[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

HRP20020853A2 - Alkylated imidazopyridine derivatives - Google Patents

Alkylated imidazopyridine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HRP20020853A2
HRP20020853A2 HR20020853A HRP20020853A HRP20020853A2 HR P20020853 A2 HRP20020853 A2 HR P20020853A2 HR 20020853 A HR20020853 A HR 20020853A HR P20020853 A HRP20020853 A HR P20020853A HR P20020853 A2 HRP20020853 A2 HR P20020853A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
alkoxy
radical
substituents
Prior art date
Application number
HR20020853A
Other languages
English (en)
Inventor
Simon Wolfgang-Alexander
Postius Stefan
Kromer Wolfgang
Senn-Bilfinger J�rg
Buhr Wilm
Original Assignee
Altana Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Altana Pharma Ag filed Critical Altana Pharma Ag
Publication of HRP20020853A2 publication Critical patent/HRP20020853A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Područje primjene izuma
Izum se odnosi na nove spojeve koji se upotrebljavaju u farmaceutskoj industriji kao aktivni spojevi za proizvodnju lijekova.
Poznata tehnička pozadina
U.S. patent 4,468,400 opisuje triciklične imidazo[1,2-a]piridine s različitim sustavima prstenova povezanih na izvornu strukturu imidazopiridina, koja bi trebala biti prikladna za tretiranje peptičkog ulkusa. - International Patent Application WO 95/27714 prikazuje određenu substituciju tricikličnih imidazo[1,2-a]piridina koji su imenovani reverzibilnim inhibitorima sekrecije želučane kiseline i korisni su za prevenciju i tretiranje gastrointestinalnih upalnih bolesti. International Patent Application WO 98/42707 prikazuje tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridine koji bi trebali biti prikladni za prevenciju i tretiranje gastrointestinalnih bolesti. WO/54188 opisuje spajanje dihidropirana, za koje se navodi da su prikladni za tretiranje smetnji od peptičkog ulkusa.
Opis izuma
Izum se odnosi na spojeve formule 1
[image]
u kojem
R1 je vodik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili hidroksi-1-4C-alkil
R2 je vodik, 1-4C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil, halogen, 2-4C-alkenil ili 2-4C-alkinil,
R3 je vodik, halogen, trifluorometil, 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil, 2-4Oalkinil, karboksil, -CO-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, fluor-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili radikal -CO-NR3aR3b,
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik, 1-7C-alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi ili radikal R4', ili u kojem R4a i R4b zajedno su O (kisik), ili 1-7C-alkiliden, gdje R4' je radikal od kojeg je formirana hidroksilna skupina pod fiziološkim uvjetima,
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik, 1-7C-alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil a drugi je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi ili radikal R5', ili u kojem R5a i R5b zajedno su O (kisik), ili 1-7C-alkiliden, gdje R5' je radikal čija hidroksilna skupina je formirana pod fiziološkim uvjetima,
ili u kojem
jedan od substituenata R4a i R4b na jednoj strani i jedan od substitueneta R5a i R5b na drugoj strani je u svakom slučaju vodik, 1-7C-alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil, a drugi substituenti u svakom slučaju zajedno oblikuju 1-4C-alkilendioksi radikal,
gdje najmanje jedan od substituenata R4a, R4b, R5a i R5b moraju imati značenje 1-7C-alkil, 1-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil ili gdje jednako R4a i R4b ili R5a i R5b moraju biti 1-7C-alkiliden,
R6 je vodik, halogen 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonil amino ili trifluorometil,
R7 je vodik, halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi i
X je O (kisik) ili NH,
gdje
R3a je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil i
R3b je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil
ili gdje
R3a i R3b zajedno, uključuju atom dušika kojim su povezani, su pirolidino, piperidino ili morfolino radikal, i njihove soli,
1-4C-alkil predstavlja ravni-lanac ili razgranate alkil radikale koji imaju 1 do 4 atoma ugljika.
Primjeri koji se mogu spomenuti su butil radikal, izobutil radikal, sec-butil radikal, tert-butil radikal, propil radikal, izopropil radikal, etil radikal i metil radikal.
1-4C-alkoksi predstavlja radikale koji, osim toga na atomu kisika, sadržava ravni lanac ili razgranati alkil radikl koji ima 1 do 4 atoma ugljika. Primjeri koji se mogu spomenuti su butoksi radikal, izobutoksi radikal, sek-butoksi radikal, tert-butoksi radikal, propoksi radikal, izopropoksi radikal i preferirano etoksi radikal i metoksi radikal.
1-4C-alkoksi-1-4C-alkil predstavlja jedan od gore spomenutih 1-4C-alkil radikala koji su substituirani s jednim od gore spomenutih 1-4C-alkoksi radikala. Primjeri koje se može spomenuti su metoksimetil radikal, metoksietil radikal i butoksietil radikal.
Hidroksi-1-4C-alkil predstavlja gore spomenute 1-4C-alkil radikale koji su substituirani s hidroksil skupinom. Primjeri koji se mogu spomenuti su hidroksimetil radikal, 2-hidroksietil radikal i 3-hidroksipropil radikal.
Halogen unutar značenja izuma je brom, klor ili fluor.
2-4C-alkenil predstavlja ravni-lanac ili razgranate alkenil radikale koji imaju 2 do 4 atoma ugljika. Primjeri koji se mogu spomenuti su 2-butenil radikal, 3-butenil radikal, 1-propenil radikal i 2-propenil radikal (alil radikal) i vinil radikal.
2-4C-alkinil predstavlja ravni lanac ili razgranate alkinil radikale koji imaju 2 do 4 atoma ugljika. Primjeri koji se mogu spomenuti su 2-butinil radikal, 3-butinil radikal i preferirano 2-propinil radikal (propargil radikal).
Fluor-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil predstavlja jedan od gore navedenih 1-4C-alkil radikala koji je substituiran s fluor-1-4C-alkoksi radikal. Fluor-1-4C-alkoksi je u tom slučaju predstavlja jedan od gore navedenih 1-4C-alkoksi radikala koji je potpuno ili djelomično substituiran s florom. Primjeri 1-4C-alkoksi kompletno ili parcijalno substituiranih s florom koji se mogu spomenuti su 1,1,1,3,3,3,-heksafluor-2-propoksi radikal, 2-trifluormetil-2-propoksi radikal, 1,1,1-trifluor-2-propoksi radikal, perfluoro-tert-butoksi radikal, 2,2,3,3,4,4,4,-heptafluor-1-butoksi radikal, 4,4,4-trifluor-1-butoksi-radikal, 2,2,3,3,3-pentafluorpropoksi radikal, perfluoretoksi radikal, 1,2,2-trifluoretoksi radikal, napose 1,1,2,2-tetrafluotetoksi radikal, 2,2,2-trifluoretoksi radikal, trifluormetoksi radikal i preferirano difluormetoksi radikal.
1-7C-alkil predstavlja ravni-lanac ili razgranati alkil radikal koji ima 1 do 7 atoma ugljika. Primjeri koji se mogu spomenuti su heptil radikal, izoheptil radikal (5-metilheksil radikal), heksil radikal, izoheksil radikal (4-metilpentil radikal), neoheksil radikal (3,3-dimetilbutil radikal), pentil radikal, izopentil radikal (3-metilbutil radikal), neopentil radikal (2,2-dimetilpropil radikal), butil radikal, izobutil radikal, sec-butil radikal, tert-butil radikal, propil radikal, izopropil radikal, etil radikal i metilradikal.
2-7C-alkenil predstavlja ravni-lanac ili razgranate alkenil radikale koji imaju 2 do 7 atoma ugljika. Primjeri koji se mogu spomenuti su 2-butenil radikal, 3-butenil radikal, 1-propenil radikal, 2-propenil radikal (alil radikal) i vinil radikal. Preferiraju se gore spomenuti 2-4C-alkenil radikali.
Fen-1-4C-alkil predstavlja jednog od gore spomenutih 1-4C-alkil radikala koji je substituiran s fenil radikalom. Preferiraju se fenetil radikal i osobito benzil radikal.
1-4C-alkoksi-1-4C-alkil predstavlja jedan od gore spomenutih 1-4C-alkoksi radikala koji je substituiran s jednim od gore spomenutih 1-4C-alkoksi radikala. Primjeri koji se mogu spomenuti su radikali 2-(metoksi) etoksi (CH3-O-CH2-CH2-O) i 2(etoksi)etoksi(CH3-CH2-O-CH2-CH2-O-).
1-4C-alkilkarbonil predstavlja radikal koji, osim toga na karbonilnoj skupini, sadržava jedan od gore spomenutih 1-4C-alkil radikala. Primjer koji se može spomenuti je acetil radikal.
1-4C-alkilkarboniloksi predstavlja 1-4C-alkilkarbonil skupinu koja je vezana na atom kisika. Primjer koji se može spomenuti je acetoksi radikal (CH3CO-O-).
1-7C-alkiliden predstavlja jedan od navedenih 1-7C-radikala, ali je vezan s dvostrukom vezom. Primjeri koji se mogu spomenuti su izopropiliden radikal ((CH3)2O) i osobito metilen radikal (H2C=).
Radikal od kojeg je formirana hidroksilna skupina pod fiziološkim uvjetima podrazumijeva se kao značenje radikala -OR', od koje je skupina R' odstranjena hidrolitički u tijelu ljudi i životinja s formiranjem radikala -OH i netoksičnog spoja R'OH. Radikal R' može se isto tako dizajnirati kao hidroksi protektivna skupina ili «proljek» radikal. Takve hidroksi protektivne skupine ili «proljek» radikali su poznati, inter alia, iz patentne aplikacije i patenata DE 4308095, WO 95/14016, EP 694547, WO 95/11884, WO 94/05282 i US 5,432,183. Naprimjer, radikali R' imaju opću strukturu -C(O)R, -C(O)NRaRb, -P(O)ORaORb ili -S(O)2OR može se spomenuti, gdje R, Ra i Rb su svaki odabrani organski radikal ili po izboru vodik. U jednom od ostvarenja spomenutih izuma, R4' i R5' ima običnu hidroksi protektivnu skupinu R', koja potom može imati, naprimjer, jednu od struktura -CRaRb-, -CRa(ORb)-, -C(ORA) (ORb)- ili -P(O)OR-, 1-4C-alkilen predstavlja ravni-lanac ili razgranate 1-4C-alkilen radikale, naprimjer, metilen radikal (-CH2-), etilen radikal (-CH2-CH2-), trimetilen radikal (-CH2-CH2-CH2-), tetrametilen radikal (-CH2-CH2-CH2-CH2-), 1,2-dimetiletilen radikal [-CH(CH3)-CH(CH3) -], 1,1-dimetiletilen radikal [-C(CH3)2-CH2-], 2,2-dimetiletilen radikal[-CH2-C(CH3)2-], izopropiliden radikal [-C(CH3)2-] i 1-metiletilen radikal[-CH(CH3)-CH2-].
1-4C-alkilendioksi preferirano predstavlja metilendioksi radikal (-O-CH2-O), etilendioksi radikal (-O-CH2-CH2-O) ili izopropilidendioksi radikal (-O-C(CH3)2-O).
1-4C-alkoksikarbonil predstavlja karbonil skupinu od koje jedan od gore navedenih 1-4C-alkoksi radikala je vezan. Primjeri koji se mogu spomenuti su metoksikarbonil radikal (CH3O-C(O)-) i etoksikarbonil radikal (CH3CH2O-C(O)-).
