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FR2465486A1 - Nouvelle application utilisant la lh-rh ou des agonistes - Google Patents

Nouvelle application utilisant la lh-rh ou des agonistes Download PDF

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Publication number
FR2465486A1
FR2465486A1 FR7923545A FR7923545A FR2465486A1 FR 2465486 A1 FR2465486 A1 FR 2465486A1 FR 7923545 A FR7923545 A FR 7923545A FR 7923545 A FR7923545 A FR 7923545A FR 2465486 A1 FR2465486 A1 FR 2465486A1
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FR
France
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formula
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leu
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Granted
Application number
FR7923545A
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English (en)
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FR2465486B1 (fr
Inventor
Fernand Labrie
Jean-Pierre Raynaud
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Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
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Publication date
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Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
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Abstract

APPLICATION AU TRAITEMENT DE L'ADENOCARCINOME DE LA PROSTATE, DE L'HYPERTROPHIE BENIGNE DE LA PROSTATE, AU TRAITEMENT DE L'ENDOMETRIOSE, DE LA DYSMENORRHEE, DE L'HIRSUTISME, DES TUMEURS MAMMAIRES HORMONO-DEPENDANTES, AU TRAITEMENT ET A LA PREVENTION DE LA PUBERTE PRECOCE, A L'INDUCTION D'UN RETARD D'APPARITION DE LA PUBERTE, AU TRAITEMENT DE L'ACNE, CHEZ LES MAMMIFERES, CARACTERISEE EN CE QUE L'ON ADMINISTRE UNE QUANTITE EFFICACE D'UN PEPTIDE DE FORMULE:P-GLU-HIS-TRP-SER-TYR-X-Y-ARG-PRO-Z

Description

- 1 - 2465486
La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Fernand LABRIE et Jean Pierre RAYNAUD concerne une nouvelle application utilisant la LH-RH ou des
agonistes de LH-RH.
La structure de la LH-RH ou facteur de libération de
l'hormone lutéinisante (LH) et de l'hormone folliculostimu-
lante (FSH) a été élucidée par SCHALJLY et al, BBRC 43, 393
et 1334 (1971).
La LH - RH est un décapeptide de formule:
(pyro) Glu - His - Trp - Ser - Tyr - Gly - Leu - Arg - Pro -
Gly- NH2.
La LH - RH est secrétée par l'hypothalamus et transpor-
tée à l'adénohypophyse o elle stimule la libération de l'hor-
mone de luteinisation (LH) et de l'hormone folliculostimu-
lante (FSH).
De nombreux agonistes de LH-RH sont décrits dans la littérature. La présente demande a pour objet une nouvelle application
au traitement de l'adénocarcinome de la prostate, de l'hyper-
trophie benigne de la prostate, au traitement de l'endométri-
ose, de la dysmenorhée, de l'hirsutisme,des tumeurs mammaires hormonodépendantes, au traitement et à la prévention de la puberté précoce, à l'induction d'un retard d'apparition de la
puberté, au traitement de l'acné chez les mammifères, caracté-
risée en ce que l'on administre une quantité efficace d'un peptide de formule (I): p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-X-Y-Arg-Pro-Z (I) dans laquelle: a) Z = Gly -NH2 Y = Leu X = Gly ou bien b) Z = Gly - NH2 Y = Leu X = D N Leu, D N Val, D Abu, (acide a-amino butyrique), D Phe, D Ser, D Thr, D Met, D Pgl, D Lys, Leu, Ile, Nle, Val, N Val, Met, Phe, D Leu, D Arg, D Ser (tbu) ,D Thr (tbu), D Cys, (tbu), D Asp (Otbu),D Glu (Otbu),D Orn (boc), D Lys (boc),
D Trp, Trp, 2*méthyl Ala, D Tyr,D Met, e-lauryl-D Lys, E-dex-
tran - D Lys -2- ou bien c) Z = NH alcoyle dans lequel le radical alcoyle contient de 1 à 3 atomes de carbone ou Z = NH cyclopropyle, Y = Leu, X = D Ser (tbu), D Thr (tbu), D Asp (Otbu),D Glu (Obtu), D Orn (boc), D Lys (boc) ou bien d) Z = -NH-CH3; -NH-CH2-CH3,
-NH-CH2-CH3, -NH-CH2-CH2-OH,
%__ ou Y = Leu X = Gly ou bien e) Z =-NH-C2H5 Y = Leu X = D Trp, D Leu, D Ala, D Ser (tbu)., D Tyr, D Lys, Ala, ou bien f) Z = Gly-NH2 ou NH-C2H5 Y = NaMe Leu X = Gly ou bien g) Z = NH-cyclopropyle Y Leu X = D Leu ou bien h) Z = Gly-NH2 ou Z = NH-alcoyle dans lequel le radical alcoyle
contient de I à 3 atomes de carbone ou Z = NH-cyclopropyle.
Y = Ser (but), Cys (but),Asp (Obut), Glu (Obut),Orn (boc), Lys (boc)
X = Gly.
Les produits de formule (I) sont décrits, ainsi que des procédés pour leur préparation. Ils sont notamment décrits dans les brevets ou publications suivantes -COY D.H., LABRIE F, SAVARY M., COY E.J. et SCHALLY A.V. (1975)
LH - releasing activity of potent LH - RH analogs in vitro -
BBRC 67, 576 - 582.
- Wylie Vale et al (1976) in "Hypotalamus and endocrine functions" (F. LABRIE, J.MEITES and G. PELLETIER, eds; PLENUM
Press) pages 397 - 429.
- FUJINO, BBRC vol 49, n 3. 1972, page 863.
- Brevet allemand DT 2 509 783 - Brevet US 3 901 872 - Brevet US 3 896 104 - Brevet japonais J 4 9100-081 - Brevet US 3 971 737 - Brevet belge BE 842 857 - Brevet belge BE 832 310 - Brevet belge BE 832 311 - Brevet US 4 003 884 La nomenclature utilisée pour les peptides de formule (I)
est celle utilisée dans les brevets et publications cités ci-
dessus
La présente invention a notamment pour objet une applica-
tion telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que l'on administre une quantité efficace de peptide de formule (I) pour le traitement de l'adénocarcinome, de l'hypertrophie bigie, delaprostate, de l'endométriose,de la dysmenorhée, l'hirsutismie,pour
le traitement ou la prévention de la puberté précoce, l'in-
duction d'un retard d'apparition de la puberté ou pour le
traitement de l'acné chez les mammifères.
