FR3085375A1 - Nouveaux derives alkylresorcinols et leur utilisation en cosmetique - Google Patents
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Abstract
Composé de formule générale (I) et son utilisation cosmétique pour dépigmenter la peau.
Description
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés alkylrésorcinols et leur utilisation en cosmétique, notamment pour dépigmenter la peau.
La couleur de la peau humaine est fonction de différents facteurs et notamment de la race et du sexe, mais aussi de facteurs environnementaux (saison, exposition solaire...); elle est principalement dépendante de la nature et la concentration de mélanine produite par les mélanocytes. Les mélanocytes sont les cellules spécialisées qui, par l'intermédiaire d'organelles particuliers, les mélanosomes, synthétisent la mélanine.
Le mécanisme de formation de la pigmentation de la peau est complexe et fait intervenir schématiquement les principales étapes suivantes : Tyrosine -> Dopa -> Dopaquinone -> Dopachrome -> Mélanine. La mélanine est stockée dans des organites ou mélanosomes, puis transférée aux kératinocytes voisins.
La pigmentation résulte de la synthèse et de la répartition de la mélanine dans la peau. Les mélanocytes et les kératinocytes interviennent dans ce processus. Il se déroule en 3 étapes : les mélanocytes sont le siège de la synthèse de la mélanine. Elle va s'y accumuler, puis va être transférée par l'intermédiaire des mélanosomes vers les kératinocytes. Les mélanosomes sont dégradés puis détruits lors de la desquamation à la surface de l'épiderme. Chacune de ces étapes est indispensable à la pigmentation.
Dickkopf 1 (DKK-1) inhibe la prolifération et la fonction des mélanocytes en inhibant la voie de la mélanogénèse au niveau de la transcription des facteurs comme Mitf et de la production des protéines mélanogéniques. DKK-1 affecte également le transfert de la mélanine des mélanocytes aux kératinocytes en supprimant l'expression de PAR-2.
Dans le cadre de la recherche d'actifs cosmétiques permettant de dépigmenter la peau, il est donc intéressant d'identifier des produits permettant d'inhiber la mélanogénèse en activant la protéine DKK-1.
Les alkylrésorcinols sont des lipides phénoliques composés d'une longue chaîne aliphatique et d'un cycle phénolique de type résorcinol. Des propriétés antioxydantes leur sont souvent attribuées.
Ainsi, les demandes de brevet FR-A-2875803 et FR-A-2845806 décrivent des composés alkylrésorcinols de formule
et leur attribuent des propriétés antioxydantes et antiradicalaires susceptibles de prévenir les dégradations biologiques dues aux radicaux libres tels que le vieillissement de la peau.
L'utilisation d'alkylrésorcinols en cosmétique pour dépigmenter la peau, notamment en activant DKK-1, n'a jamais été rapportée.
Or, il a maintenant été trouvé de nouveaux dérivés alkylrésorcinols, qui, de façon tout à fait surprenante, sont capables d'activer DKK-1 et peuvent donc être utilisés en cosmétique pour dépigmenter la peau.
La présente invention a donc pour objet un composé de formule générale (I)
dans laquelle
- R1, R2, R4 et R5 sont choisis indépendamment les uns des autres comme étant H, OH, un groupe Ci-Cw-alkyle, un groupe Cz-Cw-alkényle, un groupe Cz-Cw-alkynyle, un groupe Ci-Cio-alkoxy, un groupe -0-(C=0)-(Ci-Cio-alkyle) ou un groupe -NH-(C=O)-(CiCio-alkyle) ;
- R3 est choisi comme étant H, un groupe Ci-Cio-alkyle, un groupe Cz-Cio-alkényle, un groupe Cz-Cio-alkynyle, un groupe Ci-Cio-alkoxy, un groupe -0-(C=0)-(Ci-Cio-alkyle) ou un groupe -NH-(C=0)-(Ci-Cio-alkyle) ;
- R6 est choisi comme étant -OH ou un groupe Ci-C4-hydroxyalkyle ; et
- L est choisi comme une liaison, -(CH?)-, -(CH2-CH2)- ou -(CH=CH)-.
Les composés selon la présente invention n'ont jamais été décrits auparavant. Ces composés sont capables d'activer DKK-1 et peuvent donc être utilisés en cosmétique pour dépigmenter la peau.
Dans le cadre de la présente invention :
- on entend par « Cx-Cy-alkyle », une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, et comportant de x à y atomes de carbone ;
- on entend par « Cx-Cy-alkényle », une chaîne hydrocarbonée insaturée, linéaire ou ramifiée, contenant au moins une double liaison, et comportant de x à y atomes de carbone ;
- on entend par « Cx-Cy-alkynyle », une chaîne hydrocarbonée insaturée, linéaire ou ramifiée, contenant au moins une triple liaison, et comportant de x à y atomes de carbone ;
- on entend par « Cx-Cy-alkoxy », un groupe -O-(Cx-Cy-aIkyle) ;
- les termes « alkyle », « alkényle », « alkynyle », « cylcoalkyle » tels que définis cidessus conservent la même définition quand ils intègrent le nom d'un groupe tel que par exemple hydroxyalkyle ; et
- on entend par « utilisation cosmétique pour dépigmenter la peau » toute utilisation cosmétique et non thérapeutique d'un produit en vue d'obtenir un éclaircissement de la teinte (naturelle ou non) de la peau.
De plus, dans le cadre de la présente invention, sauf mention contraire, les proportions exprimées en% correspondent à des pourcentages massiques par rapport au poids total de l'entité (e.g. composition cosmétique) considérée.
De préférence, la présente invention a pour objet un composé de formule générale (I) tel que défini précédemment dans lequel les caractéristiques suivantes sont choisies seules ou en combinaison :
- R1 est choisi comme étant H ou un groupe un groupe -0-(C=0)-(Ci-Cio-alkyle). De préférence encore R1 est choisi comme étant H ou -O-(C=O)-CH3;
- R2 est choisi comme étant H, un groupe Ci-Cio-alkoxy, un groupe -O-(C=O)-(Ci-Cwalkyle) ou un groupe -NH-(C=0)-(Ci-Cio-alkyle). De préférence encore, R2 est choisi comme étant H, -O-CH3, -O-(C=O)-CH3 ou -NH-(C=O)-CH3. De façon tout à fait préférée, R2 est choisi comme étant H, -O-CH3 ou -O-(C=O)-CH3;
- R3 est choisi comme étant H, un groupe Ci-Cio-alkoxy, un groupe -O-(C=O)-(Ci-Cwalkyle) ou un groupe -NH-(C=0)-(Ci-Cio-alkyle). De préférence encore, R3 est choisi comme étant H, -O-CH3, -O-(C=O)-CH3 ou -NH-(C=O)-CH3. De façon tout à fait préférée, R3 est choisi comme étant H, -O-CH3 ou -O-(C=O)-CH3;
- R4 est choisi comme étant H, un groupe Ci-Cw-alkoxy ou un groupe -0-(C=0)-(Ci-Cioalkyle). De préférence encore, R4 est choisi comme étant H, -O-CH3 ou -O-(C=O)-CH3;
- R5 est choisi comme étant H, un groupe Ci-Cw-alkoxy ou un groupe -0-(C=0)-(Ci-Cioalkyle). De préférence encore, R5 est choisi comme étant H, -O-CH3 ou -O-(C=O)-CH3;
- R6 est choisi comme étant un groupe un groupe Ci-C4-hydroxyalkyle. De préférence encore, R6 est choisi comme étant -CH2OH ; et/ou
- L est choisi comme étant une liaison.
De façon préférée, la présente invention a pour objet un composé de formule générale
dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment.
De façon tout à fait préférée, la présente invention a pour objet le composé suivant :
---0
Les composés de formule (I) selon la présente invention peuvent être préparés par tout procédé connu et classiquement utilisé par l'homme du métier. A titre d'exemple, les composés de formule (I) selon la présente invention peuvent être obtenus selon le schéma réactionnel suivant (voie A) :
(D
De préférence, l'étape 1 du procédé décrit ci-dessus est conduite à une température d'environ 60°C et l'étape 2 du procédé décrit ci-dessus est conduite à une température d'environ 0°C à 4°C.
Selon un autre exemple, les composés de formule (I) selon la présente invention peuvent être obtenus selon le schéma réactionnel suivant (voie B) :
(D
De préférence, l'étape 1 du procédé décrit ci-dessus est conduite à une température d'environ 60°C et l'étape 2 du procédé décrit ci-dessus est conduite à une température d'environ 0°C à 4°C.
Selon un autre exemple, les composés de formule (I) selon la présente invention peuvent être obtenus selon le schéma réactionnel suivant (voie C) :
(D
De préférence, les étapes 1 et 2 du procédé décrit ci-dessus sont conduites à une température d'environ 0°C à 4°C.
Les composés de formule (I) selon la présente invention permettent donc d'activer DKK1 et peuvent donc être utilisés en cosmétique pour dépigmenter la peau. La présente invention a donc également pour objet l'utilisation cosmétique d'un ou plusieurs composés de formule (I) tels que définis précédemment pour dépigmenter la peau.
La présente invention a également pour objet une composition cosmétique comprenant (à titre de principe actif) un ou plusieurs composés de formule (I) tels que définis précédemment, ainsi que son utilisation pour dépigmenter la peau.
Les compositions cosmétiques selon la présente invention peuvent être formulées sous toute forme galénique appropriée à leur administration. Les compositions selon la présente invention peuvent ainsi être formulées sous forme de crème, gel, lotion, lait, émulsion huile dans eau ou eau dans huile, solution, onguent, pulvérisateur, huile corporelle, lotion après-rasage, savon, shampooing, gel nettoyant, bâton protecteur des lèvres, bâton et crayon pour maquillage.
Les compositions cosmétiques selon la présente invention contiennent un ou plusieurs composés de formule (I) selon la présente invention dans des teneurs allant de 0,0001% à 25% en poids total de la composition, préférentiellement de 0,0003% à 20% en poids total de la composition, préférentiellement encore de 0,003% à 10% en poids total de la composition.
Pour la préparation de ces compositions cosmétiques, un ou plusieurs composés de formule (I) selon la présente invention ou un ou plusieurs de leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont mélangés aux excipients classiquement utilisés dans le domaine cosmétique.
Les compositions cosmétiques selon la présente invention peuvent prendre la forme d'une crème dans laquelle un ou plusieurs composés de formule (I) selon la présente invention ou un ou plusieurs de leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont associés aux excipients couramment utilisés en cosmétologie.
Les compositions cosmétiques selon la présente invention peuvent prendre la forme de gels dans les excipients appropriés tels que les esters de cellulose ou d'autres agents gélifiants, tels que le carbopol, le sepinov (polyacrylate), la gomme guar, etc.
Les compositions cosmétiques selon la présente invention peuvent aussi prendre la forme d'une lotion ou d'une solution dans lesquelles un ou plusieurs composés de formule (I) selon la présente invention ou un ou plusieurs de leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont sous forme encapsulée.
