FR2478640A1 - Nouvelles thieno (2,3-d) pyridazinones-4 et thieno (2,3-d) pyridazinones-7, leur procede de preparation et leur therapeutique - Google Patents
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Abstract
LA PRESENTE INVENTION EST RELATIVE A DES COMPOSES REPONDANT AUX FORMULES GENERALES SUIVANTES : (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R, R ET R, QUI PEUVENT ETRE IDENTIQUES OU DIFFERENTS, REPRESENTENT CHACUN UN ATOME D'HYDROGENE; UN ATOME D'HALOGENE; UN GROUPE ALCOYLE INFERIEUR, ALCOXY INFERIEUR, HYDROXY, NITRO OU TRIFLUOROMETHYLE. CES COMPOSES ONT DES ACTIVITES ANTI-INFLAMMATOIRES QUI LES RENDENT UTILES EN THERAPEUTIQUE.
Description
La présente invention est relative à de nouvelles thiéno (2,3-d) pyridazinones, à leur procédé de préparation et à leur application en médecine humaine et vétérinaire.
Les nouveaux composés de l'invention répondent aux formules
dans lesquelles R1 R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène; un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroy, nitro ou trifluorométhyle.
dans lesquelles R1 R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène; un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroy, nitro ou trifluorométhyle.
Par groupe alcoyle et alcoxy inférieurs on entend ici des groupes ayant de 1 à 6 atomes de carbone et en particulier de 1 à 4 atomes de carbone.
L'invention vise par ailleurs un procédé de préparation des dérivés de formule I ou II précitée, caractérisé en ce qu'on condense respectivement un céto-acide de formule III ou IV suivante
dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment, avec l'hydrate d'hydrazine.
dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment, avec l'hydrate d'hydrazine.
Pour obtenir les composés dans lesquels Rî, R2 ou
R3 est un groupe hydroxy, on hydrolyse une fonction alcoxy inférieur d'un composé correspondant.
R3 est un groupe hydroxy, on hydrolyse une fonction alcoxy inférieur d'un composé correspondant.
On effectue la réaction en utilisant un excès d'hydrate d'hydrazine dans un solvant inerte, tel qu'un alcanol inférieur, par exemple l'éthanol.
I1 est préférable d'opérer à des températures comprises entre 600c et la température d'ébullition du solvant.
La préparation du céto-acide de formule III peut être réalisée par deux voies différentes, à savoir par oxydation d'un céto-aldéhyde ou d'un alcool-aldéhyde.
- Voie par le céto-aldéhyde de formule VIII tel
qu'obtenu par mise en oeuvre du procédé décrit
par Robert Boigegrain et Jean-Pierre Maffrand dans
la demande de brevet FR. 79/20 213, résumé dans
le schéma réactionnel ci-après
qu'obtenu par mise en oeuvre du procédé décrit
par Robert Boigegrain et Jean-Pierre Maffrand dans
la demande de brevet FR. 79/20 213, résumé dans
le schéma réactionnel ci-après
- Voie par l'alcool-aldéhyde de formule XI dont le schéma d'obtention est donné ci-dessous.
Dans cette dernière séquence réactionnelle, on condense le dérivé lithié(V) avec un aldéhyde de formule (IX) dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations données précédemment, obtenant ainsi le composé (x) dont le traitément par un acide minéral ou organique fournit l'alcool (XI). La première étape de cette séquence s 'ef- fectue à des températures comprises entre -20 et -300C, au sein d'un mélange d'éther ou de tétrahydrofuranne et d'hexane, le dérivé lithié(V) étant préparé selon S. Gronowitz, B. Gestblom et B. Mathiasson, Arkiv. Kemi., 1963, 20, 407.
I1 n'est pas nécessaire de purifier le dérivé (X) avant de le traiter à la température ambiante par un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique ou un acide organique tel que l'acide formique pur ou les acides acétique ou oxalique dilués.
L'oxydation du céto-aldéhyde de formule VIII ou de l'alcool-aldéhyde de formule XI, en vue de l'obtention du céto-acide de formule III est effectuée par traitement avec un excès de permanganate de potassium en solution dans un mélange acétone-eau à des températures comprises entre OOC et 300C.
La préparation du céto-acide de formule IV peut également être réalisée par deux voies différentes.
- la première consiste à condenser le dérivé lithié (XII) (dont la préparation a été décrite par L. Della Vecchia, I. Vlattas, J. Org. Chem. 1977, 42 (15), 2649) avec un aldéhyde de formule (lux), obtenant ainsi l'alcool (XIII) dont l'oxydation par du bichromate de potassium dans un système biphasique eau-chlorure de méthylène en présence d'un catalyseur de transfert de phase (hydrogénosulfate de tétrabutyl-ammonium) fournit la cétone (XIV). Celle-ci conduit au céto-acide (IV) par chauffage à reflux dans l'acide chlorhydrique 3N. Le schéma réactionnel ci-après illustre cette première voie.
- la deuxième voie consiste à condenser le dérivé lithié (XV)(dont la préparation est décrite par S. Grono witz, Arkiv f. Kemi., 1954, 7, 361) avec un amide de formule (XVI) dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations mentionnées précédemment et R est un groupe alcoyle inférieur, obtenant ainsi l'anion (XVII) dont le traitement in situ par du butyllithium fournit le sel (XVIII) qui par réaction avec du gaz carbonique, suivi d'une hydrolyse acide conduit à l'acide (IV). Le schéma réactionnel suivant illustre cette seconde voie.
Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention.
EXEMPLE 1
Préparation de la phénsl-7 5H-thiéno(2,3-d) pyridazinone-4 (formule I : R=R=R =H) ; dérivé n 1 1) Préparation de l'acide benzoyl-2 thiophène carboxyli-
que-3 (formule III : R=R=R =H)
a) Par oxydation du benzoyl-2 thiénaldéhyde-3 (formule VIII : R=R=R =H)
A 21,1 g (0,0976 mole) de benzoyl-2 thiénaldéhyde-3 dans 500 cm3 d'acétone, on ajoute, goutte à goutte, à température ambiante, une solution de 26,2 g (0,166 mole) de permanganate de potassium dans 650 em3 d'eau. L'agita tion est maintenue 4 heures à température ambiante. Le précipité de bioxyde de manganèse formé est filtre sur lit de talc. La solution acétonique est évaporée sous pression réduite. Le résidu est traité par de éther éthylique et une solution de soude 2N.On élimine la phase éthérée, acidifie la phase aqueuse par une solution d'acide chlorhydrique 2N, extrait au chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de sodium et concentre sous vide.
