FR2904311A1

FR2904311A1 - Nouveau procede de synthese de derives (e) stilbeniques perm permettant d'obtenir le resveratrol et le piceatannol

Info

Publication number: FR2904311A1
Application number: FR0653178A
Authority: FR
Inventors: Alain Schouteeten; Sebastien Jus; Jean Claude Vallejos
Original assignee: Clariant Speciality Fine Chemicals France
Current assignee: Weylchem Lamotte SAS
Priority date: 2006-07-28
Filing date: 2006-07-28
Publication date: 2008-02-01
Anticipated expiration: 2026-07-28
Also published as: JP2009544663A; EP2049459B1; ES2436110T3; FR2904311B1; EP2202215A2; CN101495436B; WO2008012321A1; CN101495436A; EP2049459A1; RU2443671C2; CA2658652C; EP2202215B8; EP2049459B8; RU2009107169A; US8101804B2; US20100004483A1; EP2202215B1; EP2202215A3; ES2436034T3; JP5254974B2

Abstract

La présente invention a pour objet un nouveau procédé de synthèse de dérivés (E) stilbéniques, visant à obtenir notamment le Resvératrol et le Picéatannol.

Description

La présente invention a pour objet un nouveau procédé de synthèse de

dérivés (E) stilbéniques, visant à obtenir notamment le Resvératrol et le Picéatannol.

L'invention concerne plus particulièrement un procédé de synthèse de dérivés (E) stilbéniques de formule (VI) telle que définie dans la présente demande, en particulier le (E)-triméthylresvératrol, le (E)-tribenzylresvératrol et le (E)-tétraméthylpicéatannol, lesquels permettent d'obtenir le resvératrol et le picéatannol.

