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CN1422274A - 烷基化的咪唑并吡啶衍生物 - Google Patents

烷基化的咪唑并吡啶衍生物 Download PDF

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CN1422274A
CN1422274A CN01807161A CN01807161A CN1422274A CN 1422274 A CN1422274 A CN 1422274A CN 01807161 A CN01807161 A CN 01807161A CN 01807161 A CN01807161 A CN 01807161A CN 1422274 A CN1422274 A CN 1422274A
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Abstract

式(1)化合物适宜用于预防和治疗胃肠道疾病，其中的取代基具有在说明书中所阐述的含义。

Description

烷基化的咪唑并吡啶衍生物
本发明的应用领域
本发明涉及用于制药工业作为生产药物的活性化合物的新化合物。
已知技术背景
美国专利4,468,400描述了具有稠合于咪唑并吡啶母体结构上的各种环系的三环咪唑并[1，2-a]吡啶，它们对于消化性溃疡的治疗应该是适宜的。国际专利申请WO 95/27714公开某些取代的三环咪唑并[1，2-a]吡啶，据说它们能可逆性抑制胃酸分泌并用于预防和治疗胃肠炎性疾病。国际专利申请WO 98/42707公开适用于预防和治疗胃肠疾病的四氢咪唑并[1，2-h][1.7]-二氮杂萘。WO 98/54188描述稠合的二氢吡喃，据说它们适用于治疗消化性溃疡。
本发明的描述
本发明涉及式1化合物和它们的盐其中R1为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或羟基-1-4C-烷基，R2为氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、卤素、2-4C-链烯基或2-4C-炔基，R3为氢、卤素、三氟甲基、1-4C-烷基、2-4C-链烯基、2-4C-炔基、羧基、-CO-1-4C-烷氧基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR3aR3b，取代基R4a和R4b中的一个为氢、1-7C-烷基、2-7C-链烯基、苯基或苯基-1-4C-烷基而另一个为羟基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基氧基或基团R4′，或其中R4a和R4b一起为O(氧)或1-7C-亚烷基，
其中R4′为一个在生理条件下形成羟基的基团，取代基R5a和R5b中的一个为氢、1-7C-烷基、2-7C-链烯基、苯基或苯基-1-4C-烷基而另一个为氢、羟基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基氧基或基团R5′，或其中R5a和R5b一起为O(氧)或1-7C-亚烷基，
其中R5′为一个在生理条件下形成羟基的基团，或其中在一侧的取代基R4a和R4b之一和在另一侧的取代基R5a和R5b之一在每种情况下为氢、1-7C-烷基、2-7C-链烯基、苯基或苯基-1-4C-烷基，而另外的取代基在每种情况下一起形成1-4C-亚烷基二氧基，其中取代基R4a、R4b、R5a和R5b中至少一个必须具有以下的含义：1-7C-烷基、1-7C-链烯基、苯基或苯基1-4C-烷基，或者其中R4a和R4b或R5a和R5b一起必须为1-7C-亚烷基，R6为氢、卤素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或三氟甲基，R7为氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基和X为O(氧)或NH，其中R3a为氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基和R3b为氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中R3a和R3b，包括它们二者连接的氮原子，一起为吡咯烷基、哌啶子基或吗啉代基团。
1-4C-烷基表示具有1到4个碳原子的直链或支链的烷基，可提到的实例为丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
1-4C-烷氧基代表这样的基团，除了氧原子之外，它还含有一个具有1到4碳原子的直链或支链的烷基。可提到的实例为丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基和优选的乙氧基和甲氧基。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷基表示被上述1-4C-烷氧基之一取代的上述1-4C-烷基之一。可提到的实例为甲氧基甲基、甲氧基乙基和丁氧基乙基。
羟基-1-4C-烷基表示被羟基取代的上述1-4C-烷基。可提到的实例为羟基甲基、2-羟基乙基和3-羟基丙基。
在本发明的含义范围内卤素为溴、氯或氟。
2-4C-链烯基表示具有2到4个碳原子的直链或支链的链烯基。可提到的实例为2-丁烯基、3-丁烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)和乙烯基。
2-4C-炔基表示具有2到4个碳原子的直链或支链的炔基。可提到的实例为2-丁炔基、3-丁炔基和优选的2-丙炔基(炔丙基)。
氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基表示被一个氟-1-4C-烷氧基取代的上述1-4C-烷基之一。在此情况下，氟-1-4C-烷氧基表示被氟全部或部分取代的上述1-4C-烷氧基之一。可提到的被氟全部或部分取代的1-4C-烷氧基实例为1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙氧基、2-三氟甲基-2-丙氧基、1，1，1-三氟-2-丙氧基、全氟-叔丁氧基、2，2，3，3，4，4，4-七氟-1-丁氧基、4，4，4-三氟-1-丁氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基、特别是1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基和优选的二氟甲氧基。
1-7C-烷基表示具有1到7个碳原子的直链或支链的烷基，可提到的实例为庚基、异庚基(5-甲基己基)、己基、异己基(4-甲基戊基)、新己基(3，3-二甲基丁基)、戊基、异戊基(3-甲基丁基)、新戊基(2，2-二甲基丙基)、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
2-7C-链烯基表示具有2到7个碳原子的直链或支链的链烯基。可提到的实例为2-丁烯基、3-丁烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)和乙烯基。优选上述2-4C-链烯基。
苯基-1-4C-烷基表示被一个苯基取代的上述1-4C-烷基之一。优选苯乙基，特别是苄基。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基表示被另一个1-4C-烷氧基取代的上述1-4C-烷氧基之一。可提到的实例为基团2-(甲氧基)乙氧基(CH3-O-CH2-CH2-O-)和2-(乙氧基)乙氧基(CH3-CH2-O-CH2-CH2-O-).
1-4C-烷基羰基表示除了羰基之外，还含有一个上述的1-4C-烷基的基团。可提到的一个实例为乙酰基。
1-4C-烷基羰基氧基表示连接于氧原子的1-4C-烷基羰基。可提到的一个实例为乙酰氧基(CH3CO-O-)。
1-7C-亚烷基表示上述1-7C-烷基之一，但是被一个双键连接。可提到的实例为异亚丙基((CH3)2C＝)，特别是亚甲基(H2C＝)。
将在生理条件下形成羟基的基团理解为基团-OR′，在人和动物的体内从基团-OR′经水解除去基团R′形成基团-OH和无毒化合物R′OH。因此也可以设计基团R′为一个羟基保护基团或为一个“药物前体”基团。特别是，从专利申请和专利DE4308095，WO 95/14016，EP694547，WO 95/11884，WO 94/05282和美国5,432,183已知此类羟基保护基团或“药物前体”基团。例如，可提到具有通式结构-C(O)R、-C(O)NRaRb、-P(O)ORaORb或-S(O)2OR的基团R′，其中R、Ra和Rb为任何所需的有机基团或任选为氢。在本发明的一个实施方案中，R4′和R5′具有一共同的羟基保护基团R′，例如，R′可以具有以下结构之一：-CRaRb-、-CRa(ORb)-、-C(ORa)(ORb)-或-P(O)OR-。
1-4C-亚烷基表示直链或支链的1-4C-亚烷基，例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2-CH2-)、三亚甲基(-CH2-CH2-CH2-)、四亚甲基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)、1，2-二甲基亚乙基[-CH(CH3)-CH(CH3)-]、1，1-二甲基亚乙基[-C(CH3)2-CH2-]、2，2-二甲基亚乙基[-CH2-C(CH3)2-]、异亚丙基[-C(CH3)2-]和1-甲基亚乙基[-CH(CH3)-CH2-]。
1-4C-亚烷基二氧基优选表示亚甲基二氧基(-O-CH2-O-)、亚乙基二氧基(-O-CH2-CH2-O-)或异亚丙基二氧基(-O-C(CH3)2-O-)。
1-4C-烷氧基羰基表示连接上述1-4C-烷氧基之一的羰基。可提到的实例为甲氧基羰基(CH3O-C(O)-)和乙氧基羰基(CH3CH2O-C(O)-)。
1-4C-烷氧基羰基氨基表示被上述1-4C-烷氧基羰基之一取代的氨基。可提到的实例为乙氧基羰基氨基和甲氧基羰基氨基。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基表示连接上述1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基之一的羰基。可提到的实例为2-(甲氧基)乙氧基羰基(CH3-O-CH2CH2-O-CO-)和2-(乙氧基)乙氧基羰基(CH3CH2-O-CH2CH2-O-CO-)。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基表示被上述1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基之一取代的氨基。可提到的实例为2-(甲氧基)乙氧基羰基氨基和2-(乙氧基)乙氧基羰基氨基。
在本发明的上下文中所述的基团R′为通过以下实例强调的基团：-C(O)-NR8R9，-C(O)-alk-NR8R9，-C(O)-alk-C(O)-NR8R9，-P(O)(OH)2，-S(O)2NR8R9，-C(O)-R8，-C(O)-C6H3R10R11，-C(O)-OR8，-C(O)-alk-C(O)-R8，-C(O)-alk-C(O)-OR8，-C(O)-C(O)-R8，-C(O)-C(O)-OR8和-CH2-OR8，其中alk为1-7C-亚烷基，R8为氢，被卤素、羧基、羟基、磺基(-SO3H)、氨磺酰基(-SO2NH2)、氨基甲酰基(-CONH2)、1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基羰基取代的1-10C-烷基或1-4C-烷基，R9为氢或1-4C-烷基，R10为氢、卤素、硝基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或三氟甲基和R11为氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。