La demanderesse a récemment mis en évidence la modifica-
tion du niveau de production des stéroides testiculaires et de la production relative de ces stéroides testiculaires entre eux, induite, chez l'homme par l'administration de D Ser (Tbu)6 des Gly10 LH RH éthylamide ainsi que la modification
des niveaux de production des stéroides ovariens et de la ba-
lance hormonale induite chez la femme par administration de ce
même produit.
L'administration par voie intranasale d'une dose unique de 500 4g de D Ser (Tbu)6 des Gly10 LH - RH éthylamide chez
l'homme a provoqué une diminution de la cyclicité des stéro-
ides testiculaires notamment de la testostérone et une chute des taux sériques de ces stéroides pendant les trois jours suivant l'administration du produit. On a noté notamment une diminution de 50/6 du taux de testostérone au jour 3 suivant - 3 -
l'administration du produit, et un retour à la normale à par-
tir du 4 ème jour suivant l'administration (données détail-
lées fournies plus loin dans la partie clinique).
L'effet désensibilisateur de ce type de produit pourrait-
etre secondaire à la libération de LH endogène. Il est aussi
possible que les peptides agissent directement au niveau tes-
ticulaire. Sans vouloir-s'engager dans une discussion concernant le
mécanisme d'action des produits de formule (1), dans l'appli-
cation de l'invention, la demanderesse croit que les effets que l'on peut obtenir dans le traitement de l'adénocarcinome, de l'hypertrophie de la prostate, par exemple, sont liés à la
modification du niveau de production des stéroides testicu-
laires, et du rapport des taux de ces stéroides entre eux.
D'une manière plus précise, on pense que la voie de bi-osynthèse et de dégradation des androgènes testiculaires est modifiée par administration de produits de formule (I). Bien
entendu, d'autres phénomènes peuvent intervenir dans ce pro-
cessus complexe, et l'application de l'invention n'est pas
liée à cette interprétation actuelle, de la demanderesse.
La présente invention a donc pour objet une application telle que décrite ci-dessus, caractérisée en ce que l'on administre une quantité efficace de peptide de formule (I) pour le traitement de l'adénocarcinome, de l'hypertrophie bénigne de la prostate, pour le traitement ou la prévention de la puberté précoce, l'induction d'un retard d'apparition
de pube!té, ou pour le traitement de l'acné chez les mammi-
fères mâles.
L'invention a plus spécialement pour objet une applica-
tion ainsi définie, caractérisée en ce que l'on administre
une quantité efficace de peptide de formule (I) pour le trai-
tement de l'adénocarcinome ou de l'hypertrophie bénigne de la prostate chez les mammifères mâles, qui sont des affections androgéno-dépenrantes.
Jusqu'à présent on a tenté de diminuer l'action androgé-
nique de la testostérone chez les patients atteints de cancer de la prostate, par administration: - d'antiandrogènes - d'oestrogènes - de progestatifs - 4 - l - 5 - Le traitement classique du cancer de la prostate consiste à administrer des oestrogènes qui bloquent la libération de LH. Mais l'organisme s'adapte au traitement par un phénomène d'échappement. Pour maintenir l'effet du traitement, il faut alors augmenter les doses. Or, l'administration d'oestrogènes à forte dose provoque un. risque vasculaire: thrombose ou
autre complication vasculaire. Le traitement classique utili-
sé jusqu'à présent n'est donc pas sans inconvénients majeurs.
Une autre approche thérapeutique consiste à administrer des antiandrogènes. Dans un premier temps, les antiandrogènes bloquent les récepteurs stéroidiens androgènes, et diminuent l'androgéno-dépendance de l'affection. Mais il se produit une compétition de ces antiandrogènes avec la testostérone au niveau hypophysaire qui induit une levée de l'inhibition produite par la testostérone sur la libération de LH et de FSH. Par voie de conséquence, on provoque une élévation de LH
et de FSH et donc de testostérone. Les antiandrogènes adminis-
trés ne suffisent plus alors à bloquer les récepteurs andro-
gènes périphériques.
On aboutit alors, par l'augmentation progressive de la production de la testostérone, à une neutralisation de l'effet initial recherché des antiandrogènes. Le traitement du cancer de la prostate par administration d'antiandrogènes n'est donc
pas suffisant.
On peut également tenter de maîtriser les taux de tes-
tostérone par administration de progestatifs qui bloquent également la libération de LH. Mais ces produits sont assez peu actifs chez l'homme. Les progestatifs provoquent cet effet principalement par leur composante androgène, ce qui limite
encore l'intérêt de leur utilisation.
Devant la faillite des traitements hormonaux connus, l'on
recourt à la chimio-thérapie classique du cancer (antimnfto-
tiques par exemple), la radiothérapie ou la castration.
Il était donc utile de rechercher une hormonothérapie efficace et en particulier d'éliminer au maximum la sécrétion
d'androgènes (par un autre moyen que la castration).
Il est particulièrement intéressant d'utiliser un produit
de formule (I), dans l'application de l'invention, en associ-
ation avec un antiandrogène, stéroidien ou non stéroidien, et -6-
cette utilisation entre dans le cadre de l'invention.
L'invention a ainsi pour objet l'application de l'inven-
tion, caractérisée en ce que le produit de formule (I) est administré en association avec un antiandrogène, et notamment
avec le 5,5-diméthyl-3-/4-nitro-3-(trifluorométhyl) phényl/-
2,4-imidazolidinedione ou bien avec le 2-méthyl N-/4-nitro-3-
(trifluorométhyl) phényl/ propanamide.
Ces deux derniers produits peuvent être administrés chez l'homme à une dose allant par exemple de 10 mg à 1 g par jour lopar voie orale ou injectable en association avec le produit de
formule (I).
La présente invention a notamment pour objet l'applica-
tion définie ci-dessus, caractérisée en ce-que l'on adminis-
tre une quantité efficace de peptide de formule (I) dans le traitement ou la prévention de la puberté précoce ou l'in- duction d'un retard de puberté chez les mammifères males, ainsi que l'application décrite cidessus, caractérisée en ce
que l'on administre une quantité efficace de peptide de for-
mule (I) dans le traitement de l'acné chez les mammifères mAles. L'invention a en particulier pour objet les applications qui viennent d'être ainsi définies, caractérisée en ce que le produit de formule (I) est administré en association avec un a-ntiandrogène. Cet androgène peut être stéroidien ou non. Ce peut être
un des composés mentionnés plus haut.