Préparation de la phénsl-7 5H-thiéno(2,3-d) pyridazinone-4 (formule I : R=R=R =H) ; dérivé n 1 1) Préparation de l'acide benzoyl-2 thiophène carboxyli-
que-3 (formule III : R=R=R =H)
a) Par oxydation du benzoyl-2 thiénaldéhyde-3 (formule VIII : R=R=R =H)
A 21,1 g (0,0976 mole) de benzoyl-2 thiénaldéhyde-3 dans 500 cm3 d'acétone, on ajoute, goutte à goutte, à température ambiante, une solution de 26,2 g (0,166 mole) de permanganate de potassium dans 650 em3 d'eau. L'agita tion est maintenue 4 heures à température ambiante. Le précipité de bioxyde de manganèse formé est filtre sur lit de talc. La solution acétonique est évaporée sous pression réduite. Le résidu est traité par de éther éthylique et une solution de soude 2N.On élimine la phase éthérée, acidifie la phase aqueuse par une solution d'acide chlorhydrique 2N, extrait au chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de sodium et concentre sous vide.
Cristaux blancs, F = 112-114 C, rendement : 78 %.
b) Par oxydation de l'(α-hydroxybenzyl)-2 thiénal déhyde -3 (formule -XI : R1=R2=R3=H)
A 7,75 g (0,05 mole) de thiénaldéhyde-3 éthylene- acétal dans 100 cm3 d'éther anhydre, on ajoute sous azote, à température ambiante, 29 cm3 d'une solution 1,9 N de butyllithium dans l'hexane. La température s'élève à 350C et le milieu est maintenu au reflux 1/2 heure après addition
Après refroidissement à -400C, on introduit 5,88 g (0,055 mole) de benzaldéhyde dissous dans 30 cm3 d'éther. On laisse revenir à température ambiante et laisse agiter une nuit.
A 7,75 g (0,05 mole) de thiénaldéhyde-3 éthylene- acétal dans 100 cm3 d'éther anhydre, on ajoute sous azote, à température ambiante, 29 cm3 d'une solution 1,9 N de butyllithium dans l'hexane. La température s'élève à 350C et le milieu est maintenu au reflux 1/2 heure après addition
Après refroidissement à -400C, on introduit 5,88 g (0,055 mole) de benzaldéhyde dissous dans 30 cm3 d'éther. On laisse revenir à température ambiante et laisse agiter une nuit.
Après addition d'eau, la phase organique est décantée, puis agitée fortement pendant une heure en présence de 100 cm3 d'acide chlorhydrique 3N. On décante à nouveau la phase organique, sèche sur sulfate de sodium et concentre sous vide.
On obtient ainsi : l'(α-hydroxybenzyl)-2 thiénaldéhyde-3 (formule XI : R=R=R =H) Huile rouge, rendement: 67 .
A 2 g (0,0092 mole) de ce dérivé dissous dans 50 cm3 d'acétone on additionne, goutte à goutte, en.main- tenant la température entre 30 et 400C, une solution de 4,34 g (0,0275 mole) de permanganate de potassium dans 60 cm3 d'eau. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 3 heures à température ambiante. Le précipité de bioxyde de manganèse formé est filtré sur talc et le filtrat acétonique est évaporé sous pression réduite. On ajoute au résidu de l'éther éthylique puis une solution de soude 2N. On élimine la phase éthérée, acidifie la phase aqueuse par une solution d'acide chlorhydrique 2N, extrait au chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de sodium et concentre sous vide.
Cristaux blancs: F = 1l5-1170C (benzène-hexane), Rdt: 70%.
2) Préparation du dérivé n 1
On chauffe à reflux pendant 3 heures une solution de 24,2 g (0,104 mole) d'acide benzoyl-2 thiophène carboxylique-3, 26,1 g (0,52 mole) d'hydrate d'hydrazine dans 300 cm3 d'éthanol. Après refroidissement à température ambiante, le précipité blanc formé est filtré, lavé à l'éther diisopropylique puis recristallisé dans l'éthanol.
On chauffe à reflux pendant 3 heures une solution de 24,2 g (0,104 mole) d'acide benzoyl-2 thiophène carboxylique-3, 26,1 g (0,52 mole) d'hydrate d'hydrazine dans 300 cm3 d'éthanol. Après refroidissement à température ambiante, le précipité blanc formé est filtré, lavé à l'éther diisopropylique puis recristallisé dans l'éthanol.
Cristaux blancs: F = 240-242 C, rendement: 87 ss
EXEMPLE 2
Péparation de la (méthoxy-4 phényl)-7 5H-thiéno (2,3-d) pyridazinone-4 (formule I : R=R=H ; R =4-OCH3) ; déive n 2 1) Préparation de l'acide (méth?xY-4 benzoyl)-2 thiophène
carboxylique-3 (formule III : R1--R2=H ; R3=4-oCH3)
On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 (partie l-a) à partir du (méthoxy-4 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3.
EXEMPLE 2
Péparation de la (méthoxy-4 phényl)-7 5H-thiéno (2,3-d) pyridazinone-4 (formule I : R=R=H ; R =4-OCH3) ; déive n 2 1) Préparation de l'acide (méth?xY-4 benzoyl)-2 thiophène
carboxylique-3 (formule III : R1--R2=H ; R3=4-oCH3)
On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 (partie l-a) à partir du (méthoxy-4 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3.
Cristaux jaunes, F = 1320C, rendement : 78 % 2) Préparation du dérivé n 2
On le prépare selon le mode opératoire de l'exem- ple 1 (partie 2) à partir de l'acide (méthoxy-4 benzoyl)2 thiophène carboxylique-3.