Les polyhydroxystilbènes sont des composés que l'on trouve dans différentes plantes et qui ont reçu une attention particulière car ils présentent une grande variété de propriétés thérapeutiques. Parmi ces dérivés on trouve le Resvératrol (E-3,5,4'-trihydroxystilbène) et le Picéatannol (E-3,5,3',4'-tétrahydroxystilbène) de formules : HO Resvératrol Picéatannol Le Resvératrol et le Picéatannol sont des composés 25 appartenant à la classe des polyphénols, connus pour exercer des effets OH HO OH HO HO 2904311 2 antioxydants susceptibles de prévenir ou retarder les effets délétères du stress oxydant. Dans le domaine thérapeutique, le Resvératrol est répertorié en tant qu'antiagrégant plaquettaire, anti-inflammatoire, 5 vasodilatateur ou en tant qu'inhibiteur de la prolifération cellulaire. Ces produits ont conduit à la mise au point de nombreuses voies de synthèse, mais celles-ci ne sont pas satisfaisantes d'un point de vue industriel. Les voies de synthèse envisagées nécessitent, dans la 10 majorité des cas, la protection des fonctions phénoliques soit sous forme de dérivés éthers (en général méthyle, isopropyle, benzyle ou silyle), soit sous forme de dérivés esters (en général acétyle ou benzoyle) et les polyhydroxystilbènes sont ensuite obtenus par libération desdites fonctions par des méthodes connues. 15 La voie la plus utilisée, pour obtenir le Resvératrol ou le Picéatannol, est décrite dans de nombreuses publications et demandes de brevets, parmi lesquelles figurent les suivantes : EP 1466884 ; WO 2003/086414. Elle consiste à condenser selon les conditions dites de Wittig ou WittigHorner un aldéhyde hydroxyaromatique protégé (ou 20 polyhydroxy) tel que le 3,5 dihydroxybenzaldéhyde protégé avec un sel de phosphonium ou un phosphonate tel que le bromure de 4-hyd roxybenzyltriphénylphosphonium protégé. Cependant les réactions de Wittig ou Wittig-Horner conduisent en général à un mélange d'isomères E et Z stilbéniques, difficiles à séparer, ce qui nécessite une étape supplémentaire pour transformer l'isomère Z indésirable en isomère E, soit avec de l'iode catalytique comme décrit dans US 2004/00115020, ou bien par réaction avec un diaryl disulfure tel que décrit dans Chem. Pharm. Bull., (1992), 40(10), 2842-2844. Cette étape supplémentaire conduit dans de tels cas à la formation de produits secondaires, ce qui nécessite une étape de purification délicate industriellement peu souhaitée. La transformation de l'isomère Z en isomère E peut être obtenue par réaction de l'isomère Z 2904311 3 avec un complexe de Palladium II comme décrit dans J. Org. Chem., (2002), 67, 4627-4629, toutefois la quantité importante dudit complexe à mettre en oeuvre [20% molaire de (MeCN)2PdCl2] rend le procédé très coûteux. 5 Une autre voie classique pour obtenir le Resvératrol ou le Picéatannol consiste à obtenir un acide a-phényl cinnamique par réaction de Perkins comme décrit dans WO 2000/69430 et Tetrahedron, 59, (2003), 3315-21 en faisant réagir un acide hydroxy (ou polyhydroxy) phényl acétique (ou un dérivé éther-ester) avec un aldéhyde hydroxy (ou 10 polyhydroxy) aromatique (protégé ou non). La décarboxylation du dérivé cinnamique (Cu/quinoléine à 260 C) conduit alors au dérivé stilbénique. Cependant cette dernière réaction nécessite des conditions dures (température élevée, catalyseur métallique polluant) pour la décarboxylation et conduit généralement à l'isomère (Z) majoritaire, ce 15 qui nécessite une étape supplémentaire d'isomérisation. Une autre voie de synthèse du Resvératrol et du Picéatannol utilise des réactions de type Heck comme la condensation du 3,5-diacétoxystyrène avec le 4-acétoxy-bromobenzène, ainsi que cela est décrit dans WO 2005/023740, ou bien la condensation du 4acétoxystyrène avec le chlorure de 3,5-diméthoxybenzoyle comme indiqué dans WO 2001/60774, ou bien encore, la condensation avec le chlorure de 3,5-diacétoxybenzoyle décrite dans WO 2005/069998. Cependant, ces réactions nécessitent l'utilisation de produits de départ difficiles à obtenir comme le 3,5-diacétoxystyrène, et 25 également des catalyseurs à base de sels de palladium coûteux et peu stables dans les conditions de réaction requises, lesquels conduisent à des rendements faibles et variables. Afin de résoudre les inconvénients des voies de synthèses susmentionnées et d'abaisser le coût de production du Resvératrol et du 30 Picéatannol, les inventeurs ont mis au point une voie alternative de synthèse des polyhydroxystilbènes. 2904311 4 Cette voie nouvelle consiste à obtenir des dérivés (E)-stilbéniques à partir de dérivés 1,2-diaryléthanones. Les dérivés (E) stilbéniques obtenus sont des isomères de type E qui sont ensuite déprotégés pour donner les produits d'intérêt, 5 comme par exemple le Resvératrol ou le Picéatannol. Cette nouvelle voie de synthèse présente l'avantage, en plus de s'affranchir de l'étape de séparation des isomères E et Z qui posait problème dans l'art antérieur, d'utiliser comme produits de départ des dérivés de 1,2 diaryléthanones, lesquels peuvent être obtenus à bas 10 coût à partir de réactifs tels que des acides hydroxyaromatiques éventuellement éthérifiés et esters hydroxyaromatiques. La figure 1 illustre la nouvelle voie de synthèse des polyhydroxystilbènes décrite dans la présente demande de brevet. La présente demande a donc comme premier objet un procédé de synthèse d'un dérivé (E) stilbénique de formule (VI) 15 OR'2 20 dans laquelle A représente l'hydrogène ou un groupe OR2, et RI, R2, R'1, R'2 représentent indépendamment les uns des autres un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 6 atomes de 25 carbone, aralkyle renfermant de 7 à 16 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alcoxy ou 5 2904311 5 halogène, RI et R2 peuvent également constituer une chaîne carbonée de structure -(CH2)n- avec n = 1 à 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir, en tant qu'intermédiaire de synthèse, un composé 1,2-diaryléthanone de formule (IV) OR'2 dans laquelle A représente l'hydrogène ou un groupe OR2, et 10 RI, R2, R'1, R'2 représentent indépendamment les uns des autres un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, aralkyle renfermant de 7 à 16 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alcoxy ou halogène, RI et R2 peuvent également constituer une chaîne carbonée 15 de structure -(CH2)n- avec n = 1 à 3. Dans la présente invention et dans ce qui suit, lorsque RI, R2, R'1, R'2 représentent indépendamment les uns des autres un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, il s'agit par exemple d'un groupement méthyle, éthyle, propyle, 20 isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle ou hexyle. Lorsque RI, R2, R'1, R'2 représentent un groupement aralkyle renfermant de 7 à 16 atomes de carbone, il s'agit par exemple d'un groupement benzyle, 1-phényléthyle, naphtalenylméthyle ou 1-naphtalenyléthyle. Dans la présente invention et dans ce qui suit, pour ce qui 25 concerne les substituants, le terme alcoxy désigne par exemple un radical méthoxy, éthoxy, propoxy ou butoxy. Le radical halogène signifie CI, Br, F ou I. 2904311 6 Un aspect préféré de l'invention consiste à synthétiser les dérivés (E) stilbéniques de formule (VI) suivants : - le (E)-triméthylresvératrol dans lequel A représente un 5 atome d'hydrogène, RI, R'1 et R'2 étant des groupes méthyles ; ou - le (E)-tribenzylresvératrol dans lequel A représente un atome d'hydrogène, RI, R'l et R'2 étant des groupes benzyles, en vue d'obtenir le Resvératrol, ainsi que - le (E)-tétraméthylpicéatannol, dans lequel A représente 10 -OCH3 et RI, R'1 et R'2 étant des groupes méthyles, en vue d'obtenir le Picéatannol. De tels produits de formule (VI) sont décrits dans la littérature. Les intermédiaires de formule (IV), dans laquelle A 15 représente l'hydrogène, et RI, R'l et R'2 représentent chacun un groupe benzyle, ou dans laquelle A représente un groupe -OCH3, et RI, R'1 et R'2 représentent chacun un groupe méthyle, sont des produits nouveaux qui représentent un objet ultérieur de l'invention. Ces nouveaux composés de formule (IV) consistent 20 notamment en les suivants : - la 1-(3,5-dibenzyloxyphényl)-2-(4-benzyloxyphényl)-éthanone (ou 3,5,4'-tribenzyloxy-deoxybenzoine) ; et - la 1-(3,5-d iméthoxyphényl)-2-(3,4-diméthoxyphényl)-éthanone (ou 3,5,3',4'-tétraméthoxy-deoxybenzoine), 25 lesquels sont respectivement utiles pour la fabrication des dérivés de formule (VI) suivants: - le (E)-tribenzylresvératrol, lequel permet au cours de l'étape décrite plus loin d'obtenir le Resvératrol ; et - le (E)-tétraméthylpicéatannol, lequel permet au cours de 30 l'étape décrite plus loin d'obtenir le Picéatannol. 2904311 7 Un autre aspect préféré de l'invention consiste à synthétiser le (E)-triméthylresvératrol (composé de formule (VI)) à partir du composé de formule (IV) 1-(3,5-diméthoxyphényl)-2-(4-méthoxyphényl)-éthanone (ou 3,5,4'-triméthoxy-deoxybenzoine). 5 L'utilisation du composé de formule (IV) pour obtenir le dérivé (E) stilbénique de formule (VI), qui est au coeur de la présente invention peut s'opérer de deux manières différentes : - soit par réduction du composé de formule (IV) en un alcool 10 de formule (V), puis en déshydratant l'alcool formé (voie A) ; - soit par synthèse de composés arylsulfonylhydrazones en faisant réagir le composé de formule (IV) avec un arylsulfonylhydrazide, puis en faisant réagir les arylsulfonylhydrazones formés avec une base (voie B). 15 VOIE A de synthèse des composés de formule (VI) Cette voie consiste en la réduction des cétones de formule (IV) décrites plus haut pour obtenir des dérivés de 1,2-diaryl éthanol de 20 formule (V) comme indiqué ci-dessous : RIO (V) 25 A représente l'hydrogène ou bien un groupement OR2, 2904311 8 RI, R2 , R'l et R'2 représentent indépendamment les uns des autres un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, aralkyle renfermant de 7 à 16 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements 5 alcoxy ou halogène, RI et R2 pouvant également constituer une chaîne carbonée de structure -(CH2)n- avec n = 1 à 3. Les cétones de formule (IV) peuvent être réduites par application ou adaptation des méthodes décrites par exemple dans Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure, 10 John Wiley & Sons, 4ème édition, pages 910-918. Dans des conditions préférentielles du procédé décrit ci-dessus, les cétones de formule (IV) sont réduites en alcools de formule (V) par action d'un hydrure métallique tel que LiAIH4 ou le NaBH4. Cette réduction s'effectue généralement en utilisant de 0,25 à 3 équivalents 15 d'hydrure métallique. Particulièrement, 1 équivalent de NaBH4 peut être utilisé. Alternativement, pour les cétones de formule (IV) dans laquelle A représente l'hydrogène ou bien un groupement OR2, RI, R2, R'1 et R'2 représentent indépendamment les uns des autres un 20 groupement alkyle, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, RI et R2 peuvent également constituer une chaîne carbonée de structure -(CH2)n-avec n = 1 à 3, la réduction peut être effectuée par hydrogénation. Dans des conditions préférentielles, l'hydrogénation est réalisée en présence de catalyseurs tel que le Pd/C, dans un solvant 25 comme le méthanol, l'éthanol, sous une pression d'hydrogène de l'ordre de 3 x 105 Pa (3 bars) à 50 x 105 Pa (50 bars), à une température comprise entre la température ambiante et 50 C environ. Particulièrement, ladite réaction d'hydrogénation est réalisée sous une pression d'hydrogène comprise entre 5 x 105 Pa et 10 x 105 Pa, à 30 température ambiante, en présence de 5 à 20 % en poids de Pd/C par rapport à la cétone de formule (IV). 2904311 9 Cette réaction permet notamment d'obtenir les composés de formule (V) préférés suivants : ù le 1-(3,5-d iméthoxyphényl)-2-(4-méthoxyphényl)-éthanol, et 5 le 1-(3,5-d iméthoxyphényl)-2-(3,4-diméthoxyphényl)- éthanol et plus particulièrement un nouveau composé de formule (V), dans laquelle A représente l'hydrogène et RI, R'l et R'2 représentent un groupe benzyle, consistant notamment en le 1-(3,5-dibenzyloxyphényl)- 10 2-(4-benzyloxyphényl)-éthanol. Ce nouveau composé est obtenu en faisant réagir le composé de formule (IV) 1-(3,5-dibenzyloxyphényl)-2-(4-benzyloxyphényl)-éthanone comme indiqué ci-dessus. Une fois les alcools de structure (V) formés, ces derniers sont déshydratés en présence de quantités catalytiques d'acide fort, 15 comme par exemple l'acide sulfurique, l'acide p-toluène sulfonique ou l'acide phosphorique. De préférence, la réaction de déshydratation est effectuée dans un solvant aromatique tel que le toluène, au reflux, en présence de quantités catalytiques d'acide p-toluène sulfonique de 1 à 20% molaire 20 par rapport à l'alcool de formule (V) et plus préférentiellement de 5 à 10 % molaire. L'eau formée au cours de la réaction est généralement éliminée azéotropiquement. On obtient selon ce mode opératoire les dérivés (E) stilbéniques de structure (VI) de l'invention. 