FR2604904A1 - Dispositif d'apport de substances a un milieu environnant - Google Patents

Abstract

UN DISPOSITIF D'APPORT D'UNE FORMULE D'AGENT (SUBSTANCE) A UN MILIEU ENVIRONNANT D'UN LIQUIDE CHAUD. CE DISPOSITIF COMPREND UNE PAROI EXTERNE SEMI-PERMEABLE 12 ENTOURANT ET APPLIQUEE SUR UNE PAROI INTERNE HYDROPHILE GONFLABLE 15. CES PAROIS DEFINISSENT UN ESPACE INTERNE 14 POUR CONTENIR UNE FORMULE D'AGENT 18 SENSIBLE A L'ACTION DE LA CHALEUR. UN PASSAGE 13 A TRAVERS LA PAROI SEMI-PERMEABLE RELIE L'EXTERIEUR DU DISPOSITIF A L'INTERIEUR DE CELUI-CI PAR L'INTERMEDIAIRE D'UNE OUVERTURE DANS LA PAROI INTERNE.

Description

La présente invention concerne un dispositif

osmotique pour apporter au cours du temps à un milieu envi-

ronnant, à un débit réglé, une composition sensible à la chaleur qui contient une substance (agent) à fournir à ce milieu. Des dispositifs d'apport de substances, appelées agents, à un milieu environnant d'emploi, sont connus dans cette technique. Par exemple, le brevet US 3 760 984 décrit un tel dispositif consistant en un récipient rétrécissable à chaud avec à sa surface externe un soluté osmotique et une couche distante d'une matière polymère perméable aux

liquides, et un bouchon amovible pour remplir le récipient.

Ce dispositif est mis en action par le liquide qui l'imprè-

gne en le pénétrant et qui dissout le soluté en formant une

solution qui excerce une pression contre le récipient ré-

trécissable, dont la contraction délivre l'agent. Le brevet US 3 865 108 décrit un dispositif consistant en un tube interne affaissable qui contient un médicament placé dans un élément de base formé d'une matière gonflable, dispositif

qui délivre le médicament par la base et les parties absor-

bant le liquide du milieu environnant, ce qui dilate et - 2 -

presse le tube en en faisant sortir le médicament. Le bre-

vet US 3 971 376 décrit un autre dispositif consistant en une capsule à parois formées d'un gel réticulé qui gonfle dans des liquides, avec une étoffe textile noyée dans la matière pour lui donner de la résistance et diminuer les difficultés dues à de mauvaises caractéristiques mécaniques

liées à la matière, qui apparaissent au cours de l'absorp-

tion du liquide servant à mettre le dispositif en action.

Le brevet US 3 987 790 décrit un perfectionnement apporté à un dispositif osmotique formé d'un conduit pour remplir un sac se trouvant dans le dispositif, lequel est actionné par

un soluté à action osmotique qui l'imprègne de liquide, li-

quide qui produit une pression hydraulique contre le sac en

comprimant celui-ci et en en faisant sortir l'agent. Le bre-

vet US 3 995 631 décrit un sac portant à sa surface exté-

rieure une couche d'un soluté osmotique, avec une paroi

distante formée d'une matière à perméabilité réglée à l'é-

gard des- liquides. En fonctionnement il se forme une solu-

tion du soluté qui comprime le sac en en faisant sortir l'agent. Le brevet US 4 320 758 décrit un dispositif formé d'un sac souple, d'une gaine faite d'une dispersion d'un soluté à action osmotique dans un polymère soluble et d'une

paroi extérieure perméable aux liquides, dispositif qui dé-

livre un médicament par la gaine s'imprégnant d'eau dans l'espace compris entre la paroi et le sac, exerçant ainsi sur celui-ci une pression hydraulique qui fait sortir le médicament. Si les dispositifs que l'on vient de décrire sont

intéressants pour apporter de nombreux agents au milieu en-

vironnant d'emploi, et s'ils représentent des progrès dans cette technique, les spécialistes peuvent voir qu'il y a des cas o de nouvelles améliorations auraient un grand intérêt commercial. Par exemple, un dispositif sans sac souple et sans étoffe, apportant ainsi un perfectionnement

en réduisant le nombre d'opérations et de pièces nécessai-

res, aurait un accueil immédiat et représenterait un pro-

grès important. De même, un dispositif permettant de - 3 -

remédier aux limites antérieures d'apport d'agents unique-

ment sous forme de solutions ou de suspensions par un dis-

positif qui apporte actuellement des agents solubles ou insolubles dans des liquides, semi-solides ou sous d'autres formes, serait aussitôt apprécié et représenterait égale- ment une contribution de valeur dans les domaines de la

science, de la médecine et du commerce.

La présente invention a ainsi pour objet un dis-

positif nouveau et perfectionné pour l'apport de substances

(appelées aussi agents) sous toutes formes.

Un autre objet de cette invention est de fournir un dispositif autocontenu, auto-amorcé et auto-actionné dans des environnements liquides, facile à fabriquer et pouvant servir à l'apport d'agents à des animaux, y compris

l'homme, ainsi qu'à d'autres milieux, biologiques ou non.

Un autre objet de l'invention est un dispositif pouvant loger une composition hydrophobe thermo-sensible

qui comprend des médicaments insolubles à solubles, compo-

sition qui, sous l'action de la température d'un environ-

nement biologique, change de forme et devient liquide ou

semi-solide pour faciliter la sortie du dispositif.

Un autre objet est encore un dispositif qui

comprend une ouverture contenant une composition thermo-

sensible, un élément dilatable entourant partiellement cet-

te composition, une paroi semi-perméable externe entourant l'élément et l'ouverture, et un passage d'apport, dispositif

qui délivre la composition par fusion de celle-ci qui de-

vient liquide ou semi-solide et qui maintient une limite de séparation non miscible à l'interface de l'élément qui se

dilate, celui-ci gonflant en déplaçant une quantité équiva-

lente de composition en-dehors du dispositif.

Un autre objet de l'invention est un dispositif d'apport qui est vide jusqu'à ce qu'il soit rempli d'une composition solide se liquéfiant à chaud, et qui une fois

rempli peut administrer cette composition liquéfiée sui-

vant un régime de dosage pharmaceutique complet pendant une - 4 - certaine période de temps, et dont l'emploi ne nécessite

une intervention que pour le début et la fin du régime.

Un autre objet est un dispositif pouvant délivrer des médicaments contenus dans un véhicule pharmaceutique lipophile thermo-sensible qui fond sous l'action de la cha- leur en donnant une composition délivrable sans inocuité, ce

qui évite l'irritation des tissus de mammifères et l'inter-

action avec les tissus protéiniques des mammifères.

Un autre objet est un dispositif d'apport osmoti-

que contenant une composition eutectique formée d'au moins

deux composants et d'un ou plusieurs médicaments, composi-

tion dont le point de fusion est sensiblement le même que la température d'un animal homéotherme, et qui est apportée

à l'animal à cette température.

Un autre objet est encore d'apporter un disposi-

tif pouvant loger une composition hydrophile thermo-sensible

qui comprend des médicaments insolubles à solubles, composi-

tion qui, sous l'action de la chaleur d'un environnement

biologique, change de forme et peut être apportée au mi-

lieu environnant.

Un autre objet est enfin un dispositif d'apport comprenant un agent chimiquement instable dans un milieu aqueux environnant et qui peut être logé dans un véhicule d'apport non aqueux, agent qui est protégé dans ce véhicule

au cours de la sortie du dispositif.