La présente invention a également pour objet l'applica-
tion définie ci-dessus, caractérisée en ce que l'on adminis-
tre une quantité efficace d'un peptide de formule (I) pour le
traitement de l'endométriose de la dysmenorhée, de l'hirsu-
tisme, pour le traitement ou la prévention de la puberté pré-
coce ou l'induction d'un retard d'apparition de la puberté
et au traitement de l'acné chez les mammifères femelles.
L'application de l'invention peut donc également être
utilisée dans le traitement de l'endométriose, de la dys-
menorhée, affections dans lesquelles est impliquée une al-
tération de la balance hormonale oestrogènes/progestérone, dans le traitement de l'hirsutisme, affection liée à une
hypersécrétion d'androgènes, et le traitement ou la préven-
tion de la puberté précoce ou l'induction d'un retard d'appa-
rition de la puberté chez les mammifères femelles.
La présente demande a ainsi pour objet une application
telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que l'on ad-
ministre une quantité efficace d'un produit de formule (1) dans laquelle:
Z = NH - C2H5
Y = Leu X = D Trp. D Leu, D Ala, D Ser (Tbu), D Tyr, D Lys, Ala
et notamment une application, caractérisée en ce que l'on ad-
ministre une quantité efficace de D Ser (Tbu>)6 - des Gly 10
LH - RH éthylamide.
L'invention a également pour objet une application, carac-
térisée en ce que l'on administre le D Ser (Tbu)6 des Gly10 LH - RH éthylamide pour le traitement des tumeurs mammaires
hormono-dépendantes chez les mammifères femelles.
Selon l'invention les produits de formule (I) peuvent
être administrés de préférence par voie parentérale, intrana-
sale, ou orale.
La dose de produit administré, qui varie notamment selon
le produit administré, et la voie d'administration, va de pré-
férence de 10 à 100.000 4g par jour chez l'homme et chez la
femme. Chez l'animal on administre des doses pondérales corres-
pondantes. L'efficacité des produits de formule (I) ci-dessus, dans l'application de l'invention, est proportionnelle à l'activité
de libération de gonadotrophines de ces composés.
Lorsqu'on administre le produit par voie intranasale, on estime qu'il convient d'administrer une dose de 10 à 20 fois
supérieure à la dose qui serait administrée par voie paren-
térale. L'invention a notamment pour objet l'une quelconque des applications définies ci-dessus dans laquelle le produit de formule (I) est administré par voie parentérale à une dose
quotidienne allant de 100 à 10.000 gg ou dans laquelle le pro-
duit de formule (I) est administré par voie intranasale à une dose quotidienne allant de 100 à 100.000 pg, chez l'homme et
chez la femme.
Le produit de formule (I) peut être administré quotidien-
nement et l'invention a ainsi pour objet l'une quelconque des - 7 - - 8 applications ci-dessus dans lesquelles le produit de formule
(I) est administré une ou deux fois par jour chaque jour.
Le produit de formule (I) peut être administré à des doses séquentelles, espacées et l'invention a également pour objet l'une quelconque des applications ci-dessus dans laquel- le le produit de formule (I) est administré une à deux fois
par jour à plusieurs jours d'intervalle.
Le produit de formule (I) peut être administré par exem-
ple par prises espacées de quelques heures, de 2, 4, 8 ou 15
jours, ou d'un mois.
On peut administrer le produit de formule (I) par exemple à des doses bijournalières (par exemple aux deux principaux
repas), journalières, bi-hebdomadaires, hebdomadaires, bi-
mensuelles, mensuelles.
Mise en évidence de l'activité inhibitrice du nSer (TBU)6 des-gly10 LH-RH éthylamide sur la stéroidogénèse testiculaire
chez l'homme.
Six hommes en bonne santé Agés de 30 à 40 ans ont reçu 500 hg deD-Ser (TBU)6 des.gly10 LH-RH éthylamide (décrit dans la demande de brevet allemand ALS 2.438.350), par voie intranasale, dans deux gouttes d'eau distillée à 8 heures au 3ème Jour de l'expérimentation. Pendant les 2 jours précédant le traitement et les 6 jours de contrôle suivant le traitement, des échantillons de sang ont
été prélevés quotidiennement à 8 heures, 15 heures et 22 heures.
Au Jour de l'administration de l'agoniste de LH-RH, des échan-
tillons de sang ont également été prélevés à 11 heures et
18 heures.
Les concentrations sériques de LH et FSH ont été mesurées
par dosages radioimmuno-logiques avec double anticorps -
Les anticorps pour la mesure de la LH et de la FSH ont été fournis par le National Pituitary Agency, N.I.H, Bethesda, Maryland. Les concentrations sériques de stérodes ont été mesurées par dosages radioimmuno-logiques, (un ml de sérum est extrait par l'éthyléther et les stéroSdes sont séparés sur colonne LH-20 avant la mesure par dosages radioimmunologiques; les résultats des dosages radioimmunologiques ont été exploités selon un
programme dérivé du modèle II de RODBARD et LEWALD.
Second Karolinska Symposium on Research Methods in Reproductive
Endocrinology E. DICZFALUSY ed. Copenhague (1970) pages 79-
103. La signification statistique a été mesurée selon le "test à multiples niveaux de DUCAN-KEPRARE(KRAMER, Biometrics
12: 307,1956).
On a obtenu les résultats suivants:
DIHYDROTESTOSTERONE
p o o _ _ o ÀJ m
O <J O,,
.- t, N c'' c4
o e _.
C1 o fj. b.. (P.
ESTRADOIO.
O 0 p p ps o a 9 Z i f p. -WV S It ANIPO$Y. S -ENE -30,1'r-DIOL p r Mr w, o P."' N4 O..a Cw
_."..,:'
0 1
i ' o4 _ ë-'.c:
NG /ML. I
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TESTOSTERONE
o, Ci e "4
PMOGESTERONE
p p.o.
O I I j _ I
S-C----
4,l
" '
m - a*. -.,,' " f' _ * t-1
PREGNENOLONE
_ *v
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"" - r
J'"_:: '.'..:-
_., ::::: -o.oo..,. o I. <J. 3.. <t,.
7-OH-PROGESTERONE
p - m <A b iA O <t,
7-COH-PREGNENOLONE
- N ci à. <tn o W r- rMi %> 4x 0% 0% À
B - 'B '
:) o il
L'administration intranasale de 500 Pg de /D-Ser (TBU)6 -
des gly10 LH-RH éthylamide a provoqué une élévation des taux plasmatiques de LH et de FSH, avec un retour aux valeurs
normales 8 à 12 heures après l'administration du peptide.