25 VOIE B de synthèse des composés de formule (VI_) Cette autre voie consiste dans un premier temps à synthétiser des composés arylsulfonylhydrazones de formule (VII) en faisant réagir le composé de formule (IV) avec un arylsulfonylhydrazide comme indiqué 30 sur le schéma suivant : 2904311 10 + NH2NHSO2Ar + H2O OR'2 OR'2 Cette réaction s'effectue généralement dans un solvant alcoolique tel que le méthanol ou l'éthanol ou dans un solvant 5 aromatique tel que le toluène en présence de quantités catalytiques d'acide comme l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique si nécessaire. Les composés arylsulfonylhydrazides sont connus de la littérature ou disponibles commercialement. On peut citer à titre d'exemple le phénylsulfonylhydrazide et le p-toluènesulfonylhydrazide commercialisés 10 par Aldrich. Dans des conditions préférentielles, cette réaction est effectuée au reflux dans l'éthanol ou le toluène en utilisant un excès d'arylsulfonylhydrazide compris entre 1,1 et 1,5 équivalents. Le ptoluènesulfonylhydrazide est préféré. Les composés de formule (VII) 15 OR'2 20 ainsi synthétisés sont caractérisés en ce que : Ar représente un groupement phényle, o, m ou pûtolyle, A représente l'hydrogène ou bien un groupement OR2, 2904311 11 RI, R2 , R'l et R'2 représentent indépendamment les uns des autres un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, aralkyle renfermant de 7 à 16 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements 5 alcoxy ou halogène, RI et R2 peuvent également constituer une chaîne carbonée de structure -(CH2)n- avec n = 1 à 3. En particulier, la présente invention fournit de nouveaux composés de formule (VII), caractérisés en ce que : Ar représente un groupe p-tolyle, et 10 soit A représente l'hydrogène et les groupes RI, R'l et R'2 représentent tous les trois des groupes méthyles ou des groupes benzyles, soit A représente un groupe -OCH3 et les groupes RI, R'1 et R'2 représentent chacun un groupe méthyle. 15 Ces nouveaux composés consistent notamment en les suivants : - le N-[1-(3,5-d iméthoxyphényl)-2-(4-méthoxyphényl)-éthylidène]-N'-tosyl-hydrazine, et le N-[1 -(3,5-d ibenzyloxyphényl)-2-(4-benzyloxyphényl)-20 éthylidène]-N'-tosyl-hydrazine, lesquels sont particulièrement utiles pour obtenir le Resvératrol selon l'invention, ainsi que - le N-[1 -(3,5-d iméthoxyphényl)-2-(3,4-diméthoxyphényl)-éthylidène]-N'-tosyl-hydrazine, qui est particulièrement utile pour obtenir 25 le Picéatannol selon l'invention. Selon le procédé de l'invention, dans un deuxième temps, les arylsulfonylhydrazones de structure (VII) sont mises en réaction dans les conditions dites de Shapiro ou de Bamford-Stevens par application ou adaptation des méthodes décrites, par exemple, dans Organic 30 Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure, John Wiley & Sons, 4ème édition, pages 1019-1021. 2904311 12 La réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant en présence d'une base et en présence de quantités catalytiques de catalyseur de transfert de phase ou de surfactant si nécessaires. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre du 5 procédé décrit ci-dessus, on utilise un excès de base forte compris entre 2 à 3 équivalents telle que des dérivés lithiés comme le méthyl-, l'éthylou le butyllithium, le diisopropylamidure de lithium, dans des solvants non hydroxylés tels que l'éther diéthylique, l'éther isopropylique, le méthyltert-butyléther, le THF ou le dioxane, à une température comprise 10 entre 0 C et 5 C. Dans d'autres conditions préférentielles, on utilise au moins un équivalent de base forte, plus préférentiellement un excès de base forte compris entre 2 à 5 équivalents telle que les alcoolates de métaux alcalins comme le méthylate de sodium, le tert-butylate de potassium ou 15 l'amidure de sodium ou les hydrures de métaux alcalins comme l'hydrure de sodium, de potassium ou les bases alcalines comme l'hydroxyde de sodium, de potassium ou les carbonates de sodium ou de potassium, à la température d'ébullition du milieu réactionnel, dans des solvants hydroxylés ou non, de préférence non hydroxylés, ayant un point 20 d'ébullition d'au moins 90 C, de préférence d'au moins 100 C tel que les solvants aromatiques comme le toluène, les xylènes, le mésitylène, l'éthylbenzène, le chlorobenzène, le dioxane, l'éthylèneglycol ou dans les éthers de glycol de point d'ébullition d'au moins 100 C. Pour favoriser la solubilisation des bases dans le milieu 25 réactionnel, on peut utiliser des catalyseurs de transfert de phase comme des sels d'ammoniums quaternaires tel que le chlorure de triéthylbenzylammonium ou des éthers de polyglycol tel que le Triton X100 . Dans encore d'autres conditions préférentielles, la réaction 30 est opérée dans un solvant non hydroxylé ayant un point d'ébullition d'au moins 100 C, à la température de reflux du milieu réactionnel, en présence de 2,1 à 2,2 équivalents de tert-butylate de potassium et en 2904311 13 présence de 1 % à 10 % molaire de Triton X100 par rapport à l'arylsulfonylhydrazone de formule (VII). On obtient ainsi des dérivés (E) stilbéniques de formule (VI) tels que définis plus haut, lesquels peuvent être transformés en 5 polyhydroxystilbènes, comme décrit plus loin. Un aspect particulièrement préféré de l'invention consiste en la synthèse du (E)-triméthylresvératrol, du (E)-tribenzylresvératrol et du (E)-tétraméthylpicéatannol à partir des composés de formule (VII) tels que décrits plus haut. 10 Synthèse des 1,2 diaryléthanones de formule (IV) Les 1,2 diaryléthanones de formule (IV) utilisées dans le procédé selon l'invention sont obtenues de préférence par une réaction 15 de décarboxylation à partir de [3-cétoesters de formule (III) O R'2 dans laquelle A représente l'hydrogène ou bien un groupement OR2, 20 RI, R2 , R'l et R'2 représentent indépendamment les uns des autres un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, aralkyle renfermant de 7 à 16 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alcoxy ou halogène, RI et R2 peuvent également constituer une chaîne 25 carbonée de structure -(CH2)n- avec n = 1 à 3, R est un groupement alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone. 2904311 14 Dans la présente invention et dans ce qui suit, lorsque R représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, il s'agit par exemple d'un groupement méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, 5 pentyle ou hexyle. La réaction de décarboxylation des J3-cétoesters de formule (III) en cétones de structure (IV) peut être effectuée dans des conditions acides en présence, par exemple, des couples acide/solvant tels que les suivants chlorhydrique concentré/acide acétique, acide chlorhydrique 10 concentré/éthanol ou encore acide sulfurique/acide acétique, ou bien sans solvant, en présence d'acide ou d'anhydride borique, comme indiqué dans Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure, John Wiley & Sons, 4ème édition, page 629. De préférence, la réaction de décarboxylation est effectuée 15 sans solvant en présence de 1 à 5 équivalents d'acide borique ou d'anhydride borique à une température comprises entre 100 et 180 C, plus préférentiellement en présence de 1 à 2 équivalents d'acide borique et encore plus préférentiellement avec 1 équivalent d'acide borique. La présente invention fournit à cet effet de nouveaux 20 composés de formule (III), dans laquelle R représente un groupe méthyle, et soit A représente l'hydrogène et les groupes RI, R'l et R'2 représentent des groupes méthyles ou des groupes benzyles, soit A représente un groupe -OCH3, et les groupes RI, 25 R'1 et R'2 représentent chacun un groupe méthyle, consistant notamment en les composés suivants : - le 3-(3,5-diméthoxyphényl)-2-(4-méthoxyphényl)-3-oxopropionoate de méthyle; -le 3-(3,5-dibenzyloxyphényl)-2-(4-benzyloxyphényl)-3-30 oxo-propionoate de méthyle ; - le 3-(3,5-d iméthoxyphényl)-2-(3,4-diméthoxyphényl)-3-oxo-propionoate de méthyle ; 2904311 15 lesquels permettent d'obtenir respectivement les composés de formule (IV) suivants : - la 1-(3,5-d iméthoxyphényl)-2-(4-méthoxy-phényl)éthanone ; 5 - la 1-(3,5-d ibenzyloxyphényl)-2-(4-benzyloxyphényl)-éthanone; et - la 1-(3,5-d iméthoxyphényl)-2-(3,4-diméthoxyphényl)-éthanone ; utiles respectivement à l'obtention du (E)-triméthylresvératrol, du (E)- 10 tribenzylresvératrol et du (E)-tétraméthylpicéatannol. Les J3-cétoesters de formule (III) peuvent être obtenus, de préférence, par une réaction de condensation de type Claisen entre des dérivés éthers-esters (I) et des dérivés éthers-esters (Il), telle que décrite par exemple dans Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms 15 and Structure, John Wiley & Sons, 4ème édition, pages 491-493, comme indiqué ci-après : COOR (I) 20 Dans les formules (I) et (II), A représente l'hydrogène ou bien un groupement OR2, RI, R2 , R'l et R'2 représentent indépendamment les uns des autres un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, aralkyle renfermant de 7 à 16 atomes de 25 carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alcoxy ou halogène, RI et R2 peuvent également constituer une chaîne carbonée de structure -(CH2)navec n = 1 à 3, et 2904311 16 R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupement alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone. Dans la présente invention, lorsque R' représente un 5 groupement alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, il s'agit par exemple d'un groupement méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle ou hexyle. Cette réaction de condensation s'effectue généralement en présence d'une base forte, à la température de reflux du milieu 10 réactionnel, avec des quantités stoechiométriques de dérivés éthers- esters (I) et (II). A titre d'exemple de base forte, on peut citer les alcoolates de métaux alcalins tel que l'éthylate de sodium ou les hydrures de métaux alcalins tel que l'hydrure de sodium. 15 Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre du procédé décrit ci-dessus, 2 à 5 équivalents de base forte sont mis en oeuvre, particulièrement 2 à 2,5 équivalents. Les éthers-esters (I) et (II) de départ peuvent être synthétisés à partir des acides hydroxyaromatiques, des esters 20 hydroxyaromatiques ou des acides hydroxyaromatiques éthérifiés correspondants par des méthodes connues telles que décrites dans J. Med. Chem., 30(11), (1987), 2121-26; Tetrahedron, 59, (2003), 3315-22; Chem. Lett., 11, (1999), 1193-94; J. Am. Chem. Soc., 126(32), (2004), 9882-83. Ces produits de départ sont des réactifs peu coûteux et faciles 25 à mettre en oeuvre pour un homme du métier. Obtention des polyhydroxystilbènes (Resvératrol et Picéatannol) à partir des dérivés (E) stilbéniques de formule (VI) 30 Les dérivés (E) stilbéniques de formule (VI) peuvent être déprotégés par des procédés connus de la littérature. Cette déprotection peut être réalisée par application ou adaptation des méthodes décrites 2904311 17 par exemple dans WO 2003/086414, WO 2001/060774, EP 1466884 ou Tetrahedron, 59 (18), (2003), 3315-3321. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre , on utilise de 3 à 10 équivalents molaires de tribromure de bore à une 5 température comprise entre -30 C et la température ambiante. On obtient ainsi les dérivés (E) hydroxystilbènes de formule (VIII), par exemple sous la forme de resvératrol (B représente H), selon le schéma indiqué ciaprès : 10 OR'2 OH (VIII) Suivant cette méthode, il est possible, selon le procédé de 15 l'invention, d'obtenir le Resvératrol et le Picéatannol à partir des composés de formule (IV), et plus particulièrement des composés de formule (VII), définis précédemment. La présente invention vise également un procédé de synthèse d'un composé de formule (VII) tel que décrit précédemment 20 mettant en oeuvre au moins un composé choisi parmi ceux de formules (I), (II), (III) et (IV), définis dans la présente demande. La présente invention couvre également toute utilisation d'un composé de formule (I), (Il), (III), (IV), (V) ou (VII) tels que définis précédemment en tant qu'intermédiaire de synthèse d'un dérivé 25 (E) stilbénique de formule (VI), notamment le (E)-triméthylresvératrol, le (E)-tribenzylresvératrol, ou le (E)-tétraméthylpicéatannol, ou en tant qu'intermédiaire de synthèse d'un composé (E) hydroxystilbène tel que le Resvératrol ou le Picéatannol. 2904311 18 Les exemples suivants ont pour but de compléter la présente description sans apporter de limitation à l'invention. Exemple 1 5 Synthèse du 3-(3,5-d iméthoxyphényl)-2-(4-méthoxyphényl)-3- oxopropionate de méthyle : Dans un ballon tricol de 1000 ml, on introduit 24,1 g d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile minérale (0,601 mole) qu'on lave 10 avec 2 fois 60ml de cyclohexane puis 60 ml de THF. Puis on introduit à température ambiante une solution de 48,2g de 3,5-diméthoxybenzoate de méthyle (0,243 mole) dans 100ml de THF. On porte au reflux et on additionne en 10h une solution de 43,8g de p-méthoxyphénylacétate de méthyle (0,243 mole) solubilisé dans 60 ml de THF. On maintient 5 h au 15 reflux. On refroidit à une température de 0-5 C et on additionne en 112heure à cette température une solution d'acide acétique (38,0 g soit 0,633 mole) dans 100 ml de THF. Puis à température ambiante, on additionne alors 150 ml d'eau et on distille le THF. Le milieu est extrait par 500 ml de méthyltertbutyléther (MTBE), la phase organique est 20 lavée par 100 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, lavée avec 50 ml d'eau et concentrée au rotavapor pour récupérer 74,4 g de P-cétoester brut sous forme d'une huile jaune soit un rendement brut de 89%. A 60g de ce (3-cétoester brut, on additionne 200 ml de 25 méthanol et on maintient cemélange 1 h sous agitation à température ambiante. Ensuite on filtre le précipité obtenu et l'opération est renouvelée avec 150 ml de méthanol. On récupère 24,7 g de solide blanc. 