Sur les dessins annexés, non établis à l'échelle

réelle et qui ne sont donnés que pour illustrer divers mo-

des d'exécution de l'invention, les figures sont les sui-

vantes: la figure 1 est une vue d'un dispositif conçu et fabriqué pour l'administration orale de médicaments à des homéothermes; la figure 2 est une vue ouverte du dispositif de la figure 1 suivant la ligne 2-2 de la figure 1 pour montrer le compartiment interne et les éléments thermodynamiques

formant le système fabriqué en un dispositif d'apport inté-

gral; -5-- la figure 3 est une vue ouverte du dispositif dé

la figure 1 montrant le compartiment rempli d'une composi-

tion thermo-sensible qui contient l'agent à apporter; la figure 4 est une vue du dispositif ouvert de la figure 3 montrant la dilatation d'un élément de commande pour l'apport d'un agent du dispositif; la figure 5 est une vue ouverte de la figure 1 représentant un élément de fermeture dans l'ouverture du dispositif; la figure 6 représente un mode d'exécution de l'invention dans lequel les éléments formant le dispositif sont dans une disposition concentrique; la figure 7 représente un mode d'exécution de l'invention dans lequel les éléments formant le dispositif sont en disposition partiellement circulaire; la figure 8 représente un mode de réalisation de l'invention dans lequel les éléments formant le dispositif sont en disposition parallèle; la figure 9 représente un mode de réalisation de l'invention dans lequel les éléments formant le dispositif sont en forme de poche; la figure 10 est un schéma de trois procédés de fabrication du dispositif de l'invention;

la figure 11 est un graphique indiquant la vites-

se de libération à l'heure d'un dispositif d'apport; et

la figure 12 est un graphique indiquant la quan-

tité totale de composition thermo-sensible délivrée par

le dispositif.

Sur les dessins et la description les mêmes par-

ties des figures sont identifiées par les mêmes numéros.

Un exemple d'un dispositif d'apport est représenté sur la figure 1 o il est identifié par le numéro 10. Sur cette figure on voit le dispositif 10 comprenant un corps 11

avec une paroi 12 et un passage 13 dans cette paroi qui re-

lie l'extérieur à l'intérieur du dispositif, comme on le

voit sur la figure 2.

- 6 - La figure 2 est une vue en coupe transversale de la figure 1 montrant le dispositif 10 qui comprend le corps 11, la paroi 12 entourant un compartiment interne 14 et un

passage 13 dans cette paroi qui fait communiquer le compar-

timent 14 avec l'extérieur du dispositif. La paroi 12 est formée d'une matière polymère semi-perméable formant une composition perméable au passage d'un liquide externe mais pratiquement imperméable au passage d'un agent et autres ingrédients contenus dans le compartiment 14. Cette paroi 12 n'est pas toxique et elle conserve son intégrité physique

et chimique au cours du service du dispositif.

Le compartiment 14 est aussi entouré d'une couche d'un élément dilatable de mise en action qui est en

contact avec la surface interne de la paroi 12, cette cou-

che intérieure 15 entourant partiellement le compartiment 14, sauf pour une partie 16 définie par les extrémités 17 de la couche 15, et la couche intérieure 15 a une forme qui correspond à celle de la paroi semiperméable 12 et du compartiment 14. La couche 15 est faite d'une composition d'hydrogel, non réticulée ou éventuellement réticulée, et elle a des propriétés osmotiques, pouvant s'imprégner d'un liquide extérieur à travers la paroi semi-perméable 12 et exerçant un gradient de pression osmotique à travers cette

paroi contre un liquide extérieur au dispositif 10.

La figure 3 représente le dispositif 10 de la fi-

gure 1 en section transversale ouverte, figure sur laquelle le dispositif englobe les éléments structuraux décrits à propos des figures 1 et 2 et qui montre le dispositif contenant dans le compartiment 14 un agent 18 représenté

par des points, et une composition thermo-sensible 19 ré-

pondant à l'action de la chaleur, représentée par des li-

gnes ondulées, composition qui est un moyen d'apport et un véhicule de transport de l'agent 18. L'agent 18 qui est logé dans le compartiment 14 et peut être libéré par le dispositif comprend des agents insolubles à très solubles à - 7 -

la fois dans des liquides aqueux et dans des milieux lipo-

philes. La composition thermo-sensible 19 contenant l'agent 18 dispersé de façon homogène ou hétérogène ou en solution,

est formée, dans un mode de réalisation actuellement préfé-

ré, d'une matière hydrophile ou hydrophobe anhydre thermo- sensible, solide à la température ordinaire d'environ 20 C et dont le point de fusion est voisin de la température de 37 C d'un mammifère, environ. Dans la présente invention, les termes "point de fusion", "point de ramolissement" et "liquéfaction" indiquent les températures auxquelles la composition thermo-sensible fond, se dissout partiellement ou totalement en formant un véhicule qui permet d'apporter

l'agent 18 du dispositif 10.

En fonctionnement, dans le milieu environnant à une température d'environ 37 C, le dispositif 10 libère l'agent 18 par une action thermodynamique associée à une

action cinétique, c'est-à-dire que la composition thermo-

sensible 19 fond en formant une phase fluide ou semi-solide qui apporte l'agent 18 par le passage 13. Quand la composi-, tion 19 fond, le liquide imbibe la paroi semi-perméable 12 par la couche hydrophile 15 avec tendance vers un équilibre

osmotique pour un gonflement continu, ou se dilate et aug-

mente le volume de la couche 15 qui se dilate en même temps dans le compartiment 14 tout en maintenant à l'interface une limite de séparation non miscible. En même temps, à mesure que la couche 15 augmente de volume, elle applique

une pression contre la composition 19 en diminuant le volu-

me de celle-ci. La simultanéité de la dilatation de la cou-

che 15, de la contraction du compartiment 14 et de la fusion de la composition 19 fait que cette composition contenant l'agent 18 traverse le passage 13 pour aller à l'extérieur

du dispositif 10. Les figures 3 et 4 prises ensemble mon-

trent le dispositif 10 en fonctionnement, délivrant l'agent 18. La figure 3 représente le dispositif 10 au début d'une période d'apport de l'agent et la figure 4 le représente - 8 -

près de la fin de la période d'apport. La fusion de la com-

position 19 et sa non-miscibilité s'ajoutent à la couche d'expansion 15, au gonflement et à la dilatation de cette couche, ce qui s'accompagne d'une augmentation de volume comme le montre la figure 4, avec en même temps une diminu- tion correspondante du volume du compartiment 14 comme le montre également la figure 4, ce qui assure l'apport de

l'agent 18 à un débit réglé et continu dans le temps.

La figure 5 est un mode de réalisation du dispo-

sitif 10 des figures 1 à 4, représentant en outre un élément

de fermeture 20 dans l'extrémité ouverte du compartiment 14.

Cette fermeture 20 s'adapte bien dans le compartiment 14 et

elle est en contact avec la surface intérieure de la cou-

che 15. L'extérieur de la fermeture 20 forme un joint étan-

che aux liquides avec la partie de la surface interne de la couche 15 avec laquelle elle est en contact. La fermeture 20, éventuellement appelée bouchon, comporte une ouverture axiale centrale 21 qui s'étend totalement à travers elle, ouverture qui donne accès à l'intérieur du dispositif 10, principalement au compartiment 14, pour garnir celui-ci de la composition 19 contenant l'agent 18, et en même temps l'ouverture 21 donne accès au passage 13 à travers la paroi

semi-perméable 12 pour l'apport de la composition 19 conte-

nant l'agent 18.