On le prépare selon le mode opératoire de l'exem- ple 1 (partie 2) à partir de l'acide (méthoxy-4 benzoyl)2 thiophène carboxylique-3.
Cristaux blancs, F = 253-255 C (diméthylformamide), Rdt : 76 %
EXEMPLE 3
Préparation de la (triméthoxy-3,4,5 phényl)-7 5H-thiéno (213-d) pyridazinone-4 (formule I : R=R=R =3,4,5,-OCH3) ; déivé n 3 1) Préparation de l'acide (triméthoxy-3,4?5 benzoyl)-2
thiophène carboxyligue -3 (formule III : R=R=R =3,4,5-OCH3)
On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 (partie l-a) à partir du (triméthoxy-3,4,5 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3.
EXEMPLE 3
Préparation de la (triméthoxy-3,4,5 phényl)-7 5H-thiéno (213-d) pyridazinone-4 (formule I : R=R=R =3,4,5,-OCH3) ; déivé n 3 1) Préparation de l'acide (triméthoxy-3,4?5 benzoyl)-2
thiophène carboxyligue -3 (formule III : R=R=R =3,4,5-OCH3)
On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 (partie l-a) à partir du (triméthoxy-3,4,5 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3.
Cristaux jaunes, F = 163-165 C, rendement : 68 %.
2) Préparation du dérivé n 3
On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 (partie 2) à partir de l'acide (triméthoxy-3,4,5 benzoyl) -2 thiophène carboxylique-3.
On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 (partie 2) à partir de l'acide (triméthoxy-3,4,5 benzoyl) -2 thiophène carboxylique-3.
Cristaux blancs, F : 233-2350C (éthanol), rendement: 57 %
EXEMPLE 4
Préparation de la (méthoxy-3 phényl)-7 5H-thiéno (2,3-d) pyridazinone-4 (formule I : R=R=R ; R3=3-OCH3) ; dérivé n 4 1) Préparation de l'acide (méthoxy-3 benzoyl)-2 thiophène carboxylique -3 (formule III ; R=R=R =H ; R =3-OCH3)
On le prépare selon le mode opératoire de l'exem- ple 1 (partie l-a) à partir du (méthoxy-3 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3.
EXEMPLE 4
Préparation de la (méthoxy-3 phényl)-7 5H-thiéno (2,3-d) pyridazinone-4 (formule I : R=R=R ; R3=3-OCH3) ; dérivé n 4 1) Préparation de l'acide (méthoxy-3 benzoyl)-2 thiophène carboxylique -3 (formule III ; R=R=R =H ; R =3-OCH3)
On le prépare selon le mode opératoire de l'exem- ple 1 (partie l-a) à partir du (méthoxy-3 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3.
Huile brune, rendement : 88 %.
2) Préparation du dérivé n 4
On le prépare selon le mode opératoire de l'exem- ple 1 (partie 2) à partir de l'acide (méthoxy-3 benzoyl)-2 thiophène carboxylique -3.
On le prépare selon le mode opératoire de l'exem- ple 1 (partie 2) à partir de l'acide (méthoxy-3 benzoyl)-2 thiophène carboxylique -3.
Cristaux blancs, F = 190-1920C (isopropanol-éthanol), rendement : 54 %
EXEMPLE 5
Préparation de la m-tolyl-7 5H-thiéno (2,3-d) pyridazinone-4 (formule I : R=R=H ; R =3-CH3) ; dérivé n 5 1) Préparation de l'acide (méthyl-3 benzoyl)-2 thiophène
carboxylique-3 (formule III : R1=R2=H ; R3=3-CH3)
On le prépare selon le mode opératoire de ltexem- ple 1 (partie l-a) à partir du (méthyl-3 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3.
EXEMPLE 5
Préparation de la m-tolyl-7 5H-thiéno (2,3-d) pyridazinone-4 (formule I : R=R=H ; R =3-CH3) ; dérivé n 5 1) Préparation de l'acide (méthyl-3 benzoyl)-2 thiophène
carboxylique-3 (formule III : R1=R2=H ; R3=3-CH3)
On le prépare selon le mode opératoire de ltexem- ple 1 (partie l-a) à partir du (méthyl-3 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3.
Cristaux bruns, F = 113-115 C, rendement: 70 %.
2) Préparation du dérivé n 5
On le prépare selon le mode opératoire de l'exem- ple 1 (partie 2) à partir de l'acide (méthyl-3 benzoyl)-2 thiophène carboxylique-3.
On le prépare selon le mode opératoire de l'exem- ple 1 (partie 2) à partir de l'acide (méthyl-3 benzoyl)-2 thiophène carboxylique-3.
Cristaux blancs, F = 229-2310C (méthanol), rendement: 58 .
EXEMPTE 6
Préparation de la (chloro-4 phényl)-7 5H-thiéno(2,3-d) pyridazinone-4 (formule I : R=R=H ; R =4Cl) ; dérivé n 6 1) Préparation de l'acide (chloro-4 benzoyl)-2 thiophène
carboxylique-3 (formule III : R=R=H ; R 4-Cl)
On le prépare selon le mode opératoire de l'exem- ple 1 (partie 1-A) à partir du (chloro-4 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3.
Préparation de la (chloro-4 phényl)-7 5H-thiéno(2,3-d) pyridazinone-4 (formule I : R=R=H ; R =4Cl) ; dérivé n 6 1) Préparation de l'acide (chloro-4 benzoyl)-2 thiophène
carboxylique-3 (formule III : R=R=H ; R 4-Cl)
On le prépare selon le mode opératoire de l'exem- ple 1 (partie 1-A) à partir du (chloro-4 benzoyl)-2 thiénaldéhyde-3.
Cristaux jaunes, F = 155-157 C, rendement: 70 %.
2) Préparation du dérivé n 6
On le prépare selon le mode opératoire de l'exem- ple 1 (partie 2) à partir de l'acide (chloro-4 benzoyl)-2 thiophène carboxylique-3.
