2R,3S)-2,3-O,O-izopiriliden-3-fenil-propionil klorid. Reakcija se miješa kroz 2 sata na temperaturi između -70 do -60 °C i potom zagrije na 25 °C i opet miješa 4 sata. Reakcija se prekine dodavanjem zasićenog vodenog amonij klorida. Ta smjesa se ekstrahira dvaputa s etil acetatom. Spojeni organski slojevi se isperu slanom vodom, osuše iznad natrij sulfata i evaporiraju u vakumu. Sirovi produkt je filtriran preko silika gela. Frakcije produkta se koncentriraju u vakumu i kristaliziraju iz dietil etera da se dobije 6.10 g (17.2 mmol/51%) navedenog spoja kao bezbojna krutina točke tališta od 126 °C (dietil eter).
FF. 2-metil-7-[(2R,3S)-2,3-O,O-izopropiliden-3-fenilpropan-1-on-1-il]imidazo-8-imidazo[1,2-a]piridin-8-ol
Smjesa od 20.5 g (57.8 mmol) 2-metil-7-[(2R,3S)-2,3-O,O-izopropiliden-3-fenilpropan-1-on-1-il]-6,7-dihidro-5H-imidazo-8-imidazo[1,2-a]piridin-8-one i 14.2 g (57.8 mmol) kloranil u dioksanu (200 ml) miješa se kroz 40 sati na 50 °C. Nakon toga otapalo se evaporira u vakumu a sirova smjesa se purificira kolonskom kromatografijom (toluen/dioksan/octena kiselina: 8/1/1) Frakcije produkta se koncentriraju i kristaliziraju iz 2-propanola da se dobije 4.40 g (12.5 mmol/21%) navedenog spoja kao kao svjetlo žuta krutina točke tališta od 229 °C (2-propanol).
GG. (8R,9R)-8-formiloksi-2-metil-9-fenil-7H-8,9-dihidro-piran-7-one[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridin
Smjesa od 4.40 g (12.5 mmol) 2-metil-7-[(2R,3S)-2,3-O,O-izopropiliden-3-fenilpropan-1-on-1-il]imidazo-8-imidazo[1,2-a]piridin-8-one u mravljoj kiselini (100 ml) miješa se na 50 °C 17 sati. Nakon toga kiselina se odstrani u vakumu, a ostaci se rastope u diklormetanu. Otopina se neutralizira zasićenom vodenom otopinom hidrogen karbonata, ispere slanom vodom, osuši iznad natrij sulfata i evaporira u vakumu. Sirovi produkt se purificira kolonskom kromatografijom (diklormetan/metanol:80/1) da se dobije 2.20 g (6.82 mmol/55%) spoja kao bezbojna krutina točke tališta od 189-191 °C (aceton).
HH. (8R,9R)-2-metil-9-fenil-8-pivaloiloksi-7H-8,9-dihidro-piran-7-one[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridin
Na 0 °C ohlađenoj otopini od 2.00 g(6.80 mmol) (8R,9R)-8-hidroksi-2-metil-9-fenil-7H-8, 9-dihidro-piran-7-one[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridina u diklormetanu (20 ml) doda se 2.34 g (34.0 mmol)imidazola, 1.27 g (10.2 mmol) dimetilaminopiridina i 2.51 ml (20.4 mmol) pivaloil klorida rastopljenog u diklormetanu (10 ml). Reakcijska smjesa se miješa kroz 2 sata na O °C, zagrije do 25 °C i miješa daljnjih 24 sata. Nakon toga se u tu smjesu doda 2.34 g (34.0 mmol) imidazola, 1.27 g (10.2 mmol) dimetilaminopiridina i 2.51 ml (20.4 mmol) pivaloil klorida i miješa 48 sati na 25 °C. Kasnije se reakcija prekine dodavanjem vode. Organski sloj se odvoji, ispere otopinom amonijaka, dvaput ispere vodom, osuši iznad natrij sulfata i evaporira u vakumu. Sirovi produkt se purificira kolonskom kromatografijom (etil acetat/cikloheksan: 1/1) da se dobije 1.40 g (3.70 mmol/54%) navedenog spoja kao amorfna krutina. 1H-NMR(200 MHz, [D6] DMSO) :δ= 0.97 (s,9H), 2.33 (s,3H), 5.94 (d,1H), 6.08 (s,1H), 7.05 (s,1H), 7. 47-7.50 (m,3H), 1.62-1.61 (m,2H), 7.90 (d,1H), 8.17 (d,1H).
II. (7R,8R,9R)-7-hidroksi-2-metil-9-fenil-8-pivaloiloksi-7H-8,9-dihidro-pirano[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridin
U ohlađenu suspenziju na O °C od 1.90 g(5.00 mmol) (8R,9R)-2-metil-9-fenil-8-pivaloiloksi-7H-8, 9-dihidro-piran-7-one[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridina u 2-propanolu doda se 0.66 g (10.0 mmol) natrij cianoborhidrid, metiloranž (0.5 ml/etanolna otopina) i etanolna klorovodična kiselina sve dok otopina nije postojano crvena. Smjesa se miješa 2 sata na O °C. Ta se smjesa miješa 2 sata na 0 °C. Kasnije reakcija se prekida dodavanjem zasićene vodene otopine hidrogen karbonata i dvaput ekstrahira s diklormetanom. Spojeni organski slojevi se isperu slanom vodom, osuše iznad natrij sulfata i evaporira u vakumu da se dobije 1.90 g (4.99 mmol/99%) navedenog spoja kao amorfna krutina. 1H-NMR(200 MHz, [D6] DMSO) :δ= 0.88 (s,9H), 2.27 (d,3H), 4.91 (s,1H), 5.25-5.43 (m,2H), 7.39-7.50 (m,5H), 7.66 (s,1H), 8.12 (d,1H).
JJ. (7R,8R,9R)-7-(2-metoksietoksi)-2-metil-9-fenil-8-pivaloil-oksi-7H-8,9-dihidro-pirano[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridin
U ohlađenu na -30 °C otopinu od 1.85 g (4. 86 mmol) (7R,8R,9R)-7-hidroksi-2-metil-9-fenil-8-pivaloiloksi-7H-8,9-dihidro-pirano[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridina u THF (35 ml) doda se 1.11 g (5.35 mmol) metoksietil triflata i 10.2 ml (10.2 mmol) NaHDMS (1M u THF) i miješa se daljnjih 10 min na toj temperaturi. Reakcija se prekida dodavanjem zasićene vodene otopine amonijevog klorida. Kasnije se smjesa ekstrahira dvaput s etil acetatom. Spojeni organski slojevi se isperu slanom vodom, osuše iznad natrij sulfata i evaporiraju u vakumu da se dobije 2.13 g (4.85 mmol/100%) sirovog navedenog spoja kao amorfna krutina. 1H-NMR (200 MHz, [D6] DMSO):δ= 0.89(s,9H), 2.27(s,3H), 3.25 (s,3H), 3.43-3.47 (m,2H), 3.57-3.67 (m,1H), 3.72-3.82 (m,1H), 4.95 (d,1H), 5.35 (d,1H), 5.56 (d,1H), 6.80 (d,1H), 7.39-7.50 (m,5H), 7.66 (s,1H), 8.12 (d,1H).
KK. 2-metoksikarbonil-3-metil-8-pivaloilaminoimidazo[1,2-a]piridin
Uz mješanje u otopinu od 30 g 2-amino-3-pivaloilaminopiridina u 300 ml suhog tetrahidrofurana doda se kap po kap pod argonom 40 g metilestera 3-brom-2-oksobutanoične kiseline. Smeđa otopina se miješa na sobnoj temeparturi kroz 3 d. Nastala suspenzija se prelije na smjesu ledene vode i etil acetata a smjesa se neutralizira dodavanjem 10 M otopine natrij hidroksida. Organska faza se odvoji a vodeni sloj se dvaput ekstrahira s etil acetatom. Spojene organske faze se isperu vodom i osuše iznad bezvodnog natrij sulfata. Otapalo se odstrani u vakumu, a plavo obojeni ostaci se purificiraju kolonskom kromatografijom na silika gelu da se dobije 35 g (78%) svjetlo smeđe krutine (t.t. 132 °C).
LL. 2-hidroksimetil-3-metil-8-pivaloilaminoimidazo[1,2-a]piridin
U otopinu cd 36.6 g 2-metoksikarbonil-3-metil-8-pivaloilaminoimidazo[1,2-a]piridina u 400 ml suhog tetrahidrofurana doda se 5.5 g litij amonij hidrida na sobnoj temeparturi tijekom 1 sata. Reakcijska smjesa se potom pažljivo hidrolizira s 15 ml vode i 16 ml 15% otopine natrij hidroksida. Precipitat se odstrani filtracijom i ispere temeljito s tetrahidrofuranom. Filtrat se ispere sa 100 ml zasićene otopine amonijevog klorida i koncentrira u vakumu. Ostaci se rastope u 400 ml tetrahidrofuran/toluen 1:1 (v/v) a otapalo se odestilira na 80 °C. Precipitat se oddestilira i osuši u vakumu da se dobije 27.2 g (83%) navedenog spoja (t.t. 186-187 °C).
MM. 2-klormetil-3-metil-8-pivaloilaminoimidazo[1,2-a]piridin
Uz mješanje otopine od 13 g 2-hidroksimetil-3-metil-8-pivaloilaminoimidazo[1,2-a]piridina u 500 ml suhog diklormetana doda se kap po kap otopina 6.5 g tionil klorida u 50 ml suhog diklormatana na 0-5 °C da se dobije bistra žuta otopina. Nakon 2 sata reakcijska smjesa se hidrolizira dodavanjem 20 ml zasićene otopine natrij bikarbonata uz hlađenje. Nastala smjesa se prenese u ljevak za separaciju i snažno mučka. Organski sloj se odvoji, ispere vodom i osuši iznad bezvodnog natrij sulfata. Otapalo se odstrani u vakumu da se dobije 12.7 g (92%) navedenog spoja (t.t. 168 °C).