Les figures 6 et 7 représentent d'autres modes de réalisation du dispositif 10 de cette invention, figures sur lesquelles ce dispositif est fait, dans un procédé de

fabrication actuellement préféré, par coextrusion des élé-

ments structuraux qui le forment. Sur la figure 6, le dis-

positif 10 est montré avec ses extrémités 22 et 23 ouvertes

pour représenter sa structure. Ce dispositif est essentiel-

lement formé d'une paroi semi-perméable 24 entourant tout

son extérieur avant que les extrémités 22 et 23 soient ou-

vertes pour montrer la structure du dispositif, d'une zone de poussée dilatable gonflable médiane 25 et d'une zone interne 9-

thermo-sensible 26 comme réservoir de l'agent. Le disposi-

tif 10 comprend en outre deux orifices d'apport 27 dans la paroi semiperméable 24 pour l'apport de la formule d'agent

des extrémités fermées 22 et 23 non représentées sur la fi-

gure 6. La figure 7 représente le dispositif 10 comprenant

une paroi semi-perméable 28 entourant et délimitant l'inté-

rieur du dispositif, en section transversale à ses extrémi-

tés 29 et 30 pour montrer le réservoir interne 31 de l'agent

et une couche de contact d'un élément de poussée 32 gonfla-

ble et dilatable. Le dispositif 10 a trois orifices d'apport 33 à travers la paroi semi-perméable 28 qui communiquent

avec le réservoir de l'agent 31 pour l'apport de celui-ci.

Un orifice est placé dans le corps du dispositif 10 et les

deux autres sont placés à ses extrémités fermées. Le dispo-

sitif 10 des figures 6 et 7 fonctionne de la manière ci-

dessus décrite dans son milieu environnant d'emploi.

La figure 8 représente le dispositif d'apport 10 sous une forme rectangulaire, mais naturellement il peut avoir d'autres formes et dimensions adaptées pour son emploi dans des milieux fluides déterminés. Sur cette figure le

dispositif est ouvert le long de deux de ses limites de sé-

paration, 9-9, pour montrer sa disposition interne. Il com-

prend un orifice d'apport 35, une paroi semi-perméable 36, un compartiment 37 avec une composition thermo-sensible 38

contenant l'agent 39,et une composition de poussée 40 gon-

flable et dilatable. Ce dispositif opère pour libérer l'agent 39 comme il a été dit ci-dessus, c'est-à-dire que la composition thermo-sensible 38 fond à une température de à 41 C et la composition 40 se dilate et fait passer par

compression la composition 39 par l'orifice 35.

La figure 9 illustre un dispositif 10 pouvant

avoir diverses dimensions pour un emploi comme pompe d'ap-

port. Dans ce mode d'exécution ce dispositif est miniaturisé pour l'emploi comme implant pour administrer un agent à un animal. Il est représenté en vue ouverte suivant la ligne

- 10 -

8-8 et il comprend une paroi 41 conservant sa forme, formée au moins en partie d'une matière semi-perméable qui entoure un élément interne de poche gonflable 42. Cette poche 42 est un récipient ouvert avec un espace interne' 43 et une ouverture 50 bien fermée par une pièce de fermeture 44,

traversée d'un orifice d'entrée et de sortie pour le gar-

nissage et l'apport. La poche 42 contient un agent 44 et une composition de véhicule thermo-sensible 47 pour cet agent. Un passage 49 dans la paroi semi-perméable 41 est aligné avec l'orifice 45 pour remplir le dispositif 10 et

pour en faire sortir l'agent 46.

Les figures 1 à 9 illustrent divers dispositifs

conformes à la présente invention mais qui ne limitent au-

cunement celle-ci, pouvant avoir des formes et des dimen-

sions très diverses pour apporter des agents au milieu d'emploi environnant. Le dispositif peut par exemple être

conçu pour-l'administration orale en diverses formes et di-

mensions courantes, par exemple une forme circulaire de 4 à mm de diamètre. Le dispositif peut être adapté pour un

emploi comme dispositif buccal,implant, glande artificiel-

le, cervical, intra-utérin, auriculaire, nasal, dermique,

vaginal, ano-rectal, dans la panse ou le bonnet de rumi-

nants ou sous-cutané. Il peut aussi être sous une forme et

avec des dimensions et des structures adaptées pour déli-

vrer un agent dans des rivières, aquariums, champs, usines, réservoirs, laboratoires, serres, moyens de transport, hopitaux, dans le domaine naval et militaire, cliniques vétérinaires, nurseries, fermes, zoos, chambres de malades,

réacteurs chimiques et autres environnements.

La présente demanderesse a trouvé que le disposi-

tif d'apport 10 peut être fourni avec une paroi comprenant une matière semi-perméable sans préjudice pour le receveur, perméable au passage d'un liquide aqueux externe tel que

l'eau ou un liquide biologique, tout en restant pratique-

ment imperméable au passage d'agents tels que médicaments,

- li -

osmagents (agents osmotiques), et qui maintient son inté-

grité en présence d'une composition thermotrope. Les matiè-

res sélectivement semi-perméables formant la paroi externe sont pratiquement insolubles dans les liquides, elles ne sont pas toxiques et elles ne sont pas érodables. Des matières représentatives pour former la paroi semi-perméable comprennent des homopolymères et copolymères

semi-perméables etc, et dans un mode d'exécution des matiè-

res caractéristiques comprennent des esters, mono-esters,

di-esters ct tri-esters de la cellulose, des éthers cellu-

losiques et des esters-éthers cellulosiques. Ces polymères cellulosiques ont un degré de substitution, D.S., sur leur motif d'anhydroglucose, supérieur à O et pouvant aller jusqu'à 3 inclus, en entendant par degré de substitution le nombre moyen de groupes hydroxyliques initialement présents sur le motif d'anhydroglucose et qui sont remplacés par un substituant et transformés en d'autres groupes. Le motif

d'anhydroglucose peut être totalement ou partiellement sub-

stitué par des groupes tels que des groupes acyles, alca-

noyles, aroyles, alkyles, alcényles, alcoxy, des halogènes, des groupes carboalkyles, alkylcarbamates, alkylcarbonates,

alkylsulfonates, alkylsulfamates et autres groupes sembla-

bles formant un polymère semi-perméable.

Les matières semi-perméables comprennent d'une manière caractéristique les suivantes: acylates, diacylates, et triacylates de cellulose comme le mono-acétate, le di-acétate et le tri-acétate, des éthers mono-, di- et tri-alkyliques, alcényliques et aryliques de la cellulose etc, des exemples de polymères comprenant de l'acétate de

cellulose avec un D.S. de 1,8 à 2,3 et une teneur en acéty-

le de 32 à 39,9%; du di-acétate de cellulose ayant un D.S.

de 1 à 2 et une teneur en acétyle de 21 à 35%; du tri-

acétate de cellulose ayant un D.S. de 2 à 3 et une teneur en acétyle de 34 à 44,8% etc. Des polymères cellulosiques plus particuliers comprennent du propionate de cellulose

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ayant un D.S. de 1,8 et une teneur en propionyle de 38,5%; de l'acétatepropionate de cellulose ayant une teneur en acétyle de 1,5 à 7% et une teneur en propionyle de 39 à 42%; de l'acétate-propionate de cellulose ayant une teneur en acétyle de 2,5 à 3%, une teneur moyenne en propionyle de 39,2 à 45% et une teneur en hydroxyle de 2,8 à 5,4%; de l'acêtatebutyrate de cellulose ayant un D.S. de 1,8, une teneur en acétyle de 13 à 15% et une teneur en butyryle de 34 à 39%; de l'acétate-butyrate de cellulose ayant une teneur en acétyle de 2 à 29,5%, une teneur en butyryle de 17 à 53% et une teneur en hydroxyle de 0,5 à 4,7%; des tri- acylates de cellulose ayant un D.S. de 2,9 à 3, tels que le trivalérate, le trilaurate, le tripalmitate, le

tri-octanoate et le tripropionate de cellulose; des di-

esters cellulosiques ayant un D.S. de 2,2 à 2,6 tels que

le disuccinate, le dipalmitate, le di-octanoate, le di-

caprylate de cellulose et autres; des esters mixtes de la cellulose comme l'acétate-valérate, l'acétate-succinate,

le propionate-succinate, l'acétate-octanoate, le valérate-

palmitate et l'acétate-octanoate de cellulose etc. Les po-

lymères semi-perméables sont connus par le brevet US 4 077 407 et ils peuvent être obtenus par les procédés décrits dans Encyclopedia of Polymer Science and Technology, volume 3, pages 325 à 354, 1964, publication de Interscience

Publishers, Inc., New York.

