FR2586188A1 - Dispositif d'apport pour delivrer une composition d'agent profitable a un milieu d'utilisation - Google Patents

Abstract

L'INVENTION CONCERNE UN DISPOSITIF D'APPORT POUR DELIVRER UNE COMPOSITION D'AGENT PROFITABLE A UN MILIEU D'UTILISATION, NOTAMMENT DANS LE RUMEN D'UN RUMINANT, A UNE VITESSE REGLEE SUR UNE PERIODE ETENDUE DE TEMPS. LE DISPOSITIF 10 COMPREND UNE PAROI 12 QUI ENTOURE ET DEFINIT UN ESPACE INTERNE 14, UNE COMPOSITION DILATABLE 17 LOGEE DANS L'ESPACE INTERNE, UN ELEMENT DENSE 19 CONTENU DANS LA COMPOSITION DILATABLE, UN SUPPORT THERMOSENSIBLE 15 LOGE DANS L'ESPACE INTERNE ET UN AGENT PROFITABLE 16 CONTENU DANS LE SUPPORT THERMOSENSIBLE, UN PASSAGE 13 ETANT MENAGE DANS LA PAROI POUR LAISSER SORTIR LA COMPOSITION DE SUPPORT THERMOSENSIBLE ET D'AGENT PROFITABLE DU DISPOSITIF. DOMAINE D'APPLICATION: ART VETERINAIRE.

Description

La présente invention concerne un dispositif

d'apport nouveau et utile. Plus particulièrement, l'inven-

tion concerne un dispositif d'apport comprenant une paroi

qui entoure un espace intérieur contenant (1) une composi-

tion thermosensible d'agent profitable et (2) un moyen de

poussée dilatable contenant un moyen de lestage. La compo-

sition thermosensible et le moyen de poussée agissent de concert pour délivrer par un passage un agent profitable

à un animal sur une période étendue de temps.

Les animaux ruminants, comprenant le bétailles moutons, les girafes, les cervidés, les chèvres, les bisons et les chameaux, et notamment le bétail et les moutons, constituent un important groupe d'animaux auxquels il est nécessaire d'administrer périodiquement des médicaments et

des produits nutritifs. Les médicaments et produits nutri-

tifs sont administrés pour traiter et atténuer divers désordres relevant de la médecine et en rapport avec des infections, et plus-généralement pour parvenir un bon état de santé. Les ruminants ont un estomac complexe à trois ou

quatre compartiments. Le rumen, qui est le plus grand des-

compartiments de l'estomac, occupe une situation importante pour recevoir des médicaments et produits nutritifs et les faire passer dans d'autres compartiments, y compris la caillette et l'intestin. A l'heure actuelle, les ruminants

sont traités par des administrations répétées de médica-

ments et produits nutritifs à de courts intervalles de temps.

Cette forme de traitement est incommode et onéreuse, et ne se prête pas en soi à une thérapie très sûre. En outre, les

médicaments et produits nutritifs sont administrés aux rumi-

nants par voie orale sous forme d'une grosse pilule. Cepen-

dant, un traitement par administration de pilules, de même que le mode d'administration à doses multiples successives, ne se prêtent pas à une thérapie acceptable et largement mise en pratique. En effet, les ruminants régurgitent ce qu'ils ont avalé, ils ruminent leurs bols alimentaires, et ils recrachent rapidement les pilules classiques après leur administration.

Compte tenu de ce qui précède, on a donc forte-

ment besoin d'un système d'apport thérapeutique à employer pour la thérapie des ruminants, qui puisse, après une seule administration, délivrer efficacement des médicaments et des produits nutritifs sur une période étendue de temps.

On a également fortement besoin d'un système d'apport thé-

rapeutique assurant une libération prolongée à vitesse réglée d'un médicament ou d'un produit nutritif dans le rumen, et ce par un système d'apport qui soit facilement avalé par le ruminant et reste dans le rumen pendant une longue période de temps sans être régurgité ou évacué du

rumen d'une autre façon.

Un but principal de la présente invention est de fournir un dispositif thérapeutique d'apport nouveau et

utile destiné à être utilisé en thérapie animale, ce dispo-

sitif d'apport répondant aux besoins urgents que laisse

subsister l'art antérieur.-

Un autre but de l'invention est de fournir un dispositif thérapeutique d'apport qui délivre un médicament ou un produit nutritif à une vitesse réglée sur une période

étendue de temps.

Un autre but de l'invention est de fournir un dispositif thérapeutique d'apport qui peut rester dans

le rumen d'un ruminant pendant une période étendue de temps.

Un autre but de l'invention est de fournir un

dispositif thérapeutique d'apport qui est autonome, auto-

déclenché et auto-actionné dans un milieu liquide, qui est

facile à fabriquer, et qui peut être utilisé pour adminis-

trer des agents profitables à un animal à sang chaud, y com-

pris un ruminant.

Un autre but de l'invention est de fournir un dispositif d'apport comprenant une paroi qui entoure un espace intérieur contenant une composition thermosensible d'agent profitable et un élément dilatable qui contient un

élément donnant de la densité.

Un autre but de l'invention est de fournir un dispositif d'apport comprenant un espace intérieur formé par un système de capsule qui est facile à fabriquer à un faible coût de manière à accroître l'intérêt du dispositif d'apport et à le rendre pratique pour traiter les animaux domestiques. Un autre but de l'invention est de fournir un dispositif d'apport comprenant une paroi qui entoure une capsule contenant une composition thermosensible d'agent profitable, un élément dilatable constitué d'un hydrogel

et d'un élément augmentant la densité, et un passage ser-

vant à délivrer un agent profitable à un animal.

Un autre but de l'invention est de fournir un dispositif d'apport comprenant une paroi qui entoure un espace intérieur, lequel dispositif d'apport délivre une composition thermosensible contenant un agent profitable par les activités physico-chimiques combinées suivantes: la composition fond et devient liquide à semi-solide ou analogue, et la composition est expulsée du dispositif par un élément dilatable, contenant un élément augmentant la

densité, qui fond et occupe de la place dans la zone ini-

tialement occupée par la composition.

Un autre but de l'invention est de fournir un dispositif d'apport comprenant un élément dense dispersé dans un élément dilatable, pour maintenir constamment le dispositif d'apport dans le rumen, ce dispositif d'apport administrant une composition qui est un régime posologique

pharmaceutique complet produisant un effet médical ou nutri-

tionnel sur une période étendue de temps, l'emploi de ce dispositif d'apport ne nécessitant une intervention que

pour commencer le régime.

Un autre but de l'invention est de fournir un

dispositif d'apport qui puisse délivrer un médicament pro-

fitable contenu dans un support lipophile thermosensible pharmaceutiquement acceptable qui fond dans le rumen en présence d'énergie thermique tirée du milieu en formant une composition libérable qui est inoffensive, en évitant ainsi sensiblement l'irritation des tissus du mammifère et

l'interaction avec les tissus protéiniques du mammifère.

Un autre but de l'invention est de fournir un dispositif d'apport contenant une composition eutectique

constituée d'au moins deux composants et au moins un médi-

cament, le point de fusion de cette composition eutectique étant à peu près égal à la température du rumen d'un animal à sang chaud, et cette composition eutectique étant libérée

du dispositif d'apport à la température-de l'animal.

Un autre but de l'invention est de fournir un dispositif d'apport comprenant un élément dense réparti dans l'ensemble d'un élément dilatable, l'élément dilatable étant libéré apres la période d'apport de la composition pharmaceutique en provoquant une réduction de l'élément de densité, ce qui permet au dispositif d'être évacué du milieu d'utilisation. Un autre but de l'invention est de fournir un dispositif d'apport comprenant une capsule interne logeant une composition hydrophobe thermosensible qui contient des médicaments insolubles à solubles et qui, en réponse à

l'arrivée d'énergie présente dans le tractus gastro-intes-

tinal d'un ruminant, change de forme et devient libérable pour permettre une libération effective par le dispositif

d'apport.

Un autre but de l'invention est de fournir un dispositif d'apport pour administrer un médicament à un ruminant, lequel dispositif d'apport est constitué d'un corps à paroi qui contient une composition thermoplastique renfermant un agent profitable qui est peu soluble dans un milieu aqueux et peut être logé dans le dispositif dans un support non aqueux destiné à être expulsé par un élément

dilatable contenant un élément de densité pour être déli-

vré à un ruminant.