5 g de ce précipité sont repris dans 50 ml de MTBE porté 30 au reflux, on revient à température ambiante et on filtre un insoluble (0,5g). Le filtrat est concentré à sec et le précipité obtenu est ré-empâté 2904311 19 dans 20 ml de méthanol, porté à reflux. Après retour à température ambiante, le précipité qui se forme est filtré et lavé sur le filtre avec 5 ml de méthanol. On récupère ainsi 3,6 g d'un solide blanc qui présente un point de fusion de 76 C. 5 RMN (CDCI3) 200MHz Proton : b 3,75 s (3H); 6 3,8 s (9H); 6 5,5 s (1H); b 6,6 t (1H); b 6,9 d (2H); ô 7, 1 d (2H); b 7,35 d (2H); Dept 135: 6 52,5 (COOCH3) ; b 55,07 et 55,37 (OCH3) ; ô 59,49 (CH) ; ô 10 105,65 (CH arom.) ; b 106,60; 114,20; 130,45 (CH arom.). Exemple 2 Synthèse du 3-(3,5-d ibenzyloxyphényl)-2-(4-benzyloxyphényl)-3-oxopropionate de méthyle : 15 Dans un ballon de 1000 ml, on introduit 18,9 g d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile minérale (0,47 mole) qu'on lave avec 2 fois 50 ml de cyclohexane, puis avec 100 ml de THF, puis on introduit 65,7 g de 3,5-dibenzyloxybenzoate de méthyle (0,189 mole) dans 100 ml de THF. 20 On porte le milieu au reflux et on additionne en 10 h une solution de 48,3 g de 4-benzyloxy-phénylacétate de méthyle (0,189 mole) dans 120 ml de THF. On maintient 4 h au reflux, puis on refroidit à 0-5 C et on additionne à cette température une solution de 29,4 g d'acide acétique (0,49 mole) dans 240 ml de THF. On additionne alors 360 ml d'eau et on distille à 25 pression atmosphérique le THF. On additionne 360 ml de MTBE, on décante et on récupère la phase organique qu'on lave avec 100 ml d'une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium. La phase organique est concentrée au rotavapor pour conduire à 106,5 g de j3-cétoester sous forme d'une huile jaune visqueuse, soit un rendement brut de 98%. 30 1 g de ce produit élué sur colonne de silice (acétate d'éthyle-heptane 20/80) conduit à récupérer 0,5 g de 3-(3,5- 2904311 20 dibenzyloxyphényl)-2-(4-benzyloxyphényl)-3-oxopropionate de méthyle sous forme d'une huile visqueuse jaune clair. RMN (CDCI3) 200MHz 5 Proton : ô 3,75 s (3H); b 5,05 s (6H) ; 6 5,48 s (1H) ; ô 6,6,78 t (1H); b 6,95 d (2H) ; b 7,15 d (2H) ; 6 7,28 d (2H). C13: b 52,8 (COOCH3) ; b 59,6 (OH) ; 70,1 et 70,4 (CH2OPh) ; b 107-160 (OH arom.) ; 6169,6 (O=O). 10 Exemple 3 Synthèse du 3-(3,5-d iméthoxyphényl)-2-(3,4-diméthoxyphényl)-3-oxopropionate de méthyle : Dans un ballon de 1 I, on introduit 23,8 g de NaH à 60% 15 dans l'huile minérale (0,59 mole), qu'on lave dans le ballon avec 2 fois 60 ml de cyclohexane, puis on additionne 46,7 g de 3,5 diméthoxy benzoate de méthyle (0,238 mole) solubilisé dans 200 ml de THF. On porte au reflux et on additionne en 10 h, 50 g de 3,4 diméthoxyphénylacétate de méthyle (0,238 mole) solubilisé dans 120 ml de THF. On maintient 2 h au 20 reflux, on refroidit à 0-5 C et on additionne goutte à goutte à cette température 37,1 g (0,61 mole) d'acide acétique dilué dans 120 ml de THF. On ajoute alors 300 ml d'eau et on distille le THF. On revient à température ambiante, on extrait avec 400 ml de MTBE puis on lave la phase organique avec 100 ml d'eau et on concentre le milieu pour 25 récupérer 92,9 g de 3-(3,5-d iméthoxyphényl)-2-(3,4-diméthoxy-phényl)-3-oxo-propionate de méthyle brut sous forme d'une huile visqueuse jaune. RMN (CDCI3) 200 MHz Proton: b 3,75 s (3H) ; b 3,80 s (6H) ; b 3,95 s (3H) ; b 3,98 s (3H) ; 6 30 5,5 (1H) ; b 6,5-7,3 m (6H) 2904311 21 C13: ô 52,5 (COOCH3) ; ô 56,46 et 56,53 (OÇH3) ; ô 59,88 (ÇH) ; ô 99,67; 106,24; 111,50; 112,02; 121,02; 125,98; 146,48; 148,72; 149,29; 159,27 (CH arom.) ; b 167,89 (Ç=0) ; ô 198,97 (ÇOOCH3 ). 5 Exemple 4 Synthèse de la 1-(3,5-diméthoxyphényl)-2-(4-méthoxyphényl)-éthanone : Dans un ballon muni d'une tête de distillation, on introduit 26,7 g d'acide borique (0,43 mole) et 74,4 g de 3-(3,5-diméthoxyphényl)2-(4-méthoxyphényl)-3-oxopropionate de méthyle brut (0,216 mole) préparé selon l'exemple 1. On chauffe en portant la température progressivement 1 h à 100 C, 1 h à 120 C, 1 h à 140 C puis 4 h à 160 C tout en distillant des produits légers. On refroidit à 80 C et on additionne 250ml d'eau puis 200ml de toluène et on maintient 1 h sous agitation à 15 60 C puis on décante et on récupère la phase toluénique, qu'on lave avec 100 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et la phase toluénique est concentrée au rotavapor. Le produit brut huileux obtenu est repris dans 200 ml de MTBE pour faire précipiter le produit qui est filtré et séché. On obtient ainsi après séchage 33,6 g de 1-(3,5diméthoxy-phényl)-2-(4-méthoxyphényl)-éthanone sous forme d'un solide blanc-crème soit un rendement de 54,4% par rapport au [3-cétoester brut de départ. PF : 93-4 C. RMN (CDCI3) 200MHz 25 Proton : ô 3,5 s (3H) ; ô 3,6ppm s (6H) ; ô 4,2 s (2H) ; ô 6,62 t (1H) ; ô 6,85 d (2H) ; ô 7,15 d (2H) ; ô 7,18 d (2H) Dept 135 :ô 44,6 (OH2) ; ô 55,1 et 55,4 (OÇH3) ; ô 105,2 ; 106,3; 114; 130,2 (OH arom.). 30 Exemple 5 Synthèse du 1-(3,5-d ibenzyloxyphényl)-2-(4-benzyloxyphényl)éthanone : 2904311 22 Dans un ballon de 250 ml, on introduit 34,8 g de 343,5-dibenzyloxy-phényl)-2-(4-benzyloxyphényl)-3-oxo-propionate de méthyle brut préparé selon l'exemple 2 (0,0608 mole) et 7,51 g d'acide borique (0,121 mole). On porte le milieu 1h à 100 c, 1 h à 120 C, 1 h à 5 140 C puis 5 h à 150-55 C tout en distillant des produits légers. On refroidit à 60 C et on additionne une solution aqueuse de 8,5g de soude en pastille dissoute dans 175 ml d'eau. Et on porte 3 h au reflux, on revient à 60 C, on additionne 250 ml de toluène, on décante et on récupère la phase organique qu'on lave avec 75 ml d'eau, puis on 10 concentre la phase toluénique au rotavapor. On récupère 19,4 g de 1-(3,5-dibenzyloxy-phényl)-2-(4-benzyloxy-phényl)-éthanone brute. 15 g de ce brut sont portés au reflux dans 140 ml de méthanol, on refroidit et on maintient 1 h à 20-25 C. On filtre le précipité obtenu qui est ré-empâté dans 75 ml de méthanol, filtré et séché à 40 C 15 pour conduire à 7 g de 1-(3,5-dibenzyloxyphényl)-2-(4-benzyloxyphényl)-éthanone sous forme d'un solide blanc dont la température de fusion est de 87 C. RMN (CDCI3) 200MHz 20 Proton: ô 4,15 s (1H) ; ô 5,05 s (2H) ; ô 5,1 s (4H) ; ô 6,8 t (1H) ; ô 6,95 d (2H) ; ô 7,2 d (2H) ; ô 7,75 d (2H) ; ô 7,45 pic large (15H) C13 : ô 44,5 (CH2) ;_ô 69,9 (0-CH2-Ph) ; ô 70,2 (0-CH -Ph) ; ô 106,9-159,9 (OH arom.) ; ô 197,3 (O=0). 25 Exemple 6 Synthèse de la 1-(3,5-diméthoxyphényl)-2-(3,4-diméthoxyphényl)- éthanone : 30 Dans un ballon tricol de 250 ml, on introduit 90,9 g de 3-(3,5-diméthoxyphényl)-2-(3,4-diméthoxyphényl)-3-oxo-propionate de méthyle brut préparé selon l'exemple 3 et 30 g d'acide borique. On 2904311 23 chauffe sous agitation 1h à100 C , 1h à 120 C, 1h à 140 puis 4h à 160 C tout en distillant des produits légers. On refroidit vers 60 C et on additionne goutte à goutte 226 g d'une solution de soude à 15% et on maintient au reflux sous agitation 2 h. A température ambiante, on 5 extrait le milieu réactionnel avec 350 ml de toluène qu'on lave avec 100 ml d'eau. On concentre la phase organique pour récupérer 51,70 g de 1-(3,5-d iméthoxyphényl)-2-(3,4-diméthoxyphényl)-éthanone sous forme d'une huile de couleur brun foncé. 1 g de cétone brute est purifiée dans 25 ml d'heptane en 10 éliminant l'huile lourde insoluble et en filtrant le précipité qui apparaît dans la solution d'heptane après 1 nuit au repos. On obtient 0,17 g de cétone purifiée de PF 66 C. RMN (CDCI3) 200MHz 15 Proton : b 3,8 s (6H) ; ô 3,85 s (6H) ; b 4,2 s (2H) ; b 6,6-7,7 multiplet (6H). C13 : b 45,25 (CH2) ; ô 55,59 55,91 (OÇH3) ; b 105,35; 106,64; 111,56; 112,57; 121,62; 127,04; 138,56; 148,08; 149,12; 161,03 (CH arom.) ; b 197,56 (C=0). 20 Exemple 7 Synthèse du 1-(3,5-d iméthoxyphényl)-2-(4-méthoxyphényl)-éthanol : Dans un réacteur d'hydrogénation, on introduit 160 ml de 25 méthanol, 32,6g de 1-(3,5-d iméthoxyphényl)-2-(4-méthoxyphényl)-éthanone recristallisée préparée selon l'exemple 4 (114 mmoles) et 3,25g de Pd/C à 5% de JM type 87L et on introduit de l'hydrogène sous une pression de 5 à 6 bars pendant 10 h à température ambiante. On filtre le catalyseur à 40 C et on revient à température ambiante pour 30 récupérer 29g de 1-(3,5-d iméthoxyphényl)-2-(4-méthoxyphényl)-éthanol soit un rendement de 88,4% par rapport à la cétone de départ et qui présente un point de fusion de 101-102 C. 2904311 24 RMN (CDCI3 ) 200 MHz Proton : ô 2,9 m. (2H) ; b 3,8 s (9H) ; b q (1H) ; 6 entre 6,3 et 7,2 m. (7H) ; 5 Dept135 : b 44,9 (OH2) 6 55 55,2 (OÇH3) b 75,2 (CHOH) b 99,9 ;103,7 ;113,8; 130,3 (OH arom.). Exemple 8 Synthèse du 1-(3,5-d iméthoxyphényl)-2-(4-méthoxyphényl)éthanol : 10 Dans un ballon tricol de 250 ml, on introduit 5 g de 1-(3,5-diméthoxyphényl)-2-(4-méthoxyphényl)-éthanone précipitée (1,74 mmole) préparée selon l'exemple 4 dans 75 ml de méthanol et 62,5 ml de THF. On additionne en environ 1 h 0,78 g de borohydrure de sodium 15 (1,1 eq) à température ambiante. On maintient 1 h sous agitation, on concentre le milieu réactionnel et on reprend le résidu dans 50 ml d'un mélange eau/méthanol (50/50 en volume). On filtre le précipité obtenu qu'on lave sur le filtre avec 25 ml d'eau/méthanol (50/50 en volume). On récupère 5 g d'un précipité blanc qui en RMN correspond au 1-(3,5diméthoxyphényl)-2-(4-méthoxyphényl)-éthanol attendu soit un rendement pratiquement quantitatif. Exemple 9 Synthèse du 1-(3,5-dibenzyloxyphényl)-2-(4-benzyloxyphényl)-éthanol : 25 Dans un ballon de 100 ml, on introduit 2 g (3,9 mmoles) de 1-(3,5-dibenzyloxyphényl)-2-(4-benzyloxyphényl)-éthanone recristallisée préparée selon l'exemple 5 que l'on solubilise dans 30 ml de méthanol et 25 ml de THF. On ajoute par petites fractions en 1 heure environ 0,147 g 30 de borohydrure de sodium à température ambiante. On maintient 1 h 2904311 25 sous agitation, on concentre le milieu, on additionne 30 ml d'eau et on extrait le milieu avec 60 ml de MTBE. On concentre la phase MTBE pour obtenir 2 g d'une huile jaune clair qui cristallise au cours du temps. A ce produit, on additionne 5 ml de méthanol, on maintient sous agitation 1h 5 puis on filtre le précipité blanc obtenu. Après séchage sous vide à 35 C, on récupère 1,3 g de 1-(3,5-dibenzyloxyphényl)-2-(4-benzyloxyphényl)-éthanol sous forme d'un solide blanc avec un point de fusion de 80-81 C, soit un rendement de 65% par rapport à la cétone de départ. 10 RMN (CDCI3) 200MHz Proton : 6 2 d (1 H) ; b 2,95 multiplet (2H) ; b 4,8 multiplet (1H) ; b 5,05 s (4H);ô5,1 s(2H);66,05t(1H);66,15d(2H);ô6,95d(2H);ô7,15d (2H) ; ô 7,2-7,6 pic large (15H). C13 : b 44,88 (CH2) ; b 69,92 (O-ÇH2) ; b 75,2 (CHOH) ; 6 101,17; 15 104,98; 114,78; 127,31; 127,80; 128,44; 130,11; 130,40; 136,97; 146,36; 157,54; 159,86 (OH arom.). Exemple 10 20 Synthèse du 1-(3,5-d iméthoxyphényl)-2-(3,4-diméthoxyphényl)-éthanol : 0,16 g (0,5 mmole) de 1-(3,5-diméthoxyphényl)-2-(3,4-d iméthoxyphényl)-éthanone synthétisée et purifiée dans l'heptane selon l'exemple 6 est solubilisée dans 5 ml de méthanol, et, sous agitation à 25 température ambiante on additionne 0,02 g de borohydrure de sodium. On maintient 1 h sous agitation, on concentre à sec le milieu, on additionne 5 ml d'eau et on extrait le milieu réactionnel avec 10 ml de MTBE. La phase organique est lavée avec 5 ml d'eau et concentrée pour conduire à 0,16 g de 1-(3,5-diméthoxyphényl)-2-(3,4-diméthoxyphényl)- 30 éthanol sous forme d'une huile incolore, soit un rendement quantitatif. 2904311 RMN (CDCI3) 200MHz Proton : â 2,95 multiplet (2H) ; ô 3,75 s (6H) ; â 3,85 s (3H) ; ô 3,97 s (3H) ; â 4,8 multiplet (1H) ; â 6,35-7,28 massif (6H). C13 : â 44,51 (CH2) ; â 54,34 54,78 54,88 (OCH3) ; â 74,29 (ÇH-OH) ; 5 98,51; 102,80; 110,22; 111,69; 120,49; 129,35; 145,42; 146,81; 147,83; 159,81 (CH arom.). Exemple 11 Synthèse du (E)- triméthylresvératrol : 10 Dans un ballon tricot de 250 ml, on introduit 2 g de 143,5-diméthoxyphényl)-2-(4-méthoxyphényl)-éthanol préparé selon l'exemple 7 ou l'exemple 8 (6,9 mmoles) et 0,019 g d'acide p-toluène sulfonique (APTS) monohydraté (6% molaire) dans 200 ml de toluène. On porte au 15 reflux 2h30 tout en éliminant azéotropiquement l'eau. On revient à température ambiante, on additionne 30 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, on lave avec 30 ml d'eau et on concentre la phase toluénique pour obtenir 1,95 g d'une huile jaune. On reprend cette huile dans 3,8 ml de méthanol, on porte au reflux et on laisse revenir à 20 température ambiante. On filtre le précipité obtenu qu'on lave sur le filtre avec 1 ml de méthanol. On récupère 1,31g de précipité brun clair de point de fusion 55-56 C et qui par RMN correspond au (E)-triméthylresvératrol, soit un rendement de 70%. 25 RMN (CDCI3) 200 MHz Proton : â 3,83 s (9H) ; â 6,40 t (1H) ; â 6,68 d (2H) ; ô 6,9 d (1H) ; â