D'autres polymères semi-perméables comprennent ceux d'acétaldéhyde et acétate de diméthyle, acétate de cellulose et carbamate d'éthyle, acetate de cellulose et carbamate de méthyle, diméthylaminoacétate de cellulose, polyamides, polyuréthannes et polysulfones semi-perméables, polystyrènes sulfonés semi-perméables réticulés, polymères sélectivement semiperméables formés par coprécipitation d'un poly-anion et d'un poly-cation tels que décrits dans les brevets US 3 173 876, 3 276 586, 3 541 005, 3 541 006

et 3 546 142, caoutchoucs de silicones sélectivement semi-

perméables, polymères semi-perméables tels que décrits par

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Loeb and Sourirajan dans le brevet US 3 133 132, dérivés de polystyrène semi-perméables (polystyrène-sulfonate de sodium), chlorure de poly(vinylbenzyl-triméthyl)-ammonium

semi-perméable, polymères semi-perméables ayant une perméa-

bilité aux liquides de 10-1 à 10-7 (cm3.0,025 mm/cm2.h.atm)

(différence de pression hydrostatique ou osmotique à tra-

vers la paroi semi-perméable). Ces polymères sont connus par les brevets US 3 845 770, 3 916 899 et 4 160 020 et on les trouve aussi dans le Handbook of Common Polymers, de ScoLt J.R. and Roff, W.J., 1971, publication de CRC Press,

Cleveland, Ohio.

Les matières servant à former la paroi interne

gonflable qui se dilate et la poche sont des matières poly-

mères, seules ou mélangées avec des ag&nts osmotiques qui réagissent avec l'eau ou un liquide biologique, absorbant

le liquide et gonflant en se dilatant jusqu'à un état d'é-

quilibre. Le polymère a le pouvoir de retenir une fraction notable du liquide qui l'imprègne, et les polymères préférés sont des gels de polymères pouvant gonfler et se dilater à

un très haut degré, en général de 2 à 50 fois leur volume.

Les polymères hydrophiles qui gonflent, également appelés osmopolymères, peuvent ne pas être réticulés ou peuvent

être légèrement réticulés. Les liaisons transversales peu-

vent être des liaisons covalentes ou ioniques pour un poly-

mère pouvant gonfler en présence d'un liquide, et s'il est réticulé il ne se dissout pas dans le liquide. Le polymère peut être d'origine végétale, animale ou synthétique. Des

matières polymères intéressantes ici comprennent un poly-

(méthacrylate d'hydroxyalkyle) d'une masse moléculaire de

5000 à 5000000; une poly-(vinylpyrrolidone) de masse molé-

culaire 10000 à 360000; des hydrogels anioniques ou catio-

niques, des complexes de polyélectrolytes; de l'alcool polyvinylique à faible teneur résiduelle en acétate; un mélange gonflable de gélose et de carboxyméthylcellulose; une composition gonflable comprenant de la méthylcellulose

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avec de la gélose peu réticulée; un polymère qui gonfle à l'eau formé par dispersion d'un copolymère finement divisé

d'anhydride maléique avec le styrène, l'éthylène, le propy-

lène ou l'isobutylène; des polymères qui gonflent à l'eau de N-vinyllactames etc. D'autres polymères gélifiables qui retiennent le liquide d'imprégnation, intéressants pour former l'élément de poussée hydrophile dilatable, comprennent de la pectine

ayant une masse moléculaire de 30000 à 300000; de la géla-

tine ayant une viscosité de 15 à 30 millipoises et une ré-

sistance pouvant s'élever jusqu'à 150 grammes, de la gélatine ayant une valeur "bloom" de 160 à 250; des polysaccharides

* comme la gélose, la gomme arabique, de karaya ou d'adragan-

the, des algines et de la gomme guar; un carboxy-polymère

acide Carbopol et ses dérivés salifiés; des polyacrylami-

des, des polymères d'indène et d'anhydrique maléique qui gonflent à l'eau; un acide polyacrylique Good-rite ayant une masse moléculaire de 80000 à 200000; des polymères de polyoxyêthylènes Polyox ayant une masse moléculaire de 10000 à 5000000; des copolymères de greffage d'amidon; des polyacrylates Aqua-Keep qui absorbent environ 400 fois leur poids initial d'eau; des di-esters de polyglucane;

un mélange d'alcool polyvinylique réticulé et de po (N-vinyl-2-pyrrolidone); de la zéine que l'on trouve sous forme de

prolamine; un poly-(éthylène-glycol) ayant une masse moléculaire de 4000 à 100000 etc. Dans un mode de réalisation préféré, la paroi dilatable est formée avec des polymères et des compositions polymères façonnables à

chaud. Des polymères représentatifs ayant des caractéristi-

ques hydrophiles sont connus par les brevets US 3 865 108, 4 002 173, 4 207 893 et 4 327 725 et on les trouve aussi

dans le Handbook of Common Polymers de Scott and Roff, pu-

blication de Cleveland Rubber Company, Cleveland, Ohio.

Les composés à action osmotique que l'on peut mé-

langer de façon homogène ou hétérogène avec le polymère

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gonflable pour former une paroi de poussée sont les solutés

à action osmotique qui sont solubles dans le liquide impré-

gnant le polymère gonflable, et qui exercent un gradient de pression osmotique & travers la paroi semi-perméable contre un liquide extérieur. Les composés à action osmotique-sont également appelés osmagents. Des osmagents efficaces pour l'objectif que l'on se propose comprennent le sulfate et le chlorure de magnésium, le chlorure de sodium et le chlorure de lithium, le sulfate de potassium et le sulfate de sodium, le mannitol, l'urée, le sorbitol, l'inositol, le saccharose, le glucose et autres. La pression osmotique en atmosphères (atm) des osmagents appropriés ici est supérieure à 0 atm,

et généralement comprise entre 0 atm et 500 atm ou plus.

Le terme "agent" désigne ici toute composition ou formule ou tout composé pouvant être apporté pour produire un résultat déterminé intéressant. Ces agents comprennent des algicides, anti-oxydants, purificateurs d'air, biocides, catalyseurs, réactifs chimiques, cosmétiques, médicaments,

désinfectants, fongicides, aliments, inhibiteurs de ferti-

lité ou activants de fertilité, suppléments pour aliments,

agents de fermentation, germicides, insecticides, atténua-

teurs de micro-organismes, nutriments, produits pour la croissance des plantes et inhibiteurs de leur croissance,

agents de conservation, surfactifs, stérilisants, stérili-

sants sexuels, vitamines et autres produits bénéfiques pour les environnements et entourages, habitats et animaux. Ces

agents peuvent être insolubles ou très solubles dans la ma-

tière sensible à la température qui est logée dans le dis-

positif d'apport.