D'autres buts,caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront plus clairement aux spécialistes

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en la matière au vu de la description suivante et en regard

des dessins annexés qui ne sont pas tracés à l'échelle mais sont donnés pour illustrer diverses formes de réalisation de l'invention et sur lesquels: la figure 1 est une vue d'un dispositif d'apport conçu et réalisé pour administrer par voie orale un agent profitable à un animal ruminant à sang chaud; la figure 2 est une coupe suivant la ligne 2-2 du dispositif d'apport de la figure 1, représentant la

structure du dispositif qui comprend une. paroi, une compo-

sition thermosensible et un élément dilatable contenant un élément de densité; la figure 3 est une coupe suivant la ligne 2-2

du dispositif d'apport de la figure 1, la figure 3 repré-

sentant une autre forme de réalisation de l'invention dans laquelle l'élément dilatable contient à la fois un élément

de densité et un soluté osmotique; -

la figure 4 est une coupe d'un dispositif d'ap-

port de l'invention comprenant une paroi interne et une

paroi externe constituées dans ce cas de matières de forma-

tion de paroi différentes; et

la figure 5 est une coupe d'un dispositif d'ap-

port de l'invention, représentant le dispositif vers la

fin de la période d'apport.

Sur les dessins et dans le présent mémoire, des éléments semblables de figures apparentées sont identifiés

par de mêmes références numériques.

En se reportant maintenant au détail des figures qui illustrent des exemples non limitatifs du dispositif d'apport nouveau et utile de l'invention, on voit représenté

sur la figure 1 un dispositif thérapeutique d'apport iden-

tifié par la référence numérique 10. Sur la figure 1, le dispositif 10 comprend un corps 11 constitué d'une paroi 12 qui entoure et définit un compartiment ou espace interne non représenté sur la figure 1. Le dispositif 10 comprend au moins un passage 13 préalablement formé ou formé en cours d'utilisation dans la paroi 12 pour laisser sortir un agent

profitable du dispositif 10.

La figure 2 est une coupe du dispositif 10 de la figure 1. La dispositif thérapeutique d'apport 10 de la figure 2 comprend le corps 11, la paroi 12 et le passage 13. La paroi 12 entoure et définit un compartiment ou espace

interne 14. Dans une forme de réalisation actuellement pré-

férée, la paroi 12 est constituée au moins en partie, sinon

totalement, d'une composition de formation de paroi semi-

perméable. La composition semiperméable est sensiblement perméable à un liquide extérieur et sensiblement imperméable à un agent profitable et aux autres ingrédients contenus dans le dispositif 10. Lorsque la paroi 12 est constituée au moins en partie d'une composition semiperméable, le reste de la paroi 12 est constitué d'une composition de formation de paroi qui est sensiblement imperméable au liquide ainsi qu'à l'agent profitable et aux autres ingrédients logés dans le dispositif 10. La paroi 12 est non toxique et elle maintient son intégrité physique et chimique, c'est-à-dire qu'elle est inerte et ne s'érode pas pendant la période d'apport. L'espace interne 14 contient une composition thermosensible 15, identifiée par des traits ondulés, qui

contient un agent profitable 16, représenté par des points.

L'espace interne 14 contient de plus un élément de poussée dilatable 17 qui, dans une forme de réalisation, est en contact laminaire avec la composition thermosensible 15 au niveau de la surface de contact 18. L'élément de poussée dilatable 17 contient un élément de densité 19, identifié par des points, qui y est dispersé. L'élément de densité ou lest 19 est un composant du dispositif 10 permettant de

maintenir le dispositif 10 dans le rumen d'un animal pen-

dant la période d'apport de l'agent profitable. La compo-

sition thermosensible 15 et l'élément de poussée 17 ont une forme qui correspond à la configuration intérieure de l'espace 14. Un passage 13 traverse la paroi semiperméable

12 pour mettre l'espace 14 en communication avec l'exté-

rieur du dispositif 10.

IzA: i: % v

La figure 3 montre une autre structure du dispo-

sitif d'apport fourni par l'invention. La figure 3 est une coupe du dispositif d'apport de la figure 1, qui comprend le corps 11, la paroi 12, le passage 13 et un compartiment interne 14. La paroi 12 du dispositif 10 de la figure 3 est constituée d'une composition de formation de paroi qui est imperméable à la fois au liquide et aux agents, excepté en

une partie 20 de la paroi 12, cette partie 20 étant cons-

tituée d'une matière de formation de paroi qui est perméable au liquide et imperméable aux agents. Sur la figure 3, le compartiment 14 contient une composition thermosensible 15

comprenant un agent profitable 16, cette composition thermo-

sensible 15 étant en agencement laminaire avec un élément de poussée 17 contenant un moyen de lestage 19. L'élément

de poussée 17 de la figure 3 contient un soluté-osmotique-

ment actif 21 qui engendre un gradientde pression osmotique

à travers la paroi 20 vis-à-vis d'un liquide extérieur pré-

sent dans le milieu d'utilisation. En activité, l'élément de poussée 17 absorbe le liquide et le soluté osmotique 21

s'imbibe du liquide, cette activité mixte faisant quel'élé-

ment de poussée se dilate et oblige la composition thermo-

sensible 15 à passer dans le milieu d'utilisation par le

passage 13.

La figure 4 est une coupe montrant un autre dis-

positif d'apport 10 fourni par l'invention. Le dispositif d'apport 10 de la figure 4 est semblable au dispositif 10 des figures 1 à 3, avec l'aspect supplémentaire que sur la figure 4 la paroi 12 constitue une capsule interne qui entoure le compartiment 14. La paroi 12 constituant la capsule interne est entourée d'une paroi semiperméable extérieure 22 qui est perméable au liquide et imperméable à un agent. La capsule interne utilisée pour former la paroi 12 peut consister en un corps de capsule d'une seule

pièce ou en un corps de capsule en deux parties, non répré-

sentées sur la figure 4. Le passage 13 traverse la paroi semiperméable extérieure 22 et la paroi intérieure 12 pour délivrer la composition thermosensible d'agent profitable

à l'extérieur du dispositif 10.

Lorsqu'il est en service dans un milieu biolo-

gique liquide d'utilisation, le dispositif thérapeutique d'apport 10 des figures 1 à 4 délivre l'agent profitable 16

par une combinaison d'activités thermodynamiques et ciné-

tiques exécutées conjointement. En effet, en service, la

composition thermosensible 15 absorbe de l'énergie ther-

mique sous l'effet de la température régnant dans le rumen, et elle fond et forme une composition libérable, par exemple une composition libérable liquide, semi-pâteuse ou analogue, convenant pour faire passer l'agent profitable 16 par le passage 13. En même temps que la composition 15 se ramollit, fond ou devient apte à s 'écouler, la composition hydrophile dilatable 17 absorbe le liquide extérieur en lui faisant

traverser-la paroi semiperméable 12. La composition dila-

table 17 absorbe le liquide de par une tendance à un équi-

libre osmotique, ce qui la fait se dilater ou gonfler con-

tinuellement. Du fait que la couche 17 gonfle et se dilate, son volume et ses dimensions augmentent simultanément et elle se déplace en repoussant la composition 15 et en la faisant ainsi passer par le passage 13. Dans une forme de réalisation actuellement préférée, la couche 17 se dilate tout en maintenant une limite intacte de non-miscibilité à l'interface 18 définie par la composition thermosensible et la couche dilatable 17. Dans la forme de réalisation o la couche dilatable 17 contient un soluté osmotiquement actif 21, le soluté 21 fait pénétrer le liquide dans le dispositif 10 à travers la paroi semiperméable. Ce liquide sert à deux fins: il devient utilisable par l'hydrogel dilatable 17 pour que celui-ci gonfle et atteigne ses dimensions maximales, et il augmente le volume de liquide dans la zone de l'hydrogel dilatable pour que celui-ci

applique une pression contre la composition 15. Le dispo-

sitif 10 est maintenu dans le rumen du début à la fin de l'activité d'apport du dispositif 10 par la présence de 86 fg sa

l'élément dense 19 contenu dans l'élément dilatable 17.

Initialement, la densité ou le poids volumique du dispo-

sitif 10 est tel que le dispositif 10 reste dans le rumen.

A mesure que la composition profitable 15 est libérée du dispositif 10, la densité se maintient par l'absorption

d'eau dans l'élément dilatable 17 qui équilibre l'expul-

sion de la composition profitable. Lorsque l'élément dila-

table 17 occupe totalement le compartiment 14 et qu'il sort par le passage 13, comme le montre la figure 5, la densité du dispositif 10 s'abaisse, de sorte qu'il suivra le chemin des matières contenues dans le rumen. Selon ce processus, le dispositif 10 passe en un certain temps d'un état o il est retenu dans le rumen à un état o il est

expulsable du rumen.

