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CN101909652A - 含有抗坏血酸衍生物的干粉制剂 - Google Patents

含有抗坏血酸衍生物的干粉制剂 Download PDF

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CN101909652A CN2008801241722A CN200880124172A CN101909652A CN 101909652 A CN101909652 A CN 101909652A CN 2008801241722 A CN2008801241722 A CN 2008801241722A CN 200880124172 A CN200880124172 A CN 200880124172A CN 101909652 A CN101909652 A CN 101909652A
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Abstract

本发明提供了含有一种抗坏血酸衍生物的干粉药物制剂，其具有良好的吸入性能，本发明还提供了包含所述干粉药物制剂的干粉吸入器。

Description

含有抗坏血酸衍生物的干粉制剂
技术领域
本发明涉及在干粉吸入器中使用的干粉药物制剂。
背景技术
吸入器是熟知的用于将医药产品给予到呼吸道的装置。其通常用于呼吸系统疾病的局部缓解，这些呼吸系统疾病例如哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、肺气肿和鼻炎，但是肺路径也提供了用于多种医药产品(例如镇痛药和激素)潜在的全身给药的通路。在呼吸系统疾病的治疗中，由于药物直接作用于靶器官，可以使用更少量的有效成分，因此将任何潜在的副作用减到最小。
为了能到达下部的呼吸气道，药物需要以微细粉碎的颗粒或微滴形式递送，其空气动力学直径小于10微米(μm)，优选是在0.5至6微米范围内。
目前有三种类型的用于该递送系统的装置：干粉吸入器(Dry PowderInhalers，DPIs)、加压定量吸入器(pressurised Metered Dose Inhalers，pMDIs)和喷雾器(Nebuliser)。
喷雾器由药物的溶液或混悬液产生微细的气雾剂，然后将其吸入。由于给药时间长，目前喷雾器主要用于医院保健以及用于不能正确运用吸入器的儿童。
干粉吸入器代表加压定量吸入器的另一种选择，其使用易挥发的喷射剂以产生(aerosol cloud)，该气雾剂烟雾含有用于吸入的有效成分。
用于吸入的微细粉碎的粉末为轻的、多尘的且松散的，具有弱流动性，因此很难控制和处理，并且众所周知地很难进行分散。对于直径小于10微米的颗粒，静电力和范德华力普遍强于重力，因此所述材料是粘合的。除了作为大的团块以外，所述粉末在重力下阻止流动。用于改善粉末处理特性同时维持分散性的两种主要方法是：将小的基本颗粒聚集成较大的松弛的球体或者向该小的基本颗粒中加入粗糙的载体颗粒(以形成有序的混合物)。尽管如此，需要某些用于构建干粉吸入器的解聚集方法的形式帮助分散，因此可能形成可吸入颗粒的气雾剂。有许多因素影响粉末性能，例如粒度和分布、形状、结晶度、静电荷、化学组成和环境湿度。为解决此，需要严格控制原材料和过程。
多年来提出了各种用于改善干粉制剂流动性和分散性的方法。在有序的混合物中的载体表面消除能量丰富的热点(hot spots)”导致较低的且更均一的黏附力和凝聚力，因此改善了剂量的准确度和微细药物颗粒的释放度。该表面钝化作用通过以下途径进行：使用更平滑的载体颗粒或者将药用无活性的化合物(添加剂材料)的小颗粒加入到该载体上，之后再将该药物颗粒加入到该修饰的载体颗粒上。目前最常用的载体为乳糖(lactose)，但是进行了几个实验性尝试改为采用其他赋形剂，例如甘露醇(mannitol)、海藻糖(trehalose)、氨基酸和生物可降解聚合物。
干粉吸入器的药物的微细颗粒剂量(Fine Particle Dose，FPD)用于在该DPI的一次单一刺激后，测量所放射出的有效递送粒度(例如空气动力学直径不大于5至10μm)的药物的量。微细颗粒分数(Fine Particle Fraction，FPF)为FPD代表的该放射出的剂量的百分比(％)。高FPF是确实理想的，这是由于更多的给药药物将能够到达所述药物可有效作用的肺部。
添加剂材料的用途首先在公开的PCT申请WO 87/05213(Chiesi)中提到，其中描述了该赋形剂(乳糖)微粒的制剂含有润滑剂，例如硬脂酸镁(magnesium stearate)或苯甲酸钠(sodium benzoate)。以上导致了粉末流动性的改善和摩擦力的减弱，因此导致了来自容器型干粉吸入器(reservoir type drypowder inhaler)制剂的计量改善。
添加剂材料改善微细颗粒分数(FPF)的用途被Kassem(LondonUniversity Thesis，1990)证明，其中将乳糖载体颗粒与1.5％w/w硬脂酸镁或Aerosil 200(商标名)二氧化硅胶体一起滚转(tumbling)显示了对来自DPI的硫酸沙丁胺醇(salbutamol sulfate)的FPF的增强作用。
公开的PCT申请WO 96/23485描述了干粉药物制剂的制备，其中该赋形剂与具有抗黏附或抗摩擦特性的且含有一种或多种选自氨基酸、磷脂或表面活性剂的化合物的添加剂材料混合，以调节在有效成分与赋形剂颗粒之间的粘合力。规定该添加剂材料为颗粒的形式，其形成在该载体颗粒表面的不连续的覆盖物。认为本添加剂材料的存在能促进在DPI刺激时该赋形剂颗粒的有效成分小颗粒的释放，导致微细颗粒分数的增加。