Les taux de tous les stéro5des mesurés ont été à leurs niveaux les plus élevés à 8 heures et à leurs niveaux les plus bas à 22 heures pendant les deux jours témoins précédant le traitement. L'administration intranasale de 500kg de /D-Ser (TBU)6/ LH-RH-EA a conduit à une modification de la cyclicité diurne des taux de stéro5des: au jour du traitement, la concentration sérique en pregnenolone, 17-OH pregnenolone, progestérone, 17-OH progestérone, androst-5-ène 3AV17/-diol et testostérone
a été augmentée puis cette élévation a été suivie d'une dimi-
nution de la cyclicité et d'une chute des taux sériques de ces stéro!des pendant les trois jours suivants. Les concentrations
en 17-OH progestérone et testostérone sont tombées respective-
ment à 40 et 50 % des valeurs initiales témoins au jour 3 suivant l'administration du peptide. On a observé un retour à
la normale au 4ème jour et jusqu'au 6ème jour suivant le trai-
tement, on a observé un profil très différent pour la courbe de la concentration sérique de 174-estradiol: une augmentation
progressive débutant au cours de l'après-midi de ltadministra-
tion du peptide, puis une élévation différée (allant de 20-35 à 100-250, g/ml chez différents sujets) au Jour suivant le traitement tandis que le retour à la normale est intervenu plus tardivement. Ainsi, l'administration d'un puissant agoniste de LH-RH chez
l'homme conduit à une inhibition de la stéroldogénèse testicu-
laire.
La diminution de la périodicité et la chute des taux sériques de testostérone et de ses précurseurs ont en fait duré pendant 3 jours suivant une administration intranasale unique de D-Ser (TBU)6 des gly10 LH-RH éthylamide. On connait bien le phénomène de la variation diurne de la testostérone sérique chez l'homme (DRAY et al: Rythme biologique de la testostérone libre du plasma chez l'homme adulte sain: existence d'une variation
circadienne 0-R Acad.Sci. Paris 261 - 573 (1965).
On voit de plus d'après les résultats ci-dessus que cette 4o rythmicité peut être étendue à la pregnenolone, la progestérone,
12 2465486
le 17-OH progestérone et l'androst-5-ène 3A,17W-diol.
Les résultats obtenus indiquent également la nécessité de prélever des échantillons sanguins plusieurs fois par jour pour une estimation fondée de la secrétion de ces stéro!des, ce qui a été le cas dans tl'étude réalisée. Mise en évidence-de l'activité inhibitrice du D-Ser (TBu)6 des ly10 LH-RH éthvlamide sur la stéroldogénèse ovarienne
chez la femme.
Six femmes âgées de 26 à 35 ans, ayant des cycles mens-
truels normaux et réguliers et sans antécédents endocriniens ou gynécologiques particuliers, ont accepté de participer
à cette expérimentation.
L'étude a été conduite durant 6 cycles consécutifs corres-
pondant à 2 cycles de pré-traitement, 2 cycles de traitement et
2 cycles de post-traitement. Deux gouttes d'une solution conte-
nant 500g de D-Ser (TBu)6 des gly10 LH-RH éthylamide ont été déposées dans chaque narine à-8 heures et 17 heures à un jour
situé entre les jours 4 et 9 après-le pic de LH jour 0).
Des échantillons sanguins ont été prélevés quotidiennement entre 16 et 18 heures pour la mesure des taux sériques de LH FSH, progestérone et estradiol qui ont été déterminés par essais radioimmunologiques à double anticorps. Les anticorps pour la mesure de LH et de FSH ont été fournis par le
National Pituitary Agency, N.I.H., Bethesda, Maryland.
Lfestradiol et la progestérone ont été mesurés par anti-
corps hautement spécifiques développés contre estradiol 7-
(O-carboxyméthyl)oxime et progestérone-12 (O-carboxyméthyl)
oxime, respectivement /3H/ 17A-estradiol et 125I-progesté-
rone-12 /(0-carboxyméthyl)oxime/ ont été utilisés comme
traceurs.
Le sérum a été extrait par le benzène et les stérordes
* ont été séparés sur colonne LH-20 avant dosage.
Les résultats des dosages radioimmunologiques ont été exploités selon un programme dérivé du modèle II de RODBARD
et LEWALD (1970) précité.
La signification statistique a été mesurée selon le "test à multiples niveaux" de DUCAN-KRA-MR (ERAMIR,
Biometrics 12: 307, (1956).
On a obtenu les résultats suivants:
Z465486
Fig =e 1
-12.8-4 0 4 8 12-8-4 0.1 8 12-8$-4 0 4 8 12-.-4 0 4 8 -U-, 0 4 12 -8 -4 0 4 8!2 '
JOUR DU CYCLE
Pd a wI H =_ = -C --I E Ce 1-f Ap g C. p.' im o o, 9L %' zi ot 9 9 V,
L i t. -
B QtS t 4 1 : oS \ t 1 i As 1.9.' t V t
1.- V -. 4 H
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's 'O' >ID xa Imor 0 9L tl Lt 01 9 9 t z O t'1 f IN \, /,i: 'p :.., o o -o, t 99S9tZ OL O'. oe oV oe m m DgZ Ft Cs z 3_ os DL oz ov Oz oi? 0! z exns,;S < t bF FS...,' . . f s CD '' 1iF 'I--&'9 I, t2Q1 1 Vt n JÉ t l i ' i '. '!, ',i FI, _ tD1 u-%.......... IW/InUI H1 Tu/inu iISa' lIM/2 1O1IWSSsa -Lm/Su aNoucijsao0ul La figure t illustre les taux typiques de LH-FSH
174.estradiol et progestérone pendant les 6 cycles consécutifs.
Au cours des deux mêmes cycles de traitement, les taux sériques de progestérone ont été réduits de 13.et 34 % par rapport aux témoins, respectivement. Des changements typiques des taux de progestérone sériques
apparaissent plus facilement à la figure 2.
Une diminution accélérée des niveaux de progestérone sériques est observée durant les 2 cycles de traitement avec
un retour à la normale pendant les 2 cycles de post-
traitement.
Quoiqu'il y ait eu, chez quelques femmes (figure 1), une diminu-
tion des taux de progestérone sériques dans un des deux cycles de posttraitement, les niveaux de progestérone ont été normaux,
si lion compare les 12 cycles post-traitement aux 12 cycles pré-
traitement. En fait quand les cycles de contrôle pré-traitement
sont pris comme base 100 %, les cycles de traitement et de post-
traitement sont à 46 et 99 % des valeurs de contr8le respectivement.