1-4C-alkoksikarbonilamino predstavlja amino radikal koji je substituiran s jednim od gore spomenutih 1-4C-alkoksikarbonil radikala. Primjeri koji se mogu navesti su etoksikarbonilamino radikal i metoksikarbonilamino radikal.
1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonil predstavlja karbonil skupinu u kojoj jedan od gore spomenutih 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi radikala je vezan. Primjeri koji se mogu navesti su 2-(metoksi) etoksikarbonil radikal (CH3-O-CH2 CH2-O-CO-) i 2-(etoksi) etoksikarbonil radikal (CH3CH2-O-CH2CH2-O-CO).
1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino predstavlja amino radikal koji je substituiran s jednom od gore spomenutih 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonil radikala. Primjeri koji se mogu navesti su 2-(metoksi)etoksikarbonilamino radikal i 2-(etoksi)etoksikarbonilkamino radikal.
Radikali R' koji su navedeni u kontekstu izuma su skupine će biti istaknute putem primjera
-C(O)-NR8R9,
-C(O)-alk-NR8R9,
-C(O)-alk-C(O)-NR8R9,
-P(O)(OH)2,
-S(O)2NR8R9,
-C(O)-R8,
-C(O)-C6H3R10R11,
-C(O)-OR8,
-C(O)-alk-C(O)-R8,
-C(O)-alk-C(O)-OR8,
-C(O)-C(O)-R8,
-C(O)-C(O)-OR8, i
-CH2-OR8,
gdje
alk je 1-7C-alkilen,
R8 je vodik, 1-10C-alkil ili 1-4C-alkil substituiran halogenom, karboksil, hidroksil, sulfo(-SO3H), sulfamoil(-SO2NH2), karbamoil(-CONH2), 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksikarbonil,
R9 je vodik ili 1-4C-alkil,
R10 je vodik, halogen, nitro, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino ili trifluormetil i
R11 je vodik, halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi.
1-7C-alkilen predstavlja ravni-lanac ili razgranate 1-7C-alkilen radikale, naprimjer metilen radikal (-CH2-), etilen radikal (-CH2CH2-), trimetilen radikal (-CH2CH2CH2-), tetrametilen radikal (-CH2CH2CH2CH2-), 1,2-dimetiletilen radikal [-CH(CH3)-CH(CH3)-], 1,1-dimetiletilen radikal [-C(CH3) 2-CH2-], 2,2-dimetiletilen radikal[-CH2C(CH3)2-], izopropiliden radikal[-C(CH3)2-], 1-metiletilen radikal[-CH(CH3)-CH2-], pentametilen radikal (-CH2CH2CH2CH2CH2-), heksametilen radikal (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) i heptametilen radikal (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-).
1-10C alkil u značenju prezentiranog izuma predstavlja ravan-lanac, razgranati ili ciklične alkil radikale koji imaju 1 do 10 atoma ugljika. Primjeri koji se mogu spomenuti su metil radikal, neometil radikal, izometil radikal, neoizometil radikal, oktil radikal, izooktil radikal (6-metilheptil radikal), heptil radikal, izoheptil radikal (5-metilheksil radikal) heksil radikal, izoheksil radikal (4-metilfenil radikal), neoheksil radikal (3,3-dimetilbutil radikal) pentil radikal, izopentil radikal (3-metilbutil radikal) neopentil radikal (2,2-dimetilpropil radikal), butil radikal, izobutil radikal, sec-butil radikal, tert-butil radikal, propil radikal, izopropil radikal, etil radikal i metil radikal.
S time u vezi, radikali R' mogu se spomenuti a treba ih osobito naglasiti primjerima su skupine -C(O)-N(CH3)2, -C(O)-N(C2H5)2, -C(O)-NHC2H5, -C(O)-CH2CH2NH2, -C(O)-(CH2) 3NH2, -C(O)-CH2N(CH3) 2, -C(O)-CH (NH2)-CH(CH3)2, -C(O)-CH(NH2)CH(CH3)C2H5, -C(O)-(CH2)6C(O)N(CH3)CH2CH2SO3H, -P(O)(OH)2, -S(O)2NH2, -C(O)-H, -C(O)-C(CH3)3, -C(O)-CH2CH2COOH, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-C6H5, -C(O)-C6H4-4-NO2, -C(O)-C6H4-3-NO2, -C(O)-C6H4-4-OCH3, -C(O)-C6H4-4-C(O)-OCH3, -C(O)-OCH3, -C(O)-O-metil, -C(O)-CH2-C(O)-OCH3, -C(O)-CH2CH2-C(O)-OCH3, -C(O)-C(O)-OCH3, -C(O)-C(O)-OC2H5 i -CH2OCH(CH3)2, ili (ako R4' i R5' imaju uobičajenu protektivnu hidroksi skupinu) skupine -C(CH3)2-, -P(O)(OH)- i CH[C(CH3)3]-.
Moguće soli spojeva formule 1 - ovisno o substituciji -posebno su sve soli dodanih kiselina. Osobito se može spomenuti izrada farmakološki prihvatljivih soli anorganskih i organskih kiselina uobičajeno upotrebljavanih u farmaciji. Takve prikladne su vodo-topljive i vodo-netopljive soli dodanih kiselina s kiselinama kao klorovodična kiselina, bromovodična kiselina, fosforna kiselina, dušična kiselina, sumporna kiselina, octena kiselina, citronska kiselina, D-glukonska kiselina, benzojeva kiselina, 2-(4-hidroksibenzoil)benzojeva kiselina, maslačna kiselina, sulfosalicilna kiselina, maleinska kiselina, laurilna kiselina, jabučna kiselina, fumarna kiselina, sukcininska kiselina, oksalna kiselina, vinska kiselina, embonična kiselina, stearinska kiselina, toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili 3-hidroksi-2-naftoična kiselina, gdje se koriste kiseline u pripremi soli - ovisno o tome da li sudjeluje mono- ili polibazična kiselina i ovisno o tome koja je sol odabrana - u ekvimolarnom kvantitativnom omjeru ili različitom od toga.
Farmakološki neprihvatljive soli koje se inicijalno mogu dobiti, naprimjer, kao produkt procesa u proizvodnji spojeva u skladu s izumom u industrijskom razmjeru, su pretvorene u farmakološki prihvatljive soli stručnjacima poznatim postupkom.
Stručnjacima je poznato da spojevi u skladu s izumom i njihove soli, ako su izolirane, naprimjer, u kristalnom obliku, mogu sadržavati razne količine otapala. Radi toga izum isto sadržava sve solvate i napose sve hidrate spojeva formule 1, a isto i sve solvate i napose sve hidrate soli spojeva formule 1.
Spojevi formule 1 imaju najmanje dva kiralna centra. Izum se odnosi na zamišljive stereoizomere u svakom odabranom omjeru mješanja s jednim drugim, uključujući čiste enantiomere, koje su preferirani cilj izuma.
Jedno ostvarenje izuma(ostvarenje a) su spojevi formule 1 u kojoj R3 je vodik.
Nadalje ostvarenje izuma(ostvarenje b) su spojevi formule 1 u kojima R3 je halogen.
Daljnje ostvarenje izuma(ostvarenje c) su spojevi formule 1 u kojima R3 je karboksil, -CO-1-4C-alkoksi ili radikal -CO-NR3aR3b.
Daljnje ostvarenje izuma(ostvarenje d) su spojevi formule 1 u kojima R3 je hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili fluor-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil.
Daljnje ostvarenje izuma (ostvarenje e) su spojevi formule 1 u kojima R4a ili R4b nisu radikal R4' i istovremeno R5a ili R5b nije radikal R'.
Preferirani radikal R1 u svrhu primjera je metil radikal.
Preferirani radikali R2 u svrhu primjera su hidroksimetil radikal i osobito metil radikal.
R3 u kontekstu prezentiranog izuma je preferirano vodik, halogen, karboksil, -CO-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, fluor-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili radikal -CO-NR3aR3b.
Osobito vrijedni spomena u kontekstu prezentiranog izuma su spojevi formule 1, u kojima
R1 je 1-4C-alkil,
R2 je 1-4C-alkil ili hidroksi-1-4C-alkil,
R3 je vodik, halogen, karboksil, -CO-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, fluor-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili radikal -CO-NR3aR3b
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik, 1-7C-alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili radikal -OR', ili u kojem R4a i R4b zajedno su O (kisik) ili 1-4C-alkiliden,
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik, 1-7C-alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil a drugi je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili radikal -OR', ili u kojem R5a i R5b zajedno su O (kisik) ili 1-4C-alkiliden,
ili u kojem
jedan od substituenata R4a i R4b s jedne strane i jedan od substituenata R5a i R5b, s druge strane je u svakom slučaju vodik, 1-7C-alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil, a drugi substituenti u svakom slučaju zajedno formiraju 1-4C-alkilendioksi radikal,
gdje najmanje jedan od substituenata R4a, R4b, R5a i R5b mora imati značenje 1-7C-alkil, 1-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil ili gdje i R4a i R4b ili R5a i R5b zajedno moraju biti 1-4C-alkiliden,
R6 je vodik, halogen, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonil amino ili trifluormetil,
R7 je vodik, halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi i
X je O (kisik) ili NH,
gdje
R3a je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil i
R3a je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil,
ili gdje
R3a ili R3b zajedno, uključujući atom dušika na koji su oba vezana, su pirolidino, piperidino ili morfolino radikal,
i gdje
R' je odabran iz skupine koja sadržava
-C(O)-NR8R9,
-C(O)-alk-NR8R9,
-C(O)-alk-C(O)-NR8R9,
-P(O)(OH)2,
-S(O)2-NR8R9,
-C(O)-R8,
-C(O)-C6H310R11,
-C(O)-OR8,
-C(O)-alk-C(O)-R8,
-C(O)-alk-C(O)-OR8,
-C(O)-C(O)-R8,
-C(O)-C(O)-OR8 i
-CH2-OR8,
gdje
alk je 1-7C-alkilen,
R8 je vodik, l-10C-alkil ili 1-4C-alkil substituiran halogenom, karboksil, hidroksilom, sulfo(-SO3H), sulfamoil (-SO2NH2), karbamiol (-CONH2), 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksikarbonil,
R9 je vodik ili 1-4C-alkil,
R10 je vodik, halogen, nitro, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino ili trifluormetil i
R11 je vodik, halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,
i soli spojeva.