Le dispositif d'apport 10 peut être fabriqué en diverses formes et dimensions pour être administré à des animaux ruminants. Une forme actuellement préférée est une forme cylindrique ou tubulaire. Par exemple, pour un emploi chez le mouton, le dispositif 10 peut avoir la forme d'une capsule et avoir un diamètre d'environ 1,3 cm à 2,5 cm et une longueur d'environ 1,3 cm à 6,6 cm. Pour un emploi chez le bétail, le dispositif 10 a un diamètre d'environ 1,3 cm à 3,8 cm et une longueur d'environ 2,5 cm à 7,8 cm. Bien que les figures 1 à 5 illustrent divers systèmes d'apport 10 qui peuvent être réalisés conformément à l'invention,

il est évident que ces systèmes ne doivent pas être consi-

dérés comme limitant l'invention, le dispositif d'apport pouvant avoir d'autres formes et dimensions pour délivrer

des agents profitables au milieu biologique d'utilisation.

Le système d'apport peut être utilisé comme dispositif à usage médical, dans des hôpitaux, cliniques vétérinaires,

fermes, parcs zoologiques, laboratoires, cabinets de méde-

cins, dans des zones de pâture et d'engraissement, et dans

d'autres milieux d'utilisation.

Conformément à la pratique de la présente inven-

tion, on a maintenant constaté que des matières représen-

tatives convenant pour former une paroi comprennent des homopolymères semiperméables, des copolymères semiperméables, etc. Dans un mode de réalisation, des matières typiques

comprennent des esters de cellulose, monoesters de cellu-

lose, diesters de cellulose, triesters de cellulose, éthers de cellulose, ester-éthers de cellulose, leurs mélanges,

etc. Ces polymères cellulosiques ont un degré de substitu-

tion, D.S., de leur motif anhydroglucose allant de plus de 0 jusqu'à 3 inclusivement. Par "degré de substitution", on entend le nombre moyen de groupes hydroxyle initialement présents sur le motif anhydroglucose qui ont été remplacés

par un groupe substituant, ou transformés en un autre groupe.

Le motif anhydroglucose peut être partiellement ou totale-

ment substitué par des groupes tels que acyle, alcanoyle, aroyle, alkyle, alcényle, alcoxy, halogéno, carbo-alkyle,

alkylcarbamate, alkylcarbonate, alkylsulfonate, alkylsulfa-

mate et autres groupes de formation de polymères semiper-

méables. Les matières semiperméables comprennent typique-

ment une matière d'un des types suivants: acylate de cel-

lulose, diacylate de cellulose, triacylate de cellulose, acétate de cellulose, diacétate de cellulose, triacétate de cellulose, mono-, di- et tri-alcanylates de cellulose, mono-, di- et tri-alcénylates de cellulose, mono-, di- et tri-aroylates de cellulose, etc. Des exemples de polymères comprennent l'acétate de cellulose ayant un D.S. de 1,8 à 2,3 et une teneur en groupes acétyle de 32 à 39,9 %; le diacétate de cellulose ayant un D.S. de 1 à 2 et une teneur

en groupes acétyle de 21 à 35 %; le triacétate de cellu-

lose ayant un D.S. de 2 à 3 et une teneur en groupes acé-

tyle de 34 à 44,8 %; etc. Des polymères cellulosiques plus particuliers comprennent le propionate de cellulose ayant un D.S. de 1,8 et une teneur en groupes propionyle de 38,5 %; l'acétate-propionate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 1,5 à 7 % et une teneur en groupes propionyle de 39 à 42 %; l'acétate-propionate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle ll de 2,5 à 3 %, une teneur moyenne en groupes propionyle de 39,2 à 45 % et une teneur en groupes hydroxyle de 2,8 à ,4 %; l'acétate-butyrate de cellulose ayant un D.S. de 1,8, une teneur en groupes acétyle de 13 à 15 % et une teneur en groupes butyryle de 34 à 39 %; l'acétate-buty- rate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 2 à 29,5 %, une teneur en groupes butyryle de 7 à 52 % et

une teneur en groupes hydroxyle de 0,5 à 4,7 %; des tri-

acylates de cellulose ayant un D.S. de 2,9 à 3, par exemple le trivalérate de cellulose, le trilaurate de cellulose,

le tripalmitate de cellulose, le trioctanoate de cellulose.

et le tripropionate de cellulose; des diesters de cellu-

lose ayant un D.S. de 2,2 à 2,6, par exemple le disuccinate de cellulose, le dipalmitate de cellulose, le dioctanoate de cellulose,

le dicaprylate de cellulose; le propionate-morpholinobuty-

rate de cellulose; l'acétate-butyrate de cellulose.; l'acé-

tate-phtalate de cellulose.; etc.; des esters mixtes de

cellulose tels que l'acétate-valérate de cellulose, l'acé-

tate-succinate de cellulose, le propionate-succinate de

cellulose, l'acétate-octanoate de cellulose, le valérate-

palmitate de cellulose, l'acétate-heptanoate de cellulose, etc. Les polymères semiperméables sont connus d'après le brevet des E.U.A. N 4 077 407 et ils peuvent être préparés

par les procédés décrits dans Encyclopedia of Polymer -

Science and Technology, Vol. 3, pages 325-364, 1964, publié

par Interscience Publishers, Inc., New York.

D'autres polymères semiperméables comprennent l'acétate de celluloseacétaldéhyde-diméthylcellulose;

l'acétate-éthylcarbamate de cellulose; l'acétate-méthyl-

carbamate de cellulose; le diméthylaminoacétate de cellu-

lose; une composition cellulosique comprenant de l'acétate de cellulose et de l'hydroxypropylméthyl-cellulose; une composition comprenant de l'acétate de cellulose et de

l'acétate-butyrate de cellulose; une composition cellulo-

sique comprenant de l'acétate-butyrate de cellulose et de

l'hydroxypropylméthyl-cellulose; des polyamides semiper-

méables; des polyuréthannes semiperméables; des polysul-

fanes semiperméables; des polystyrènes sulfonés semiper-

méables; des polymères réticulés sélectivement semiper-

méables formés par coprécipitation d'un polyanion et d'un polycation, comme décrit dans les brevets des E.U.A. N 3 173 876, 3 276 586, 3 541 005, 3 641 006 et 3 546 142 des caoutchoucs silicones sélectivement semiperméables; un polymère semiperméable tel que décrit dans le brevet des E.U.A. N' 3 133 132; des dérivés semiperméables de

O10 polystyrène; un poly(styrènesulfonate de sodium) semiper-

méable; un chlorure de poly(vinylbenzyltriméthyl-ammonium) semiperméable; un polymère semiperméable présentant une -l -7 3 perméabilité aux liquides de 0,25.10-1 à 0,25.107 (cm3.Pm/ cm2.h.kPa), exprimée par kPa de différence de pression

hydrostatique ou osmotique à travers la paroi semiperméable.

Ces polymères sont connus en pratique d'après les brevets des E.U.A. NO 3 845 770, 3 916 899 et 4 160 020, et Handbook of Common Polymers, de J.R. Scott et W.J. Roff, 1971, publié

par CRC Press, Cleveland, Ohio.

Dans la structure o le dispositif 10 comprend une capsule, celle-ci est généralement de forme tubulaire et elle présente une embouchure à une extrémité tandis que son autre extrémité est fermée et de forme hémisphérique ou bombée. La capsule joue le rôle d'un corps creux ayant une paroi qui entoure et définit un compartiment interne présentant une ouverture pour établir une communication

avec l'extérieur de la capsule et pour remplir la capsule.

Dans un mode de réalisation, la capsule est fabriquée en

plongeant un mandrin, par exemple un mandrin en acier inoxy-

dable, dans un bain contenant une solution d'une matière de formation de paroi de capsule, de façon à revêtir le mandrin avec cette matière. Le mandrin est ensuite retiré refroidi et séché dans un courant d'air. La capsule est détachée du mandrin et taillée pour obtenir une capsule présentant un espace interne. Les matières utilisées pour former la capsule sont des matières disponibles dans le

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commerce qui comprennent la gélatine; la gélatine ayant une viscosité de 1,5 à 3,0 mPl et une résistance Bloom

allant jusqu'à 150 grammes; la gélatine ayant une résis-

tance Bloom de 160 à 250 grammes;une composition composée de gélatine, glycérine, eau et bioxyde de titane; une composition composée de gélatine, érythrosine, oxyde de fer et bioxyde de titane; une composition composée de gélatine, glycérine, sorbitol, sorbate de potassium et bioxyde de

titane; une composition composée de gélatine, gomme ara-

bique, glycérine et eau; des polymères hydrosolubles à travers lesquels l'eau peut passer et qui peuvent être conformés en capsules; etc. La paroi du dispositif 10 peut aussi comprendre un agent de réglage de flux. L'agent de réglage de flux est un composé ajouté à la composition de formation de paroi pour faciliter le réglage de la perméabilité au liquide de la paroi. L'agent de réglage de flux peut être

un agent augmentant le flux ou un agent réduisant le flux.