1-7C-亚烷基表示直链或支链的1-7C-亚烷基，例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、三亚甲基(-CH2CH2CH2-)、四亚甲基(-CH2CH2CH2CH2-)、1，2-二甲基亚乙基[-CH(CH3)-CH(CH3)-]、1，1-二甲基亚乙基[-C(CH3)2-CH2-]、2，2-二甲基亚乙基[-CH2-C(CH3)2-]、异亚丙基[-C(CH3)2-]、1-甲基亚乙基[-CH(CH3)-CH2-]、五亚甲基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)、六亚甲基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)和七亚甲基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)。
在本发明的含义内1-10C-烷基表示具有1到10个碳原子的直链的、支链或环状烷基。可提到的实例为基、新基、异基、新异基、辛基、异辛基(6-甲基庚基)、庚基、异庚基(5-甲基己基)、己基、异己基(4-甲基戊基)、新己基(3，3-二甲基丁基)、戊基、异戊基(3-甲基丁基)、新戊基(2，2-二甲基丙基)、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
关于这一点，例如，特别强调论及的基团R′为基团-C(O)-N(CH3)2、-C(O)-N(C2H5)2、-C(O)-NHC2H5、-C(O)-CH2CH2NH2、-C(O)-(CH2)3NH2、-C(O)-C(CH3)2NH2、-C(O)-CH2N(CH3)2、-C(O)-CH(NH2)-CH(CH3)2、-C(O)-CH(NH2)-CH(CH3)C2H5、-C(O)-(CH2)6C(O)N(CH3)CH2CH2SO3H、-P(O)(OH)2、-S(O)2NH2、-C(O)-H、-C(O)-C(CH3)3、-C(O)-CH2CH2COOH、-C(O)-CH3、-C(O)-C2H5、-C(O)-C6H5、-C(O)-C6H4-4-NO2、-C(O)-C6H4-3-NO2、-C(O)-C6H4-4-OCH3、-C(O)-C6H4-4-C(O)-OCH3、-C(O)-OCH3、-C(O)-O-基、-C(O)-CH2-C(O)-OCH3、-C(O)-CH2CH2-C(O)-OCH3、-C(O)-C(O)-OCH3、-C(O)-C(O)-OC2H5和-CH2OCH(CH3)2，或(如果R4′和R5′具有普通的羟基保护基团)为基团-C(CH3)2-、-P(O)(OH)-和-CH[C(CH3)3]-。
所有式1化合物的可能的盐-取决于取代基-特别为酸加成盐。可以特别提到通常用于制药的无机和有机酸的药理学上可耐受的盐。那些适宜的盐为与酸所成的水溶性的和水不溶性的酸加成盐，所述酸有如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、反丁烯二酸、丁二酸、草酸、酒石酸、扑酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘甲酸，其中所述酸以等摩尔量比率或不同的比率用于盐的制备—取决于是否涉及到一元酸还是多元酸并取决于所需要的盐。
通过本领域技术人员已知的方法将最初可获得的药理学上不能耐受的盐，例如，作为在工业规模上制备按照本发明的化合物中的加工产品，转化为药学上可耐受的盐。
本领域的技术人员知道按照本发明的化合物以及它们的盐，如果被分离，例如以结晶的形式分离，可以含有不同量的溶剂合物。因此本发明也包括所有的溶剂合物和特别是式1化合物的所有水合物，并且也包括式1化合物的盐的所有溶剂合物和特别是所有的水合物。
式1化合物至少有两个手性中心。本发明涉及所有可能的立体异构体，它们以所需的任意混合比率彼此混合，包括纯的对映体，它们是本发明的优选目标。
本发明的一个实施方案(实施方案a)是其中R3为氢的式1化合物。
本发明的另一个实施方案(实施方案b)是其中R3为卤素的式1化合物。
本发明的另一个实施方案(实施方案c)是其中R3为羧基、-CO-1-4C-烷氧基或基团-CO-NR3aR3b的式1化合物。
本发明的另一个实施方案(实施方案d)是其中R3为羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基的式1化合物。
本发明的另一个实施方案(实施方案e)是其中R4a或R4b不是基团R4′并且R5a或R5b不同时为基团R5′的式1化合物。
举例来说，优选的基团R1为甲基。
举例来说，优选的基团R2为羟基甲基，特别为甲基。
在本发明的上下文中，R3优选为氢、卤素、羧基、-CO-1-4C-烷氧基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR3aR3b。
在本发明的上下文中，特别值得一提的是式1化合物及所述化合物的盐，其中R1为1-4C-烷基，R2为1-4C-烷基或羟基-1-4C-烷基，R3为氢、卤素、羧基、-CO-1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR3aR3b，取代基R4a和R4b中的一个为氢、1-7C-烷基、2-7C-链烯基、苯基或苯基-1-4C-烷基而另一个为羟基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基或基团-OR′，或其中R4a和R4b一起为O(氧)或1-4C-亚烷基，取代基R5a和R5b中的一个为氢、1-7C-烷基、2-7C-链烯基、苯基或苯基-1-4C-烷基而另一个为氢、羟基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基或基团-OR′，或者其中R5a和R5b一起为O(氧)或1-4C-亚烷基，或其中在一侧的取代基R4a和R4b之一和在另一侧的取代基R5a和R5b之一在每种情况下为氢、1-7C-烷基、2-7C-链烯基、苯基或苯基-1-4C-烷基，而另外的取代基在每种情况下一起形成1-4C-亚烷基二氧基，其中取代基R4a、R4b、R5a和R5b中至少一个必须具有以下基团的含义：1-7C-烷基、1-7C-链烯基、苯基或苯基-1-4C-烷基或者其中R4a和R4b或R5a和R5b一起必须为1-4C-亚烷基，R6为氢、卤素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或三氟甲基，R7为氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基和X为O(氧)或NH，其中R3a为氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基和R3b为氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中R3a和R3b，包括它们二者连接的氮原子，一起为吡咯烷基、哌啶子基或吗啉代基团，并且其中R′选自：-C(O)-NR8R9，-C(O)-alk-NR8R9，-C(O)-alk-C(O)-NR8R9，-P(O)(OH)2，-S(O)2NR8R9，-C(O)-R8，-C(O)-C6H3R10R11，-C(O)-OR8，-C(O)-alk-C(O)-R8，-C(O)-alk-C(O)-OR8，-C(O)-C(O)-R8，-C(O)-C(O)-OR8和-CH2-OR8，其中alk为1-7C-亚烷基，R8为氢，被卤素、羧基、羟基、磺酸基(-SO3H)、氨磺酰基(-SO2NH2)、氨基甲酰基(-CONH2)、1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基羰基取代的1-10C-烷基或1-4C-烷基，R9为氢或1-4C-烷基，R10为氢、卤素、硝基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或三氟甲基，和R11为氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。
本发明所强调的化合物为那些式1*化合物及所述化合物的盐，其中R1为1-4C-烷基，R2为1-4C-烷基，R3为氢、氯、氟、羟基甲基、二氟甲氧基甲基或基团-CO-NR3aR3b，取代基R4a和R4b中的一个为氢、1-4C-烷基、2-4C-链烯基、苯基或苄基而另一个为羟基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基或基团-OR′，或其中R4a和R4b一起为O(氧)或亚甲基，取代基R5a和R5b中的一个为氢、1-4C-烷基、2-4C-链烯基、苯基或苄基而另一个为羟基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基或基团-OR′，或其中R5a和R5b一起为O(氧)或亚甲基，或其中在一侧的取代基R4a和R4b之一和在另一侧的取代基R5a和R5b之一在每种情况下为氢、1-4C-烷基、2-4C-链烯基、苯基或苄基，而另外的取代基在每种情况下一起形成亚甲基二氧基、亚乙基二氧基异亚丙基二氧基，其中取代基R4a、R4b、R5a和R5b中至少一个必须具有下列基团的含义：1-4C-烷基、2-4C-链烯基、苯基或苄基，或者其中R4a和R4b或R5a和R5b一起必须为亚甲基，R6为氢，R7为氢和X为O(氧)或NH，其中R3a为氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基和R3b为氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，并且其中R′选自：-C(O)-NR8R9，-C(O)-alk-NR8R9，-C(O)-alk-C(O)-NR8R9，-P(O)(OH)2，-S(O)2NR8R9，-C(O)-R8，-C(O)-C6H3R10R11，-C(O)-OR8，-C(O)-alk-C(O)-OR8，-C(O)-C(O)-OR8和-CH2-OR8，其中alk为1-7C-亚烷基，R8为氢，由羧基或磺基(-SO3H)取代的1-10C-烷基或1-4C-烷基，R9为氢或1-4C-烷基，R10为氢、卤素、硝基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或三氟甲基和R11为氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。
举例来说，强调的式1*化合物是那些其中R′具有以下含义的化合物：-C(O)-N(CH3)2、-C(O)-N(C2H5)2、-C(O)-NHC2H5、-C(O)-CH2CH2NH2、-C(O)-(CH2)3NH2、-C(O)-C(CH3)2NH2、-C(O)-CH2N(CH3)2、-C(O)-CH(NH2)-CH(CH3)2、-C(O)-CH(NH2)CH(CH3)C2H5、-C(O)-(CH2)6C(O)N(CH3)CH2CH2SO3H、-P(O)(OH)2、-S(O)2NH2、-C(O)-H、-C(O)-C(CH3)3、-C(O)-CH2CH2COOH、-C(O)-CH3、-C(O)-C2H5、-C(O)-C6H5、-C(O)-C6H4-4-NO2、-C(O)-C6H4-3-NO2、-C(O)-C6H4-4-OCH3、-C(O)-C6H4-4-C(O)-OCH3、-C(O)-OCH3、-C(O)-O-基、-C(O)-CH2-C(O)-OCH3、-C(O)-CH2CH2-C(O)-OCH3、-C(O)-C(O)-OCH3、-C(O)-C(O)-OC2H5或-CH2OCH(CH3)2。
特别强调的本发明化合物是那些式1*化合物及所述化合物的盐，其中R1为甲基，R2为甲基，R3为氢、氯、氟、羟基甲基、二氟甲氧基甲基或基团-CO-NR3aR3b，取代基R4a和R4b中的一个为氢、1-4C-烷基、2-4C-链烯基、苯基或苄基而另一个为羟基、1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基，或其中R4a和R4b一起为O(氧)或亚甲基，取代基R5a和R5b中的一个为氢、1-4C-烷基、2-4C-链烯基、苯基或苄基而另一个为羟基，或其中在一侧的取代基R4a和R4b之一和在另一侧的取代基R5a和R5b之一在每种情况下为氢、1-4C-烷基或2-4C-链烯基，而另外的取代基在每种情况下一起形成亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、异亚丙基二氧基，其中取代基R4a、R4b、R5a和R5b中至少一个必须具有下列基团的含义：1-4C-烷基、2-4C-链烯基、苯基或苄基，或者其中R4a和R4b一起必须为亚甲基，R6为氢，R7为氢和X为O(氧)或NH，其中R3a为氢、甲基、乙基、丙基、2-羟基乙基或2-甲氧基乙基和R3b为氢、甲基或乙基。