NN. 2-metoksimetil-3-metil-8-pivaloilaminoimidazo[1,2-a] piridin
U otopinu od 12.8 g 2-klorimetil-3-metil-8-pivaloilaminoimidazo[1,2-a]piridina u 600 ml suhog metanola dovede se do refluksa kroz 5 sati. Reakcijska smjesa se koncentrira u vakumu na polovicu volumena. Nakon dodavanja 200 ml zasićene otopine natrij bikarbonata, smjesa se ekstrahira s dietil eterom. Organska faza se ispere vodom i osuše iznad bezvodnog natrij sulfata. Otapalo se odstarni u vakumu da se dobije 12.5 g (99%) navedenog spoja (t.t. 104 °C).
OO. 7-[(2R,3S)-2,3-Oizopropiliden-3-fenilpropan-1-on-1-il]-2-metoksimetil-3-metil-8-pivaloilaminoimidazo[1,2-a]piridin
60 ml otopine tert-butillitija (1.5 M u n-pentanu) se doda kap po kap u 50 ml bezvodnog dietil etera na -90°C s isljučivanjem vlage a u atmosferi argona. Otopini od 11.0 g 2-metoksimetil-3-metil-8-pivaloilaminoimidazo[1,2-a]piridina u 220 ml bezvodnog dietil etera doda se na takvom omjeru temerature preostali na -90 do -95°C. Nakon 15 min brzo se doda otopina 21.7 g metil (2R, 3S)-2,3-O-izopropiliden-3-fenilpropionat u 20 ml dietil eteru (aproks. 1 min). Nakon završenog dodavanja odstrani se rashladna kupelj. Nakon što se postigne interna temperatura od -35°C, doda se 40 ml metanola. Smjesa se prenese u ljevak za separaciju i razrijedi s 700 ml vode. Nakon separacije organskog sloja vodena faza se dvaput ekstrahira s dietil eterom. Spojene organske faze isperu se vodom, osuše iznad bezvodnog natrij sulfata i evaporiraju u vakumu. Ostatak se purificira na silika gelu (eluent: dietil eter) i tako dobivena frakcija produkta se purificra kromatografski na silika gelu (eluent: acetonitril). Ostatak se dvaput koevaporira s acetonitrilom i diklormetanom i osuši u vakumu da se dobije 8.6 g (45%) navedenog spoja kao žuta krutina (t.t.50-52°C).
Komercijalna primjenjivost
Spojevi formule 1 i njihove soli imaju mjerljiva farmakološka svojstva koja ih čine komercijalno korisnima. Napose oni pokazuju značajnu inhibiciju gastrične sekrecije i izvrstno gastrično i intestinalno protektivno djelovanje u toplokrvnih životinja, osobito ljudi. Spojevi u skladu s izumom ovdje se razlikuju visoko selektivnim djelovanjem, pogodnim trajanjem djelovanja, napose dobrim enteralnim djelovanjem, odsutnosti značajnih nuspojava i velikom terapijskom širinom.
"Gastrična i intestinalna protekcija" podrazumijeva u ovom smislu prevenciju i tretiranje gastrointestinalnih oboljenja, napose gastrointestinalnih upalnih oboljenja i lezija (kao što su, naprimjer ulcer želuca, ulcer duodenuma, gastritis, hiperaciditet ili medicinski povezanih funkcionalnih gastropatija), koji mogu biti uzrokovani, naprimjer, mikroorganizmima (npr. Helicobacter pilory), bakterijskim toksinima, medikamentima (npr. antiinflamatorna sredstva i antireumatici), kemikalijama (npr. etanol), želučanom kiselinom ili stresnim situacijama.
U njihovim izvrsnim svojstvima, spojevi u skladu s izumom iznenađujuće potvrđuju da su jasno superiorni nad spojevima do sada poznatim u različitim modelima u kojima su određivana antiulcerozna i antisekretorna svojstva. Radi tih svojstava, spojevi formule 1 i njihove farmakološki prihvatljive soli su istaknuto pogodne za upotrebu u humanoj i veterinarskoj medicini, gdje se koriste, napose, za tretiranje i/ili profilaksu smetnji u želucu i/ili crijevima.
Daljnji predmet izuma su zbog toga spojevi u skladu s izumom za upotrebu u tretiranju i/ili prevenciji gore navedenih oboljenja.
Izum isto tako obuhvaća upotrebu spojeva u skladu s izumom za proizvodnju lijekova koji se koriste za tretiranje i/ili prevenciju gore navedenih oboljenja.
Izum nadalje obuhvaća upotrebu spojeva u skladu s izumom za tretitanje i/ili prevenciju gore navedenih oboljenja.
Daljnji predmet izuma su lijekovi koji sadržavaju jedan ili više spojeva formule l i/ili njezinih farmakološki prihvatljivih soli.
Lijekovi su proizvedeni postupcima koji su poznati i bliski stručnjacima. Kao lijekovi, farmakološki aktivni spojevi (= aktivni spojevi) u skladu s izumom koriste se i kao, ili preferirano u kombinaciji s prikladnim farmakološki pomoćnim tvarima ili nosačima u obliku tableta, obloženih tableta, kapsula, supozitorija, flastera (npr. kao TTS), emulzija, suspenzija ili otopina, sadržaj aktivnog spoja koristi se između 0.1 i 95 % i moguće je vlastitim izborom pomoćnih tvari i nosača za dobivanje oblika za farmaceutsku aplikaciju točno pogodan za aktivni spoj i/ili za odabrani početak djelovanja i/ili trajanje djelovanja (npr. produženo-otpuštanje ili enterički oblik).
Stručnjacima je blisko na osnovi njezinog/njegovog ekspertnog znanja o pomoćnim tvarima ili nosačima koji su pogodni za odabranu farmaceutsku formulaciju. Osim toga otapala, sredstva za geliranje, baze za supozitorije, pomoćne tvari za tablete i druge nosače aktivnog spoja, moguće je koristiti naprimjer, antioksidante, sredstva za raspršivanje, emulgatore, sredstva koja sprečavaju formiranje pjene, korektore okusa, konzervanse, sredstva koja pospješuju topljivost, sredstva za bojenje i napose promotore penetracije i sredstva za stvaranje kompleksa (npr. ciklodekstrin).
Aktivni spojevi mogu se aplicirati oralno, parenteralno ili perkutano.
Općenito, dokazana je korisna upotreba u humanoj medicini aplikacije spoja(eva) u slučaju oralne aplikacije u dnevnim dozama aproksimativno 0.01 do aproksimativno 20, preferira se 0.05 do 1.5, osobito 0.1 do 5 mg/kg tjelesne mase, ako odgovara u obliku određenog broja, preferira se 2 do 4, individualne doze, da se dobije željeni rezultat. U slučaju parenteralne aplikacije, jednako ili (u određenim slučajevima intravenozne aplikacije aktivnih spojeva) u pravilu mogu se koristiti niže doze. Svaki stručnjak može lagano odrediti optimalnu dozu i način aplikacije aktivnih spojeva potreban u svakom pojedinom slučaju na osnovi njezinog/njegovog ekspertnog znanja.
Ako spojevi u skladu s izumom i/ili njihove soli se koriste za tretiranje gore navedenih bolesti, farmaceutski pripravci mogu sadržavati jedan ili više farmakološki aktivnih konstituenata drugih farmaceutskih skupina. Primjeri koji se mogu navesti su: trankvilajzeri (naprimjer iz skupine koja sadržava benzodiazepine, npr. diazepam), spazmolitike (npr. bietamiverin ili kamilofin), antiholinergike (npr. oksifenciklimin ili fenkarbamid), lokalne anestetike (npr. tetrakain ili prokain) i po izboru enzime, vitamine ili amino kiseline.
Osobito će biti naglašena s time u vezi kombinacija spojeva u skladu s izumom s farmaceutskim sredstvima koja inhibiraju sekreciju kiseline, kao što su, naprimjer, H2 blokatori (npr. cimetidin, ranitidin), H+/K+ ATPaza inhibitori (npr. omeparzol, pantoprazol), ili dalje s "perifernim" anitholinergicima (npr. pirenzepin, telenzepin) i antagonisti gastrina koji pomažu porast glavnog djelovanja u aditivnom u superaditivnom smislu i/ili za eliminaciju ili redukciju nuspojava, ili daljnje kombinacije s antibakterijski aktivnim tvarima (kao što su, naprimjer, cefalosporini, tetraciklini, penicilini, makrolidi, nitromidazoli ili alternativno soli bizmuta) za kontrolu Helicobacter pylori. Antibakterijski aktivne kombinacije komponenti koje se mogu navesti naprimjer, mezlocilin, ampicilin, amoksicilin, cefalotin, cefoksitin, cefotaksim, imipenem, gentamicin, amikacin, eritromicin, ciprofloksacilin, metronidazol, klaritromicin, azitromicin i njihove kombinacije (npr. klaritromicin+metronidazol).
Farmakologija
Izvrsno gastrično protektivno djelovanje i inhibicijsko djelovanje na sekreciju želuca spojeva u skladu s izumom može se prikazati i istražiti na eksperimentalnim modelima na životinjama. Spojevi u skladu s izumom ispitani su na modelu navedenom dolje biti će opskrbljeni brojevima koji odgovaraju brojevima spojeva iz primjera.
Ispitivanje inhibicijskog djelovanja na sekreciju punog želuca štakora
U dolje navedenoj Tablici A, prikazano je in vivo djelovanje spojeva, u skladu s izumom, nakon intravenozne aplikacije na sekreciju kiseline stimulirane pentagastrinom na puni želudac štakora.
Tablica A
[image]
Metodologija
Otvori se abdomen anesteziranih štakora (CD štakori, ženke, 200-250 g; 1.5 g/kg i.m. uretana) nakon traheotoitdje s medianom gornjom abdominalnom incizijom, PVC kateter se fiksira transoralno u ezofaus, a drugim preko pilorusa tako da je kraj u lumenu želuca. Kateter vodi od pilorusa van preko otvora sa strane na desnoj abdominalnoj stjenci.
Nakon temeljitog ispiranja (oko 50-100 ml) protokom tople fiziološke otopine NaCl (0.5 ml/mim, pH 6.S-6.9/ Braun-Unita I) kontinuiranim prolazom kroz želudac na 37°C. U svakom uzorku sakupljenom, tekućine koja ističe u intervalima od 15 min, određen je pH (pH metar 632, staklena elektroda EA 147; o=5 mm, Methrom) i izlučena HCl određena je titracijom sa svježe pripremljenom otopinom 0.01 N NaOH na pH 7 (Dosimat 665 Metrohm).