公开的PCT申请WO 00/53157描述了干粉药物制剂，其中该载体颗粒通过使用混合器在很低的浓度(0.05％-0.5％w)下用润滑剂颗粒包衣。硬脂酸镁是在该公开申请中作为特定例证的唯一的润滑剂，尽管认为取决于载体类型和使用的药物其他润滑剂(例如硬脂酸(stearic acid)、硫酸月桂酯钠(sodium lauryl sulfate)、硬脂酰醇富马酸钠(sodium stearyl fumarate)、硬脂醇(stearyl alcohol)、蔗糖单棕榈酸酯(sucrose monopalmitate)和苯甲酸钠(sodiumbenzoate))也是合适的。
公开的PCT申请WO 01/05429披露了在强力混合器中通过将大于90微米的颗粒与水在混合时喷射得到的表面光滑的载体颗粒。润滑剂、抗粘附剂或聚合物也可包衣于该载体上，通过溶于水/乙醇溶液应用并随后喷射在该载体颗粒上来应用。
公开的PCT申请WO 2005/104712披露了吸入用可分散的干粉制剂，其含有：
a.粉末活性剂组合物，其含有适用于给药的活性剂，通过用DPI吸入给予患者；和
b.易解离的粉末载体，其含有磺基烷基醚环糊精(sulfoalkyl ethercyclodextrin)，其中该载体有足够的数量以辅助该活性剂从DPI中释放；其中
c.该粉末活性剂组合物具有小于37微米的中位粒径；
d.该载体具有在37至420微米之间的中位粒径；
e.活性剂和磺基烷基醚环糊精呈混合形式，从而基本上全部药物不与磺基烷基醚环糊精复合；和
f.该活性剂组合物分散于该载体内。
本申请总体描述了可与易解离的粉末载体(含有磺基烷基醚环糊精)共同使用的多种化合物类别/化合物和条件。
公开的PCT申请WO 00/028979描述了在用于吸入的干粉制剂中的硬脂酸镁的用途，其目的是当该制剂在较高的相对湿度下检测时，改善湿度稳定性并因此维持其FPF。
公开的PCT申请WO 02/043702证实了在干粉制剂中的硬脂酸镁的使用适于延迟该药的溶出分布。
虽然用添加剂材料(例如硬脂酸镁)处理了载体颗粒，但是硬脂酸镁具有的缺点是其与某种类型的化合物不相容，例如，含有酸质子的化合物或者诸如为阿司匹林的化合物、大多数的维生素和大多数的生物碱的盐(Handbook of Pharmaceutical Excipients，2005)。因此，存在对于改善干粉药物制剂的微细颗粒分数的可选择方法的需求。
目前发现含有某种抗坏血酸衍生物的干粉药物制剂(通过对其微细颗粒分数的测量)证实了良好的吸入性能。
另外，对抗坏血酸衍生物的选择可影响该制剂的药学特性，例如，药物溶出和化学稳定性。在治疗呼吸系统病症中，例如，用于预防或治疗急性哮喘的发作，其可具有药物起效快的优势。
由于抗坏血酸用作在药物产品和食品中的防腐剂，其抗氧化特性众所周知，因此本发明的制剂具有对化学降解的高度稳定性的优势。
发明内容
本发明因此提供了用于吸入疗法的干粉制剂，其含有药用活性物质、赋形剂和添加剂，所述添加剂是抗坏血酸与下列物质的反应产物：(i)饱和的或不饱和的、直链的或支链的C12-C18脂肪酸，(ii)二元酸的直链的或支链的C8-C18烷基单酯或二元酸的直链的或支链的C8-C18烯基单酯，(iii)N上经直链的或支链的C10-C18烷酰基或直链的或支链的C10-C18烯酰基取代的氨基酸，或者(iv)羟酸的直链的或支链的C10-C18烷酰基酯或羟酸的直链的或支链的C10-C18烯酰基酯。
本发明还提供了用于吸入疗法的干粉制剂，其含有药物活性物质、赋形剂和添加剂，所述添加剂是抗坏血酸与下列物质的反应产物：(i)饱和的或不饱和的、直链的或支链的C12-C18脂肪酸，(ii)二元酸的直链的或支链的C8-C18烷基单酯或二元酸的直链的或支链的C8-C18烯基单酯，(iii)N上经直链的或支链的C10-C18烷酰基或直链的或支链的C10-C18烯酰基取代的氨基酸，或者(iv)羟酸的直链的或支链的C10-C18烷酰基酯或羟酸的直链的或支链的C10-C18烯酰基酯，条件是该赋形剂不是环糊精或其任何衍生物(包括磺基烷基醚衍生物)。
本发明还提供了添加剂的用途，所述添加剂是抗坏血酸与下列物质的反应产物：(i)饱和的或不饱和的、直链的或支链的C12-C18脂肪酸，(ii)二元酸的直链的或支链的C8-C18烷基单酯或二元酸的直链的或支链的C8-C18烯基单酯，(iii)N上经直链的或支链的C10-C18烷酰基或直链的或支链的C10-C18烯酰基取代的氨基酸，或者(iv)羟酸的直链的或支链的C10-C18烷酰基酯或羟酸的直链的或支链的C10-C18烯酰基酯，上述添加剂在用于吸入疗法的干粉制剂中，其目的为增加微细颗粒的剂量。
本发明还提供了适用于干粉药物制剂的载体材料，其含有与添加剂混合的赋形剂，所述添加剂是抗坏血酸与下列物质的反应产物：(i)饱和的或不饱和的、直链的或支链的C12-C18脂肪酸，(ii)二元酸的直链的或支链的C8-C18烷基单酯或二元酸的直链的或支链的C8-C18烯基单酯，(iii)N上经直链的或支链的C10-C18烷酰基或直链的或支链的C10-C18烯酰基取代的氨基酸，或者(iv)羟酸的直链的或支链的C10-C18烷酰基酯或羟酸的直链的或支链的C10-C18烯酰基酯。
在本发明的制剂中使用的添加剂可为抗坏血酸与下列物质的反应产物：饱和的或不饱和的、直链的或支链的C12-C18或C14-C18或C16-C18脂肪酸，该添加剂的实例包括抗坏血酸十二酸酯(ascorbyl dodecanoate)(月桂酸酯)、抗坏血酸十四酸酯(ascorbyl myristate)、抗坏血酸棕榈酸酯(ascorbylpalmitate)和抗坏血酸硬脂酸酯(ascorbyl stearate)。
在本发明的一个实施方案中，该添加剂为抗坏血酸棕榈酸酯，特别是6-O-棕榈酰基-L-抗坏血酸。
在另一个实施方案中，该添加剂为抗坏血酸与下列物质的反应产物：二元酸的直链的或支链的C8-C18烷基单酯或二元酸的直链的或支链的C8-C18烯基单酯，所述二乙酸例如富马酸、马来酸、琥珀酸、丙二酸或苹果酸。该单酯的实例包括
和
Figure BPA00001178903900052
在另一个实施方案中，该添加剂为抗坏血酸与下列物质的反应产物：N上经直链的或支链的C10-C18烷酰基或直链的或支链的C10-C18烯酰基取代的氨基酸，例如亮氨酸。该经取代的氨基酸的实例包括