Un résumé de toutes les données se trouve dans la figure 3 qui montre le profil hormonal de 12 cycles de
pré-traitement, traitement et post-traitement.
Les niveaux de progestérone après administration de D-Ser (TBu)6 des glyI0" LH-RH éthylamide ont été réduits
à 46 % des valeurs de contrôle (échelle: 13 à 127 $).
Effet de l'administration de D-Ser (TBu)6 des glyl LH-RH
éthylamide en association avec un antiandrogène chez le rat.
Des groupes de 9 rats normaux Sprague-Dawley pesant 250 g reçoivent pendant 14 jours par voie sous-cutanée à
9 heures le D-Ser (TBu)6- des gly10 LH-RH éthylamide en solu-
tion dans du sérum physiologique, aux doses de 20, 100 ou 500
ng et à 9 heures et 16 heures, le (595-diméthyl-3-/4-nitro-3-
(trifluorométhyl)phényl/2,4-imidazolidine dione) (produit A), en solution dans de lthuile de sésame contenant 5 % d'alcool
benzylique aux doses de 1 ou 5 mg.
Des animaux reçoivent uniquement du sérum physiologique,
et d'autres reçoivent uniquement le produit A ci-dessus.
Les animaux sont sacrifiés 24 heures après'la dernière injection et on détermine le poids de la prostate et des
vésicules séminales de ces animaux.
Les résultats obtenus sont illustrés dans les tableaux ci-après.
-(>000000 l
(000( 0000
0000 00000
10006;/ I I,.
sgmIVl"ilS zl(oli v) V inaou'i B J,NV(INSolt ILv21 qI)C:ru1 L15E oCo t0 J, -, T _ aNvfm[ a v. (OH,) v Jxnaoua [] ztl mn:,:.ao'iol:sxia:,,f,s [ z pu) va-lm lri /o1[m Xl'a 8013 & g(atii.) Jes-a/ %0
00 0
o ( -4- "t un 2- O o r4-
09 0
e" n o ta v- S10 w k [J sn-Ruki PInYSIoLooGIQUE PRODUIT A (1 trK) ' RAT PENDANT Fil6 PIIOMIIT A (5 IO) [2 SEMAINES
CAS.TD
-ri H
6 O 10
/DrSer (TJIU), dés 1liY-NIl2 / 1,11 R11 - EA (ng) On voit par exemple que le poids des vésicules séminales d'animaux traités par 100 ou 500 ng du peptide et 5 mg du produit A se rapproche du poids des vésicules séminales d'animaux castrés. Il en est de même, mais de façon un peu moins marquée pour le poids de la prostate.
- 20 -

Claims (19)

REVENDICATIONS
1) - Compositions pharmaceutiques destinées au traitement de l'adénocarcinome de la prostate, de l'hypertrophie bénigne de la prostate, au traitement de l'endométriose, de la
dysmenorhée, de l'hirsutisme, des tumeurs mammaires hormono-
dépendantes, au traitement et à la prévention de la puberté précoce, à l'induction d'un retard d'apparition de la puberté, au traitement de l'acné, chez les mammifères, caractérisées en ce qu'elles contiennent une quantité efficace d'un peptide de formule (I): p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-X-YArg-Pro-Z (I) a) Z = Gly -NH Y = Leu X = Gly ou bien b) Z = Gly - NE2 Y Leu X = D N Leu, D N Val, D Abu, (acide a-amino butyrique), D Phe, D Ser, D Thr, D Met, D Pgl, D Lys, Leu, Ile, Nle, Val, N Val, Net, Phe, D Leu, D Arg, D Ser (tbu), D Thr (tbu) D Cys (tbu), D 'Asp (Otbu) D Glu (Otbu) D Orn (boc), D Lys (boc), D Trp, Trp, 2-méthyl Ala, D Tyr, D NMet, ú-laurylD Ly% e-dextran - D Lys ou bien c) Z = NH alcoyle dans lequel le radical alcoyle contient de 1 à 3 atomes de carbone ou Z = NH cyclopropyle, Y = Leu, X = D Ser (tbu), D Thr (tbu), D Asp (Otbu) D Glu (Otbu) D Orn (boc), D Lys (boc), ou bien d) Z =-NH-CH; --CH-CH
3 -CH-C2C3
-NH-CH2-CH2-CH3, -NH-CH2-CH2-OH
_-c ou -N Y = Leu X = Gly ou bien e) Z =-NH-C211H5 Y = Leu X = D Trp, D Leu, D Ala, D Ser (tbu), D Tyr, D Lys, Ala, ou bien f) Z = Gly-NH2 ou NHC2H5 Y = NaÂle Leu X = Gly ou bien g) Z = NH-cyclopropyle Y = Leu X = D Leu ou bien h) Z = Gly-NH2 ou Z = NH-alcoyle dans lequel le radical
alcoyle contient de 1 à 3 atomes de carbone ou Z = Nl-
cyclopropyle. Y = Ser (but), Cys (but) Asp (Obut), Glu (Obut) Orn (boc) Lys (boc),
X = Gly.
2)-Compositions selon la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles contiennent une quantité efficace de peptide de
formule (I) pour le traitement de l'adénocarcinome, de l'hy-
pertrophie bénigne de la prostate, l'endométriose, de la dys-
menorhée l'hirsutisme, pour le traitement ou la prévention de puberté précoce, l'induction d'un retard d'apparition de
puberté ou pour le traitement de l'acné, chez les mammifères.
3)-Compositions selon la revendication I ou 2, caractérisées en ce qu'elles contiennent une quantité efficace de peptide de formule (I) pour le traitement de l'adénocarcinome, de l'hypertrophie bénigne de la prostate pour le traitement ou la prévention de la puberté précoce, l'induction d'un retard d'apparition de puberté, ou pour le traitement de l'acné chez
les mammifères mâles.
4)-Compositions selon la revendication 1, caractérisées en ce
qu'elles contiennent une quantité efficace de peptide de for-
mule (I) pour le traitement de l'adénocarcinome ou de l'hyper-
trophie bénigne de la prostate chez les mammifères màles.
)-Compositions selon l'une quelconque des revendications 3
ou 4, caractérisées en ce que le produit de formule (I) est
associé à un antiandrogène.