On le prépare selon le mode opératoire de l'exem- ple 1 (partie 2) à partir de l'acide (chloro-4 benzoyl)-2 thiophène carboxylique-3.
Cristaux jaune clair, F > 260 C (méthanol), rendement: 60%
EXEMPLE 7
Préparation de la (trifluorométhyl-3 phényl)-7 5H-thiéno (2,3-d) pyridazinone-4 (formule I : R=R=H ; R =3-CF3) ; dérivé n 7 1) Préparation de l'acide (trifluorométhyl-3 benzoyl)-2
thiophène carboxylique-3 (formule III : R=R=H ; R 3-CF3)
On le prépare selon le mode opératoire de ltexem-- ple 1 (partie 1-a) à partir du (trifluorométhyl-3 benzoyl)2 thiénaldehyde-3
Cristaux bruns, F = 99-1010C, rendement: 62 %.
EXEMPLE 7
Préparation de la (trifluorométhyl-3 phényl)-7 5H-thiéno (2,3-d) pyridazinone-4 (formule I : R=R=H ; R =3-CF3) ; dérivé n 7 1) Préparation de l'acide (trifluorométhyl-3 benzoyl)-2
thiophène carboxylique-3 (formule III : R=R=H ; R 3-CF3)
On le prépare selon le mode opératoire de ltexem-- ple 1 (partie 1-a) à partir du (trifluorométhyl-3 benzoyl)2 thiénaldehyde-3
Cristaux bruns, F = 99-1010C, rendement: 62 %.
2) Préparation du dérivé n 9
On le prépare selon le mode opératoire de l'exem- ple 1 (partie 2) à partir de l'acide 9trifluorométhyl-3 benzoyl)-2 thiophène carboxylique-3
Cristaux blancs, F = 254-2560C (éthanol), rendement: 75 %.
On le prépare selon le mode opératoire de l'exem- ple 1 (partie 2) à partir de l'acide 9trifluorométhyl-3 benzoyl)-2 thiophène carboxylique-3
Cristaux blancs, F = 254-2560C (éthanol), rendement: 75 %.
EXEMPLE 8
Préparation de la (hydroxy-4 phényl)-7 5H-thiéno (2,3-d) pyridazinone-4 (formule I : R=R=H ; R =4-OH) ; dérivé n 8
On chauffe à reflux pendant 6 heures, 5,8 g (0,0224 mole) de (méthoxy-4 phényl)-7 5H-thiéno (2,3-d) pyridazinone- 4 dans 100 cm3 d'acide bromhydrique à 48 %. Après refroi dissement, le précipité formé est Ilré, lavé à l'eau puis à 1'isopropanol et séché sous vide. Le produit obtenu est recristallisé dans le diméthylformamide.
Préparation de la (hydroxy-4 phényl)-7 5H-thiéno (2,3-d) pyridazinone-4 (formule I : R=R=H ; R =4-OH) ; dérivé n 8
On chauffe à reflux pendant 6 heures, 5,8 g (0,0224 mole) de (méthoxy-4 phényl)-7 5H-thiéno (2,3-d) pyridazinone- 4 dans 100 cm3 d'acide bromhydrique à 48 %. Après refroi dissement, le précipité formé est Ilré, lavé à l'eau puis à 1'isopropanol et séché sous vide. Le produit obtenu est recristallisé dans le diméthylformamide.
Cristaux blanc cassé, F > 260 C, rendement: 71 %.
EXEMPLE 9
Preparation de la phényl-4 6H-thiéno (2,3-d) pyridazinone-7 (formule II : R=R=R =H) ; dérivé n 9 1) Préparation de l'acide benzoyl-3 thiophène carboxylique- 2 (formule IV : R=R=R =H)
a) Par oxydation de l'alcool α-[[(diméthyl-4,4 b2 oxazolinyl-2)-2 thiényl]-3] benzyîique (formule XIII : R=R=R =H)
A 10 g (0,055 mole) de diméthyl-4,4 [thiényl-2]
4 2 o x a z o 1 i n e d a n s 2 0 O cm3 d ' é t h e r anhydre, on ajoute sous azote, à -70 C, 35 cm3 d'une solu- tion 1,9 N de butyllithium dans l'hexane. On laisse revenir le milieu réactionnel à 0 C, et on agite pendant 1/2 heure à cette température. On refroidit ensuite à -400C et additionne goutte à goutte, 7 g (o,o66 mole) de benzaldéhyde dissous dans 20 cm3 d'éther anhydre.On laisse revenir à température ambiante, et agite une nuit. Après addition d'eau, la phase organique est décantée, extrait, séchée sur sulfate de sodium et évaporée sous vide. L'huile résiduelle (formule XIII : R1=R2=R3--H), est purifiée par filtration sur lit de silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 9/1.
Preparation de la phényl-4 6H-thiéno (2,3-d) pyridazinone-7 (formule II : R=R=R =H) ; dérivé n 9 1) Préparation de l'acide benzoyl-3 thiophène carboxylique- 2 (formule IV : R=R=R =H)
a) Par oxydation de l'alcool α-[[(diméthyl-4,4 b2 oxazolinyl-2)-2 thiényl]-3] benzyîique (formule XIII : R=R=R =H)
A 10 g (0,055 mole) de diméthyl-4,4 [thiényl-2]
4 2 o x a z o 1 i n e d a n s 2 0 O cm3 d ' é t h e r anhydre, on ajoute sous azote, à -70 C, 35 cm3 d'une solu- tion 1,9 N de butyllithium dans l'hexane. On laisse revenir le milieu réactionnel à 0 C, et on agite pendant 1/2 heure à cette température. On refroidit ensuite à -400C et additionne goutte à goutte, 7 g (o,o66 mole) de benzaldéhyde dissous dans 20 cm3 d'éther anhydre.On laisse revenir à température ambiante, et agite une nuit. Après addition d'eau, la phase organique est décantée, extrait, séchée sur sulfate de sodium et évaporée sous vide. L'huile résiduelle (formule XIII : R1=R2=R3--H), est purifiée par filtration sur lit de silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 9/1.