Les microsphères suivant l'invention peuvent par exemple être constituées de corps gras, d'agar et d'eau. Un ou plusieurs composés de formule (I) selon la présente invention ou un ou plusieurs de leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des vecteurs de type liposomes, glycosphères, cyclodextrines, dans des chylomicrons, des macro-, micro-, nano-particules ainsi que les macro-, microet nanocapsules et aussi être absorbés sur des polymères organiques poudreux, les talcs, bentonites et autres supports minéraux.
Ces émulsions jouissent d'une bonne stabilité et peuvent être conservées pendant le temps nécessaire pour l'utilisation à des températures comprises entre 0 et 50°C sans qu'il y ait sédimentation des constituants ou séparation des phases.
Les compositions cosmétiques selon la présente invention peuvent aussi contenir des additifs ou des adjuvants usuels en cosmétologies, comme par exemple des agents antimicrobiens ou des parfums mais aussi des lipides d'extraction ou de synthèse, des polymères gélifiants et viscosifiants, des tensio-actifs et des émulsifiants, des principes actifs hydro- ou liposolubles, des extraits de plantes, des extraits tissulaires, des extraits marins, des actifs de synthèse.
Les compositions cosmétiques selon la présente invention sont de préférence appliquées par voie topique. Elles sont de préférence utilisées quotidiennement et appliquées une ou plusieurs fois par jour.
La présente invention est illustrée de manière non limitative par les exemples suivants.
Exemple 1 : Préparation du N-(l-hydroxvdodécan-2-vl)-3,5-diméthoxybenzamide (composé 1)
Dans un ballon de 50 ml, on introduit 2,5 g (1 éq.) d'acide 3,5-diméthoxybenzoique.
On coule 20 ml de CH2CI2 sous agitation, laquelle est maintenue durant 5 minutes à 20°C.
Puis on ajoute 0,016 éq. de DMF et 1,2 éq. de SOCI2 goutte à goutte sous agitation.
On chauffe ensuite le milieu réactionnel à 45°C pendant 5 heures avec un bain thermostaté.
On laisse ensuite la température de la solution redescendre à 20°C-25°C puis on évapore sous vide en présence de 2x10 ml de toluène.
On reprend dans 5 ml de CH2CI2 pour obtenir une solution de 3,5-diméthoxybenzoyl chloride.
La solution obtenue précédemment est ajoutée goutte à goutte à 1,05 éq. d'aminodécanol et 10 éq. massique (par rapport au poids d'aminodécanol) d'eau déminéralisée à une température de 0-4°C. Le pH de la solution est maintenu au-dessus de 10 en ajoutant du NaOH 30%.
La solution est maintenue à 0°C à 4°C sous agitation durant 2 heures puis réchauffée à 20°C et maintenue sous agitation durant 18 heures.
On reprend dans 50 ml d'AcOEt et on laisse décanter le milieu réactionnel.
La solution obtenue est successivement lavée avec 50 ml de NaOH IM, puis 50 ml de HCl IM, et enfin avec 50 ml de NaCI saturé.
Enfin, le solvant est évaporé sous vide pour obtenir un produit brut et on opère une recristallisation à l'aide de MTBE/acétone/heptane (V/V/V : 8/60/32) dans un ratio 1/10 (m/V : masse produit brut/volume solvant recristallisation).
On obtient finalement 4,33 g (rendement : 86,4%) d'une poudre blanche.
Le produit est pur à 98,7% (HPLC) et est analysé par RMN : 1H-NMR (CDCh) = 6.83 (s, 2H), 6.50 (t, 1H), 6.19-6.28 (m, 1H), 3.99-4.10 (m, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.67-3.73 (m, 1H), 3.55-3.64 (m, 1H), 1.45-1.61 (m, 2H), 1.12-1.36 (m, 16H), 0.80 (t, 3H).
Exemple 2 : Préparation du N-(l-hydroxvdodécan-2-vl)-2-phénylacétamide (composé
Dans un ballon de 50 ml, on introduit 2,5 g (1 éq.) d'acide phénylacétique.
On coule 20 ml de CH2CI2 sous agitation, laquelle est maintenue durant 5 minutes à 20°C.
Puis on ajoute 0,016 éq. de DMF et 1,2 éq. de SOCI2 goutte à goutte sous agitation.
On chauffe ensuite le milieu réactionnel à 45°C pendant 5 heures avec un bain thermostaté.
On laisse ensuite la température de la solution redescendre à 20°C-25°C puis on évapore sous vide en présence de 2x10 ml de toluène.
On reprend dans 5 ml de CH2CI2 pour obtenir une solution de phénylacétyl chloride.
La solution obtenue précédemment est ajoutée goutte à goutte à 1,05 éq. d'aminodécanol et 10 éq. massique (par rapport au poids d'aminodécanol) d'eau déminéralisée à une température de 0-4°C. Le pH de la solution est maintenu au-dessus de 10 en ajoutant du NaOH 30%.
La solution est maintenue à 0°C à 4°C sous agitation durant 2 heures puis réchauffée à 20°C et maintenue sous agitation durant 18 heures.
On reprend dans 50 ml d'AcOEt et on laisse décanter le milieu réactionnel.
La solution obtenue est successivement lavée avec 50 ml de NaOH IM, puis 50 ml de HCl IM, et enfin avec 50 ml de NaCI saturé.
Enfin, le solvant est évaporé sous vide pour obtenir un produit brut et on opère une recristallisation à l'aide de MTBE/acétone/heptane (V/V/V : 8/60/32) dans un ratio 1/10 (m/V : masse produit brut/volume solvant recristallisation).
On obtient finalement 4,1 g (rendement : 70%) d'une poudre blanche.
Le produit est pur à 100% (HPLC) et est analysé par RMN : 1H-NMR (CDCI3) = 7.14-7.35 (m, 5H), 5.38-5.49 (m, 1H), 3.74-3.88 (m, 1H), 3.61-3.74 (m, 3H), 3.38-3.48 (m, 1H), 1.321.45 (m, 1H), 1.06-1.32 (m, 17H), 0.82 (t, 3H).
Exemple 3_____: Préparation du N-(l-hydroxydodécan-2-vl)-2-(4méthoxyphényl)acétamide (composé 3)
HO'
Dans un ballon de 50 ml, on introduit 2,5 g (1 éq.) d'acide 4-méthoxyphénylacétique.
On coule 20 ml de CH2CI2 sous agitation, laquelle est maintenue durant 5 minutes à 20°C.
Puis on ajoute 0,016 éq. de DMF et 1,2 éq. de SOCI2 goutte à goutte sous agitation.
On chauffe ensuite le milieu réactionnel à 45°C pendant 5 heures avec un bain thermostaté.
On laisse ensuite la température de la solution redescendre à 20°C-25°C puis on évapore sous vide en présence de 2x10 ml de toluène.
On reprend dans 5 ml de CH2CI2 pour obtenir une solution de 4-méthoxyphénylacétyl chloride.
La solution obtenue précédemment est ajoutée goutte à goutte à 1,05 éq. d'aminodécanol et 10 éq. massique (par rapport au poids d'aminodécanol) d'eau déminéralisée à une température de 0-4°C. Le pH de la solution est maintenu au-dessus de 10 en ajoutant du NaOH 30%.
La solution est maintenue à 0°C à 4°C sous agitation durant 2 heures puis réchauffée à 20°C et maintenue sous agitation durant 18 heures.
On reprend dans 100 ml d'AcOEt et on laisse décanter le milieu réactionnel.
La solution obtenue est successivement lavée avec 50 ml de NaOH IM, puis 50 ml de HCl IM, et enfin avec 50 ml de NaCI saturé.
Enfin, le solvant est évaporé sous vide pour obtenir un produit brut et on opère une recristallisation à l'aide de MTBE/acétone/heptane (V/V/V : 8/60/32) dans un ratio 1/10 (m/V : masse produit brut/volume solvant recristallisation).
On obtient finalement 4,26 g (rendement : 81%) d'une poudre blanche.
Le produit est pur à 96,8% (HPLC) et est analysé par RMN : 1H-NMR (CDCI3) = 7.10 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 5.35-5.45 (m, 1H), 3.76-3.85 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.50-3.60 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.37-3.46 (m, 1H), 2.63-2.89 (m, 1H), 1.33-1.44 (m, 1H), 1.07-1.33 (m, 17H), 0.81 (t, 3H).
Exemple 4 : Préparation du N-(l-hydroxydodécan-2-vl)-2-(3,4diméthoxyphényl)acétamide (composé 4)
Dans un ballon de 50 ml, on introduit 2,5 g (1 éq.) d'acide 3,4(diméthoxyphényl)acétique
On coule 20 ml de CH2CI2 sous agitation, laquelle est maintenue durant 5 minutes à 20°C.
Puis on ajoute 0,016 éq. de DMF et 1,2 éq. de SOCI2 goutte à goutte sous agitation.
On chauffe ensuite le milieu réactionnel à 45°C pendant 5 heures avec un bain thermostaté.
On laisse ensuite la température de la solution redescendre à 20°C-25°C puis on évapore sous vide en présence de 2x10 ml de toluène.
On reprend dans 5 ml de CH2CI2 pour obtenir une solution de 3,4(diméthoxyphényl)acétyl chloride.
La solution obtenue précédemment est ajoutée goutte à goutte à 1,05 éq. d'aminodécanol et 10 éq. massique (par rapport au poids d'aminodécanol) d'eau déminéralisée à une température de 0-4°C. Le pH de la solution est maintenu au-dessus de 10 en ajoutant du NaOH 30%.
La solution est maintenue à 0°C à 4°C sous agitation durant 2 heures puis réchauffée à 20°C et maintenue sous agitation durant 18 heures.
On reprend dans 100 ml d'AcOEt et on laisse décanter le milieu réactionnel.
La solution obtenue est successivement lavée avec 50 ml de NaOH IM, puis 50 ml de HCl IM, et enfin avec 50 ml de NaCI saturé.
Enfin, le solvant est évaporé sous vide pour obtenir un produit brut et on opère une recristallisation à l'aide de MTBE/acétone/heptane (V/V/V : 8/60/32) dans un ratio 1/10 (m/V : masse produit brut/volume solvant recristallisation).
On obtient finalement 4 g (rendement : 82,8%) d'une poudre blanche.
Le produit est pur à 97,9% (HPLC) et est analysé par RMN : 1H-NMR (CDCI3) = 7.28 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 5.49-5.60 (m, 1H), 3.90 (s, 7H), 3.61-3.67 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.473.55 (m, 1H), 1.40-1.55 (m, 1H), 1.14-1.40 (m, 17H), 0.89 (t, 3H).
Exemple 5 : Préparation du N-(l-hydroxydodécan-2-vl)-2-(3,4,5triméthoxyphenyljacétamide (composé 5)
Dans un ballon de 50 ml, on introduit 2,5 g (1 éq.) d'acide 3,4,5(triméthoxyphenyl)acétique.
On coule 20 ml de CH2CI2 sous agitation, laquelle est maintenue durant 5 minutes à 20°C.
Puis on ajoute 0,016 éq. de DMF et 1,2 éq. de SOCb goutte à goutte sous agitation.