Želučana sekrecija je stimulirana kontinuiranom perfuzijom 1 Hg/kg (= 1.65 ml/h) i.v. pentagastrina (lijeva femoralna vena) oko 30 min nakon završetka operacije (tj. nakon determinacije 2 preliminarne frakcije). Spojevi koji su testirani aplicirani su intravenozno u 2.5 ml/kg tekućeg volumena 60 min nakon starta kontinuirane infuzije pentagastrina.
Tjelesna temperatura životinja držana je konstantno na 37.8-38°C s infracrvenim svjetlom i grijanom podlogom (automatski, preko rektalnog senzora temperature).
Claims (27)
1. Spoj formule 1
[image]
naznačen, time da
R1 je vodik, 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkil/ 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksikarbonil, 2-4C-alkenil,-2-4C-alkinil, fluor-1-4C-alkil ili hidroksi-1-4C-alkil,
R2 je vodik, 1-4C-alkil, aril, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksikarbonil, hidroksi-1-4C-alkil, halogen, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, fluoro-1-4C-alkil ili cianometil,
R3a je vodik, halogen, fluor-1-4C-alkil, 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, karboksil, -CO-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, fluor-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili radikal -CO-NR31R32,
R3b je vodik, halogen, fluor-1-4C-alkil, 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, karboksil, -CO-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, fluor-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili radikal -CO-NR31R32,
gdje
R31 je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil i
R32 je vodik, 1-7C-alkil, hidroksil-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, ili gdje
R31 i R32 zajedno, uključujući atom dušika s kojim su oba vezana, su pirolidino, piperidino ili morfolino radikal,
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik, 1-7C-alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, okso-substituiran 1-4-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi-1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkil karboniloksi, potpuno ili uglavnom halogenom substituiran 1-4C-alkoksi, radikal R41 ili radikal R42, ili u kojem R4a i R4b zajedno su O (kisik) ili su 1-7C-alkiliden, gdje
R41 je radikal čija je hidroksi skupina formirana pod fiziološkim uvjetima, i gdje
R42 je -O-(CH2)m-S(O)n-R6, -S(O)n-(CH2)m-OH, -S(O)n-(CH2)m-O-R6, -S(O)n-(CH2)m-S(O)p-R6, -O-Alk1-S(O)n-R6, S(O)n-R6, -S(O)n-Alk1-OH, -S(O)n-Alk1-O-R6 ili -S(O)n-Alk1-S(O)P-R6, u kojem
R6 je 1-7C-alkil, halo-1-4C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, karboksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksikarbonil-1-4C-alkil ili di-1-4C-alkilamino-1-4C-alkil, Ar ili Ar-1-4C-alkil, gdje Ar je fenil ili substituiran fenil koji ima jedan, dva ili tri identična ili različita substituenta odabrana iz skupine koja sadržava 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarbonil, 1-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil, difluormetoksi, trifluor-metoksi, amino, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino i nitro,
Alk1 je substituirani 2-7C-alkilen ili 3-4C-alkenilen s 1-4C-alkil, hidroksil, okso, karboksil, halogen, amino, 1-4C-alkoksikarbonilamino ili fenil,
m je cijeli broj od 2 do 1,
n je broj 0, 1 ili 2 i
p je broj 0, 1 ili 2,
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik, 1-7C-alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil a drugi vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, okso-substituirani 1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi-1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkil-karboniloksi, potpuno ili uglavnom halogenom-substituirani 1-4C-alkoksi, radikal R51 ili radikal R52, ili u kojem R5a i R5b zajedno su O (kisik) ili su 1-7C-alkiliden, gdje
R51 je radikal čija je hidroksi skupina formirana pod fiziološkim uvjetima, i gdje
R52 je -O-(CH2)q-S(O)r-R7, -S(O)r-(CH2)q-OH, -S(O)r-(CH2) q-O-R7, -S(O)r-(CH2)q-S(O)t-R7, -O-Alk2-S(O)r-R7, S(O)r-R7, -S(O)r-Alk2-OH, -S(O)r-Alk2-O-R7 ili -S(O)r-Alk2-S(O)t-R7, u kojem
R7 je 1-7C-alkil, halo-1-4C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, karboksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksikarbonil-1-4C-alkil ili di-1-4C-alkilamino-1-4C-alkil, Ar ili Ar-1-4C-alkil, gdje Ar je fenil ili substituirani fenil koji ima jedan, dva ili tri identična ili različita substituenta odabrana iz skupine koja sadržava 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarbonil, 1-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil, difluormetoksi, trifluor-metoksi, amino, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino i nitro,
Alk2 je 2-7C-alkilen ili 3-4C-alkenilen substituiran s 1-4C-alkil, hidroksil, okso, karboksil, halogen, amino, 1-4C-alkoksikarbonilamino ili fenil,
q je cijeli broj od 2 do 1,
r je broj 0, 1 ili 2 i
t je broj 0, 1 ili 2, ili u kojem
jedan od substituenata R4a i R4b s jedne strane i jedan od substitueneta R5a i R5b s druge strane u svakom slučaju je vodik, 1-7C-alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil, a drugi substituent u svakom slučaju zajedno formira 1-4C-alkilendioksi radikal, koji je odabran, je potpuno ili uglavnom halogenom-substituiran,
Arom je mono- ili biciklični aromatski radikal substituiran s R8, R9, R10 i R11 koji je odabran iz skupine koja sadržava fenil, naftil, pirolil, pirazolil, imidazolil, 1,2,3-triazolil, indolil, benzimidazolil, furanil (furil), benzofuranil (benzofuril), tiofenil (thienil), benzotiofenil (benzotienil), tiazolil, izoksazolil, piridinil, kvinolinil i izokvinolinil, gdje
R8 je vodik, 1-4C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 2-4C-alkeniloksi, 1-4C-alkilkarbonil, karboksil, 1-4C-alkoksikarbonil, karboksil-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksikarbonil-1-4C-alkil, halogen, hidroksil, aril, aril-1-4C-alkil, ariloksi, aril-1-4C-alkoksi, trifluormetil, nitro, amino, mono- ili di-1-4C-alkilamino, 1-4C-alkilkarbonilamino, 1-4C-alkoksi- karbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonil- amino ili sulfonil,
R9 je vodik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil ili hidroksil
R10 je vodik, 1-4C-alkil ili halogen i
R11 je vodik, 1-4C-alkil ili halogen, gdje
Aril je fenil ili substituirani fenil koji ima jedan, dva ili tri identična ili različita substituenta iz skupine koja sadržava 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, karboksil, 1-4C-alkoksikarbonil, halogen trifluormetil, nitro, trifluormetoksi, hidroksil i cijano,
X je O (kisik) ili NH,
i njegove soli,
gdje su sljedeći isključeni
(a) spojevi formule 1, u kojoj
R1 je 1-4C-alkil,
R2 je 1-4C-alkil ili hidroksi-1-4C-alkil,
R3a je vodik ili halogen,
R3b je vodik ili halogen,
jedan od substitueneta R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkilkarboniloksi, ili u kojem R4a i R4b zajedno su o(kisik),
jedan od substitueneta R5a i R5b je vodik, a drugi je vodik hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkilkarboniloksi, ili u kojem R5a i R5b zajedno su O(kisik),
ili u kojem
jedan od substituenata R4a i R4b s jedne strane i jedan od substitueneta R5a i R5b s druge strane je u svakom slučaju vodik a drugi je substituent u svakom slučaju zajedno formira 1-4C-alkilendioksi radikal,
Arom je fenil substituiran s R8, R9, R10 i R11,
gdje
R8 je vodik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, halogen, trifluormetil, 1-4C-alkoksikarbonilamino ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino,
R9 je vodik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi ili halogen,
R10 je vodik i
R11 je hidrogen,
X1je O (kisik) ili NH,
i njihove soli,
(b) spojevi formule 1, u kojoj
R1 je 1-4C-alkil,
R2 je 1-4C-alkil ili hidroksi-1-4C-alkil,
R3a je vodik ili halogen,
R3b je vodik ili halogen,
jedan od substitueneta R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkilkarboniloksi ili radikal R42, ili u kojima R4a i R4b zajedno su o(kisik),
R42 ima značenje navedeno gore,
jedan od substitueneta R5a i R5b je vodik, a drugi je vodik hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkilkarboniloksi ili radikal R52, ili u kojima R5a i R5b zajedno su O(kisik),
gdje
R52 ima značenje navedeno gore,
Arom je fenil substituiran s R8, R9, R10 i R11,
gdje
R8 je vodik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, halogen, trifluormetil, 1-4C-alkoksikarbonilamino ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino,
R9 je vodik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi ili halogen,
R10 je vodik i
R11 je hidrogen,
X je NH,
i njihove soli,
(c) spojevi formule 1, u kojoj
R1 je vodik, 1-4C-alkil ili hidroksi-1-4C-alkil,
R2 je vodik, 1-4C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil, halogen, 2-4C-alkenil ili 2-4C-alkinil,
R3a je vodik, halogen, fluor-1-4C-alkil, 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil ili 2-4C-alkinil,
R3b je vodik, halogen, fluor-1-4C-alkil, 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil ili 2-4C-alkinil,
jedan od substitueneta R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi, ili potpuno ili uglavnom halogenom-substituirani 1-4C-alkoksi, ili u kojem R4a i R4b zajedno su O(kisik),
jedan od substitueneta R5a i R5b je vodik, a drugi je vodik hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi, ili potpuno ili uglavnom halogenom-substituirani 1-4C-alkoksi, ili u kojima R5a i R5b zajedno su O(kisik),
pod uvjetom da najmanje jedan od substituenata R4a, R4b, R5a i R5b je potpuno ili uglavnom halogenom-substituirani alkoksi,
ili u kojima
jedan od substituenata R4a i R4b s jedne strane i jedan od substitueneta R5a i R5b s druge strane je u svakom slučaju vodik, a drugi substituent u svakom slučaju zajedno formira potpuno ili djelomično halogenom-substituirani 1-4C-alkilendioksi radikal,
Arom je fenil substituiran s R8, R9, R10 i R11,
gdje
R8 je vodik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, halogen, trifluormetil, 1-4C-alkoksikarbonilamino ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino,
R9 je vodik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi ili halogen,
R10 je vodik i
R11 je hidrogen,
X1je NH
i njihove soli,
(d) spojevi formule 1, u kojoj
R1 je vodik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili hidroksi-1-4C-alkil,
R2 je vodik, 1-4C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil, halogen, 2-4C-alkenil ili 2-4C-alkinil,