6,92 d (2H) ; â 7,10 d (1H) ; â 7,48 d (2H) C13 : â 55,32 55,37 (0ÇH3) ; â 99,73; 104,49; 114,27; ( arom.) ; 126,68 128,84 ( ÇH éthylen.) ; b 127,97; 130,04; 139,84; 159,54; 161,13 30 (CH arom.).

26 2904311 27 Exemple 12 Synthèse du (E)- tribenzylresvératrol : Dans un ballon de 250 ml, on introduit 2 g de 1-(3,5- 5 dibenzyloxy-phényl)-2-(4-benzyloxyphényl)-éthanol (3,9 mmoles) préparé selon l'exemple 9 et 0,04g d'APTS monohydraté dans 200 ml de toluène (6% molaire). On porte 4 h au reflux en distillant l'eau azéotropiquement. On refroidit à température ambiante, on lave avec 20 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium puis on lave avec 10 ml d'eau et on 10 concentre la phase toluénique pour obtenir 1,95 g d'un solide blanc crème. On reprend ce solide dans 8 ml de MTBE et on maintient sous agitation 2 h à température ambiante. On filtre le précipité qu'on lave sur le filtre avec 2 ml de MTBE. On obtient 0,99 g d'une huile brune qui cristallise dans le temps. Le produit est repris à température ambiante 15 dans 4 ml de MTBE. Le produit obtenu est filtré, lavé sur le filtre avec un peu de MTBE pour conduire à 0,42 g d'un précipité blanc légèrement crème de 3,5,4'-tribenzylresvératrol avec un point de fusion de 117-118 C dont le spectre de RMN correspond à celui du (E)- tribenzylresvératrol.