On chauffe ensuite le milieu réactionnel à 45°C pendant 5 heures avec un bain thermostaté.
On laisse ensuite la température de la solution redescendre à 20°C-25°C puis on évapore sous vide en présence de 2x10 ml de toluène.
On reprend dans 5 ml de CH2CI2 pour obtenir une solution de 3,4,5triméthoxyphenylacétyl chloride.
La solution obtenue précédemment est ajoutée goutte à goutte à 1,05 éq. d'aminodécanol et 10 éq. massique (par rapport au poids d'aminodécanol) d'eau déminéralisée à une température de 0-4°C. Le pH de la solution est maintenu au-dessus de 10 en ajoutant du NaOH 30%.
La solution est maintenue à 0°C à 4°C sous agitation durant 2 heures puis réchauffée à 20°C et maintenue sous agitation durant 18 heures.
On reprend dans 50 ml de CH2CI2 et on laisse décanter le milieu réactionnel.
La solution obtenue est successivement lavée avec 50 ml de NaOH IM, puis 50 ml de HCl IM, et enfin avec 50 ml de NaCI saturé.
Enfin, le solvant est évaporé sous vide pour obtenir un produit brut et on opère une recristallisation à l'aide de MTBE/acétone/heptane (V/V/V : 8/60/32) dans un ratio 1/10 (m/V : masse produit brut/volume solvant recristallisation).
On obtient finalement 3,17 g (rendement : 70,1%) d'une poudre blanc cassé.
Le produit est pur à 98,4% (HPLC) et est analysé par RMN : 1H-NMR (CDCI3) = 6.49 (s, 2H), 5.55-5.65 (m, 1H), 3.90-3.98 (m, 1H), 3.87 (s, 9H), 3.63-3.70 (m, 1H), 3.48-3.56 (m, 3H), 1.43-1.56 (m, 1H), 1.18-1.43 (m, 17H), 0.90 (t, 3H).
Exemple 6 : Préparation du N-(l-hydroxydodécan-2-vl)benzamide (composé 6)
Dans un ballon de 50 ml, on introduit 2,5 g (1 éq.) d'acide benzoïque.
On coule 20 ml de CH2CI2 sous agitation, laquelle est maintenue durant 5 minutes à 20°C.
Puis on ajoute 0,016 éq. de DMF et 1,2 éq. de SOCI2 goutte à goutte sous agitation.
On chauffe ensuite le milieu réactionnel à 45°C pendant 5 heures avec un bain thermostaté.
On laisse ensuite la température de la solution redescendre à 20°C-25°C puis on évapore sous vide en présence de 2x10 ml de toluène.
On reprend dans 5 ml de CH2CI2 pour obtenir une solution de benzoyl chloride.
La solution obtenue précédemment est ajoutée goutte à goutte à 1,05 éq. d'aminodécanol et 10 éq. massique (par rapport au poids d'aminodécanol) d'eau déminéralisée à une température de 0-4°C. Le pH de la solution est maintenu au-dessus de 10 en ajoutant du NaOH 30%.
La solution est maintenue à 0°C à 4°C sous agitation durant 2 heures puis réchauffée à 20°C et maintenue sous agitation durant 18 heures.
On reprend dans 100 ml d'AcOEt et on laisse décanter le milieu réactionnel.
La solution obtenue est successivement lavée avec 50 ml de NaOH IM, puis 50 ml de HCl IM, et enfin avec 50 ml de NaCI saturé.
Enfin, le solvant est évaporé sous vide pour obtenir un produit brut et on opère une recristallisation à l'aide de MTBE/acétone/heptane (V/V/V : 8/60/32) dans un ratio 1/10 (m/V : masse produit brut/volume solvant recristallisation).
On obtient finalement 4,81 g (rendement : 76,9%) d'une poudre blanche.
Le produit est pur à 94,7% (HPLC) et est analysé par RMN : 4H-NMR (CDCI3) = 7.79 (d, 2H), 7.41-7.56 (m, 3H), 6.30-6 .40 (m, 1H), 4.10-4.20 (m, 1H), 3.66-3.84 (m, 2H), 2.33 (s, 1H), 1.53-1.74 (m, 2H), 1.20-1.47 (m, 16H), 0.89 (t, 3H).
Exemple 7 : Préparation du N-(l-hydroxvdodécan-2-vl)-2,3-diméthoxybenzamide (composé 7)
Dans un ballon de 50 ml, on introduit 2,5 g (1 éq.) d'acide 2,3-diméthoxybenzoique.
On coule 20 ml de CH2CI2 sous agitation, laquelle est maintenue durant 5 minutes à 20°C.
Puis on ajoute 0,016 éq. de DMF et 1,2 éq. de SOCI2 goutte à goutte sous agitation.
On chauffe ensuite le milieu réactionnel à 45°C pendant 5 heures avec un bain thermostaté.
On laisse ensuite la température de la solution redescendre à 20°C-25°C puis on évapore sous vide en présence de 2x10 ml de toluène.
On reprend dans 5 ml de CH2CI2 pour obtenir une solution de 2,3-diméthoxybenzoyl chloride.
La solution obtenue précédemment est ajoutée goutte à goutte à 1,05 éq. d'aminodécanol et 10 éq. massique (par rapport au poids d'aminodécanol) d'eau déminéralisée à une température de 0-4°C. Le pH de la solution est maintenu au-dessus de 10 en ajoutant du NaOH 30%.
La solution est maintenue à 0°C à 4°C sous agitation durant 2 heures puis réchauffée à 20°C et maintenue sous agitation durant 18 heures.
On reprend dans 100 ml d'AcOEt et on laisse décanter le milieu réactionnel.
La solution obtenue est successivement lavée avec 50 ml de NaOH IM, puis 50 ml de HCl IM, et enfin avec 50 ml de NaCI saturé.
Enfin, le solvant est évaporé sous vide pour obtenir un produit brut et on opère une recristallisation à l'aide de MTBE/acétone/heptane (V/V/V : 8/60/32) dans un ratio 1/10 (m/V : masse produit brut/volume solvant recristallisation).
On obtient finalement 3,94 g (rendement : 78,6%) d'une poudre blanche.
Le produit est pur à 99,8% (HPLC) et est analysé par RMN : 1H-NMR (CDCh) = 8.02-8.13 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.02-4.14 (m, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.65-3.76 (m, 1H), 3.54-3.65 (m, 1H), 3.02-3.18 (m, 1H), 1.39-1.64 (m, 2H), 1.09-1.39 (m ,16H), 0,80 (t, 3H).
Exemple 8 : Préparation du N-(l-hvdroxvdodécan-2-vl)-3,4,5-triméthoxybenzamide (composé 8)
Dans un ballon de 50 ml, on introduit 2,5 g (1 éq.) d'acide 3,4,5-triméthoxybenzoique.
On coule 20 ml de CH2CI2 sous agitation, laquelle est maintenue durant 5 minutes à 20°C.
Puis on ajoute 0,016 éq. de DMF et 1,2 éq. de SOCI2 goutte à goutte sous agitation.
On chauffe ensuite le milieu réactionnel à 45°C pendant 5 heures avec un bain thermostaté.
On laisse ensuite la température de la solution redescendre à 20°C-25°C puis on évapore sous vide en présence de 2x10 ml de toluène.
On reprend dans 5 ml de CH2CI2 pour obtenir une solution de 3,4,5-triméthoxybenzoyl chloride.
La solution obtenue précédemment est ajoutée goutte à goutte à 1,05 éq. d'aminodécanol et 10 éq. massique (par rapport au poids d'aminodécanol) d'eau déminéralisée à une température de 0-4°C. Le pH de la solution est maintenu au-dessus de 10 en ajoutant du NaOH 30%.
La solution est maintenue à 0°C à 4°C sous agitation durant 2 heures puis réchauffée à 20°C et maintenue sous agitation durant 18 heures.
On reprend dans 100 ml d'AcOEt et on laisse décanter le milieu réactionnel.
La solution obtenue est successivement lavée avec 50 ml de NaOH IM, puis 50 ml de HCl IM, et enfin avec 50 ml de NaCI saturé.
Enfin, le solvant est évaporé sous vide pour obtenir un produit brut et on opère une recristallisation à l'aide de MTBE/acétone/heptane (V/V/V : 8/60/32) dans un ratio 1/10 (m/V : masse produit brut/volume solvant recristallisation).
On obtient finalement 4,38 g (rendement : 94,1%) d'une poudre blanche.
Le produit est pur à 98,3% (HPLC) et est analysé par RMN : 1H-NMR (CDCh) = 6.92 (s, 2H), 6.16-6.26 (m, 1H), 4.01-4.12 (m, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.81 (s, 3H), 3.69-3.78 (m, 1H), 3.56-3.69 (m, 1H), 2.65-2.78 (m, 1H), 1.45-1.63 (m, 2H), 1.10-1.36 (m, 16H), 0.80 (t, 3H).
Exemple 9 : Préparation du 4-(l-hydroxvdodécan-2-vlcarbamoyl)-2,6diméthoxyphényl acétate (composé 9)
9.1 - Protection de l'acide syringique
Dans un ballon de 50 ml, on introduit 2,5 g (1 éq.) d'acide syringique.
On coule 5 éq. de pyridine sous agitation, laquelle est maintenue durant 5 minutes à
20°C.
Puis on ajoute 5 éq. d'anhydride acétique goutte à goutte sous agitation.
On chauffe ensuite le milieu réactionnel à 50°C pendant 24 heures avec un bain thermostaté.
On laisse ensuite la température de la solution redescendre à 0°C-4°C puis on ajoute 32 mL HCl 4 M sous agitation.
On laisse 1 heure à 0-4°C avant de filtrer le brut.
Enfin, on opère une recristallisation à l'aide d'éthanol dans un ratio 1/1,2 (m/V : masse produit brut/volume solvant recristallisation).
On obtient finalement 2,5 g (rendement : 82,5%) d'une poudre blanche.
Le produit est analysé par RMN : XH-NMR (CDCI3) = 7.41 (s, 2H), 3.90 (s, 6H), 2.37 (s, 3H).
9.2 - Couplage
Dans un ballon de 50 ml, on introduit 2,5 g (1 éq.) d'acide 4-acétoxy-3,5diméthoxybenzoique.
On coule 20 ml de CH2CI2 sous agitation, laquelle est maintenue durant 5 minutes à 20°C.
Puis on ajoute 0,016 éq. de DMF et 1,2 éq. de SOCI2 goutte à goutte sous agitation.
On chauffe ensuite le milieu réactionnel à 45°C pendant 5 heures avec un bain thermostaté.
On laisse ensuite la température de la solution redescendre à 20°C-25°C puis on évapore sous vide en présence de 2x10 ml de toluène.
On reprend dans 5 ml de CH2CI2 pour obtenir une solution de 4-acétoxy-3,5diméthoxybenzoyl chloride.
La solution obtenue précédemment est ajoutée goutte à goutte à 1,05 éq. d'aminodécanol et 19 éq. massique (par rapport au poids d'aminodécanol) de CH2CI2 à une température de 0-4°C avec 3,75 éq. de EtîN.