Figure BPA00001178903900061
在另一个实施方案中，该添加剂为抗坏血酸与下列物质的反应产物：羟酸例如乳酸的直链的或支链的C10-C18烷酰基酯或羟酸例如乳酸的直链的或支链的C10-C18烯酰基酯。该酯的实例包括
该添加剂的量为从0.5至15或20％w，例如从0.5或1或1.5或2或2.5或3或3.5或4或4.5至5或6或7或8或9或10或11或12或13或14或15或20％w(基于该制剂总重量的重量百分比)。
在本发明的一个实施方案中，该添加剂的量为从0.5至小于2％w，例如从0.5至1或1.5％w。
在另一个实施方案中，该添加剂的量为从大于2至10％w，例如从2.5至3或3.5或4或4.5或5或6或7或8或9或10％w。
在另一个实施方案中，该添加剂的量为从5至10％w，具体是10％w。
不局限于任何具体理论，认为该添加剂减小药物活性物质和赋形剂间的粘合力，因此促进在气雾化过程中该活性物质的解聚集作用和分散作用。
该赋形剂将含有任意的药理学惰性材料或者适合吸入的材料的组合。可用的赋形剂的实例包括糖类和糖醇，所述糖类例如葡萄糖(glucose)、半乳糖(galactose)、D-甘露糖(D-mannose)、阿拉伯糖(arabinose)、山梨糖(sorbose)、乳糖(lactose)、麦芽糖(maltose)、蔗糖(sucrose)或海藻糖(trehalose)，所述糖醇例如甘露醇(mannitol)、麦芽糖醇(maltitol)、木糖醇(xylitol)、山梨醇(sorbitol)、肌醇(myo-inositol)和赤藻糖醇(erythritol)。若存在，该化合物的溶剂化物(例如水合物)可以使用。
在本发明的一个实施方案中，该赋形剂为乳糖或乳糖一水合物(具体是α-乳糖一水合物)或其混合物。
在本发明的另一个实施方案中，该赋形剂为赤藻糖醇。
在本发明的制剂中该赋形剂的量为至少70％w(基于该制剂总重量的重量百分比)，例如，在从70或80至90或95或99％w的范围内。
在本发明的一个实施方案中，使用的赋形剂的量为从80或81或82或83或84或85至86或87或88或89或90或91或92或93或94或95或96或97或98或99％w。
通常该赋形剂颗粒的质量中位直径(MMD)等于或大于20微米(μm)，例如，该质量中位直径在从20至150微米(μm)的范围内。
有几种确定粒子大小的有效方法，其可以用于直接得到或经重新计算后得到几何学粒子大小分布，参见例如“Powder sampling and particle sizemeasurement”by T.Allen，Elsevier，Netherlands，2003”。激光散射正是是该方法的一个实例。
该质量中位直径定义为这样一种粒径，50％的重量百分比的颗粒粒径小于该粒径，且50％的重量百分比的颗粒粒径大于该粒径。
对于将该微细药物颗粒递送至肺部而言，空气动力学直径和微细颗粒剂量是更相关的测量，可使用撞击取样器(impinger)来测量，如在UnitedStates Pharmacopoeia 30，section<601>或在Eur.Pharmacopoeia 5.8 section2.9.18中所述的撞击取样器。
然而，关于该制剂组分的粒度，几何学粒度分布为相关的且最经常使用的。
理想地，本发明的制剂可含有两个或更多个赋形剂粒度范围。例如，该赋形剂可包括两个具有不同粒度分布的组分，一个微细组分和一个粗糙组分。该微细组分可与粗糙组分材料相同，但也可选择地不同。该微细组分的用量可在基于该制剂总重量的2至20重量百分比(％w)的数量范围，可具有等于或小于20微米(μm)的MMD，例如在0.5至20μm范围内，具体是2至10μm，而该粗糙组分可具有范围在30或50至70，90或100微米(μm)的MMD，例如，30至70μm。
如在Pharmaceutical Research，2006，23(8)，1665至1674页，标题为“The Influence of Fine Excipient Particles on the Performance of Carrier-BasedDry Powder Inhalation Formulations”的综述文件所述，将少量的微细颗粒赋形剂包含于基于载体的干粉吸入系统是充分进行了研究的技术，通过增加微细颗粒剂量来改善制剂性能。
该药物活性物质可为呈干粉形式的任意的治疗分子，其适于通过吸入途径给药。对于通过吸入途径给药而已，该活性物质的颗粒通常具有等于或小于5微米(μm)的MMD，例如范围是0.1或0.5或1至5μm，且具体地MMD等于或小于3微米(μm)，例如范围是0.1或0.5或1至3μm。具有期望大小的活性物质颗粒通过微粉化制备，例如，使用本技术中已知的技术如研磨，或可控的沉淀作用、特别关键性液体(supercritical fluid)和喷雾干燥方法。该已知的技术描述在例如，Rasenack等人的标题为“Micron-sizeDrug Particles：Common and Novel Micronization Techniques”在Pharmaceutical Development and Technology，(2004)，9(1)，1至13页的文件中。
可使用的药物活性物质的实例包括
(a)糖皮质激素  例如布地奈德、氟替卡松(例如为丙酸酯或糠酸酯)、莫米松(例如为糠酸酯)、倍氯米松(例如为17-丙酸酯或17，21-二丙酸酯)、环索奈德、曲安西龙(例如为缩酮化合物(acetonide))、氟尼缩松、zoticasone、氟莫奈德、罗氟奈德、ST126、氯替泼诺(例如为依碳酸盐)、依替泼诺(etiprednol)(例如为二氯乙酸盐)、布替可特(例如为丙酸酯)、泼尼松龙、泼尼松、替泼尼旦、根据WO 2002/12265，WO 2002/12266和WO 2002/88167的甾类酯例如6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-氧代-四氢呋喃-3S-基)酯和6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯、DE 4129535公开的甾类酯、或根据DE 4129535的甾类酯。