20 RMN (CDCI3) 200MHz Proton: ô 5,12 (6H) ; ô 6,63 t (1H) ô 6,83 d (2H) ; â 6,95 d (1H) ; â 7,02 d (1H) ; â 7,1 d (1H) ; â 7,3-7,6 massif (16H) C13 : ô 70,16 70,24 (0-ÇH2) ; ô 101,40; 105,78 ; 115,24 (CH arom.) ; 25 Exemple 13 Synthèse de la N-[1-(3,5-diméthoxyphényl)-2-(4-méthoxyphényl)éthylidène]-N'-tosylhydrazine : 126,77 (CH éthylén.) ; â 127,63 ; 128,00 ; 128,96 (ÇH arom.) ; ô 130,29 (CH éthylén.) ; â 137,03 ; 139,90 ; 158,76 ; 160,31 (CH arom.).

2904311 28 Dans un ballon tricot de 2 I, on introduit 105,7g (0,37 mole) de 1-(3,5-diméthoxyphényl)-2-(4-méthoxyphényl)- éthanone précipitée préparée selon l'exemple 4 et 75,6 g (0,407 mole) de ptoluènesulfonylhydrazide dans 950 ml d'éthanol. On porte 8 h à reflux, on 5 refroidit à température ambiante puis on filtre le précipité obtenu qu'on lave sur le filtre avec un peu d'éthanol. On obtient 133,6 g de ptosylhydrazone (rendement 80%) sous forme d'un précipité légèrement crème. Le produit est ré-empaté dans 400 ml puis 860 ml de MTBE pour conduire à 123,6 g d'un précipité blanc de N-[1-(3,5-diméthoxy-phényl)2-(4-méthoxyphényl)-éthylidène]-N'-tosyl-hydrazine, soit un rendement de 74% par rapport à la cétone de départ et qui présente un point de fusion de 120-121 C. RMN (CDCI3) 100MHz 15 Proton: b 2,4 s (3H) ; b 3,8 s (9H) ; b 2,4 s (3H) ; ô 3,9 s (2H) ; b 2,4 s (3H) ; b 6,4-7,8 m (11H) C13 : b 21,4 (CH3) ; b 32,5 (CH2) ; b 55,04 et 55,23 (OCH3) ; b 143,9 (C=N) ; b 100,3 et 161,4 (CH).

20 Exemple 14 Synthèse de la N-[1-(3,5-d ibenzyloxyphényl)-2-(4-benzyloxyphényl)-éthylidène]-N'-tosylhyd razine: Dans un ballon tricol de 100 ml, on introduit 5 g de 1-(3,5dibenzyloxyphényl)-2-(4-benzyloxyphényl)-éthanone préparée selon l'exemple 5 (9,7 mmoles), 2,35 g de p-toluènesulfonylhydrazide (12,6 mmoles) dans 25 ml d'éthanol et 20 gouttes d'acide chlorhydrique à 35%. On porte au reflux pendant 3 h, on concentre le milieu réactionnel qu'on reprend dans 50 ml de MTBE, sous agitation pendant 1 h à 30 température ambiante puis on filtre le précipité qu'on lave sur le filtre avec un peu de MTBE. On obtient 5,1 g de N-[1-(3,5-dibenzyloxyphényl)-2-(4-benzyloxyphényl)-éthylidène]-N'-tosyl hydrazine sous forme d'un 2904311 29 précipité blanc, soit un rendement de 77% par rapport à la cétone de départ, et qui présente un point de fusion de 147 C. RMN (CDCI3 ) 200MHz 5 Proton : â 2,4 s (3H) ; â 3,85 s (2H) ; â 2,4 s (3H) ; ô 5,0 s (4H) ; ô 5,05 s (2H); â 2,4 s (3H); â 6,5-7,7 m (26H) C13 : â 21,4 (CH3) ; â 32,5 (CH2) ; â 55,04 et 69,9 (OCH2Ph) ; â 143,8 (C=N) ; â 100,3-159,8 (CH arom.).

10 Exemple 15 Synthèse de la N-[1-(3,5-diméthoxyphényl)-2-(3,4-diméthoxyphényl)-éthylidène] -N'-tosylhydrazine : 15 Dans un ballon tricol de 100 ml, on introduit 5 g (15,8 mmoles) de 1-(3,5-diméthoxyphényl)-2-(3,4-diméthoxyphényl)-éthanone brute préparée selon l'exemple 6 et 3,24 g de p-toluènesulfonylhydrazide (17,4 mmoles) dans 33 ml d'éthanol absolu. On porte au reflux pendant 3 h, on revient à température ambiante et on laisse sous agitation pendant 20 2 h. Le précipité obtenu est filtré puis lavé sur le filtre avec 5 ml d'éthanol. On obtient 5,25 g de précipité qui est repris dans 50 ml de MTBE, porté au reflux 2 h et filtré après retour à température ambiante, puis lavé sur le filtre avec 10 ml de MTBE. On récupère 5 g de N-[1-(3,5d iméthoxyphényl)-2-(3,4-diméthoxyphényl)-éthylidène]-N'-tosylhydrazine 25 sous forme d'un solide blanc légèrement brun, soit un rendement de 65,4% par rapport à la cétone brute de départ et qui présente un point de fusion de 132-133 C. RMN (CDCI3) 200MHz 30 Proton : â 2,5 s (3H) ; â 3,6 s (3H) ; â 3,75 s (6H) ; â 3,8 s (3H) ; â 3,85 s (2H) ; ô 6,4-7,8 m (10H) 2904311 30 C13 : b 21,95 ( CH3) ; 6 33,67 (CH2) ; b 55,80 56,31 56,41 (OÇH3) ; b 102,04; 105,21; 110,97; 112,08; 120,12; 126,16; 128,33; 135,63; 139,62; 129,95 (CH arom.) ; b 144,43 ( C=N) ; b 148,74; 150,06; 154,03; 161,16 ( CH arom.). Exemple 16 Synthèse du (E)- triméthylresvératrol : Dans un ballon tricol de 2 I, on introduit 50 g de N-[1-(3,5diméthoxyphényl)-2-(4-méthoxyphényl)-éthylidène]-N'-tosyl-hydrazine préparée selon l'exemple 13 (0,110 mole) et 27,16g de tert-butylate de potassium (0,242 mole) dans 1 I de toluène contenant 2, 5 g de Triton X100 . On porte au reflux pendant 3 h, on refroidit à température ambiante, on additionne 1 I d'eau, on décante et on récupère la phase 15 organique. La phase aqueuse est ré-extraite avec 0,4 litre de toluène. Les phases organiques rassemblées sont concentrées au rotavapor pour conduire à 29,6 g de produit brut sous forme d'un solide jaune. Ce produit est repris dans 90 ml de méthanol, sous agitation 1 nuit à température ambiante pour conduire à 17,4 g de 3,5,4'- 20 triméthylresvératrol sous forme d'un solide légèrement orangé. Le produit est recristallisé dans 34 ml de méthanol et filtré à 0-5 C pour conduire à 16,6 g de (E)-triméthylresvératrol sous forme d'un solide blanc, soit un rendement de 58% par rapport à l'hydrazone de départ et qui présente un point de fusion de 56-57 C.

