CH647520A5

CH647520A5 - Derives du nortropane, leur procede de preparation et composition pharmaceutique les contenant.

Info

Publication number: CH647520A5
Application number: CH111/80A
Authority: CH
Inventors: Philippe Dostert; Thierry Imbert; Bernard Bucher
Original assignee: Delalande Sa
Priority date: 1979-01-16
Filing date: 1980-01-08
Publication date: 1985-01-31
Also published as: CA1130286A; BE881134A; FR2476088B2; GB2042522B; GR66499B; DE3001328C2; DE3049963C2; IT1148801B; AU5461080A; DE3001328A1; US4536580A; LU82083A1; SE431984B; SE8000068L; AU542537B2; IT1235424B; IT8019071A0; FR2476088A2; NL8000277A; ES487721A1

Description

La présente invention concerne bien entendu également les sels 40 d'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutique-ment acceptables, des composés précités.

Les composés de formule (I), à l'exception de ceux où A—CO— représente les groupes [(hydroxy-1 butyl)-5 méthoxy-2] benzoyle et [(hydroxy-1 méthyl-2 propyl)-5 méthoxy-2] benzoyle, sont obtenus 45 en condensant, par la méthode des anhydrides mixtes, les acides de formule:

A' - COOH (II)

dans laquelle A'—CO — a les mêmes significations que A—CO— dans la formule (I), à l'exception des significations suivantes: [(hydroxy-1-butyl)-5 méthoxy-2] benzoyle, [(hydroxy-1 méthyl-2 propyl)-5 méthoxy-2] benzoyle, avec lès ß-amino-3-nortropanes correspondants de formule:

•n r

55

an)

dans laquelle Rs représente:

— un groupe méthoxy ou un atome de chlore, auquel cas

A—CO— désigne le groupe amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl-5 carbonyle, ou dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I).

Les composés de formule (I) pour lesquels A—CO— représente les groupes [(hydroxy-1 butyl)-5 méthoxy-2] benzoyle et [(hydroxy-1 méthyl-2 propyl)-5 méthoxy-2] benzoyle sont, quant à eux, obtenus par réduction, de préférence par le borohydrure de sodium en milieu méthanolique, respectivement du composé de formule (I) pour ; lequel A—CO— représente le groupe [(oxo-1 butyl)-5 méthoxy-2] benzoyle et du ß-{[(oxo-l méthyl-2 propyl)-5 méthoxy-2] benzoyl} amino-3 N-benzyl nortropane. Ce dernier est obtenu en condensant, par la méthode des anhydrides mixtes, l'acide de formule:

5

647 520

cooh cooh

-à

dans laquelle le couple (R! ; R2) prend les valeurs suivantes:

(Ha)

(nh2; OCH3); (nh2; oc2h5); (

ch3 ch3

:N;0CH3);

.ch,

CH.

:N; OC2H5); et (CH3; OC2H5), sont nouveaux et sont obtenus par saponification du composé de formule:

jy* ooR

10

(IV)

1

dans laquelle le couple (Rt, R2) a les mêmes significations que dans la formule (lia), et R10 représente un groupe méthyle ou éthyle. Les composés de formule (IV) dans laquelle l'ensemble (R1; R2,

30

Rio) prend les valeurs suivantes: (CH3, OC2H5

,ch3

C2HS),

CH,

pu

-N, OCH3,CH3),£JJ3.

N, OC2Hs, C2H5), sont eux r

Cl

J^cooc^5

xX

N

(V)

11

dans laquelle Rn représente un groupe méthyle ou diméthylamino.

Les composés de formule (IV) dans laquelle l'ensemble (R,, R2, R10) prend les valeurs suivantes: (NH2, OCH3, CH3) et (NH2, OC2H5, C2Hs) sont également nouveaux et obtenus par une synthèse en 3 étapes qui consiste à traiter Pamino-2 éthoxycarbonyl-5 hydroxy-4 pyrimidine, en solution dans un solvant organique basique, tel que la pyridine, par un anhydride d'acide (par exemple l'anhydride acétique), puis à mettre en réaction le produit ainsi obtenu avec un agent chlorant, de préférence l'oxychlorure de phosphore, et enfin à faire réagir sur le produit brut résultant le méthy-late ou l'êthylaste de sodium, respectivement en solution dans le mé-thanol ou dans l'éthanol.

Le composé de formule (V) dans laquelle Rtl représente le groupe N,N-diméthylamino est nouveau et résulte de l'action d'un agent chlorant, comme par exemple l'oxychlorure de phosphore, sur le composé de formule:

oh

00h avec le composé de formule (III) où R représente le groupe benzyle.

Les composés de formule (II) répondant plus précisément à la io formule particulière:

(IIb)

est nouveau et est obtenu par réduction, de préférence par le boro-hydrure de sodium en solution méthanolique, de l'ester méthylique de formule: Q

c00ch-

(Ile)

och„

suivie de l'hydrolyse du groupe ester, de préférence par une solution aqueuse de potasse à 3%.

Le composé de formule (III) dans lequel R représente le groupe benzyle est nouveau et résulte de la réduction par le sodium dans l'alcool amylique, de l'oxime de la N-benzylnortropinone-3 de formule:

=h—"oh

(VII)

Les composés de formule (III) dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule (I), à l'exception du groupe benzyle, sont eux aussi nouveaux et sont obtenus par une synthèse en deux étapes qui consiste à condenser le chlorure de cyclohexylméthyle, le chlorure de dichloro-3,4 benzyle, les chlorométhyl-2 thiophène, chlorométhyl-3 thiophène, chlorométhyl-2 furanne ou les chlorures de formules:

aussi nouveaux et résultent de l'action du méthanol, du méthylate de 35 sodium dans le méthanol ou de l'éthylate de sodium dans l'éthanol sur les composés de formule:

50

(VIII)

(Villa)

(VlIIb)

dans lesquelles R7, Rs et R9 ont les mêmes significations que dans la formule (I), sur les composés de formule:

r ^ 2~ co -

"h

(IX)

«*VC00C2H5

60

(VI)

ch.

Le composé de formule (II) répondant plus précisément à la formule particulière:

dans laquelle R,2 représente les groupes méthyle ou éthoxy, cette condensation étant de préférence réalisée au reflux dans un solvant organique tel que l'acétone, l'acétonitrile ou le DMF en présence de carbonate de potassium ou de triéthylamine, puis à hydrolyser le groupe acétyle ou carbéthoxy.

Les composés de formule (IX), nouveaux, sont obtenus par une synthèse en deux étapes consistant à traiter le composé de formule (III) dans laquelle R représente le groupe benzyle par le chlorure d'acétyle ou le chloroformiate d'éthyle, en milieu tétrahydrofuranni-que et en présence d'une base organique telle que la pyridine ou la triéthylamine, puis à hydrogénolyser le produit obtenu, par exemple en présence de palladium sur charbon à 10% en milieu éthanolique, à une température de 60° C et sous une pression de 15 bar.

647 520

6

Les composés de formule (I) où le motif A—CO — représente le groupement de formule: OCH^

CQ

et, où R est différent du groupe benzyle, peuvent également être obtenus par condensation des composés de formules (VIII), (Villa) où R8 = Cl, OCH3 et (VlIIb) où R9 = F, Cl, Br, CN, CH30, CH3, et du chlorure de cyclohexylméthyle, avec le composé de formule:

OCH.

(X)

Cette condensation s'effectue de préférence selon un procédé identique à celui mis en œuvre pour la synthèse des composés de formule (III) où R est différent du groupe benzyle.

Enfin, le composé de formule (X), lui aussi nouveau, est obtenu par hydrogénolyse — de préférence en milieu acide, en présence de palladium sur charbon à 10%, à température ambiante, sous une pression de 90 mbar et en milieu alcoolique — du composé de formule:

OCH-

CO—NH'

(XI)

Ce dernier composé est préparé conformément au procédé décrit ci-dessus pour la préparation des composés de formule (I) [méthode des anhydrides mixtes] en condensant l'acide de formule:

OCH,

COOH

avec le composé de formule (III) où R est un groupe benzyle.