(b)长效β2-激动剂  例如沙美特罗、福莫特罗、班布特罗、卡莫特罗、茚达特罗、GSK159797，甲酰氨基苯衍生物(例如在WO 2002/76933中披露的3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟基苯基]-2-羟基乙基}氨基)己基]氧基}-丁基)-苯磺酰胺)，苯磺酰胺衍生物(例如在WO 2002/88167中披露的3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基-甲基)苯基]乙基}氨基)-己基]氧基}丁基)苯磺酰胺)，在WO 2003/042164和WO 2005/025555中披露的芳基苯胺化合物和在WO 2004/032921中披露的吲哚衍生物；和
(c)抗胆碱能化合物  例如异丙托铵(例如溴化物)、噻托溴铵(例如溴化物)、氧托溴铵(例如溴化物)、托特罗定、阿地溴铵(例如溴化物)、格隆溴铵(例如溴化物)、SVT-40776、CHF 4226和在US 2003/0055080中披露的奎宁环衍生物。
适用的药物活性物质可为盐、溶剂化物、盐的溶剂化物的形式或者衍生物的形式，例如酯衍生物。
另外，该药物活性物质能够以立体异构形式存在。可理解的是本发明包括所有该药物活性物质和其混合物(包括外消旋化合物)的几何异构体和旋光异构体(包括阻转异构体，对映异构体和非对映异构体)的用途。互变异构体和其混合物的用途也构成了本发明的一个方面。对映异构体的纯化形式是特别需要的。
可理解的是本发明的干粉制剂也含有其他组分，例如味觉掩蔽剂(tastemasking agent)、增甜剂、抗静电剂或吸收促进剂(例如牛磺胆酸钠)。通常所述组分存在的总量不超过该组合物总重量的10重量百分比(％w)。
本发明的干粉制剂可通过在单一步骤的方法中将药物活性物质、赋形剂和添加剂一起共混来制备，所述添加剂是抗坏血酸与下列物质的反应产物：(i)饱和的或不饱和的、直链的或支链的C12-C18脂肪酸，(ii)二元酸的直链的或支链的C8-C18烷基单酯或二元酸的直链的或支链的C8-C18烯基单酯，(iii)N上经直链的或支链的C10-C18烷酰基或直链的或支链的C10-C18烯酰基取代的氨基酸，或者(iv)羟酸的直链的或支链的C10-C18烷酰基酯或羟酸的直链的或支链的C10-C18烯酰基酯。然而，如果采用两步的方法，将得到有利的结果，其中在第一步，将赋形剂和添加剂材料一起共混形成混合物，然后在第二步，将第一步的混合物与该药物活性物质共混。
在本发明的一个实施方案中，该干粉制剂通过以下方法制备，其包括，
(1)将赋形剂的粗糙组分与添加剂共混以形成混合物，所述添加剂是抗坏血酸与下列物质的反应产物：(i)饱和的或不饱和的、直链的或支链的C12-C18脂肪酸，(ii)二元酸的直链的或支链的C8-C18烷基单酯或二元酸的直链的或支链的C8-C18烯基单酯，(iii)N上经直链的或支链的C10-C18烷酰基或直链的或支链的C10-C18烯酰基取代的氨基酸，或者(iv)羟酸的直链的或支链的C10-C18烷酰基酯或羟酸的直链的或支链的C10-C18烯酰基酯，和
(2)将步骤(1)得到的混合物与药物活性物质以及任选赋形剂的微细组分共混。
任何种类的混合器可以在此单一步骤或两步的方法中使用，例如，滚转共混器(tumbling blender)如Turbula共混器或Bohle共混器、planetary共混器、强力混合器(Fielder，Colette，Bohle)或者装备有加热和/或真空发生工具的强力混合器(Colette，Zanchetta)。根据多种因素(包括所用的共混器的类型和批量大小)来选择混合时间和混合速度。通常混合时间的范围在2分钟至120分钟。在两步的方法中，步骤1的混合时间优选地长于步骤2的混合时间。混合过程适当地在范围是干燥到中度湿度的相对湿度(RH)条件下进行，即0至60％RH，且温度适当地在0℃至60℃范围内，优选是5℃至40℃。
任何适当的干粉吸入器(DPI)都可用于递送本发明的干粉制剂。DPI可以是“被动的(passive)”或呼吸致动的(breath-actuated)，或DPI可以是“主动的(active)”，其中粉末通过某种机理(不是患者吸入)得到分散，例如通过压缩空气的内部供应得到分散。目前，有三种类型的被动式干粉吸入器是可得的：单剂量、多单位剂量或多剂量(贮器)吸入器。在单剂量装置中，通常以胶囊形式提供了分开的剂量，并且在使用前必须装载到吸入器中，所述单剂量装置的实例包括Spinhaler
Figure BPA00001178903900101
(Aventis)、Rotahaler(GlaxoSmithKline)、AeroliserTM(Novartis)、Inhalator
Figure BPA00001178903900103
(Boehringer)和Eclipse(Aventis)装置。多单位剂量吸入器包含多个分开包装的剂量，无论是作为多明胶胶囊还是呈在泡罩中的形式，所述多单位剂量装置的实例包括Diskhaler
Figure BPA00001178903900104
(GlaxoSmithKline)、Diskus
Figure BPA00001178903900105
(GlaxoSmithKline)和Aerohaler(Boehringer)装置。在多剂量装置中，药物储存在从中量取分开剂量的整装粉剂(bulk powder)贮器中，所述多剂量装置的实例包括Turbuhaler
Figure BPA00001178903900107
(AstraZeneca)、Easyhaler
Figure BPA00001178903900108
(Orion)、Novolizer
Figure BPA00001178903900109
(ASTA Medica)、Clickhaler(Innovata Biomed)和Pulvinal