La solution est maintenue à 0°C à 4°C sous agitation durant 2 heures puis réchauffée à 20°C et maintenue sous agitation durant 18 heures.
On reprend dans 50 ml de CH2CI2 et on laisse décanter le milieu réactionnel.
La solution obtenue est successivement lavée avec 50 ml de HCl IM, et enfin avec 50 ml de NaCI saturé.
Enfin, le solvant est évaporé sous vide pour obtenir un produit brut et on opère une recristallisation à l'aide de MTBE/acétone/heptane (V/V/V : 8/60/32) dans un ratio 1/10 (m/V : masse produit brut/volume solvant recristallisation).
On obtient finalement 4,28 g (rendement : 97,2%) d'une poudre blanche.
Le produit est pur à 97,2% (HPLC) et est analysé par RMN : 1H-NMR (CDCI3) = 6.94 (s, 2H), 6.37 (m, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.62-3.68 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.45-1.60 (m, 2 H), 1.35-1.17 (m, 16H), 0.80 (t, 3H).
Exemple 10 : Préparation du 4-(l-hvdroxvdodécan-2-vlcarbamovl)-2-méthoxyphénvl acétate (composé 10)
10.1 - Protection de l'acide vanillique
Dans un ballon de 50 ml, on introduit 2,5 g (1 éq.) d'acide vanillique.
On coule 5 éq. de pyridine sous agitation, laquelle est maintenue durant 5 minutes à 20°C.
Puis on ajoute 5 éq. d'anhydride acétique goutte à goutte sous agitation à 0-4°C.
On laisse ensuite le milieu réactionnel à 20°C pendant 24 heures.
On laisse ensuite la température de la solution redescendre à 0°C-4°C puis on ajoute 19 mL HCl 4 M sous agitation.
On laisse 1 heure à 0-4°C avant de filtrer le brut.
Enfin, on opère une recristallisation à l'aide de MTBE/Heptane (6/4) dans un ratio 1/2,5 (m/V : masse produit brut/volume solvant recristallisation).
On obtient finalement 2,5 g (rendement : 80%) d'une poudre beige.
Le produit est analysé par RMN : Hl-NMR (CDCI3) = 7.65-7.80 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)
10.2 - Couplage
Dans un ballon de 50 ml, on introduit 2,5 g (1 éq.) d'acide 4-acetoxy-3méthoxybenzoique.
On coule 20 ml de CH2CI2 sous agitation, laquelle est maintenue durant 5 minutes à 20°C.
Puis on ajoute 0,016 éq. de DMF et 1,2 éq. de SOCI2 goutte à goutte sous agitation.
On chauffe ensuite le milieu réactionnel à 45°C pendant 5 heures avec un bain thermostaté.
On laisse ensuite la température de la solution redescendre à 20°C-25°C puis on évapore sous vide en présence de 2x10 ml de toluène.
On reprend dans 5 ml de CH2CI2 pour obtenir une solution de 4-acétoxy-3méthoxybenzoyl chloride.
La solution obtenue précédemment est ajoutée goutte à goutte à 1,05 éq. d'aminodécanol et 19 éq. massique (par rapport au poids d'aminodécanol) de CH2CI2 à une température de 0-4°C avec 3,75 éq. de EtîN.
La solution est maintenue à 0°C à 4°C sous agitation durant 2 heures puis réchauffée à 20°C et maintenue sous agitation durant 18 heures.
On reprend dans 50 ml de CH2CI2 et on laisse décanter le milieu réactionnel.
La solution obtenue est successivement lavée avec 50 ml de HCl IM, et enfin avec 50 ml de NaCI saturé.
Enfin, le solvant est évaporé sous vide pour obtenir un produit brut et on opère une recristallisation à l'aide de MTBE/acétone/heptane (V/V/V : 8/60/32) dans un ratio 1/10 (m/V : masse produit brut/volume solvant recristallisation).
On obtient finalement 3,46g (rendement : 73,9%) d'une poudre blanche.
Le produit est pur à 98,6% (HPLC) et est analysé par RMN : 1H-NMR (CDCI3) = 7.43 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.20-6.29 (m, 1H), 4.01-4.10 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.563.73 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.20 (s, 1H) ; 1.43-1.64 (m, 2H), 1.13-1.37 (m, 16H), 0.79 (t, 3H).
Exemple 11 : Préparation du 5-((l-hydroxvdodécan-2-vl)-carbamovl)-l,3-phénylène diacétate (composé 11)
11.1 -Protection de l'acide 3,5-dihydroxybenzoique
Dans un ballon de 50 ml, on introduit 2,5 g (1 éq.) d'acide 3,5-dihydroxybenzoique.
On coule 5 éq. de pyridine sous agitation, laquelle est maintenue durant 5 minutes à 20°C.
Puis on ajoute 5 éq. d'anhydride acétique goutte à goutte sous agitation à 0-4°C.
On laisse ensuite le milieu réactionnel à 20°C pendant 24 heures.
On laisse ensuite la température de la solution redescendre à 0°C-4°C puis on ajoute 20 mL HCl 4 M sous agitation.
On laisse 1 heure à 0-4°C avant de filtrer le brut.
Enfin, on opère une recristallisation à l'aide de Heptane/AcOEt (95/5) dans un ratio 1/1 (m/V : masse produit brut/volume solvant recristallisation).
On obtient finalement 3,25 g (rendement : 84,1%) d'une poudre beige.
Le produit est analysé par RMN : Hl-NMR (CDCI3) = 7.65 (s, 2H), 7.14 (s, 1H), 2.25 (s, 6H).
11.2 - Couplage
Dans un ballon de 50 ml, on introduit 2,5 g (1 éq.) d'acide 3,5-diacétoxybenzoique.
On coule 20 ml de CH2CI2 sous agitation, laquelle est maintenue durant 5 minutes à 20°C.
Puis on ajoute 0,016 éq. de DMF et 1,2 éq. de SOCI2 goutte à goutte sous agitation.
On chauffe ensuite le milieu réactionnel à 45°C pendant 5 heures avec un bain thermostaté.
On laisse ensuite la température de la solution redescendre à 20°C-25°C puis on évapore sous vide en présence de 2x10 ml de toluène.
On reprend dans 5 ml de CH2CI2 pour obtenir une solution de 3,5-diacétoxybenzoyl chloride.
La solution obtenue précédemment est ajoutée goutte à goutte à 1,05 éq. d'aminodécanol et 19 éq. massique (par rapport au poids d'aminodécanol) de CH2CI2 à une température de 0-4°C avec 3,75 éq. de EtîN.
La solution est maintenue à 0°C à 4°C sous agitation durant 2 heures puis réchauffée à 20°C et maintenue sous agitation durant 18 heures.
On reprend dans 50 ml de CH2CI2 et on laisse décanter le milieu réactionnel.
La solution obtenue est successivement lavée avec 50 ml de HCl IM, et enfin avec 50 ml de NaCI saturé.
Enfin, le solvant est évaporé sous vide pour obtenir un produit brut et on opère une recristallisation à l'aide de MTBE/acétone/heptane (V/V/V : 8/60/32) dans un ratio 1/10 (m/V : masse produit brut/volume solvant recristallisation).
On obtient finalement 3,5 g (rendement : 79,1%) d'une poudre blanche.
Le produit est pur à 88,6% (HPLC) et est analysé par RMN : 1H-NMR (CDCI3) = 7.31 (s, 2H), 6.96-7.05 (m, 1H), 6.34-6.46 (m, 1H), 4.00-4.11 (m, 1H) ; 3.60-3.72 (m, 1H), 3.523.60 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 1.43-1.59 (m, 2H), 1.09-1.36 (m, 18H), 0.80 (t, 3H).
Exemple 12 : Préparation du 3-acétamido-N-(l-hvdroxydodécan-2-vl)benzamide (composé 12)
12.1 - Protection de l'acide 3-aminobenzoique
Dans un ballon de 50 ml, on introduit 2,5 g (1 éq.) d'acide 3-aminobenzoique.
On coule 73 ml de CH2CI2SOUS agitation, laquelle est maintenue durant 5 minutes à 20°C.
Puis on ajoute 2 éq. d'anhydride acétique goutte à goutte sous agitation à 0-4°C.
On laisse ensuite le milieu réactionnel à 20°C pendant 5 heures.
On filtre ensuite le produit et on opère une recristallisation l'eau déminéralisée dans un ratio 1/4 (m/V : masse produit brut/volume solvant recristallisation).
On obtient finalement 3 g (rendement : 92%) d'une poudre blanche.
Le produit est analysé par RMN : XH-NMR (CDCI3) = 12.93 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 2.06 (s, 3H).
12.2 - Couplage
Dans un ballon de 100 ml, on introduit 2,5 g (1 éq.) d'acide 3-acétamidobenzoique
On coule 50 ml de CH2CI2 sous agitation, laquelle est maintenue durant 5 minutes à 20°C.
Puis on ajoute 2,333 éq. de EtîN.
On refroidit ensuite le milieu réactionnel à 0-4°C pendant 30 minutes.
On ajoute 1,05 éq. de chloroformate d'éthyle dilué dans 8 ml de CH2CI2 et on laisse activer l'acide pendant 1 heure à 0-4°C.
La solution obtenue précédemment est ajoutée goutte à goutte à 1,05 éq. d'aminodécanol et 19 éq. massique (par rapport au poids d'aminodécanol) de CH2CI2à une température de 0-4°C avec 3 éq. EtsN.
La solution est maintenue à 0°C à 4°C sous agitation durant 2 heures puis réchauffée à 20°C et maintenue sous agitation durant 18 heures.
On reprend dans 50 ml de CH2CI2 et on laisse décanter le milieu réactionnel.
La solution obtenue est successivement lavée avec 50 ml de NaOH IM, puis 50 ml de HCl IM, et enfin avec 50 ml de NaCI saturé.
Enfin, le solvant est évaporé sous vide pour obtenir un produit brut et on opère une recristallisation à l'aide de MTBE/acétone/heptane (V/V/V : 8/60/32) dans un ratio 1/10 (m/V : masse produit brut/volume solvant recristallisation).
On obtient finalement 3 g (rendement : 59,4%) d'une poudre beige clair.
Le produit est pur à 96,2% (HPLC) et est analysé par RMN : 1H-NMR (CDCh) = 10.16 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 4.61-4.69 (m, 1H), 3.87-3.96 (m ,1H), 3.383.49 (m, 1H), 3.30-3.38 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.50-1.66 (m, 1H), 1.35-1.50 (m,lH), 1.141.35 (m, 16H), 0.84 (t, 3H).
Exemple 13 : Préparation du 4-acétamido-N-(l-hvdroxydodécan-2-vl)benzamide (composé 13)
13.1 - Protection de l'acide 4-aminobenzoique
Dans un ballon de 50 ml, on introduit 2,5 g (1 éq.) d'acide 4-aminobenzoique.
On coule 6 éq. d'anhydride acétique sous agitation à 0-4°C.