本发明的优选化合物为那些式1*化合物及所述化合物的盐，其中R1为甲基，R2为甲基，R3为氢、氯、氟、羟基甲基、二氟甲氧基甲基或基团-CO-NR3aR3b，取代基R4a和R4b中的一个为氢、1-4C-烷基、2-4C-链烯基、苯基或苄基而另一个为羟基、1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基，或其中R4a和R4b一起为O(氧)或亚甲基，R5a为1-4C-烷基、2-4C-链烯基、苯基、苄基或羟基，R5b为氢或羟基，其中R5a和R5b不能同时为羟基，或其中在一侧的取代基R4a和R4b之一和在另一侧的取代基R5a和R5b之一在每种情况下为氢、1-4C-烷基或2-4C-链烯基，而另外的取代基在每种情况下一起形成亚甲基二氧基、亚乙基二氧基或异亚丙基二氧基，其中取代基R4a、R4b、R5a和R5b中至少一个必须具有下列基团的含义：1-4C-烷基、2-4C-链烯基、苯基或苄基，或者其中R4a和R4b一起必须为亚甲基，R6为氢，R7为氢和X为O(氧)或NH，其中R3a为氢、甲基、乙基、丙基、2-羟基乙基或2-甲氧基乙基和R3b为氢、甲基或乙基。
在以下实施例中，8位和9位的绝对构型“R”已经归属于那些其中R5a为羟基的式1*化合物。在实施例中描述其中R5b为羟基的式1*化合物为具有“8S，9R”构型的化合物。
本发明实施方案a的优选化合物为那些其中R3为氢的式1*化合物。
本发明实施方案b的优选化合物为那些其中R3为氯或氟的式1*化合物。
本发明实施方案c的优选化合物为那些其中R3为基团-CO-NR3aR3b的式1*化合物。
本发明实施方案d的优选化合物为那些其中R3为羟基甲基或二氟甲氧基甲基的式1*化合物。
在实际上，借助其中R1为甲基、R2为甲基、R6为氢和R7为氢的通式1*，通过在下表1(Tab.1)中对R3、R4a、R4b、R5a、R5b和X的取代基定义可以描述按照本发明的以下示范性优选化合物及其这些化合物的盐，其中Ph为苯基：表1
 R3  R4a  R4b  R5a  R5b  X
 H  CH3  OH  OH  H  O
 H  Ph  OH  OH  H  O
 H  PhCH2  OH  OH  H  O
 H  CH2＝CH  OH  OH  H  O
 R3  R4a  R4b  R5a  R5b  X
 H  (CH3)2C＝CH  OH  OH  H  O
 H  CH3  OH  H  OH  O
 H  Ph  OH  H  OH  O
 H  PhCH2  OH  H  OH  O
 H  CH2＝CH  OH  H  OH  O
 H  (CH3)2C＝CH  OH  H  OH  O
 H  H  OH  CH3  OH  O
 H  H  OH  Ph  OH  O
 H  H  OH  PhCH2  OH  O
 H  H  OH  CH2＝CH  OH  O
 H  H  OH  (CH3)2C＝CH  OH  O
 H  OH  H  CH3  OH  O
 H  OH  H  Ph  OH  O
 H  OH  H  PhCH2  OH  O
 H  OH  H  CH2＝CH  OH  O
 H  OH  H  (CH3)2C＝CH  OH  O
 H  CH3O  H  CH3  OH  O
 H  CH3O  H  Ph  OH  O
 H  CH3O  H  PhCH2  OH  O
 H  CH3O  H  CH2＝CH  OH  O
 H  CH3O  H  (CH3)2C＝CH  OH  O
 H  CH3OCH2CH2O  H  CH3  OH  O
 H  CH3OCH2CH2O  H  Ph  OH  O
 H  CH3OCH2CH2O  H  PhCH2  OH  O
 H  CH3OCH2CH2O  H  CH2＝CH  OH  O
 H  CH3OCH2CH2O  H  (CH3)2C＝CH  OH  O
 F  CH3  OH  OH  H  O
 F  Ph  OH  OH  H  O
 F  PhCH2  OH  OH  H  O
 F  CH2＝CH  OH  OH  H  O
 F  (CH3)2C＝CH  OH  OH  H  O
 F  CH3  OH  H  OH  O
 F  Ph  OH  H  OH  O
 F  PhCH2  OH  H  OH  O
 R3  R4a  R4b  R5a  R5b  X
 F  CH2＝CH  OH  H  OH  O
 F  (CH3)2C＝CH  OH  H  OH  O
 F  H  OH  CH3  OH  O
 F  H  OH  Ph  OH  O
 F  H  OH  PhCH2  OH  O
 F  H  OH  CH2＝CH  OH  O
 F  H  OH  (CH3)2C＝CH  OH  O
 F  OH  H  CH3  OH  O
 F  OH  H  Ph  OH  O
 F  OH  H  PhCH2  OH  O
 F  OH  H  CH2＝CH  OH  O
 F  OH  H  (CH3)2C＝CH  OH  O
 F  CH3O  H  CH3  OH  O
 F  CH3O  H  Ph  OH  O
 F  CH3O  H  PhCH2  OH  O
 F  CH3O  H  CH2＝CH  OH  O
 F  CH3O  H  (CH3)2C＝CH  OH  O
 F  CH3OCH2CH2O  H  CH3  OH  O
 F  CH3OCH2CH2O  H  Ph  OH  O
 F  CH3OCH2CH2O  H  PhCH2  OH  O
 F  CH3OCH2CH2O  H  CH2＝CH  OH  O
 F  CH3OCH2CH2O  H  (CH3)2C＝CH  OH  O
 (CH3OCH2CH2)NHCO  CH3  OH  OH  H  O
 (CH3OCH2CH2)NHCO  Ph  OH  OH  H  O
 (CH3OCH2CH2)NHCO  PhCH2  OH  OH  H  O
 (CH3OCH2CH2)NHCO  CH2＝CH  OH  OH  H  O
 (CH3OCH2CH2)NHCO  (CH3)2C＝CH  OH  OH  H  O
 (CH3OCH2CH2)NHCO  CH3  OH  H  OH  O
 (CH3OCH2CH2)NHCO  Ph  OH  H  OH  O
 (CH3OCH2CH2)NHCO  PhCH2  OH  H  OH  O
 (CH3OCH2CH2)NHCO  CH2＝CH  OH  H  OH  O
 (CH3OCH2CH2)NHCO  (CH3)2C＝CH  OH  H  OH  O
 (CH3OCH2CH2)NHCO  H  OH  CH3  OH  O
 (CH3OCH2CH2)NHCO  H  OH  Ph  OH  O
R3 R4a R4b R5a R5b X
(CH3OCH2CH2)NHCO  H  OH  PhCH2  OH  O
(CH3OCH2CH2)NHCO  H  OH  CH2＝CH  OH  O
(CH3OCH2CH2)NHCO  H  OH  (CH3)2C＝CH  OH  O
(CH3OCH2CH2)NHCO  OH  H  CH3  OH  O
(CH3OCH2CH2)NHCO  OH  H  Ph  OH  O
(CH3OCH2CH2)NHCO  OH  H  PhCH2  OH  O
(CH3OCH2CH2)NHCO  OH  H  CH2＝CH  OH  O
(CH3OCH2CH2)NHCO  OH  H  (CH3)2C＝CH  OH  O
(CH3OCH2CH2)NHCO  CH3O  H  CH3  OH  O
(CH3OCH2CH2)NHCO  CH3O  H  Ph  OH  O
(CH3OCH2CH2)NHCO  CH3O  H  PhCH2  OH  O
(CH3OCH2CH2)NHCO  CH3O  H  CH2＝CH  OH  O
(CH3OCH2CH2)NHCO  CH3O  H  (CH3)2C＝CH  OH  O
(CH3OCH2CH2)NHCO  CH3OCH2CH2O  H  CH3  OH  O
(CH3OCH2CH2)NHCO  CH3OCH2CH2O  H  Ph  OH  O
(CH3OCH2CH2)NHCO  CH3OCH2CH2O  H  PhCH2  OH  O
(CH3OCH2CH2)NHCO  CH3OCH2CH2O  H  CH2＝CH  OH  O
(CH3OCH2CH2)NHCO  CH3OCH2CH2O  H  (CH3)2C＝CH  OH  O
HOCH2  CH3  OH  OH  H  O
HOCH2  Ph  OH  OH  H  O
HOCH2  PhCH2  OH  OH  H  O
HOCH2  CH2＝CH  OH  OH  H  O
HOCH2  (CH3)2C＝CH  OH  OH  H  O
HOCH2  CH3  OH  H  OH  O
HOCH2  Ph  OH  H  OH  O
HOCH2  PhCH2  OH  H  OH  O
HOCH2  CH2＝CH  OH  H  OH  O
HOCH2  (CH3)2C＝CH  OH  H  OH  O
HOCH2  H  OH  CH3  OH  O
HOCH2  H  OH  Ph  OH  O
HOCH2  H  OH  PhCH2  OH  O
HOCH2  H  OH  CH2＝CH  OH  O
HOCH2  H  OH  (CH3)2C＝CH  OH  O
HOCH2  OH  H  CH3  OH  O
 R3  R4a  R4b  R5a  R5b  X
 HOCH2  OH  H  Ph  OH  O
 HOCH2  OH  H  PhCH2  OH  O
 HOCH2  OH  H  CH2＝CH  OH  O
 HOCH2  OH  H  (CH3)2C＝CH  OH  O
 HOCH2  CH3O  H  CH3  OH  O
 HOCH2  CH3O  H  Ph  OH  O
 HOCH2  CH3O  H  PhCH2  OH  O
 HOCH2  CH3O  H  CH2＝CH  OH  O
 HOCH2  CH3O  H  (CH3)2C＝CH  OH  O
 HOCH2  CH3OCH2CH2O  H  CH3  OH  O
 HOCH2  CH3OCH2CH2O  H  Ph  OH  O
 HOCH2  CH3OCH2CH2O  H  PhCH2  OH  O
 HOCH2  CH3OCH2CH2O  H  CH2＝CH  OH  O
 HOCH2  CH3OCH2CH2O  H  (CH3)2C＝CH  OH  O
 CHF2OCH2  CH3  OH  OH  H  O
 CHF2OCH2  Ph  OH  OH  H  O
 CHF2OCH2  PhCH2  OH  OH  H  O
 CHF2OCH2  CH2＝CH  OH  OH  H  O
 CHF2OCH2  (CH3)2C＝CH  OH  OH  H  O
 CHF2OCH2  CH3  OH  H  OH  O
 CHF2OCH2  Ph  OH  H  OH  O
 CHF2OCH2  PhCH2  OH  H  OH  O
 CHF2OCH2  CH2＝CH  OH  H  OH  O
 CHF2OCH2  (CH3)2C＝CH  OH  H  OH  O
 CHF2OCH2  H  OH  CH3  OH  O
 CHF2OCH2  H  OH  Ph  OH  O
 CHF2OCH2  H  OH  PhCH2  OH  O