Huile jaune clair, rendement: 87 .
On additionne, goutte à goutte, à température am biante, une solution préalablement préparée, de 2,35 g (0,0079 mole) debichromate de potassium dans 50 cm3 d'acide sulfurique 9M., sur un mélange de 0,6 g d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium et de 6 g (0,02 mole) de l'alcool α- [/ (diméthyl-t,4 A -2 oxazolinyl-2)-2 thiénylj -3:1 benzylique dans 50 cm3 de chlorure de méthylène. Le milieu réactionnel est agité fortement pendant 15 minutes à température ambiante. La phase organique est décantée, puis lavée par une solution de carbonate de potassium à 5 %. La phase aqueuse est basifiée par de l'ammoniaque concentrée et extraite 3 fois à l'éther.Les extraits chlorométhyléniques et éthérés réunis, sont séchés sur sulfate de sodium puis évaporés sous pression réduite. On obtient la cétone de formule XIV (R1-R2-R3-H) sous forme d'une huile qui cristallise au grattage.
Cristaux blancs, F = 93-950C, rendement : 88 %.
- 9,4 g (0,0329 mole) de [(diméthyl-4,4 #2-oxa- zolinyl-2)-2 thiényl-3] phénylcétone dans 110 cm3 d'acide chlorhydrique 3N, sont portés au reflux pendant 20 heures.
Le précipité formé au refroidissement est filtré et disous dans du chlorure de méthylène. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec; on obtient des cristaux(composé de formule IV : R=R=R =H) que l'on recristallise dans un mélange éthanol-eau.
Cristaux blancs, F = 157-1590C, rendement : 52 %.
b) Par lithiation du bromo-3 thiophène
A 13 cm3 d'une solution 1,9 N de butyllithium dans l'hexane, refroidie à -700C, on additionne sous azote, 4,07 g (0,025 mole) de bromo-3 thiophène dans 15 cm3 d'éther anhydre. Le milieu est agité à -70 C pendant 15 minutes. On additionne ensuite, à cette température, 4,42 g (0,025 mole) de N,N-diéthylbenzamide dilué dans 20 cm3 d'éther anhydre et on laisse revenir le milieu à la température ambiante pendant une heure. On refroidit de nouveau à -100C, puis on additionne 13 cm3 de la même solution de butyllithium dans l'hexane.Le mélange réaction nel est ensuite porté au reflux pendant 1 heure puis refroidi à -700C; on fait alors barboter pendant une heure un courant de gaz carbonique, préalablement séché par passage dans de l'acide sulfurique concentré.
A 13 cm3 d'une solution 1,9 N de butyllithium dans l'hexane, refroidie à -700C, on additionne sous azote, 4,07 g (0,025 mole) de bromo-3 thiophène dans 15 cm3 d'éther anhydre. Le milieu est agité à -70 C pendant 15 minutes. On additionne ensuite, à cette température, 4,42 g (0,025 mole) de N,N-diéthylbenzamide dilué dans 20 cm3 d'éther anhydre et on laisse revenir le milieu à la température ambiante pendant une heure. On refroidit de nouveau à -100C, puis on additionne 13 cm3 de la même solution de butyllithium dans l'hexane.Le mélange réaction nel est ensuite porté au reflux pendant 1 heure puis refroidi à -700C; on fait alors barboter pendant une heure un courant de gaz carbonique, préalablement séché par passage dans de l'acide sulfurique concentré.
Le milieu, revenu à température ambiante est hydrolysé et extrait par 3X 100 cm3 de chlorure de méthylène.
Les extraits chlorométhyléniques sont séchés sur sulfate de sodium et évaporés sous vide; on obtient 3 g de cristaux bruns dont la recristallisation dans un mélange benzenehexane fournit 2,1 g de cristaux blancs, F = 157-l590C, rendement : 36 5s.
2) Préparation du dérivé n 9
On chauffe à reflux pendant 2 heures une solution de 9 g (0,038 mole) d'acide benzoyl-3 thiophène carboxylique-2 et 9,12 g (0,19 mole) d'hydrate d'hydrazine. Après refroidissement à température ambiante, le précipité blanc est filtré, lavé à l'éther diisopropylique, puis recristallisé dans le méthanol.
On chauffe à reflux pendant 2 heures une solution de 9 g (0,038 mole) d'acide benzoyl-3 thiophène carboxylique-2 et 9,12 g (0,19 mole) d'hydrate d'hydrazine. Après refroidissement à température ambiante, le précipité blanc est filtré, lavé à l'éther diisopropylique, puis recristallisé dans le méthanol.
Cristaux blancs, F = 233-2350C, rendement : 60 %.
EXEMPLE 10
Préparation de la tolyl-4 6H-thiéno (2,3-d) pyridazinone-7 (formule II : R=R=H ; R =4-CH3) ; dérivé n 10 1) Préparation de l'acide (méthyl-4 benzoyl)-3 thiophène carboxylique-2
On le prépare selon le mode opératoire de l'exem- ple 9 (partie l-b) à partir du bromo-3 thiophène et du
N,N-diéthyl méthyl-4 benzamide.
Préparation de la tolyl-4 6H-thiéno (2,3-d) pyridazinone-7 (formule II : R=R=H ; R =4-CH3) ; dérivé n 10 1) Préparation de l'acide (méthyl-4 benzoyl)-3 thiophène carboxylique-2
On le prépare selon le mode opératoire de l'exem- ple 9 (partie l-b) à partir du bromo-3 thiophène et du
N,N-diéthyl méthyl-4 benzamide.
Cristaux bruns, F = 147-1490C (benzène-hexane), Rdt: 32 .
2) Préparation du dérivé n 10
On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 9 (partie 2) à partir de l'acide (méthyl-4 benzoyl)-3 thiophène carboxylique-2.
On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 9 (partie 2) à partir de l'acide (méthyl-4 benzoyl)-3 thiophène carboxylique-2.
Cristaux blancs, F = 249-2510C (méthanol), rendement: 61 %.