(XII) 35

Les sels d'addition d'acides des composés de formule (I) peuvent être obtenus selon les méthodes usuelles. Par exemple l'acide, tel que l'acide chlorhydrique, oxalique, maléique ou fumarique, est ajouté aux composés de formule (I) sous forme de base, en présence d'un 5 solvant approprié tel que l'éthanol par exemple.

Les préparations ci-après sont données à titre d'exemples pour illustrer l'invention.

Exemple 1:

10 ß-[(Amino-4 bromo-5 méthoxy-2) benzoyl] amino-3 N-parafluorobenzyl nortropane, chlorhydrate (I)

Numéro de code: 19

A une solution de 8,35 g d'acide amino-4 bromo-5 méthoxy-2 15 benzoïque (II) dans 200 ml de tétrahydrofuranne refroidie à 0" C, on ajoute 5,18 ml de triéthylamine, puis 3,5 ml de chloroformiate d'éthyle. Après 45 min à 0° C, on ajoute 8,6 g de ß-amino-3 N-para-fluorobenzylnortropane [(III), préparé selon l'exemple 3, numéro de code: 103] et on laisse agiter pendant 3 h. On évapore le solvant, 20 reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave à l'eau carbo-natée, puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le solvant. Le résidu est cristallisé dans l'éther isopropylique. On filtre, dissout le précipité obtenu (12,9 g) dans 150 ml d'éthanol, ajoute de l'éthanol chlorhydrique =;6,5N, filtre le précipité obtenu, le rince à 25 l'éther sur le filtre et le recristallise dans l'alcool absolu. On obtient ' ainsi 5 g du produit attendu.

— Rendement: 36%

—■ Point de fusion: <265° C

— Poids moléculaire: 498,82

30 — Formule brute: C22H26BrClFN302

Analyse élémentaire:

Calculé: C 52,97 H 5,25 N8,42%

Trouvé: C 52,91 H 4,93 N8,26%

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I, à l'exception des composés de numéros de code 46 et 52. —>

n° de code a-co-

R

Forme

Formule brute

Poids moléculaire

Point de fusion CC)

Rendement (%)

Analyse élémentaire

%

c h

n

1

oet

J ^co-

chg

-œ2-©

fumarate

+h2o c26h34n4o7

520,37

160

60

Cal.

60,47

6,24

10,77

Tr.

60,65

6,45

11,11

2

och h2n ^

»

base + /6H20

C20H25N5O2

+/s h2o

370,443

185

76

Cal.

64,84

6,89

18,91

Tr.

64,62

6,86

19,35

3

oet jéT

h2n^a

»

maléate c25h3 injog

497,54

217

62

Cal.

60,35

6,28

14,08

Tr.

60,08

6,25

14,13

4

och3

?VC0"

"ch2-0

»

C26H33N5O0

511,56

214

51

Cal.

61,04

6,50

13,69

Tr.

61,19

6,76

13,96

5

oet i /co-

u

-ch2^S>

»

C27H3SN506

525,59

177

48

Cal.

61,70

6,71

13,33

Tr.

61,95

6,93

13,56

6

35^ co-

ifY

V

-ch2"0~f

»

c24H28fn5o6

501,50

230

68

Cal.

57,48

5,63

13,97

Tr.

57,33

5,57

14,17

7

ome ir00"

hgn n

OD

oh3

base

C21H27ns02

381,47

204

55

Cal.

66,12

7,13

18,36

Tr.

66,01

7,10

18,32

8

»

^oH^CINSC^

401,89

185

62

Cal.

59,97

6,02

17,43

Tr.

59,69

6,00

17,35

9

ome fVc0~

h2n>V

"XU

»

c2lh27n503

397,47

180

65

Cal.

63,45

6,85

17,62

Tr.

63,66

7,10

17,66

N° de code

A-CO-

R

Forme

Formule brute

Poids moléculaire

Point de fusion (°C)

Rendement (%)

Analyse élémentaire

%

C

H

N

10

OMe

"XX

0H3

base

C-21H27N5O2

381,47

178

71

Cal.

66,12

7,13

18,36

Tr.

66,20

7,15

78,31

11

OMe tv°"

H2N^

~crc1

»

C20H24CIN5O2

401,89

189

54

Cal.

59,77

6,02

17,43

Tr.

59,73

5,87

17,59

12

OMe

■A*"

t)

»

C20H31N5O2

373,49

207

58

Cal.

64,31

8,37

18,75

Tr.

64,24

8,68

18,85

13

OMe

^rc0"

COCH3

-CH2-0

»

c24h28n2o3

392,48

170

75

Cal.

73,44

7,19

7,14

Tr.

73,39

7,49

7,18

14

OMe iércoto)

aCH

HO 3

»

C24H3 ON203

394,50

136

86

Cal.

73,07

7,67

7,10

Tr.

73,22

7,89

7,11

15

OMe

&C°~

HgMnr d Cl

»

c22h26cin3o2

399,91

180

67

Cal.

66,07

6,55

10,51

Tr.

66,08

6,51

10,53

16

OMe

òr™-

Br

»

C22H26BrN302

444,36

209

65

Cal.

59,46

5,90

9,46

Tr.

59,37

6,00

9,66

17

¥'-0-c°-

-CH2-Q

X)Me

»

c21h27n5o3

397,47

147

80

Cal.

63,45

6,85

17,62

Tr.

63,51

6,60

17,85

18

»

-CS2~0

MeU

» '

c21h27n5o3

397,47

215

70

Cal.

63,45

6,85

17,62

Tr.

63,20

6,90

17,52

9

647 520

N° de code

A-CO-

' R

Forme

Formule brute

Poids moléculaire

Point de fusion (°C)

Rendement (%)

Analyse élémentaire

%

C

H

N

19

x-OMe h2n"cy c° —

Br

-CH2-0^p

HCl

C22H26BrClFN302

498,82

>260

36

Cal.

52,97

5,25

8,42

Tr.

52,91

4,93

8,26

20

»

"CHfrO~Br base

C22H25Br2N302

523,26

223

67

Cal.

50,49

4,82

8,03

Tr.

50,68

4,67

7,86

21

_^0Me CO-

Br

-CH2"Q

^CF3

»

C23H25BrF3N302

529,36

165

72

Cal.

53,91

4,92

8,20

Tr.

53,85

4,68

8,05

22

»

C22H25BrClN302

478,81

216

70

Cal.

55,18

5,26

8,78

Tr.

55,12

5,24

8,86

23

»

-csa-0-c»3

»

C23H28BrN302

458,39

217

71

Cal.

60,26

6,16

9,17

Tr.

60,44

6,13

9,27

24

»

n»3

»

C23H28BrN302

»

192

64

Cal.

60,26

6,16

9,17

Tr.

60,28'

6,41

9,23

25

OMe

H2N—C0"

-«çcfc1

»

C22H25BrClN302

478,81

189

58

Cal.

55,18

5,26

8,78

Tr.

5,48

5,11

8,77

26

»

-^-cf

»

C22H2sBrFN302

462,35

167

55

Cal.

57,15

5,45

9,09

Tr.

57,43

5,29

9,01

27

»

w^br -°h2^

»

C22H2sBr2N302

523,26

204

78

Cal.

50,49

4,82

8,03

Tr.

50,58

4,79

8,27

647 520

10

A-co-NH^Ê^

Tableau I (suite)

N R

h

N° de code

A-CO-

R

Forme

Formule brute

Poids moléculaire

Point de fusion (°C)

Rendement (%)

Analyse élémentaire

%

C

H

N

28

»

/-<C1

"CH2W""^C1

base

513,26

193

76

Cal.

51,48

4,71

8,19

Tr.

51,67

4,77

8,40

29

^.°Me h2N—^7—00-

Br

-°H2~Tfjl

»

C20H24BrN3O2S

450,39

213

54

Cal.

53,33

5,37

9,33

Tr.

53,15

5,26

9,40

30

»

C24H30BrN3O2

472,41

182

81

Cal.