On ajoute 0,02 éq. d'H2SO4 98% goutte à goutte à 0-4°C.
On chauffe ensuite le milieu réactionnel à 80°C pendant 24 heures.
On ajoute 70 ml d'eau déminéralisée et on laisse agiter 24 h à 0-4°C.
On filtre ensuite le produit et on opère une recristallisation dans l'eau déminéralisée dans un ratio 1/4 (m/V : masse produit brut/volume solvant recristallisation).
On obtient finalement 2,5 g (rendement : 77%) d'une poudre blanche.
Le produit est analysé par RMN : 1H-NMR (CDCh) = 12.66 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 2.12 (s, 3H).
13.2 - Couplage
Dans un ballon de 100 ml, on introduit 2,5 g (1 éq.) d'acide 4-acétamidobenzoique
On coule 50 ml de CH2CI2 sous agitation, laquelle est maintenue durant 5 minutes à 20°C.
Puis on ajoute 2,333 éq. de Et3N.
On refroidit ensuite le milieu réactionnel à 0-4°C pendant 30 minutes.
On ajoute 1,05 éq. de chloroformate d'éthyle dilué dans 8 ml de CH2CI2 et on laisse activer l'acide pendant 1 heure à 0-4°C.
La solution obtenue précédemment est ajoutée goutte à goutte à 1,05 éq. d'aminodécanol et 19 éq. massique (par rapport au poids d'aminodécanol) de CH2CI2à une température de 0-4°C avec 3 éq. Et3N.
La solution est maintenue à 0°C à 4°C sous agitation durant 2 heures puis réchauffée à 20°C et maintenue sous agitation durant 18 heures.
On reprend dans 50 ml de CH2CI2 et on laisse décanter le milieu réactionnel.
La solution obtenue est successivement lavée avec 50 ml de NaOH IM, puis 50 ml de HCl IM, et enfin avec 50 ml de NaCI saturé.
Enfin, le solvant est évaporé sous vide pour obtenir un produit brut et on opère une recristallisation à l'aide de MTBE/acétone/heptane (V/V/V : 8/60/32) dans un ratio 1/10 (m/V : masse produit brut/volume solvant recristallisation).
On obtient finalement 3,6 g (rendement : 71,2%) d'une poudre blanche.
Le produit est pur à 99% (HPLC) et est analysé par RMN : 1H-NMR (CDCI3) = 10.12 (s, 1H), 7.94-7.98 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 4.68 (t, 1H), 3.84-3.96 (m, 1H), 3.40-3.48 (m, 1H), 3.30-3.40 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.50-1.68 (m, 1H), 1.37-1.50 (m, 1H), 1.11-1.37 (m, 16H), 0.84 (t, 3H).
Exemple 14 : Préparation du 2-((l-hvdroxvdodécan-2-vl)carbamovl)-l,4-phénylène diacétate (composé 14)
14.1 - Protection de l'acide 2,5-dihydroxybenzoique
Dans un ballon de 50 ml, on introduit 2,5 g (1 éq.) d'acide 2,5-dihydroxybenzoique.
On coule 4 éq. d'anhydride acétique sous agitation, laquelle est maintenue durant 5 minutes à 20°C.
Puis on ajoute 0,020 éq. d'H2SO4 98%goutte à goutte sous agitation à 0-4°C.
On chauffe ensuite le milieu réactionnel à 80°C pendant 5 heures.
On ajoute 50 mL d'eau déminéralisée.
On extrait avec 2X50 ml d'AcOEt.
Enfin, on opère une recristallisation à l'aide d'un mélange heptane/AcOEt (9/1) dans un ratio 1/1,5 (m/V : masse produit brut/volume solvant recristallisation) à 0-4°C.
On obtient finalement 3,49 g (rendement : 90%) d'une poudre blanc cassé.
Le produit est analysé par RMN : 1H-NMR (CDCI3) = 7.87 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 2.36 (s, 3H).
14.2 - Couplage
Dans un ballon de 50 ml, on introduit 2,5 g (1 éq.) d'acide 2,5-diacétoxybenzoique.
On coule 20 ml de CH2CI2 sous agitation, laquelle est maintenue durant 5 minutes à 20°C.
Puis on ajoute 0,016 éq. de DMF et 1,2 éq. de SOCI2 goutte à goutte sous agitation.
On chauffe ensuite le milieu réactionnel à 45°C pendant 5 heures avec un bain thermostaté.
On laisse ensuite la température de la solution redescendre à 20°C-25°C puis on évapore sous vide en présence de 2x10 ml de toluène.
On reprend dans 5 ml de CH2CI2 pour obtenir une solution de 2,5-diacétoxybenzoyl chloride.
La solution obtenue précédemment est ajoutée goutte à goutte à 1,05 éq. d'aminodécanol et 19 éq. massique (par rapport au poids d'aminodécanol) de CH2CI2 à une température de 0-4°C avec 3,75 éq. de EtîN.
La solution est maintenue à 0°C à 4°C sous agitation durant 2 heures puis réchauffée à 20°C et maintenue sous agitation durant 18 heures.
On reprend dans 50 ml de CH2CI2 et on laisse décanter le milieu réactionnel.
La solution obtenue est successivement lavée avec 50 ml de NaOH IM, puis 50 ml de HCl IM, et enfin avec 50 ml de NaCI saturé.
Enfin, le solvant est évaporé sous vide pour obtenir un produit brut et on opère une recristallisation à l'aide de MTBE/acétone/heptane (V/V/V : 8/60/32) dans un ratio 1/10 (m/V : masse produit brut/volume solvant recristallisation).
On obtient finalement 2,92 g (rendement : 66%) d'une poudre blanche.
Le produit est pur à 99,5% (HPLC) et est analysé par RMN : 1H-NMR (CDCI3) = 1.58 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 5.51-5.61 (m, 1H), 4.24-4.45 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.47-1.66 (m, 2H), 1.17-1.44 (m, 16H), 0.89 (t, 3H).
Exemple 15 : Préparation du 2-(l-hvdroxvdodécan-2-vlcarbamovl)phényl acétate (composé 15)
15.1 - Protection de l'acide 2-hydroxybenzoique
Dans un ballon de 50 ml, on introduit 2,5 g (1 éq.) d'acide 2-hydroxybenzoique.
On coule 4 éq. d'anhydride acétique sous agitation, laquelle est maintenue durant 5 minutes à 20°C.
Puis on ajoute 0,020 éq. d'HzSÛA 98%goutte à goutte sous agitation à 0-4°C.
On chauffe ensuite le milieu réactionnel à 80°C pendant 2 heures.
On ajoute 50 ml d'eau déminéralisée.
On extrait avec 3X50 ml d'AcOEt.
Enfin, on opère une recristallisation à l'aide d'EtOH/eau déminéralisée (1/3) dans un ratio 1/8,8 (m/V : masse produit brut/volume solvant recristallisation) à 0-4°C.
On obtient finalement 2,81 g (rendement : 86,1%) d'une poudre blanche.
Le produit est analysé par RMN : 1H-NMR (CDCI3) = 8.14 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7. 38 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 2.37 (s, 1H).
15.2 - Couplage
Dans un ballon de 50 ml, on introduit 2,5 g (1 éq.) d'acide 2-acétoxybenzoique.
On coule 20 ml de CH2CI2 sous agitation, laquelle est maintenue durant 5 minutes à 20°C.
Puis on ajoute 0,016 éq. de DMF et 1,2 éq. de SOCb goutte à goutte sous agitation.
On chauffe ensuite le milieu réactionnel à 45°C pendant 5 heures avec un bain thermostaté.
On laisse ensuite la température de la solution redescendre à 20°C-25°C puis on évapore sous vide en présence de 2x10 ml de toluène.
On reprend dans 5 ml de CH2CI2 pour obtenir une solution de 2-diacétoxybenzoyl chloride.
La solution obtenue précédemment est ajoutée goutte à goutte à 1,05 éq. d'aminodécanol et 19 éq. massique (par rapport au poids d'aminodécanol) de CH2CI2 à une température de 0-4°C avec 3,75 éq. de EtîN.
La solution est maintenue à 0°C à 4°C sous agitation durant 2 heures puis réchauffée à 20°C et maintenue sous agitation durant 18 heures.
On reprend dans 50 ml de CH2CI2 et on laisse décanter le milieu réactionnel.
La solution obtenue est successivement lavée puis 50 ml de HCl IM, et enfin avec 50 ml de NaCI saturé.
Enfin, le solvant est évaporé sous vide pour obtenir un produit brut et on opère une recristallisation à l'aide de MTBE/acétone/heptane (V/V/V : 8/60/32) dans un ratio 1/10 (m/V : masse produit brut/volume solvant recristallisation).
On obtient finalement 1,81 g (rendement : 35,9%) d'une poudre blanche.
Le produit est pur à 100% (HPLC) et est analysé par RMN : 1H-NMR (CDCI3) = 10.57 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.83 (t, 1H), 5 ;61-5.48 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.63-1.51 (m, 1H), 1.51-1.38 (m, 1H), 1.51-1.09 (m, 16H), 0.81 (t, 3H).
Exemple 16 : Préparation du 3-(l-hvdroxvdodécan-2-vlcarbamovl)phényl acétate (composé 16)
16.1 - Protection de l'acide 3-hydroxybenzoique
Dans un ballon de 50 ml, on introduit 2,5 g (1 éq.) d'acide 3-hydroxybenzoique.
On coule 15 ml d'eau déminéralisée puis 2 éq. NaOH 30% sous agitation, laquelle est maintenue durant 5 minutes à 20°C.
Puis on ajoute 4 éq. d'anhydride acétique goutte à goutte sous agitation à 0-4°C.
On laisse ensuite le milieu réactionnel à 20°C pendant 24 heures.
On opère une filtration du brut réactionnel.
Enfin, on opère une recristallisation à l'aide d'AcOEt/heptane (1/1) dans un ratio 1/2 (m/V : masse produit brut/volume solvant recristallisation) à 0-4°C.
On obtient finalement 2,8 g (rendement : 86%) d'une poudre blanche.
Le produit est analysé par RMN : 1H-NMR (CDCI3) = 8.01 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 2.36 (s, 1H).
16.2 - Couplage
Dans un ballon de 50 ml, on introduit 2,5 g (1 éq.) d'acide 3-acétoxybenzoique.
On coule 20 ml de CH2CI2 sous agitation, laquelle est maintenue durant 5 minutes à 20°C.
Puis on ajoute 0,016 éq. de DMF et 1,2 éq. de SOCI2 goutte à goutte sous agitation.
On chauffe ensuite le milieu réactionnel à 45°C pendant 5 heures avec un bain thermostaté.
On laisse ensuite la température de la solution redescendre à 20°C-25°C puis on évapore sous vide en présence de 2x10 ml de toluène.
On reprend dans 5 ml de CH2CI2 pour obtenir une solution de 3-acétoxybenzoyl chloride.
La solution obtenue précédemment est ajoutée goutte à goutte à 1,05 éq. d'aminodécanol et 19 éq. massique (par rapport au poids d'aminodécanol) de CH2CI2 à une température de 0-4°C avec 3,75 éq. de EtîN.
