GR1010358B - Σταθερο φαρμακευτικο σκευασμα που περιεχει βρωμιουχο τιοτροπιο, για χορηγηση απο το αναπνευστικο - Google Patents
Σταθερο φαρμακευτικο σκευασμα που περιεχει βρωμιουχο τιοτροπιο, για χορηγηση απο το αναπνευστικο Download PDFInfo
- Publication number
- GR1010358B GR1010358B GR20210100605A GR20210100605A GR1010358B GR 1010358 B GR1010358 B GR 1010358B GR 20210100605 A GR20210100605 A GR 20210100605A GR 20210100605 A GR20210100605 A GR 20210100605A GR 1010358 B GR1010358 B GR 1010358B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- pharmaceutical preparation
- preparation according
- tiotropium bromide
- mixture
- dry powder
- Prior art date
Links
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 title claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 16
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 7
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 2
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 claims 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 2
- GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrobromide Chemical compound O.Br GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 17
- 239000012467 final product Substances 0.000 abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 11
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 11
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 8
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M tiotropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].C[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- FVEJUHUCFCAYRP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2,2-dithiophen-2-ylacetic acid Chemical compound C=1C=CSC=1C(O)(C(=O)O)C1=CC=CS1 FVEJUHUCFCAYRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N Scopine Natural products CN1C2CC(O)CC1C1C2O1 FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 4
- FIMXSEMBHGTNKT-RZVDLVGDSA-N scopine Chemical compound C([C@@H]1N2C)[C@H](O)C[C@@H]2[C@@H]2[C@H]1O2 FIMXSEMBHGTNKT-RZVDLVGDSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Η εφεύρεση αφορά στην παρασκευή ενός φαρμακευτικού σκευάσματος για εισπνοή από το στόμα, μέσω κατάλληλης συσκευής ξηράς κόνεως, που περιέχει μονοϋδρικό ή άνυδρο βρωμιούχο τιοτρόπιο σε μικρόκοκκη μορφή με αποδεκτή χημική σταθερότητα, το οποίο παραμένει σταθερό κατά τη διάρκεια της αποθήκευσης του τελικού προϊόντος. Η διαδικασία παρασκευής περιλαμβάνει τέσσερα στάδια.
Description
Τίτλος: Σταθερό φαρμακευτικό σκεύασμα που περιέχει βρωμιούχο τιοτρόπιο, για χορήγηση από το αναπνευστικό
ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ
ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Η εφεύρεση αφορά στη δημιουργία ενός φαρμακευτικού σκευάσματος για εισπνοή από το στόμα, μέσω κατάλληλης συσκευής ξηράς κόνεως, που περιέχει μονοϋδρικό ή άνυδρο βρωμιούχο τιοτρόπιο με αποδεκτή χημική σταθερότητα, το οποίο πρέπει να παραμένει σταθερό κατά τη διάρκεια της αποθήκευσης του τελικού προϊόντος. Αποδεκτή χημική σταθερότητα σημαίνει να μην διασπάται το βρωμιούχο τιοτρόπιο και να υπάρχει απουσία ή πολύ μικρή περιεκτικότητα προϊόντων διάσπασης.
ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ (ΣΤΑΘΜΗ ΤΗΣ ΤΕΧΝΙΚΗΣ)
Το βρωμιούχο τιοτρόπιο έχει τη συστηματική κατά IUPAC ονομασία (1 R,2R,4S,5S,7s)-7-[[Hydroxy[di(thiophen-2-yl)acetyl]oxy]-9,9-dimethyl-3-oxa-9-azatricyclo[3.3.1 ,02,4]nonan-9-ium bromide και τον ακόλουθο χημικό τύπο:
Η συγκεκριμένη δραστική ουσία είναι ένας εξαιρετικά αποτελεσματικός αντιχολινεργικός παράγοντας με εξειδίκευση στους μουσκαρινικούς υποδοχείς και είναι σήμερα εγκεκριμένος για τη θεραπεία αναπνευστικών διαταραχών, όπως άσθμα ή χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ). Στην αγορά κυκλοφορούν φαρμακευτικά σκευάσματα ξηρών κόνεων που περιέχουν βρωμιούχο τιοτρόπιο σε μονοϋδρική και άνυδρη μορφή. Έχει παρατηρηθεί ότι το βρωμιούχο τιοτρόπιο διασπάται σε παραπροϊόντα, μεταξύ των οποίων τα ακόλουθα:
Σχήμα 1. Dithienyl Glycolic Acid
και
Σχήμα 2. Methyl Scopine Bromide
Είναι και τα δύο προϊόντα υδρόλυσης του τιοτροπίου.