 CHF2OCH2  H  OH  CH2＝CH  OH  O
 CHF2OCH2  H  OH  (CH3)2C＝CH  OH  O
 CHF2OCH2  OH  H  CH3  OH  O
 CHF2OCH2  OH  H  Ph  OH  O
 CHF2OCH2  OH  H  PhCH2  OH  O
 CHF2OCH2  OH  H  CH2＝CH  OH  O
 CHF2OCH2  OH  H  (CH3)2C＝CH  OH  O
 R3  R4a  R4b  R5a  R5b  X
 CHF2OCH2  CH3O  H  CH3  OH  O
 CHF2OCH2  CH3O  H  Ph  OH  O
 CHF2OCH2  CH3O  H  PhCH2  OH  O
 CHF2OCH2  CH3O  H  CH2＝CH  OH  O
 CHF2OCH2  CH3O  H  (CH3)2C＝CH  OH  O
 CHF2OCH2  CH3OCH2CH2O  H  CH3  OH  O
 CHF2OCH2  CH3OCH2CH2O  H  Ph  OH  O
 CHF2OCH2  CH3OCH2CH2O  H  PhCH2  OH  O
 CHF2OCH2  CH3OCH2CH2O  H  CH2＝CH  OH  O
 CHF2OCH2  CH3OCH2CH2O  H  (CH3)2C＝CH  OH  O
 H  CH3  OH  OH  H  NH
 H  Ph  OH  OH  H  NH
 H  PhCH2  OH  OH  H  NH
 H  CH2＝CH  OH  OH  H  NH
 H  (CH3)2C＝CH  OH  OH  H  NH
 H  CH3  OH  H  OH  NH
 H  Ph  OH  H  OH  NH
 H  PhCH2  OH  H  OH  NH
 H  CH2＝CH  OH  H  OH  NH
 H  (CH3)2C＝CH  OH  H  OH  NH
 H  H  OH  CH3  OH  NH
 H  H  OH  Ph  OH  NH
 H  H  OH  PhCH2  OH  NH
 H  H  OH  CH2＝CH  OH  NH
 H  H  OH (CH3)2C＝CH  OH  NH
 H  OH  H  CH3  OH  NH
 H  OH  H  Ph  OH  NH
 H  OH  H  PhCH2  OH  NH
 H  OH  H  CH2＝CH  OH  NH
 H  OH  H  (CH3)2C＝CH  OH  NH
 H  CH3O  H  CH3  OH  NH
 H  CH3O  H  Ph  OH  NH
 H  CH3O  H  PhCH2  OH  NH
 H  CH3O  H  CH2＝CH  OH  NH
 R3  R4a  R4b  R5a  R5b  X
 H  CH3O  H  (CH3)2C＝CH  OH  NH
 H  CH3OCH2CH2O  H  CH3  OH  NH
 H  CH3OCH2CH2O  H  Ph  OH  NH
 H  CH3OCH2CH2O  H  PhCH2  OH  NH
 H  CH3OCH2CH2O  H  CH2＝CH  OH  NH
 H  CH3OCH2CH2O  H (CH3)2C＝CH  OH  NH
 F  CH3  OH  OH  H  NH
 F  Ph  OH  OH  H  NH
 F  PhCH2  OH  OH  H  NH
 F  CH2＝CH  OH  OH  H  NH
 F  (CH3)2C＝CH  OH  OH  H  NH
 F  CH3  OH  H  OH  NH
 F  Ph  OH  H  OH  NH
 F  PhCH2  OH  H  OH  NH
 F  CH2＝CH  OH  H  OH  NH
 F  (CH3)2C＝CH  OH  H  OH  NH
 F  H  OH  CH3  OH  NH
 F  H  OH  Ph  OH  NH
 F  H  OH  PhCH2  OH  NH
 F  H  OH  CH2＝CH  OH  NH
 F  H  OH  (CH3)2C＝CH  OH  NH
 F  OH  H  CH3  OH  NH
 F  OH  H  Ph  OH  NH
 F  OH  H  PhCH2  OH  NH
 F  OH  H  CH2＝CH  OH  NH
 F  OH  H  (CH3)2C＝CH  OH  NH
 F  CH3O  H  CH3  OH  NH
 F  CH3O  H  Ph  OH  NH
 F  CH3O  H  PhCH2  OH  NH
 F  CH3O  H  CH2＝CH  OH  NH
 F  CH3O  H  (CH3)2C＝CH  OH  NH
 F  CH3OCH2CH2O  H  CH3  OH  NH
 F  CH3OCH2CH2O  H  Ph  OH  NH
 F  CH3OCH2CH2O  H  PhCH2  OH  NH
R3  R4a  R4b  R5a  R5b  X
F  CH3OCH2CH2O  H  CH2＝CH  OH  NH
F  CH3OCH2CH2O  H  (CH3)2C＝CH  OH  NH
(CH3OCH2CH2)NHCO  CH3  OH  OH  H  NH
(CH3OCH2CH2)NHCO  Ph  OH  OH  H  NH
(CH3OCH2CH2)NHCO  PhCH2  OH  OH  H  NH
(CH3OCH2CH2)NHCO  CH2＝CH  OH  OH  H  NH
(CH3OCH2CH2)NHCO  (CH3)2C＝CH  OH  OH  H  NH
(CH3OCH2CH2)NHCO  CH3  OH  H  OH  NH
(CH3OCH2CH2)NHCO  Ph  OH  H  OH  NH
(CH3OCH2CH2)NHCO  PhCH2  OH  H  OH  NH
(CH3OCH2CH2)NHCO  CH2＝CH  OH  H  OH  NH
(CH3OCH2CH2)NHCO  (CH3)2C＝CH  OH  H  OH  NH
(CH3OCH2CH2)NHCO  H  OH  CH3  OH  NH
(CH3OCH2CH2)NHCO  H  OH  Ph  OH  NH
(CH3OCH2CH2)NHCO  H  OH  PhCH2  OH  NH
(CH3OCH2CH2)NHCO  H  OH  CH2＝CH  OH  NH
(CH3OCH2CH2)NHCO  H  OH  (CH3)2C＝CH  OH  NH
(CH3OCH2CH2)NHCO  OH  H  CH3  OH  NH
(CH3OCH2CH2)NHCO  OH  H  Ph  OH  NH
(CH3OCH2CH2)NHCO  OH  H  PhCH2  OH  NH
(CH3OCH2CH2)NHCO  OH  H  CH2＝CH  OH  NH
(CH3OCH2CH2)NHCO  OH  H  (CH3)2C＝CH  OH  NH
(CH3OCH2CH2)NHCO  CH3O  H  CH3  OH  NH
(CH3OCH2CH2)NHCO  CH3O  H  Ph  OH  NH
(CH3OCH2CH2)NHCO  CH3O  H  PhCH2  OH  NH
(CH3OCH2CH2)NHCO  CH3O  H  CH2＝CH  OH  NH
(CH3OCH2CH2)NHCO  CH3O  H  (CH3)2C＝CH  OH  NH
(CH3OCH2CH2)NHCO  CH3OCH2CH2O  H  CH3  OH  NH
(CH3OCH2CH2)NHCO  CH3OCH2CH2O  H  Ph  OH  NH
(CH3OCH2CH2)NHCO  CH3OCH2CH2O  H  PhCH2  OH  NH
(CH3OCH2CH2)NHCO  CH3OCH2CH2O  H  CH2＝CH  OH  NH
(CH3OCH2CH2)NHCO  CH3OCH2CH2O  H  (CH3)2C＝CH  OH  NH
HOCH2  CH3  OH  OH  H  NH
HOCH2  Ph  OH  OH  H  NH
 R3  R4a  R4b  R5a  R5b  X
 HOCH2  PhCH2  OH  OH  H  NH
 HOCH2  CH2＝CH  OH  OH  H  NH
 HOCH2  (CH3)2C＝CH  OH  OH  H  NH
 HOCH2  CH3  OH  H  OH  NH
 HOCH2  Ph  OH  H  OH  NH
 HOCH2  PhCH2  OH  H  OH  NH
 HOCH2  CH2＝CH  OH  H  OH  NH
 HOCH2  (CH3)2C＝CH  OH  H  OH  NH
 HOCH2  H  OH  CH3  OH  NH
 HOCH2  H  OH  Ph  OH  NH
 HOCH2  H  OH  PhCH2  OH  NH
 HOCH2  H  OH  CH2＝CH  OH  NH
 HOCH2  H  OH  (CH3)2C＝CH  OH  NH
 HOCH2  OH  H  CH3  OH  NH
 HOCH2  OH  H  Ph  OH  NH
 HOCH2  OH  H  PhCH2  OH  NH
 HOCH2  OH  H  CH2＝CH  OH  NH
 HOCH2  OH  H  (CH3)2C＝CH  OH  NH
 HOCH2  CH3O  H  CH3  OH  NH
 HOCH2  CH3O  H  Ph  OH  NH
 HOCH2  CH3O  H  PhCH2  OH  NH
 HOCH2  CH3O  H  CH2＝CH  OH  NH
 HOCH2  CH3O  H  (CH3)2C＝CH  OH  NH
 HOCH2  CH3OCH2CH2O  H  CH3  OH  NH
 HOCH2  CH3OCH2CH2O  H  Ph  OH  NH
 HOCH2  CH3OCH2CH2O  H  PhCH2  OH  NH
 HOCH2  CH3OCH2CH2O  H  CH2＝CH  OH  NH
 HOCH2  CH3OCH2CH2O  H  (CH3)2C＝CH  OH  NH
 CHF2OCH2  CH3  OH  OH  H  NH
 CHF2OCH2  Ph  OH  OH  H  NH
 CHF2OCH2  PhCH2  OH  OH  H  NH
 CHF2OCH2  CH2＝CH  OH  OH  H  NH
 CHF2OCH2  (CH3)2C＝CH  OH  OH  H  NH
 CHF2OCH2  CH3  OH  H  OH  NH
 R3  R4a  R4b  R5a  R5b  X
 CHF2OCH2  Ph  OH  H  OH  NH
 CHF2OCH2  PhCH2  OH  H  OH  NH
 CHF2OCH2  CH2＝CH  OH  H  OH  NH
 CHF2OCH2  (CH3)2C＝CH  OH  H  OH  NH
 CHF2OCH2  H  OH  CH3  OH  NH
 CHF2OCH2  H  OH  Ph  OH  NH
 CHF2OCH2  H  OH  PhCH2  OH  NH
 CHF2OCH2  H  OH  CH2＝CH  OH  NH
 CHF2OCH2  H  OH  (CH3)2C＝CH  OH  NH
 CHF2OCH2  OH  H  CH3  OH  NH
 CHF2OCH2  OH  H  Ph  OH  NH
 CHF2OCH2  OH  H  PhCH2  OH  NH
 CHF2OCH2  OH  H  CH2＝CH  OH  NH
 CHF2OCH2  OH  H  (CH3)2C＝CH  OH  NH
 CHF2OCH2  CH3O  H  CH3  OH  NH
 CHF2OCH2  CH3O  H  Ph  OH  NH
 CHF2OCH2  CH3O  H  PhCH2  OH  NH
 CHF2OCH2  CH3O  H  CH2＝CH  OH  NH
 CHF2OCH2  CH3O  H  (CH3)2C＝CH  OH  NH