L'agent peut être préalablement choisi en vue d'augmenter ou de réduire le flux de liquide. Les agents qui peuvent produire une nette augmentation de la perméabilité à un

liquide tel que l'eau sont souvent essentiellement hydro-

philes, alors que ceux qui produisent une nette diminution

de la perméabilité à un liquide tel que l'eau sont essen-

tiellement hydrophobes. La quantité d'agent de réglage

présent dans la paroi, s'il y en est incorporé, est géné-

ralement d'environ 0,01 % à 20 % en poids ou plus. Les

agents de réglage de flux qui augmentent le flux compren-

nent des polyalcools, polyalkylène-glycols, polyalkylène-

diols, polyesters d'alkylène-glycols, etc. Des agents

typiques d'augmentation de flux comprennent les polyéthy-

lène-glycols 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000, etc.; des

glycols de bas poids moléculaire tels qu'un polypropylène-

glycol, un polybutylène-glycol et un polyamylène-glycol des polyalkylènediols tels qu'un poly(l,3-propane-diol), un poly(1,4butanediol), un poly(1,6-hexanediol), etc.; des diols aliphatiques tels que le 1,3-butylène-glycol,le 1,4-pentaméthylène-glycol, le 1,4hexaméthylène-glycol,

etc.; des alkylène-triols tels que la glycérine, le 1,2,3-

butanetriol, le 1,2,4-hexanetriol, le 1,3,6-hexanetriol, etc.; des esters tels que le dipropionate d'éthylène- glycol, le butyrate d'éthylèneglycol, le dipropionate de butylène-glycol, les acétates de glycérol, etc. Des agents typiques de réduction de flux comprennent des phtalatessubstitués par un groupe alkyle, un groupe alcoxy ou les

deux à la fois, tels que le phtalate de diéthyle, le phta-

late de diméthoxyéthyle, le phtalate de diméthyle et le phtalate de di(2éthyl-hexyle); des phtalates d'aryle tels que le phtalate de triphényle et le phtalate de butyle et de benzyle; des sels insolubles tels que le sulfate de calcium, le sulfate de baryum, le phosphate de calcium, etc.

des oxydes insolubles tels que l'oxyde de titane; des poly-

mères sous forme de poudre, granules et analogue, tels que

du polystyrène, du polyméthacrylate de méthyle, un poly-

carbonate et une polysulfone; des esters tels que des esters d'acide citrique estérifié par des groupes alkyle

à longue chaîne; des charges inertes et sensiblement imper-

méables à l'eau; des résines compatibles avec les matières de formation de paroi à base de cellulose; etc. D'autres matières qui peuvent être utilisées pour conférer des propriétés de souplesse et d'allongement

à la paroi, pour rendre la paroi moins fragile ou non fra-

gile et pour augmenter la résistance au déchirement, com-

prennent des plastifiants dont des exemples sont des plas-

tifiants du type phtalate tels que le phtalate de dibenzyle, le phtalate de dihexyle, le phtalate'de butyle et d'octyle, des phtalates à chaînes droites de six à onze atomes de

carbone, le phtalate de diisononyle, le phtalate de diiso-

décyle, etc. Les plastifiants comprennent des composés qui ne sont pas des phtalates, tels que des esters d'acide citrique, la triacétine, l'azélate de dioctyle, un tallate époxydé, le trimellitate de triisoctyle, le trimellitate de triisononyle, l'acétate-isobutyrate de saccharose, l'huile de soja époxydée, etc. La quantité du plastifiant présent dans la paroi, s'il y en est incorporé, est d'environ 0,01 %

à 20 % en poids ou plus.

La forme du moyen dilatable 17 correspond de pré- férence à la configuration intérieure du compartiment 14 et ce moyen dilatable peut être constitué d'une composition d'hydrogel. La composition d'hydrogel est non réticulée ou éventuellement réticulée et elle possède des propriétés

osmotiques, telles que la faculté d'absorber et/ou de s'im-

biber d'un liquide extérieur entrant par la paroi semiper-

méable et, s'il s'agit d'un hydrogel à activité osmotique, d'engendrer un gradient de pression osmotique à travers la

paroi semiperméable vis-à-vis d'un liquide situé à l'exté-

rieur du dispositif 10. Les matières utilisées pour former la couche gonflable-dilatable 17 interne sont des matières polymères seules ou des matières polymères mélangées avec des agents osmotiques qui entrent en interaction avec l'eau ou un liquide biologique, absorbent le liquide et gonflent ou se dilatent jusqu'à atteindre un état d'équilibre. Le polymère possède la faculté de retenir dans la structure moléculaire polymère une importante fraction du liquide absorbé. Dans un mode préféré de réalisation, les polymères sont des gels qui peuvent gonfler ou se dilater à un degré très élevé, en présentant habituellement un accroissement

de volume de 2 à 50 fois. Les polymères hydrophiles gon-

* flables qui agissent par des propriétés osmotiques sont également dénommés des osmopolymères, ceux-ci pouvant être

non réticulés ou légèrement réticulés. Les liaisons trans-

versales de réticulation peuvent être des liaisons covalentes

ou ioniques tant que le polymère possède la faculté de gon-

fler en présence de liquide et, s'il est réticulé, le poly-

mère ne se dissoudra pas en présence de liquide aqueux. Le

polymère peut être d'origine végétale, animale ou synthé-

tique. Les matières polymères utiles au présent usage com-

prennent un poly(méthacrylate d'hydroxyalkyle) ayant un

poids moléculaire de 5000 à 5 000 000; une polyvinylpyr-

rolidone ayant un poids moléculaire de 10 000 à 360 000; des hydrogels dilatables anioniques et cationiques; des complexes de polyélectrolytes; un alcool polyvinylique ayant une faible teneur en acétate résiduel; un mélange gonflable de gélose et de carboxyméthyl-cellulose; une composition gonflable composée de méthyl-cellulose mélangée à une gélose faiblement réticulée; un-copolymère gonflable à l'eau produit par une dispersion de copolymère finement divisé d'anhydride maléique avec du styrène, de l'éthylène, du propylène ou de l'isobutylène; un polymère gonflable à l'eau de N-vinyl-lactames; etc. D'autres hydrogels ou polymères gélifiables absorbant les liquides et les retenant, utilisables pour

former l'élément hydrophile dilatable de poussée 17, compren-

nent une pectine ayant un poids moléculaire de 30 000 à 300 000; des polysaccharides tels que la gélose, la gomme arabique, la gomme karaya, la gomme adragante, les algines et la gomme guar; le polymère carboxylique acide Carbopol et ses sels dérivés; des polyacrylamides; des copolymères

indène-anhydride maléique gonflables à l'eau; un acide poly-

acrylique Good-Rite ayant un poids moléculaire de 80 000 à 200 000; des polymères du type polyoxyéthylène Polyox@ ayant un poids moléculaire de 100 000 à 5 000 000; des copolymères greffés d'amidon; des polymères d'acrylate Aqua-Keep ayant un pouvoir d'absorption d'eau d'environ 400 fois leur poids initial; des diesters de polyglucanne;

un mélange d'alcool polyvinylique réticulé et de poly-

(N-vinyl-2-pyrrolidone); la zéine disponible sous forme de prolamine; un poly(éthylène-glycol) ayant un poids

moléculaire de 4000 à 100 000;etc. Dans un mode de réali-

sation préféré, l'élément dilatable est constitué de poly-

mères et compositions polymères qui sont thermoformables.

Des polymères représentatifs doués de propriétés hydro-

philes sont connus d'après les brevets des E.U.A. N 3 865 108; 4 002 173; 4 207 893; 4 327 725, et Handbook of Common Polymers, de Scott et Rof f, publié par Cleveland Rubber

Company, Cleveland, Ohio.

Les composés osmotiquement actifs qui peuvent être

mélangés de façon homogène ou hétérogène avec le moyen poly-

mère gonflable 17, pour former l'élément de poussée 17, sont les solutés osmotiquement actifs qui sont solubles dans le liquide absorbé dans le polymère gonflable, et qui engendrent un gradient de pression osmotique à travers

la paroi semiperméable vis-à-vis d'un liquide extérieur.