La solution est maintenue à 0°C à 4°C sous agitation durant 2 heures puis réchauffée à 20°C et maintenue sous agitation durant 18 heures.
On reprend dans 50 ml de CH2CI2 et on laisse décanter le milieu réactionnel.
La solution obtenue est successivement lavée avec 50 ml de HCl IM, et enfin avec 50 ml de NaCI saturé.
Enfin, le solvant est évaporé sous vide pour obtenir un produit brut et on opère une recristallisation à l'aide de MTBE/acétone/heptane (V/V/V : 8/60/32) dans un ratio 1/10 (m/V : masse produit brut/volume solvant recristallisation).
On obtient finalement 4,53 g (rendement : 89,8%) d'une poudre blanche.
Le produit est pur à 98,4% (HPLC) et est analysé par RMN : 1H-NMR (CDCI3) = 7.53 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H) 3.73-3.63 (m, 1H), 3.55-3.62 (m, 1H), 2.52 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.62-1.42 (m, 2H), 1.37-1.10 (m, 16H), 0.80 (t, 3H).
Exemple 17 : Préparation du N-(l-hvdroxvdodécan-2-vl)-2-méthoxybenzamide (composé 17)
Dans un ballon de 50 ml, on introduit 2,5 g (1 éq.) d'acide o-anisique.
On coule 20 ml de CH2CI2 sous agitation, laquelle est maintenue durant 5 minutes à 20°C.
Puis on ajoute 0,016 éq. de DMF et 1,2 éq. de SOCI2 goutte à goutte sous agitation.
On chauffe ensuite le milieu réactionnel à 45°C pendant 5 heures avec un bain thermostaté.
On laisse ensuite la température de la solution redescendre à 20°C-25°C puis on évapore sous vide en présence de 2x10 ml de toluène.
On reprend dans 5 ml de CH2CI2 pour obtenir une solution de 2-méthoxybenzoyl chloride.
La solution obtenue précédemment est ajoutée goutte à goutte à 1,05 éq. d'aminodécanol et 10 éq. massique (par rapport au poids d'aminodécanol) d'eau déminéralisée à une température de 0-4°C. Le pH de la solution est maintenu au-dessus de 10 en ajoutant du NaOH 30%.
La solution est maintenue à 0°C à 4°C sous agitation durant 2 heures puis réchauffée à 20°C et maintenue sous agitation durant 18 heures.
On reprend dans 50 ml de CH2CI2 et on laisse décanter le milieu réactionnel.
La solution obtenue est successivement lavée avec 50 ml de NaOH IM, puis 50 ml de HCl IM, et enfin avec 50 ml de NaCI saturé.
Enfin, le solvant est évaporé sous vide pour obtenir un produit brut et on opère une recristallisation à l'aide de MTBE/acétone/heptane (V/V/V : 8/60/32) dans un ratio 1/10 (m/V : masse produit brut/volume solvant recristallisation).
On obtient finalement 3,3 g (rendement : 59,9%) d'une poudre blanche.
Le produit est pur à 100% (HPLC) et est analysé par RMN : 1H-NMR (MeOD) = 7.91 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 4.15-4.06 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.71-3.58 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 1H), 1.65-1.53 (m, 1H), 1.50-1.21 (m, 16H), 0.89 (t, 3H).
Exemple 18 : Préparation du N-(l-hydroxvdodécan-2-vl)-3-méthoxybenzamide (composé 18)
Dans un ballon de 50 ml, on introduit 2,5 g (1 éq.) d'acide m-anisique.
On coule 20 ml de CH2CI2 sous agitation, laquelle est maintenue durant 5 minutes à 20°C.
Puis on ajoute 0,016 éq. de DMF et 1,2 éq. de SOCI2 goutte à goutte sous agitation.
On chauffe ensuite le milieu réactionnel à 45°C pendant 5 heures avec un bain thermostaté.
On laisse ensuite la température de la solution redescendre à 20°C-25°C puis on évapore sous vide en présence de 2x10 ml de toluène.
On reprend dans 5 ml de CH2CI2 pour obtenir une solution de 3-méthoxybenzoyl chloride.
La solution obtenue précédemment est ajoutée goutte à goutte à 1,05 éq. d'aminodécanol et 10 éq. massique (par rapport au poids d'aminodécanol) d'eau déminéralisée à une température de 0-4°C. Le pH de la solution est maintenu au-dessus de 10 en ajoutant du NaOH 30%.
La solution est maintenue à 0°C à 4°C sous agitation durant 2 heures puis réchauffée à 20°C et maintenue sous agitation durant 18 heures.
On reprend dans 50 ml de CH2CI2 et on laisse décanter le milieu réactionnel.
La solution obtenue est successivement lavée avec 50 ml de NaOH IM, puis 50 ml de HCl IM, et enfin avec 50 ml de NaCI saturé.
Enfin, le solvant est évaporé sous vide pour obtenir un produit brut et on opère une recristallisation à l'aide de MTBE/acétone/heptane (V/V/V : 8/60/32) dans un ratio 1/10 (m/V : masse produit brut/volume solvant recristallisation).
On obtient finalement 3,54 g (rendement : 64,3%) d'une poudre blanche.
Le produit est pur à 99,2% (HPLC) et est analysé par RMN : 1H-NMR (DMSO) = 7.97 (d, 1H), 7.47-7.33 (m, 3H), 7.11-7.05 (m, 1H), 4.66 (t, 1H), 3.99-3.87 (m, 1H), (3.80 (s, 3H), 3.49-3.34 (m, 2H), 1.62-1.54 (m, 1H), 1.50-1.37 (m, 1H), 1.36-1.17 (m, 16H), 0.85 (t, 3H).
Exemple 19 : Préparation du N-(l-hydroxvdodécan-2-vl)-4-méthoxybenzamide (composé 19)
Dans un ballon de 50 ml, on introduit 2,5 g (1 éq.) d'acide p-anisique.
On coule 20 ml de CH2CI2 sous agitation, laquelle est maintenue durant 5 minutes à 20°C.
Puis on ajoute 0,016 éq. de DMF et 1,2 éq. de SOCI2 goutte à goutte sous agitation.
On chauffe ensuite le milieu réactionnel à 45°C pendant 5 heures avec un bain thermostaté.
On laisse ensuite la température de la solution redescendre à 20°C-25°C puis on évapore sous vide en présence de 2x10 ml de toluène.
On reprend dans 5 ml de CH2CI2 pour obtenir une solution de 4-méthoxybenzoyl chloride.
La solution obtenue précédemment est ajoutée goutte à goutte à 1,05 éq. d'aminodécanol et 10 éq. massique (par rapport au poids d'aminodécanol) d'eau déminéralisée à une température de 0-4°C. Le pH de la solution est maintenu au-dessus de 10 en ajoutant du NaOH 30%.
La solution est maintenue à 0°C à 4°C sous agitation durant 2 heures puis réchauffée à 20°C et maintenue sous agitation durant 18 heures.
On reprend dans 50 ml de CH2CI2 et on laisse décanter le milieu réactionnel.
La solution obtenue est successivement lavée avec 50 ml de NaOH IM, puis 50 ml de HCl IM, et enfin avec 50 ml de NaCI saturé.
Enfin, le solvant est évaporé sous vide pour obtenir un produit brut et on opère une recristallisation à l'aide de MTBE/acétone/heptane (V/V/V : 8/60/32) dans un ratio 1/10 (m/V : masse produit brut/volume solvant recristallisation).
On obtient finalement 4,19 g (rendement : 76%) d'une poudre blanche.
Le produit est pur à 100% (HPLC) et est analysé par RMN : 1H-NMR (CD2CI2) = 8.27 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 4.47-4.62 (m, 1H), 4.31 (s, 3H), 4.00-4.11 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.082.21 (m, 1H), 1.94-2.08 (m, 1H), 1.63-1.93 (m, 16H), 1.35 (t, 3H).
Exemple 20 : Préparation du N-(l-hvdroxvdodécan-2-vl)-3,4-diméthoxybenzamide (composé 20)
Dans un ballon de 50 ml, on introduit 2,5 g (1 éq.) d'acide vératrique.
On coule 20 ml de CH2CI2 sous agitation, laquelle est maintenue durant 5 minutes à 20°C.
Puis on ajoute 0,016 éq. de DMF et 1,2 éq. de SOCI2 goutte à goutte sous agitation.
On chauffe ensuite le milieu réactionnel à 45°C pendant 5 heures avec un bain thermostaté.
On laisse ensuite la température de la solution redescendre à 20°C-25°C puis on évapore sous vide en présence de 2x10 ml de toluène.
On reprend dans 5 ml de CH2CI2 pour obtenir une solution de 3,4-diméthoxybenzoyl chloride.
La solution obtenue précédemment est ajoutée goutte à goutte à 1,05 éq. d'aminodécanol et 10 éq. massique (par rapport au poids d'aminodécanol) d'eau déminéralisée à une température de 0-4°C. Le pH de la solution est maintenu au-dessus de 10 en ajoutant du NaOH 30%.
La solution est maintenue à 0°C à 4°C sous agitation durant 2 heures puis réchauffée à 20°C et maintenue sous agitation durant 18 heures.
On reprend dans 50 ml de CH2CI2 et on laisse décanter le milieu réactionnel.
La solution obtenue est successivement lavée avec 50 ml de NaOH IM, puis 50 ml de HCl IM, et enfin avec 50 ml de NaCI saturé.
Enfin, le solvant est évaporé sous vide pour obtenir un produit brut et on opère une recristallisation à l'aide de MTBE/acétone/heptane (V/V/V : 8/60/32) dans un ratio 1/10 (m/V : masse produit brut/volume solvant recristallisation).
On obtient finalement 3,96 g (rendement : 79%) d'une poudre blanche.
Le produit est pur à 98,8% (HPLC) et est analysé par RMN : 4H-NMR (DMSO) = 7.86 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.65 (t, 1H), 4.00-3.87 (m, 1H), 3.48-3.34 (m, 2H), 1.67-1.55 (m, 1H), 1.52-1.38 (m, 1H), 1.18-1.38 (m, 16H), 0.84 (t, 3H).
Exemple 21 : Préparation du (E)-N-(l-hvdroxvdodecan-2-yl)cinnamamide (composé
21)
Dans un ballon de 50 ml, on introduit 2,5 g (1 éq.) d'acide cinnamique
On coule 20 ml de CH2CI2 sous agitation, laquelle est maintenue durant 5 minutes à 20°C.
Puis on ajoute 0,016 éq. de DMF et 1,2 éq. de SOCI2 goutte à goutte sous agitation.
On chauffe ensuite le milieu réactionnel à 45°C pendant 5 heures avec un bain thermostaté.
On laisse ensuite la température de la solution redescendre à 20°C-25°C puis on évapore sous vide en présence de 2x10 ml de toluène.
On reprend dans 5 ml de CH2CI2 pour obtenir une solution de cinnamoyl chloride.