R3a je vodik,
R3b je vodik, halogen, fluor-1-4C-alkil, 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil ili 2-4C-alkinil, karboksil, -CO-1-4C-alkoksi,hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, fluor-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili radikal -CO-NR31-R32,
gdje
R31 je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi i
R32 je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,
ili gdje
R31 i R32 zajedno, uključuju atom dušika za koji su oba vezana, su pirolidino, piperidino ili morfolino radikal,
jedan od substitueneta R4a i R4b je vodik, 1-7C-alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkilkarboniloksi ili radikal R41, ili u kojoj R4a i R4b zajedno su O(kisik) ili su 1-7C-alkiliden,
gdje
R41 je radikal čija hidroksi skupina je formirana pod fiziološkim uvjetima,
jedan od substitueneta R5a i R5b je vodik, 1-7C-alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil, a drugi je vodik hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi ili radikal 51, ili u kojoj R5a i R5b zajedno su O(kisik) ili su 1-7C-alkiliden,
gdje
R51 je radikal čija hidroksi skupina je formirana pod fiziološkim uvjetima,
ili u kojem
jedan od substituenata R4a i R4b s jedne strane i jedan od substitueneta R5a i R5b s druge strane je u svakom slučaju vodik, 1-7C-alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil, a drugi je substituent u svakom slučaju zajedno formira 1-4C-alkilendioksi radikal,
gdje jedan od substituenata R4a i R4b moraju imati značenje R41 i/ili jedan od substitueneta R5a i R5b mora imati značanje R51 i/ili gdje najmanje jedan od substituenata R4a, R4b, R5a i R5b moraju imati značanje 1-7C-alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil i/ili gdje i R4a i R4b ili R5a i R5b zajedno moraju biti 1-7C-alkiliden,
Arom je fenil substituiran s R8, R9, R10 i R11,
gdje
R8 je vodik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, halogen, trifluormetil, 1-4C-alkoksikarbonilamino ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino,
R9 je vodik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi ili halogen,
R10 je vodik i
R11 je hidrogen,
X je O(kisik) ili NH,
i njihove soli,
(e) spojevi formule 1, u kojoj
R1 je metil,
R2 je metil ili hidroksimetil,
R3a je vodik,
R3b je halogen, karboksil, -CO-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, fluor-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili radikal -CO-NR31-R32,
gdje
R31 je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil i
R32 je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil,
ili gdje
R31 i R32 zajedno, uključuju atom dušika za koji su oba vezana, su pirolidino, piperidino ili morfolino radikal,
jedan od substitueneta R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, metoksietoksi ili metoksipropoksi,
jedan od substitueneta R5a i R5b je vodik, a drugi je vodik hidroksil, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, metoksietoksi ili metoksipropoksi,
Arom je fenil radikal,
X je O(kisik) ili NH,
i njihove soli.
2. Spoj formule 1, naznačen time da kao što je dato u zahtjevu 1
R1 je vodik, 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksikarbonil, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, fluor-1-4C-alkil ili hidroksi-1-4C-alkil,
R2 je vodik, 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksikarbonil, hidroksi-1-4C-alkil, halogen, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, fluoro-1-4C-alkil ili cianometil
R3a je vodik, halogen, fluor-1-4C-alkil, 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, karboksil, -CO-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, fluor-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili radikal -CO-NR31R32,
R3b je vodik, halogen, fluor-1-4C-alkil, 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, karboksil, -CO-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, fluor-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili radikal -CO-NR31R32,
gdje
R31 je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil i
R32 je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil,
ili gdje
R31 i R32 zajedno, uključujući atom dušika s kojim su oba vezana, su pirolidino, piperidino ili morfolino radikal,
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik, 1-7C-alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, okso-substituiran 1-4-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi-1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi karboniloksi, potpuno ili uglavnom halogenom substituiran 1-4C-alkoksi, radikal R41 ili radikal R42, ili u kojem R4a i R4b zajedno su O (kisik) ili su 1-7C-alkiliden,
gdje
R41 je radikal čija hidroksi skupina je formirana pod fiziološkim uvjetima, i gdje
R42 je -O-(CH2)m-S(O)n-R6, -S(O)n-(CH2)m-OH, -S(O)n-(CH2)m-O-R6, -S(O)n-(CH2)m-S(O)p-R6, -O-Alk1-S(O)n-R6, S(O)n-R6, -S(O)n-Alk1-OH, -S(O)n-Alk1-O-R6 ili -S(O)n-Alk1-S(O)p-R6,
u kojem
R6 je 1-7C-alkil, halo-1-4C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, karboksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksikarbonil-1-4C-alkil ili di-1-4C-alkilamino-1-4C-alkil, Ar ili Ar-1-4C-alkil, gdje Ar je fenil ili substituirani fenil koji ima jedan, dva ili tri identična ili različita substituenta odabrana iz skupine koja sadržava 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarbonil, 1-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil, difluormetoksi, trifluor-metoksi, amino, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino i nitro,
Alk1 je substituirani 2-7C-alkilen ili 3-4C-alkenilen s 1-4C-alkil, hidroksil, okso, karboksil, halogen, amino, 1-4C-alkoksikarbonilamino ili fenil,
m je cijeli broj od 2 do 7,
n je broj 0, 1 ili 2 i
p1je broj 0, 1 ili 2,
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik, 1-7C-alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil a drugi je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, okso-substituirani 1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi-1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi, potpuno ili uglavnom halogenom-substituirani 1-4C-alkoksi, radikal R51 ili radikal R52, ili u kojem R5a i R5b zajedno su O (kisik) ili su 1-7C-alkiliden,
gdje
R51 je radikal čija je hidroksi skupina formirana pod fiziološkim uvjetima, i gdje
R52 je -O-(CH2)q-S(O)r-R7, -S(O)r-(CH2)q-OH, -S(O)r-(CH2)q-O-R7, -S(O)r-(CH2)q-S(O)t-R7, -O-Alk2-S(O)r-R7, S(O)r-R7, -S(O)r-Alk2-OH, -S(O)r-Alk2-O-R7 ili -S(O)r-Alk2-S(O)t-R7,
u kojem
R7 je 1-7C-alkil, halo-1-4C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, karboksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksikarbonil-1-4C-alkil ili di-1-4C-alkilamino-1-4C-alkil, Ar ili Ar-1-4C-alkil, gdje Ar je fenil ili substituirani fenil koji ima jedan, dva ili tri identična ili različita substituenta odabrana iz skupine koja sadržava 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarbonil, 1-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil, difluormetoksi, trifluor-metoksi, amino, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino i nitro,
Alk2 je 2-7C-alkilen ili 3-4C-alkenilen substituiran s 1-4C-alkil, hidroksil, okso, karboksil, halogen, amino, 1-4C-alkoksikarbonilamino ili fenil,
q je cijeli broj od 2 do 7,
r je broj 0, 1 ili 2 i
t je broj 0, 1 ili 2, ili u kojem
jedan od substituenata R4a i R4b s jedne strane i jedan od substitueneta R5a i R5b s druge strane u svakom slučaju je vodik, 1-7C-alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil, a drugi substituent u svakom slučaju zajedno formira 1-4C-alkilendioksi radikal, koji je odabran, ako je potpuno ili uglavnom halogenom-substituiran,
Arom je mono- ili biciklični aromatski radikal substituiran s R8, R9, R10 i R11 koji je odabran iz skupine koja sadržava fenil, naftil, pirolil, pirazolil, imidazolil, 1,2,3-triazolil, indolil, benzimidazolil, furanil (furil), benzofuranil (benzofuril), tiofenil (thienil), benzotiofenil (benzotienil), tiazolil, izoksazolil, piridinil, pirimidinil, kvinolinil i izokvinolinil,
gdje
R8 je vodik, 1-4C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 2-4C-alkeniloksi, 1-4C-alkilkarbonil, karboksil, 1-4C-alkoksikarbonil, karboksil-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksikarbonil-1-4C-alkil, halogen, hidroksil, aril, aril-1-4C-alkil, ariloksi, aril-1-4C-alkoksi, trifluormetil, nitro, amino, mono- ili di-1-4C-alkilamino, 1-4C-alkilkarbonilamino, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi karbonilamino ili sulfonil,
R9 je vodik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil ili hidroksil
R10 je vodik, 1-4C-alkil ili halogen i
R11 je vodik, 1-4C-alkil ili halogen, gdje
Aril je fenil ili substituirani fenil koji ima jedan, dva ili tri identična ili različita substituenta iz skupine koja sadržava 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, karbonil, 1-4C-alkoksikarbonil, halogen trifluormetil, nitro, trifluormetoksi, hidroksil i cijano,
X je O (kisik) ili NH,
i njihove soli,
gdje su sljedeći isključeni
(a) spojevi formule 1, u kojoj
R1 je 1-4C-alkil,
R2 je 1-4C-alkil ili hidroksi-1-4C-alkil,
R3a je vodik ili halogen,
R3b je vodik ili halogen,
jedan od substitueneta R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkilkarboniloksi, ili u kojem R4a i R4b zajedno su O(kisik),
jedan od substitueneta R5a i R5b je vodik, a drugi je vodik hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkilkarboniloksi, ili u kojem R5a i R5b zajedno su O(kisik),
ili u kojem
jedan od substituenata R4a i R4b s jedne strane i jedan od substitueneta R5a i R5b s druge strane je u svakom slučaju vodik a drugi je substituent u svakom slučaju zajedno formira 1-4C-alkilendioksi radikal,
Arom je fenil substituiran s R8, R9, R10 i R11,
gdje
R8 je vodik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, halogen, trifluormetil, 1-4C-alkoksikarbonilamino ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino,
R9 je vodik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi ili halogen,
R10 je vodik i
R11 je vodik,
X je O (kisik) ili NH,
i njihove soli,
(b) spojevi formule 1, u kojoj
R1 je 1-4C-alkil,
R2 je 1-4C-alkil ili hidroksi-1-4C-alkil,
R3a je vodik ili halogen,
R3b je vodik ili halogen,