Στους ακόλουθους πίνακες 1 και 2, παρουσιάζεται το προφίλ διάσπασης του τιοτροπίου σε ένα προϊόν αγοράς, το οποίο έχει αποθηκευτεί σε διαφορετικές συνθήκες θερμοκρασίας και σχετικής υγρασίας (RH). Ο τελευταίος έλεγχος έχει γίνει στην ημερομηνία λήξεως του προϊόντος.
Η αναλυτική διαδικασία για τον προσδιορισμό του Dithienyl Glycolic Acid έχει γίνει με Υγρή Χρωματογραφία Υψηλής Ανάλυσης (HPLC) και για τον προσδιορισμό του Methyl Scopine Bromide έχει γίνει με συνδυασμό Υγρής Χρωματογραφίας Υψηλής Ανάλυσης (UHPLC) και ανιχνευτή μάζας (MS Detector) ιονισμού ESI (+). Η αναλυτική διαδικασία για τον προσδιορισμό του τιοτροπίου έχει γίνει με Υγρή Χρωματογραφία Υψηλής Ανάλυσης (HPLC).
Πίνακας 1. Προϊόντα διάσπασης της παρτίδας 1 προϊόντος αγοράς.
<*>BQL: Κάτω από το όριο ποσοτικοποίησης
Πίνακας 2. Προϊόντα διάσπασης της παρτίδας 2 προϊόντος αγοράς.
<*>BQL: Κάτω από το όριο ποσοτικοποίησης
Παρατηρείται αύξηση και των δύο προϊόντων διάσπασης, ιδιαίτερα στις συνθήκες αυξημένης υγρασίας, παρόλο που το προϊόν φυλασσόταν στην εμπορική του συσκευασία.
Παράλληλα, παρατηρείται και αντίστοιχη πτώση του ποσοτικού προσδιορισμού του τιοτροπίου κατά την φύλαξη του στις ίδιες συνθήκες φύλαξης (Πίνακας 3).
Πίνακας 3. Ποσοτικός προσδιορισμός της παρτίδας 1 προϊόντος αγοράς.
Δεδομένων των παραπάνω προβλημάτων σταθερότητας κρίνεται απαραίτητο να βρεθεί μία λύση για τη σταθεροποίηση του τιοτροπίου στα προϊόντα ξηρών κόνεων που προορίζονται για χορήγηση από το αναπνευστικό.
ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ:
Όπως αναφέρθηκε πρωτύτερα ο σκοπός της παρούσας εφεύρεσης είναι η δημιουργία ενός φαρμακευτικού σκευάσματος με αποδεκτή χημική σταθερότητα, η οποία πρέπει να παραμένει σταθερή κατά τη διάρκεια της αποθήκευσης του τελικού προϊόντος. Αποδεκτή χημική σταθερότητα σημαίνει να μην διασπάται το βρωμιούχο τιοτρόπιο και να υπάρχει απουσία ή πολύ μικρή περιεκτικότητα προϊόντων διάσπασης.
Το συγκεκριμένο φαρμακευτικό σκεύασμα μπορεί να περιέχει μονοϋδρικό βρωμιούχο τιοτρόπιο και εναλλακτικά μία ή περισσότερες δραστικές ουσίες, σε συνδυασμό με ένα περισσότερα έκδοχα, π.χ. αραιωτικά, φορείς, λιπαντικά, σε μορφή ξηρού μίγματος. Η παραγωγή του τελικού προϊόντος περιλαμβάνει 4 στάδια: (1) την ανάμιξη της δραστικής (ή των δραστικών) με τα κατάλληλα έκδοχα, (2) την παραμονή του μίγματος σε συγκεκριμένες και ελεγχόμενες συνθήκες θερμοκρασίας και σχετικής υγρασίας, (3) το γέμισμα του μίγματος σε κατάλληλα κυάθια αλουμινίου, (4) την τελική συσκευασία στην συσκευή χορήγησης.