Spojevi izuma koje naglašavano su oni formule 1*,
[image]
u kojima
R1 je 1-4C-alkil,
R2 je 1-4C-alkil,
R3 je vodik, klor, fluor, hidroksimetil, difluormetoksimetil ili radikal -CO-NR3aR3b
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik, 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil, fenil ili benzil a drugi hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili radikal -OR', ili u kojem R4a i R4b zajedno su O (kisik) ili metilen,
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik, 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil, fenil ili benzil, a drugi hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili radikal -OR', ili u kojem R5a i R5b zajedno su O (kisik) ili metilen,
ili u kojem
jedan od substituenata R4a i R4b s jedne strane i jedan od substitueneta R5a i R5b s druge strane u svakom slučaju je vodik, 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil, fenil ili benzil a drugi substituenti u svakom slučaju zajedno formiraju metilendioksi, etilendioksi ili izopropilidendioksi radikal,
gdje najmanje jedan substituent R4a, R4b, R5a i R5b mora imati značenje 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil, fenil ili benzil ili gdje i R4a i R4b ili R5a i R5b zajedno moraju biti metilen,
R6 je vodik,
R7 je vodik i
X je O (kisik) ili NH,
gdje
R3a je vodik, 1-4C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil i
R3b je vodik, 1-4C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil,
i gdje
R' je odabran iz skupine koja sadržava
-C(O)-NR8R9,
-C(O)-alk-NR8R9,
-C(O)-alk-C(O)-NR8R9,
-P(O)(OH)2,
-S(O)2-NR8R9,
-C(O)-R8,
-C(O)-C6H3R10R11,
-C(O)-OR8,
-C(O)-alk-C(O)-OR8,
-C(O)-C(O)-OR8 i
-CH2-OR8,
gdje
alk je 1-7C-alkilen,
R8 je vodik, 1-10C-alkil ili 1-4C-alkil substituiran karboksilom ili sulfo (-SO3H),
R9 je vodik ili 1-4C-alkil,
R10 je vodik, halogen, nitro, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino ili trifluorometil i
R11 je vodik, halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,
i soli spojeva.
Spojevi formule 1* koje treba osobito naglasiti s u svrhu primjera u kojima R' ima značenje -C(O)-N(CH3)2, -C(O)-N(C2H5)2, -C(O)-NHC2H5, -C(O)-CH2CH2NH2, -C(O)-(CH2) 3NH2, -C(O)-C(CH3)2NH2, -C(O)-CH2N(CH3)2, -C(O)-CH (NH2)-CH(CH3)2, -C(O)-CH(NH2)CH(CH3)C2H5, -C(O)-(CH2)6C(O)N(CH3)CH2CH2SO3H, -P(O)(OH)2, -S(O)2NH2, -C(O)-H, -C(O)-C(CH3)3, -C(O)-CH2CH2COOH, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-C6H5, -C(O)-C6H4-4-NO2, -C(O)-C6H4-3-NO2, -C(O)-C6H4-4-OCH3, -C(O)-C6H4-4-C(O)-OCH3, -C(O)-OCH3, -C(O)-O-metil, C(O)-CH2-C(O)-OCH3, -C(O)-CH2CH2-C(O)-OCH3, -C(O)-C(O)-OCH3, -C(O)-C(O)-OC2H5 ili -CH2OCH(CH3)2.
Spojevi izuma koji će osobito biti naglašeni su oni formule 1*,
u kojoj
R1 je metil,
R2 je metil,
R3 je vodik, klor, fluor, hidroksimetil, difluormetoksi-metil ili radikal -CO-NR3aR3b
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik, 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil, fenil ili benzil a drugi hidroksil, 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, ili u kojem R4a i R4b zajedno su O(kisik) ili metilen,
jedan od substituenata R5a i R5b je vodik, 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil, fenil ili benzil a drugi je hidroksil,
ili u kojem
jedan od substituenata R4a i R4b s jedne strane i jedan od substituenata R5a i R5b s druge strane je u svakom slučaju vodik, 1-4C-alkil ili 2-4C-alkenil, a drugi substituenti su u svakom slučaju zajedno su metilendioksi, etilendioksi ili izopropilidendioksi radikal,
gdje najmanje jedan od substituenata R4a, R4b, R5a i R5b mora imati značenje 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil, fenil ili benzil ili gdje R4a i R4b zajedno moraju biti metilen,
R6 je vodik,
R7 je vodik i
X je O (kisik) ili NH,
gdje
R3a je vodik, metil, etil, propil, 2-hidroksietil ili 2-metoksietil i
R3b je vodik, metil ili etil,
i soli spojeva.
Preferirani spojevi izuma su oni formule 1*,
u kojoj
R1 je metil,
R2 je metil,
R3 je vodik, klor, fluor, hidroksimetil, difluormetoksi-metil ili radikal -CO-NR3aR3b,
jedan od substituenata R4a i R4b je vodik, 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil, fenil ili benzil, a drugi hidroksil, 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, ili u kojem R4a i R4b zajedno su O(kisik) ili metilen,
R5a je 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil, fenil, benzil ili hidroksil,
R5b je vodik ili hidroksil, gdje R5a i R5b nisu istovremeno hidroksil,
ili u kojem
jedan od substituenata R4a i R4b s jedne strane i jedan od substituenata R5a i R5b s druge strane je u svakom slučaju vodik, 1-4C-alkil, ili 2-4C-alkenil, a drugi substituenti u svakom slučaju zajedno su metilendioksi, etilendioksi ili izopropilidendioksi radikal,
gdje najmanje jedan od substituenata R4a, R4b, R5a i R5b mora imati značenje 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil, fenil ili benzil ili gdje R4a i R4b zajedno moraju biti metilen,
R6 je vodik,
R7 je vodik i
X je O (kisik) ili NH,
gdje
R3a je vodik, metil, etil, propil, 2-hidroksietil ili 2-metoksietil i
R3b je vodik, metil ili etil,
i soli spojeva.
U dolje navedenim Primjerima, apsolutna konfiguracija "R" za obje pozicije 8 i 9 će biti označena za one spojeve formule 1* u kojima R5a je hidroksil. Spojevi formule 1* u Primjerima u kojima R5b je hidroksi opisani su kao spojevi "8S,9R" konfiguracije.
Preferirani spojevi ostvarenja a izuma su oni formule 1* u kojima R3 je vodik.
Preferirani spojevi ostvarenja b izuma su oni formule 1* u kojima R3 je klor ili fluor.
Preferirani spojevi ostvarenja c izuma su oni formule 1* u kojima R3 je radikal -CO-NR3aR3b.
Preferirani spojevi ostvarenja d izuma su oni formule 1* u kojima R3 je hidroksimetil ili difluorometoksimetil.
Sljedeće egzemplarni preferirani spojevi u skladu s izumom mogu se spomenuti u aktualnim pojmovima pomoću opće formule 1% u kojima R1 je metil, R2 je metil, R6 je vodik i R7 je vodik, sa substituiranim značenjem za R3, R4a, R4b, R5a i X dolje u tablici 1 (Tab.1), gdje Ph je fenil:
Tab. 1
[image] [image] [image] [image] [image] [image] i soli tih spojeva.
Spojevi u skladu s izumom mogu se proizvesti kao što je opisano u svrhu primjera u sljedećim primjerima, ili upotrebom analognih faza procesa polazeći od odgovarajućih polaznih spojeva (vidi, naprimjer, WO 98/42707, WO 98/54188, EP-A-299470 ili Kaminski et al., J.Med.Chem. 1985, 28, 876-892 and Angew.Chem. 1996, 108, 589-591). Polazni spojevi su poznati ili mogu biti pripravljeni na analogan način za poznate spojeve. Spojevi u skladu s izumom mogu se pripremiti, naprimjer, u skladu sa sljedećim shemama reakcija.
Shema 1
U sljedećoj shemi, proizvodnja spojeva formule 1 gdje R1 = CH3, R2 = CH3, R4a ili R4b i R5a ili R5b = hidroksil a X = O (kisik) je prikazana s namjerom primjera.
[image]
Gornja shema 1 pokazana je u svrhu primjera enantioselektivne sinteze 7,8-diol (R4a ili R4b i R5a ili R5b su u svakom slučaju hidroksil) koji mogu potom, ukoliko se traži, dodatno biti eterificirani na prikladni način ili pod uvjetom s proljek radikalom.
Skupina Y u gore navedenom spoju 3 prikladna je ostatna skupina, naprimjer atom halogena, preferirano klor. Acilacija je izvedena na način uobičajen stručnjacima, preferirano koristeći bis(trimetilsilil)natrij amid ili -kalij amid ako je ostatna skupina atom klora.
Oksidacija koja slijedi acilaciju slično se izvodi pod uvjetima u kojima se uobičajeno per se koristi kloranil, atmosferski kisik ili mangan dioksid kao oksidant. Za kasnije odstranjivanje protektivne skupine i cikliziraju, određeni uvjeti su izmjenjeni u odnosu na pomoćnu kiselinu koja se koristi. Prednost, u skladu s izumom ima korištenje mravlje kiseline kao pomoćne kiseline.
Redukcija na diol je slično izvedena pod standardnim uvjetima (vidi, naprimjer WO 98/54188) gdje se, naprimjer, natrij borohidrid koristi kao raduktant, u upotrebi koja pokazuje da se može dobiti 7,8-transdiol u 90% diastereomeričkoj čistoći. Eterifikacija koja slijedi ako je odabrana, koja se slično izvodi na način uobičajen per se, vodi do spojeva formule 1* u kojoj R4a i R4b su vodik.
Za proizvodnju spojeva formule 1 u kojima R5a i R5b su vodik, umjesto spoja 3, polazni materijali koji će se koristiti su derivati 3-hidroksi-3-fenilpropionske kiseline (odgovarajuće zaštićeno na hidroksil skupini) u kojoj Y (analogno s gore navedenom shemom) je prikladna ostatna skupina.
Shema 2
U shemi navedenoj dolje, slične strukture spojeva formule 1 u skladu s izumom gdje R1 = CH3, R2 = CH3, R4a ili R4b = hidroksil, a X = NH polazi se od spojeva formule 2 (vidi shemu 1) je prikazano s namjerom primjera:
[image]
Gornja shema 2 slično, zbog primjera, je enantioselektivna sinteza. Skupina Y je ponovo jedna ostatna skupina, naprimjer metoksi skupina. Skupina G - ovisno o oba spoja gdje R5a i R5b = vodik ili oba spoja gdje R5a ili R5b = hidroksil je odabrana - je jednako vodik ili hidroksil skupina (naprimjer zaštićena s odgovarajućim silil radikalom).
Redukciji keto skupine s natrij borohidridom slijedi vodeća ciklizacija - u slučaju kada G je hidroksil skupina - u preko 90% diastereomeričkoj čistoći za 7,8-trans diol. Eterifikacija koja slijedi ako je odabrana, koja se izvodi u skladu s poznatim postupcima, vodi do finalnih produkata formule 1* u kojima R4a i R5b su vodik. Odgovarajući 7,8-cis spoj je dobiven kromatografskom purifikacijom iz matične tekućine koja preostaje nakon separacije 7,8-trans spoja.
Uvođenje proljek radikala R' izvodi se u smislu reakcije acilacije polazeći od spojeva formule 1 u kojoj je najmanje jedan od radikala R4a, R4b, R5a i R5b je hidroksil skupina, reakcijom sa spojem formule R'-Z, u kojoj Z je odgovarajuća ostatna skupina, naprimjer atom halogena. Reakcija se izvodi na način poznat per se, npr kao što je opisano u primjerima, preferirano u prisutnosti prikladne pomoćne baze. Za proizvodnju spojeva formule 1 u kojima R4a ili R4b su 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi a R5a ili R5b je radikal R5', spojevi formule 1 u kojima R4a ili R4b je 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi a R5a ili R5b je hidroksil koji reagira sa spojevima R'-Z. Za proizvodnju spojeva formule 1 u kojima R4a ili R4b je hidroksil a R5a ili R5b je radikal R5', spojevi formule 1 u kojima R4a i R4b zajedno su O (kisik) a R5a ili R5b je hidroksil koji je reagirao sa spojevima R'-Z. Redukcija keto skupine na hidroksilnu skupinu je potom izvedena. Na isti način spojevi formule 1 su dobiveni u kojima "proljek" radikal je na poziciji-7 a hidroksil ili 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi radikal na poziciji 8.