jedan od substitueneta R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi ili radikal R42, ili u kojoj R4a i R4b zajedno su O(kisik),
gdje
R42 ima gore navedeno značenje,
jedan od substitueneta R5a i R5b je vodik, a drugi je vodik hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkilkarboniloksi ili radikal R52, ili u kojoj R5a i R5b zajedno su O(kisik),
gdje
R52 ima značenje navedeno gore,
ili u kojima
jedan od substituenata R4a i R4b s jedne strane i jedan od substituenata R5a i R5b s druge strane je u svakom slučaju vodik, a drugi substituenti u svakom slučaju zajedno formiraju 1-4C-alkilendioksi radikal,
Arom je fenil substituiran s R8, R9, R10 i R11,
gdje
R8 je vodik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, halogen, trifluormetil, 1-4C-alkoksikarbonilamino ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino,
R9 je vodik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi ili halogen,
R10 je vodik i
R11 je vodik,
X1je NH,
i njihove soli,
(c) spojevi formule 1, u kojima
R1 je vodik, 1-4C-alkil ili hidroksi-1-4C-alkil,
R2 je vodik, 1-4C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil, halogen, 2-4C-alkenil ili 2-4C-alkinil,
R3a je vodik, halogen, fluor-1-4C-alkil, 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil ili 2-4C-alkinil,
R3b je vodik, halogen, fluor-1-4C-alkil, 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil ili 2-4C-alkinil,
jedan od substitueneta R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkilkarboniloksi, ili potpuno ili uglavnom halogenom-substituirani 1-4C-alkoksi, ili u kojima R4a i R4b zajedno su O(kisik),
jedan od substitueneta R5a i R5b je vodik, a drugi je vodik hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi, ili potpuno ili uglavnom halogenom-substituirani 1-4C-alkoksi, ili u kojima R5a i R5b zajedno su O(kisik),
pod uvjetom da najmanje jedan od substituenata R4a, R4b, R5a i R5b je potpuno ili uglavnom halogenom-substituirani alkoksi,
ili u kojoj
jedan od substituenata R4a i R4b s jedne strane i jedan od substitueneta R5a i R5b s druge strane je u svakom slučaju vodik, a drugi je substituent u svakom slučaju zajedno formira potpuno ili djelomično halogenom-substituirani 1-4C-alkilendioksi radikal,
Arom je fenil substituiran s R8, R9, R10 i R11,
gdje
R8 je vodik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, halogen, trifluormetil, 1-4C-alkoksikarbonilamino ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino,
R9 je vodik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi ili halogen,
R10 je vodik i
R11 je vodik,
X je NH,
i njihove soli,
(d) spojevi formule 1, u kojoj
R1 je vodik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili hidroksi-1-4C-alkil,
R2 je vodik, 1-4C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil, halogen, 2-4C-alkenil ili 2-4C-alkinil,
R3a je vodik,
R3b je vodik, halogen, fluor-1-4C-alkil, 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, karboksil, -CO-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, fluor-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili radikal -CO-NR31-R32,
gdje
R31 je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-14C-alkil i
R32 je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil,
ili gdje
R31 i R32 zajedno, uključuju atom dušika za koji su oba vezana, su pirolidino, piperidino ili morfolino radikal,
jedan od substitueneta R4a i R4b je vodik, 1-7C-alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkilkarboniloksi ili radikal R41, ili u kojima R4a i R4b zajedno su O(kisik) ili su 1-7C-alkiliden,
gdje
R41 je radikal čija hidroksi skupina je formirana pod fiziološkim uvjetima,
jedan od substitueneta R5a i R5b je vodik, 1-7C-alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil, a drugi je vodik hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi ili radikal R51, ili u kojima R5a i R5b zajedno su O(kisik) ili su 1-7C-alkiliden
gdje
R51 je radikal čija hidroksi skupina je formirana pod fiziološkim uvjetima,
ili u kojima
jedan od substituenata R4a i R4b s jedne strane i jedan od substitueneta R5a i R5b s druge strane je u svakom slučaju vodik, 1-7C-alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil, a drugi je substituent u svakom slučaju zajedno formira 1-4C-alkilendioksi radikal,
gdje jedan od substituenata R4a i R4b mora imati značenje R41 i/ili jedan od substitueneta R5a i R5b mora imati značanje R51 i/ili gdje najmanje jedan od substituenata R4a, R4b, R5a i R5b mora imati značenje 1-7C-alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil i/ili gdje i R4a i R4b ili R5a i R5b zajedno moraju biti 1-7C-alkiliden,
Arom je fenil substituiran s R8, R9, R10 i R11,
gdje
R8 je vodik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, halogen, trifluormetil, 1-4C-alkoksikarbonilamino ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino,
R9 je vodik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi ili halogen,
R10 je vodik i
R11 je hidrogen,
X je o(kisik) ili NH,
i njihove soli,
(e) spojevi formule 1, u kojoj
R1 je metil,
R2 je metil ili hidroksimetil,
R3a je vodik,
R3b je halogen, karboksil, -CO-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, fluor-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili radikal -CO-NR31-R32,
gdje
R31 je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil i
R32 je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil,
ili gdje
R31 i R32 zajedno, uključuju atom dušika za koji su oba vezana, su pirolidino, piperidino ili morfolino radikal,
jedan od substitueneta R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, metoksietoksi ili metoksipropoksi,
jedan od substitueneta R5a i R5b je vodik, a drugi je vodik hidroksil, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butiksi, metoksietoksi ili metoksipropoksi,
Arom je fenil radikal,
X je O(kisik) ili NH,
i njihove soli.
3. Spoj formule 1 kao što se zahtjeva u zahtjevu 1, naznačen time, da
R1 je vodik, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-karbonil, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, fluor-1-4C-alkil ili hidroksi-1-4C-alkil,
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksikarboniloksi, ili u kojima R4a i R4b zajedno su O(kisik),
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik, a drugi vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkilkarboniloksi, ili u kojoj R5a i R5b zajedno su O(kisik),
ili i kojem
jedan od substituenata R4a i R4b s jedne strane i jedan od substitueneta R5a i R5b s druge strane u svakom slučaju je vodik, a drugi substituent u svakom slučaju zajedno formira 1-4C-alkilendioksi radikal,
a u kojem
R2, R3a, R3b, Arom i X imaju značenje navedeno u zahtjevu 1,
i njihove soli.
4. Spoj formule 1 kao što je navedeno u zahtjevu 1, naznačen time, da
R2 je vodik, aril, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksikarbonil, halogen, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, fluoro-1-4C-alkil ili cianometil
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alilkarboniloksi, ili u kojoj R4a i R4b zajedno su O(kisik),
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik, a drugi vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkilkarboniloksi, ili u kojem R5a i R5b zajedno su O(kisik),
ili u kojem
jedan od substituenata R4a i R4b s jedne strane i jedan od substitueneta R5a i R5b s druge strane u svakom slučaju je vodik, a drugi substituent u svakom slučaju zajedno formira 1-4C-alkilendioksi radikal,
i u kojoj
R1, R3a, R3b, Arom i X imaju značenje dato u zahtjevu 1,
i njihove soli.
5. Spoj formule 1 kao što je navedeno u zahtjevu 1, naznačen time, da
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alilkarboniloksi, ili u kojem R4a i R4b zajedno su O (kisik),
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik, a drugi vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkilkarboniloksi, ili u kojem R5a i R5b zajedno su O(kisik),
ili u kojem
jedan od substituenata R4a i R4b s jedne strane i jedan od substitueneta R5a i R5b s druge strane u svakom slučaju je vodik, a drugi subatituent u svakom slučaju zajedno formira 1-4C-alkilendioksi radikal,
Arom je mono- ili biciklični aromatski radikal substituiran s R8, R9, R10 i R11 koji je odabran iz skupine koja sadržava fenil, naftil, pirolil, pirazolil, imidazolil, 1,2,3-triazolil, indolil, benzimidazolil, furanil (furil), benzofuranil (benzofuril), tiofenil (thienil), benzotiofenil (benzotienil), tiazolil, izoksazolil, piridinil, pirimidinil, kvinolinil i izokvinolinil, s i zuz imanjem onih spojeva u kojima Arom je fenil substituiran s Ra i Rb s Ra= vodik, halogen, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino ili trifluormetil a Rb= vodik, halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi
i u kojem
R1, R2, R3a, R3b, R8, R9, R10, R11 i X imaju značenje navedeno u zahtjevu 1
i njegove soli.
6. Spoj formule 1 kao što je navedeno u zahtjevu 1, naznačen time, da
R2 je aril, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksikarbonil, fluor-1-4C-alkil ili cianometil,
i u kojem
R1, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a, R5b, Arom i X imaju navedeno značenje u zahtjevu 1,
i njegove soli.
7. Spoj formule 1 kao što je navedeno u zahtjevu 1, naznačen time, da
jedan od substituenata R4a i R4b i/ili jedan od substituenata R5a i R5b imaju značenje okso-substituiran 1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi-1-4C-alkoksi ili 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi,
i u kojoj
R1, R2, R3a, R3b, Arom i X imaju značenje navedeno u zahtjevu 1,
i njegove soli.
8. Spoj formule kao što je navedeno u zahtjevu 1, naznačen time da
Arom je mono- ili biciklični aromatski radikal substituiran s R8, R9, R10 i R11 koji je odabran iz skupine koja sadržava fenil, naftil, pirolil, pirazolil, imidazolil, 1,2,3-triazolil, indolil, benzimidazolil, furanil (furil), benzofuranil (benzofuril), tiofenil (thienil), benzotiofenil (benzotienil), tiazolil, izoksazolil, piridinil, kvinolinil i izokvinolinil, s izuzimanjem onih spojeva u kojima Arom je fenil substituiran s Ra i Rb s Ra= vodik, halogen, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino ili trifluormetil a Rb= vodik, halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi
i u kojem
R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a, R5b, R8, R9, R10, R11 i X imaju značenje navedeno u zahtjevu 1
i njegove soli.