Figure BPA000011789039001011
(Chiesi)装置。
因此，本发明还提供了干粉吸入器，特别是多单位剂量干粉吸入器，其含有如上文中所述的本发明的干粉制剂。
具体实施方式
现在将参考以下示例性实施例进一步描述本发明。
实施例1
干粉制剂的制备
制剂I至IX含有下面表1显示的药物二丙酸倍氯米松(BDP)，根据下面步骤制备，其中步骤1和2在低的相对湿度(RH)条件下进行，即低于30％RH。已测试了八种不同的添加剂：抗坏血酸棕榈酸酯由Sigma-AldrichCompany，U.K.得到(6-O-棕榈酰基-L-抗坏血酸，本发明的添加剂)，棕榈酸由Sigma-Aldrich Company，U.K.得到(对照添加剂)，甘油单硬脂酸酯由Faci，Italy得到(对照添加剂)，硬脂酸镁由Peter Greven，Germany得到(对照添加剂)，蔗糖单硬脂酸酯和蔗糖单棕榈酸酯由Sisterna，Netherlands得到(对照添加剂)，抗坏血酸辛酸酯(对照添加剂)和抗坏血酸十二酸酯(本发明的添加剂)。
所用的赋形剂为乳糖(吸入等级筛选的乳糖一水合物)以DMVInternational B.V.，Veghel，Netherlands的商标为“Respitose SV003”形式销售。
每个实例的批量大小为200克。批次组合物在表1中给出。
步骤1
向安装在Diosna P1-6强力混合器上的1升混合容器中先装入一半的乳糖赋形剂，再装入所有的添加剂，然后再装入剩余一半的乳糖赋形剂。混合容器的内容物以每分钟500转(rpm)混合一分钟。打开该混合器并将位于混合容器上壁的粉末刮掉。在1500rpm下再继续混合两个周期，每个周期7分钟，且在两混合周期间将混合容器上壁的粉末刮掉。然后打开该混合器且如果该粉末含有任何结块，使用装有1.0mm筛的筛选机(sievingmachine)(Retsch GmbH，Germany)将其过筛。
步骤2
在步骤1使用的相同的混合器中，使用勺将具有低于5μm质量中位直径(MMD)的微粒化BDP与步骤1中得到的混合物温和地混合在一起。将得到的混合物在500rpm下共混一分钟。打开该混合器并将在混合容器上壁的粉末刮掉。在1500rpm下再继续混合两个周期，每个周期7分钟，且在两混合周期间将混合容器上壁的粉末刮掉。将得到的粉末制剂小心的排空至塑料容器中，并在干燥条件下(相对湿度小于约30％)贮存。
当制备参考批次(制剂I)时，加入药物以取代步骤1中的添加剂并省略步骤2。
表1
  制剂(Formulation)  乳糖(Lactose)(％w)*  添加剂(Additive)(％w)*   二丙酸倍氯米松(BeclomethasoneDipropionate)(％w)*
  I(参考(reference))  98  -   2.0
  II(对照(comparison))  97.5  棕榈酸(Palmitic acid)(0.5)   2.0
  III(对照(comparison))  97.5  甘油单硬脂酸酯(Glyceryl monostearate)(0.5)   2.0
  IV(发明(invention))  97.5  抗坏血酸棕榈酸酯(Ascorbyl palmitate)(0.5)   2.0
  V(对照(comparison))  97.5  硬脂酸镁(Magnesium stearate)(0.5)   2.0
  VI(对照(comparison))  97.5  蔗糖单硬脂酸酯(Sucrose monostearate)(0.5)   2.0
  VII(对照(comparison))  97.5  蔗糖单棕榈酸酯(Sucrose monopalmitate)(0.5)   2.0
  VIII(对照(comparison))  97.5  抗坏血酸辛酸酯(Ascorbyl octanoate)(0.5)   2.0
  IX(发明(invention))  97.5  抗坏血酸十二酸酯(Ascorbyl dodecanoate)(0.5)   2.0
*所有重量百分比均基于制剂的总重量
实施例2
微细颗粒分数的测量
微细颗粒评价使用Next Generation Impactor，NGI来分析。该冲击器(impactor)在药典中有述，例如欧洲药典(Eur.Pharmacopoeia)(5.8 section2.9.18，apparatus E)中有关于在不同流速下使用中如何装配、操作及校准该冲击器的详细描述。
所用的简单的标准吸入器(prototype inhaler)包括L-形圆柱状通道，其由垂直组件和水平组件构成。另外存在具有圆柱状缺口支柱，其用于刮掉填充粉末，但此特性未被使用。该装置经由USP-入口安装到Next GenerationImpactor上。将约5毫克(mg)的粉末转移至垂直通道并进入该装置的弯曲处，即L-形通道的弯曲处。然后用气流脉冲(见下)激活气流通过该装置，夹带位于弯曲处的粉末，此后空气/粒子混合物移动通过通道的水平组件并进入Next Generation Impactor。
每个约5mg的剂量在流速77l/min且持续3.1秒的气流脉冲拖曳下通过该装置。然后关于药物含量对冲击器的步骤进行分析并得到了微细颗粒剂量。
微细颗粒分数由微细颗粒剂量除以递送至NGI的每个剂量的药物总量来计算。结果在表2中显示。明显地，加入抗坏血酸棕榈酸酯(见本发明的制剂IV)引起与无添加剂的参考制剂(制剂I)相比的微细颗粒分数的显著增加，而几种添加剂(见对照制剂II，III，VI，VII和VIII)对微细颗粒分数根本无任何改善。加入硬脂酸镁(在文献中熟知；制剂V)只显示对微细颗粒分数的适度的改善，其小于使用本发明的抗坏血酸棕榈酸酯得到的微细颗粒分数的一半。
表2
  制剂(Formulation)   所用添加剂(Additive used)   微细颗粒分数(Fine particle fraction)(％)
  I(参考(reference))   -   3.9
  II(对照(comparison))   棕榈酸(Palmitic acid)   2.9