Alkilacija spojeva dobivenih u skladu sa shemom 1 i 2 daje spojeve formule 1 u kojima R4a, R4b, R5a ili R5b imaju značenje 1-7C-alkil, 2-7C alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil je izvedena kao što je opisano u primjerima ili općenito u skladu sa shemama 3 i 4 dolje:
Shema 3
Shema 3 općenito naglašava proizvodnju spojeva u kojima R4a ili R4b ima značenje 1-7C-alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil.
[image]
Uvođenje radikala R4a ili R4b (označeni kraticom R4) na poziciji-7 uzima mjesto reakcijom s prikladnim organometalnim spojem (M=metal) (npr. metillitij, fenillitij, 2,2-dimetilvinilmagnezij bromid itd.) na način poznat per se. Skupina 8-OH po izboru će biti zaštićena, naprimjer s odgovarajućim silil radikalom. Umjesto 7-okso spoja, (po izboru zaštićeni) 7-hidroksi spoj isto se može koristiti kao polazni spoj. Potom se može dobiti alkilirani produkt, ako se želi, daljnom reakcijom kao što je opisano ili na način poznat per se (eterifikacija, uvođenje proljek radikal itd).
Shema 4:
Shema 4 općenito, naglašava proizvodnju spojeva u kojima R5a ili R5b ima značanje 1-7C-alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil.
[image]
Uvođenje radikala R5a ili R5b(skraćeno R5) u poziciju-8 uzima mjesto, naprimjer, reakcijom prikladnog halida (Hal=halogen), kao što je metil jodid, benzilbromid itd., pod odgovarajućim, preferira se bazalnim uvjetima na način poznat per se. Povoljno, reakcija se isto može izvesti u faza-transfer uvjetima. Dobiveni alkilirani produkt može se dalje uvoditi u reakciju, po izboru, kao što je opisano ili na način poznat per se (redukcija 7-okso skupine, eterifikacije, uvođenje proljek radikala itd.).
Izolacija i purifikacija spojeva u skladu s izumom izvodi na način poznat per se, naprimjer destilacijom otapala u vakuumu i rekristalizacijom ostataka dobivenih iz prikladnog otapala ili podvrgavanjem jednoj od uobičajenih metoda purifikacije, kao što je kolonska kromatografija na odgovarajućem pomoćnom materijalu.
Soli dobivene otapanjem slobodnog spoja u prikladnom otapalu, npr. u kloriranom ugljikovodiku, kao što je metilen klorid ili kloroform, ili alifatski alkohol niske molerularne mase (etanol, izopropanol) koji sadržava željenu kiselinu, ili u koji je dodana željena kiselina. Soli su dobivene filtracijom, reprecipitacijom, precipitacijom s neotapalom za dodavanje soli ili evaporaciju otapala. Dobivene soli mogu se pretvoriti alkalizacijom ili s acidifikacijom u slobodne spojeve, iz kojih se mogu proizvesti soli. Na taj način, farmakološki neprihvatljive soli mogu se pretvoriti u farmakološki prihvatljive soli.
Čisti enentiomeri, osobito čisti enantiomeri formule 1*, koji su preferirani predmet izuma, mogu se dobiti na način koji je blizak stručnjacima, naprimjer s enantioselektivnom sintezom (vidi, naprimjer shemu), kromatografskom separacijom kolonama za kiralnu separaciju, derivatizacijom s kiralnim pomoćnim reagensima, kasnije diastereomernom separacijom i odstranjivanjem kiralne pomoćne skupine, formiranjem soli s kiralnim kiselinama, kasnije rastvaranjem soli i otpuštanjem željenog spoja od soli, ili s (frakcionalnom) kristalizacijom iz prikladnog otapala. Trans produkti dobiveni (npr. spojevi 1* gdje R4a i R4b=vodik) mogu se pretvoriti - najmanje parcijalno - u odgovarajuće cis produkte (tj. gdje R4a i R4b=vodik) ostavljanjem stajati u kiselim uvjetima (npr. u 2 ekvivalentnoj kiselini, kao što je sumporna kiselina) u odgovarajućem alkoholu R4a-OH. Slično, cis produkte može se pretvoriti u odgovarajuće trans produkte. Cis i trans produkti se odvoje, naprimjer, kromatografijom ili kristalizacijom.
Polazni spojevi formule 2 mogu se proizvesti polazeći od spojeva poznatih u literaturi ili s analognom upotrebom postupaka poznatih iz literature (npr. Kaminski et al.,J.Med.Chem. 1985, 28,876-892), naprimjer u skladu s općom shemom 5 prikazanom dolje:
Shema 5
Donja shema naglašava putem primjera proizvodnju polaznog spoja 2 gdje R3=-COOC2H5.
[image]
Reakcija, daje spoj 4 koja je izvedena na način poznat stručnjacima. Reakcije 4 do 5 mogu se izvesti na različite načine, naprimjer upotrebom Heck reakcije (sa Pd(II), ugljični monoksid i etanol) ili s metalacijom na 6-poziciji (s litijem ili magnezijem) i kasnije Grignard reakcijom). Metalacija isto nudi mogućnost uvođenja drugih odabranih skupina R3 na poziciji 6, naprimjer fluora, klora ili karboksilne skupine. Debenzilacija/redukcija spoja 5 se slično izvodi na način poznat per se, naprimjer upotrebom vodik/Pd(O). Ako se traže spojevi gdje R3=-CO-NR5R6, može se izvesti vlastita derivatizacija na način poznat per se (konverzija estera u amid) na stupnju spoja 5 ili kasnije debenzilacija/redukcija.
Sljedeći primjeri daju ilustraciju izuma bez daljnje restrikcije. Slično, daljnji spojevi formule 1 kojih proizvodnja nije eksplicitno opisana mogu se proizvesti na analogan način ili na način blizak per se stručnjacima upotrebom uobičajenih procesa tehnike. Kratica min označava minutu(e), h sat(e), ee za enentiometno prekoračenje.
Primjeri
Finalni produkti
1. (8R,9R)-2,3,8-trimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro imidazo[1,2-h][1,7]naftiridin-7-one
20 g (8R,9R)-2,3-dimetil-8-hidroksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridin-7-one (WO 98/42707), otopi se u 100 ml diklormetana, i otopina se tretira s 4 g tetrabutilamonijevog hidrogensulfata, 70 ml 50% koncentracije vodene otopine natrij hidroksida i s 5 ml metil jodida, snažno miješa na sobnoj temperaturi kroz 16 sati, podesi se na pH 7 upotrebom 1/2 konc. klorovodične kiseline hlađenjem i ekstrakcijom tri puta s 100 ml diklormetana svaki puta. Organska faza se spoji, ispere dvaput s malo vode i koncentrira do suhoga na rotirajućem evaporatoru, a dobiveni ostatak dvaput se purificira na silika gelu (1. eluent: diklormetan/metanol 100/3; 2. eluent diklormetan/metanol 100/1). 7.9 g imenovanog spoja dobije se kao žućkaste kristale točke tališta 240°C.
2. (7R,8R,9R)-2,3,8-trimetil-9-fenil-7,8-dihidroksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridin
8 g (8S,9R)-2,3,8-trimetil-8-hidroksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridin-7-one su suspendira u 160 ml bezvodnog metanola, i suspenzija se tretira s 2 g natrij borhidrida upotrebom spatule i miješa se na sobnoj temperaturi kroz 24 h, otopina se formira. Zatim se koncentrira do suhoga u rotirajućem vakuum evaporatoru, ostaci se razdjele između vode i diklormetana (50 ml svaki), a vodenoj fazi se podesi pH na 8 upotrebom razrjeđene klorovodične kiseline i dvaput ekstrahira s 200 ml diklormetana svaki puta. Organske faze se spoje, isperu s malo vode i osuše iznad bezvodnog natrij sulfata, otapalo se odstrani u vakuumu a dobiveni ostatak se ispere mješanjem u acetonu. Dobije se 5.3 g imenovanog spoja kao bezbojne kristale točke tališta 180°C.
3. (8S,9R)-2,3-dimetil-8-benzil-8-hidroksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridin-7-one
2 g (8S,9R)-2,3-dimetil-8-hidroksi-9-fenil-7,8,9,10-tetra hidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridin-7-one, 1 g Adogen 464,7 ml 50% koncentracije vodene otopine natrij hidroksida i 0.8 ml benzil bromida se snažno miješa na sobnoj temperaturi kroz 16 sati i 10 ml dikloemetana. PH smjese se podesi na 7 upotrebom 1/2 konc. klorovodične kiseline hlađenjem i ekstrakcijom tri puta s 100 ml diklormetana svaki puta, a organske faze se spoje i isperu dvaput s malo vode. Nakon odstranjivanja hlapljivih komponenti u vakuumu, dobiveni ostatak se kromatografira na silika gelu (eluent: diklormetan/metanol 100/3). Dobije se 1.2 g imenovanog spoja kao žućkaste kristale točke tališta 248-51°C.
4. (7R, 8S,9R)-2,3-dimetil-8-benzil-7,8-dihidroksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridin
Smjesu od 0.8 g (8S,9R)-2, 3-dimetil-8-benzil-8-hidroksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridin-7-one suspendiranog u 20 ml metanola tretira se u porcijama s 3.3 g natrij borhidrida (30 minuta), miješa se na sobnoj temperaturi kroz 20 sati i potom dovede do refluksa kroz 5 sati. Potom se koncentrira do suhoga u vakuumu i umiješa u smjesu od 20 ml vode i 20 ml diklormetana, pH smjese podesi se na 8 upotrebom razrjeđene klorovodične kiseline s hlađenjem, nakon odvajanja vodene faze ekstrahira se tri puta s 50 ml diklormetana svaki puta, a organska faza se spoji, ispere s malo vode i koncentrira do suhoga u rotirajućem vakum evaporatoru. Dobiveni ostaci se purificiraju silikagelom (eluent: diklormetan/metanol 13/1). Dobije se 0.3 g imenovanog spoja točke tališta 115-22°C (diizopropil eter).
5. (7R,8R,9R)-2,3,8-trimetil-7,8-0,0-izopropiliden-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridin
0.5 g (7R,8S,9R)-2,3,8-trimetil-7,8-dihidroksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridina suspendira se u 20 ml 2,2-dimetoksipropana i tretira s 2 g p-toluensulfonske kiseline, smjesa se miješa na sobnoj temperaturi kroz 18 sati, hlapijive komponente se odvoje u vakuumu, ostatak se tretira sa 100 ml zasićene otopine natrij hidrogenkarbonata i ekstrahira tri puta s 50 ml diklormetana svaki puta. Spojene organske faze se koncentriraju do suhog u vakuumu a ostatak se kromatografira na silika gelu (eluent: diklormetan/matanol 13/1). Dobije se 0.28 g imenovanog spoja kao žućkasti kristali, točke tališta 236-7°C (dietil eter).