6) - Compositions selon la revendication 5, caractérisées en
ce que le produit de formule (I) est associé à la 5,5-
diméthyl-3-/4-nitro-4-(trifluorométhyl) phényl/-2,4-imidazo-
lidinedione. 7) - Compositions selon la revendication 5, caractérisées en ce que le produit de formule (I) est associé au 2-méthyl
N-/4-nitro-3-(trifluorométhyl) phényl/propanamide.
8) - Compositions selon la revendication 3,caractérisées en ce qu'elles contiennent une quantité efficace de peptide de formule (I) dans le traitement ou la prévention de la puberté précoce, ou l'induction d'un retard de puberté, chez les
mammifères males.
9) - Compositions selon la revendication 3, caractérisées en ce qu'elles contiennent une quantité efficace de peptide de formule (I) dans le traitement de l'acné chez les mammifères mâles.
) - Compositions selon l'une quelconque des revendications
8 ou 9, caractérisées en ce que le produit de formule (I) est
associé à un antiandrogène.
11) - Compositions selon la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles contiennent une quantité efficace d'un peptide de formule (I) pour le traitement de l'endométriose, de la dysmenorhée, de l'hirsutisme, pour le traitement ou la prévention de la puberté précoce ou l'induction d'un retard d'apparition de la puberté et au traitement de l'acné chez
les mammifères femelles.
12) - Compositions selon la revendication 11, caractérisées en ce qu'elles contiennent une quantité efficace d'un peptide de formule (I) pour le traitement de l'endométriose chez les
mammifères femelles.
13) - Compositions selon la revendication 11, caractérisées en ce qu'elles contiennent une quantité efficace d'un peptide de formule (I) pour le traitement de la dysmenorhée, chez
les mammifères femelles.
14) - Compositions selon la revendication 11, caractérisées en ce qu'elles contiennent une quantité efficace d'un peptide de formule (I) pour le traitement de l'hirsutisme chez les
mammifères femelles.
) - Compositions selon la revendication 11, caractérisées en ce qu'elles contiennent une quantité efficace d'un peptide
- 22 -
- 23 -
de formule (I) pour le traitement ou la prévention de la pu-
berté précoce ou l'induction d'un retard d'apparition de la
puberté chez les mammifères femelles.
16) - Compositions selon l'une quelconque des revendications
1 à 15, caractérisées en ce qu'elles contiennent une quantité efficace d'un produit de formule (I) dans laquelle:
Z =-NH - C2H5
Y = Leu
X = D Trp, D Leu, D Ala, D Ser (TBu), D Tyr, D Lys, Ala.
17) - Compositions selon l'une quelconque des revendications
1 à 15, caractérisées en ce qu'elles contiennent une quantité
efficace de D Ser (TBu)6_ des Gly10 LH-RH éthylamide.
18) - Compositions selon la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles contiennent le D Ser (Tbu)6 - des Gly10 LH-RH
éthylamide pour le traitement des tumeurs mammaires hormono-
dépendantes chez les mammifères femelles.
19) - Compositions selon l'une quelconque des revendications
1 à 18, caractérisées en ce qu'elles contiennent une quantité
de produit de formule (I) allant de 10 à 100 OOg.
2020) - Compositions selon la revendication 19, destinées à la voie parentérale, caractérisées en ce qu'elles contiennent une quantité de produit de formule I,allant de 100 à
100000 gg.
21) - Compositions selon la revendication 19, destinées à la voie intranasale, caractérisées en ce qu'elles contiennent une quantité de produit de formule I, allant de 100 à
100000 gg.
22) - Compositions selon l'une quelconque des revendications
19 à 21, caractérisées en ce qu'elles sont administrées une
ou deux fois par jour, chaque jour.
23) - Compositions selon l'une quelconque des revendications
19 à 21, caractérisées en ce qu'elles sont administrées une
ou deux fois par jour, à plusieurs jours d'intervalle.
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ZA00805791A ZA805791B (en) 1979-09-21 1980-09-18 Treatment method using the lh-rh or agonists
PH24601A PH19294A (en) 1979-09-21 1980-09-18 Treatment method
JP12936980A JPS5655315A (en) 1979-09-21 1980-09-19 Novel therapeutic drug using lhhrh or agonist
BE0/202163A BE885308A (fr) 1979-09-21 1980-09-19 Composition therapeutique contenant la lh-rh ou des agonistes
AU62565/80A AU542765B2 (en) 1979-09-21 1980-09-19 Peptide treatment
US06/468,932 US4472382A (en) 1979-09-21 1983-02-23 Treatment method
US06/621,421 US4743589A (en) 1979-09-21 1984-06-18 Treatment of endometriosis
PH31544A PH23546A (en) 1979-09-21 1984-12-06 Treatment of endometriosis
AU37269/85A AU572938B2 (en) 1979-09-21 1985-01-02 Method of treating endometriosis or dysmenorrhea
JP60204579A JPS61118324A (ja) 1979-09-21 1985-09-18 Ｌｈ―ｒｈ又はアゴニストを用いる子宮内膜症治療用薬剤
US06/895,179 US4728640A (en) 1979-09-21 1986-08-11 Treatment of dysmenorrhea
US06/921,737 US4745102A (en) 1979-09-21 1986-10-22 Novel treatment method
US07/120,408 US4851386A (en) 1979-09-21 1987-11-13 Method of treating precocious puberty
PH37092A PH24427A (en) 1979-09-21 1988-06-21 Treatment of dysmanorrhea
US07/334,088 US4981842A (en) 1979-09-21 1989-04-05 Method of treating hormonal dependent mammary tumors in female mammals
US07/595,297 US5189021A (en) 1979-09-21 1990-10-10 Method of treating precocious puberty
JP3260467A JPH059129A (ja) 1979-09-21 1991-09-12 Ｌｈ−ｒｈ又はアゴニストを用いる新規な治療用薬剤
JP3260466A JP2761988B2 (ja) 1979-09-21 1991-09-12 Ｌｈ―ｒｈのアゴニストを用いる新規な治療用薬剤
US08/019,232 US5389613A (en) 1979-09-21 1993-02-18 Method of treating prostate adenocarcinoma, prostate benign hypertrophia and endometriosis
JP5208173A JPH0665093A (ja) 1979-09-21 1993-08-02 Ｌｈ−ｒｈのアゴニストを用いる新規な治療用薬剤
US08/347,054 US5688769A (en) 1979-09-21 1994-11-30 Treatment method
US08/444,198 US5712251A (en) 1979-09-21 1995-05-18 Treatment method

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ZA (1) ZA805791B (fr)

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4472382A (en) * 1979-09-21 1984-09-18 Roussel Uclaf Treatment method
EP0125290A1 (fr) * 1982-11-01 1984-11-21 Salk Inst For Biological Studi Peptides agissant sur la fonction gonadique.