Les composés osmotiquement actifs sont connus en pratique sous le nom d'osmagents. Les osmagents osmotiquement actifs utiles au présent usage comprennent le sulfate de magnésium,

le chlorure de magnésium, le chlorure de sodium, le chlo-

rure de lithium, le sulfate de potassium, le sulfate de sodium, le mannitol, l'urée, le sorbitol, l'inositol, le saccharose, le glucose, etc. La pression osmotique des osmagents convenant à l'invention doit être supérieure à zéro, en général de 0,81 MPa à 50,7 MPa ou davantage. Le polymère gonflable-dilatable, outre qu'il constitue une source motrice pour faire sortir une composition 15 d'agent profitable du dispositif 10, sert également de matrice de support pour un soluté osmotiquement actif. Dans une forme de réalisation actuellement préférée, la composition est constituée d'au moins un polymère dilatable et d'au moins un soluté osmotique. En général, une composition dilatable est composée d'environ 20 % à 90 % en poids de polymère et % à 10 % en poids de soluté osmotique, une composition dilatable actuellement préférée comprenant 35 % à 75 % en poids de polymère dilatable et 65 % à 25 % en poids de

soluté osmotique.

Le moyen dense, ou élément de lestage servant à augmenter la densité, qui est dispersé de façon homogène ou hétérogène dans l'ensemble de l'hydrogel dilatable, est utilisé pour retenir initialement le dispositif 10 dans la poche rumen-bonnet d'un ruminant. L'élément dense fait séjourner le dispositif 10 dans le rumen pendant la période d'apport avant que le dispositif 10 passe dans le tractus digestif et en soit éliminé. Pendant la période de temps

o le dispositif 10 séjourne dans le rumen, l'agent profi-

table est délivré au ruminant par le dispositif 10 à une vitesse réglée au cours du temps. D'une façon générale, la quantité de moyen dense mélangé à l'hydrogel dilatable est

une quantité suffisante pour conférer à l'hydrogel dila-

table une densité de plus de 1 à 8, cette densité étant de

2,2 à 7,6 dans un mode de réalisation actuellement préféré.

Pour le bétail et les moutons, il est actuellement préféré que la combinaison d'hydrogel dilatable et de moyen dense présente initialement une densité telle qu'il en résulte une densité d'environ 3 pour le système. Des matières dont la densité est de 1 à 8 qui peuvent être mélangées avec

1 'hydrogel comprennent le fer, la grenaille de fer, la gre-

naille de fer revêtu d'oxyde de fer, un alliage grenaille de fermagnésium, l'acier, l'acier inoxydable, l'oxyde de cuivre, un mélange d'oxyde de cobalt et de poudre de fer, un mélange de fer et d'oxyde de cuivre, etc. Le moyen dense peut être sous forme de poudre, granules, pastilles et autre, pour être mélangé à l'hydrogel. Le moyen dense peut être mélangé à 1 'hydrogel pendant la polymérisation, par mélange par coulée au solvant et évaporation, par compression d'un

mélange, etc. La quantité de moyen dense mélangé à l'hydro-

gel est d'environ 0,5 à 50 pour cent en volume, ou est une quantité suffisante pour produire la densité désirée. Les

déterminations de densité, poids spécifique et volume spé-

cifique sont aisément exécutées par des méthodes connues en pratique comme décrit dans Remington's Pharmaceutical Sciences, Vol. 14, pages 95 à 100, édité par Osol, 1970,

par Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvanie.

La composition thermosensible, qui contient un agent profitable à l'état dissous ou dispersé de façon

homogène ou hétérogène, est formée, dans un mode de réali-

sation actuellement préféré, d'une matière thermosensible hydrophile ou hydrophobe qui présente des propriétés du type solide à la température ambiante de 24 C, à quelques

degrés près, et présente, dans un mode préféré de réalisa-

tion, un point de fusion de 24 C à 45 C qui, dans un mode

de réalisation préféré, avoisine les températures corpo-

relies des mammifères de 37 C, à quelques degrés près. Dans la présente invention, on- emploie les expressions "point de fusion", "point de ramollissement", "point de goutte" ou "liquéfaction", pour indiquer la température à laquelle la composition thermosensible fond, subit une dissolution ou forme un ruban pâteux, ou se dissout, pour former un support libérable tel qu'il peut être utilisé

pour faire sortir l'agent profitable du dispositif d'ap-

port 10. Tel qu'employé aux fins de la présente invention,

le terme "thermosensible" qualifie des compositions thermo-

plastiques capables de se ramollir, fondre, devenir extru-

dables, devenir liquides ou devenir libérables en réponse à de la chaleur et de se solidifier ou épaissir de nouveau

par refroidissement. Ce terme vise également des composi-

tions thermotropes susceptibles de subir un changement en réponse à une application d'énergie en gradient. Ces matières sont également sensibles à la température de par leur réponse à l'application et à l'enlèvement d'énergie. Le terme "thermosensible" tel qu'employé aux fins de la présente invention dans un mode de réalisation préféré dénote pour

un support d'agent d'une composition la propriété physico-

chimique de présenter des propriétés d'état solide ou du type solide ou de mise en réserve à des température allant jusqu'à 24 C et de devenir liquide, semi-solide ou visqueux lorsqu'il est soumis à de la chaleur, habituellement dans la plage de 24 C à 450C. Le support thermosensible est de préférence initialement anhydre et il a la propriété de fondre, se dissoudre, subir une dissolution, ramollir ou se liquéfier aux températures élevées, en donnant ainsi au dispositif 10 la possibilité de délivrer le support thermosensible dans lequel l'agent profitable est mélangé de façon homogène ou hétérogène. Le support thermosensible peut être lipophile, hydrophile ou hydrophobe. Une autre

propriété importante du support est sa faculté de mainte-

nir la stabilité de l'agent qu'il contient pendant l'entre-

posage et pendant la libération de l'agent. Des compositions thermosensibles représentatives et leurs point de fusion sont les suivants: beurre de cacao, 32-34 C; beurre de cacao plus 2 % de cire d'abeilles 35-37 C; monostéarate

et distéarate de propylène-glycol, 32-35*C; huiles hydro-

génées telles qu'une huile végétale hydrogénée, 36-37,5eC; 80 % d'huile végétale hydrogénée et 20 %-de monopalmitate de sorbitanne, 39-39,5 C; 80 % d'huile végétale hydrogénée

et 20 % de polysorbate 60, 36-37WC; 77,5 % d'huile végé-

tale hydrogénée avec 20 % de trioléate de sorbitanne et

2,5 % de cire d'abeilles, 35-360C; 72,5 % d'huile végé-

tale hydrogénée avec 20 % de trioléate de sorbitanne, 2,5 %

de cired'abeilles et 5,0 % d'eau distillée, 37-38 C; mono-

di- et triglycérides d'acides ayant 8 à 22 atomes de car-

bone, y compris d'acides saturés et insaturés tels que palmitique, stéarique, oléique, linoléique, linolénique, et arachidonique; glycérides d'acides gras ayant un point

de fusion d'au moins 32WC tels que des monoglycérides, di-

glycérides et triglycérides d'acides gras d'origine végé-

tale ayant 10 à 18 atomes de carbone provenant d'huile de

coprah, d'huile d'olive, etc.; huile de graine de coton-

nier partiellement hydrogénée, 35-39 C; graisses et alcools gras durcis, 33-36 C; hexadiénol et lanoline hydratée; triéthanolamine et monostéarate de glycéryle, 38WC; mélanges eutectiques de mono-, di- et triglycérides, 39 C; Witepsol N 15, triglycéride d'acide gras saturé d'origine végétale associé à des monoglycérides, 33,5-35,5 C; Witepsol1S H32 exempt de groupes hydroxyle, 31-33WC WitepsolD W25 ayant un indice de saponification de 225-240 et un point de fusion de 33,5-35,5 C; WitepsolGE75 ayant un indice de saponification de 220-230 et un point de fusion

de 37-39 C; un polyalkylène-glycol tel que le polyéthylène-

glycol 1000, un polymère linéaire d'oxyde d'éthylène, 38-41 C; polyéthylène-glycol 1500, fondant à 38-41 C; monostéarate

de polyéthylène-glycol, 39-42,5 C; 33 % de polyéthylène-

glycol 1500, 47 % de polyéthylène-glycol 6000 et 20 % d'eau distillée, 3941 C; 30 % de polyéthylène-glycol 1500, 40% de polyéthylène-glycol 4000 et 30 % de polyéthylène-glycol 400, 33-38 C; mélange de mono-, di- et triglycérides d'acides gras saturés ayant 11 à 17 atomes de carbone, 3335 C; copolymère séquencé d'oxyde de 1,2-butylène et d'oxyde d'éthylène; copolymère séquencé d'oxyde de propylène et d'oxyde d'éthylène; copolymère séquencé.de polyoxyalkylène et de propylène-glycol; etc. La composition thermosensible constitue un moyen pour conserver un agent profitable sous

forme d'une composition solide à une température ne dépas-

sant pas 24 C, pour maintenir une limite de non-miscibilité à l'interface de la composition gonflante, et pour libérer l'agent sous forme d'une composition apte à l'écoulement à une température supérieure à 24 C, et de préférence dans la plage de 24 C à 450C. Après avoir été libérée dans unmilieu biologique, la composition thermosensible est facilement excrétée, métabolisée, assimilée, etc., pour que l'agent

profitable soit efficacement utilisé.