6. (7R,8S,9R)-2,3,8-trimetil-(2-metoksietoksi)-8-hidroksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridin
Smjesa od 0.5 g (7R,8S, 9R)-2,3,8-trimetil-7,8-dihidroksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridina i 0.2 ml konc. sumporne kiseline u 10 ml 2-metoksietanola zagrije se u uljnoj kupelji na temperaturu od 60°C kroz 24 sata i potom miješa na sobnoj temperaturi kroz 40 h. Reakcijska smjesa se prelije u smjesu 50 ml zasićene vodene otopine natrij hidrogenkarbonata i 50 ml diklormetana i snažno miješa. Nakon odvajanja organske faze, vodena faza se ekstrahira tri puta s po 50 ml diklormetana svaki puta, organska faza se spoji, otapalo se odstrani u vakuumu a dobiveni ostatak se kromatografira na silika gelu (eluent: dietil eter/dietilamin 1/1). Dobije se 0.3 g imenovanog spoja kao bezbojni kristali, točke tališta 173-4°C (dietil eter).
7. (7S,8S,9R)-2,3,8-trimetil-7-metoksi-8-hidroksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridin
Imenovani spoj tališta 190°C (sintering) dobije se analogno primjeru 6 tretiranjem (7R,8S,9R)-2,3,8-trimetil-7,8-dihidroksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina s metanolom.
8. (7R, 8R, 9R)-2,3,7-trimetil-7,8-dihidroksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro imidazo[1,2-h][1,7]naftiridin
3.5 g (8R,9R)-2,3-dimetil-8-hidroksi-9-fenil-7, 8, 9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridin-7-one suspendira se u 70 ml tetrahidrofurana pod argonom i tretira kap po kap na -50°C s otopinom metillitija (1.6M otopina u dietil eteru). Temperatura se potom ostavi da naraste na sobnu temperaturu, i smjesa se prelije u zasićenu vodenu otopinu amonijevog klorida i tri puta ekstrahira sa 100 ml diklormetana svaki puta. Spojene organske faze se isperu s malo vode, osuše iznad natrij sulfata i koncentriraju sušenjem u vakuumu. Dobiveni uljni ostatak se kromatografira na silika gelu (eluent: diklormetan/metanol 13/1). Dobije se 1.66 g imenovanog spoja kao bezbojni kristali, točke tališta 137-8°C (dietil eter).
9. (7S, 8R, 9R)-2,3,7-trimetil-7,8[1,3]dioksolo-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridin
Smjesu od 0.5 g (7R,8S,9R)-2,3,7-trimetil-7,8-dihidroksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridina, 0.1 g tetrabutilamonijevog bromida, 10 ml 50 % koncentrirane vodene otopine natrij hidroksida i 10 ml diklormetana snažno se miješa na sobnoj temperaturi kroz 2 dana. Smjesi se podesi pH na 8.7 upotrebom razrjeđene klorovodične kiseline hlađenjem i ekstrahira tri puta s 50 ml diklormetana svaki puta, spojena organska faza se ispere s malo vode, osuši iznad bezvodnog natrij sulfata, a otapalo se odvoji u vakuumu. Dobiveni uljni ostatak se purificira na silika gelu (eluent: diklormetan/metanol 100/3). Dobiveno je 0.07 g imenovanog spoja kao svjetlo žuti kristali točke tališta 145-8°C dec. (dietil eter).
10. (8S,9R)-2,3-dimetil-8-hidroksi-7-metiliden-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridin
Smjesa od (7R,8R,9R)-2,3,7-trimetil-7,8-dihidroksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridina i 0.45 g konc. sumporne kiseline u 15 ml 2-metoksietanola snažno se miješa na sobnoj temperaturi kroz 48 sati, reakcijska smjesa se prelije u 50 ml zasićene vodene otopine natrij hidrogenkarbonata, ekstrahira tri puta s 50 ml diklormetana svaki puta, a organska faza se spoji i ispere s malo vode. Nakon odvajanja otapala u vakuumu, dobiveni uljni ostatak purificira se na silika gelu (eluent: diklormetan/metanol 100/1). Dobiveno je 0.22 g imenovanog spoja kao svjetlo žuti kristali točke tališta 199-202°C (dietil eter).
11. (7S,8R, 9R)-2,3,7-trimetil-7,8-dihidroksi-9-fenil-7H-8,9-dihidropirano[2,3-c]imidazo[1,2-a]-piridin
2.40 ml (2.39 mmol/1M u THF) metillitija polako se doda kap po kap u otopinu 0.40 g(1.19 mmol) (7R,8R,9R)-2,3-dimetil-7, 8-dihidroksi-9-fenil-7H-8, 9-dihidropirano[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridina (WO 98/54188) u THF (10 ml) na -78°C i smjesa se miješa na toj temperaturi kroz daljnja 2 sata. Potom se polako zagrije na 0°C. Reakcija se završi dodavanjem zasićene otopine NH4Cl. Reakcijska smjesa se ekstrahira s diklormetanom. Spojene organske faze se osuše iznad Na2SO4 i koncentriraju u vakuumu. Sirovi produkt se purificira kolonskom kromatografijom. Dobivena smjesa diastereoizomera se separira s HPLC. 80.0 mg (0.25 mmol/21 %) imenovanog spoja dobivenog kao svjetlo smeđa krutina ima točku tališta >203°C.
12. (7R,8R,9R)-2,3,7-trimetil-7,8-dihidroksi-9-fenil-7H-8,9-dihidropirano[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridin
2.40 ml (2.39 mmol/1M u THF) metillitija polako se doda kap po kap u otopinu 0.40 g (1.19 mmol) (7R, 8R, 9R)-2,3-dimetil-7,8-dihidroksi-9-fenil-7H-8,9-dihidropirano[2,3-c]imidazo [1,2-a]piridin u THF (10 ml) na -78°C i smjesa se miješa na toj temperaturi kroz daljnjih 2 sata. Potom se zagrije na 0°C. Reakcija se prekida dodavanjem zasićene otopine NH4Cl. Reakcijska smjesa se ekstrahira diklormetanom. Spojene organske faze osuši se iznad Na2S04 i koncentrira u vakuumu. Sirovi produkt se purificira kolonskom kromatografijom. Dobivena smjesa diastereoizomera se odvoji HPLOom. Pritom se dobije 65.0 mg (0.20 mmol/17 %) imenovanog spoja kao svjetlo smeđa krutina koja ima točku tališta >205
13. (7S, 8R, 9R) -2,3-dimetil-7,8-dihidroksi-7,9-difenil-7H-8,9-dihidropirano[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridin
11.90 ml (11.90 mmol/1M u THF) fenillitija polako se doda kap po kap u otopinu od 2.00 g(5.95 mmol) (7R, 8R,9R)-2,3-dimetil-1,8-Dihidroksi-9-fenil-7H-8,9-dihidropirano[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridina u THF (10 ml) na -78°C, i smjesa se miješa na toj temperaturi daljnja 2 sata. Reakcijska smjesa se potom polako zagrije na 25°C i miješa daljnjih 8 sati. Reakcija se prekida dodavanjem zasićene otopine NH4Cl. Smjesa se ekstrahira s diklormetanom. Spojene organske faze se osuše iznad Na2SO4 i koncentrira u vakuumu. Sirovi produkt se purificira kolonskom kromatografijom. Dobije se 1.66 g (4.29 mmol/72 %) imenovanog spoja kao bezbojnu krutinu koja ima točku tališta 281°C.
14. (7S,8R,9R)-2,3-dimetil-7(2',2'-dimetilvinil)-7,8-dihidroksi-9-fenil-7H-8,9-dihidropirano[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridin
23.80 ml (11.90 mmol/0.5M u THF) 2,2-dimetilvinilmagnezij bromida polako se doda kap po kap u otopinu 2.00 g (5.95 mmol) (7R,8R,9R)-2,3-dimetil-7,8-dihidroksi-9-fenil-7H-8,9-dihidropirano[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridina u THF (10 ml) na -78°C, a smjesa se miješa na toj temperaturi daljnja 2 sata. Reakcijska smjesa se potom polako zagrije na 25°C i miješa daljnjih 5 sati. Reakcija se prekida dodavanjem zasićene otopine NH4Cl. Smjesa se ekstrahira s diklormetanom. Spojene organske faze se osuše iznad Na2S04 i koncentrira u vakumu. Sirovi produkt se purificira kolonskom kromatografijom. Dobije se 1.23 g (3.37 mmol/57 %) imenovanog spoja kao bezbojna krutina.
1H-NMR(200MHz,[D6]DMSO:δ= 1.64 (s,3H), 1.72 (s,3H), 2.22 (s,3H), 2.34 (s,3H), 3.91-4.08 (m, 1H), 4.99 (d,1H), 5.51 (bs, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.38-7.52 (m,5H), 7.77 (d, 1H).
15. (7R,8R,9R) -2,3-dimetil-7,8-O-izopropiliden-9-fenil-7-vinil-7H-8,9-dihidropirano[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridin
0.40 g(3.03 mmol) AlCl3 rastopi se u eteru (5.0 ml) i doda se kap po kap u otopinu od 0.34 g (1.01 mmol) (7R, 8R, 9R)-2,3-dimetil-7,8-dihidroksi-9-fenil-7-vinil-7H-8,9-dihidropirano[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridina u acetonu (10 ml) a smjesa se miješa na 25°C kroz 18 sati. Reakcija se prekida dodavanjem zasićene otopine NaHCO3. Smjesa se ekstrahira s EtOAc. Spojene organske faze isperu se slanom vodom, osuše iznad Na2SO4 i koncentriraju u vakumu. Ostaci se odvoje i purificiraju kolonskom kromatografijom. Dobije se 0.05 g (0.12 mmol/12 %) imenovanog spoja kao bezbojna krutina koja ima točku tališta 207°C.
Polazni spojevi
A. 6,8-dibrom-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin
Smjesa 31.8 g 2-amino-3,5-dibrompiridina, 22 g 3-brom-2-butanona i 350 ml tetrahidrofurana zagrije se do refluksa kroz 9 dana, a formirani precipitat se odfiltrira i osuši u vakuumu. Potom se suspendira uli vode i podesi pH na 8 upotrebom 6 molarne vodene otopine natrij hidroksida. Ovdje formirani precipitat odfiltrira se i ispere s vodom. Dobije se 28 g imenovanog spoja tališta iznad 90°C (sintering).
B. 8-benziloksi-6-brom-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin
34.8 benzilnog alkohola doda se kap po kap u ledeno ohlađenu suspenziju 13.5 g natrij hidrida (60 % koncentracija u parafinu) u 510 ml dimetilformamida i smjesa se miješa 1 sat sve do potpunog razvijanja plina. 51.2 g 6,8-dibrom-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin se uvodi u malim porcijama i smjesa se mješa na sobnoj temperaturi kroz 40 sati. Zatim se prelije preko 1 l ledene vode i tri puta ekstrahira, svaki puta s 100 ml diklormetana, spojeni organski ekstrakt se ispere zasićenom otopinom amonijeva klorida i dva puta s vodom, koncentrira do suhog u vakuumu, a ostaci se mješaju s malo etil acetata. Ovdje dobiveni precipitat se odfiltrira i osuši u vakuumu. Dobije se 43.2 g imenovanog spoja, točke tališta 151-3°C (etil acetat).