 CHF2OCH2  CH3OCH2CH2O  H  CH3  OH  NH
 CHF2OCH2  CH3OCH2CH2O  H  Ph  OH  NH
 CHF2OCH2  CH3OCH2CH2O  H  PhCH2  OH  NH
 CHF2OCH2  CH3OCH2CH2O  H  CH2＝CH  OH  NH
 CHF2OCH2  CH3OCH2CH2O  H  (CH3)2C＝CH  OH  NH
因此按照在以下实施例中的实例描述，或用类似的制备步骤从相应的起始化合物开始可制备按照本发明的化合物(例如，见WO98/42707、WO 98/54188、EP-A-299470或Kaminski等，J.Med.Chem.1985，28，876-892和Angew.Chem.1996，108，589-591)。所述起始化合物是已知的或可用类似于已知化合物的方法制备。例如，按照以下反应方案，可制备按照本发明的化合物。方案1
在以下方案中，通过实例概述按照本发明的式1化合物的母体结构的制备，其中R1＝CH3、R2＝CH3、R4a或R4b和R5a或R5b＝羟基和X＝O(氧)：
例如，以上方案1显示7，8-二醇(在每种情况下，R4a或R4b和R5a或R5b为羟基)的对映选择性合成，然后，可以用适宜的方法使其另外烷基化和如果需要，使其另外醚化或给其提供一个前体药物基团。
在以上化合物3中的基团Y是一个适宜的离去基团，例如一个卤原子，优选氯。用本领域技术人员所熟悉的方法进行酰化作用，如果所述离去基团为氯原子，优选用双(三甲基甲硅烷基)氨化钠或-氨化钾。
在该酰化作用后，同样在本身惯用的条件下，用氯醌、大气氧或二氧化锰作为氧化剂进行氧化。为了以后除去保护基团并环化，必须满足某些条件而使用辅助酸。方便地，按照本发明采用甲酸作为一种辅助酸。
同样在标准条件下(例如见WO 98/54188)进行还原得到所述二醇，其中，例如，用氢硼化钠作为一种还原剂，当使用所述还原剂时，可以获得90％以上非对映体纯的所述7，8-反式二醇。随后如果需要同样用一种本身习惯的方法进行醚化作用，得到其中R4a和R5b为氢的本发明的式1*化合物。
为了制备其中R5a和R5b为氢的式1化合物，而不是化合物3，使用的起始原料为其中Y(类似于以上方案)为一个适宜的离去基团的3-羟基-3-苯基丙酸衍生物(在羟基上适当地保护)。方案2
在以下方案中，通过实例概述了从式2化合物(见方案1)开始制备按照本发明的式1化合物的母体结构，其中R1＝CH3、R2＝CH3、R4a或R4b＝羟基和X＝NH：
同样地，作为实例，以上方案2为对映选择性合成。Y又为一个适宜的离去基团，例如一个甲氧基。基团G是氢或羟基(例如用适宜的甲硅烷基保护)，这取决于需要其中R5a和R5b＝氢的化合物还是其中R5a或R5b＝羟基的化合物。
在环化作用后用氢硼化钠的酮基还原获得—在其中G为羟基的情况下-90％以上非对映体纯的7，8-反式二醇。如果需要，随后按照已知的方法进行醚化作用，获得其中R4a和R5b为氢的式1*终产物。通过从分离7，8-反式化合物后留下的母液中进行层析纯化获得对应的7，8-顺式化合物。
从其中基团R4a、R4b、R5a和R5b中至少一个为羟基的式1化合物开始，通过与其中Z为适宜的离去基团如卤原子的式R′-Z化合物反应的酰化反应进行药物前体基团R′的引入。用本身已知的方法如在实施例中描述的方法，优选在适宜的辅助碱的存在下进行该反应。为了制备其中R4a或R4b为1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基而R5a或R5b为基团R5′的式1化合物，使其中R4a或R4b为1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基和R5a或R5b为羟基的式1化合物与化合物R′-Z反应。为了制备其中R4a或R4b为羟基和R5a或R5b为基团R5′的式1化合物，使其中R4a和R4b一起为O(氧)而R5a或R5b为羟基的式1化合物与化合物R′-Z反应。随后进行该酮基还原为羟基的反应。用类似的方法，获得其中“药物前体”基团在7-位并且羟基或1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基在8-位的式1化合物。
为了获得其中R4a、R4b、R5a或R5b具有1-7C-烷基、2-7C-链烯基、苯基或苯基-1-4C-烷基含义的式1化合物，按照在实施例或通常按照以下方案3和4中所述，进行按照方案1和2获得的化合物的烷基化反应。方案3
方案3一般描述了其中R4a或R4b具有1-7C-烷基、2-7C-链烯基、苯基或苯基-1-4C-烷基含义的化合物的制备。
用本身已知的方法，通过与一种适宜的有机金属(M＝金属)化合物(如甲基锂、苯基锂、溴化2，2-二甲基乙烯基镁等)反应在7-位引入基团R4a或R4b(简称为R4)。例如，用一个适宜的甲硅烷基任选保护8-OH基团。代替7-氧代化合物，也可以使用(任选保护的)7-羟基化合物作为起始化合物。然后，如果需要，可使所获得的烷基化产物按照所述或用本身已知的方法进一步反应(醚化作用，引入药物前体基团等)。方案4
方案4一般概述了其中R5a或R5b具有1-7C-烷基、2-7C-链烯基、苯基或苯基-1-4C-烷基含义的化合物的制备。
Figure A0180716100382
在适宜的条件下，优选在碱性条件下，用本身已知的方法，例如通过与适宜的卤化物(Hal＝卤素)如甲基碘、苄基溴等反应在8-位引入基团R5a或R5b(简称为R5)。在相转移条件下也可以方便地进行该反应。然后，如果需要，所获得的烷基化产物可以按照所述或用本身已知的方法进一步反应(还原7-氧代基团，醚化作用，引入药物前体基团等)。
用本身已知的方法进行按照本发明的物质的分离与纯化，例如通过在真空下蒸馏溶剂并从一种适宜的溶剂中重结晶所得到的残余物或使其经历一种常规的纯化方法如在适宜的载体材料上的柱层析。
通过将所述游离化合物溶解于一种含有所需酸的适宜溶剂，例如氯化烃(如二氯甲烷或氯仿)或一种低分子量脂肪醇(乙醇、异丙醇)中或然后向所述溶剂中加入所需酸来获得盐。对于该加成盐通过过滤、再沉淀、用非溶剂沉淀或通过蒸发溶剂获得所述盐。通过碱化或通过酸化可将获得的盐转化为游离的化合物，从该化合物可以反过来制备盐。用该方法，可以将药理学上不能耐受的盐转化为药理学上可耐受的盐。
纯的对映体，特别是本发明优选主题的式1*的纯对映体可以用本领域技术人员所熟悉的方法获得，例如通过对映体选择性合成(例如见该方案)，在手性分离柱上的层析分离，通过与手性辅助试剂的衍生化作用，随后分离非对映体并除去手性辅助基团，通过与手性酸形成盐，随后解析该盐并从该盐中释放所需要的化合物，或通过从一种适宜的溶剂中(分级)结晶获得纯的对映体。在相应的醇R4a-OH中，通过在酸性条件下(如在2当量的酸如硫酸中)放置，可使获得的反式产物(如其中R4a和R5b＝氢的化合物1*)转化为(至少部分转化为)相应的顺式产物(如其中R4b和R5b＝氢)。同样，顺式产物可以转化为相应的反式产物。例如通过层析或通过结晶作用分离顺式和反式产物。
可以从文献已知的化合物开始或用类似于文献已知的方法(如Kaminski等，J.Med.Chem.1985，28，876-892)制备式2的起始化合物，例如按照以下通用方案5制备：方案5
作为实例，下面的方案概述了其中R3＝-COOC2H5的起始化合物2的制备。
例如，用本领域技术人员所知道的方法进行获得化合物4的反应。4到5的反应可以用各种方式进行，例如用Heck反应(用钯(II)，一氧化碳和乙醇)或通过在6-位的金属取代(用锂或镁)并随后进行Grignard反应。所述金属取代也提供在6-位引入其它所需基团R3如氟、氯或羧基的可能性。同样用本身已知的方法进行化合物5的脱苄基作用/还原作用，例如用氢/Pd(O)。如果需要其中R3＝-CO-NR5R6的化合物，可以用一种本身已知的方法(将酯转化为酰胺)在化合物5的阶段或在脱苄基作用/还原作用后进行适宜的衍生化作用。
以下实施例是为了进一步阐述本发明而不是限制本发明。同样，没有明确地描述其制备的其它式1化合物可以用类似的方法或用本领域技术人员本身所熟悉的方法，采用常规的加工技术进行制备。缩写min代表分钟，h代表小时而ee代表对映体过量。
                         实施例终产物1.(8S，9R)-2，3，8-三甲基-8-羟基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘-7-酮
将20g(8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘-7-酮(WO 98/42707)溶解于100ml二氯甲烷中，并用4g四丁基铵硫酸氢盐、70ml 50％浓度的氢氧化钠水溶液和5ml甲基碘处理该溶液，在室温下剧烈搅拌16小时，在冷却下用1/2浓度盐酸调节pH到7并用二氯甲烷提取三次，每次100ml。合并有机相，用少量的水洗涤并在一个旋转蒸发器上浓缩至干，并经硅胶纯化获得的残余物两次(第一次洗脱剂：二氯甲烷/甲醇100/3；第二次洗脱剂：二氯甲烷/甲醇100/1)。获得7.9g标题化合物，为熔点240℃的微黄色结晶。
2.(7R，8S，9R)-2，3，8-三甲基-7，8-二羟基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘
将8g(8S，9R)-2，3，8-三甲基-8-羟基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘-7-酮悬浮于160ml无水甲醇中，并且用一个刮勺将2g氢硼化钠加入以处理该悬浮液并在室温下搅拌24小时，形成一种溶液。然后在一个真空旋转蒸发器中将该溶液浓缩至干，将残余物在水和二氯甲烷(各50ml)之间分配，用稀盐酸调节该水相到pH 8并用二氯甲烷提取两次，每次200ml。合并有机相，用少量的水洗涤并经无水硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂并在丙酮中搅拌洗涤获得的残余物。获得5.3g标题化合物，为熔点180℃的无色结晶。
3.(8S，9R)-2，3-二甲基-8-苄基-8-羟基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘-7-酮
在室温下、于10ml二氯甲烷中，剧烈搅拌2g(8S，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘-7-酮、1gAdOgen 464、7ml 50％浓度的氢氧化钠水溶液和0.8ml苄基溴16小时。然后在冷却下用1/2浓度的盐酸水溶液调节该混合物到pH 7并用二氯甲烷提取三次，每次100ml，合并有机相并用少量的水洗涤两次。在真空下除去挥发性成分后，将获得的残余物经硅胶层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇100/3)。获得1.2g标题化合物，为熔点248-51℃的黄色结晶。
4.(7S，8S，9R)-2，3-二甲基-8-苄基-7，8-二羟基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘
用3.3g氢硼化钠分批处理悬浮在20ml甲醇中的0.8g(8S，9R)-2，3-二甲基-8-苄基-8-羟基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘-7-酮的混合物(30分钟)，在室温下搅拌20小时，然后回流5小时。在真空下浓缩至干并在20ml水和20ml二氯甲烷的混合物中搅拌，然后在冷却下用稀盐酸调节该混合物到pH 8，在分离水相后，用二氯甲烷进一步提取3次，每次50ml，合并有机相，用少量的水洗涤并在一个旋转蒸发器中于真空下浓缩至干。经硅胶纯化获得的残余物(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇13/1)。获得0.3g熔点为115-22℃(二异丙基醚)的标题化合物。
5.(7R，8S，9R)-2，3，8-三甲基-7，8-0，0-异亚丙基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘
将0.5g(7R，8S，9R)-2，3，8-三甲基-7，8-二羟基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘悬浮在20ml 2，2-二甲氧基丙烷中并用2g对甲苯磺酸处理，在室温下搅拌该混合物18小时，在真空下除去挥发性成分，用100ml饱和的碳酸氢钠水溶液处理该残余物并用二氯甲烷提取3次，每次50ml。在真空下浓缩该合并的有机相至干并将残余物经硅胶层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇13/1)。获得0.28g标题化合物，为熔点236-7℃(乙醚)的微黄色结晶。
6.(7S，8S，9R)-2，3，8-三甲基-7-(2-甲氧基乙氧基)-8-羟基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘
在60℃温度的油浴中加热0.5g(7R，8S，9R)-2，3，8-三甲基-7，8-二羟基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘和0.2ml浓硫酸在10ml 2-甲氧基乙醇中的混合物24小时，然后在室温下搅拌40小时。将该反应溶液倾入50ml饱和的碳酸氢钠水溶液和50ml二氯甲烷的混合物中并剧烈搅拌。在分离有机相后，水相进一步用二氯甲烷提取3次，每次50ml，合并有机相，在真空下除去溶剂并将获得的残余物经硅胶层析(洗脱剂：乙醚/二乙基胺1/1)。获得0.3g标题化合物，为熔点173-4℃的无色结晶(乙醚)。
7.(7S，8S，9R)-2，3，8-三甲基-7-甲氧基-8-羟基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘
类似于实施例6，通过用甲醇处理(7R，8S，9R)-2，3，8-三甲基-7，8-二羟基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，获得熔点为190℃(熔结)的标题化合物。
8.(7R，8R，9R)-2，3，7-三甲基-7，8-二羟基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘
在氩气下，将3.5g(8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘-7-酮悬浮在70ml四氢呋喃中并在-50℃下滴加甲基锂的溶液(1.6M的乙醚溶液)进行处理。然后让温度升到室温，并将该混合物倾入到饱和的氯化铵水溶液中并用二氯甲烷提取3次，每次100ml。用少量的水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩至干。将获得的油状残余物经硅胶层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇13/1)。获得1.66g标题化合物，为熔点137-8℃的无色结晶(乙醚)。
9.(7R，8R，9R)-2，3，7-三甲基-7，8-[1，3]二氧杂环戊烯基(dioxolo)-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘
在室温下、剧烈地搅拌0.5g(7R，8S，9R)-2，3，7-三甲基-7，8-二羟基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘、0.1g溴化四丁基铵、10ml 50％浓度的氢氧化钠水溶液和10ml二氯甲烷的混合物2天。在冷却下用稀盐酸调节该混合物到pH 8.7并用二氯甲烷提取3次，每次50ml，用少量的水洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥并在真空下除去溶剂。将获得的油性残余物经硅胶纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇100/3)。获得0.07g标题化合物，为熔点145-8℃(分解)(乙醚)的浅黄色结晶。
10.(8S，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-亚甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘
在室温下、剧烈地搅拌1.0g(7R，8R，9R)-2，3，7-三甲基-7，8-二羟基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘和0.45g浓硫酸在15ml 2-甲氧基乙醇中的混合物48小时，将该反应混合物倾入到50ml饱和的碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷提取3次，每次50ml，合并有机相并用少量的水洗涤。在真空下除去溶剂后，将获得的油性残余物经硅胶纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇100/1)。获得0.22g标题化合物，为熔点199-202℃(乙醚)的浅黄色结晶。
11.(7S，8R，9R)-2，3，7-三甲基-7，8-二羟基-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶
在-78℃将2.40ml甲基锂(2.39mmol/lM在THF中)缓慢地滴加到0.40g(1.19mmol)(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羟基-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶(WO 98/54188)的THF(10ml)溶液中并在该温度搅拌所述混合物另外2小时。然后缓慢地温热到0℃。通过加入饱和的NH4Cl溶液完成该反应。用二氯甲烷提取该反应混合物。用硫酸钠干燥合并的有机相并在真空下浓缩。通过柱层析纯化该粗产物。通过HPLC分离获得的非对映异构体混合物。由此获得80.0mg(0.25mmol/21％)的标题化合物，为一种熔点＞203℃的浅棕色固体。
12.(7R，8R，9R)-2，3，7-三甲基-7，8-二羟基-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶
在-78℃将2.40ml甲基锂(2.39mmol/l M在THF中)缓慢地滴加到0.40g(1.19mmol)(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羟基-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶的THF(10ml)溶液中并在该温度搅拌该混合物另外2小时。然后将其缓慢地温热到0℃。通过加入饱和的NH4Cl溶液完成该反应。用二氯甲烷提取该反应混合物。用硫酸钠干燥合并的有机相并在真空下浓缩。通过柱层析纯化粗产物。通过HPLC分离获得的非对映异构体混合物。由此获得65.0mg(0.20mmol/17％)的标题化合物，为一种熔点＞205℃的浅棕色固体。
13.(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羟基-7，9-二苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶
在-78℃将11.90ml苯基锂(11.90mmol/l M在THF中)缓慢地滴加到2.00g(5.95mmol)(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羟基-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶的THF(10ml)溶液中并在该温度下搅拌该混合物另外2小时。然后缓慢地温热该反应混合物到25℃并搅拌另外8小时。通过加入饱和的NH4Cl溶液完成该反应。用二氯甲烷提取该反应混合物。用硫酸钠干燥合并的有机相并在真空下浓缩。通过柱层析纯化该粗产物。获得1.66g(4.29mmol/72％)的标题化合物，为一种熔点为281℃的无色固体。
14.(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-7-(2′，2′-二甲基乙烯基)-7，8-二羟基-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶
在-78℃将23.80ml溴化2，2-二甲基乙烯基镁(11.90mmol/0.5M在THF中)缓慢地滴加到2.00g(5.95mmol)(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羟基-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶的THF(10ml)溶液中并在该温度下搅拌混合物另外2小时。然后缓慢地温热该反应混合物到25℃并搅拌另外5小时。通过加入饱和的NH4Cl溶液完成该反应。用二氯甲烷提取该混合物。用硫酸钠干燥合并的有机相并在真空下浓缩。通过柱层析纯化粗产物。获得1.23g(3.37mmol/57％)的标题化合物，为一种无色固体。
1H-NMR(200MHz，[D6]DMSO)：6＝1.64(s，3H)，1.72(s，3H)，2.22(s，3H)，2.34(s，3H)，3.91-4.08(m，1H)，4.99(d，1H)，5.51(bs，1H)，6.92(d，1H)，7.38-7.52(m，5H)，7.77(d，1H)。
15.(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-O-异亚丙基-9-苯基-7-乙烯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶
将溶解于乙醚(5.0ml)中的0.40g(3.03mmol)AlCl3滴加到0.34g(1.01mmol)(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羟基-9-苯基-7-乙烯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶在丙酮(10ml)中的悬浮液中并在25℃搅拌该混合物18小时。通过加入饱和的NaHCO3溶液完成该反应。用乙酸乙酯提取该反应混合物。用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过柱层析分离和纯化该残余物。获得0.05g(0.12mmol/12％)的标题化合物，为一种熔点207℃的无色固体。起始化合物A.6，8-二溴-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶
将31.8g 2-氨基-3，5-二溴吡啶、22g 3-溴-2-丁酮和350ml四氢呋喃的混合物加热至回流9天，并且过滤形成的沉淀并在真空下干燥。然后将其悬浮在1L水中并用6摩尔氢氧化钠水溶液调节该悬浮液到pH 8。过滤在此形成的沉淀并用水洗涤。获得28g熔点超过90℃(熔结)的标题化合物。B.8-苄氧基-6-溴-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶
将34.8ml苄基醇滴加到13.5g氢化钠(在石蜡中的60％浓度的悬浮液)在510ml二甲基甲酰胺中的悬浮液中，同时用冰冷却，并搅拌该混合物1小时直到气体产生完全。然后小批量引入51.2g 6，8-二溴-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶并在室温下搅拌该混合物40小时。然后将其倾入到1L冰水中，用二氯甲烷提取三次，每次100ml，用饱和的氯化铵水溶液洗涤合并的有机提取物并用水洗涤两次，在真空下浓缩至干，用少量的乙酸乙酯搅拌该残余物。过滤在此获得的沉淀并在真空下干燥。获得43.2g熔点为151-3℃(乙酸乙酯)的标题化合物。C.8-苄氧基-6-乙氧基羰基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶
在一氧化碳气氛下，在一个高压釜(5巴)中将4g 8-苄氧基-6-溴-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶、0.4g乙酸钯(II)、1.33g三苯基膦、10ml三乙胺和50ml乙醇的混合物加热16小时，在真空下除去挥发性部分并将残余物经硅胶层析(洗脱剂：乙酸乙酯)。获得2.4g熔点为140-1℃(乙酸乙酯)的标题化合物。D.6-乙氧基羰基-2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-8-酮
用0.5g 10％浓度的钯/活性炭处理悬浮在50ml乙醇中的3g 8-苄氧基-6-乙氧基羰基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶并在一个75℃温度的油浴中、在50巴的氢气压下，氢化20小时。冷却后，滤除催化剂，在真空下将滤液浓缩至1/5体积并过滤在此形成的无色沉淀。浓缩与沉淀分离的滤液至干并经硅胶层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇100/3)。获得0.32g 6-乙氧基羰基-8-羟基-2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶。为了转化为标题化合物，将其溶解于氯仿中，用1.6g二氧化锰处理并在室温下搅拌20小时。然后过滤该固体，在真空下浓缩滤液至干并经硅胶纯化获得的残余物(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇13/1)。获得0.2g熔点为138-40℃(乙醚)的标题化合物。E.8-苄氧基-6-羟基甲基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶
在室温下，用0.2g氢化铝锂小批量处理1.2g 8-苄氧基-6-乙氧基羰基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶在20ml四氢呋肭中的溶液，搅拌1小时并连续用0.2ml水、0.2ml 6摩尔氢氧化钠溶液和0.6ml水处理。然后用二氯甲烷提取其两次(每次50ml)，在真空下浓缩合并的有机相至干并经硅胶纯化该残余物(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇13/1)。获得0.4g熔点为213-5℃(丙酮)的标题化合物。F.6-羟基甲基-2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-8-酮
用类似于在实施例D中所描述的方法，由8-苄氧基-6-羟基甲基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶开始，通过脱苄基作用/氢化作用(用钯/活性炭)获得标题化合物。G.2，3-二甲基-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-酮
a)在10巴的氢气压下，于50℃将悬浮于5.0L 6N盐酸中的500g(2.35mol)8-氨基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(见EP-A-299470)和150g披钯碳(10％Pd)搅拌24小时。过滤掉催化剂并在真空下浓缩该反应混合物到2.0L。用二氯甲烷提取获得的溶液。用浓氨溶液调节该水相到pH 4.8-5.0并用二氯甲烷再次提取。重复该程序10次。用硫酸钠干燥合并的有机相并浓缩。从异丙醇中结晶该粗产物。以熔点为178.5℃(异丙醇)的浅棕色结晶形式获得334.1g标题化合物。
作为选择，可以如下制备该标题化合物：
b)在一个高压釜中，于40℃用氢(5巴)初步氢化252g 8-苄氧基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶、84g碳酸氢钠和27g钯/碳催化剂(10％浓度)在500ml甲醇中的混合物(20小时)。然后将温度降低到20℃并将氢压降到2巴并且继续该氢化作用直到完成氢气的缓慢吸收(大约10小时，TLC检查)。然后过滤掉催化剂，用200ml甲醇洗涤滤饼，在真空下浓缩该滤液至干，用200ml氯仿搅拌该残余物并过滤掉不溶物。用150ml氯仿充分洗涤该滤饼并在真空下将该滤液浓缩至干。获得142g熔点为178-179℃(2-丙醇)的标题化合物。H.2-甲基-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-酮
类似于在实施例Ga中描述的方法并从描述于EP-A-299470中的化合物8-氨基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶开始，获得标题化合物，为一种熔点147-9℃(二氯甲烷)的浅棕色的固体。I.3-甲酰基-2-甲基-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-酮
类似于在实施例Ga中描述的方法，从描述于EP-A-299470中的8-氨基-3-甲酰基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶开始，获得标题化合物。J.6-氯-2-甲基-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-酮
类似于在实施例D中描述的方法，从8-苄氧基-6-氯-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(EP-A-299470)开始，通过脱苄基作用/氢化作用(用钯/活性炭)获得标题化合物。K.6-氯-3-甲酰基-2-甲基-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-酮
类似于在实施例D中描述的方法，从8-苄氧基-6-氯-3-甲酰基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(EP-A-299470)开始，通过脱苄基作用/氢化作用(用钯/活性炭)获得标题化合物。L.6-甲氧基甲基-2，3-二甲基-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-酮
类似于在实施例D中描述的方法，从8-苄氧基-6-甲氧基甲基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶开始，通过脱苄基作用/氢化作用(用钯/活性炭)获得熔点为103-104℃的标题化合物。
                      商业实用性
式1化合物及其盐具有有用的药理学性质，这些性质使得它们在商业上具有可利用性。特别是，在温血动物特别是在人中，它们呈现显著的抑制胃酸分泌作用和极好的胃肠保护作用。在本文中，按照本发明的化合物以作用的高选择性、优良的作用持续时间、特别好的肠活性、没有明显的副作用和大的治疗宽度为特征。
关于“胃和肠的保护作用”这一点，可以理解为预防和治疗胃肠道疾病，特别是预防和治疗包括人类的哺乳动物的胃肠道炎性疾病和损害，及与胃酸有关的疾病(如胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎、胃酸过多或与药物有关的功能性胃病、反流性食管炎、佐-埃二氏综合征、胃灼热)，这些疾病可以由，例如，微生物(如幽门螺杆菌)、细菌毒素、药物(例如某些抗炎药和抗风湿病药)、化学品(如乙醇)、胃酸或紧张状态引起。
在它们的优良性质中，令人惊讶地证实按照本发明的化合物在各种测定抗致溃疡和抗分泌的特性的模型中显著地优于先有技术已知的化合物。由于这些特性，式1化合物和它们的药理学上可耐受的盐是特别适用于人医药和兽医药中，特别是，它们用于治疗和/或预防胃和/或肠的疾病。
因此，本发明进一步涉及用于治疗和/或预防上述疾病的按照本发明的化合物。
同样，本发明包括按照本发明的化合物在生产用于治疗和/或预防上述疾病的药物中的用途。
另外，本发明包括按照本发明的化合物在治疗和/或预防上述疾病中的用途。
本发明还涉及含有一种或多种式1化合物和/或它们的药理学上可耐受的盐的药物。
通过本身已知的和本领域技术人员熟悉的方法制备所述药物，作为药物，按照本发明的药理活性化合物(＝活性化合物)可原样使用，或优选与适宜的药用赋形剂或载体混合以片剂、包衣片剂、胶囊剂、栓剂、贴剂(如作为TTS)、乳剂、悬浮液或溶液的形式使用，其中活性化合物的含量最好在0.1和95％之间，并且通过适当选择赋形剂和载体的适宜选择可以获得完全适合所述活性化合物和/或所需的作用起效和/或作用持续时间的药物给予形式(如一种延缓释放的形式或一种肠溶的形式)。
本领域的技术人员基于他/她的专业知识知道适合所需药物制剂的赋形剂或载体。除了溶剂，胶凝剂、栓剂基质、片剂赋形剂和其它的活性化合物载体之外，还可能使用例如，抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、矫味剂、防腐剂、增溶剂、着色剂或特别是渗透促进剂和配位剂(如环糊精)。
可以口服、胃肠外或经皮给予所述活性化合物。
通常，在人类医学中，已经证明在口服给药的情况下，以大约0.01到20mg/kg，优选0.05到5mg/kg，特别是0.1到1.5mg/kg体重的日剂量给予所述活性化合物是有利的，如果适合的话，以多个单剂量的形式，优选1到4个单剂量给药以便获得理想结果。在胃肠外治疗的情形下，可以使用类似或(特别是在静脉给予活性化合物的情形下)，通常是较低的剂量。本领域的任何技术人员在他/她的专业知识的基础上可以容易地确定在每种情形下给予所需活性化合物的最佳剂量和方法。
如果采用按照本发明的化合物和/或它们的盐治疗上述疾病，该药用制剂也可以含有其它药物类的一种或多种药理活性成分。可以提及下列实例：镇定剂(例如来自苯并二氮杂类，如地西泮)、解痉药(如比坦维林或卡米罗芬)、抗胆碱能药物(如羟苄利明或phencarbamide)、局麻药(如丁卡因或普鲁卡因)，并且，如果适宜，也包括酶、维生素或氨基酸。
关于这点，特别强调的是按照本发明的化合物与抑制酸分泌的药物如H2阻滞剂(如西咪替丁、雷尼替丁)、H+/K+ATP酶抑制剂(如奥美拉唑、泮托拉唑)的联合用药，或另外与所谓的外周抗胆碱能药(如哌仑西平、替仑西平)的联合用药和与胃泌素拮抗剂联合用药，目的是在增加的或过度增加的意义上增强主要作用和/或消除或降低副作用，或另外与控制幽门螺杆菌的抗菌活性物质(如头孢菌素、四环素、青霉素、大环内酯类、硝基咪唑类或替代性的铋盐)联合用药。例如，可提到的抗菌活性组合成分为美洛西林、氨苄西林、阿莫西林、头孢噻吩、头孢西丁、头孢噻肟、亚胺培南、庆大霉素、阿米卡星、红霉素、环丙沙星、甲硝唑、克拉霉素、阿奇霉素及其组合(如克拉霉素+甲硝唑)。
                        药理学
按照本发明的化合物的优良的胃保护作用和胃酸分泌抑制作用可以在动物试验模型的研究中得到证实。已经提供在下述模型中研究的按照本发明的化合物，其编号对应于这些化合物在实施例中的编号。对灌注的大鼠胃的分泌抑制作用的试验
在下表A中，显示了按照本发明的化合物经静脉给药后，对体内由五肽促胃泌素刺激的灌注的大鼠胃的酸分泌的影响。表A
 No.  剂量(μmol/kg)i.v.  酸分泌的抑制(％)
 2  1  100
 8  1  100
 10  1  100
 12  1  100
方法学
在气管切开术后，通过正中的上腹部切口打开已麻醉大鼠(CD大鼠，雌性，200-250g；1.5g/kg i.m.乌拉坦)腹部并将一个PVC导管经口固定在食道中而另外一个通过幽门以便该管的末端刚好凸出到胃腔中。从幽门引出的导管通过在右腹壁一侧的开口通向外面。
在彻底冲洗(大约50-100ml)后，在37℃使温热的生理NaCl溶液连续流过胃(0.5ml/min，pH 6.8-6.9；Braun-Unita I)。测定在每次间隔15分钟的情况下收集的流出物的pH(pH计632，玻璃电极EA 147；Φ＝5mm，Metrohm)并通过用新鲜制备的0.01N NaOH溶液滴定到pH 7(Dosimat 665 Metrohm)测定分泌的HCl。
在手术结束后约30分钟(即在测定2个初步流分后)，通过静脉连续输注1ug/kg(＝1.65ml/h)的五肽促胃泌素(左股静脉血管)刺激胃分泌。在开始五肽促胃泌素连续输注后，以1ml/kg液体体积静脉给予受试物质60分钟。