25 RMN (CDCI3) 200 MHz Proton :b3,83s(9H);b6,40t(1H);66,68d(2H);â6,9d(1H);66,92 d(2H);67,10d(1H);67,48d(2H) C13 : b 55,32 55,37 (OCH3) ; b 99,73; 104,49; 114,27 (CH arom.) ; 30 126,68 128,84 (CH éthylen.) ; ô 127,97; 130,04; 139,84; 159,54; 161,13 ( CH arom.).

5 2904311 31 Exemple 17 Synthèse du (E)- triméthylresvératrol : On effectue la même réaction que dans l'exemple 16 sur 5 2,5 g de N-[1-(3,5-d iméthoxyphényl)-2-(4-méthoxyphényl)-éthylidène]-N'-tosyl-hydrazine dans 12,5 ml de toluène en présence de 1,36 g de tertbutylate de potassium et de 0,125 g de Triton X100 pour conduire à 1,47 g de 3,5,4'triméthylresvératrol brut qui est recristallisé dans 5 ml de méthanol pour conduire à 0,91 g de (E)-triméthylresvératrol sous forme 10 d'un solide blanc, soit un rendement 63,6% par rapport à l'hydrazone de départ. Exemple 18 Synthèse du (E) -tribenzylresvératrol : 15 Dans un ballon tricol de 2 I, on introduit 28 g de N-[1-(3,5-dibenzyloxyphényl)-2-(4-benzyloxyphényl)-éthylidène] -N'-tosyl-hydrazine (41 mmoles) préparée comme dans l'exemple 14 et 10,1g de tertbutylate de potassium (100 mmoles) dans 560 ml de toluène contenant 20 1,4 g de Triton X100 . On porte au reflux 3 h, on revient à température ambiante, on additionne 560 ml d'eau, on décante la phase organique. La phase aqueuse est ré-extraite avec 400 ml de toluène. Les phases toluéniques rassemblées sont lavées et concentrées pour conduire à 21,8 g de produit brut sous forme d'un précipité jaune qui est repris dans 25 70 ml de MTBE, filtré, lavé sur le filtre avec du MTBE pour conduire à 11,9 g de (E)- tribenzylresvératrol qui présente un point de fusion de 118 C, soit un rendement de 58% par rapport à l'hydrazone de départ. RMN (CDCI3) 200MHz 30 Proton :b5,12(6H);ô6,63t(1H)â6,83d(2H);â 6,95 d (1H) ; â 7,02 d (1H) ; 6 7,1 d (1H) ; b 7,3-7,6 massif (16H) 2904311 32 C13 : b 70,16 et 70,24 (O-0H2) ; b 101,40 ; 105,78 ; 115,24 (OH arom.) ; b 126,77 (OH éthylén.) ; b 127,63 ; 128,00 ; 128,96 (OH arom.) ; b 130,29 (CH éthylén.) ; b 137,03 ; 139,90 ; 158,76 ; 160,31 (OH arom.). Exemple 19 Synthèse du (E)- tribenzylresvératrol : Dans un ballon tricol de 100 ml, on introduit 1,46 g de N-[1- 10 (3,5-d ibenzyloxy-phényl)-2-(4-benzyloxy-phényl)-éthylidène]-N'-tosylhydrazine (2,1 mmoles) préparée comme dans l'exemple 14 et 0,28 g de pastilles de potasse (à 85%), dans 30 ml de toluène contenant 0 ,07 g de Triton X100 . On porte au reflux 2 h. A température ambiante, on ajoute 30 ml d'eau, on décante et on récupère la phase toluénique qui est lavée 15 avec 15 ml d'eau. La phase toluénique est concentrée pour conduire à 1 g de solide sous forme d'un précipité jaune qui est repris dans 4 ml de MTBE pour conduire après filtration à 0,8 g de (E)- tribenzylresvératrol soit un rendement de 76 % par rapport à l'hydrazone de départ.

20 Exemple 20 Synthèse du (E)- tétraméthylpicéatannol : Dans un ballon tricol de 100 ml, on introduit dans 25 ml de toluène, 2,6 g (5,0 mmoles) de N-[1-(3,5-diméthoxyphényl)-2-(3,4diméthoxy-phényl)-éthylidène]-N'-tosyl-hydrazine préparée selon l'exemple 15, 1,24 g (11,4 mmoles) de tert-butylate de potassium et 0,13 g de Triton X100 . On porte au reflux 3h. On redescend la température vers 90 C, on additionne goutte à goutte 15 ml d'eau, on décante le milieu vers 60 C, on relave la phase organique avec 15 ml d'eau et on 30 concentre la phase organique au rotavapor pour récupérer 1,55 g d'une huile légèrement brune. Cette huile est reprise dans 10 ml de méthanol. On revient à température ambiante et on maintient 2 h à température 5 2904311 33 ambiante. On filtre le précipité qu'on lave sur le filtre avec 3 ml de méthanol. On récupère 1,03 g de (E)-tétraméthylpicéatannol sous forme d'un précipité blanc légèrement crème, soit un rendement de 68,6% par rapport à l'hydrazone de départ et qui présente un point de fusion de 5 68 C. RMN (CDCI3) 200 MHz Proton: ô 3,8 s(6H);b3,88s(3H);ô3,92s(3H)ô6,40t(1H);ô6,68 d (2H) ; 6,85 d (1H) ; ô 6,95 d (1H) ; ô 6,98-7,12 m (3H).

10 Dept 135: ô 55,38 et 55,97 (OCH3) ; ô 99,75; 104,40; 108,84; 120,08 (CH arom.) ; ô 126,81 129,03 (CH éthylén.). Exemple 21 15 Synthèse du (E)-tétraméthylpicéatannol : Dans un ballon tricot de 50 ml, on introduit dans 20 ml de mésitylène, 2g (3,86 mmoles) de N-[1-(3,5-d iméthoxyphényl)-2-(3,4-diméthoxyphényl)-éthylidène]-N'-tosylhydrazine préparée selon 20 l'exemple 15, 0,97 g de tert-butylate de potassium (2,1 eq) et 0,10 g de Triton X100 . On porte au reflux du milieu pendant 2 h, puis on revient à une température de 60 C et on ajoute 10 ml d'eau, on décante et on récupère la phase organique qu'on lave avec 5 ml d'eau. On concentre la phase organique jusqu'à 80 C sous 5 mm de Hg. On récupère 1,06 g 25 d'une huile jaune. On porte cette huile au reflux dans 6 ml de méthanol, on revient à température ambiante, on maintient sous agitation 2 h et on filtre le précipité qu'on lave sur le filtre avec 2 ml de méthanol. On récupère 0,55 g de (E)-tétraméthylpicéatannol sous forme d'un précipité blanc légèrement jaune, soit un rendement de 47,8% par rapport à 30 l'hydrazone de départ.

2904311 34 Exemple 22 Synthèse du (E)-tétraméthylpicéatannol : Dans un ballon tricol de 50 ml, on introduit dans 20 ml de 5 toluène, 2 g (3,86 mmoles) de N-[1-(3,5-diméthoxyphényl)-2-(3,4-diméthoxyphényl)-éthylidène] -N'-tosyl-hydrazine préparée selon l'exemple 15, 0,431g de méthylate de sodium et 0,10 g de Triton X100 . On porte 5 h à reflux, on refroidit le milieu vers 60 C, on additionne lentement 10 ml d'eau et on décante à cette température. La phase 10 toluénique est lavée avec 5 ml d'eau et la phase organique est concentrée au rotavapor pour conduire à 1,18 g d'une huile orangée. On porte cette huile au reflux dans 6 ml de méthanol, on revient à température ambiante, on maintient sous agitation 2 h et on filtre le précipité qu'on lave sur le filtre avec 2 ml de méthanol. On récupère 0,68 15 g de (E)-tétraméthylpicéatannol sous forme d'un précipité blanc légèrement jaune, soit un rendement de 59,1% par rapport à l'hydrazone de départ. Exemple 23 20 Synthèse du (E)-tétraméthylpicéatannol : On effectue la même réaction que dans l'exemple 22 mais avec 0,34 g de NaH à 60% dans l'huile (8,5 mmoles) qui a été préalablement lavé dans le ballon par 2 fois 5 ml de cyclohexane. On 25 maintient 3 h au reflux et on traite comme dans l'exemple 22 pour obtenir 1,32 g d'une huile jaune orangé. Après précipitation dans 7 ml de méthanol comme dans l'exemple 22 on récupère 0,66 g d'un solide blanc légèrement orangé de (E)-tétraméthylpicéatannol soit un rendement de 57, 4% par rapport à 30 l'hydrazone de départ.