Le terme "médicament" comprend ici toute substan-

ce ayant une action physiologique ou pharmacologique qui

produit un effet local ou systémique (général) chez l'ani-

mal, comprenant les mammifères homéothermes, homme et pri-

mates, aviens, poissons et animaux domestiques, de sport ou de ferme, de laboratoires et de parcs zoologiques. Le terme

- 16 -

physiologique désigne l'administration d'un médicament pour produire des taux et fonctions normaux et le terme pharmacologique des variations en réponse aux quantités de médicament qui sont administrées à l'hôte. Stedman's Medical'Dictionary, 1966, publié par Williams and Wilkins, Baltimore, MD. Les

médicaments pouvant être administrés comprennent des médi-

caments minéraux ou organiques, sans limites, les médica-

ments qui agissent sur le système nerveux, dépresseurs,

hypnotiques, sédatifs, stimulants psychiques, tranquili-

sants, anti-convulsivants, relaxants musculaires, agents antiparkinsoniens, analgésiques, anti-inflammatoires,

anti-malariens, agents ormonaux, contraceptifs, sympathico-

mimétiques, diurétiques, anti-parasitaires, néoplastiques, hypoglycémiques, ophtalmiques, électrolytes, produits

diagnostiques et médicaments cardio-vasculaires. La quan-

tité d'agent que contient le dispositif d'apport peut être de 0,05 ng à 20 g ou plus. Pour des applications médicales le dispositif peut en contenir diverses quantités, par exemple 25 ng, 1 mg, 5 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1,5 g etc, et le dispositif peut être employé une, deux ou

trois fois par jour, deux fois par semaine ou autrement.

On appelle compositions qui répondent à l'action

de la chaleur, ou compositions thermo-sensibles, des compo-

sitions thermo-plastiques qui peuvent se ramollir ou qui

peuvent être apportées au milieu sous l'action de la cha-

leur et qui redurcissent quand elles sont refroidies, et cela comprend aussi des compositions thermotropes pouvant subir des modifications en réponse à l'application d'un gradient d'énergie. Ces compositions sont sensibles à un

élèvement ou à un abaissement de la température. L'expres-

sion thermo-sensible désigne la propriété physico-chimique d'une composition d'agent et de véhicule d'être solide ou semi-solide à des températures s'élevant jusqu'à 34 C, en général comprises entre 20 et 33 C, et de devenir liquide, semi-solide ou visqueuse sous la chaleur à partir de 33 C,

- 17 -

en général entre 33 et 40 C. Le véhicule thermo-sensible fond, se dissout totalement ou partiellement, se ramollit ou se liquéfie à des températures élevées, ce qui permet de l'apporter au milieu considéré avec l'agent qu'il contient en un mélange homogène ou hétérogène. Le véhicule thermosensible peut être lipophile, hydrophile ou hydrophobe, et une autre caractéristique importante du véhicule est qu'il peut maintenir la stabilité de l'agent qu'il contient au

cours du stockage et de l'apport de l'agent. Des composi-

tions thermo-sensibles représentatives, données avec leur point de fusion, sont les suivantes: beurre de cacao, 32-34 C; beurre de cacao avec 2% de cire d'abeille, -370C; monostéarate et distéarate de propylène-glycol,

32-35 C; huiles hydrogénées telles que des huiles végéta-

les,36-370C; 80% d'une huile végétale hydrogénée avec 20% de monopalmitate de sorbitanne, 39-39,5 C; 80% d'une huile végétale hydrogénée avec 20% du polysorbate 60, 36-37 C; 77,5% d'une huile végétale hydrogénée avec 20% de trioléate de sorbitanne et 2,5% de cire d'abeille, 35-36 C; 72,5%

d'une huile végétale hydrogénée, 20% de trioléate de sorbi-

tanne, 2,5% de cire d'abeille et 5% d'eau distillée, 37-380C; mono-, diet triglycérides d'acides en C8 à C22 comprenant des acides saturés et insaturés tels que les

acides palmitique, stéarique, oléique, linoléique, linolé-

nique et arachidonique; les triglycérides d'acides gras

saturés avec des mono- et diglycérides, 34-35,5 C; mono-

et distéarates de propylène-glycol, 33-34 C; une huile de

coton partiellement hydrogénée, 35-39 C; alcools gras dur-

cis et graisses, 33-36 C; hexadiénol et monostéarate de

triéthanolamine glycéryle de lanoline anhydre, 38 C; mé-

langes eutectiques de mono-, di- et triglycérides, 35-39 C; Witepsol 15, triglycéride d'acides gras saturés d'origine végétale avec des monoglycérides, 33,5-35,5 C; Witespol

H32 sans hydroxyles, 31-33 C; Witespol W25 ayant un indi-

ce de saponification de 225-240 et un point de fusion de

- 18 -

33,5-35,5 C; Witespol E75 ayant un indice de saponifica-

tion de 220-230 et un point de fusion de 37-39 C; un polyalkylène-glycol tel que le polyéthylène-glycol 1000, un polymère linéaire d'oxyde d'éthylène, 38-41 C; du polyéthylène-glycol 1500, 38-41 C; du monoéthylène-

de polyéthylène-glycol, 39-42,5 C; 33% de polyéthylène-

glycol 1500, 47% de polyéthylène-glycol 6000 et 20% d'eau distillée, 3941 C; 30% de polyéthylène-glycol 1500, 40% de polyéthylène-glycol 4000 et 30% de polyéthylène-glycol 400, 33-38 C; un mélange de mono-, di- et triglycérides d'acides gras saturés ayant de 11 à 17 atomes de carbone, 33-37 C; etc. La composition thermo-sensible est un moyen de conserver un agent dans une composition solide à des

températures de 20 à 33 C, de maintenir une limite de sépa-

ration non miscible à l'interface de la composition qui gonfle, et d'apporter l'agent dans une composition fluide à

une température généralement supérieure à 33 C, ordinaire-

ment de 33 à 40OC. La composition thermo-sensible qui est

apportée à un milieu environnant biologique peut être faci-

lement excrétée, métabolisée, assimilée etc,pour un emploi

efficace de l'agent.

La paroi semiperméable peut être appliquée sur la couche dilatable thermosensible stratifiée par moulage, façonnage, pulvérisation ou immersion dans une matière formant cette paroi. D'autres techniques actuellement préférables qui permettent d'appliquer la paroi semi-perméable sont le procédé de suspension dans l'air et les procédés de recouvrement par poudre. Le premier procédé consiste à mettre en suspension le stratifié ou la poche dans un courant d'air et à le faire rouler, avec une composition formant la paroi semi-perméable,jusqu'à ce que la paroi l'entoure et l'enrobe, et on recommence cette opération

avec une composition formant une paroi semi-perméable dif-

férente pour obtenir une paroi stratifiée semi-perméable.

Le procédé de suspension dans l'air est décrit dans le bre-

vet US 2 799 241 et dans J. Am. Pharm. Assoc. volume 48,

- 19 -

pages 451 à 459, 1979, et idib. volume 49, pages 82 à 84, 1960. D'autres procédés de fabrication sont décrits dans Modern Plastics Encyclopedia, volume 46, pages 62 à 70, 1969 et dans Pharmaceutical Sciences, par Remington, 14ème édition, pages 1626 à 1678, 1970, publication Mack

Publishing Co., Easton PA.