通过红外线照射和加热垫(通过一个直肠的温度传感器的自动的，非阶梯式(step-free)控制)保持动物的体温在恒定的37.8-38℃。

Claims (9)

1.一种式1化合物或其盐
Figure A0180716100021
其中R1为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或羟基-1-4C-烷基，R2为氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、卤素、2-4C-链烯基或2-4C-炔基，R3为氢、卤素、三氟甲基、1-4C-烷基、2-4C-链烯基、2-4C-炔基、羧基-CO-1-4C-烷氧基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR3aR3b，取代基R4a和R4b中的一个为氢、1-7C-烷基、2-7C-链烯基、苯基或苯基-1-4C-烷基而另一个为羟基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基氧基或基团R4′，或其中R4a和R4b一起为O(氧)或1-7C-亚烷基，
其中R4′为一个于生理条件下形成羟基的基团，取代基R5a和R5b中的一个为氢、1-7C-烷基、2-7C-链烯基、苯基或苯基-1-4C-烷基而另一个为氢、羟基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基氧基或基团R5′，或其中R5a和R5b一起为O(氧)或1-7C-亚烷基，
其中R5′为一个于生理条件下形成羟基的基团，或其中在一侧的取代基R4a和R4b之一和在另一侧的取代基R5a和R5b之一在每种情况下为氢、1-7C-烷基、2-7C-链烯基、苯基或苯基-1-4C-烷基，而另外的取代基在每种情况下一起形成1-4C-亚烷基二氧基，其中取代基R4a、R4b、R5a和R5b中至少一个必须具有以下基团的含义：1-7C-烷基、1-7C-链烯基、苯基或苯基-1-4C-烷基，或者其中R4a和R4b或R5a和R5b一起必须为1-7C-亚烷基，R6为氢、卤素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或三氟甲基，R7为氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基和X为O(氧)或NH，其中R3a为氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基而R3b为氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中R3a和R3b，包括它们二者连接的氮原子，一起为吡咯烷基、哌啶子基或吗啉代基团。
2.一种权利要求1要求的式1化合物或其盐，其中R1为1-4C-烷基，R2为1-4C-烷基或羟基-1-4C-烷基，R3为氢、卤素、羧基、-CO-1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR3aR3b，取代基R4a和R4b中的一个为氢、1-7C-烷基、2-7C-链烯基、苯基或苯基-1-4C-烷基而另一个为羟基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基或基团-OR′，或其中R4a和R4b一起为O(氧)或1-4C-亚烷基，取代基R5a和R5b中的一个为氢、1-7C-烷基、2-7C-链烯基、苯基或苯基-1-4C-烷基而另一个为氢、羟基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基或基团-OR′，或其中R5a和R5b一起为O(氧)或1-4C-亚烷基，或其中在一侧的取代基R4a和R4b之一和在另一侧的取代基R5a和R5b之一在每种情况下为氢、1-7C-烷基、2-7C-链烯基、苯基或苯基-1-4C-烷基，而另外的取代基在每种情况下一起形成1-4C-亚烷基二氧基，其中R4a、R4b、R5a和R5b中至少一个必须具有1-7C-烷基、1-7C-链烯基、苯基或苯基-1-4C-烷基的含义或者其中R4a和R4b或R5a和R5b一起必须为1-4C-亚烷基，R6为氢、卤素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或三氟甲基，R7为氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基和X为O(氧)或NH，其中R3a为氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基和R3b为氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中R3a和R3b，包括它们二者连接的氮原子，一起为吡咯烷基、哌啶子基或吗啉代基团，并且其中R′选自：-C(O)-NR8R9，-C(O)-alk-NR8R9，-C(O)-alk-C(O)-NR8R9，-P(O)(OH)2，-S(O)2NR8R9，-C(O)-R8，-C(O)-C6H3R10R11，-C(O)-OR8，-C(O)-alk-C(O)-R8，-C(O)-alk-C(O)-OR8，-C(O)-C(O)-R8，-C(O)-C(O)-OR8和-CH2-OR8，其中alk为1-7C-亚烷基，R8为氢，被卤素、羧基、羟基、磺基(-SO3H)、氨磺酰基(-SO2NH2)、氨基甲酰基(-CONH2)、1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基羰基取代的1-1OC-烷基或1-4C-烷基，R9为氢或1-4C-烷基，R10为氢、卤素、硝基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或三氟甲基和R11为氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。
3.一种权利要求1要求的化合物或其盐，所述化合物具有式1*的结构其中R1为1-4C-烷基，R2为1-4C-烷基，R3为氢、氯、氟、羟基甲基、二氟甲氧基甲基或基团-CO-NR3aR3b，取代基R4a和R4b中的一个为氢、1-4C-烷基、2-4C-链烯基、苯基或苄基而另一个为羟基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基或基团-OR′，或其中R4a和R4b一起为O(氧)或亚甲基，取代基R5a和R5b中的一个为氢、1-4C-烷基、2-4C-链烯基、苯基或苄基而另一个为羟基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基或基团-OR′，或其中R5a和R5b一起为O(氧)或亚甲基，或其中在一侧的取代基R4a和R4b之一和在另一侧的取代基R5a和R5b之一在每种情况下为氢、1-4C-烷基、2-4C-链烯基、苯基或苄基，而另外的取代基在每种情况下一起形成亚甲基二氧基、亚乙基二氧基或异亚丙基二氧基，其中取代基R4a、R4b、R5a和R5b中至少一个必须具有1-4C-烷基、2-4C-链烯基、苯基或苄基的含义，或者其中R4a和R4b或R5a和R5b一起必须为亚甲基，R6为氢，R7为氢和X为O(氧)或NH，其中R3a为氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基而R3b为氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，并且其中R′选自：-C(O)-NR8R9，-C(O)-alk-NR8R9，-C(O)-alk-C(O)-NR8R9，-P(O)(OH)2，-S(O)2NR8R9，-C(O)-R8，-C(O)-C6H3R10R11，-C(O)-OR8，-C(O)-alk-C(O)-OR8，-C(O)-C(O)-OR8和-CH2-OR8，其中alk为1-7C-亚烷基，R8为氢，由羧基或磺基(-SO3H)取代的1-10C-烷基或1-4C-烷基，R9为氢或1-4C-烷基，R10为氢、卤素、硝基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或三氟甲基和R11为氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。
4.一种权利要求1要求的化合物或其盐，所述化合物具有权利要求3中的式1*的结构，其中R1为甲基，R2为甲基，R3为氢、氯、氟、羟基甲基、二氟甲氧基甲基或基团-CO-NR3aR3b，取代基R4a和R4b之一为氢、1-4C-烷基、2-4C-链烯基、苯基或苄基而另一个为羟基、1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基，或其中R4a和R4b一起为O(氧)或亚甲基，取代基R5a和R5b之一为氢、1-4C-烷基、2-4C-链烯基、苯基或苄基而另一个为羟基，或其中在一侧的取代基R4a和R4b之一和在另一侧的取代基R5a和R5b之一在每种情况下为氢、1-4C-烷基或2-4C-链烯基，而另外的取代基在每种情况下一起为亚甲基二氧基、亚乙基二氧基或异亚丙基二氧基，其中取代基R4a、R4b、R5a和R5b中至少一个必须具有1-4C-烷基、2-4C-链烯基、苯基或苄基的含义，或者R4a和R4b一起必须为亚甲基，R6为氢，R7为氢和X为O(氧)或NH，其中R3a为氢、甲基、乙基、丙基、2-羟基乙基或2-甲氧基乙基而R3b为氢、甲基或乙基。
5.一种权利要求1要求的化合物或其盐，所述化合物具有权利要求3中的式1*的结构，其中R1为甲基，R2为甲基，R3为氢、氯、氟、羟基甲基、二氟甲氧基甲基或基团-CO-NR3aR3b，取代基R4a和R4b之一为氢、1-4C-烷基、2-4C-链烯基、苯基或苄基而另一个为羟基、1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基，或其中R4a和R4b一起为O(氧)或亚甲基，R5a为1-4C-烷基、2-4C-链烯基、苯基、苄基或羟基，R5b为氢或羟基，其中R5a和R5b不能同时为羟基，或其中在一侧的取代基R4a和R4b之一和在另一侧的取代基R5a和R5b之一在每种情况下为氢、1-4C-烷基或2-4C-链烯基，而另外的取代基在每种情况下一起为亚甲基二氧基、亚乙基二氧基或异亚丙基二氧基，其中取代基R4a、R4b、R5a和R5b中至少一个必须具有1-4C-烷基、2-4C-链烯基、苯基或苄基的含义，或者其中R4a和R4b一起必须为亚甲基，R6为氢，R7为氢和X为O(氧)或NH，其中R3a为氢、甲基、乙基、丙基、2-羟基乙基或2-甲氧基乙基而R3b为氢、甲基或乙基。
6.一种权利要求1要求的化合物或其盐，所述化合物具有权利要求3中的式1*的结构，其中R1为甲基，R2为甲基，R3为氢，取代基R4a和R4b之一为氢、1-4C-烷基、2-4C-链烯基、苯基或苄基而另一个为羟基、1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基，或其中R4a和R4b一起为O(氧)或亚甲基，R5a为1-4C-烷基、2-4C-链烯基、苯基、苄基或羟基，R5b为氢或羟基，其中R5a和R5b不能同时为羟基，或其中在一侧的取代基R4a和R4b之一和在另一侧的取代基R5a和R5b之一在每种情况下为氢、1-4C-烷基或2-4C-链烯基，而另外的取代基在每种情况下一起为亚甲基二氧基、亚乙基二氧基或异亚丙基二氧基，其中取代基R4a、R4b、R5a和R5b中至少一个必须具有1-4C-烷基、2-4C-链烯基、苯基或苄基的含义，或者其中R4a和R4b一起必须为亚甲基，R6为氢，R7为氢和X为O(氧)或NH。
7.一种包含权利要求1的化合物和/或其药理学上可耐受的盐与常规的药用赋形剂和/或载体的药物。
8.权利要求1的化合物及其药理学上可耐受的盐在生产用于预防和治疗胃肠道疾病的药物中的用途。
9.权利要求1的化合物及其药理学上可耐受的盐在预防和治疗胃肠道疾病中的用途。
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