EXEMPLE 11
Préparation de la (chloro-2 phényl)-4 6H-thiéno (2,3-d) pyridazinone-7 (formule II : R=R=H ; R =2-Cl) ; dérivé n 11 1) Préparation de acide (chloro-2 benzoyl)-2 thiophène carboxylique -3
On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 9 (partie 1-b) à partir du bromo-3 thiophène et du
N,N-diéthyl chloro-2 benzamide.
Préparation de la (chloro-2 phényl)-4 6H-thiéno (2,3-d) pyridazinone-7 (formule II : R=R=H ; R =2-Cl) ; dérivé n 11 1) Préparation de acide (chloro-2 benzoyl)-2 thiophène carboxylique -3
On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 9 (partie 1-b) à partir du bromo-3 thiophène et du
N,N-diéthyl chloro-2 benzamide.
Huile brun foncé, rendement : 30 %.
2) Préparation.du dérivé n 11
On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 9 (partie 2) à partir de l'acide (chloro-2 benzoyl)4 thiophène carboxylique-3.
On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 9 (partie 2) à partir de l'acide (chloro-2 benzoyl)4 thiophène carboxylique-3.
Cristaux crème, F = 230-232 C (méthanol), rendement: 79 .
EXEMPLE 12
Préparation de la (méthoxy-4 phényl)-4 6H-thiéno (2,3-d) pyridazinone-7 (formule II : R=R=H ; R -4-OCH3) ; dérivé n 12 1) Préparation de l'acide (méthoxy-4 benzoyl)-2 thiophène carboxylique -3
On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 9 (partie 1-b) à partir du bromo-3 thiophène et du
N,N-diéthyl méthoxy-4 benzamide.
Préparation de la (méthoxy-4 phényl)-4 6H-thiéno (2,3-d) pyridazinone-7 (formule II : R=R=H ; R -4-OCH3) ; dérivé n 12 1) Préparation de l'acide (méthoxy-4 benzoyl)-2 thiophène carboxylique -3
On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 9 (partie 1-b) à partir du bromo-3 thiophène et du
N,N-diéthyl méthoxy-4 benzamide.
Cristaux brun clair, F = 140-1420C (benzène-hexane), rendement: 61 %.
2) Préparation du dérivé n 12
On le prépare selon le mode opératoire de l'exem- ple 9 (partie 2) à partir de l'acide (méthoxy-4 benzoyl)2 thiophène carboxylique-3.
On le prépare selon le mode opératoire de l'exem- ple 9 (partie 2) à partir de l'acide (méthoxy-4 benzoyl)2 thiophène carboxylique-3.
Cristaux blanc cassé, F > 260 C (diméthylformamide) Rdt: 65%
Les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques qui sont rapportés ci-après ont mis en évidence, outre leur faible toxicité, les intéressantes propriétés anti-inflammatoires des composés de formule I ou Il.
Les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques qui sont rapportés ci-après ont mis en évidence, outre leur faible toxicité, les intéressantes propriétés anti-inflammatoires des composés de formule I ou Il.
L'invention a donc encore pour objet un médicament présentant notamment des activités anti-inflammatoires, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, une quantité efficace d'un dérivé de formule I ou II.
I - ETUDE TOXICOLOGIQUE
Les composés de l'invention bénéficient d'une excellente tolérance et d'une faible toxicité. Ainsi la
DL50/24h/kg de poids corporel déterminée chez la souris, selon la méthode de Miller et Tainter, pour la voie orale, est supérieure à 450 mg pour tous les dérivés. En outre, les essais effectués sur la toxicité aigle, chronique, sub-chronique et retardée sur différentes espèces ani- males n'ont jamais mis en évidence de réaction locale ou générale, de perturbation dans les contrôles biologiques régulièrement effectués d'anomalie dans les examens microscopiques et macroscopiques chez les animaux sacrifiés et autopsiés en fin d'expérimentation.
Les composés de l'invention bénéficient d'une excellente tolérance et d'une faible toxicité. Ainsi la
DL50/24h/kg de poids corporel déterminée chez la souris, selon la méthode de Miller et Tainter, pour la voie orale, est supérieure à 450 mg pour tous les dérivés. En outre, les essais effectués sur la toxicité aigle, chronique, sub-chronique et retardée sur différentes espèces ani- males n'ont jamais mis en évidence de réaction locale ou générale, de perturbation dans les contrôles biologiques régulièrement effectués d'anomalie dans les examens microscopiques et macroscopiques chez les animaux sacrifiés et autopsiés en fin d'expérimentation.
De plus,-l'étude de la descendance à la troisème génération chez le lapin n'a montré aucune action tératogène.
Il - ETUDE: PHARMACOLOGIQUE
Ellea porté sur l'action anti-inflammatoire
1) Méthode de l'oedème localisé provoqué par la carragénine
Une solution de carragénine (0,1 ml), à 1 p. 100, est injectée dans les fléchisseurs métatarsiens de la patte postérieure droite du rat au temps 0. Les animaux du lot traité reçoivent en outre, par la voie orale, 50 mg par kg de poids corporel, du dérivé à tester, respectivement 1 heure avant, en même temps (temps 0) que lsin- jection de l'agent phlogogène, puis 1 heure et 2 heures et demie après.Les mesures qui sont effectuées à laide du micromètre de Roch aux temps 0; 1 heure, 2 heures, 3 heures et 5 heures après l'administration de la carragénine permettent de déterminer en fonction du temps le pourcentage d'activité anti-infiammatoire, par comparaison avec le lot témoin.
Ellea porté sur l'action anti-inflammatoire
1) Méthode de l'oedème localisé provoqué par la carragénine
Une solution de carragénine (0,1 ml), à 1 p. 100, est injectée dans les fléchisseurs métatarsiens de la patte postérieure droite du rat au temps 0. Les animaux du lot traité reçoivent en outre, par la voie orale, 50 mg par kg de poids corporel, du dérivé à tester, respectivement 1 heure avant, en même temps (temps 0) que lsin- jection de l'agent phlogogène, puis 1 heure et 2 heures et demie après.Les mesures qui sont effectuées à laide du micromètre de Roch aux temps 0; 1 heure, 2 heures, 3 heures et 5 heures après l'administration de la carragénine permettent de déterminer en fonction du temps le pourcentage d'activité anti-infiammatoire, par comparaison avec le lot témoin.