Des exemples de solvants pour la fabrication de

la paroi semi-perméable sont des solvants minéraux ou orga-

niques sans inconvénients pour les matières employées, pa-

roi dilatable, poche, composition thermo-sensible et dispositif d'apport final. Ces solvants comprennent d'une manière générale des solvants aqueux, alcools, cétones,

esters, éthers, hydrocarbures aliphatiques, solvants halo-

génés, solvants cycloaliphatiques, aromatiques ou hétérocy-

cliques et leurs mélanges, des solvants caractéristiques

étant l'acétone, le diacétone alcool, le méthanol, l'étha-

nol, l'alcool isopropylique, l'alcool butylique, les acéta-

tes de méthyle, d'éthyle, d'isopropyle, de n-butyle, la méthylisobutylcétone, la méthylpropyl-cétone, le n-hexane, le n-heptane, l'éther monoéthylique d'éthylène-glycol, l'acétate de monoéthyle d'éthylèneglycol, le dichlorure de méthylène, d'éthylène ou de propylène, le tétrachlorure

de carbone, le nitro-éthane, le nitro-propane, le tétra-

chloroéthane, l'éther éthylique, l'éther isopropylique, le cyclohexane, le cycloheptane, le benzène, le toluène, le solvant naphta, le 1,4- dioxanne, le tétrahydrofuranne, le diglyme, l'eau et leurs mélanges tels qu'un mélange acétone et eau, acétone et méthanol, acétone et alcool éthylique, dichlorure de méthylène et méthanol ou dichlorure d'éthylène

et méthanol. Ordinairement la paroi semi-perméable est ap-

pliquée à une température inférieure de quelques degrés au point de fusion de la composition thermo-sensible, ou bien

on peut placer la composition thermo-plastique dans le dis-

positif d'apport après avoir appliqué la paroi semi-perméable.

La paroi dilatable, la poche ou la couche dilata-

ble peut être faite par des procédés de polymérisation

- 20 -

connus de thermo-façonnage, par exemple pulvérisation sur

un mandrin, immersion d'un moule dans une composition for-

mant la paroi, moulage par soufflage, formation sous vide,

moulage par compression ou injection, extrusion et strati-

fication. Mais dans un mode d'exécution actuellement pré- féré on fabrique une poche ou un compartiment de poussée

moulé par le procédé de compression qu'illustre la figu-

re 10. Dans ce procédé par compression on opère avec une cavité de moule et un piston. La cavité de moule forme une

surface de la partie moulée et on met dans le moule la com-

position formant la paroi polymère, le piston du moule for-

mant l'autre surface de la poche. Le piston comprime la composition et quand le moule est fermé la composition est comprimée à la forme de la poche finale, la cavité du moule et le piston étant maintenus dans cette position jusqu'à ce que la composition soit durcie. Sur la figure 10 la poche

ou compartiment de poussée moulé est désignée par la let-

tre a, et elle est vue quand on retire le moule de compres-

sion. On met ensuite la poche en une position de remplissage placée sous une trémie de remplissage et elle est remplie

d'une formule d'agent fondue. Après refroidissement le com-

partiment rempli est recouvert en c d'une paroi semi-

perméable dans laquelle on perce au laser un orifice d'apport. Dans un procédé semblable le compartiment moulé a est fermé (en d) avec une fermeture comportant un orifice de remplissage et de décharge et il est rempli à la station de remplissage e, à la température ordinaire, d'une formule

d'agent fondue. Finalement, le compartiment rempli est re-

couvert, en f, d'une paroi semi-perméable traversée d'un

orifice percé au laser en disposition axiale avec l'ouver-

ture, ce qui donne le dispositif d'apport. Dans un procédé

semblable, le compartiment fermé est recouvert d'une mem-

brane ou paroi semi-perméable traversée d'un orifice percé au laser en position axiale par rapport à l'ouverture, ce qui donne le dispositif vide désigné par la lettre g, qui

- 21 -

est ensuite rempli à la température ordinaire de la formule d'agent fondue, ce qui donne le dispositif final h.

L'orifice ou passage à travers la paroi semi-

perméable permet de libérer la formule d'agent du disposi-

tif d'apport. L'orifice peut être formé mécaniquement ou au

laser, ou bien par érosion d'un élément érodable de la pa-

roi, par exemple d'un tampon ou bouchon de gélatine. Une

description détaillée d'orifices et de leurs dimensions

maximales et minimales préférables est donnée dans les bre-

vets US 3 845 770 et 3 916 899.

Les exemples qui suivent ne sont donnés qu'à ti-

tre pûrement illustratif et ils ne limitent aucunement la

portée de l'invention, et ils seront mieux compris à la lu-

mière de la description et des dessins annexés.

Exemple 1

On forme un dispositif d'apport de la manière

suivante: en moulant par injection une composition polymè-

re on forme d'abord un récipient dilatable en forme de cap-

sule, de 12 mm de diamètre et 40 mm de profondeur, dont la paroi est formée d'une composition comprenant 30% en poids de chlorure de sodium et 70% d'un polyoxyéthylène ayant une

masse moléculaire de 3000000, que l'on mélange pendant 20 mi-

nutes pour avoir une composition homogène. On presse cette composition en comprimés que l'on met dans une machine de moulage par injection et on forme le récipient par moulage par injection à 145-150 C sous une pression de 6,5-7,0 x kPa. On garnit ensuite ce récipient d'une composition thermo-sensible comprenant 0,5% en poids de théophylline, 77% d'une huile végétale hydrogénée, 20% de trioléate de sorbitanne et 2,5% de cire d'abeille, à la température de

36-37 C, et après refroidissement à 20 C on recouvre le ré-

cipient garni d'une paroi semi-perméable externe par la

méthode de suspension dans l'air dans un appareil Wurster.

La paroi semi-perméable est formée d'une solution dans du

- 22 -

chlorure de méthylène à 5 % en poids d'acétate-butyrate de

cellulose et elle est appliquée à une épaisseur de 0,4 mm.

Les dispositifs garnis ainsi obtenus sont séchés en étuve à

C pendant 5 à 10 jours puis à travers la paroi semi-

perméable on perce au laser un orifice de 0,75 mm permet- tant d'apporter la formule de médicament du compartiment au

milieu extérieur.

Exemple 2

On prépare comme dans l'exemple 1 le récipient ou poche à large ouverture, que l'on garnit d'une formule-de médicament comprenant 0,20 g de paracétamol, 0,02 g de phosphate de codéine, 0,15 g d'acide acétylsalicylique et 2,0 g de Witepsol H35, un mélange d'esters du glycérol et

d'acides gras saturés d'origine végétale dans lequel prédo-

mine l'acide laurique. On prépare cette composition en tri-

turant et en mélangeant bien toutes les substances médica-

menteuses puis en ajoutant le véhicule Witepsol à 38-40 C, on remplit les poches de la composition fondue, qui après

refroidissement a une consistance crémeuse et, puis on re-

couvre la poche d'une paroi semi-perméable dans laquelle on pratique un orifice au laser de la manière précédemment indiquée.

Exemple 3

On forme de la manière suivante, avec une compo-

sition dilatable, un dispositif d'apport qui comporte un compartiment contenant une composition thermo-sensible en

disposition stratifiée: on met successivement dans un mou-

le d'abord une composition fondue de 2,5% de phénobarbital, ,5% de glycérogélatine et 77,0% d'essence de théobrome, glycéride des acides stéarique, palmitique et laurique,

pour former après refroidissement à la température ordinai-

re la couche thermo-sensible, puis on met dans le moule un

mélange de 30 parties de monométhacrylate de l'éthylène-

glycol à 0,12 parties de diméthacrylate d'éthylène-glycol

et de 10 parties d'une solution aqueuse à 0,13% de bi-

sulfate de sodium dans de l'éthanol aqueux. On polymérise ce

- 23 -

mélange à 30 C et 20 minutes après l'équilibre à la tempé-

rature ordinaire on retire du moule la couche solide.