C. 8-benziloksi-6-etoksikarbonil-2,3-dimetilimidazo[1,2a]piridin
Smjesa od 4 g 8-benziloksi-6-brom-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina, 0.4 g paladij(II)acetata, 1.33 g trifenilfosfina, 10 ml trietilamina i 50 ml etanola zagrije se u atmosferi ugljičnog monoksida u autoklavu (5 bar) kroz 16 sati, lako hlapive komponente odstrane se u vakuumu, a ostaci se kromatografiraju na silika gelu (eluent: etil acetat). Dobije se 2.4 g imenovanog spoja tališta 140-1°C (dietil eter).
D. 6-etoksikarbonil-2,3-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-8-one
3 g 8-benziloksi-6-etoksikarbonil-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina, suspendira se u 50 ml etanola, tretira se s 0.5 g 10 % koncentracije paladij/aktivni ugljen i hidrogenira pod vodenim tlakom od 50 bara kroz 20 sati u uljnoj kupelji temperature 75°C. Nakon hlađenja, kristali se odfiltriraju, filtrat se koncentrira na 1/5 volumena u vakuumu, formira se bezbojni precipitat koji se odfiltrira. Filtrat od precipitata se koncentrira do suhoga i kromatografira na silika gelu (eluent: metilen klorid/metanol 100/3). Dobije se 0.32 g 6-etoksikarbonil-8-hidroksi-2,3-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridina. Za konverziju u imenovani spoj, rastopi se u kloroformu, tretira s 1.6 g mangan dioksida a smjesu se miješa na sobnoj temperaturi kroz 20 sati. Krutina se potom odfiltrira, filtrat se koncentrira do suhoga u vakuumu, a dobiveni ostaci se purificiraju na silika gelu (eluent: metilen korid/metanol 13/1). Dobije se 0.2 g imenovanog spoja tališta 138-40°C (dietil eter).
E. 8-benziloksi-6-hidroksimetil-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina
Otopina od 1.2 g 8-benziloksi-6-etoksikarbonil-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina u 20 ml tetrahidrofurana tretira se u malim obrocima s 0.2 g litij aluminij hidrida na sobnoj temperaturi, miješa se 1 sat i postepeno tretira s 0.2 ml vode, 0.2 ml 6 molarne otopine natrij hidroksida i 0.6 ml vode. Smjesa se potom dvaput ekstrahira s metilen kloridom (50 ml svaki puta), spojena organska faza se koncentrira do suhoga u vakuumu, a ostaci se purificiraju na silika gelu (eluent: metilen klorid/metanol 13/1). Dobije se 0.4 g imenovanog spoja tališta 213-5°C (aceton).
F. 6-hidroksimetil-2,3-dimetil-5,6,7,8-tatrahidroimidazo [1,2-a]piridin-8-one
Analogno postupku opisanom u primjeru D, imenovani spoj se dobije polazeći od 8-benziloksi-6-hidroksimetil-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina s debenzilacijom/hidrogenacijom upotrebom paladij/aktivni ugljen.
G. 2,3-dimetil-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridin-8-one
d) 500 g (2.35 mol) 8-amino-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina (vidi EP-A-299470) i 150 g paladija na aktivnom ugljenu (10 % Pd) / suspendira se u 5.0 l 6N klorovodične kiseline, miješa se na 50°C kroz 24 sata pod tlakom vodika od 10 bar. Kristali se odfiltriraju, a reakcijska smjesa se koncentrira na 2.0 l u vakuumu. Dobivena otopina se ekstrahira s diklormetanom. Vodena faza se podesi na pH 4.8 - 5.0 upotrebom koncentrirane otopine amonijaka i ponovo ekstrahira s diklormetanom. Postupak se ponovi deset puta. Spojene organske faze osuši se iznad natrij sulfata i koncentrira. Sirovi produkt se kristalizira iz izopropanola. Dobije se 334.1 imenovanog spoja, u obliku svjetlo smeđih kristala tališta 178.5°C (izopropanol).
Alternativno, imenovani spoj se može dobiti kao što slijedi
e) Smjesa 252 g 8-benziloksi-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina, 84 g natrij hidrogenkarbonata, i 27 g paladij/ugljik katalizatora (10 % koncentracija) u 500 ml metanola se inicijalno hidrogenira vodikom (5 bara) u autoklavu na 40°C (20 sati). Temperatura se potom reducira na 20°C, a tlak vodika na 2 bara, a hidrogenacija se nastavlja sve do dogotovljenja spore absorbcije vodika (oko 10 sati, TLC provjera). Katalizator se odfiltrira, pogača filtrata se ispere s 200 ml metanola, filtrat se koncentrira do suhoga u vakuumu, ostaci se miješaju s 200 ml kloroforma, a netopljivi materijal se odfiltrira. Pogača filtrata se dobro ispere s 150 ml kloroforma, a filtrat se koncentrira do suhoga u vakuumu. Dobije se 142 g imenovanog spoja tališta 178-9°C (2-propanol).
H. 2-metil-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridin-8-one
Analogno postupku opisanom u primjeru Ga, imenovani spoj se dobije polazeći od spoja 8-amino-2-metilimidazo[1,2-a]piridina opisanog u EP-A-299470, imenovani spoj dobiven je kao svjetlo smeđa krutina točke tališta 147-9°C (diklormetan).
I. 3-formil-3-metil-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridin-8-one
Analogno postupku opisanom u primjeru Ga, imenovani spoj se dobije polazeći od spoja 8-amino-2-formil-2-metilimidazo[1,2-a]piridina opisanog u EP-A-299470.
J. 6-klor-2-metil-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridin-8-one
Analogno postupku opisanom u primjeru D, imenovani spoj se dobije polazeći od spoja 8-benziloksi-6-klor-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (EP-A-299470) debenzilacijom/ hidrogenacijom s paladij/aktivni ugljen.
K. 6-klor-3-formil-2-metil-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridin-8-one
Analogno postupku opisanom u primjeru D, imenovani spoj se dobije polazeći od spoja 8-benziloksi-6-klor-3-formil-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (EP-A-299470) debenzilacijom/ hidrogenacijom s paladij/aktivni ugljen.
L. 6-metoksimetil-2,3-dimetil-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridin-8-one
Analogno postupku opisanom u primjeru D, imenovani spoj, točke tališta 103-104°C, dobije se polazeći od spoja 8-benziloksi-6-metoksimetil-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina (EP-A-299470) debenzilacijom/hidrogenacijom s paladij/aktivni ugljen.
Komercijalna primjenjivost
Spojevi formule 1 i njihove soli imaju procjenjiva farmakološka svojstva koja ih čine komercijalno korisnima. Napose, pokazuju izrazitu inhibiciju sekrecije želučane kiseline i izvrsno gastrično i intestinalno protektivno djelovanje u toplokrvnih životinja napose ljudi. S time u vezi, spojevi u skladu s izumom se razlikuju po visokoj selektivnosti tijekom trajanja djelovanja, osobito dobrim enteralnim djelovanjem, odsutnosti značajnih nuspojava i velikom terapijskom širinom.
"Zaštita želuca i crijeva" s ovim u vezi ima značenje prevencije i tretmana gastrointestinalnih bolesti, napose gastrointestinalnih upalnih bolesti i oštećenja, i bolesti povezanih s želučanom kiselinom u sisavaca uključujući čovjeka (svi, naprimjer, gastrični ulcer, gastritis, gastropatija povezana s hiperaciditetom ili medikamentima, refluks ezofagitis, Zollinger-Ellison syndrom, žgaravica), koje mogu biti uzrokovane, naprimjer, mikroorganizmima (npr. Helicobacter pvlori), bakterijskim toksinima, medikamentima (npr. određenim protuupalnim sredstvima i antireumaticima), kemikalijama (npr. etanolom), želučanom kiselinom ili stresnim situacijama.
U njihovim izvrsnim svojstvima, spojevi u skladu s izumom iznenađujuće je dokazano da su značajno superiorni u odnosu na poznate spojeve u struci u različitim modelima kojima su determinirana antiulcerozna i antisekretorna svojstva. Zbog tih svojstava, spojevi formule 1 i njihove farmakološki prihvatljive soli su izrazito prikladne za upotrebu u humanoj i veterinarskoj medicini, gdje se upotrebljavaju, napose, za tretiranje i/ili prevenciju smetnji u želucu i/ili crijevima.
Izum se dakle dalje odnosi na spojeve u skladu s izumom za upotrebu u tretiranju i/ili prevenciji gore spomenutih bolesti.
Izum jednako obuhvaća upotrebu spojeva u skladu s izumom za proizvodnju medikamenata koji se koriste za tretiranje i/ili prevenciju gore spomenutih bolesti.
Izum se dalje obuhvaća upotrebu spojeva u skladu s izumom za upotrebu u tretiranju i/ili prevenciji gore spomenutih bolesti.
Izum se dalje odnosi na medikamente koji sadržavaju jedan ili više spojeva formule 1 i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Medikamenti se pripravljaju postupcima od prije poznatim i koji su poznati stručnjacima. Kao medikamenti, farmakološki aktivni spojevi (= aktivni spojevi) u skladu s izumom su oni koji se upotrebljavaju u kombinaciji s prikladnim farmakološki pomoćnim tvarima ili nosačima, u obliku tableta, obloženih tableta, kapsula, supozitorija (npr. kao TTS), emulzija, suspenzija ili otopina, aktivni spojevi su pogodni u koncentracijama između 0.1 i 95 % i gdje farmaceutski oblik aplikacije (npr. oblik produženog otpuštanja ili enterični oblik) točno određen za aktivni spoj i/ili odabrano djelovanje i/ili trajanje djelovanja može se dobiti odabirom pomoćnih tvari i nosača.
Stručnjak zna, na bazi njegovog/njezinog znanja koja pomoćna tvar ili nosač je prikladna za odabranu farmaceutsku formulaciju. Napose za otapala, tvari za formiranje gela, baze za supozitorije, pomoćne tvari za tablete i druge nosače aktivnog spoja, moguće je koristiti, naprimjer, antioksidante, sredstva za dispergiranje, emulgatore, antipjenušavce, korektore mirisa, konzervanse, solubilizatore ili napose promotore prodiranja i kompleksing sredstvo (npr. ciklodekstrini).
Aktivni spojevi mogu se aplicirati oralno, parenteralno ili perkutano.
Općenito, pokazao se povoljnim u humanoj medicini za aplikaciju aktivnog spoja(eva) u slučaju oralne aplikacije u dnevnim dozama od oko 0.01 do aproksimativno 20, preferira se 0.05 do 5, napose 0.1 do 1.5, mg/kg tjelesne mase, ako se prilagođava oblik broju, preferira se 1 do 4, pojedinačnih aplikacija da se dobije traženi rezultat. U slučaju parenteralne aplikacije, jednako ili (napose u slučaju intravenozne aplikacije aktivnih spojeva), u pravilu, mogu se koristiti niže doze. Svaki stručnjak jednostavno može odrediti na osnovu njegovog/njezinog znanja optimalnu dozu i način aplikacije aktivnog spoja potrebnog u pojedinom slučaju.
Ako se koriste spojevi izuma i/ili njegove soli za tretiranje gore spomenutih bolesti, farmaceutski preparati mogu isto sadržavati jedan ili više farmakoloških konstituenata drugih farmakoloških skupina. Sljedeći primjeri mogu se navesti: trankivilizatori (naprimjer iz skupine benzodiazepina, npr. diazepam), spazmolitici (npr. bietamiverin ili kamilofin) antikolinergici (npr. oksifeniciklimin ili fenkarbamid) lokalni anestetici (npr. tetrakain ili prokain) i ako je primjereno, također enzime, vitamine ili amino kiseline.