9. Spoj formule 1 kao što je navedeno u zahtjevu 1, naznačen time, da
R2 je vodik ili fluor-1-4C-alkil,
jedan od substitueneta R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkilkarboniloksi, ili u kojem R4a i R4b zajedno su O(kisik),
jedan od substitueneta R5a i R5b je vodik, a drugi je vodik hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkilkarboniloksi ili u kojem R5a i R5b zajedno su O(kisik),
ili u kojem
jedan od substituenata R4a i R4b s jedne strane i jedan od substitueneta R5a i R5b s druge strane je u svakom slučaju vodik, a drugi je substituent u svakom slučaju zajedno formira 1-4C-alkilendioksi radikal,
i u kojem
R1, R3a, R3b, Arom i X imaju značenje navedeno u zahtjevu 1,
i njegove soli.
10. Spoj formule 1 kao što je navedeno u zahtjevu 1, naznačen time, da
R2 je halogen,
jedan od substitueneta R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkilkarboniloksi, ili u kojem R4a i R4b su zajedno O(kisik),
jedan od substitueneta R5a i R5b je vodik, a drugi je vodik hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkilkarboniloksi, ili u kojem R5a i R5b su zajedno O(kisik),
ili u kojem
jedan od substitueneta R4a i R4b s jedne strane i jedan od substituenata R5a i R5b s druge strane je u svakom slučaju vodik, a drugi substituenti u svakom slučaju zajedno formiraju 1-4C-alkilendioksi radikal,
i u kojem
R1, R3a, R3b, Arom i X imaju značenje kao što je navedeno u zahtjevu 1,
i njegove soli.
11. Spoj formule 1 kao što je navedeno u zahtjevu 1, naznačen time, da
R1 je vodik, 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, 2-4C-alkinil ili fluor-1-4C-alkil,
R2 je vodik, 1-4C-alkil, aril, hidroksi-1-4C-alkil, halogen, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, ili fluoro-1-4C-alkil,
R3a je vodik,
R3b je vodik, halogen, 1-4C-alkil, ili radikal -CO-NR31R32,
gdje
R31 je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil i
R32 je vodik, 1-7C-alkil, hidroksil-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, ili gdje
R31 i R32 zajedno, uključujući atom dušika s kojim su oba vezana, su pirolidino, piperidino ili morfolino radikal,
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik ili 1-4C-alkil, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, okso-substituiran 1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, ili u kojem R4a i R4b zajedno su O (kisik),
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik ili 1-4C-alkil, a drugi vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, okso-substituirani 1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, ili u kojem R5a i R5b zajedno su O(kisik),
Arom je mono- ili biciklični aromatski radikal substituiran s R8, R9, R10 i R11 koji je odabran iz skupine koja sadržava fenil, furanil (furil) i tiofenil (thienil),
gdje
R8 je vodik, 1-4C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarbonil, karbonil, 1-4C-alkoksikarbonil, halogen, hidroksil, trifluormetil, 1-4C-alkilkarbonilamino, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino ili sulfonil,
R9 je vodik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil ili hidroksil
R10 je vodik, i
R11 je vodik,
X je O (kisik) ili NH,
i njegove soli,
gdje su sljedeći isključeni
(a) spojevi formule 1, u kojima
R1 je 1-4C-alkil,
R2 je 1-4C-alkil ili hidroksi-1-4C-alkil,
R3a je vodik,
R3b je vodik ili halogen,
jedan od substitueneta R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, ili u kojoj R4a i R4b zajedno su O(kisik),
jedan od substitueneta R5a i R5b je vodik, a drugi je vodik hidroksil, 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, ili u kojima R5a i R5b zajedno su O(kisik),
Arom je fenil substituiran s R8, R9, R10 i R11,
gdje
R8 je vodik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, halogen, trifluormetil, 1-4C-alkoksikarbonilamino ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino,
R9 je vodik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi ili halogen,
R10 je vodik i
R11 je vodik,
X je O (kisik) ili NH,
i njihove soli,
(b) spojevi formule 1, u kojima
R1 je vodik, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil
R2 je vodik, 1-4C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil, halogen, 2-4C-alkenil ili 2-4C-alkinil,
R3a je vodik,
R3b je vodik, halogen, 1-4C-alkil ili radikal -CO-NR31R32,
gdje
R31 je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil i
R32 je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil
gdje
R31 i R32 zajedno, uključujući atom dušika na koji su oba vezana, su pirolidino, piperidino ili morfolino radikal,
jedan od substitueneta R4a i R4b je vodik ili 1-4C-alkil, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili u kojem R4a i R4b zajedno su O(kisik),
jedan od substitueneta R5a i R5b je vodik ili 1-4C-alkil, a drugi je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili u kojem R5a i R5b zajedno su O(kisik),
gdje najmanje jedan od substituenata R4a, R4b, R5a i R5b moraju imati značenje 1-4C-alkil,
Arom je fenil substituiran s R8, R9, R10 i R11,
gdje
R8 je vodik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, halogen, trifluormetil, 1-4C-alkoksikarbonilamino ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino,
R9 je vodik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi ili halogen,
R10 je vodik i
R11 je vodik,
X je O(kisik) ili NH,
i njihove soli, i isto
(c) spojevi formule l, u kojoj
R1 je metil,
R2 je metil ili hidroksimetil, R3a je vodik,
R3b je halogen ili radikal -CO-NR31R32,
gdje
R31 je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil i
R32 je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil,
ili gdje
R31 i R32 zajedno, uključujući atom dušika za koji su oba vezana, su pirolidino, piperidino ili morfolino radikal,
jedan od substitueneta R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, metoksietoksi ili metoksipropoksi,
jedan od substitueneta R5a i R5b je vodik, a drugi je vodik hidroksil, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, metoksietoksi ili metoksipropoksi,
Arom je fenil radikal,
X je O(kisik) ili NH,
i njihove soli.
12. Spoj formule 1 kao što je navedeno u zahtjevu 1, naznačen time, da
R1 je 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil,
R2 je vodik, 1-4C-alkil, fenil, hidroksi-1-4C-alkil ili halogen,
R3a je vodik,
R3b je vodik,
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, ili u kojem R4a i R4b zajedno su O (kisik),
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik, a drugi vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi,
Arom je fenil, furanil(furil) ili tiofenil(tienil),
X je O(kisik) ili NH,
i njegove soli,
gdje su sljedeći isključeni spojevi formule 1, u kojoj
R1 je 1-4C-alkil,
R2 je 1-4C-alkil ili hidroksi-1-4C-alkil,
R3a je vodik,
R3b je vodik,
jedan od substitueneta R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, ili u kojoj R4a i R4b zajedno su O(kisik),
jedan od substitueneta R5a i R5b je vodik, a drugi je vodik hidroksil, 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi,
Arom je fenil,
X je O(kisik) ili NH,
i njegove soli.
13. Spoj formule 1 kao što je navedeno u zahtjevu 1, naznačen time, da
R1 je 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil,
R2 je fenil,
R3a je vodik,
R3b je vodik,
jedan od substitueneta R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, ili u kojoj R4a i R4b zajedno su O(kisik),
jedan od substitueneta R5a i R5b je vodik, a drugi je vodik hidroksil, 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi,
Arom je fenil, furanil(furil) ili tiofenil(tienil),
X je O(kisik) ili NH,
i njegove soli.
14. Spoj formule 1 kao što je navedeno u zahtjevu 1, naznačen time, da
R1 je 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil,
R2 je vodik, 1-4C-alkil, fenil, hidroksi-1-4C-alkil ili halogen,
R3a je vodik,
R3b je vodik,
jedan od substitueneta R4a i R4b i/ili jedan od substituenata R5a i R5b ima značenje hidroksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi,
Arom je fenil, furanil(furil) ili tiofenil(tienil),
X je O(kisik) ili NH,
i njegove soli.
15. Spoj formule 1, kao što je navedeno u zahtjevu 1, naznačen time, da
R1 je 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil,
R2 je vodik, 1-4C-alkil, fenil, hidroksi-1-4C-alkil ili halogen,
R3a je vodik,
R3b je vodik,
jedan od substitueneta R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, ili u kojem su R4a i R4b zajedno O(kisik),
jedan od substitueneta R5a i R5b je vodik, a drugi je vodik hidroksil, 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi,
Arom je furanil(furil) ili tiofenil(tienil),
X je O(kisik) ili NH
i njegove soli.
16. Spoj formule 1 kao što je navedeno u zahtjevu 1, naznačen time, da
R1 je 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil,
R2 je vodik,
R3a je vodik,
R3b je vodik,
jedan od substitueneta R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, ili u kojem R4a i R4b zajedno su O(kisik),
jedan od substitueneta R5a i R5b je vodik, a drugi je vodik hidroksil, 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi,
Arom je fenil, furanil(furil) ili tiofenil(tienil),
X je O(kisik) ili NH
i njegove soli.
17. Spoj formule 1 kao što je navedeno u zahtjevu 1, naznačen time, da
R1 je 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil,
R2 je halogen,
R3a je vodik,
R3b je vodik,
jedan od substitueneta R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, ili u kojem R4a i R4b zajedno su O(kisik),
jedan od substitueneta R5a i R5b je vodik, a drugi je vodik hidroksil, 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi,
Arom je fenil, furanil(furil) ili tiofenil(tienil),
X je O(kisik) ili NH
i njegove soli.