La solution obtenue précédemment est ajoutée goutte à goutte à 1,05 éq. d'aminodécanol et 10 éq. massique (par rapport au poids d'aminodécanol) d'eau déminéralisée à une température de 0-4°C. Le pH de la solution est maintenu au-dessus de 10 en ajoutant du NaOH 30%.
La solution est maintenue à 0°C à 4°C sous agitation durant 2 heures puis réchauffée à 20°C et maintenue sous agitation durant 18 heures.
On reprend dans 50 ml de CH2CI2 et on laisse décanter le milieu réactionnel.
La solution obtenue est successivement lavée avec 50 ml de NaOH IM, puis 50 ml de HCl IM, et enfin avec 50 ml de NaCI saturé.
Enfin, le solvant est évaporé sous vide pour obtenir un produit brut et on opère une recristallisation à l'aide de MTBE/acétone/heptane (V/V/V : 8/60/32) dans un ratio 1/10 (m/V : masse produit brut/volume solvant recristallisation).
On obtient finalement 4,6 g (rendement : 82,3%) d'une poudre blanche.
Le produit est pur à 98,9% (HPLC) et est analysé par RMN : 1H-NMR (CDCh) = 7.64 (d, 1H), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.27-7.30 (m, 3H), 6.47 (d, 1H), 6.0-6.25 (m, 1H), 4.01-4.17 (m, 1H), 3.71-3.81 (m, 1H), 3.59-3.71 (m, 1H), 1.47-1.66 (m, 2H), 1.15-1.47 (m, 16H), 0.89 (t, 3H).
Exemple 22 : Préparation du (E)-N-(l-hydroxydodécan-2-vl)-3-(3,4,5triméthoxyphényllacrylamide (composé 22)
Dans un ballon de 50 ml, on introduit 2,5 g (1 éq.) d'acide 3,4,5-triméthoxycinnamique.
On coule 20 ml de CH2CI2 sous agitation, laquelle est maintenue durant 5 minutes à 20°C.
Puis on ajoute 0,016 éq. de DMF et 1,2 éq. de SOCI2 goutte à goutte sous agitation.
On chauffe ensuite le milieu réactionnel à 45°C pendant 5 heures avec un bain thermostaté.
On laisse ensuite la température de la solution redescendre à 20°C-25°C puis on évapore sous vide en présence de 2x10 ml de toluène.
On reprend dans 5 ml de CH2CI2 pour obtenir une solution de 3,4,5trimethoxycinnamoyl chloride.
La solution obtenue précédemment est ajoutée goutte à goutte à 1,05 éq. d'aminodécanol et 10 éq. massique (par rapport au poids d'aminodécanol) d'eau déminéralisée à une température de 0-4°C. Le pH de la solution est maintenu au-dessus de 10 en ajoutant du NaOH 30%.
La solution est maintenue à 0°C à 4°C sous agitation durant 2 heures puis réchauffée à 20°C et maintenue sous agitation durant 18 heures.
On reprend dans 50 ml de CH2CI2 et on laisse décanter le milieu réactionnel.
La solution obtenue est successivement lavée avec 50 ml de NaOH IM, puis 50 ml de HCl IM, et enfin avec 50 ml de NaCI saturé.
Enfin, le solvant est évaporé sous vide pour obtenir un produit brut et on opère une recristallisation à l'aide de MTBE/acétone/heptane (V/V/V : 8/60/32) dans un ratio 1/10 (m/V : masse produit brut/volume solvant recristallisation).
On obtient finalement 3,62 g (rendement : 81,9%) d'une poudre blanche.
Le produit est pur à 94,8% (HPLC) et est analysé par RMN : 1H-NMR (CDCI3) = 7.06-7.27 (m, 5H), 5.38-5.48 (m, 1H), 3.74-3.84 (m, 1H), 3.47-3.57 (m, 1H), 3.31-3.47 (m, 1H), 2.90 (t, 2H), 2.43 (t, 2H), 1.31-1.45 (m, 1H), 1.05-1.31 (m, 17H), 0.81 (t, 3H).
Exemple 23 : Préparation du 4-((E)-2-(l-hvdroxvdodécan-2-vlcarbamovl)vinyl)phénvl acétate (composé 23)
23.1 - Protection de l'acide p-coumarique
Dans un ballon de 50 ml, on introduit 2,5 g (1 éq.) d'acide p-coumarique.
On coule 5 éq. pyridine puis 4 éq. d'anhydride acétique goutte à goutte sous agitation à 20°C.
On ajoute ensuite au milieu réactionnel à 0-4°C 20 ml de HCl 4M.
On opère une filtration du brut réactionnel.
Enfin, on opère une recristallisation à l'aide d'AcOEt/heptane (5/95) dans un ratio 1/4 (m/V : masse produit brut/volume solvant recristallisation) à 20°C.
On obtient finalement 3 g (rendement : 95,5%) d'une poudre beige.
Le produit est analysé par RMN : Hl-NMR (DMSO) = 7.50-7.75 (m, 3H), 7.16 (d, 2H), 6.49 (d, 1H), 2.27 (s, 3H).
23.2 - Couplage
Dans un ballon de 50 ml, on introduit 2,5 g (1 éq.) d'acide 4-acétoxycinnamique.
On coule 20 ml de CH2CI2 sous agitation, laquelle est maintenue durant 5 minutes à 20°C.
Puis on ajoute 0,016 éq. de DMF et 1,2 éq. de SOCI2 goutte à goutte sous agitation.
On chauffe ensuite le milieu réactionnel à 45°C pendant 5 heures avec un bain thermostaté.
On laisse ensuite la température de la solution redescendre à 20°C-25°C puis on évapore sous vide en présence de 2x10 ml de toluène.
On reprend dans 5 ml de CH2CI2 pour obtenir une solution de 4-acétoxycinnamoyl chloride.
La solution obtenue précédemment est ajoutée goutte à goutte à 1,05 éq. d'aminodécanol et 19 éq. massique (par rapport au poids d'aminodécanol) de CH2CI2 à une température de 0-4°C avec 3,75 éq. de EtîN.
La solution est maintenue à 0°C à 4°C sous agitation durant 2 heures puis réchauffée à 20°C et maintenue sous agitation durant 18 heures.
On reprend dans 50 ml de CH2CI2 et on laisse décanter le milieu réactionnel.
La solution obtenue est successivement lavée avec 50 ml de HCl IM, et enfin avec 50 ml de NaCI saturé.
Enfin, le solvant est évaporé sous vide pour obtenir un produit brut et on opère une recristallisation à l'aide de MTBE/acétone/heptane (V/V/V : 8/60/32) dans un ratio 1/10 (m/V : masse produit brut/volume solvant recristallisation).
On obtient finalement 3,04 g (rendement : 64,3%) d'une poudre blanche.
Le produit est pur à 96,7% (HPLC) et est analysé par RMN : 1H-NMR (CDCI3) = 7.55 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.33 (d, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.53-3.71 (m, 2H), 2.24 (s, 1H), 1.41-1.61 (m, 2H), 1,05-1.41 (m, 16H), 0.77 (t, 3H).
Exemple 24 : Préparation du 4-((E)-2-(l-hvdroxvdodécan-2-vlcarbamovl)vinyl)-2méthoxyphényl acétate (composé 24)
24.1 - Protection de l'acide férulique
Dans un ballon de 50 ml, on introduit 2,5 g (1 éq.) d'acide férulique.
On coule 5 éq. pyridine puis 5 éq. d'anhydride acétique goutte à goutte sous agitation à 20°C.
On ajoute ensuite au milieu réactionnel à 0-4°C 20 mL HCl 4M.
On opère une filtration du brut réactionnel.
Enfin, on opère une recristallisation à l'aide d'AcOEt/Heptane (5/95) dans un ratio 1/4,5 (m/V : masse produit brut/volume solvant recristallisation) à 20°C.
On obtient finalement 3,03 g (rendement : 99,5%) d'une poudre beige.
Le produit est analysé par RMN : XH-NMR (DMSO) = 7.40-7.62 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
24.2 - Couplage
Dans un ballon de 50 mL, on introduit 2,5 g (1 éq.) d'acide (E)-3-(4-acétoxy-3méthoxyphényl)acrylique.
On coule 20 ml de CH2CI2 sous agitation, laquelle est maintenue durant 5 minutes à 20°C.
Puis on ajoute 0,016 éq. de DMF et 1,2 éq. de SOCI2 goutte à goutte sous agitation.
On chauffe ensuite le milieu réactionnel à 45°C pendant 5 heures avec un bain thermostaté.
On laisse ensuite la température de la solution redescendre à 20°C-25°C puis on évapore sous vide en présence de 2x10 ml de toluène.
On reprend dans 5 ml de CH2CI2 pour obtenir une solution de 4-((E)-2(chlorocarbonyl)vinyl)-2-methoxyphenyl acetate.
La solution obtenue précédemment est ajoutée goutte à goutte à 1,05 éq. d'aminodécanol et 19 éq. massique (par rapport au poids d'aminodécanol) de CH2CI2 à une température de 0-4°C avec 3,75 éq. de EtîN.
La solution est maintenue à 0°C à 4°C sous agitation durant 2 heures puis réchauffée à 20°C et maintenue sous agitation durant 18 heures.
On reprend dans 50 ml de CH2CI2 et on laisse décanter le milieu réactionnel.
La solution obtenue est successivement lavée avec 50 ml de HCl IM, et enfin avec 50 ml de NaCI saturé.
Enfin, le solvant est évaporé sous vide pour obtenir un produit brut et on opère une recristallisation à l'aide de MTBE/acétone/heptane (V/V/V : 8/60/32) dans un ratio 1/10 (m/V : masse produit brut/volume solvant recristallisation).
On obtient finalement 2,48 g (rendement : 55,8%) d'une poudre blanche.
Le produit est pur à 97,5% (HPLC) et est analysé par RMN : 1H-NMR (DMSO) = 7.80 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.19-7.07 (m, 2H), 6.71 (d, 1H), 4.72-4.67 (m, 1H), 4.82 (s, 4H), 3.46-3.36 (m, 1H), 3.31-3.26 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.66-1.49 (m, 1H), 1.40-1.13 (m, 17H), 0.86 (t,3H).
Exemple 25 : Préparation du N-(l-hydroxydodécan-2-vl)-3-(3,4,5triméthoxyphényl)propanamide (composé 25)
Dans un ballon de 50 ml, on introduit 2,5 g (1 éq.) d'acide 3-(3,4,5triméthoxyphényl)propionique
On coule 20 ml de CH2CI2 sous agitation, laquelle est maintenue durant 5 minutes à 20°C.
Puis on ajoute 0,016 éq. de DMF et 1,2 éq. de SOCI2 goutte à goutte sous agitation.
On chauffe ensuite le milieu réactionnel à 45°C pendant 5 heures avec un bain thermostaté.
On laisse ensuite la température de la solution redescendre à 20°C-25°C puis on évapore sous vide en présence de 2x10 ml de toluène.
On reprend dans 5 ml de CH2CI2 pour obtenir une solution de 3-(3,4,5triméthoxyphényl)propanoyl chloride.