61,01

6,40

8,90

Tr.

60,92

6,45

8,98

31

»

" CHà^-jf °~fj

»

C20H24BrN3O3

434,32

210

76

Cal.

55,30

5,57

9,68

Tr.

55,10

5,46

9,70

32

»

'Ü"2\sJ

i

»

C20H24BrN3O2S

450,39

220

67

Cal.

53,33

5,37

9,33

Tr.

53,40

5,44

9,31

33

_^0Me

H2K~"Cy—co~

»

C23H25BrF3N302

512,36

201

58

Cal.

53,92

4,92

8,20

Tr.

53,74

4,93

8,33

34

»

-CHjhQ-CN

Oxalate

C25H27BrN4Oe

559,41

232

45

Cal.

53,67

4,87

10,02

Tr.

53,39

4,98

9,72

35

»

-airÇ}

maléate

+ 4/s h2o

C26H36BrN3Os

+¥s H20

566,48

160

48

Cal.

53,76

6,52

7,23

Tr.

53,50

6,16

7,33

36

-OMe

K2Îi -fjycD-

-Ciij-O-ON

base c21h24n6o2

392,45

160

62

Cal.

64,27

6,16

21,42

Tr.

64,02

6,11

21,23

11

647520

A-CO-NH

Tableau / (suite)

R

N° de code

A-CO-

R

Forme

Formule brute

Poids moléculaire

Point de fusion (°C)

Rendement (%)

Analyse élémentaire

%

C

H

N

37

H2N-C/~ C0~

-CH2~C^"*Br

HCl

C2oH25BrClN502

482,81

230

51

Cal.

49,75

5,22

14,51

Tr.

49,56

5,15

14,58

38

»

-Ca2-^>

Cl

»

c2oh24cln502

401,89

120

59

Cal.

59,77

6,02

17,43

Tr.

60,03

6,14

17,63

39

jOEt csïi$-c°

-<arO-*

1,35 fuma-rate + ¥s h2o

C2 2H2 7FN4O2 +1,35 fumarate + Ys HjO

562,37

124

45

Cal.

58,52

5,95

9,96

Tr.

58,29

5,79

9,59

40

^ OMe

Cll^CONH——CO-

-CHg-O

HCl

+ye h2o

C24H29BrClN303 +y«H2o

543,88

217

54

Cal.

52,99

5,81

7,73

Tr.

53,25

5,61

7,76

41

^OMe CF^COïIH—\Ly~~* C0-

Br

-CHg-^^

base

C24H25BrF3N303

540,37

191

90

Cal.

53,34

4,66

7,78

Tr.

53,64

4,92

7,92

42

OMe

CK3CONH—v/"C0—

Cl

»

C24H28C1N303

441,94

180

63

Cal.

65,22

6,39

9,51

Tr.

64,99

6,69

9,34

43

CF,C0NH~C-/-- C0-Cl^

»

c24H25cif3n3o3

495,92

181

63

Cal.

58,12

5,08

8,47

Tr.

58,35

5,35

8,60

44

vOMe

ß-oo-

»

C22H25BrN202

429,34

146

87

Cal.

61,54

5,87

6,53

Tr.

61,48

5,97

6,27

45

^J3Me

0

»

c26H32N2o3

420,53

142

74

Cal.

74,25

7,67

6,66

Tr.

74,39

7,91

6,63

n° de code a-co-

R

Forme

Formule brute

Poids moléculaire

Point de fusion (°c)

Rendement (%)

Analyse élémentaire

%

c h

n

46

_^0Me

°3hî^^c0"

OH

-°K2Ö

base c26h34n2o3

422,55

150

59

Cal.

73,90

8,11

6,63

Tr.

73,92

8,37

6,54

47

. ^-*0Me

Q--CO-

»

c22h25cin2o2

384,89

132

82

Cal.

68,65

6,55

7,28

Tr.

68,50

6,46

7,01

48

__-0Me w"c0~

o/

»

c22h25n3o4

395,44

138

77

Cal.

66,82

6,37

10,63

Tr.

66,59

6,55

10,79

49

^v-OMe jj-co-

-CH2"0

»

c22h2 5n2fo2

368,44

96

81

Cal.

71,71

6,84

7,60

Tr.

71,60

7,10

7,65

50

^JDble .

C3~* c°"

i

»

c29h32n203

456,56

130

75

Cal.

76,29

7,06

6,14

Tr.

76,15

7,20

6,14

51

OMo

P-

HO

»

c22h26n2o3

366,44

195

57

Cal.

72,10

7,15

7,65

Tr.

72,29

7,42

7,62

52

OMe

OH

»

c26h34n203

422,55

180

62

Cal.

73,90

8,11

6,63

Tr.

74,06

8,24

6,61

53

^OMe

0-™-

StSOg

-CH2~0

»

c24H30n2o4s

442,56

200

45

Cal.

65,13

6,83

6,33

Tr.

65,08

6,93

6,31

54

OMe

C5-00-

OCH""^

»

c23h26n2o3

378,45

128

48

Cal.

72,99

6,93

7,40

Tr.

72,87

7,37

7,25

n° de code a-co-

R

Forme

Formule brute

Poids moléculaire

Point de fusion (°c)

Rendement (%)

Analyse élémentaire

%

c h

n

55

J3 Me

^0-CO-

-<=a2-0

base c22h25n2io2

476,34

153

69

Cal.

55,47

5,29

5,88

Tr.

55,56

5,28

6,05

56

0~co-

HgN" "

»

c22h27n3o2

365,46

140

38

Cal.

72,30

7,45

11,50

Tr.

72,02

7,69

11,47

57

- OMe fÇco-

-CHj-o

»

c23h2gn302

380,47

134

82

Cal.

72,60

7,42

7,36

Tr.

72,75

7,15

7,51

58

/OMe

0~co-

r:K""

»

c23h2sn302

375,45

127

76

Cal.

73,57

6,71

11,19

Tr.

71,41

6,71

10,64

59

J3Me

ö-co-

CK,S0^"^

»

c23h2gn204s

428,54

186

68

Cal.

64,46

6,59

6,54

Tr.

64,27

6,56

6,59

60

JDMo

MéO—{jV*C0-y

MeO

»

c24h30n2o4

410,49

130

73

Cal.

70,22

7,37

6,82

Tr.

70,07

7,18

6,72

61

MeO^ ^PMe MeO—^—CO-

-cHa-o

HCl

+ 3/s h2o c24h31cin4o2 + 3/s h2o

457,77

220

57

Cal.

62,97

7,09

6,12

Tr.

63,26

7,11

6,08

62

QMe

ö1-

»

HCl

+ Vs h2o c22h27cin2o2

+ '/sH20

390,51

>260

61

Cal.

68,29

7,03

7,24

Tr.

67,78

7,36

7,46

63

Ißt

^3~~ co~

»

HCl c23h29cin2o2

400,93

>260

68

Cal.

68,90

7,29

6,99

Tr.

68,61

7,63

6,84

647 520

14

a-co-nh

Tableau I (suite)

n h n° de code a-co-

R

Forme

Formule brute

Poids moléculaire

Point de fiision (°C)

Rendement (%)

Analyse élémentaire

%

C

h

N

64

Me^

-CHa-0

base +y3

h2o

C23H28N2O3

+y3 h2o

392,48

78

85

Cal.

70,38

7,50

7,14

Tr.

70,23

7,39

7,04

65

/'OMe

€r°°-

base c21h25n3o2

351,45

142

62

Cal.

71,76

7,17

11,96

Tr.

71,36

7,30

11,90

66

OMe

Ö-0-

%3Me

»

C23H2SN203

385,47

154

87

Cal.

72,60

7,42

7,36

Tr.

72,59

7,67

7,14

67

OMe

H?H—OH^Q-

»

c22h27n302

365,46

145

47

Cal.

72,30

7,45

11,50

Tr.

72,40

7,78

11,37

68

OMe moo—c0-

»

HCl

C23H29C1N203

416,93

209

53

Cal.