Treba naglasiti napose s tim u vezi da kombinacija spojeva u skladu s izumom s farmaceutskim tvarima koje inhibiraju sekreciju kiseline, kao H2 blokatori (npr. cimetidin, ranitidin, inhibitori H+/K+ ATPaze (npr. omeprazol, pantoprazol) ili osim toga sa takozvanim perifirnim antikolinergicima (npr. pirenzepin, telenzepin) i s gastričnim antagonistima s ciljem potenciranja glavnog djelovanja u aditivnom ili superaditivnom smislu i/ili eliminacije ili snižavanja nuspojava, ili osim toga kombinacija s antibakterijski aktivnim spojevima (kao cefalosporini, tetraciklini, penicilini, makrolidi, nitroimidazoli ili alternativne soli bizmuta) za kontrolu Helicobacter pylori. Primjeri antibakterijski aktivnih kombinacija obuhvaćaju spojeve koji se mogu navesti, a oni su mezlocilin, ampicilin, amoksicilin, cefalotin, cefoksitin, cefotaksim, imipenem, gentamicin, amikacin, eritromicin, ciprofloksacin, metronidazol, klaritromicin, azitromicin i njihove kombinacije (npr. klaritromicin + metronidazol).
Farmakologija
Izvrsni gastrično protektivno djelovanje i inhibicijsko djelovanje na sekreciju želučane kiseline spoja u skladu s izumom može se pokazati istraživanjem na eksperimentalnim modelima životinja. Spojevi u skladu s izumom istraživani su na modelu spomenutom dolje provedenom na broju koji odgovara broju tih spojeva u primjerima.
Ispitivanje inhibicijakog djelovanja na sekreciju želučane kiseline u punom želucu štakora
U tablici A dolje, utjecaj spojeva u skladu s izumom nakon intravenozne aplikacije je pokazana sekrecija kiseline punog želuca štakora stimulirana s pentagastrinom.
Tablica A
[image]
Metodologija
Otvori se abdomen anestziranih štakora (CD štakori, ženke, 200-250 g; 1.5 g/kg i.m. uretana) nakon traheotomije s medianom gornjom abdominalnom incizijom a PVC kateter fiksira se transoralno u ezofagus i drugim preko pilorusa tako da je kraj u lumenu želuca. Kateter vodi od pilorusa van preko sa strane otvora na desnoj abdominalnoj stjenci.
Nakon temeljitog ispiranja (oko 50-100 ml) kontinuiranim protokom tople fiziološke otopine NaCl (0.5 ml/mim, pH 6.8-6.9; Braun-Unita I) kontinuirano prolazi kroz želudac na 37°C. U svakom uzorku sakupljenom, tekućine koja ističe u intervalima od 15 min, određen je pH (pH metar 632, staklena elektroda EA 147; o=5 mm, Methrom) i izlučena HCl određena je titracijom sa svježe pripremljenom otopinom 0.01N NaOH na pH 7 (Dosimat 665 Metrohm).
Želučana sekrecija je stimulirana kontinuiranom infuzijom 1 μg/kg (= 1.65 ml/h) i.v. pentagastrina (lijeva femoralna vena) oko 30 min nakon završetka operacije (tj. nakon determinacije 2 preliminarne frakcije). Spojevi koji su testirani aplicirani su intravenozno u 1 ml/kg tekućeg volumena 60 min nakon starta pentagastrina kontinuiranom infuzijom.
Tjelesna temperatura životinja držana je konstantno 37.8-38°C s infracrvenim svjetlom i grijanom podlogom (automatski, preko rektalnog senzora temperature).

Claims (9)

1. Spojevi formule 1 [image] naznačeni time, da R1 je vodik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili hidroksi-1-4C-alkil R2 je vodik, 1-4C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil, halogen, 2-4C-alkenil ili 2-4C-alkinil, R3 je vodik, halogen, trifluormetil, 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, karboksil, -CO-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4Oalkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, fluor-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili radikal -CO-NR3aR3b, jedan od substituenata R4a i R4b je vodik, 1-7C-alkil, 1-7C-alkenil, fenil ili fen-14C-alkil, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi ili radikal R4', ili u kojem R4a i R4b zajedno su O (kisik) ili 1-7C-alkiliden, gdje R4' je radikal čija hidroksilna skupina je formirana pod fiziološkim uvjetima, jedan od substituenata R5a i R5b je vodik, 1-7C-alkil, 1-7C-alkenil, fenil ili fen-14C-alkil, a drugi je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi ili radikal R5', ili u kojem R5a i R5b zajedno su O (kisik) ili 1-7C-alikliden, gdje R5' je radikal čija hidroksilna skupina je formirana pod fiziološkim uvjetima, ili u kojem gdje jedan od substituenata R4a i R4b s jedne strane i jedan od substitueneta R5a i R5b s druge strane u svakom slučaju je vodik, 1-7C alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil, i drugi supstituenti u svakom slučaju zajedno formiraju 1-4C-alkilendioksi radikal, gdje najmanje jedan od substituenata R4a, R4b, R5a i R5b moraju imati značenje 1-7C alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil, ili gdje i R4a i R4b ili R5a i R5b zajedno moraju biti 1-7C-alkiliden, R6 je vodik, halogen 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonil amino ili trifluormetil, R7 je vodik, halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi i X je O (kisik) ili NH, gdje R3a je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil i R3b je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili gdje R3a i R3b zajedno, uključujući atom dušika koji oba povezuje, su pirolidino, piperidino ili morfolino radikal, i njihove soli.
2. Spoj formule 1 kao što se zahtjeva u zahtjevu 1, naznačen time, da R1 je 1-4C-alkil, R2 je 1-4C-alkil ili hidroksi-1-4C-alkil, R3 je vodik, halogen, karboksil, -CO-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, fluoro-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili radikal -CO-NR3aR3b jedan od substituenata R4a i R4b je vodik, 1-7C alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil, a drugi hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili radikal -OR', ili u kojem R4a i R4b zajedno su O (kisik) ili 1-4C-alkiliden, jedan od substituenata R5a i R5b je vodik, 1-7C alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil, a drugi vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili radikal -OR', ili u kojem R5a i R5b zajedno su O (kisik) ili 1-4C-alkiliden, ili u kojem jedan od substituenata R4a i R4b s jedne strane i jedan od substituenata R5a i R5b s druge strane je u svakom slučaju vodik, 1-7C alkil, 2-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil, i drugi substituenti u svakom slučaju zajedno formiraju 1-4C-alkilendioksi radikal, gdje najmanje jedan od substituenata R4a, R4b, R5a i R5b mora imati značenje 1-7C alkil, 1-7C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil gdje i R4a i R4b ili R5a i R5b zajedno moraju biti 1-4C-alkiliden, R6 je vodik, halogen, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonil amino ili trifluormetil, R7 je vodik, halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi i X je O (kisik) ili NH, gdje R3a je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil i R3a je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4Oalkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, ili gdje R3a ili R3b zajedno, uključujući atom dušika za koji su oba vezana, su pirolidino, piperidino ili morfolino radikal, i gdje R' je odabran iz skupine koja sadržava -C(O)-NR8R9, -C(O)-alk-NR8R9, -C(O)-alk-C(O)-NR8R9, -P(O)(OH)2, -S(O)2NR8R9, -C(O)-R8, -C(O)-C6H310R11, -C(O)-OR8, -C(O)-alk-C(O)-R8, -C(O)-alk-C(O)-OR8, -C(O)-C(O)-R8, -C(O)-C(O)-OR8 i -CH2-OR8, gdje alk je 1-7C-alkilen, R8 je vodik, 1-10C-alkil ili 1-4C-alkil substituiran s halogen, karboksil, hidroksil, sulfo(-SO3H), sulfamoil(-SO2NH2), karbamiol (-CONH2), 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi karbonil, R9 je vodik ili 1-4C-alkil, R10 je vodik, halogen, nitro, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino ili trifluormetil i R11 je vodik, halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi, i soli spojeva.
3. Spoj kao što se zahtjeva u zahtjevu 1, a ima formulu 1*, [image] naznačen time, da R1 je 1-4C-alkil, R2 je 1-4C-alkil, R3 je vodik, klor, fluor, hidroksimetil, difluormetoksimetil ili radikal -CO-NR3aR3b jedan od substituenata R4a i R4b je vodik, 1-4C alkil, 2-4C-alkenil, fenil ili benzil, a drugi hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili radikal -OR', ili u kojem R4a i R4b zajedno su O (kisik) ili metilen, jedan od substituenata R5a i R5b je vodik, 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil, fenil ili benzil, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili radikal -OR', ili u kojem R5a i R5b zajedno su O (kisik) ili metilen, ili u kojem jedan od substituenata R4a i R4b s jedne strane i jedan od substituenata R5a i R5b s druge strane u svakom slučaju je vodik, 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil, fenil ili benzil, a drugi substituenti u svakom slučaju zajedno formiraju metilendioksi, etilendioksi ili izopropilidendioksi radikal, gdje najmanje jedan od substituenata R4a, R4b, R5a i R5b mora imati značenje 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil, fenil ili benzil, ili gdje i R4a i R4b ili R5a i R5b zajedno moraju biti metilen, R6 je vodik, R7 je vodik i X je O (kisik) ili NH, gdje R3a je vodik, 1-4C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil i R3b je vodik, 1-4C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, i gdje R' je odabran iz skupine koja sadržava -C(O)-NR8R9, -C(O)-alk-NR8R9, -C(O)-alk-C(O)-NR8R9, -P(O)(OH)2, -S(O)2NR8R9, -C(O)-R8, -C(O)-C6H310R11, -C(O)-OR8, -C(O)-alk-C(O)-OR8, -C(O)-C(O)-OR8 i -CH2-OR8, gdje alk je 1-7C-alkilen, R8 je vodik, 1-10C-alkil ili 1-4C-alkil substituiran s karboksil ili sulfo (-SO3H), R9 je vodik ili 1-4C-alkil, R10 je vodik, halogen, nitro, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino ili trifluorometil i R11 je vodik, halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi, i soli spojeva.
4. Spoj kao što se zahtjeva u zahtjevu 1, koji ima formulu 1* u zahtjevu 3, naznačen time, da R1 je metil, R2 je metil/ R3 je vodik, klor, fluor, hidroksimetil, difluormetoksimetil ili radikal -CO-NR3aR3b jedan od substituenata R4a i R4b je vodik, 1-4C alkil, 2-4C-alkenil, fenil ili benzil, a drugi hidroksil, 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, ili u kojem R4a i R4b zajedno su O (kisik) ili metilen, jedan od substituenata R5a i R5b je vodik, 1-4C alkil, 2-4C-alkenil, fenil ili benzil a drugi hidroksil, ili u kojoj jedan od substituenata R4a i R4b s jedne strane i jedan od substituenata R5a i R5b s druge strane u svakom slučaju je vodik, 1-4C alkil, 2-4C-alkenil, a s druge strane u svakom slučaju vodik, 1-4C-alkil ili 2-4C-alkenil, a drugi substituenti u svakom slučaju zajedno su metilendioksi, etilendioksi ili izopropilidendioksi radikal, gdje najmanje jedan od substituenata R4a, R4b, R5a i R5b moraju imati značenje 1-4C alkil, 2-4C-alkenil, fenil ili benzil ili gdje R4a i R4b ujedno moraju biti metilen, R6 je vodik, R7 je vodik i X je O (kisik) ili NH, gdje R3a je vodik, metil, etil, propil, 2-hidroksietil ili 2-metoksietil i R3b je vodik, metil ili etil, i njihove soli.