  III(对照(comparison))   甘油单硬脂酸酯(Glyceryl monostearate)   2.2
  IV(发明(invention))   抗坏血酸棕榈酸酯(Ascorbyl palmitate)   24.8
  V(对照(comparison))   硬脂酸镁(Magnesium stearate)   11.9
  VI(对照(comparison))   蔗糖单硬脂酸酯(Sucrose monostearate)   2.8
  VII(对照(comparison))   蔗糖单棕榈酸酯(Sucrose monopalmitate)   2.7
  VIII(对照(comparison))   抗坏血酸辛酸酯(Ascorbyl octanoate)   2.5
  IX(发明(invention))   抗坏血酸十二酸酯(Ascorbyl dodecanoate)   6.6
实施例3
本发明的干粉制剂含有5％w BDP和不同量的抗坏血酸棕榈酸酯添加剂，如表3显示，根据在上述实施例1中所述的方法制备。新的参考批次(制剂X)以与上述制剂I的相同方法制备。
表3
  制剂(Formulation)   乳糖(Lactose)(％w)*   抗坏血酸棕榈酸酯(Ascorbyl Palmitate)(％w)*   二丙酸倍氯米松(BeclomethasoneDipropionate)(％w)*
  X   95   -   5.0
  XI   94.5   0.5   5.0
  XII   94.0   1.0   5.0
  XIII   93.0   2.0   5.0
  XIV   90.0   5.0   5.0
  XV   85.0   10.0   5.0
  XVI   80.0   15.0   5.0
  XVII   75.0   20.0   5.0
*所有重量百分比均基于制剂的总重量
表3中的该制剂的微细颗粒分数根据在实施例2中描述的步骤测量且得到了下述的数值：
表4
  制剂(Formulation)   抗坏血酸棕榈酸酯(Ascorbyl Palmitate)(％w)*   微细颗粒分数(Fine particle fraction)(％)
  X   -   3.6
  XI   0.5   15.1
  XII   1.0   23.9
  XIII   2.0   14.7
  XIV   5.0   20.8
  XV   10.0   35.8
  XVI   15.0   33.9
  XVII   20.0   36.1
*所有重量百分比均基于制剂的总重量
实施例4
本发明的干粉制剂含有5％w的硫酸沙丁胺醇(SBS)或布地奈德(BUD)和10％w抗坏血酸棕榈酸酯添加剂，如表5中显示，根据在上述的实施例1中的方法制备。
表5
  制剂(Formulation)   乳糖(Lactose)(％w)*   抗坏血酸棕榈酸酯(Ascorbyl Palmitate)(％w)* 药品(Drug Substance)(％w)*
  XVIII   95.0   - SBS(5.0)
  XIX   85.0   10.0 SBS(5.0)
  XX   95.0   - BUD(5.0)
  XXI   85.0   10.0 BUD(5.0)
*所有重量百分比均基于制剂的总重量
在表5中的该制剂的微细颗粒分数根据在实施例2中所述的方法测量。得到的结果在下表6中显示且与使用含有BDP(实施例3的制剂X和XV)的相似制剂得到的结果比较。
表6
 制剂(Formulation)   药品(Drug Substance)   抗坏血酸棕榈酸酯(Ascorbyl Palmitate)(％w)* 微细颗粒分数(Fine particle fraction)(％)
 X   BDP   - 3.6
 XV   BDP   10.0 35.8
 XVIII   SBS   - 25.1
 XIX   SBS   10.0 43.5
 XX   BUD   - 20.2
 XXI   BUD   10.0 45.9
*所有重量百分比均基于制剂的总重量
药物BDP、SBS和BUD的亲脂性/亲水性彼此大不相同。布地奈德是在25℃水溶性为16μg/ml的相当亲脂的药物，BDP是在25℃水溶性为0.13μg/ml的极亲脂性药物而SBS是亲水性、高水溶性的药物。
表6中的结果清楚的显示在不考虑存在的药物类型的情况下，加入抗坏血酸棕榈酸酯引起该干粉制剂的微细颗粒分数的显著性改善。
实施例5
通过在上述实施例1中的方法制备干粉制剂，且其中还含有微细的赋形剂组分(具有小于5μm MMD的微粒化乳糖一水合物颗粒)。在该制剂制造中同时加入该微粒化乳糖一水合物和微粒化的药品。在表7中显示制备的制剂组合物。
表7
 制剂(Formulation)   粗糙乳糖组分(Coarse lactosecomponent)(％w)   微细(微粒化)乳糖组分(Fine(micronised)lactose component)(％w)  药品BDP(Drug substanceBDP)(％)   抗坏血酸棕榈酸酯(AscorbylPalmitate)(％w)
 XXII   90.0   8.0  2.0   -
 XXIII   89.5   8.0  2.0   0.5
 XXIV   80.0   8.0  2.0   10.0
三个制剂的微细颗粒分数如上述实施例2中所述进行测试，结果在表8中给出。
表8
 制剂(Formulation)   药品(Drug Substance)   抗坏血酸棕榈酸酯(Ascorbyl Palmitate)(％w) 微细颗粒分数(Fine particle fraction)(％)
 XXII   BDP   - 21.4
 XXIII   BDP   0.5 38.9
 XXIV   BDP   10.0 47.3
实施例6