US4499081A (en) * 1982-11-26 1985-02-12 Nyegaard & Co A/S Peptide compounds
EP0136781A2 (fr) * 1983-08-09 1985-04-10 American Home Products Corporation Traitement de l'endométriose
EP0137294A2 (fr) * 1983-09-08 1985-04-17 Hoechst Aktiengesellschaft Gonadolibérine et agonistes de gonadolibérine dans le traitement de maladies métaboliques, dues à un trop faible niveau de parathormone
EP0158987A2 (fr) * 1984-04-18 1985-10-23 Hoechst Aktiengesellschaft Emploi de la gonadolibérine et de ses antagonistes pour préparer un médicament pour traiter les troubles liés à la ménopause
EP0171477A2 (fr) * 1984-06-18 1986-02-19 The Administrators Of The Tulane University Educational Fund Composés therapéutiques contenant des acides aminés
EP0182262A2 (fr) * 1984-11-13 1986-05-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Nona et décapeptides analogues de LHRH utiles comme antagonistes de LHRH
EP0263521A2 (fr) * 1986-10-09 1988-04-13 Hoechst Aktiengesellschaft Analogues de gonadolibérine avec une meilleure solubilité, leur procédé de préparation, les agents les contenant et leur emploi
EP0293530A2 (fr) * 1987-06-05 1988-12-07 Proteus Molecular Design Limited Hormones
EP0312052A1 (fr) * 1987-10-15 1989-04-19 Syntex (U.S.A.) Inc. Compositions pour l'administation nasale des polypeptides en poudre
US5712251A (en) * 1979-09-21 1998-01-27 Roussel Uclaf Treatment method
WO2000057892A1 (fr) * 1999-03-30 2000-10-05 Pierre Fabre Medicament Utilisation d'un extrait de serenoa repens pour la fabrication d'un medicament destine au traitement du cancer de la prostate

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5189021A (en) * 1979-09-21 1993-02-23 Roussel Uclaf Method of treating precocious puberty
JPH0625068B2 (ja) * 1982-12-10 1994-04-06 シンテツクス（ユ−・エス・エ−・）インコ−ポレイテイド 鼻腔内投与用組成物及びその製造方法
JPS59225113A (ja) * 1983-06-07 1984-12-18 Japan Atom Energy Res Inst 徐放性複合体およびその製造方法
US4775660A (en) * 1984-08-02 1988-10-04 Fernand Labrie Treatment of breast cancer by combination therapy
US4666885A (en) * 1985-02-08 1987-05-19 Fernand Labrie Combination therapy for treatment of female breast cancer
US4760053A (en) * 1984-08-02 1988-07-26 Fernand Labrie Combination therapy for selected sex steroid dependent cancers
HU194280B (en) * 1985-10-22 1988-01-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new gonadoliberin analogues of high effectivity and pharmaceutical compositions containing them
IT1214735B (it) * 1986-11-04 1990-01-18 Roussel Maestretti Spa Impiego di 1-(3'-trifluorometil 4'nitrofenil) 4,4-dimetilimidazolin2,5-dione per il trattamento di cancri ormonodipendenti diverso da quello della prostata
US4895715A (en) * 1988-04-14 1990-01-23 Schering Corporation Method of treating gynecomastia
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
US5686465A (en) * 1988-10-31 1997-11-11 Endorecherche Inc. Sex steroid activity inhibitors
US5204337A (en) * 1988-10-31 1993-04-20 Endorecherche Inc. Estrogen nucleus derivatives for use in inhibition of sex steroid activity
US5595985A (en) 1989-03-10 1997-01-21 Endorecherche Inc. Combination therapy for prophylaxis and/or treatment of benign prostatic hyperplasia
CA2050291C (fr) * 1989-03-10 2000-12-19 Fernand Labrie Therapie mixte pour le traitement de maladies sensibles a l'oestrogene
US5372996A (en) * 1989-03-10 1994-12-13 Endorecherche, Inc. Method of treatment of androgen-related diseases
US5364847A (en) * 1989-03-10 1994-11-15 Endorecherche Inhibitors of sex steroid biosynthesis and methods for their production and use
US5068221A (en) * 1989-05-09 1991-11-26 Mathias John R Treatment of motility disorders with a gnrh analog
DE69034148T2 (de) * 1989-07-07 2005-06-30 Endorecherche Inc., Ste-Foy Kombinationstherapie zur Prophylaxe und/oder Behandlung von gutartiger prostatischer Hyperplasie
AU5851690A (en) * 1989-07-07 1991-02-06 Endorecherche Inc. Method of treatment of androgen-related diseases
WO1991004040A1 (fr) * 1989-09-15 1991-04-04 Biomeasure, Inc. Traitement de cancer du colon
US5434136A (en) * 1990-12-14 1995-07-18 Mathias; John R. Treatment of motility disorders with a GNRH analog
ZA924811B (en) * 1991-06-28 1993-12-29 Endorecherche Inc Controlled release systems and low dose androgens
HU222501B1 (hu) * 1991-06-28 2003-07-28 Endorecherche Inc. MPA-t vagy MGA-t tartalmazó nyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyászati készítmény és eljárás előállítására
US6060503A (en) * 1991-12-02 2000-05-09 Endorecherche, Inc. Benzopyran-containing compounds and method for their use
RU2141967C1 (ru) * 1992-05-21 1999-11-27 Андорешерш Инк. ИНГИБИТОРЫ ТЕСТОСТЕРОН 5α-РЕДУКТАЗЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ АКТИВНОСТИ ТЕСТОСТЕРОН 5α-РЕДУКТАЗЫ
US6090925A (en) 1993-03-09 2000-07-18 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US5981719A (en) * 1993-03-09 1999-11-09 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US6187345B1 (en) 1998-04-14 2001-02-13 Jack Lawrence James Flutamide compositions and preparations
CA2345213A1 (fr) * 1998-10-08 2000-04-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Agents destines a retarder le passage d'un cancer hormono-dependant a un cancer hormono-independant
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6649645B1 (en) 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
KR20010110310A (ko) 1998-12-23 2001-12-12 로저 에이. 윌리암스 종양 치료에 사이클로옥시게나제-2 억제제와 하나 이상의항종양제를 조합치료법으로서 사용하는 방법
US20050042679A1 (en) * 1999-04-15 2005-02-24 Monash University Diagnostic indicator of thymic function
US7169889B1 (en) * 1999-06-19 2007-01-30 Biocon Limited Insulin prodrugs hydrolyzable in vivo to yield peglylated insulin
FR2804321B1 (fr) * 2000-01-28 2003-08-15 Oreal Utilisation de derives de polyaminoacides pour traiter la seborrhee et les desordres cutanes associes