Σε όλα τα σκευάσματα που προορίζονται για χορήγηση από το αναπνευστικό, το φάρμακο (δραστική ουσία) πρέπει να είναι σε μικρόκοκκη μορφή και συγκεκριμένα να έχει κατανομή μεγέθους κόκκων μικρότερη από 10 μιπ και ειδικότερα μικρότερη από 5 μιπ.
Επιπλέον, τα έκδοχα πρέπει να έχουν και αυτά πολύ συγκεκριμένη κατανομή μεγέθους κόκκων, συνήθως μικρότερη από 150 μιπ. Μεταξύ των σωματιδίων των κόνεων αναπτύσσονται αλληλεπιδράσεις (τόσο συγκόλλησης (cohesion), π.χ. δραστική-δραστική, όσο και προσκόλλησης (adhesion), π.χ. δραστική-έκδοχο) τύπου van der Waals, ηλεκτροστατικής φύσεως, τριχοειδούς αλληλεπίδρασης κλπ., όπως και δεσμοί υδρογόνου. Είναι προφανές ότι η αλληλεπίδραση μεταξύ των σωματιδίων είναι εξαιρετικά περίπλοκη και επηρεάζεται από πολλούς παράγοντες, όπως η χημική δομή, το μέγεθος και το σχήμα των σωματιδίων, τα φυσικά χαρακτηριστικά της επιφάνειάς τους, την απόσταση μεταξύ τους, τη σχετική υγρασία κλπ.
Κατά συνέπεια, η υδροφιλία της δραστικής επηρεάζει τις δυνάμεις αλληλεπίδρασης μεταξύ όλων των σωματιδίων του φαρμακευτικού σκευάσματος. Το φαινόμενο αυτό γίνεται πιο έντονο λόγω της τάσης του βρωμιούχου τιοτροπίου να προσροφά υγρασία. Η προσρόφηση υγρασίας έχει ως συνέπεια την χημική αποσύνθεση του βρωμιούχου τιοτροπίου σε διάφορα προϊόντα διάσπασης, μεταξύ των οποίων, τα πιο σημαντικά που έχουν ταυτοποιηθεί είναι αυτά του Σχήματος 1 και 2.
Τα παραπάνω χαρακτηριστικά αποδίδονται χωρίς να περιορίζουν το εύρος της εφεύρεσης, από τα ακόλουθα παραδείγματα:
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 1
Προκειμένου να παραμείνει χημικά σταθερό το τιοτρόπιο, στην παρούσα εφεύρεση, 18 meg άνυδρου βρωμιούχου τιοτρόπιου αναμιγνύονται με μονοϋδρική λακτόζη, η οποία περιέχει, σε ποσοστό 1%, διάμετρο κόκκων μικρότερο των 10 pm. Η ανάμιξη των κόνεων γίνεται σε συνθήκες περιβάλλοντος χώρου 19oC/37%RH και το μίγμα παραμένει σε 20oC/30%RH για εξισορρόπηση των φορτίων. Το μίγμα συσκευάζεται σε κυάθιο αλουμινίου, σε συνθήκες περιβάλλοντος χώρου 23oC/30%RH, το οποίο και αποτελεί μια χορηγούμενη δόση. Γεμίζεται ο απαραίτητος αριθμός κυαθίων (30) για μία μηνιαία θεραπεία και όλα τα κυάθια τοποθετούνται στον αποθηκευτικό χώρο της συσκευής χορήγησης. Το τελικό προϊόν (παρτίδα Τ1) αποθηκεύεται σε συνθήκες 40oC/75%RH για μέγιστο χρόνο 6 μήνες και σε 25oC/60%RH και 30oC/75%RH για μέγιστο χρόνο 24 μήνες. Τα αποτελέσματα των αναλύσεων παρουσιάζονται στον Πίνακα 4. Παρατηρείται πολύ καλή σταθερότητα του ποσοτικού περιεχομένου σε τιοτρόπιο σε όλες τις συνθήκες φύλαξης. To Dithienyl Glycolic Acid δεν αυξάνεται καθόλου και το Methyl Scopine Bromide αυξάνεται σε πολύ μικρό βαθμό, μην ξεπερνώντας το 0.2% ως ανώτατο όριο.