L'expression "agent profitable" telle qu'employée ici englobe des médicaments, produits nutritifs, vitamines, anthelminthiques, biocides, larvicides, agents anti-douve,

parasiticides, agents anti-infectieux, agents anti-météo-

risme, compléments alimentaires y compris des compléments minéraux, agents activant et permettant la croissance, facteurs de rendement de croissance, marqueurs chimiques et autres agents dont profite un animal ruminant. L'agent profitable peut être insoluble à très soluble dans la matière

sensible à la température logée dans le système d'apport.

La quantité d'agent présente dans un système d'apport peut

être de 10 ng à 40 g ou plus. Le système d'apport peut con-

tenir diverses quantités de l'agent profitable, par exemple 75 ng, 1 mg, 5 mg, 100 mg, 250 mg, 750 mg, 1,5 mg, 2 g, g, 10 g, 15 g, etc. I1 est possible d'administrer un

unique système d'apport à un ruminant au cours d'un pro-

gramme thérapeutique. Un système d'apport peut délivrer 0,1 mg/h à 1500 mg/h ou plus d'un agent profitable sur une période étendue de temps. Le système d'apport peut être utilisé pendant une durée de un jour à six mois ou plus. Des exemples représentatifs d'agents profitables

qui peuvent être administrés en utilisant le système d'ap-

port de la présente invention comprennent des anthelminthi-

ques tels que le mébendazole, le levamisole, l'albendazole,

le cambendazole, le fenbendazole, le parbendazole, l'oxfen-

dazole, l'oxybendazole, le thiabendazole, le tichlorfon, le praziquantel, le morantel, le pirantel, etc.; des agents antiparasitaires tels que les avermectines et l'ivermectine, comme décrit dans les brevets des E.U.A. N 4 199 569 et 4 389 397 cédés tous deux à Merck & Co., et dans Science, Vol. 221, pages 823-828, 1983, o il est révélé que ladite ivermectine est un médicament antiparasitaire utile pour

aider à combattre certaines infestations apparaissant fr6-

quemment chez les animaux, par exemple par les némathel-

minthes, les vers parasites des poumons, etc., et que 1 'iver-

mectine est également utile pour combattre des infestations par des insectes tels que larves, poux, acariens de la gale,

etc.; des agents antimicrobiens tels que la chlortétra-

cycline, l'oxytétracycline, la tétracycline, la streptomycine, la dihydrostreptomycine, les bacitracines, l'érythromycine, les ampicillines, les pénicillines, les céphalosporines, etc.; des médicaments du type sulfanilamide tels que la sulfaméthazine, le sulfathiazole, etc.; des activateurs de croissance tels que Monesin -sodium et Elfazepam% '

des agents anti-puces tels que la déxaméthazone et la flu-

méthazone; des modificateurs de fermentation ruménale et des ionophores tels que le lasalocid, la virginiamycine et le ronnel, la salinomycine; des minéraux et sels minéraux des agents anti-météorisme tels que des organopolysiloxanes;

des suppléments hormonaux de croissance tels que le stil-

boestrol; des facteurs de rendement de croissance tels que les 3agonistes, le clenbutérol; des vitamines; des agents anti-entérite tels que la furazolidone; des compléments nutritionnels tels que le monochlorhydrate de lysine, la méthionine, le carbonate de magnésium, etc. ;des marqueurs chimiques tels que l'oxyde de chrome et les sels d'ytter-

bium et d'erbium.

La composition de formation de paroi peut être appliquée par moulage, pulvérisation dans l'air, trempage,

coulée ou application à la brosse, au moyen d'une composi-

tion de formation de paroi semiperméable, au dispositif et

à la surface extérieure de la capsule, en agencement lami-

naire avec celle-ci. D'autres techniques qui sont actuel-

lement préférées et peuvent être mises en oeuvre pour appli-

quer la paroi sont la technique d'enrobage en lit d'air fluidisé et la technique d'enrobage en turbine. La technique

d'enrobage en lit d'air fluidisé consiste à mettre l'agen-

cement comprimé des composants formant le dispositif en

suspension dans un courant d'air et de composition de for-

mation de paroi et à l'y faire culbuter jusqu'à ce que la paroi entoure et revête les composants ou entoure et revête

la capsule. Le processus peut être répété avec une composi-

tion différente de formation de paroi semiperméable pour réaliser une paroi stratifiée. La technique d'enrobage en

lit d'air fluidisé est décrite dans le brevet des E.U.A.

N 2 799 241; J. Am. Pharm. Assoc., Vol. 48, pages 451 à 459, 1979; et ibid., Vol. 49, pages 82 à 84, 1960.D'autres techniques classiques de fabrication sont décrites dans Modern Plastics Encyclopedia, Vol. 46, pages 62 à 70, 1969; et Pharmaceutical Sciences, de Remington, 14ème édition, pages 1626 à 1678, 1970, publié par Mack Publishing Co.,

Easton, Pennsylvanie.

Des exemples de solvants convenant pour fabriquer la paroi comprennent des solvants minéraux et organiques inertes qui n'affectent pas défavorablement les matières, la paroi de capsule, l'agent profitable, la composition thermosensible, l'élément dilatable, l'élément dense ni le

dispositif final. Les solvants comprennent sommairement

des solvants choisis parmi les solvants aqueux, les alcools, les cétones, les esters, les éthers, les hydrocarbures

aliphatiques, les solvants halogénés, les solvants cyclo-

aliphatiques, aromatiques et hétérocycliques, et leurs mélanges. Des solvants typiques comprennent l'acétone, le

diacétone-alcool, le méthanol, l'éthanol, l'alcool isopro-

pylique, l'alcool butylique, l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle, l'acétate de n-butyle, la méthyl-isobutyl-cétone, la méthyl-propyl-cétone, le

n-hexane, le n-heptane, l'éther monoéthylique d'éthylène-

glycol, l'acétate monoéthylique d'éthylène-glycol, le di-

chlorure de méthylène, le dichlorure de propylène, le tétra-

chlorure de carbone, le nitroéthane, le nitropropane, le tétrachloréthane, l'éther d'éthyle, l'éther d'isopropyle, le cyclohexane, le cyclo-octane, le benzène, le toluène, le naphta, le 1,4-dioxanne, le tétrahydrofuranne, le diglyme,

l'eau et leurs mélanges tels que acétone-eau, acétone-

méthanol, acétone-alcool éthylique, dichlorure de méthylène-

méthanol et dichlorure d'éthylène-méthanol. En général,

pour les présents buts, la paroi semiperméable est appli-

quée à une température inférieure de quelques degrés au point de fusion de la composition thermosensible, ou bien la composition thermoplastique peut être introduite dans

le dispositif après l'application de la paroi.

Le terme "passage" ou "orifice", tel qu'employé ici, englobe des moyens ménagés dans la paroi semiperméable ou dans une paroi stratifiée pour libérer une composition d'agent profitable du dispositif d'apport. Le passage peut être formé par perçage mécanique ou perçage au laser, ou par érosion d'un élément érodable disposé dans la paroi, tel qu'un bouchon de gélatine. Le passage peut être percé

à travers la paroi semiperméable seulement, ou bien à tra-

vers la paroi semiperméable et la paroi de capsule strati-

fiée. Dans ces modes de réalisation, lorsque le passage est percé à travers la paroi semiperméable seulement,

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un passage est créé dans la paroi de la capsule par éclate-

ment, érosion ou dissolution dans le milieu d'utilisation.