66,25

7,01

6,72

Tr.

66,18

7,11

6,85

69

°2IV/°Ke co~

3r

-®r-0

base

C2 2H24BrN 3O4

474,34

142

73

Cal.

55,70

5,10

8,86

Tr.

55,46

5,13

8,92

70

QMe

Ch^COKKH^y^O-

»

base h2o c24H29n3o3

+K4H20

412,00

206

49

Cal.

69,96

7,22

10,20

Tr.

70,29

7,50

10,40

71

5Mo

H0K —C'O—

Cl nû

base

C20H24C1N3O3

389,87

220

51

Cal.

61,61

6,21

10,78

Tr.

61,92

6,34

11,02

72

»

C2OH24C1N302S

405,94

227

58

Cal.

59,17

5,96

10,35

Tr.

59,15

5,91

10,12

n° de code a-co-

R

Forme

Formule brute

Poids moléculaire

Point de fusion co

Rendement (%).

Analyse élémentaire

%

C

H

n

73

QMe hgn—

nû

base c20h24cin3o2s

405,94

215

47

Cal.

59,17

5,96

10,35

Tr.

59,13

5,64

10,37

74

Br OMe vî~c-/"'c0~

3r

"o

HCl + 1,2 h2o

C22H26Br2ClN.302 + 1,2 H20

581,35

208

36

Cal.

45,45

4,92

7,23

Tr.

45,69

4,77

7,11

75

OEt

C°~

Br

»

fumarate

C27H32BrN306

574,46

212

45

Cal.

56,45

5,62

7,32

Tr.

56,45

5,74

7,33

76

MeO

0-co-

»

maléate c2sh30n2o6

466,52

198

53

Cal.

66,93

6,48

6,01

Tr.

66,84

6,58

5,98

77

MeO——CO -•

""o

HCl c22h27cin2o2

386,91

222

65

Cal.

68,29

7,03

7,24

Tr.

68,01

7,15

7,25

78

F-o-C0-

»

c21h24cifn2o

374,87

>260

58

Cal.

67,28

6,18

7,47

Tr.

67,50

6,56

7,47

79

Cl-^J^-CO -

»

c2 .hwa.nao

391,33

>260

65

Cal.

64,45

6,18

7,16

Tr.

64,33

6,43

7,07

80

CH^-CO -

»

c22h2 7cin2o

370,91

>260

64

Cal.

71,24

7,34

7,55

Tr.

71,49

7,59

7,29

81

J^-CO-

"■q

»

c21h24ci2n2o

391,33

240

55

Cal.

64,45

6,18

7,16

Tr.

64,14

6,34

7,16

647 520

16

a-co-nh <2!$^

Tableau I (suite)

n r

N° de code

A-CO-

R

Forme

Formule brute

Poids moléculaire

Point de fusion (°C)

Rendement (%)

Analyse élémentaire

%

C

H

N

82

—co-

0/"

base

C21H23N3O3

365,42

140

81

Cal.

69,02

6,34

11,50

Tr.

69,04

6,43

11,60

83

MeO^

0~C°-

-°K8-0

»

C23H28N2O3

380,47

182

91

Cal.

72,60

7,42

7,36

Tr.

72,52

7,41

7,25

84

Cp)—C0-

»

HCl + 1 H20

c22h27cin2o4

418,91

168

56

Cal.

63,07

6,50

6,69

Tr.

63,04

6,80

6,63

85

°?NV-v

2 #"Vco-

02N^

-0H2Hd base

C21H22N405

410,42

169

82

Cal.

61,45

5,40

13,65

Tr.

61,38

5,26

13,84

86

MeO -MeO -t(\- C0-

MeO

»

C24H30N2O4.

410,49

188

79

Cal.

70,22

7,37

6,82

Tr.

70,30

7,48

6,83

87

OMe co-

h2nso2

»

^221^27^3048

429,53

218

82

Cal.

61,51

6,34

9,78

Tr.

61,21

6,34

10,01

Exemple 2:

ß-[(Amino-2 mêthoxy-4 pyrimidinyl)-5 carbonyl] amino-3 N-parachlorobenzyl nortropane (I)

Numéro de code: 8

1er stade:

ß-[(Amino-2 mêthoxy-4 pyrimidinyl)-5 carbonyl] amino-3-nortropane (X)

On hydrogénolyse en autoclave à température ambiante et sous une pression de 90 mbar, en présence de 25 g de palladium sur charbon à 10%, une solution de 148,5 g de maléate de ß-[(amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl)-5 carbonyl] amino-3 N-benzyl nortropane [(I), numéro de code 2, obtenu selon l'exemple 1] dans 1500 ml d'alcool à 50%. Puis on filtre, évapore le solvant, cristallise le résidu dans l'acétone et le recristallise dans l'alcool à 90%. On isole ainsi 120 g du produit désiré.

— Rendement: 98%

— Point de fusion: 220° C

55 — Poids moléculaire: 412,41

— Formule brute: C17H25N506 +Vs H20

Analyse élémentaire:

Calculé: C 48,69 H 6,01 N 16,98%

60 Trouvé: C 48,97 H 6,19 N 16,84%

2e stade:

ß-[(Amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl)-5 carbonyl] amino-3 N-parachlorobenzyl nortropane (I)

65 Numéro de code: 8

A une solution de 7 g de succinate du composé de formule (X) obtenu précédemment dans 100 ml d'acétone, on ajoute 9,8 g de carbonate de potassium puis 4,28 g de chlorure de parachlorobenzyle.

17

647 520

Puis on porte le mélange 39 h au reflux, évapore le solvant, dilue le résidu dans l'eau et extrait au chloroforme. On sèche sur sulfate de sodium, évapore le solvant, cristallise le résidu dans l'éther isopropy-lique et le recristallise dans l'alcool butylique normal. On isole ainsi 5 g du produit attendu.

— Rendement: 70%

— Point de fusion: 185° C

— Poids moléculaire: 401,89

— Formule brute: C20H24ClN5O2

Analyse élémentaire:

Calculé: C 59,77 H 6,02 N 17,43%

Trouvé: C 59,69 H 6,00 N 17,35%

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I et portant les numéros de code: 6, 7, 8, 9,10,11, 12,17,18, 36, 37 et 38.

Exemple 3:

Acide (amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl)-5 carboxylique (lia) Numéro de code: 88

Ie stade:

Amino-2 mêthoxy-4 méthoxycarbony 1-5 pyrimidine (IV)

Numéro de code: 96

50 g d'amino-2 hydroxy-4 éthoxycarbonyl-5 pyrimidine sont portés au reflux avec 40 ml d'anhydride acétique dans 300 ml de pyridine anhydre pendant 2 h. Le milieu réactionnel est ensuite glacé, le précipité filtré, rincé à l'acétone et séché. 140 g de produit brut ainsi obtenu (rendement 62%) sont portés à 60° C dans 900 ml d'oxychlorure de phosphore pendant 2 h. Après refroidissement, 200 ml d'éther éthylique sont ajoutés sous agitation; le précipité formé est alors filtré, rincé à l'éther puis jeté sur 1 kg de glace, neutralisé avec une solution de bicarbonate de sodium sous agitation. Le précipité est filtré, rincé à l'eau et séché. 112 g de cet intermédiaire (rendement 81%) sont agités 2 h dans une solution de métha-nolate de sodium à 0° C, préparée avec 46 g de sodium dans 800 ml de méthanol anhydre. Après retour à température ordinaire, le précipité est filtré, rincé à l'eau, séché. 80 g d'amino-2 méthoxy-4 mé-thoxycarbonyl-5 pyrimidine sont obtenus.

— Rendement: 95%

— Point de fusion: 221° C (Bu OH)

Chlorhydrate

— Formule brute: C7H10ClN3O3

— Poids moléculaire: 219,631

— Point de fusion: 260° C

Analyse élémentaire:

Calculé: C 38,28 H 4,59 N 19,13%

Trouvé: C 38,28 H 4,42 N 19,39%

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on prépare le composé de formule (IV) portant le numéro de code 97: amino-2 éthoxy-4 êthoxycarbonyl-5 pyrimidine.