Πίνακας 4. Αποτελέσματα σταθερότητας της παρτίδας Τ 1.
<*>BQL: Κάτω από το όριο ποσοτικοποίησης
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 2
Σε μία άλλη εφαρμογή της παρούσας εφεύρεσης, 18 meg άνυδρου βρωμιούχου τιοτρόπιου αναμιγνύονται με μονοϋδρική λακτόζη, η οποία περιέχει, σε ποσοστό 15%, διάμετρο κόκκων μικρότερο των 10 pm. Η ανάμιξη των κόνεων γίνεται σε συνθήκες περιβάλλοντος χώρου 20oC/29%RH και το μίγμα παραμένει σε 25oC/20%RH για εξισορρόπηση των φορτίων.. Το μίγμα συσκευάζεται σε κυάθιο αλουμινίου, σε συνθήκες περιβάλλοντος χώρου 20oC/27%RH, το οποίο και αποτελεί μια χορηγούμενη δόση. Γεμίζεται ο απαραίτητος αριθμός κυαθίων (30) για μία μηνιαία θεραπεία και όλα τα κυάθια τοποθετούνται στον αποθηκευτικό χώρο της συσκευής χορήγησης. Το τελικό προϊόν (παρτίδα Τ2) αποθηκεύεται σε συνθήκες 40oC/75%RH για μέγιστο χρόνο 6 μήνες και σε 25oC/60%RH και 30oC/75%RH για μέγιστο χρόνο 24 μήνες. Τα αποτελέσματα των αναλύσεων παρουσιάζονται στον Πίνακα 5. Παρατηρείται πολύ καλή σταθερότητα του ποσοτικού περιεχομένου σε τιοτρόπιο σε όλες τις συνθήκες φύλαξης. To Dithienyl Glycolic Acid δεν αυξάνεται καθόλου και το Methyl Scopine Bromide αυξάνεται σε πολύ μικρό βαθμό, μην ξεπερνώντας το 0.2% ως ανώτατο όριο.
Πίνακας 5. Αποτελέσματα σταθερότητας της παρτίδας Τ2.
<*>BQL: Κάτω από το όριο ποσοτικοποίησης
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 3
Σε μία άλλη εφαρμογή της παρούσας εφεύρεσης, 12 meg άνυδρου βρωμιούχου τιοτρόπιου αναμιγνύονται με μονοϋδρική λακτόζη, η οποία περιέχει, σε ποσοστό 7.5%, διάμετρο κόκκων μικρότερο των 10 pm. Η ανάμιξη των κόνεων γίνεται σε συνθήκες περιβάλλοντος χώρου 20oC/27%RH και το μίγμα παραμένει σε 25oC/20%RH για εξισορρόπηση των φορτίων. Το μίγμα συσκευάζεται σε κυάθιο αλουμινίου, σε συνθήκες περιβάλλοντος χώρου 210C/22%RH, το οποίο και αποτελεί μια χορηγούμενη δόση. Γεμίζεται ο απαραίτητος αριθμός κυαθίων (30) για μία μηνιαία θεραπεία και όλα τα κυάθια τοποθετούνται στον αποθηκευτικό χώρο της συσκευής χορήγησης. Επιπλέον, η συσκευή τοποθετείται μέσα σε σάκο αλουμινίου, μαζί με ένα σακουλάκι με ξηραντική ουσία. Τα υλικά αυτά συσκευασίας διατηρούν σταθερό το προφίλ του προϊόντος και παρεμποδίζουν την διάσπαση του βρωμιούχου τιοτροπίου, λόγω αποκλεισμού της επαφής του με την σχετική υγρασία της ατμόσφαιρας.
Το τελικό προϊόν (παρτίδα Τ3) αποθηκεύεται σε συνθήκες 40oC/75%RH για μέγιστο χρόνο 6 μήνες και σε 25oC/60%RH και 30oC/75%RH για μέγιστο χρόνο 24 μήνες. Τα αποτελέσματα των αναλύσεων παρουσιάζονται στον Πίνακα 6. Παρατηρείται πολύ καλή σταθερότητα του ποσοτικού περιεχομένου σε τιοτρόπιο σε όλες τις συνθήκες φύλαξης. Και τα δύο προϊόντα διάσπασης δεν ανιχνεύονται ή δεν αυξάνονται.