Le passage peut consister en une composition polymère pré-

sentant au moins un pore, ou en une composition polymère microporeuse ayant au moins un micropore ou plus d'un micro- pore jouant le rôle de plusieurs passages, ces compositions faisant partie de la paroi du système d'apport. Le moyen de libération microporeux peut être formé par élimination d'un agent porogène de la paroi par lixiviation. Le passage peut être réalisé en un emplacement prédéterminé de la paroi par examen visuel, par analyse de densité optique lorsque

le dispositif passe dans une machine à laser, par orienta-

tion initiale du dispositif et enchaînement dans les étapes de fabrication suivantes, par photodétection et action en réponse à la longueur d'onde réfléchie par un dispositif, par orientation magnétique, et autres procédés classiques

de fabrication. Une description détaillée de certains ori-

fices et des dimensions minimales et maximales préférées

pour un orifice est donnée dans les brevets des E.U.A.

N 3 845 770 et 3 916 899.

Les exemples non limitatifs suivants illustrent

la présente invention.

EXEMPLE 1

Un dispositif d'apport pour la libération réglée d'ivermectine est réalisé comme suit: tout d'abord, on fait fondre à 55 C 193 g de polyol Butronic L-l, un copolymère séquencé formé par polymérisation d'oxyde de 1,2-butylène auquel est ajouté de l'oxyde d'éthylène, comme décrit dans Cosmetics and Toiletries, Vol. 97, pages 61 à 66, 1982, ce polymère s'écoulant à un point de goutte de 39 C, puis on y ajoute 13,98 g d'ivermectine en utilisant un mélangeur

à ultrasons à fort cisaillement. On place le mélange résul-

tant dans une étuve à vide à 55 C et on réduit la pression

à moins de 1,33 kPa. On laisse séjourner sous vide la com-

position ivermectine-Butronic pendant une période d'envi-

ron 10 minutes afin d'éliminer l'air emprisonné. Ensuite,

on verse 4 g de la composition thermoplastique de médica-

ment par l'embouchure arrière d'une capsule de gélatine de 14,175 g pour l'introduire dans l'extrémité avant de cette

capsule. Ensuite, on prépare un élément de poussée dila-

table constitué de 1,2 g de chlorure de sodium, 4,6 g du sel de sodium d'acide polyacrylique disponible sous la désignation Carbopol@ 934-P et 30 g de copeaux de fer en comprimant ces ingrédients en une masse solide conformée comme un comprimé. Le comprimé est formé au moyen d'un outil à pastiller de 18,2 mm sous une pression de 3,5 tonnes et sa forme finale correspond à la configuration interne de l'ouverture de la capsule. On introduit le comprimé par l'extrémité ouverte de la capsule jusqu'à ce qu'il soit au contact de la composition médicament-polyol. La capsule est ensuite enrobée dans une turbine d'enrobage par une

paroi de réglage de vitesse constituée de 1,8 g d'une com-

position de 91 % d'acétate-butyrate de cellulose et 9 % de polyéthylèneglycol 400. La paroi est appliquée à partir d'une solution à 5 % en poids dans un système solvant

chlorure de méthylène-méthanol à 90:10 en volume. Les dis-

positifs d'apport revêtus de la paroi sont ensuite séchés à 30 C pendant 24 heures. On oriente ensuite le dispositif par examen visuel et on perce un passage de sortie de 762 pm à travers la paroi semiperméable et la capsule de gélatine en utilisant une perceuse mécanique à grande vitesse, pour que le passage communique avec le compartiment interne du dispositif. Le passage établit une communication avec la composition thermosensible de médicament pour libérer celle-ci du dispositif d'apport. La vitesse de libération moyenne du dispositif réalisé conformément au présent exemple est de 0,5 mg par heure sur une période de temps

de 480 heures.

EXEMPLE 2

On fabrique un système d'apport suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, avec les conditions indiquées

sauf que dans le présent exemple la composition thermosen-

sible est composée de 46,6 g d'ivermectine et 200 g de distéarate de polyéthylène-glycol 400, et la composition

gonflable-dilatable se compose de 70 % en poids de poly- (oxyde d'éthylène) ayant un poids moléculaire de 3 000 000, 10 % en poids

de chlorure de sodium et 20 % en poids d'un

mélange à 50:50 de grenaille de fer et d'oxyde de cobalt.

Les systèmes d'apport préparés conformément au présent

exemple délivrent 0,100 à 0,750 mg/h d'ivermectine.

EXEMPLE 3

Un dispositif d'apport est préparé comme suit:

tout d'abord, on dispose verticalement le corps d'une cap-

sule avec son embouchure tournée vers le haut et on intro-

duit une couche d'une composition de densité gonflable-

dilatable dans l'extrémité hémisphérique de la capsule.

La forme de la couche coincide avec la configuration interne de la capsule. La composition est constituée de % en poids de chlorure de sodium, 70 % en poids de poly- (oxyde d'éthylène) ayant un poids moléculaire de 200 000

et 25 % en poids de très petites particules d'acier inoxy-

dable. Les ingrédients constituant la composition de den-

sité gonflable-dilatable sont mélangés dans un mélangeur du commerce sous chauffage pendant 20 minutes pour obtenir une composition homogène. On introduit la composition chauffée dans la capsule en formant une couche qui occupe environ 1/3 de la capsule. Ensuite, on fait chauffer une composition thermosensible de médicament consistant en un mélange eutectique de 77 % de graisse neutre ayant un point de fusion de 35-37 C et 19,5 % de paraffine ayant un point

de fusion de 52 C, et on y ajoute 3,5 % de levamisole.

On ramène ensuite le mélange chauffé à environ 40 C et on l'injecte dans la capsule en relation de contact avec la couche dilatable, puis on laisse la capsule revenir à la

température ambiante.

Ensuite, on prépare une solution à 15 % en poids d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle

de 39,8 % dans un système solvant chlorure de méthylène-

méthanol et on enrobe la capsule d'une paroi semiperméable.

On applique la paroi en plongeant 15 fois la capsule dans la solution d'enrobage, en effectuant d'abord une immersion de 5 secondes, puis deux immersions de 10 secondes, puis une immersion de 30 secondes et ensuite des immersions de 1 minute chacune avec une période intermédiaire de séchage de 5 minutes. Après le trempage, le dispositif d'apport est séché à la température ambiante, soit environ 22 C, pendant jours. De cette façon, il est appliqué une paroi semiper- méable d'environ 2 mm d'épaisseur. Un passage positionné

par photodétection est percé au laser dans la paroi semi-

perméable pour faire communiquer l'extérieur du dispositif avec la composition thermosensible de médicament et pour

libérer celle-ci à une vitesse réglée au cours du temps.

EXEMPLE 4

Un dispositif d'apport pour administrer des pro-

duits nutritifs profitables à des ruminants à sang chaud est préparé comme suit: tout d'abord, on remplit un moule dont la forme et les dimensions correspondent au diamètre interne et à l'extrémité hémisphérique fermée d'une capsule, avec une composition de formation d'élément de densité dilatable composée de 30 parties de monométhacrylate d'éthylène-glycol contenant 0,12 partie de diméthacrylate d'éthylène- glycol, parties d'une solution aqueuse à 0,13 % de bisulfate de sodium dans l'éthanol aqueux, et 30 parties de poudre de fer et de magnésium. La composition polymérise à 30 C et minutes après qu'elle soit arrivée à l'équilibre avec

la température ambiante, on retire la couche solide du moule.

On insère ensuite la couche solide dilatable dans la zone

hémisphérique de la capsule en l'introduisant par l'embou-

chure de la capsule. Ensuite, on remplit la capsule d'une composition fondue composée de 2,5 % de L-lysine HCl, 1,5 % de DL-méthionine, 21 % de glycérogélatine et 75 % de beurre

de cacao, un glycéride d'acide stéarique, d'acide palmi-

tique et d'acide laurique, pour former par refroidissement à la température ambiante une composition thermosensible 86 88

en agencement laminaire avec l'élément dense dilatable.

Ensuite, la capsule remplie est enrobée d'une paroi enve-

loppante constituée d'acétate de cellulose contenant 10 % de polyéthylèneglycol 400. La paroi semiperméable est appliquée dans une machine d'enrobage à hautes performances du type à turbine. Le solvant utilisé pour former la paroi consiste essentiellement en 95 parties en poids de chlorure de méthylène et 5 parties en poids de méthanol. Une paroi d'acétate-butyrate de cellulose de 0,30 mm d'épaisseur est appliquée sur la surface extérieure de la capsule. Enfin, on perce un passage au laser dans la paroi semiperméable et la paroi de capsule, ce passage communiquant avec la composition thermosensible contenant le produit nutritif

pour délivrer celle-ci au milieu d'utilisation.