5. Spoj kao što se zahtjeva u zahtjevu 1, koji ima formulu 1* u zahtjevu 3, naznačen time, da R1 je metil, R2 je metil, R3 je vodik, klor, fluor, hidroksimetil, difluormetoksi-metil ili radikal -CONR3aR3b jedan od substituenata R4a i R4b je vodik, 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil, fenil ili benzil, a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, ili u kojem R4a i R4b zajedno su O (kisik) ili metilen, R5a je 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil, fenil ili benzil ili hidroksil, R5b je vodik ili hidroksil, gdje R5a i R5b nisu istovremeno hidroksil, ili u kojoj jedan od substituenata R4a i R4b s jedne strane i jedan od substituenata R4a i R5b s druge strane su u svakom slučaju vodik, 1-4C-alkil ili 2-4C-alkenil, a drugi substituenti u svakom slučaju zajedno su metilendioksi, etilendioksi ili izopropilidendioksi radikal, gdje najmanje jedan od substiutenata R4a, R4b, R5a i R5b mora imati značenje 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil, fenil ili benzil ili gdje R4a i R4b zajedno moraju biti metilen, R6 je vodik, R7 je vodik i X je O (kisik) ili NH, gdje R3a je vodik, metil, etil, propil, 2-hidroksietil ili 2-metoksietil i R3b je vodik, metil ili etil, i soli spojeva.
6. Spoj kao što se zahtjeva u zahtjevu 1, koji ima formulu 1* u zahtjevu 3, naznačen time, da R1 je metil, R2 je metil, R3 je vodik, jedan od substituenata R4a i R4b je vodik, 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil, fenil ili benzil a drugi je hidroksil 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, ili u kojoj R4a i R4b zajedno su O (kisik) ili metilen, R5a je 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil, fenil, benzil ili hidroksil, R5b je vodik ili hidroksil, gdje R5a i R5b nisu istovremeno hidroksil, ili u kojoj jedan od substituenata R4a i R4b s jedne strane i jedan od substituenata R5a i R5b s druge strane su u svakom slučaju vodik, 1-4C-alkil ili 2-4C-alkenil, i drugi substituenti u svakom slučaju zajedno su metilendioksi, etilendioksi ili izopropilidendioksi radikal, gdje najmanje jedan od substiutenata R4a, R4b, R5a i R5b mora imati značenje 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil, fenil ili benzil ili gdje R4a i R4b zajedno moraju biti metilen, R6 je vodik, R7 je vodik i X je O (kisik) ili NH, ili njegove soli.
7. Medikament naznačen time, da obuhvaća spoj zahtjevan u zahtjevu l i/ili njegove farmakološki prihvatljive soli zajedno s uobičajenim farmaceutskim pomoćnim tvarima i/ili nosačima.
8. Upotreba spojeva koji se zahtjeva ju u zahtjevu 1 i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli naznačena time, da se koriste za produkciju lijekova za prevenciju i tretiranje gastrointestinalnih bolesti.
9. Upotreba spojeva koji se zahtjevaju u zahtjevu 1 i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli naznačena time, da se koriste za prevenciju i tretiranje gastrointestinalnih bolesti.
HR20020853A 2000-03-29 2002-10-28 Alkylated imidazopyridine derivatives HRP20020853A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00106696 2000-03-29
PCT/EP2001/003507 WO2001072754A1 (en) 2000-03-29 2001-03-28 Alkylated imidazopyridine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20020853A2 true HRP20020853A2 (en) 2005-02-28

Family

ID=8168272

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20020853A HRP20020853A2 (en) 2000-03-29 2002-10-28 Alkylated imidazopyridine derivatives

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6916825B2 (hr)
EP (1) EP1313739B1 (hr)
JP (1) JP2003528876A (hr)
KR (1) KR100823762B1 (hr)
CN (1) CN1213049C (hr)
AT (1) ATE332302T1 (hr)
AU (1) AU783764B2 (hr)
BR (1) BR0109542A (hr)
CA (1) CA2404460A1 (hr)
CZ (1) CZ20023116A3 (hr)
DE (1) DE60121345T2 (hr)
EA (1) EA005215B1 (hr)
ES (1) ES2267737T3 (hr)
HK (1) HK1056173A1 (hr)
HR (1) HRP20020853A2 (hr)
HU (1) HUP0300578A3 (hr)
IL (1) IL151201A0 (hr)
MX (1) MXPA02009552A (hr)
NO (1) NO20024597L (hr)
NZ (1) NZ520835A (hr)
PL (1) PL357811A1 (hr)
SK (1) SK13872002A3 (hr)
WO (1) WO2001072754A1 (hr)
ZA (1) ZA200207636B (hr)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2253376T3 (es) 2000-03-29 2006-06-01 Altana Pharma Ag Profarmacos de derivados de imidazopiridina.
CZ20023210A3 (cs) * 2000-03-29 2003-01-15 Altana Pharma Ag Pyrano(2,3-)imidazo(-1,2-a)pyridinová sloučenina
JP2004512338A (ja) 2000-10-25 2004-04-22 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト 胃液分泌抑制剤としてのポリ置換イミダゾピリジン
CN1656096A (zh) * 2001-08-03 2005-08-17 奥坦纳医药公司 用于治疗胃肠病症的烷基－取代的咪唑吡啶
DE10145457A1 (de) * 2001-09-14 2003-04-03 Basf Ag Substituierte Imidazo[1,2-a]-5,6,7,8-tetrahydropyridin-8-one, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Imidazo[1,2,-a]pyridinen
MXPA04007895A (es) 2002-02-15 2004-10-15 Altana Pharma Ag Compuestos n-acilo triciclicos.
US7326718B2 (en) 2002-11-19 2008-02-05 Altana Pharma Ag 8-Substituted imidazopyridines
MXPA05006349A (es) * 2002-12-20 2005-08-26 Altana Pharma Ag 8-trialquisiloxi -2-metil -9-fenil -7- oxo-7, 8, 9, 10- tetrahidroimidazo [1, 2h] [1, 7].
MXPA05008490A (es) * 2003-02-17 2005-10-18 Altana Pharma Ag Combinaciones que contienen imidazopiridinas y su uso en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales inflamatorias.
AR044129A1 (es) 2003-05-06 2005-08-24 Altana Pharma Ag Compuestos intermedios de imidazopiridina. proceso de preparacion.
CN1874772A (zh) 2003-11-03 2006-12-06 阿斯利康(瑞典)有限公司 治疗隐匿性胃食管反流的咪唑并[1,2－a]吡啶衍生物
US7326784B2 (en) 2003-12-19 2008-02-05 Altana Pharma Ag Intermediates for the preparation of tricyclic dihydropyrano-imidazo-pyridines derivatives
US7215655B2 (en) * 2004-01-09 2007-05-08 Interdigital Technology Corporation Transport format combination selection in a wireless transmit/receive unit
NZ549011A (en) * 2004-02-17 2009-04-30 Altana Pharma Ag Tricyclic imidazopyridines and intermediates for the synthesis thereof
AU2005291284A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Altana Pharma Ag Substituted tricyclic benzimidazoles
WO2007039464A1 (en) * 2005-09-22 2007-04-12 Nycomed Gmbh Isotopically substituted imidazopyridine derivatives for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2008058990A1 (en) * 2006-11-16 2008-05-22 Nycomed Gmbh 7,7-disubstituted pyrano-[2,3-c]-imidazo-[1,2-a]-pyridine derivatives and their use as gastric acid secretion inhibitors
KR101698028B1 (ko) * 2008-05-20 2017-01-26 노이로제스엑스, 인코포레이티드 수용성 아세트아미노펜 유사체
WO2009143297A1 (en) 2008-05-20 2009-11-26 Neurogesx, Inc. Carbonate prodrugs and methods of using the same
JP6608933B2 (ja) * 2014-12-06 2019-11-20 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 有機化合物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4468400A (en) * 1982-12-20 1984-08-28 Schering Corporation Antiulcer tricyclic imidazo [1,2-a]pyridines
SE9401197D0 (sv) * 1994-04-11 1994-04-11 Astra Ab Active compounds
EP0971922B1 (en) 1997-03-24 2004-04-28 ALTANA Pharma AG Tetrahydropyrido compounds
JP4138022B2 (ja) * 1997-03-24 2008-08-20 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング テトラヒドロピリド化合物
US6160119A (en) * 1997-05-28 2000-12-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Fused dihydropyrans
CZ20023210A3 (cs) * 2000-03-29 2003-01-15 Altana Pharma Ag Pyrano(2,3-)imidazo(-1,2-a)pyridinová sloučenina
ES2253376T3 (es) * 2000-03-29 2006-06-01 Altana Pharma Ag Profarmacos de derivados de imidazopiridina.
MXPA02009549A (es) * 2000-03-29 2004-05-14 Altana Pharma Ag Imidazopiridinas triciclicas.

Also Published As

Publication number Publication date
SK13872002A3 (sk) 2003-02-04
CA2404460A1 (en) 2001-10-04
DE60121345D1 (de) 2006-08-17
IL151201A0 (en) 2003-04-10
NO20024597D0 (no) 2002-09-25
KR20030015221A (ko) 2003-02-20
EP1313739B1 (en) 2006-07-05
KR100823762B1 (ko) 2008-04-21
HK1056173A1 (en) 2004-02-06
WO2001072754A1 (en) 2001-10-04
AU4422501A (en) 2001-10-08
JP2003528876A (ja) 2003-09-30
DE60121345T2 (de) 2007-07-19
EA005215B1 (ru) 2004-12-30
CZ20023116A3 (cs) 2003-01-15
HUP0300578A2 (hu) 2003-07-28
EA200200876A1 (ru) 2003-04-24
PL357811A1 (en) 2004-07-26
EP1313739A1 (en) 2003-05-28
NZ520835A (en) 2004-05-28
US20030158193A1 (en) 2003-08-21
ATE332302T1 (de) 2006-07-15
MXPA02009552A (es) 2004-05-14
CN1422274A (zh) 2003-06-04
US6916825B2 (en) 2005-07-12
NO20024597L (no) 2002-09-25
CN1213049C (zh) 2005-08-03
WO2001072754A9 (en) 2004-05-06
BR0109542A (pt) 2003-06-10
HUP0300578A3 (en) 2009-01-28
ZA200207636B (en) 2003-04-04
WO2001072754A8 (en) 2003-02-13
ES2267737T3 (es) 2007-03-16
AU783764B2 (en) 2005-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20020853A2 (en) Alkylated imidazopyridine derivatives
EP1313740B1 (en) Prodrugs of imidazopyridine derivatives
EP1173439B1 (en) Haloalkoxy imidazonaphthyridines
EP1303519B1 (en) Tricyclic imidazopyridines
KR20050086584A (ko) 8-치환 이미다조피리딘
HRP980147A2 (en) Tetrahydropyrido compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20080328

Year of fee payment: 8

OBST Application withdrawn