On prépare ensuite une solution dans de l'acétone d'acétate de cellulose à 15% en poids ayant une teneur en acétyle de 39,8%, dont on recouvre le stratifié en le plon- geant 15 fois dans la solution, d'abord une fois pendant secondes puis les autres fois pendant 1 minute avec des

séchages intermédiaires de 5 minutes, et après ces immer-

sions on sèche les dispositifs à la température ordinaire

de 22 C pendant 10 jours. On applique ainsi une paroi semi-

perméable de 0,7 mm qui règle le débit, paroi à travers la-

quelle on pratique au laser un passage pour relier l'exté-

rieur du dispositif à la couche thermo-sensible.

Exemple 4

On forme un dispositif d'apport de la manière

suivante: on chauffe pour le liquéfier un mélange eutecti-

que thermo-sensible de 77% d'une graisse neutre fondant à -37 C et 19,5% de cire de paraffine fondant à 52 C, on

ajoute au liquide 3,5% d'acide acétylsalicylique et on ver-

se le mélange dans un moule. Après refroidissement et soli-

dification on ajoute 500 mg du polyacrylamide Cyanamer , hydrogel ayant une masse moléculaire d'environ 200000, on presse les couches pour former une couche thermo-sensible en contact avec une couche d'hydrogel et on retire du moule

les couches en contact.

On forme ensuite une paroi semi-perméable en mé-

langeant 85 g d'acétate de cellulose à 39,8% d'acétyle avec ml de chlorure de méthylène et 200 ml de méthanol et on recouvre par pulvérisation le compartiment à deux couches dans une machine à suspension dans l'air jusqu'à ce qu'une paroi semi-perméable de 0,25 mm entoure le compartiment. On

sèche les dispositifs pendant deux semaines puis on prati-

que au laser dans la paroi semi-perméable un passage de

0,4 mm communiquant avec la composition thermo-sensible.

Exemple 5

On répète le procédé de l'exemple 4 avec les com-

24 - positions indiquées, sauf que la composition thermo-sensible comprend un éther polyoxyéthylénique d'un ester partiel d'acide gras et un éther cyclique interne polyhydroxylique contenant le médicament, l'éther polyoxyéthylénique ayant de 2 à 5 groupes d'oxyde d'éthylène et l'ester partiel

d'acide gras ayant de 14 à 18 atomes de carbone. La compo-

sition contient un médicament et la composition thermo-

sensible fond rapidement et totalement à la température du corps en se liquéfiant pour un apport facile du dispositif

au milieu extérieur.

Exemple 6

On répète les procédés des exemples 4 et 5 pour former une composition thermo-sensible comprenant 85 mg d'un éther hydroxypolyoxyéthylènique de monostéarate de sorbitanne avec 4 groupes d'oxyde d'éthylène par mole et fondant à 38 C, 5 mg d'un éther hydroxypolyxoyéthylénique de monostéarate de sorbitanne à 20 groupes d'oxyde d'éthylène par mole, 5 mg de monoricinoléate de sorbitanne

et 15 mg d'indométhacétine sodique.

Exemple 7

On prépare une composition thermo-sensible pour le dispositif de l'exemple 1 en mélangeant à chaud 30% de polyéthylène-glycol 1500 avec 30% de polyéthylène-glycol 4000, 30% de polyéthylène-glycol 400, 9% de beurre de cacao et 1% de chlorhydrate d'oxyprénolol, composition qui fond

en 15 à 20 minutes à la température de 37 C.

Exemple 8

On moule par injection une capsule osmostique

sous la forme d'un cylindre à parois minces et fond hémi-

sphérique avec une composition comprenant 65% de chlorure de sodium, 20% du produit Polyox , un polymère d'oxyde d'éthylène ayant une masse moléculaire d'environ 200000, et 15% d'un polyéthylène-glycol 2000000, les conditions d'injection dans lesquelles la capsule est moulée étant les suivantes:

- 25 -

Température de la buse 18020 C Zone 1 off Zone 2 230 250c Zone 3 220 25 C Température de la pointe chaude 180 25 C Température de la cavité du moule 18 3 C Température de la broche centrale 8*3 C Température de la plaque d'obturation 8 3 C

Temps d'éclairage 13,5 2 sec.

Temps d'injection 1,9 0,5 sec.

Vitesse d'injection 5*1 Pression d'injection 84 7 bars Pression de refoulement 42i7 bars Temps du cycle 20 secondes

Les diamètres intérieur et extérieur et les lon-

gueurs intérieure et extérieure sont respectivement de

1,17 cm et de 1,33 cm, et de 3,70 cm et 3,85 cm.

On garnit cette capsule osmotique de 2,88 g de Witespol H15, ester du glycérol d'un acide gras saturé d'origine végétale à 0,1% d'un colorant rouge et huileux et

on la recouvre d'acétate-butyrate de cellulose dans un sol-

vant 95:5 de chlorure de méthylène et d'éthanol jusqu'à la formation régulière d'une membrane semi-perméable de 0,5 mm d'épaisseur. On sèche les capsules à 55 C pendant 7 jours puis on y perce un orifice de sortie de 1 mm de diamètre et

on examine leur débit de libération. Sur les dessins an-

nexés la figure 11 indique le débit de libération de la

composition thermo-sensible en mg/heure pendant une jour-

née, et la figure 12 donne la quantité cumulée de composi-

tion thermo-sensible libérée en pourcentage du total libéré du système. Les cercles indiquent la libération du système

en position verticale et les carrés la libération du systè-

me en position horizontale.

Un mode d'exécution de cette invention concerne une méthode pour administrer un médicament à un débit réglé

- 26 -.

par la voie vaginale ou ano-rectale à un animal homéotherme, méthode suivant laquelle: (A) on introduit dans la voie de passage un dispositif d'apport comprenant: (1) une paroi interne formée d'une composition polymère qui se dilate en gonflant, entourant et délimitant un compartiment interne;

(2) une ouverture dans cette paroi interne; (3) une formu-

le de médicament dans le compartiment comprenant une quan-

tité d'unités de dose du médicament pour un programme thérapeutique, avec un véhicule thermo-sensible qui fond ou se dissout à la température du corps et sert à faire sortir

le médicament du dispositif d'apport; (4) une paroi exter-

* ne entourant la poche et l'ouverture, paroi formée d'une composition polymère semi-perméable, perméable aux liquides, mais imperméable au médicament; et (5) un orifice dans cette paroi externe qui communique par l'ouverture avec le compartiment interne; (B) le liquide du corps imprègne la paroi interne à travers la paroi semi-perméable à un débit déterminé par la perméabilité de cette paroi et le gradient de pression osmotique à travers cette paroi semi-perméable, ce qui fait gonfler et se dilater la paroi interne; (C) la formule du médicament fond dans le compartiment en formant une composition fluide; et (D) le dégagement de la formule

de médicament du compartiment par la paroi interne qui gon-

fle et se dilate contre la formule fondue, ce qui fait pas-

ser la formule en une quantité thérapeutique voulue à travers l'orifice, à un débit réglé, à la voie de passage, pour produire l'effet médical voulu en une période prolongée d'une à ou plusieurs mois, de préférence de une heure à

24 heures.