— Formule brute: C9H,3N303

— Poids moléculaire: 211,218

— Point de fusion: 190° C (Bu OH)

— RMN (DMSO): S ppm

2 triplets centrés à 1,3 ppm 6 H (OCH2—CH3)

2 quadruplets centrés à 4,3 ppm 4 H (O —CH2 — )

1 massif centré à 7,2 ppm 2 H (NH2)

1 singulet centré à 8,5 ppm 1 H (hétéroatomique)

— IR (KBr): y cm~' 3370 cmr1 NH2

1680 cm"' ester (COO-C2H5)

2e stade:

Acide (amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl)-5 carboxylique (Ha) Numéro de code: 88

600 g d'amino-2 méthoxy-4 méthoxycarbonyl-5 pyrimidine préparée au stade précédent sont portés à 65° C sous agitation pendant 1 h dans un mélange de 1,5 1 de méthanol et 1,5 1 de soude à 5%. Une fois refroidi, le milieu réactionnel est versé sur 41 d'eau glacée s puis acidifié sous agitation avec de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 3. L'acide (amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl)-5 carboxylique précipité, essoré, lavé à l'acétone puis séché, est obtenu avec un rendement de 88,5%.

Sel de sodium hydraté:

10

— Formule brute: C6H6N303Na, 1,25 H20

— Poids moléculaire: 213,810

— Point de fusion: 260° C Analyse élémentaire :

15 Calculé: C 33,73 H 4,01 N 19,67%

Trouvé: C 34,05 H 3,73 N 19,84%

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (IIa) figurant dans le tableau II 20 et portant les numéros de code 89, 90, 91 et 92.

Exemple 4:

N,N-Diméthylamino-2 méthoxy-4 méthoxycarbonyl-5 pyrimidine (IV)

Numéro de code: 94

25

On porte a 60° C pendant 30 min, sous azote, une solution de 33 g de N,N-diméthylamino-2 hydroxy-4 éthoxycarbonyl-5 pyrimidine dans 200 ml d'oxychlorure de phosphore. Puis on évapore l'oxychlorure de phosphore, jette le produit brut dans de l'eau 30 glacée, extrait à l'éther éthylique, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le solvant et on ajoute le résidu à une solution refroidie à 0° C de 11,5 g de sodium dans 350 ml de méthanol sous azote. On laisse agiter 1 h, puis évapore le solvant, reprend le résidu dans l'eau, et filtre le précipité formé.

35 — Rendement: 48%

— Point de fusion: 126° C

— Poids moléculaire: 211,22

— Formule brute: C9HI3N303

— Spectre de RMN (CF3COOH): 8 ppm = 4 et 4,2; s; 2 OCH3 « = 3,4; d; (—N £j£)

= 8,9; s; H en 6

— IR: bande COOCH3 à 1730 cm""'

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, 45 on obtient les composés de formule (IV) figurant dans le tableau II et portant les numéros de code 93 et 95.

Exemple 5:

Acide (hydroxy-1 éthyl)-5 méthoxy-2 benzoïque (IIb)

so A une solution de 21,4 g d'acétyl-5 méthoxy-2 benzoate de méthyle (Ile) dans 200 ml de méthanol refroidie à 0° C, on ajoute lentement 3,85 g de borohydrure de sodium. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant. On ajoute l'huile brute ainsi 55 obtenue (21,3 g) à une solution de 5,7 g de potasse dans 200 ml d'eau et agite pendant 5 h à température ambiante. Puis on acidifie à pH=;3 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré, extrait au chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de sodium, évapore le solvant, cristallise le résidu dans l'éther isopropylique et recristallise dans l'acé-60 tate d'éthyle. On isole ainsi 11,2 g du produit attendu.

— Rendement: 55%

— Point de fusion: 105° C

— Poids moléculaire: 196,20

— Formule brute: C10HJ2O4

65

Analyse élémentaire:

Calculé: C 61,21 H 6,17%

Trouvé: C 61,43 H 5,90%

Tableau II

N°de code

Formule

Ri

R2

Rio

Formule brute

Poids moléculaire

Point de fusion co

Rendement (%)

Analyse élémentaire Spectre RMN — Spectre IR Chromatographie sur couche mince

88

Ila nh2

och3

—

C6H6N303Na + 1,25 H20 (sel de sodium)

213,81

260

88,5

%

c

H

n

Cal.

33,73

4,01

19,67

Tr.

34,05

3,73

19,84

89

»

n2

oc2h5

—

c7h9n3o3

183,17

280

76

Spectre de RMN (CF3COOH) 8 ppm = 4,75; q; et 1,50; t: 0-CH2-CH3 7,5; m; NH2 8,8; s; (H en 6)

90

»

ch3 \ ch3 /

och3

—

cahnn303

197,19

215

67

%

c

H

n

Cal.

48,72

5,62

21,31

Tr.

48,86

5,69

21,10

91

»

ch3\

/N

ch3/

oc2hs

—

c9h13n3o3

211,22

211

65

Cal.

51,17

6,20

19,90

Tr.

51,07

6,26

19,76

92

»

ch3

»

—

c8h10n2o3

182,18

150

59

Cal.

52,74

5,53

15,38

Tr.

52,73

5,38

15,50

93

IV

ch3

c2h5

clohj4n203

210,83

<50 (brut)

63

Chromatographie sur couche mince

94

»

ch3\

/N

ch3 /

och3

ch3

QHl3N303

211,22

126

48

RMN (CF3C00H), 8 ppm = 4 et 4,2; s: 2 0CH3

3,4; d: -N <

8,9; s; H en 6 IR: bande de COOCH3 à 1730 cm-1

Tableau II (suite)

N° de code

Formule

Ri

R2

Rio

Formule brute

Poids moléculaire

Point de fusion (°c)

Rendement (%)

95

IV

ch3\

/N

ch3 /

oc2h5

c2h5

ciihi7n303

239,27

350

59

RMN (CDC13) 8 ppm = 9,15; s: H en 6

= 4,28; q; et 1,40; t; (J=6Hz): OEt et COOEt 3,20; s:

96

»

nh2

och3

ch3

c7hi0cin3o3

(chlorhydrate)

219,63

260

95

%

c

H

n

Cal.

38,28

4,59

19,13

Tr.

38,28

4,42

19,39

97

»

oc2h5

c2h5

c9hi3n3o3

211,22

190

92

RMN (DMSO) 8 ppm = 1,3; 2t; 6 H; 2 CH3 = 4,3; 2q; 4 H: 2 CH2 = 7,2; m; 2 H: NH2 = 8,5; s: 1 H en 6

IR: (KBr) bandes NH2 à 3370 cm-1 et —COOC2H5 à 1680 cm_!

647 520

20

Exemple 6:

ß-f (Amino-3 N-benzyl nortropane, dimaléate (III)

Numéro de code: 98

On porte à 40° C une suspension de 60 g d'oxime de la N-benzyl nortropane (VII) dans 750 ml d'alcool amylique et on introduit 50 g de sodium, à une vitesse telle que la température du mélange réactionnel soit portée à 135-140° C. Puis, on dilue le milieu réactionnel par 300 ml d'eau, décante la phase organique, et extrait par 400 ml d'HCL 6N, et lave la phase aqueuse avec de l'éther isopropylique. Puis, on alcalinise la phase aqueuse à l'aide de potasse concentrée, extrait au chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de sodium, évapore le solvant et distille le résidu. On obtient 83 g (rendement: 59%) de liquide, Eb0,ls=109-11 Ie C que l'on ajoute à une solution acétonique d'acide maléique. On filtre et recristallise le précipité obtenu dans l'alcool absolu.