18. Spoj kao što se zahtjeva u zahtjevu 1, ima formulu 1*
[image]
naznačen, time da
R1 je 1-4C-alkil ili i-4C-alkoksi-1-4C-alkil,
R2 je vodik, 1-4C-alkil, fenil, hidroksi-1-4C-alkil ili halogen,
R3a je vodik,
R3b je vodik,
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi,
R5a je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi,
R5b je vodik
Arom je fenil, furanil(furil) ili tiofenil(tienil),
X je O(kisik) ili NH,
ili njegove soli,
gdje su isključeni sljedeći spojevi formule 1, u kojoj
R1 je 1-4C-alkil,
R2 je 1-4C-alkil ili hidroksi-1-4C-alkil,
R3a je vodik,
R3b je vodik,
jedan od substitueneta R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, ili u kojoj R4a i R4b zajedno su O(kisik),
jedan od substitueneta R5a i R5b je vodik, a drugi je vodik hidroksil, 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi,
Arom je fenil
X je O(kisik) ili NH,
i njegove soli.
19. Spoj kao što se zahtjeva u zahtjevu 1, prepoznat formulom 1* kao što je navedeno u zahtjevu 18, naznačen time, da
R1 je vodik, metil, ciklopropil, metoksimetil ili trifluormetil,
R2 je vodik, metil, klor, brom, etinil ili trifluormetil
R3a je vodik,
R3b je vodik, fluor, metil ili radikal -CO-N(CH3)2
jedan od substitueneta R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, metoksietoksi, metoksipropoksi, metoksietoksietoksi, 2-oksopropoksi, ciklopropiloksi ili ciklopropilmetoksi,
jedan od substitueneta R5a i R5b je vodik, a drugi je vodik hidroksil, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, metoksietoksi, metoksipropoksi, metoksietoksietoksi, 2-oksopropoksi, ciklopropiloksi ili ciklopropilmetoksi,
Arom je fenil radikal i
X je O(kisik) ili NR,
i njegove soli,
gdje su isključeni sljedeći
(a) spojevi formule 1*, u kojoj
R1 je metil,
R2 je metil,
R3a je vodik,
R3b je vodik,
jedan od substitueneta R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, metoksietoksi ili metoksipropoksi,
jedan od substitueneta R5a i R5b je vodik, a drugi je vodik hidroksil, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butiksi, metoksietoksi ili metoksipropoksi,
Arom je fenil radikal,
X je O(kisik) ili NH,
i njihove soli, i
(b) spojevi formule 1*, u kojoj
R1 je metil,
R2 je metil,
R3a je vodik,
R3b je fluor ili radikal -CO-N(CH3)2,
jedan od substitueneta R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, metoksietoksi ili metoksipropoksi,
jedan od substitueneta R5a i R5b je vodik, a drugi je vodik hidroksil, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butiksi, metoksietoksi ili metoksipropoksi,
Arom je fenil radikal,
X je O(kisik) ili NH,
i njihove soli.
20. Spoj kao što se zahtjeva u zahtjevu 1, prepoznat formulom 1* kao što je navedeno u zahtjevu 18, naznačen time, da
R1 je vodik, metil, ciklopropil, metoksimetil ili trifluormetil,
R2 je vodik, metil, fenil, hidroksimetil, klor, brom, etinil ili trifluormetil
R3a je vodik,
R3b je vodik, fluor, metil ili radikal -CO-N(CH3)2
jedan od substitueneta R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, hidroksietoksi, metoksietoksi, metoksipropoksi, metoksietoksietoksi, 2-oksopropoksi, ciklopropiloksi ili ciklopropilmetoksi,
R5a je vodik, hidroksil, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, metoksietoksi, metoksipropoksi, metoksietoksietoksi, 2-oksopropoksi, ciklopropiloksi ili ciklopropilmetoksi,
R5b je vodik,
Arom je fenil radikal i
X je O(kisik) ili NR,
i njegove soli,
gdje su isključeni sljedeći
(a) spojevi formule 1*, u kojoj
R1 je metil,
R2 je metil ili hidroksimetil,
R3a je vodik,
R3b je vodik,
jedan od substitueneta R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, metoksietoksi ili metoksipropoksi,
R5a je vodik hidroksil, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, metoksietoksi ili metoksipropoksi,
R5b je vodik
Arom je fenil radikal, i
X je O(kisik) ili NH,
i njegove soli, i
(b) spojevi formule 1*, u kojoj
R1 je metil,
R2 je metil ili hidroksimetil,
R3a je vodik,
R3b je fluor ili radikal -CO-N(CH3)2,
jedan od substitueneta R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, metoksietoksi ili metoksipropoksi,
R5a je vodik hidroksil, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, metoksietoksi ili metoksipropoksi,
R5b je vodik
Arom je fenil radikal, i
X je O(kisik) ili NH,
i njihove soli.
21. Spoj kao što se zahtjeva u zahtjevu 1, prepoznat formulom 1* kao što je navedeno u zahtjevu 18, naznačen time, da
R1 je metil ili metoksimetil,
R2 je vodik, metil, fenil, hidroksimetil, klor ili brom,
R3a je vodik,
R3b je vodik,
jedan od substitueneta R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, metoksi, etoksi, hidroksietoksi, metoksietoksi ili metoksietoksietoksi,
R5a je vodik, hidroksil ili metoksietoksi,
R5b je vodik
Arom je fenil radikal, i
X je O(kisik) ili NH,
i njihove soli,
gdje su isključeni sljedeći spojevi formule 1*, u kojima
R1 je metil,
R2 je metil ili hidroksimetil,
R3a je vodik,
R3b je vodik,
jedan od substitueneta R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, metoksi, etoksi ili metoksietoksi,
R5a je vodik hidroksil, ili metoksietoksi,
R5b je vodik
Arom je fenil radikal,
X je O(kisik) ili NH;
i njezine soli.
22. Spoj formule 1 kao što se zahtjeva u zahtjevu 1, naznačen time, da
R2 je vodik, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksikarbonil, halogen, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, fluor-1-4C-alkil ili cianometil
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksikarbonil, ili u kojem R4a i R4b zajedno su O (kisik),
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik, a drugi vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkilkarboniloksi, ili u kojem R5a i R5b zajedno su O(kisik),
ili u kojima
jedan od substituenata R4a i R4b s jedne strane i jedan od substitueneta R5a i R5b s druge strane u svakom slučaju je vodik, a drugi subatituent u svakom slučaju zajedno formira 1-4C-alkilendioksi radikal,
i u kojem
R1, R3a, R3b, Arom i X imaju značenje navedeno u zahtjevu 1,
i njegove soli.
23. Spoj formule 1 kao što se zahtjeva u zahtjevu 1, naznačen time, da
R2 je vodik ili fluor-1-4C-alkil,
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksikarboniloksi, ili u kojem R4a i R4b zajedno su O (kisik),
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik, a drugi vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, ili 1-4C-alkilkarboniloksi, ili u kojem su R5a i R5b zajedno O(kisik),
ili u kojem
jedan od substituenata R4a i R4b s jedne strane i jedan od substitueneta R5a i R5b s druge strane u svakom slučaju je vodik, a drugi substituent u svakom slučaju zajedno formira 1-4C-alkilendioksi radikal,
i u kojem
R1, R3a, R3b, Arom i X imaju značenje navedeno u zahtjevu 1,
i njegove soli.
24. Spoj formule 1 kao što se zahtjeva u zahtjevu 1, naznačen time, da
R1 je 1-4C-alkil,
R2 je vodik, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksikarbonil, halogen, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, fluor-1-4C-alkil ili cianometil;
R3a je vodik ili halogen,
R3b je vodik ili halogen,
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkilkarboniloksi, ili u kojem su R4a i R4b zajedno O(kisik),
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik, a drugi vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, ili 1-4C-alkilkarboniloksi, ili u kojem su R5a i R5b zajedno O(kisik),
ili u kojem
jedan od substituenata R4a i R4b s jedne strane i jedan od substitueneta R5a i R5b s druge strane u svakom slučaju je vodik, a drugi subatituenti u svakom slučaju zajedno formiraju metilendioksi radikal (-O-CH2-O-) ili etilendioksi radikal (-O-CH2-CH2-O),
Arom je fenil substituiran s R8, R9, R10 i R11,
gdje
R8 je vodik, halogen, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi-karbonilamino ili trifluormetil,
R9 je vodik, halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,
R10 je vodik i
R11 je vodik,
X je O(kisik) ili NH,
i njegove soli.
25. Spoj formule 1 kao što se zahtjeva u zahtjevu 1, naznačen time, da
R1 je 1-4C-alakil,
R2 je vodik ili fluor-1-4C-alkil,
R3a je vodik ili halogen,
R3b je vodik ili halogen,
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksikarboniloksi, ili u kojem R4a i R4b zajedno su O (kisik),
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik, a drugi je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, ili 1-4C-alkilkarboniloksi, ili u kojem R5a i R5b zajedno su O(kisik),
ili u kojem
jedan od substituenata R4a i R4b s jedne strane i jedan od substitueneta R5a i R5b s druge strane u svakom slučaju je vodik, a drugi substituenti u svakom slučaju zajedno formiraju metilendioksi radikal (-O-CH2-O-) ili etilendioksi radikal (-O-CH2-CH2-O),
Arom je fenil substituiran s R8, R9, R10 i R11,
gdje
R8 je vodik, halogen, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi-karbonilamino ili trifluormetil,
R9 je vodik, halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,
R10 je vodik i
R11 je vodik,
X je O(kisik) ili NH,
i njegove soli.
26. Medikamenti naznačeni time, da obuhvaćaju spoj zahtjevan u zahtjevu 1 i/ili njegove farmakološki prihvatljive soli s uobičajenim farmaceutskim pomoćnim tvarima i/ili nosačima.