-27 -

Claims (30)

REVENDICATIONS

1. Un dispositif d'apport à un milieu environnant d'emploi, à un débit réglé, d'une formule d'une substance (appellée aussi agent), sensible à l'action de la chaleur, dispositif qui comprend:

a) une paroi intérieure entourant et formant un comparti-

ment interne pour contenir la formule d'agent, avec un ori-

fice dans cette paroi pour le remplir de la formule et en

faire sortir celle-ci, cette paroi étant formée d'une compo-

sition pour absorber les liquides en gonflant et en se di-

latant dans le compartiment; b) une paroi extérieure entourant la paroi intérieure, paroi extérieure qui est formée d'une composition perméable au passage de liquides mais pratiquement imperméable au passage de l'agent; et c) un passage dans la paroi extérieure qui communique avec l'ouverture pour apporter la formule d'agent au milieu environnant.

2. Le dispositif d'apport selon la revendication 1 dont le compartiment contient une formule d'agent qui reste solide jusqu'à 33 C et fond au- dessus de cette température.

3. Le dispositif d'apport selon la revendication 1 dont la paroi intérieure est formée d'une composition comprenant un hydrogel de polymère et un soluté à action osmotique.

4. Le dispositif d'apport selon la revendication 1 dont la paroi intérieure est formée d'une composition comprenant un hydrogel de polymère qui gonfle et se dilate en

présence d'un liquide.

5. Le dispositif d'apport selon la revendication 1 qui comporte un élément de fermeture dans l'orifice de la

paroi, avec une perforation dans l'élément de fermeture.

6. Le dispositif d'apport selon la revendication 1 dont la paroi extérieure est formée d'une matière choisie - 28- parmi les suivantes: esters, diesters, éthers, esters éthers de cellulose, acylates, diacylates, triacylates de

cellulose, acétate, diacétate, triacétate et acétate-bu-

tyrate de cellulose.

7. Le dispositif d'apport selon la revendication 1 dont la paroi extérieure est formée d'une composition hydrophile qui gonfle et se dilate en présence de liquides

aqueux d'imprégnation.

8. Le dispositif d'apport selon la revendication 1 dont la paroi intérieure est formée d'un polyoxyde d'éthylène.

9. Le dispositif d'apport selon la revendication 1 dont la paroi intérieure est formée d'un polyoxyde

d'éthylène, d'un polyéthylène glycol et d'un soluté à ac-

tion osmotique.

10. Le dispositif d'apport selon la revendication

1 dont le compartiment contient une composition thermosen-

sible comprenant un ester de glycérol et d'acides gras saturés.

11. Un dispositif d'apport d'une substance (agent) à un débit réglé et à un milieu environnant d'un liquide biologique à une température supérieure à 33 C, dispositif qui comprend:

a) une paroi formée d'une composition polymère semi-

perméable qui entoure et définit: b) un compartiment;

c) un premier moyen dans le compartiment pour transfor-

mer une composition solide en une composition délivrable sous l'action de la température du milieu biologique, ce premier moyen comprenant un agent et étant en contact avec un second moyen dans le compartiment pour s'imprégner de

liquide à travers la paroi semi-perméable et pour se dila-

ter dans le compartiment;et d) un passage dans la paroi qui relie l'extérieur du

dispositif au premier moyen.

-29 -

12. Le dispositif d'apport selon la revendication

11 dont le premier moyen est une lamelle.

13. Le dispositif d'apport selon la revendication

11 dont le second moyen est également une lamelle.

14. Le dispositif d'apport selon la revendication

11 dans lequel la composition solide est un gel.

15. Le dispositif d'apport selon la revendication 11 dans lequel la composition solide fond à la température

du milieu biologique environnant.

16. Le dispositif d'apport selon la revendication

11 dans lequel la composition solide se liquéfie à la tem-

pérature du milieu biologique environnant.

17. Un dispositif d'apport d'une substance (agent) à un débit réglé à un milieu liquide environnant dont la température est celle d'un homéotherme, dispositif qui comprend:

a) uneparoi formée d'une composition polymère semi-

perméable qui définit un tube fermé avec un espace interne; b) un premier moyen placé au centre de cet espace pour

transformer une composition non délivrable en une composi-

tion délivrable à la température du milieu environnant, moyen qui contient un agent et qui est entouré d'un second moyen dans l'espace qui s'imprègne de liquide à travers la paroi semi-perméable en se dilatant contre le premier moyen; et c) un passage dans la paroi communiquant avec

l'extérieur du dispositif et le premier moyen.

18. Le dispositf d'apport selon la revendication 17 dans lequel le second moyen est placé entre le premier

et la surface interne de la paroi.

19. Le dispositif selon la revendication 17 dans

lequel le passage dans la paroi se trouve à l'extrémité fer-

mée du tube.

20. Le dispositif d'apport selon la revendication 17 dans lequel la composition qui ne peut être délivrée est -30 -

une composition semi-solide.

21. Le dispositif d'apport selon la revendication 17 dans lequel la composition qui ne peut être délivrée est

une composition solide.

22. Le dispositif d'apport selon la revendication 17 dans lequel la composition qui ne peut être délivrée ne

coule pas à une température inférieure à 33 C.

23. Un dispositif d'apport d'une substance (agent) qui comprend: a) un corps de forme tubulaire fermé à ses extrémités,

qui est formé d'une composition polymère perméable au pas-

sage d'un liquide externe mais pratiquement imperméable au passage de l'agent; b) un espace dans ce corps;

c) une première couche dans l'espace formée d'une compo-

sition comprenant un agent et un véhicule pour cet agent; d) une seconde couche dans l'espace en contact avec la première, formée d'un hydrogel qui se dilate en présence du liquide pénétrant dans l'espace; et

e) un passage dans le corps reliant l'extérieur du dis-

positif à la première couche.

24. Le dispositif d'apport selon la revendication 23 dans lequel le véhicule est une huile hydrogénée non

toxique pour usages pharmaceutiques.

25. Le dispositif d'apport selon la revendication

23 dans lequel le véhicule est choisi parmi des monoglycé-

rides, diglycérides et triglycérides non toxiques.

26. Le dispositif d'apport selon la revendication 23 dans lequel le véhicule est une matière hydrophile non

toxique ayant une masse moléculaire supérieure à 1000.

27. Le dispositif d'apport selon la revendication 23 dans lequel le véhicule est une composition eutectique non toxique comprenant un glycéride et une huile hydrogénée.

28. Le dispositif d'apport selon la revendication -31 - 23 dans lequel le véhicule est un glycéride non toxique

d'un acide gras ayant de 8 à 22 atomes de carbone.

29. Le dispositif d'apport selon la revendication 23 dans lequel le véhicule est une composition non toxique comprenant un mélange de deux polyéthylène glycols ou plus,

dont l'un à une masse moléculaire supérieure à 1000.

30. Un dispositif d'apport à un débit réglé d'une formule d'agent (substance) sensible à la chaleur à un milieu environnant d'emploi, dispositif qui comprend:

a) une paroi intérieure entourant et formant un compar-

timent interne pour contenir la formule d'agent, avec un orifice dans la paroi pour remplir le compartiment de la formule d'agent et pour l'en faire sortir, paroi qui est formée d'une composition absorbant un liquide en gonflant et en se dilatant autour du compartiment;

b) une paroi extérieure entourant la paroi interne, pa-

roi extérieure qui est formée d'une composition perméable au passage d'un liquide mais pratiquement imperméable au passage de l'agent, composition qui comprend une matière

choisie parmi des polysulfones, polyacrylates, polymétha-

crylates, polyméthylméthacrylates et polyuréthannes; et c) un passage dans la paroi extérieure qui communique avec l'orifice d'apport de la formule d'agent du dispositif.