— Point de fusion: 150° C

— Formule brute: C22H28N208+4,5 H20

— Poids moléculaire: 462,87

Analyse élémentaire:

Calculé: C 57,08 H 6,45 N6,05%

Trouvé: C 57,14 H 6,19 N5,92%

— Spectre RMN de la base (CDC13) S ppm =

7,28, m, et 3,53, s, 7H benzyliques centré sur 3,17, m,: 2H tropaniques en 1 et 5

centré sur 2,82, m,: 1H tropanique en 3

1,52, s, 2 protons NH2

entre 2,20 et 1,15, m, 8 protons tropaniques

(le déplacement des protons tropaniques en présence de sel d'Eu-

ropium EU (FOD)3 et particulièrement du proton en position 3,

ainsi que l'étude de la valeur de la somme des couplages du signal multiplet du proton en 3, selon la loi de Karplus, montrent que le proton —3 est en position axiale, cela par analogie avec les spectres RMN en présence d'Europium des dérivés a et ß-

amino-3-tropane).

Exemple 7:

ß-Amino-3 N-parafluorobenzyl nortropane (III)

Numéro de code: 103

1er stade:

fi-Acétamido-3 nortropane (IX)

A une solution refroidie à 0° C de 96 g de ß-amino-3 N-benzyl nortropane [(III), numéro de code 98, préparé à l'exemple 6] dans 70 ml de triéthylamine et 900 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 28 ml de chlorure d'acétyle lentement. Après 12 h à température ambiante, on ajoute 50 ml d'eau, évapore le solvant, extrait la phase aqueuse restante avec 200 ml de chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant. On obtient 80 g de produit brut que l'on dissout dans 1000 ml d'alcool. On ajoute 1 ml d'alcool chlorhydrique 5N et hydrogénolyse la solution en présence de 8 g de palladium sur charbon à 10%, en autoclave, à une température de 60° C et sous une pression de 15 bar. Puis, on filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle. On isole ainsi 52 g du produit attendu.

— Rendement: 77%

— Spectre de RMN (CDC13) S ppm =

6,38, d, (J=7Hz), protons amidiques — CO—NH— (échangeable)

centré sur 4,18, m, 1 proton tropanique en 3 3,60, m, protons tropaniques en 1 et 5 2,70, s, proton N—H (échangeable)

1,96, s, 3 protons acétyle CH3CO—

entre 2,20 et 1,15, m, 8 protons tropaniques.

Par le même procédé, mais à l'aide de chloroformiate d'éthyle (au lieu de chlorure d'acétyle), on obtient le ß^thoxycarbonylami-no-3-nortropane (IX).

— Point de fusion: 252° C

— Formule brute: C10H19ClN2O2

— Poids moléculaire: 234,72

Analyse élémentaire:

Calculé: C 51,17 H 8,16 N 11,94%

Trouvé: C 50,98 H 8,05 N 11,98%

— Spectre de RMN (CDC13) S ppm =

5,55, d, -NH-COO-

4,08, q, et 1,18, t, (J=7Hz): -COOCH2-CH3 1,96, s, NH-

3,51, m, protons tropaniques en 1 et 5

3,91, m, 1 proton tropanique en 3

centré sur 1,72, m, protons tropaniques en 2,4,6 et 7.

2e stade:

ß-Amino-3 N-p-fluorobenzyl nortropane (III)

Numéro de code: 103

On porte 12 h au reflux une solution de 17 g de ß-ac0tamido-3 nortropane [(IX) obtenu au stade précédent], de 21 ml de chlorure de p-fluorobenzyle et de 18 ml de triéthylamine dans 250 ml d'acétone. Puis, on filtre, évapore le filtrat, dissout le résidu dans 200 ml de chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de soude et évapore le solvant. On obtient 21 g de produit brut que l'on dissout dans 250 ml d'acide sulfurique à 10%, et on porte à reflux la solution pendant 24 h. On lave avec 100 ml de chlorure de méthylène, alcalinise la solution aqueuse par de la potasse concentrée, extrait au chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de soude, et évapore le solvant. On obtient 17 g de produit brut, rendement 96%, qui est investi directement dans la synthèse du composé de formule (I) correspondant portant le numéro de code 19 et décrit à l'exemple 1.

— Spectre de RMN : (CDC13) S ppm =

centré sur 7,08, m, et 3,52, s, 6H benzyliques centré sur 3,15, m, protons tropaniques en 1 et 5 centré sur 2,94, m, 1 proton tropanique en 3 entre 2,20 et 1,15, m, 8 protons tropaniques 1,11 s, NH2 (échangeable).

Par le même procédé, mais à partir du ß^thoxycarbonylami-no-3-nortropane (IX) décrit au stade précédent, on obtient également le ß-amino-3-N parafluorobenzyl nortropane (III) de numéro de code 103.

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les ß-amino-3 N-nortropanes de formule (III). A part les quelques composés de formule (III) rassemblés dans le tableau III, la majorité des composés (III) ont été utilisés brut (après contrôle par Chromatographie sur couche mince) dans la synthèse des composés de formule (I) correspondants.

(Tableau en page suivante)

Exemple 8:

ß-{[ (Hydroxy-1 butyl)-5 méthoxy-2] benzoyljamino-3 N-benzyl nortropane (I)

Numéro de code: 46

A une suspension de 8,5 g de ß-{[(oxo-l butyl)-5 méthoxy-2] ben-zoyl} amino-3 N-benzyl nortropane [(I), numéro de code 45, obtenu selon l'exemple 1] dans 200 ml de méthanol refroidi à 5° C, on ajoute 2,7 g de borohydrure de sodium. Puis on laisse revenir à température ambiante pendant 1 h, évapore le méthanol, reprend le résidu dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle, acidifie par de l'HCl à 5%, alcalinise par NaOH diluée, décante la phase organique, la lave à l'eau et la sèche sur sulfate de sodium. On filtre, évapore le filtrat et cristallise et recristallise le résidu dans l'alcool absolu (5 g).

— Rendement: 59%

— Point de fusion: 150° C

— Poids moléculaire: 422,59

— Formule brute: C26H34N203

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

21

647 520

Tableau III

- R

(III)

N° de code

R

Forme

Formule brute

Poids moléculaire

Point de fusion (°C)

Rendement (%)

Analyse élémentaire ou spectre RMN

%

C

H

N

98

-cv<£>

dimaléate

C22H28N2Os + 4,5 H20

462,87

»

59

Cal.

57,08

6,45

6,05

Tr.

57,14

6,19

5,92

99

"CH2~@"Br base

C14H19BrN2

295,22

»

63

RMN (CDCI3) 5 ppm = 7,32, m et 3,48, s: 6 H CH2-^3)~Br

= 3,15, m: H en 1 et 5 = 2,94, m: H en 3

entre 2,20 et 1,25, m: H en 2,4, 6 et 7, = 1,10, s: NH2

100

CF^

»

C15H19F3N2

284,32

»

71

RMN (CDCI3) 5 ppm = 7,51, m et 3,59, s:

6 H cf3 ;

= 3,15, m: H en 1 et 5 = 2,92: H en 3

entre 2,20 et 1,15, m: H en 2,4,6 et 7 = 1,17, s: NH2

101

Br

-<vd

»

C14Hi9BrN2

295,22

huile

52

RMN (CDCI3) S ppm = 7,47, m et 3,58, s:

6H en Br

= 3,15, m et 2,95, m: H en 1, 3 et 5 entre 2,20 et 1,50, m: H en 2,4, 6 et 7 = 1,42, s: NH2

102

F

»

C14H19FN2

234,31

»

66

RMN (CDCI3) 8 ppm = 7,10, m et 3,55, s:

6 H cH2-@rf

= 3,15, m et 2,94, m: H en 1, 3 et 5 entre 2,20 et 1,18, m: H en 2,4,6 et 7 = 1,14, s, NHZ

103

"CH2<2>-F

»

c14h19fn2

234,31

»

96

RMN (CDCI3) 8 ppm = 7,08, m et 3,52, s:

6 H CH2-©-F

= 3,15, m: H en 1 et 5 — 2,94, m: H en 3

entre 2,20 et 1,15, m: H en 2,4, 6 et 7 = 1,11, s: NH2

Analyse élémentaire:

Calculé: C 73,90 H 8,11 N6,63%

Trouvé: C 73,92 H 8,37 N6,54%

Par le même procédé, mais à partir du ß-{[(oxo-l méthyl-2 propyl)-5 méthoxy-2] benzoyl}amino-3 N-benzyl nortropane [préparé selon le protocole décrit dans l'exemple 1.