La solution obtenue précédemment est ajoutée goutte à goutte à 1,05 éq. d'aminodécanol et 10 éq. massique (par rapport au poids d'aminodécanol) d'eau déminéralisée à une température de 0-4°C. Le pH de la solution est maintenu au-dessus de 10 en ajoutant du NaOH 30%.
La solution est maintenue à 0°C à 4°C sous agitation durant 2 heures puis réchauffée à 20°C et maintenue sous agitation durant 18 heures.
On reprend dans 50 ml de CH2CI2 et on laisse décanter le milieu réactionnel.
La solution obtenue est successivement lavée avec 50 ml de NaOH IM, puis 50 ml de HCl IM, et enfin avec 50 ml de NaCI saturé.
Enfin, le solvant est évaporé sous vide pour obtenir un produit brut et on opère une recristallisation à l'aide de MTBE/acétone/heptane (V/V/V : 8/60/32) dans un ratio 1/10 (m/V : masse produit brut/volume solvant recristallisation).
On obtient finalement 3,27 g (rendement : 74,2%) d'une poudre beige.
Le produit est pur à 95,1% (HPLC) et est analysé par RMN : 1H-NMR (CDCI3) = 6.44 (s, 2H), 5.47-5.64 (m, 1H), 3.87-3.97 (m, 1H), 3.86 (s, 6H), 3.83 (s, 3H), 3.60-3.67 (m, 1H), 3.49-3.56 (m, 1H), 2.93 (t, 2H), 2.44 (t, 2H), 1.45-1.55 (m, 1H), 1.22-1.45 (m, 17H), 0.89 (t, 3H).
Exemple 26 : Préparation du 4-(2-(l-hvdroxvdodécan-2-vlcarbamovl)éthyl)phénvl acétate (composé 26)
26.1 - Protection de l'acide 3-(4-hydroxyphényl)propionique
Dans un ballon de 50 ml, on introduit 2,5 g (1 éq.) d'acide 3-(4hydroxyphényljpropionique.
On coule 25 mL d'eau déminéralisée puis 3,8 éq. NaOH 30% sous agitation, laquelle est maintenue durant 5 minutes à 20°C.
Puis on ajoute 3,8 éq. d'anhydride acétique goutte à goutte sous agitation à 0-4°C.
On laisse ensuite le milieu réactionnel à 20°C pendant 24 heures. On ajoute ensuite au milieu réactionnel à 0-4°C 20 ml d'HCI 4M.
On opère une filtration du brut réactionnel.
Enfin, on opère une recristallisation à l'aide de MTBE/Heptane (4/6) dans un ratio 1/2 (m/V : masse produit brut/volume solvant recristallisation) à 0-4°C.
On obtient finalement 2,69 g (rendement : 85,9%) d'une poudre blanc cassé.
Le produit est analysé par RMN : 1H-NMR (CDCI3) = 7.23 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.30 (s, 3H).
26.2 - Couplage
Dans un ballon de 50 ml, on introduit 2,5 g (1 éq.) d'acide 3-(4acétoxyphényl)propanoique.
On coule 20 ml de CH2CI2 sous agitation, laquelle est maintenue durant 5 minutes à 20°C.
Puis on ajoute 0,016 éq. de DMF et 1,2 éq. de SOCI2 goutte à goutte sous agitation.
On chauffe ensuite le milieu réactionnel à 45°C pendant 5 heures avec un bain thermostaté.
On laisse ensuite la température de la solution redescendre à 20°C-25°C puis on évapore sous vide en présence de 2x10 ml de toluène.
On reprend dans 5 ml de CH2CI2 pour obtenir une solution de 4-(2(chlorocarbonyl)éthyl)phényl acétate.
La solution obtenue précédemment est ajoutée goutte à goutte à 1,05 éq. d'aminodécanol et 19 éq. massique (par rapport au poids d'aminodécanol) de CH2CI2 à une température de 0-4°C avec 3,75 éq. de EtîN.
La solution est maintenue à 0°C à 4°C sous agitation durant 2 heures puis réchauffée à 20°C et maintenue sous agitation durant 18 heures.
On reprend dans 50 ml de CH2CI2 et on laisse décanter le milieu réactionnel.
La solution obtenue est successivement lavée avec 50 ml de HCl IM, et enfin avec 50 ml de NaCI saturé.
Enfin, le solvant est évaporé sous vide pour obtenir un produit brut et on opère une recristallisation à l'aide de MTBE/acétone/heptane (V/V/V : 8/60/32) dans un ratio 1/10 (m/V : masse produit brut/volume solvant recristallisation).
On obtient finalement 4,11 g (rendement : 87,4%) d'une poudre blanche.
Le produit est pur à 97,4% (HPLC) et est analysé par RMN : ^-NMR (MeOD) = 7.26 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 3.78-3.86 (m, 1H), 3.38-3.48 (m, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.52 (t, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.49-1.60 (m, 1H), 1.24-1.38 (m, 17H), 0.92 (3H, t).
Exemple 27 - Activité cosmétique du composé 1
27.1 - Etude transcriptomique
Généralités
L'expression des ARN messagers a été mesurée par la technique de RT-PCR (transcription inverse suivie de réaction de polymérisation en chaîne) quantitative, après incubation in vitro des différents types cellulaires en absence ou en présence de composé 1.
Dans le cadre de l'étude transcriptomique, une solution contenant 0.05 mg/ml de composé 1 a été utilisée. Pour ce faire, le composé 1 a été mis en solution à 50 mg/ml de DPG puis dilué au 1/10 en H2O2 puis dilué au 1/50.
Protocole
Des fibroblastes (NHDF) et des kératinocytes (NHDK) humains ont été mis en culture à la concentration de 10 000 cellules par puits de plaques 96 puits, en présence de milieu de culture adapté aux cultures primaires du fournisseur (Thermo-Fisher).
100 μΙ de la solution contenant le composé 1 ont ensuite été ajoutés.
Après 24 heures d'incubation à 37°C, le surnageant a été éliminé et les cellules ont été reprises dans un tampon de lyse pour l'extraction des ARN messagers (ARNm). Les ARNm ont été purifiés et réverse-transcrits en présence d'une réverse transcriptase commerciale en suivant les directives du fournisseur (Thermo-Fisher).
Les ADN complémentaires (ADNc) obtenus ont été quantifiés par RT-PCR, au moyen d'amorces adéquates pour la quantification spécifique des gènes retenus, recouvrant l'ensemble des activités de la peau.
Analyse des résultats
L'erreur standard à la moyenne (SEM) est calculée.
Les résultats sont exprimés en pourcentage de surexpression ou de sous-expression par rapport à la condition de référence. Les gènes sont ensuite classés par activité biologique pour faciliter la lecture.
Résultats
On constate une augmentation de l'expression des gènes DKK-1 de 160% au niveau fibroblastiques et de 50% au niveau kératinocytaire pour la Gluthation Synthethase, mettant en avant un effet dépigmentant du composé 1.
27.2 - Etude in vitro
Généralités
Des cellules fibroblastiques dermiques humaines issues de la peau d'un donneur de sexe féminin âgé de 54 ans sont cultivées en monocouche in vitro jusqu'à atteindre la confluence.
La dexaméthasone à 100 nM a été utilisée comme activateur de référence de la production de DKK-1 et de sa libération.
Protocole
Ces fibroblastes sont ensemencés à +/- 20000 cellules par puits (la densité variant en fonction des dates prévues pour les mises en contact).
Les mises en contact sont réalisées que lorsque les cellules sont à 100% de confluence.
Le milieu de culture utilisé pour la culture des fibroblastes est un mélange DMEM/F12K + SVF à 10%.
Les fibroblastes sont ensuite incubées pendant 48h :
- en présence de l'Actif 1, à une concentration de 3 pg/mL (« Actif 1 »). L'Actif 1 est solubilisé dans du dipropylène glycol (DPG) à 50 mg/mL, puis la solution est diluée directement dans le milieu d'incubation avec maintien d'une concentration finale en DPG de 0.2% (v/v) ;
- en l'absence de produit (« contrôle » uniquement DPG).
A la fin de la période d'incubation, la libération de DKK-1 dans le milieu de culture est quantifiée en utilisant un kit ELISA (R et D system, référence DKK-100).
Les résultats sont exprimés en pg de DKK-1 par pg de protéines totales mesurés dans le lysat.
Résultats
Le niveau de signification entre « contrôle » et « Actif 1 » est évalué par une analyse de variance à un facteur (ANOVA à un facteur) (*: p <0,05).
Le composé 1 testé à 3 pg/ml augmente le niveau extracellulaire de DKK-1 de 129% (p< 0.05).
L'effet dépigmentant du composé 1 est donc confirmé.
Claims (12)
- REVENDICATIONS1. Composé de formule générale (I)dans laquelle- R1, R2, R4 et R5 sont choisis indépendamment les uns des autres comme étant H, OH, un groupe Ci-Cw-alkyle, un groupe Cz-Cw-alkényle, un groupe Cz-Cw-alkynyle, un groupe Ci-Cio-alkoxy, un groupe -0-(C=0)-(Ci-Cio-alkyle) ou un groupe -NH-(C=O)-(CiCio-alkyle) ;- R3 est choisi comme étant H, un groupe Ci-Cw-alkyle, un groupe Cz-Cw-alkényle, un groupe Cz-Cio-alkynyle, un groupe Ci-Cw-alkoxy, un groupe -0-(C=0)-(Ci-Cio-alkyle) ou un groupe -NH-(C=0)-(Ci-Cio-alkyle) ;- R6 est choisi comme étant -OH ou un groupe Ci-C4-hydroxyalkyle ; et- L est choisi comme une liaison, -(CH2)-, -(CH2-CH2)- ou -(CH=CH)-.
- 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est choisi comme étant H ou un groupe un groupe -0-(C=0)-(Ci-Cio-alkyle).
- 3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R2 est choisi comme étant H, un groupe Ci-Cw-alkoxy, un groupe -0-(C=0)-(Ci-Cio-alkyle) ou un groupe -NH-(C=0)-(Ci-Cio-alkyle).
- 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R3 est choisi comme étant H, un groupe Ci-Cw-alkoxy, un groupe -0-(C=0)-(Ci-Cioalkyle) ou un groupe -NH-(C=0)-(Ci-Cio-alkyle).
- 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R4 est choisi comme étant H, un groupe Ci-Cw-alkoxy ou un groupe -0-(C=0)-(Ci-Cioalkyle).
- 6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R5 est choisi comme étant H, un groupe Ci-Cw-alkoxy ou un groupe -0-(C=0)-(Ci-Cioalkyle).
- 7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que R6 est choisi comme étant un groupe un groupe Ci-C4-hydroxyalkyle.
- 8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que L est choisi comme étant une liaison.
- 9. Composé de formule générale (l-a)dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans l'une des revendications 1 à6.
- 10. Composé de formule :
- 11. Composition cosmétique comprenant un composé selon l'une des revendications 1 à 10.
- 12. Utilisation cosmétique d'une composition selon la revendication 11 pour dépigmenter la peau.
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2018
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Also Published As
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