Les résultats sont consignés dans le tableau suivant.
<tb>
<SEP> pourcentage <SEP> d'activité <SEP> anti-inflammatoire
<tb> <SEP> dérivé <SEP> n <SEP> 1ère. <SEP> heure <SEP> 2ème. <SEP> heure <SEP> 3ème. <SEP> heure <SEP> 5ème. <SEP> heure
<tb> <SEP> 1 <SEP> 36 <SEP> 43 <SEP> 46 <SEP> 51
<tb> <SEP> 2 <SEP> 38 <SEP> 45 <SEP> 50 <SEP> 54
<tb> <SEP> 3 <SEP> 35 <SEP> 40 <SEP> 44 <SEP> 51
<tb> <SEP> 4 <SEP> 38 <SEP> 44 <SEP> 49 <SEP> 54
<tb> <SEP> 5 <SEP> 40 <SEP> 45 <SEP> 49 <SEP> 53
<tb> <SEP> 6 <SEP> 37 <SEP> 44 <SEP> 47 <SEP> 52
<tb> <SEP> 7 <SEP> 37 <SEP> 43 <SEP> 46 <SEP> 50
<tb> 8 <SEP> 35 <SEP> 41 <SEP> 46 <SEP> 52
<tb> 9 <SEP> 38 <SEP> 44 <SEP> 45 <SEP> 53
<tb> <SEP> 10 <SEP> 42 <SEP> 47 <SEP> 49 <SEP> 55
<tb> <SEP> 11 <SEP> 36 <SEP> 43 <SEP> 51 <SEP> 52
<tb> <SEP> 12 <SEP> 39 <SEP> 45 <SEP> 48 <SEP> 53
<tb>
2) Méthode de l'oedème généralise a l'ovalbumine
Une injection intrapéritonéale simultanée de 1 ml d'ovalbumine et de 0,5 ml d'une solution aqueuse de bleu Evans à 1 p. 100 est effectuée sur le rat. D'autre part, on administre per os aux animaux du lot traité 50 mg/kg du dérivé à tester une heure avant et en même temps que l'ovalbumine. L'intensité du phénomène ainsi provoqué est noté par un chiffre allant de 1 à 5 suivant la progression du syndrome inflammatoire. On détermine ainsi la moyenne de l'intensité oedémateuse et le pourcentage de diminution de la réaction oedémateuse par rapport au témoin, en fonction du temps.
<tb> <SEP> dérivé <SEP> n <SEP> 1ère. <SEP> heure <SEP> 2ème. <SEP> heure <SEP> 3ème. <SEP> heure <SEP> 5ème. <SEP> heure
<tb> <SEP> 1 <SEP> 36 <SEP> 43 <SEP> 46 <SEP> 51
<tb> <SEP> 2 <SEP> 38 <SEP> 45 <SEP> 50 <SEP> 54
<tb> <SEP> 3 <SEP> 35 <SEP> 40 <SEP> 44 <SEP> 51
<tb> <SEP> 4 <SEP> 38 <SEP> 44 <SEP> 49 <SEP> 54
<tb> <SEP> 5 <SEP> 40 <SEP> 45 <SEP> 49 <SEP> 53
<tb> <SEP> 6 <SEP> 37 <SEP> 44 <SEP> 47 <SEP> 52
<tb> <SEP> 7 <SEP> 37 <SEP> 43 <SEP> 46 <SEP> 50
<tb> 8 <SEP> 35 <SEP> 41 <SEP> 46 <SEP> 52
<tb> 9 <SEP> 38 <SEP> 44 <SEP> 45 <SEP> 53
<tb> <SEP> 10 <SEP> 42 <SEP> 47 <SEP> 49 <SEP> 55
<tb> <SEP> 11 <SEP> 36 <SEP> 43 <SEP> 51 <SEP> 52
<tb> <SEP> 12 <SEP> 39 <SEP> 45 <SEP> 48 <SEP> 53
<tb>
2) Méthode de l'oedème généralise a l'ovalbumine
Une injection intrapéritonéale simultanée de 1 ml d'ovalbumine et de 0,5 ml d'une solution aqueuse de bleu Evans à 1 p. 100 est effectuée sur le rat. D'autre part, on administre per os aux animaux du lot traité 50 mg/kg du dérivé à tester une heure avant et en même temps que l'ovalbumine. L'intensité du phénomène ainsi provoqué est noté par un chiffre allant de 1 à 5 suivant la progression du syndrome inflammatoire. On détermine ainsi la moyenne de l'intensité oedémateuse et le pourcentage de diminution de la réaction oedémateuse par rapport au témoin, en fonction du temps.
Les pourcentages d'activité anti-inflammatoire obtenus à la deuxième heure et troisième heure après l'in- jection d'ovalbumine sont consignés dans le tableau suivant.
<SEP> dérivé <SEP> numéro <SEP> poucentage <SEP> d'activité <SEP> anti-inflammatoire
<tb> <SEP> 2eme. <SEP> heure <SEP> 3eme. <SEP> heure
<tb> 1 <SEP> 45 <SEP> 53
<tb> 2 <SEP> 41 <SEP> 50
<tb> <SEP> 3 <SEP> 46 <SEP> 53
<tb> <SEP> 5 <SEP> 45 <SEP> 52
<tb> <SEP> 6 <SEP> 47 <SEP> 53
<tb> <SEP> 7 <SEP> 44 <SEP> 52
<tb> <SEP> 8 <SEP> 46 <SEP> 55
<tb> <SEP> 9 <SEP> 42 <SEP> 50
<tb> <SEP> 10 <SEP> 43 <SEP> 52
<tb> <SEP> 11 <SEP> 46 <SEP> 54
<tb> <SEP> 12 <SEP> 45 <SEP> 54
<tb>
Les résultats de ces études mettent en évidence la très faible toxicité et les intéressantes propriétés antiinflammatoires des dérivés de l'invention qui les rendent très utiles en médecine humaine et vétérinaire.