Πίνακας 6. Αποτελέσματα σταθερότητας της παρτίδας Τ3.
<*>ND: Δεν ανιχνεύτηκε
<**>BQL: Κάτω από το όριο ποσοτικοποίησης
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 4
Σε μία άλλη εφαρμογή της παρούσας εφεύρεσης, 13 meg μονοϋδρικού βρωμιούχου τιοτρόπιου αναμιγνύονται με μονοϋδρική λακτόζη, η οποία περιέχει, σε ποσοστό 11.25%, διάμετρο κόκκων μικρότερο των 10 μπι. Η ανάμιξη των κόνεων γίνεται σε συνθήκες περιβάλλοντος χώρου 21° C / 28%RH και το μίγμα παραμένει σε 20° C / 30%RH για εξισορρόπηση των φορτίων. Το μείγμα συσκευάζεται σε κυάθιο αλουμινίου, σε συνθήκες περιβάλλοντος χώρου 21° C / 22% RH, το οποίο και αποτελεί μια χορηγούμενη δόση. Γεμίζεται ο απαραίτητος αριθμός κυαθίων (30) για μία μηνιαία θεραπεία και όλα τα κυάθια τοποθετούνται στον αποθηκευτικό χώρο της συσκευής χορήγησης. Επιπλέον, προκειμένου να μην μεταβληθούν και τα αεροδυναμικά χαρακτηριστικά του φαρμακευτικού σκευάσματος, η συσκευή τοποθετείται μέσα σε σάκο αλουμινίου, μαζί με ένα σακουλάκι με ξηραντική ουσία. Τα υλικά αυτά συσκευασίας διατηρούν σταθερό το προφίλ του προϊόντος και παρεμποδίζουν την διάσπαση του βρωμιούχου τιοτροπίου, λόγω αποκλεισμού της επαφής του με την σχετική υγρασία της ατμόσφαιρας.
Το τελικό προϊόν (παρτίδα Τ4) αποθηκεύεται σε συνθήκες 40°C/75%RH για μέγιστο χρόνο 6 μήνες και σε 25°C/60%RH και 30°C/75%RH για μέγιστο χρόνο 24 μήνες. Τα αποτελέσματα των αναλύσεων παρουσιάζονται στον Πίνακα 7. Παρατηρείται πολύ καλή σταθερότητα του ποσοτικού περιεχομένου σε τιοτρόπιο σε όλες τις συνθήκες φύλαξης. Και τα δύο προϊόντα διάσπασης δεν ανιχνεύονται ή δεν αυξάνονται.
Πίνακας 7. Αποτελέσματα σταθερότητας της παρτίδας Τ4.
<*>ND: Δεν ανιχνεύτηκε
<**>BQL: Κάτω από το όριο ποσοτικοποίησης
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 5
Σε μία άλλη εφαρμογή της παρούσας εφεύρεσης, 12 meg μονοϋδρικού βρωμιούχου τιοτρόπιου αναμιγνύονται με μονοϋδρική λακτόζη, η οποία περιέχει, σε ποσοστό 11.25%, διάμετρο κόκκων μικρότερο των 10 μπι. Η ανάμιξη των κόνεων γίνεται σε συνθήκες περιβάλλοντος χώρου 20° C / 27%RH και το μίγμα παραμένει σε 25° C / 20%RH για εξισορρόπηση των φορτίων. Το μίγμα συσκευάζεται σε κυάθιο αλουμινίου, σε συνθήκες περιβάλλοντος χώρου 21° C / 31%RH, το οποίο και αποτελεί μια χορηγούμενη δόση. Γεμίζεται ο απαραίτητος αριθμός κυαθίων (30) για μία μηνιαία θεραπεία και όλα τα κυάθια τοποθετούνται στον αποθηκευτικό χώρο της συσκευής χορήγησης. Επιπλέον, προκειμένου να μην μεταβληθούν και τα αεροδυναμικά χαρακτηριστικά του φαρμακευτικού σκευάσματος, η συσκευή τοποθετείται μέσα σε σάκο αλουμινίου, μαζί με ένα σακουλάκι με ξηραντική ουσία. Τα υλικά αυτά συσκευασίας διατηρούν σταθερό το προφίλ του προϊόντος και παρεμποδίζουν την διάσπαση του βρωμιούχου τιοτροπίου, λόγω αποκλεισμού της επαφής του με την σχετική υγρασία της ατμόσφαιρας.