EXEMPLE 5

On fabrique un dispositif d'apport selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, avec les conditions et les matières indiquées, sauf que dans le présent exemple on applique au dispositif une paroi de réglage de vitesse

d'épaisseur variable constituée d'acétate-butyrate de cel-

lulose et de polyéthylène-glycol 400. L'épaisseur de la paroi de réglage de vitesse varie de 0,76 mm à l'extrémité éloignée du passage en décroissant régulièrement jusqu'à atteindre 0,38 mm au voisinage de l'élément de densité

dilatable.

EXEMPLE 6

On prépare un dispositif d'apport suivant les modes opératoires décrits ci-dessus. Le dispositif d'apport comprend une première composition comprimée composée de 35 g de poly(oxyde d'éthylène) ayant un poids moléculaire 500 000, 30 g de poudre de fer et 5 g de chlorure de sodium, pressée contre une seconde composition comprimée composée de 38,5 g de graisse neutre, 9,7 g de paraffine et 1,7 g de parbendazole. Les couches comprimées stratifiées sont entourées d'une paroi semiperméable qui consiste en 50 % d'acétate-butyrate de cellulose, 45 % de polysulfone et % d'un ester d'acide citrique "citroflex" choisi entre

le citrate d'acétyl-tributyle et le citrate d'acétyl-tri-

(2-éthylhexyle). Le dispositif est muni d'un passage tra-

versant la paroi semiperméable pour mettre la composition de médicament profitable en communication avec l'extérieur

du dispositif.

EXEMPLE 7

On fabrique un dispositif d'apport selon le mode

opératoire décrit dans l'Exemple 6, avec toutes les condi-

tions indiquées sauf que la paroi semiperméable est cons-

tituée de 80 % d'acétate-butyrate de cellulose et 20 % de polysulfone, ou de 20 % d'acétate-butyrate de cellulose et

% de polysulfone.

EXEMPLE 8

On prépare une série de dispositifs d'apport sui-

vant les modes opératoires décrits dans les Exemples 6 et 7, avec toutes les conditions indiquées, sauf que dans une forme de réalisation on utilise 35 g de grenaille de fer avec l'hydrogel, dans une autre forme de réalisation, on utilise 80 g de grenaille de fer avec l'hydrogel, et dans

une autre forme de réalisation on mélange 120 g de gre-

naille de fer avec l'hydrogel, pour obtenir les dispositifs

d'apport respectifs.

Une application de l'invention concerne (1) un procédé pour augmenter l'aptitude d'un agent profitable à être délivré en formulant une composition thermosensible contenant un agent profitable et (2) la fabrication du système d'apport de l'invention pour augmenter l'aptitude d'un agent profitable à être délivré. L'invention s'applique

également à un procédé pour délivrer un médicament profi-

table à une vitesse réglée dans le rumen d'un ruminant, ce procédé comprenant les étapes suivantes: (A) introduction dans le rumen d'un dispositif d'apport comprenant: (1) une

paroi externe constituée d'une composition polymère semi-

* perméable, perméable à un liquide et sensiblement imper-

méable à un médicament, la paroi entourant (2) un espace

interne contenant une couche d'une composition de médi-

cament profitable qui renferme une quantité posologique unitaire, pour l'exécution d'un programme thérapeutique,

d'un médicament dans un support thermosensible pharmaceu-

tiquement acceptable qui fond à la température du corps et constitue un moyen pour transporter le médicament hors du

dispositif d'apport; (3) une couche d'un hydrogel dila-

table disposée dans l'espace interne, cette couche d'hydro-

gel dilatable contenant un élément d'augmentation de den-

sité servant à maintenir le dispositif dans le rumen pen-

dant une période étendue de temps; et (4) un orifice traversant la paroi semiperméable et communiquant avec la composition thermosensible de médicament; (B) absorption de liquide à travers la paroi semiperméable, à une vitesse déterminée par la perméabilité de la paroi semiperméable et le gradient de pression osmotique existant au travers de la paroi semiperméable, pour provoquer la dilatation et le gonflement de la couche d'hydrogel dilatable; (C) fusion de la composition de médicament pour former une composition apte à l'écoulement; (D) libération de la composition de médicament profitable hors du compartiment par le fait que la couche dilatable se dilate continuellement contre la

composition en fusion en faisant sortir celle-ci par l'ori-

fice et la délivrant ainsi dans le rumen en une quantité thérapeutiquement efficace à une vitesse réglée sur une

période étendue de temps; et (E) après la période de libé-

ration de la composition de médicament profitable, libéra-

tion de l'hydrogel dilatable avec l'élément d'augmentation de densité 15, pour provoquer une réduction de la densité du système et permettre ainsi au système d'être évacué de

la zone immédiatement environnante et de l'animal.

Bien que l'invention ait été décrite en considé-

ration de ses formes de réalisation préférées, il va de soi que l'on peut y apporter diverses modifications sans pour

autant sortir du cadre de ladite invention.

Claims (5)

REVENDICATIONS

1. Dispositif d'apport pour délivrer une composi-

tion d'agent profitable à un milieu d'utilisation, caracté-

risé en ce qu'il comprend: (a) une paroi (12, 22) qui entoure et définit un espace interne (14); (b) un moyen (13) ménagé dans la paroi, qui fait communiquer l'espace interne et l'intérieur du dispositif d'apport pour libérer l'agent profitable dudit dispositif; (c) un support (15) logé dans l'espace interne,

pour contenir un agent profitable et pour former une compo-

sition libérable d'agent profitable dans le dispositif d'apport lorsque ledit dispositif se trouve dans le milieu d'utilisation; (d) un agent profitable (16) présent dans le support; (e) un moyen dilatable (17) logé dans l'espace interne, destiné à passer d'une position de repos à une position dilatée pour occuper de plus en plus de place dans l'espace interne en faisant ainsi sortir peu à peu l'agent profitable par le moyen ménagé dans la paroi pour libérer l'agent profitable; (f) un moyen de lestage (19) contenu dans le moyen dilatable, ce moyen de lestage ayant une densité d'au moins 1,0 pour augmenter la densité du dispositif d'apport, en

maintenant ainsi ledit dispositif dans le milieu d'utilisa-

tion pendant sa période d'apport.

2. Dispositif d'apport selon la revendication 1, caractérisé en ce que le support forme une composition libérable d'agent profitable à une température d'au moins 24C. 3. Dispositif d'apport selon la revendication 1, caractérisé en ce que la paroi est constituée au moins en partie d'un dérivé de cellulose d'un type choisi parmi les

suivants: ester de cellulose, diester de cellulose, tri-

ester de cellulose, éther de cellulose, ester-éther de cellulose, acylate de cellulose, diacylate de cellulose, triacylate de cellulose, acétatebutyrate de cellulose,

propionate-morpholinobutyrate de cellulose et acétate-

phtalate de cellulose.

4. Dispositif d'apport selon la revendication 1,

caractérisé en ce que le moyen dilatable comprend un osmo-

polymère. 5. Dispositif d'apport selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen dilatable comprend un agent

I0 osmotique (21).

Dispositif daapport selon la revendication 1, caractérisé en ce que la composition d'agent profitable comprend un agent profitable choisi parmi le mébendazole, le levamisole, l'oxfendazole, le praziquantel, le morantel,

le pirantel, l'avermectine, l'ivermectine, une céphalospo-

rine, la sulfaméthazine, le sulfathiazole, la dexaméthazone

et la fluméthazone.

7. Dispositif d'apport selon la revendication 1,

caractérisé en ce que le support comprend une matière choi-

sie parmi un copolymère séquencé d'oxyde de 1,2-butylène et d'oxyde d'éthylène, du monostéarate de propylène-glycol, du distéarate de propylène-glycol, un triglycéride d'acide

gras saturé d'origine végétale, un monostéarate de poly-

éthylène-glycol, un mélange de beurre de cacao etc de cire d'abeilles, un glycéride, une cire, ou un ester d'acide graso 8. Dispositif d'apport selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen dilatable est un poly(oxyde

d'éthylène), un polyacrylamide, un poly(acrylate d'hydroxy-

alkyle), un poly(acide acrylique), un polysaccharide, un poly-

mère carboxyvinylique, un hydrogel hydrophile, ou un hydro-

gel mélangé à un soluté osmotiquement actif.

9. Dispositif d'apport selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen de lestage comprend une matière choisie parmi le fer, l'acier, un alliage de fer

et de magnésium, et un mélange de cobalt et de fer.