<tb> <SEP> 2eme. <SEP> heure <SEP> 3eme. <SEP> heure
<tb> 1 <SEP> 45 <SEP> 53
<tb> 2 <SEP> 41 <SEP> 50
<tb> <SEP> 3 <SEP> 46 <SEP> 53
<tb> <SEP> 5 <SEP> 45 <SEP> 52
<tb> <SEP> 6 <SEP> 47 <SEP> 53
<tb> <SEP> 7 <SEP> 44 <SEP> 52
<tb> <SEP> 8 <SEP> 46 <SEP> 55
<tb> <SEP> 9 <SEP> 42 <SEP> 50
<tb> <SEP> 10 <SEP> 43 <SEP> 52
<tb> <SEP> 11 <SEP> 46 <SEP> 54
<tb> <SEP> 12 <SEP> 45 <SEP> 54
<tb>
Les résultats de ces études mettent en évidence la très faible toxicité et les intéressantes propriétés antiinflammatoires des dérivés de l'invention qui les rendent très utiles en médecine humaine et vétérinaire.
Le médicament de l'invention peut être présenté, pour l'administration orale, sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés > capsules gouttes et sirop. Il peut aussi être pésenté, pour l'administration rectale, sous forme de suppositoires et pour l'administration parentérale, sous forme de soluté injectable.
Chaque dose unitaire contient avantageusement de 0,010 g à 0,250 g de principe actif, les doses administrables journellement pouvant varier de 0,010 g à 1,00 g de principe actif selon l'âge du patient et l'affection traitée.
On donnera, ci-après, à titre d'exemples non limi tatifs, quelques formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention.
1 - COMPRIMES
Dérivé n 1 , 0,100 g
Excipient lactose, fécule de pomme de terre, stéarate de magnésium, talc.
Dérivé n 1 , 0,100 g
Excipient lactose, fécule de pomme de terre, stéarate de magnésium, talc.
2 - COMPRIMES DRAGEIFIES
Dérivé n 4 ...................0,125 g
Excipient : amidon de mais, stéarate de magnésium gomme laque blanche, gélatine, sucre officinal, talc, oxyde de titane, cire blanche.
Dérivé n 4 ...................0,125 g
Excipient : amidon de mais, stéarate de magnésium gomme laque blanche, gélatine, sucre officinal, talc, oxyde de titane, cire blanche.
3 - CAPSULES
Dérivé n 7 ...................0,150 g
Excipient : talc, amidon de mais, stéarate de magnésium.
Dérivé n 7 ...................0,150 g
Excipient : talc, amidon de mais, stéarate de magnésium.
4 - AMPOULES INJECTABLES
Dérivé n 8 ...................0,100 g
Excipient : solvant isotonique q.s.p. 5 ml 5 - SUPPOSITOIRES
Dérivé n 10 ..................0,100 g
Excipent : triglycérides semi-synthétiques.
Dérivé n 8 ...................0,100 g
Excipient : solvant isotonique q.s.p. 5 ml 5 - SUPPOSITOIRES
Dérivé n 10 ..................0,100 g
Excipent : triglycérides semi-synthétiques.
Les études toxicologiques et pharmacologiques qui viennent d'être rapportées ont mis en évidence la bonne tolérance des dérivés de l'invention ainsi que leurs intéressantes activités anti-inflammatoires.
Le médicament de l'invention peut ainsi être administré avec profit dans le traitement de tous les états inflammatoires, quelle que soit leur étiologie: rhumatismes inflammatoires chroniques, rhumatismes dégénératirs, affections ab-articulaires, affections inflammatoires de la sphère oto-rhino-laryngologie en traumatologie et en chirurgie post-opératoire.
Claims (8)
1. Composés répondant aux formules générales suivantes
dans laquelle R1, R2 et R3, qui peuvent entre identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène; un atome dthalogène; un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, nitro ou trifluorométhyle,
2. Procédé de préparation des composés de formule
I ou II suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on condense dans un solvant inerte, respectivement un céto-acide de formule III ou IV suivante
dans laquelle R1, R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, nitro ou trifluorométhyle, avec l'hydrate d'hydrazine.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que pour obtenir un composé dans lequel R1, R2 ou R3 représente un groupe hydroxy > on hydrolyse une fonction alcoxy inférieure correspondante.
4 Procédé selon la revendication2, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction de condensation en présence d'un excès d'hydrate d'hydrazine dans un alcanol inférieur comme solvant.
5 Procédé selon la revendication 2 ou 4, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction de condensation à une température allant de 600C à la température d'ébullition du solvant.
6. Médicament ayant notamment des activités antiinflammatoires, caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif un composé de formule I ou II selon la revendication 1.
7. Médicament selon la revendication 6, caractérisé en ce que le principe actif est associé à un véhicule approprié pour l'administration orale, parentérale ou rectale.
8. Médicament selon la revendication 6 ou 7, caractérisé en ce qu'il est présenté sous forme de doses unitaires contenant chacune de 0,010 à 0,2tu g de principe actif.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| FR8006475A FR2478640A1 (fr) | 1980-03-24 | 1980-03-24 | Nouvelles thieno (2,3-d) pyridazinones-4 et thieno (2,3-d) pyridazinones-7, leur procede de preparation et leur therapeutique |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8006475A FR2478640A1 (fr) | 1980-03-24 | 1980-03-24 | Nouvelles thieno (2,3-d) pyridazinones-4 et thieno (2,3-d) pyridazinones-7, leur procede de preparation et leur therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2478640A1 true FR2478640A1 (fr) | 1981-09-25 |
| FR2478640B1 FR2478640B1 (fr) | 1983-04-22 |
Family
ID=9240002
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8006475A Granted FR2478640A1 (fr) | 1980-03-24 | 1980-03-24 | Nouvelles thieno (2,3-d) pyridazinones-4 et thieno (2,3-d) pyridazinones-7, leur procede de preparation et leur therapeutique |
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| FR (1) | FR2478640A1 (fr) |
Cited By (5)
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