有效药的快速溶出是吸入药物快速起效的先决条件。在本实施例中使用β-激动剂硫酸沙丁胺醇检测三个不同制剂的溶出动力学。所有制剂均根据上述实施例1制备。第一个制剂是无添加剂的参考批次而第二和第三制剂分别含有10％w抗坏血酸棕榈酸酯和10％w硬脂酸镁。总体组成在表9中给出。
表9
 制剂(Formulation)  乳糖(Lactose)(％w)   硫酸沙丁胺醇(SBS)(％w)   添加剂(Additive)(％w)
 XXV  90.0   10.0   -
 XIX  85.0   5.0   抗坏血酸棕榈酸酯(10.0)
 XXVI  85.0   5.0   硬脂酸镁(10.0)
*AP＝抗坏血酸棕榈酸酯，MgSt＝硬脂酸镁
为测定溶出率，使用在溶出介质中测量紫外吸收(UV-absorption)变化的纤维光学溶出系统(μDiss Profiler，Pion Inc.MA)。本系统包括光学测量单位，其含有原位取样探针，UV/DA-检测系统(每个探针一个检测器)和紫外灯，加上一个试样架组件。该试样架组件包括具有加热块的用于30ml管形瓶的支架和磁力搅拌装置。可校正该探针口径的大小(即在溶出介质中的光路长)，以方便其在更宽的吸收间隔下测量。本实验将其设置为5mm。
制备SBS的标准溶液。将该物质在溶剂中溶解，其中该物质的溶解度显著地高于所用的溶出介质的溶解度。该溶剂用于测量的波长间隔中不吸收紫外辐射。通过将已知体积的标准液加入到用于溶出实验的相同类型的介质中(含有1mM十二烷基硫酸钠的pH 7的磷酸盐缓冲液)来校准本系统。典型地，在校准过程中加入的标准液与溶出介质的体积比不超过5％。
在测量前，将所有探针浸没在溶出介质中并测量背景吸收。移去该介质并将探针置于含有称重量的样品粉末的样品管形瓶中。选择该制剂的量以产生相同的SBS总量。每瓶16mg用于制剂XIX和XXVI且每瓶8mg用于制剂XXV。在紫外测量开始之后，直接将20ml溶出介质加到每个管形瓶中。在样品瓶的底部将磁力搅拌器持续在300±1rpm下搅拌。直到容积浓度(bulk concentration)无变化(即当所有颗粒已经溶解或当到达溶解度极限时)再停止对溶出的检测。
所有分析一式两份进行。在实验中将温度设置为37℃。吸收范围在270至290nm之间以用于计算SBS浓度。由于抗坏血酸棕榈酸酯具有与SBS吸收的显著吸收重叠，对制剂XIX进行在整个波长范围220-390nm下的紫外吸收多变量分析，以分辨SBS的溶出。
溶出测试得到的结果，以在15秒后及2和4分钟后溶解的SBS的百分比表示，在表10中给出。观察到，在制剂XXV中SBS快速溶解并且也在含有抗坏血酸棕榈酸酯的制剂即制剂XIX中快速溶解。在另一方面，含有硬脂酸镁的制剂XXVI具有相对较慢的SBS溶出。
 制剂(Formulation)  添加剂(Additive)*  添加剂(Addititve)(％w)   15秒后溶解的SBS％*  2分钟后溶解的SBS％*  4分钟后溶解的SBS％*
 XXV  -  -   100  100  100
 XIX  抗坏血酸棕榈酸酯  10.0   68  100  100
 XXVI  硬脂酸镁  10.0   35  63  80
*两个试验的平均值

Claims (15)

1.一种用于吸入疗法的干粉制剂，其含有药物活性物质，赋形剂和添加剂，所述添加剂是抗坏血酸与下列物质的反应产物：(i)饱和的或不饱和的、直链的或支链的C12-C18脂肪酸，(ii)二元酸的直链的或支链的C8-C18烷基单酯或二元酸的直链的或支链的C8-C18烯基单酯，(iii)N上经直链的或支链的C10-C18烷酰基或直链的或支链的C10-C18烯酰基取代的氨基酸，或者(iv)羟酸的直链的或支链的C10-C18烷酰基酯或羟酸的直链的或支链的C10-C18烯酰基酯。
2.一种用于吸入疗法的干粉制剂，其含有药物活性物质，赋形剂和添加剂，所述添加剂是抗坏血酸与下列物质的反应产物：(i)饱和的或不饱和的、直链的或支链的C12-C18脂肪酸，(ii)二元酸的直链的或支链的C8-C18烷基单酯或二元酸的直链的或支链的C8-C18烯基单酯，(iii)N上经直链的或支链的C10-C18烷酰基或直链的或支链的C10-C18烯酰基取代的氨基酸，或者(iv)羟酸的直链的或支链的C10-C18烷酰基酯或羟酸的直链的或支链的C10-C18烯酰基酯，条件是所述赋形剂不是环糊精或其任何衍生物。
3.根据权利要求1或权利要求2的干粉制剂，其中所述添加剂为抗坏血酸与饱和的、直链的C12-C18脂肪酸的反应产物。
4.根据前述的权利要求中任一项的干粉制剂，其中所述添加剂为抗坏血酸十二酸酯，抗坏血酸十四酸酯，抗坏血酸棕榈酸酯或抗坏血酸硬脂酸酯。
5.根据前述的权利要求中任一项的干粉制剂，其中所述添加剂为抗坏血酸棕榈酸酯。
6.根据前述的权利要求中任一项的干粉制剂，其中存在的所述添加剂的量为所述制剂总重量的0.5至10％w。
7.根据前述的权利要求中任一项的干粉制剂，其中所述赋形剂为葡萄糖、半乳糖、D-甘露糖、阿拉伯糖、山梨糖、乳糖、麦芽糖、蔗糖、海藻糖、甘露醇、麦芽糖醇、木糖醇、山梨醇、肌醇或赤藻糖醇，或者任意上述赋形剂的溶剂化物。
8.根据前述的权利要求中任一项的干粉制剂，其中所述赋形剂为乳糖一水合物。
9.根据权利要求1至7中任一项的干粉制剂，其中所述赋形剂为赤藻糖醇。
10.根据前述的权利要求中任一项的干粉制剂，其中所述药物活性物质为糖皮质激素、长效β2激动剂或抗胆碱能的化合物。
11.一种添加剂在用于吸入疗法的干粉制剂中的用途，所述添加剂是抗坏血酸与下列物质的反应产物：(i)饱和的或不饱和的、直链的或支链的C12-C18脂肪酸，(ii)二元酸的直链的或支链的C8-C18烷基单酯或二元酸的直链的或支链的C8-C18烯基单酯，(iii)N上经直链的或支链的C10-C18烷酰基或直链的或支链的C10-C18烯酰基取代的氨基酸，或者(iv)羟酸的直链的或支链的C10-C18烷酰基酯或羟酸的直链的或支链的C10-C18烯酰基酯，从而增加微细颗粒的剂量。
12.一种干粉吸入器，其含有如在权利要求1至10中任一项所要求的干粉制剂。