— Point de fusion: 198° C

— Formule brute: C26H32N203

— Poids moléculaire: 420,53 Analyse élémentaire:

Calculé: C 74,25 H 7,67 N6,66%

Trouvé: C 74,54 H 7,80 N6,90%],

on obtient le composé de formule (I) de numéro de code 52 figurant dans le tableau I.

Les dérivés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de labora-55 toire, et ont montré des propriétés neuroleptiques.

Ces propriétés ont été mises en évidence chez la souris notamment par le test de l'antagonisme aux redressements à l'apomor-phine, réalisé d'après le protocole décrit par G. Gouret et coll. dans «J. Pharmacol.», (Paris) 1973,4, 341.

Les doses efficaces 50 obtenues en administrant par voie intrapé-ritonéale, suivant le test précité, les dérivés de formule (I) et le Sulpiride choisi comme composé témoin, sont indiqués dans le tableau IV suivant.

«s La toxicité aiguë a été étudiée chez la souris par voie intrapérito-néale, et les doses létales estimées selon la méthode décrite par Miller et Thinter «Proc. Soc. Exper. Biol. Med.», 1944,57,261, sont également répertoriées dans le tableau IV.

647 520

Tableau IV

Composés

Toxicité aiguë (souris

Redressement apomorphine testés

DL 50 mg/kg/i.p.)

DE 50 (mg/kg/i.p.)

Sulpiride

170

37

1

75

0,47

2

160

0,06

3

300

0,04

4

62,5

0,23

5

100

0,12

6

130

0,07

7

135

0,35

8

220

0,035

9

240

0,01

10

325

0,035

11

160

0,27

12

75

0,2

13

160

0,35

14

160

0,9

15

75

0,4

16

240

0,01

17

150

6,2

18

155

3,60

19

90

0,010

20

<400

0,034

21

85

0,07

22

140

0,021

23

<400

0,07

24

160

0,05

25

100

0,03

26

140

0,011

27

<400

0,034

28

<400

0,12

29

180

0,012

30

230

0,3

31

150

0,17

32

140

0,05

33

<400

0,19

34

50

0,06

35

80

0,07

36

275

0,9

37

170

0,16

38

150

0,17

39

140

0,18

40

130

0,05

41

225

0,03

42

61

0,05

43

120

0,03

44

140

0,25

45

55

2,5

46

125

3

47

100

0,16

48

310

0,21

49

120

0,08

50

300

0,32

Tableau IV (suite)

Composés

Toxicité aiguë (souris

Redressement apomorphine testés

DL 50 mg/kg/i.p.)

DE 50 (mg/kg/i.p.)

Sulpiride

170

37

51

140

0,03

52

140

0,95

53

350

12,5

54

330

8,8

55

85

0,48

56

80

0,84

57

105

0,09

58

85

0,96

59

325

1,6

60

75

0,027

61

80

0,02

62

60

0,04

63

65

0,12

64

83

0,008

65

180

3,1

66

160

0,11

67

100

0,038

68

47

0,02

69

85

0,36

70

190

0,3

71

120

0,11

72

110

0,04

73

170

0,02

74

250

0,035

75

<400

0,021

76

110

1,40

77

85

3

78

24

0,85

79

87

0,34

80

77

2,3

81

60

1,6

82

80

2,7

83

140

0,031

84

82

0,9

85

325

2,2

86

200

3,8

87

400 (0 %)

50

Comme il ressort des résultats exprimés dans ce tableau, l'écart entre les doses efficaces et les doses létales 50 est suffisant pour permettre l'emploi en thérapeutique des dérivés de formule (I).

Ces derniers sont notamment indiqués dans le traitement des troubles du psychisme.

Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées ou gélules contenant de 50 à 300 mg de principe actif (3-8/d), sous forme de solution contenant 0,1 à 1% de principe actif (10-60 gouttes, 1-3 fois/d), par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant 5 à 100 mg de principe actif (3-8 ampoules/d).

22

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

R

Claims

647 520

2

REVENDICATIONS

1. Dérivés du nortropane, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale:

H 41

(I)

dans laquelle R représente:

— soit un noyau benzyle, auquel cas A—CO— désigne: ■— un noyau pyrimidinyl-5 carbonyle de formule:

où le couple (R1; R2) prend l'une des valeurs groupées suivantes: (nh2, och3), (nh2, OC2Hs), (

,CH3.

CH, '

CH3 CH,

:N, OCH3),

:N, OC2HS), (CH3, OC2HS);

un noyau aroyle de formule: cr.

dans laquelle le couple (R3, R4) prend l'une des valeurs groupées suivantes: (C2H5, H), (CH3, H), (CH3, Br), (CH3) Cl), (CH3, F), (CH3,1), (CH3, N02), (CH3, NH2), (CH3, OH), (CH3, C6HsCH20), (CH3, CH30), (CH3, CN), (CH3, CH3SO2), (CH3, C2H5SO2), (CH3, H2NSO2), (CH3, CHO), (CH3, CH3CO), (CH3, C3H7(nlCO), (CH3,

CH3—CH), (CH3, C3HV(n)—CH), (CH3, C3H7(iS0)-CH);

OH OH

un noyau aroyle de formule:

or,

OH

dans laquelle l'ensemble (R3, Rs et R6) prend l'une des valeurs groupées suivantes: (CH3, NH2, Cl), (CH3, NH2, Br), (CH3, CH3CONH, Br), (CH3, CF3CONH, Br), (CH3, CH3CONH, Cl), (CH3, CF3CONH, Cl), (C2H5, NH2i Br), (CH3, CH3CONH, H), (CH3, NH2, H), (CH3, CH30, CH30), (CH3j CH30, H);

un noyau aroyle mono- ou polysubstitué par les groupes ou atomes suivants: méthoxy-3; méthoxy-4; chloro-3; chloro-4; fluoro-4; nitro-3; méthyl-4; diméthoxy-2,3; diméthoxy-2,6; diméthoxy-3,5; méthylènedioxy-3,4; dinitro-3,5; triméthoxy-2,3,4; triméthoxy-3,4,5; méthoxy-2 nitro-3 bromo-5; méthoxy-2 dibromo-3,5 amino-4;

un noyau nicotinoyle de formule:

0ch„

•CO—

soit un noyau benzyle monosubstitué en position ortho de formule:

dans laquelle R, représente un atome de chlore ou un groupe méthoxy ou méthyle, auquel cas A—CO— désigne le noyau amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl-5 carbonyle de formule:

och,

0

15 — soit un noyau benzyle monosubstitué en position méta de formule:

20

dans laquelle Rs représente:

— un groupe méthoxy ou un atome de chlore, auquel cas

A—CO— désigne le groupe amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl-5 carbonyle, ou

— un groupe méthyle ou trifluorométhyle ou un atome d'halogène, auquel cas A—CO— désigne le noyau méthoxy-2 amino-4 bromo-5 benzoyle;

— soit un noyau benzyle monosubstitué en position para de formule: r—t.