27. Upotreba spojeva kao što su zahtjevani u zahtjevu 1 i njihovih farmakološki prihvatljivih soli naznačena time, da se koriste za prevenciju ili tretiranje gastrointestinalnih oboljenja.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00123133 | 2000-10-25 | ||
| PCT/EP2001/012207 WO2002034749A1 (en) | 2000-10-25 | 2001-10-23 | Polysubstituted imidazopyridines as gastric secretion inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20030323A2 true HRP20030323A2 (hr) | 2005-04-30 |
Family
ID=8170193
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20030323A HRP20030323A2 (hr) | 2000-10-25 | 2003-04-24 | Polysubstituted imidazopyridines |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6869949B2 (hr) |
| EP (1) | EP1332143A1 (hr) |
| JP (1) | JP2004512338A (hr) |
| KR (1) | KR20040011423A (hr) |
| CN (1) | CN1692113A (hr) |
| AU (2) | AU1056302A (hr) |
| BR (1) | BR0114873A (hr) |
| CA (1) | CA2426616A1 (hr) |
| EA (1) | EA008151B1 (hr) |
| HR (1) | HRP20030323A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0302308A2 (hr) |
| IL (1) | IL154850A0 (hr) |
| MX (1) | MXPA03003706A (hr) |
| NO (1) | NO325736B1 (hr) |
| NZ (1) | NZ525281A (hr) |
| PL (1) | PL360412A1 (hr) |
| SK (1) | SK5072003A3 (hr) |
| WO (1) | WO2002034749A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA200302038B (hr) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004512338A (ja) * | 2000-10-25 | 2004-04-22 | アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト | 胃液分泌抑制剤としてのポリ置換イミダゾピリジン |
| DE10145457A1 (de) | 2001-09-14 | 2003-04-03 | Basf Ag | Substituierte Imidazo[1,2-a]-5,6,7,8-tetrahydropyridin-8-one, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Imidazo[1,2,-a]pyridinen |
| EP1476445A1 (en) | 2002-02-15 | 2004-11-17 | ALTANA Pharma AG | Tricyclic n-acyl compounds |
| TWI295575B (en) * | 2002-04-24 | 2008-04-11 | Altana Pharma Ag | Nitrosated imidazopyridines |
| EA010107B1 (ru) * | 2002-12-20 | 2008-06-30 | Алтана Фарма Аг | Силиловые простые эфиры |
| JP2006517952A (ja) * | 2003-02-17 | 2006-08-03 | アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト | 新規の組合せ物及び選択された医薬有効化合物の新規の使用 |
| CA2520288A1 (en) * | 2003-04-03 | 2004-10-14 | Altana Pharma Ag | Process for the production of imidazopyridin-8-ones |
| AR044129A1 (es) | 2003-05-06 | 2005-08-24 | Altana Pharma Ag | Compuestos intermedios de imidazopiridina. proceso de preparacion. |
| CN101361738A (zh) | 2003-11-03 | 2009-02-11 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 治疗隐匿性胃食管反流的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物 |
| AR046893A1 (es) * | 2003-12-16 | 2005-12-28 | Altana Pharma Ag | Bencimidazoles triciclicos |
| AR046941A1 (es) * | 2003-12-19 | 2006-01-04 | Altana Pharma Ag | Imidazopiridinas triciclicas y su uso como inhibidores de secrecion de acido gastrico |
| WO2005058894A1 (en) | 2003-12-19 | 2005-06-30 | Altana Pharma Ag | Intermediates for the preparation of tricyclic dihydropyrano -imidazo -pyridines derivatives |
| EP1797089A1 (en) * | 2004-10-01 | 2007-06-20 | Altana Pharma AG | Substituted tricyclic benzimidazoles |
| AR051375A1 (es) * | 2004-10-15 | 2007-01-10 | Altana Pharma Ag | Imidazopiridinas difluoro substituidas |
| WO2008058990A1 (en) * | 2006-11-16 | 2008-05-22 | Nycomed Gmbh | 7,7-disubstituted pyrano-[2,3-c]-imidazo-[1,2-a]-pyridine derivatives and their use as gastric acid secretion inhibitors |
| WO2012027240A1 (en) * | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Schering Corporation | Fused tricyclic inhibitors of mammalian target of rapamycin |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4468400A (en) * | 1982-12-20 | 1984-08-28 | Schering Corporation | Antiulcer tricyclic imidazo [1,2-a]pyridines |
| US4673679A (en) * | 1986-05-14 | 1987-06-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Use of prodrugs of 3-hydroxymorphinans to prevent bitter taste upon buccal, nasal or sublingual administration |
| CA2102116A1 (en) * | 1991-05-31 | 1992-12-01 | Gary R. Schulte | Use of rapamycin prodrugs as immunosuppressant agents |
| DE4308095A1 (de) * | 1993-03-13 | 1994-09-15 | Hoechst Ag | Prodrug-Derivate von Arzneimittelwirkstoffen mit Hydroxylgruppen, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
| SE9401197D0 (sv) | 1994-04-11 | 1994-04-11 | Astra Ab | Active compounds |
| ATE265455T1 (de) * | 1997-03-24 | 2004-05-15 | Altana Pharma Ag | Tetrahydropyridoverbindungen |
| ZA982445B (en) * | 1997-03-24 | 1998-09-24 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Tetrahydropyrido compounds |
| US6160119A (en) * | 1997-05-28 | 2000-12-12 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Fused dihydropyrans |
| HUP0001555A3 (en) * | 1997-10-30 | 2001-01-29 | Altana Pharma Ag | Tetrahydro-imidazo-naphthyridine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and process for their preparation |
| RS50145B (sr) | 1998-09-23 | 2009-03-25 | Altana Pharma Ag., | Tetrahidropiridoetri |
| JP2002528548A (ja) * | 1998-11-03 | 2002-09-03 | ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング | イミダゾナフチリジン |
| EP1173439B1 (en) * | 1999-04-17 | 2003-05-21 | ALTANA Pharma AG | Haloalkoxy imidazonaphthyridines |
| ES2267737T3 (es) * | 2000-03-29 | 2007-03-16 | Altana Pharma Ag | Derivados de imidazopiridinas alquiladas. |
| ATE356131T1 (de) | 2000-03-29 | 2007-03-15 | Altana Pharma Ag | Tricyclische imidazopyridine |
| PL365824A1 (en) | 2000-03-29 | 2005-01-10 | Altana Pharma Ag | Pyrano[2,3-c]imidazo[-1,2-a]pyridine derivatives for the treatment of gastrointestinal disorders |
| MXPA02009551A (es) * | 2000-03-29 | 2004-05-14 | Altana Pharma Ag | Profarmacos de derivados de imidazopiridina. |
| JP2004512338A (ja) * | 2000-10-25 | 2004-04-22 | アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト | 胃液分泌抑制剤としてのポリ置換イミダゾピリジン |
-
2001
- 2001-10-23 JP JP2002537739A patent/JP2004512338A/ja active Pending
- 2001-10-23 MX MXPA03003706A patent/MXPA03003706A/es active IP Right Grant
- 2001-10-23 BR BR0114873-7A patent/BR0114873A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-10-23 PL PL36041201A patent/PL360412A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-10-23 AU AU1056302A patent/AU1056302A/xx active Pending
- 2001-10-23 WO PCT/EP2001/012207 patent/WO2002034749A1/en active IP Right Grant
- 2001-10-23 CA CA002426616A patent/CA2426616A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-23 HU HU0302308A patent/HUP0302308A2/hu unknown
- 2001-10-23 EP EP01978447A patent/EP1332143A1/en not_active Withdrawn
- 2001-10-23 SK SK507-2003A patent/SK5072003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-10-23 US US10/380,624 patent/US6869949B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-23 CN CNA018177808A patent/CN1692113A/zh active Pending
- 2001-10-23 IL IL15485001A patent/IL154850A0/xx unknown
- 2001-10-23 AU AU2002210563A patent/AU2002210563B2/en not_active Ceased
- 2001-10-23 KR KR10-2003-7005620A patent/KR20040011423A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-10-23 EA EA200300478A patent/EA008151B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-10-23 NZ NZ525281A patent/NZ525281A/en unknown
-
2003
- 2003-03-13 ZA ZA200302038A patent/ZA200302038B/en unknown
- 2003-04-24 NO NO20031830A patent/NO325736B1/no unknown
- 2003-04-24 HR HR20030323A patent/HRP20030323A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-05-24 US US10/851,092 patent/US7141567B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20031830L (no) | 2003-04-24 |
| ZA200302038B (en) | 2004-04-22 |
| AU1056302A (en) | 2002-05-06 |
| PL360412A1 (en) | 2004-09-06 |
| EA200300478A1 (ru) | 2003-12-25 |
| CA2426616A1 (en) | 2002-05-02 |
| KR20040011423A (ko) | 2004-02-05 |
| CN1692113A (zh) | 2005-11-02 |
| US7141567B2 (en) | 2006-11-28 |
| AU2002210563B2 (en) | 2007-03-01 |
| EA008151B1 (ru) | 2007-04-27 |
| US20040106642A1 (en) | 2004-06-03 |
| WO2002034749A1 (en) | 2002-05-02 |
| SK5072003A3 (en) | 2003-09-11 |
| NZ525281A (en) | 2004-11-26 |
| MXPA03003706A (es) | 2005-01-25 |
| US20040214852A1 (en) | 2004-10-28 |
| NO20031830D0 (no) | 2003-04-24 |
| JP2004512338A (ja) | 2004-04-22 |
| EP1332143A1 (en) | 2003-08-06 |
| NO325736B1 (no) | 2008-07-14 |
| BR0114873A (pt) | 2003-07-01 |
| US6869949B2 (en) | 2005-03-22 |
| HUP0302308A2 (hu) | 2003-11-28 |
| IL154850A0 (en) | 2003-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20030323A2 (hr) | Polysubstituted imidazopyridines | |
| AU2002210563A1 (en) | Polysubstituted imidazopyridines as gastric secretion inhibitors | |
| KR20070009614A (ko) | 7ｈ-8,9-디히드로-피라노(2,3-ｃ)이미다조(1,2-ａ)피리딘유도체 및 이의 위산 분비 억제제로서의 용도 | |
| EP1504003A1 (en) | Nitrosated imidazopyridines | |
| CA2582294A1 (en) | Condensed tricyclic benzimidazoles for the treatment of gastrointestinal disorders | |
| US20040235883A1 (en) | Alkyl-substituted imidazopyridines for the treatment of gastrointestinal disorders | |
| US20040235882A1 (en) | Amino-substituted imidazopyridines for the treatment of gastrointestial diseases | |
| EP1711498A2 (en) | 1,2,4-triazolo¬1,5-a|pyridines as gastric acid secretion inhibitors | |
| WO2006037748A1 (en) | Substituted tricyclic benzimidazoles | |
| AU2002328995A1 (en) | Alkyl-substituted imidazopyridines for the treatment of gastrointestinal disorders |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20071005 Year of fee payment: 7 |
|
| OBST | Application withdrawn |