Το τελικό προϊόν (παρτίδα Τ5) αποθηκεύεται σε συνθήκες 40°C/75%RH για μέγιστο χρόνο 6 μήνες και σε 25°C/60%RH και 30°C/75%RH για μέγιστο χρόνο 24 μήνες. Τα αποτελέσματα των αναλύσεων παρουσιάζονται στον Πίνακα 8. Παρατηρείται πολύ καλή σταθερότητα του ποσοτικού περιεχομένου σε τιοτρόπιο σε όλες τις συνθήκες φύλαξης. Και τα δύο προϊόντα διάσπασης δεν ανιχνεύονται ή δεν αυξάνονται.
Πίνακας 8. Αποτελέσματα σταθερότητας της παρτίδας Τ5.
<*>ND: Δεν ανιχνεύτηκε
<**>BQL: Κάτω από το όριο ποσοτικοποίησης
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 6
Σε μία άλλη εφαρμογή της παρούσας εφεύρεσης, 14 mcg μονοϋδρικού βρωμιούχου τιοτρόπιου αναμιγνύονται με μονοϋδρική λακτόζη, η οποία περιέχει, σε ποσοστό 11.25%, διάμετρο κόκκων μικρότερο των 10 μπι. Η ανάμιξη των κόνεων γίνεται σε συνθήκες περιβάλλοντος χώρου 20° C / 23%RH και το μίγμα παραμένει σε 25° C / 20%RH για εξισορρόπηση των φορτίων. Το μίγμα συσκευάζεται σε κυάθιο αλουμινίου, σε συνθήκες περιβάλλοντος χώρου 21° C / 22%RH, το οποίο και αποτελεί μια χορηγούμενη δόση. Γεμίζεται ο απαραίτητος αριθμός κυαθίων (30) για μία μηνιαία θεραπεία και όλα τα κυάθια τοποθετούνται στον αποθηκευτικό χώρο της συσκευής χορήγησης. Επιπλέον, προκειμένου να μην μεταβληθούν και τα αεροδυναμικά χαρακτηριστικά του φαρμακευτικού σκευάσματος, η συσκευή τοποθετείται μέσα σε σάκο αλουμινίου, μαζί με ένα σακουλάκι με ξηραντική ουσία. Τα υλικά αυτά συσκευασίας διατηρούν σταθερό το προφίλ του προϊόντος και παρεμποδίζουν την διάσπαση του βρωμιούχου τιοτροπίου, λόγω αποκλεισμού της επαφής του με την σχετική υγρασία της ατμόσφαιρας.
Το τελικό προϊόν (παρτίδα Τ6) αποθηκεύεται σε συνθήκες 40° C / 75%RH για μέγιστο χρόνο 6 μήνες και σε 25° C / 60%RH και 30° C / 75%RH για μέγιστο χρόνο 24 μήνες. Τα αποτελέσματα των αναλύσεων παρουσιάζονται στον Πίνακα 9. Παρατηρείται πολύ καλή σταθερότητα του ποσοτικού περιεχομένου σε τιοτρόπιο σε όλες τις συνθήκες φύλαξης. Και τα δύο προϊόντα διάσπασης δεν ανιχνεύονται ή δεν αυξάνονται.
Πίνακας 9. Αποτελέσματα σταθερότητας της παρτίδας Τ6.
<*>ND: Δεν ανιχνεύτηκε
<**>BQL: Κάτω από το όριο ποσοτικοποίησ ης
Claims (10)
- Αξιώσεις1 . Φαρμακευτικό σκεύασμα με αποδεκτή χημική σταθερότητα που περιέχει τη δραστική ουσία βρωμιούχο τιοτρόπιο για εισπνοή από το στόμα, μέσω συσκευής εισπνοών ξηρός κόνεως.
- 2. Φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 1 , όπου το βρωμιούχο τιοτρόπιο είναι στην άνυδρη ή στη μονουδρική μορφή του.
- 3. Φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με τις αξιώσεις 1 και 2, το οποίο περιέχει 10 έως 18 meg μονοϋδρικού ή άνυδρου βρωμιούχου τιοτρόττιου.