2904311 Exemple 24 Synthèse du (E)-Resvératrol : Dans un ballon tricot, on introduit sous atmosphère d'azote, 5 dans 100 ml de chlorure de méthylène, 37,9 ml de tribromure de bore (environ 100 g, 400 mmoles). On refroidit le milieu vers -20 C et on introduit en 1 h30 10,8 g (environ 40 mmoles) de (E)-triméthylresvératrol solubilisé dans 20 ml de chlorure de méthylène à cette température. On laisse revenir le milieu sous agitation à température ambiante et on 10 laisse 4 heures sous agitation à cette température. Puis on verse lentement le milieu réactionnel sur 800 g d'un mélange eau/glace. On extrait le milieu avec 325 ml puis 200 ml de MTBE, on lave les phases organiques avec 2 fois 75 ml d'une solution saturée en bicarbonate de sodium, puis avec 75 ml d'eau. On concentre les phases organiques 15 rassemblées au rotavapor. Le résidu solide est repris dans 100 ml de chlorure de méthylène, filtré et séché pour conduire à 8,1g de resvératrol brut. Le précipité est solubilisé dans de l'éthanol à 60 C et précipité par addition d'eau pour conduire à du resvératrol de point de fusion 262-20 264 C. Les spectres de RMN du proton et du C13 correspondent au produit attendu. 35

Claims

REVENDICATIONS

1. Procédé de synthèse d'un dérivé (E) stilbénique de formule (VI) OR'2 dans laquelle A représente l'hydrogène ou un groupe OR2, et RI, R2, R'1, R'2 représentent indépendamment les uns des autres un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, aralkyle renfermant de 7 à 16 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alcoxy ou halogène, RI et R2 peuvent également constituer une chaîne carbonée de structure -(CH2)n- avec n = 1 à 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir en tant qu'intermédiaire de synthèse un composé de formule (IV) OR'2 2904311 37 dans laquelle A, RI, R2, R'1, R'2 sont tels que définis ci-dessus, soit par réduction du composé de formule (IV) en alcool, puis en déshydratant l'alcool formé, 5 soit en faisant réagir le composé de formule (IV) avec un arylsulfonylhydrazide, puis en faisant réagir l'arylsulfonylhydrazone ainsi formée avec une base, pour obtenir un dérivé (E) stilbénique de formule (VI).

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce 10 qu'on fait réagir un composé de formule (IV) telle que définie dans la revendication 1 avec un composé arylsulfonylhydrazide, pour obtenir un composé intermédiaire arylsulfonylhydrazone de formule (VII) N HNSO2Ar 0 R'2 dans laquelle Ar représente un groupement phényle, o, m ou p - tolyle A représente l'hydrogène ou bien un groupement OR2, 20 RI, R2 , R'l et R'2 représentent indépendamment les uns des autres un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, aralkyle renfermant de 7 à 16 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alcoxy ou halogène, RI et R2 peuvent également constituer une chaîne 25 carbonée de structure -(CH2)n- avec n = 1 à 3, ledit composé de formule (VII) étant ensuite mis en réaction avec une base forte. 2904311 38

3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que ledit composé de formule (VII) est traité en présence d'alcoolates de métaux alcalins, d' hydrures de métaux alcalins, de bases alcalines ou de carbonates de sodium ou de potassium pour obtenir le composé de 5 formule (VI) telle que définie dans la revendication 1.

4. Procédé selon la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que la réaction du composé de formule (VII) avec une base forte est effectuée en présence d'un solvant ayant un point d'ébullition d'au moins 90 C. 10

5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que la réaction du composé de formule (VII) avec une base forte est effectuée en présence d'un solvant non hydroxylé.

6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit composé de formule (IV) est réduit pour former un alcool de 15 formule (V) dans laquelle A représente l'hydrogène ou bien un groupement OR2, 20 RI, R2 , R'1 et R'2 représentent indépendamment les uns des autres un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, aralkyle renfermant de 7 à 16 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alcoxy ou halogène, RI et R2 peuvent également constituer une chaîne carbonée de structure -(CH2)n- avec n = 1 à 3, ladite réaction consistant en une réduction des composés de formule (IV), les dérivés de 1,2 -diaryléthanol de formule (V) étant ensuite OR'2 (V) 2904311 39 déshydratés pour former les composés de formule (VI) telle que définie dans la revendication 1.

7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que ladite réaction de réduction est effectuée en présence d'un hydrure 5 métallique, de préférence le borohydrure de sodium.

8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que ladite réaction de réduction est effectuée par hydrogénation pour les cétones de formule (IV) dans laquelle A représente l'hydrogène ou bien un groupement OR2, 10 RI, R2, R'l et R'2 représentent indépendamment les uns des autres un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, RI et R2 peuvent également constituer une chaîne carbonée de structure -(CH2)n- avec n = 1 à 3.

9. Procédé selon l'une des revendications 6 à 8, 15 caractérisé en ce que la déshydratation du composé de formule (V) est effectuée en présence d'une quantité catalytique d'acide fort.

10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que le composé de formule (IV) est obtenu par décarboxylation d'un composé de formule (III) 20 O R'2 dans laquelle A représente l'hydrogène ou bien un groupement OR2, RI, R2 , R'l et R'2 représentent indépendamment les 25 uns des autres un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, aralkyle renfermant de 7 à 16 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements 5 2904311 40 alcoxy ou halogène, RI et R2 peuvent également constituer une chaîne carbonée de structure -(CH2)n- avec n = 1 à 3, R est un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 6 atomes de carbone.

11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que ledit composé de formule (III) est obtenu par condensation entre des dérivés éthers-esters de formule (I) et des dérivés éthers-esters de formule (Il) COOR RO O R'2 dans lesquelles A représente l'hydrogène ou bien un groupement OR2, RI, R2 , R'l et R'2 représentent indépendamment les 15 uns des autres un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, aralkyle renfermant de 7 à 16 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alcoxy ou halogène, RI et R2 peuvent également constituer une chaîne carbonée de structure -(CH2)n- avec n = 1 à 3, 20 R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, en présence d'une base forte.

12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce 25 que les éthers-esters de formule (I) et (Il) sont obtenus à partir d'acides hydroxyaromatiques, d'esters hydroxyaromatiques ou d'acides hydroxyaromatiques éthérifiés. 5 10 2904311 41

13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que lesdits acides hydroxyaromatiques sont choisis parmi l'acide 4-hydroxyphénylacétique, l'acide résorcylique, ou l'acide 3,4-dihyd roxyphenylacétique.

14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que le dérivé (E) stilbénique de formule (VI) est choisi parmi le (E)-triméthylresvératrol, le (E)-tribenzylresvératrol, ou le (E)-tétraméthylpicéatannol.

15. Composé de formule (III) OR'2 dans laquelle R représente un groupe méthyle, et - soit A représente l'hydrogène, et les groupes RI, R'1 15 et R'2 représentent des groupes méthyles ou des groupes benzyles, - soit A représente un groupe -OCH3, et les groupes RI, R'1 et R'2 représentent chacun un groupe méthyle.

16. Composé de formule (IV) OR'2 2904311 42 dans laquelle : - soit A représente l'hydrogène et RI, R'l et R'2 représentent chacun un groupe benzyle, - soit A représente un groupe -OCH3, et RI, R'1 et R'2 représentent chacun un groupe méthyle. 5

17. Composé de formule (V) dans laquelle A représente l'hydrogène et R1, R'l et R'2 représente 10 chacun un groupe benzyle, ledit composé consistant en le 143,5-dibenzyloxyphényl)-2-(4-benzyloxyphényl)-éthanol.

18. Composé de formule (VII) OR'2 (V) OR'2 15 dans laquelle Ar représente un groupe p-tolyle, et - soit A représente l'hydrogène et les groupes RI, R'l et R'2 représentent des groupes méthyles ou des groupes benzyles, -soit A représente un groupe -OCH3, et les groupes 20 RI, R'1 et R'2 représentent un groupe méthyle.

19. Utilisation d'un composé de formule (I), (II), (III), (IV), (V) ou (VII) tels que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 2904311 43 18 en tant qu'intermédiaire de synthèse d'un dérivé (E)-stilbénique de formule (VI).

20. Utilisation selon la revendication 19, caractérisé en ce que le dérivé stilbénique de formule (VI) est choisi parmi le 5 (E)-triméthylresvératrol, le (E)-tribenzylresvératrol, ou le (E)-tétraméthylpicéatannol.

21. Utilisation d'un composé de formule (I), (Il), (III), (IV), (V) ou (VII) tels que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 18, en tant qu'intermédiaire de synthèse d'un composé 10 polyhydroxystilbène.

22. Utilisation selon la revendication 21, caractérisée en ce que le composé polyhydroxystilbène est le Resvératrol ou le Picéatannol.