Rr\L/~ ch2~~

dans laquelle Rg représente:

— un groupe méthyle, méthoxy ou cyano ou un atome de brome, de chlore, ou de fluor, auquel cas A—CO— repré-

35 sente le noyau amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl-5 carbonyle ;

— un groupe alkyle inférieur, trifluorométhyle ou cyano ou un atome de chlore, de brome ou de fluor, auquel cas A—CO — représente un noyau méthyl-2 éthoxy-4 pyrimidinyl-5 carbonyle de formule:

40

CO

— soit un groupement dichloro-3,4 benzyle, méthyl-2 thiophène

) , méthyl-3 thiophène ( -CH^

/

ou méthyl-2 furanne ('CHp—), auquel cas A—CO—

représente un noyau méthoxy-2 amino-4 bromo-5 benzoyle ou méthoxy-2 amino-4 chloro-5 benzoyle;

— soit un groupement cyclohexylméthyle, auquel cas A—CO — représente un noyau méthoxy-2 amino-4 bromo-5 benzoyle ou amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl-5 carbonyle;

ainsi que leurs sels d'addition d'acide.
2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (I) dans laquelle A—CO— représente le groupement méthoxy-2 amino-4 bromo-5 benzoyle, R prenant l'une quelconque des significations suivantes: p-chlorobenzyle, p-méthyl-benzyle, m-méthylbenzyle, m-chlorobenzyle, m-fluorobenzyle, di-chlòro-3,4 benzyle, méthyl-2 thiophène, méthyl-3 thiophène, p-tri-

65 fluorométhylbenzyle, ainsi que leurs sels d'addition d'acide.
3. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (I) dans laquelle R est un groupe benzyle, A—CO — prenant l'une quelconque des significations suivantes:

)

60

3

647 520

méthoxy-2 acétamido-4 chloro-5 benzoyle, diméthoxy-2,3 benzoyle, méthoxy-2 dibromo-3,5 amino-4 benzoyle, et leurs sels d'addition d'acide.
4. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (I) dans laquelle R représente le groupe p-bromoben-zyle et A—CO— représente un noyau amino-2 méthoxy-4 pyrimidi-nyI-5 carbonyle, et ses sels d'addition d'acide.
5. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé selon la revendication 1, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable.
6. Procédé de préparation des composés de formule (I), à l'exception de ceux où A—CO— représente les groupes [(hydroxy-1 butyl)-5 méthoxy-2] benzoyle et [(hydroxy-1 méthyl-2 propyl)-5 méthoxy-2] benzoyle, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser, par la méthode des anhydrides mixtes, les acides de formule:

och

A' - COOH

(ii)

dans laquelle A'—CO — a les mêmes significations que A—CO— dans la formule (I), à l'exception des significations suivantes: [(hydroxy-1 -butyl)-5 méthoxy-2] benzoyle, [(hydroxy-1 méthyl-2 propyl)-5 méthoxy-2] benzoyle, avec les ß-amino-3-nortropanes correspondants de formule:

*k r

(III) 25

dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I).
7. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels A—CO— représente les groupes [(hydroxy-1 butyl)-5 méthoxy-2] benzoyle et [(hydroxy-1 méthyl-2 propyl)-5 méthoxy-2] benzoyle, caractérisé en ce qu'il consiste à réduire le composé de formule (I) pour lequel A—CO— représente le groupe [(oxo-1 butyl)-5 méthoxy-2] benzoyle et le ß-{[(oxo-l méthyl-2 propyl)-5 méthoxy-2] benzoyl} amino-3 N-benzyl nortropane.
8. Procédé de préparation des composés de formule (I) où le motif A—CO— représente le groupement de formule:

35

och.,

CO

et où R est différent du groupe benzyle, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser le chlorure de cyclohexylméthyle et — les composés de formule:

II—-—H

(X)

cooh

(IIa)

dans laquelle le couple (R! ; R2) prend les valeurs groupées suivantes:

(NH2; OCH3); (NH2; OC2H5); 0CH3);

pli

( 3 ; OC2H5); ou (CH3 ; OC2H5) à titre de composés de

CH3

formule générale A'COOH pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 6.
10. Composé de formule:

oh

:ooh

(IIb)

30

à titre de composé de formule générale A'COOH pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 6.
11. Composé de formule :

h

(X)

H2N

pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 8.

45

où R, a la même signification que dans la formule (I), le composé de formule:

. La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du nortropane, notamment de nouveaux aroylamino-3 et hétéroaroyl-amino-3-nortropanes, substitués en position 8, leur procédé de pré-(VIII) 50 paration et une composition pharmaceutique les contenant.

Ces nouveaux dérivés répondent plus précisément à la formule:

< - —r-»

(Villa)

(I)

où R8 = CH30, Cl; et — le composé de formule:

dans laquelle R représente:

— soit un noyau benzyle, auquel cas A —CO— désigne: — un noyau pyrimidinyl-5 carbonyle de formule:

(VlIIb)

65

où R9 = F, Cl, Br, CN, CH30, CH3, avec le composé de formule:

où le couple (Rt, R2) prend l'une des valeurs groupées sui-

,CH,

vantes: (NH2, OCH3), (NH2, OC2Hs), (

CH,

:N, OCH3),

647 520

4

c

CH,

SN, OC2Hs), (CH3, OC2HS);

un noyau aroyle de formule: cr

— un groupe méthyle ou trifluorométhyle ou un atome d'halogène, auquel cas A—CO— désigne le noyau méthoxy-2 amino-4 bromo-5 benzoyle;

soit un noyau benzyle monosubstitué en position para de formule:

/T\

dans laquelle le couple (R3, R4) prend l'une des valeurs groupées suivantes: (C2HS, H), (CH3, H), (CH3, Br), (CH3, Cl), (CH3, F), (CH3,1), (CH3, N02), (CH3, NH2), (CH3, OH), (CH3, C6HsCH20), (CH3, CH30), (CH3, CN), (CH3, CH3SO2), (CH3, C2H5SO2), (CH3; H2NS02), (CH3, CHO), (CH3, CH3CO), (CH3, C3H7(n)CO), (CH3,

CH3—CH), (CH3, C3H7|11)—CH), (CH3, C3H7(isol-CH);

OH OH

un noyau aroyle de formule:

or,

OH

dans laquelle R9 représente:

— un groupe méthyle, méthoxy ou cyano ou un atome de brome, de chlore, ou de fluor, auquel cas A—CO — représente le noyau amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl-5 carbonyle;

— un groupe alkyle inférieur, trifluorométhyle ou cyano ou un atome de chlore, de brome ou de fluor, auquel cas A—CO— représente un noyau méthyl-2 éthoxy-4 pyrimidinyl-5 carbonyle de formule:

CO

— soit un groupement dichloro-3,4 benzyle, méthyl-2 thiophène ( -C-ÜL^ji )» rféthyl-î thiophène (-CHp fi )

dans laquelle l'ensemble (R3, R5 et R6) prend l'une des valeurs groupées suivantes: (CH3, NH2, Cl), (CH3, NH2, Br), (CH3, CH3CONH, Br), (CH3, CF3CONH, Br), (CH3, CH3CONH, Cl), (CH3, CF3CONH, Cl), (C2H5, NR,, Br), (CH3, CH3CONH, H), (CH3, NH2, H), (CH3, CH30, CH30), (CH3j CH30, H);

un noyau aroyle mono- ou polysubstitué par les groupes ou atomes suivants: méthoxy-3; méthoxy-4; chloro-3; chloro-4; fluoro-4; nitro-3; méthyl-4; diméthoxy-2,3; diméthoxy-2,6; diméthoxy-3,5; méthylènedioxy-3,4; dinitro-3,5; triméthoxy-2,3,4; triméthoxy-3,4,5; méthoxy-2 nitro-3 bromo-5; méthoxy-2 dibromo-3,5 amino-4;

un noyau nicotinoyle de formule:

ou méthyl-2 furanne auquel

TP

cas A—CO-

0CH3

ù

CO—

— soit un noyau benzyle monosubstitué en position ortho de formule:

-dedans laquelle R7 représente un atome de chlore ou un groupe méthoxy ou méthyle, auquel cas A—CO— désigne le noyau amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl-5 carbonyle de formule:

30 représente un noyau méthoxy-2 amino-4 bromo-5 benzoyle ou méthoxy-2 amino-4 chloro-5 benzoyle;

— soit un groupement cyclohexylméthyle, auquel cas A—CO— représente un noyau méthoxy-2 amino-4 bromo-5 benzoyle ou amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl-5 carbonyle.

35 II est à noter que dans la formule (I), l'enchaînement

A—CO—NH est en position équatoriale et les nortropanes portant un tel substituant en position équatoriale seront appelés ß dans ce qui suit.