- 4. Φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με τις αξιώσεις 1, 2 και 3 το οποίο περιέχει φαρμακευτικούς αποδεκτά έκδοχα σε μορφή ξηρού μίγματος.
- 5. Φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με όλες τις ανωτέρω αξιώσεις, όπου τα φαρμακευτικούς αποδεκτά έκδοχα είναι αραιωτικά και λιπαντικά, σε μορφή ξηρού μίγματος.
- 6. Φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με όλες τις ανωτέρω αξιώσεις, το οποίο περιέχει ως αραιωτικό μονοϋδρική κρυσταλλική λακτόζη σε περιεκτικότητα 1% έως 15% και διάμετρο κόκκων μικρότερη των 10 pm.
- 7. Μέθοδος παρασκευής φαρμακευτικού σκευάσματος σύμφωνα με όλες τις ανωτέρω αξιώσεις, η οποία περιλαμβάνει τέσσερα στάδια:(1 ) την ανάμειξη της δραστικής ουσίας με τα φαρμακευτικώς αποδεκτά έκδοχα,(2) την παραμονή του μίγματος που προκύπτει από την ανάμειξη σε συγκεκριμένες και ελεγχόμενες συνθήκες θερμοκρασίας και σχετικής υγρασίας,(3) το γέμισμα του μίγματος σε κατάλληλα κυάθια αλουμινίου,(4) την τελική συσκευασία στην συσκευή εισπνοών ξηράς κόνεως.
- 8. Μέθοδος παρασκευής φαρμακευτικού σκευάσματος σύμφωνα με την αξίωση7, όπου η σχετική υγρασία κυμαίνεται από 15% έως 50% και ιδανικά από 20%- 30% και η ελεγχόμενη θερμοκρασία μπορεί να κυμαίνεται από 18°C έως 25°Cκαι ιδανικά από 19°C έως 22 °C.
- 9. Φαρμακευτικό σκεύασμα για εισπνοή από το στόμα μέσω συσκευής εισπνοών ξηράς κόνεως σύμφωνα με όλες τις ανωτέρω αξιώσεις, το οποίο τοποθετείται σε σάκο αλουμινίου μαζί με ξηραντικό επιπλέον της συσκευασίαςστη συσκευή χορήγησης, (συσκευή εισπνοών ξηράς κόνεως).
- 10. Χρήση του φαρμακευτικού σκευάσματος σύμφωνα με όλες τις ανωτέρω— αξιώσεις, στο άσθμα και τη χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια:
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20210100605A GR1010358B (el) | 2021-09-14 | 2021-09-14 | Σταθερο φαρμακευτικο σκευασμα που περιεχει βρωμιουχο τιοτροπιο, για χορηγηση απο το αναπνευστικο |
| ZA2022/04780A ZA202204780B (en) | 2021-09-14 | 2022-04-29 | Stable medicament containing tiotropium bromide, for respiratory administration |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20210100605A GR1010358B (el) | 2021-09-14 | 2021-09-14 | Σταθερο φαρμακευτικο σκευασμα που περιεχει βρωμιουχο τιοτροπιο, για χορηγηση απο το αναπνευστικο |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR1010358B true GR1010358B (el) | 2022-12-16 |
Family
ID=83743765
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20210100605A GR1010358B (el) | 2021-09-14 | 2021-09-14 | Σταθερο φαρμακευτικο σκευασμα που περιεχει βρωμιουχο τιοτροπιο, για χορηγηση απο το αναπνευστικο |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| GR (1) | GR1010358B (el) |
| ZA (1) | ZA202204780B (el) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6645466B1 (en) * | 1998-11-13 | 2003-11-11 | Jago Research Ag | Dry powder for inhalation |
| US20050121027A1 (en) * | 2003-12-03 | 2005-06-09 | Microdrug Ag | Inhalable tiotropium and container therefor |
| US20080292563A1 (en) * | 2000-10-12 | 2008-11-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Inhalable Powder Containing Tiotropium |
| EP2172190A1 (en) * | 2008-10-02 | 2010-04-07 | Laboratorios Liconsa, S.A. | Inhalable particles comprising tiotropium |
| EP3159277A1 (en) * | 2015-10-23 | 2017-04-26 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Blister for inhalable formulation of tiotropium bromide |
| WO2017078371A1 (en) * | 2015-11-03 | 2017-05-11 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Dry powder composition for inhalation comprising tiotropium or pharmaceutically acceptable salt thereof |
-
2021
- 2021-09-14 GR GR20210100605A patent/GR1010358B/el active IP Right Grant