13.根据权利要求12的干粉吸入器，其中所述吸入器为多单位剂量的装置。
14.一种适用于干粉药物制剂的载体材料，其含有混合有添加剂的赋形剂，所述添加剂是抗坏血酸与下列物质的反应产物：(i)饱和的或不饱和的、直链的或支链的C12-C18脂肪酸，(ii)二元酸的直链的或支链的C8-C18烷基单酯或二元酸的直链的或支链的C8-C18烯基单酯，(iii)N上经直链的或支链的C10-C18烷酰基或直链的或支链的C10-C18烯酰基取代的氨基酸，或者(iv)羟酸的直链的或支链的C10-C18烷酰基酯或羟酸的直链的或支链的C10-C18烯酰基酯。
15.制备如在权利要求1至10中任一项所定义的干粉制剂的方法，所述方法包括，在第一步，将赋形剂与添加剂共混以形成混合物，然后在第二步，将在第一步得到的混合物与药物活性物质共混。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102302488A (zh) * 2011-07-06 2012-01-04 中山大学 一种针对ccl18靶标的化合物在制备抗乳腺癌药物中的应用
CN107864622A (zh) * 2015-04-01 2018-03-30 鲁平亚特兰蒂斯控股股份公司 用于制造干粉末共混物的方法

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102858326A (zh) 2010-04-01 2013-01-02 奇斯药制品公司 用于制备可吸入干粉所用的载体颗粒的方法
WO2014007773A1 (en) * 2012-07-05 2014-01-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Compositions comprising muscarinic receptor antagonist and sorbitol
EP2641900A1 (en) 2012-03-20 2013-09-25 Almirall, S.A. Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor.
JP5087182B1 (ja) 2012-06-13 2012-11-28 クリニプロ株式会社 吸入用パウダーの製造方法
WO2014007771A2 (en) 2012-07-05 2014-01-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Inhalation compositions comprising muscarinic receptor antagonist
WO2014007772A2 (en) 2012-07-05 2014-01-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Inhalation compositions comprising glucose anhydrous
MY181647A (en) 2014-09-09 2020-12-30 Vectura Ltd Formulation comprising glycopyrrolate, method and apparatus

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6071963A (en) * 1996-11-06 2000-06-06 Roche Vitamins Inc. Water dispersible compositions
GB2326334A (en) * 1997-06-13 1998-12-23 Chiesi Farma Spa Pharmaceutical aerosol compositions
US6315985B1 (en) * 1999-06-18 2001-11-13 3M Innovative Properties Company C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability
JP2004509920A (ja) * 2000-09-29 2004-04-02 ボード　オブ　トラスティーズ　オペレーティング　ミシガン　ステート　ユニヴァーシティ カテコールアミン医薬組成物および方法
US20020085978A1 (en) * 2000-11-10 2002-07-04 Mina Buenafe Degradation-resistant glucocorticosteroid formulations
US20020165207A1 (en) * 2001-05-02 2002-11-07 Richard Rosenbloom Compositions and methods for the treatment of diabetic neuropathy
KR101725225B1 (ko) * 2004-04-23 2017-04-12 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 함유 ｄｐｉ 제형
AU2005315337B2 (en) * 2004-12-17 2012-07-05 Cipla Limited Pharmaceutical compounds and compositions

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102302488A (zh) * 2011-07-06 2012-01-04 中山大学 一种针对ccl18靶标的化合物在制备抗乳腺癌药物中的应用
CN107864622A (zh) * 2015-04-01 2018-03-30 鲁平亚特兰蒂斯控股股份公司 用于制造干粉末共混物的方法

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