-
2022
- 2022-04-29 ZA ZA2022/04780A patent/ZA202204780B/en unknown
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6645466B1 (en) * | 1998-11-13 | 2003-11-11 | Jago Research Ag | Dry powder for inhalation |
| US20080292563A1 (en) * | 2000-10-12 | 2008-11-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Inhalable Powder Containing Tiotropium |
| US20050121027A1 (en) * | 2003-12-03 | 2005-06-09 | Microdrug Ag | Inhalable tiotropium and container therefor |
| EP2172190A1 (en) * | 2008-10-02 | 2010-04-07 | Laboratorios Liconsa, S.A. | Inhalable particles comprising tiotropium |
| EP3159277A1 (en) * | 2015-10-23 | 2017-04-26 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Blister for inhalable formulation of tiotropium bromide |
| WO2017078371A1 (en) * | 2015-11-03 | 2017-05-11 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Dry powder composition for inhalation comprising tiotropium or pharmaceutically acceptable salt thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA202204780B (en) | 2022-10-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107596518B (zh) | 可吸入干粉剂 | |
| Stegemann et al. | Developing and advancing dry powder inhalation towards enhanced therapeutics | |
| AU2014253115B2 (en) | Composition comprising at least two dry powders obtained by spray drying to increase the stability of the formulation | |
| Li et al. | Design, characterization, and aerosol dispersion performance modeling of advanced co-spray dried antibiotics with mannitol as respirable microparticles/nanoparticles for targeted pulmonary delivery as dry powder inhalers | |
| EA016262B1 (ru) | Фармацевтические препараты в форме раствора для дозирующих ингаляторов под давлением | |
| HU226164B1 (en) | Use of magnesium stearate in dry powder compositions suitable for inhalation and compositions suitable for inhalation | |
| Pitchayajittipong et al. | Characterisation and functionality of inhalation anhydrous lactose | |
| CN101909652A (zh) | 含有抗坏血酸衍生物的干粉制剂 | |
| US20030190289A1 (en) | Formulations containing a glucocorticoid drug for the treatment of bronchopulmonary diseases | |
| Adi et al. | Co-deposition of a triple therapy drug formulation for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease using solution-based pressurised metered dose inhalers | |
| Pinto et al. | Insights into the processability and performance of adhesive blends of inhalable jet-milled and spray dried salbutamol sulphate at different drug loads | |
| KR20040099436A (ko) | 건조 분말 조성물 | |
| ES2973882T3 (es) | Formulaciones medicinales en aerosol mejoradas | |
| GR1010358B (el) | Σταθερο φαρμακευτικο σκευασμα που περιεχει βρωμιουχο τιοτροπιο, για χορηγηση απο το αναπνευστικο | |
| US10517828B2 (en) | Composition comprising at least one dry powder obtained by spray drying to increase the stability of the formulation | |
| CN1823725A (zh) | 气溶胶药物组合物 | |
| CN102362859A (zh) | 以氢氟烷烃为抛射剂的布地奈德气雾剂制剂 | |
| CN102362860A (zh) | 以氢氟烷烃为抛射剂的布地奈德和福莫特罗气雾剂制剂 | |
| Momin et al. | The influence of storage relative humidity on aerosolization of co-spray dried powders of hygroscopic kanamycin with the hydrophobic drug rifampicin | |
| WO2006076222A2 (en) | Pharmaceutical formulations | |
| CN102366406B (zh) | 以氢氟烷烃为抛射剂的沙美特罗替卡松气雾剂制剂 | |
| US20170304198A1 (en) | Improved stability of dry powders containing tiotropium and amino acid | |
| AU2015328153A1 (en) | Formulations containing tiotropium, amino acid and acid and methods thereof | |
| CN103655473A (zh) | 以氢氟烷烃为抛射剂的布地奈德气雾剂制剂 | |
| CN115266987A (zh) | 治疗呼吸系统疾病的药物组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20230110 |