MY128449A (en) 2000-05-24 2007-02-28 Sugen Inc Prodrugs of 3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives
US7001911B2 (en) 2000-06-28 2006-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused cyclic modulators of nuclear hormone receptor function
US20040077605A1 (en) * 2001-06-20 2004-04-22 Salvati Mark E. Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
CA2413417A1 (fr) * 2000-06-28 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Company Modulateurs selectifs des recepteurs androgeniques et leurs methodes d'identification, d'elaboration et d'utilisation
EP1854798A3 (fr) * 2000-09-19 2007-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Composés de succinimide hétérocyclique fondu et leurs analogies, modulateurs de la fonction de récepteur d'hormone nucléaire
US6953679B2 (en) 2000-09-19 2005-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Method for the preparation of fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof
EP1346726A4 (fr) * 2000-12-25 2004-09-15 Shiseido Co Ltd Composition de parfum stimulant le systeme sympathique
US6867183B2 (en) 2001-02-15 2005-03-15 Nobex Corporation Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith
US7060675B2 (en) 2001-02-15 2006-06-13 Nobex Corporation Methods of treating diabetes mellitus
US20040087548A1 (en) 2001-02-27 2004-05-06 Salvati Mark E. Fused cyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
US6479692B1 (en) * 2001-05-02 2002-11-12 Nobex Corporation Methods of synthesizing acylanilides including bicalutamide and derivatives thereof
US6828297B2 (en) 2001-06-04 2004-12-07 Nobex Corporation Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6713452B2 (en) * 2001-06-04 2004-03-30 Nobex Corporation Mixtures of calcitonin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6858580B2 (en) * 2001-06-04 2005-02-22 Nobex Corporation Mixtures of drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6828305B2 (en) 2001-06-04 2004-12-07 Nobex Corporation Mixtures of growth hormone drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US7713932B2 (en) 2001-06-04 2010-05-11 Biocon Limited Calcitonin drug-oligomer conjugates, and uses thereof
US6835802B2 (en) * 2001-06-04 2004-12-28 Nobex Corporation Methods of synthesizing substantially monodispersed mixtures of polymers having polyethylene glycol moieties
ATE498408T1 (de) * 2001-08-10 2011-03-15 Takeda Pharmaceutical Gnrh-agonistische kombinationsmittel
US7196059B2 (en) 2001-09-07 2007-03-27 Biocon Limited Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith
US6770625B2 (en) * 2001-09-07 2004-08-03 Nobex Corporation Pharmaceutical compositions of calcitonin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith
US7030082B2 (en) * 2001-09-07 2006-04-18 Nobex Corporation Pharmaceutical compositions of drug-oligomer conjugates and methods of treating disease therewith
US6913903B2 (en) * 2001-09-07 2005-07-05 Nobex Corporation Methods of synthesizing insulin polypeptide-oligomer conjugates, and proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same
US7166571B2 (en) * 2001-09-07 2007-01-23 Biocon Limited Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same
US7312192B2 (en) * 2001-09-07 2007-12-25 Biocon Limited Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same
JP3908501B2 (ja) 2001-10-12 2007-04-25 株式会社テーアンテー ルームランプの固定構造
JP3908500B2 (ja) 2001-10-12 2007-04-25 株式会社テーアンテー ルームランプの固定構造
US20040043938A1 (en) * 2001-11-06 2004-03-04 Dinesh Purandare Combination therapy for estrogen-dependent disorders
JP4434740B2 (ja) * 2001-12-19 2010-03-17 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 核ホルモン受容体機能の調節剤である、縮合ヘテロ環化合物およびその類似体
EP1466902A4 (fr) * 2001-12-28 2005-11-09 Takeda Pharmaceutical Antagonistes du recepteur androgene
CA2477088A1 (fr) 2002-02-22 2003-10-02 New River Pharmaceuticals Inc. Systemes de distribution d'agents actifs et methodes de protection et d'administration d'agents actifs
EP1488807A4 (fr) * 2002-03-11 2009-07-08 Takeda Pharmaceutical Medicaments permettant de traiter une maladie dependant d'une hormone sexuelle
WO2003105768A2 (fr) * 2002-06-13 2003-12-24 Nobex Corporation Methodes de reduction du nombre et de la gravite des episodes hypoglycemiques dans le traitement du diabete sucre
WO2006014673A2 (fr) * 2004-07-19 2006-02-09 Nobex Corporation Conjugues insuline-oligomere, preparations et utilisations de ceux-ci
US20080245375A1 (en) * 2007-04-05 2008-10-09 Medtronic Vascular, Inc. Benign Prostatic Hyperplasia Treatments
PL2203181T3 (pl) 2007-10-16 2018-07-31 Biocon Limited Podawana doustnie stała kompozycja farmaceutyczna i jej sposób
US12011423B2 (en) 2007-11-06 2024-06-18 Foraviset Ltd. S-alkylisothiouronium derivatives for treating uterine hypercontractility disorders
EP2266567A1 (fr) 2009-05-26 2010-12-29 Æterna Zentaris GmbH Composition pharmaceutique comprenant de Cetrorelix e d'inhibiteurs de PDE V pour le traitement des étas dépendants de l'hormone sexuel
EP2266568A1 (fr) 2009-05-26 2010-12-29 Æterna Zentaris GmbH Composition pharmaceutique comprenant d'antagonistes de LHRH et d'inhibiteurs de PDE V pour le traitement des états dépendants de l'hormone sexuel
US20160361380A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Nymox Corporation Combination compositions for treating disorders requiring removal or destruction of unwanted cellular proliferations
US10183058B2 (en) 2016-06-17 2019-01-22 Nymox Corporation Method of preventing or reducing the progression of prostate cancer
US10172910B2 (en) 2016-07-28 2019-01-08 Nymox Corporation Method of preventing or reducing the incidence of acute urinary retention
US10532081B2 (en) 2016-09-07 2020-01-14 Nymox Corporation Method of ameliorating or preventing the worsening or the progression of symptoms of BPH
US10335453B2 (en) 2017-03-01 2019-07-02 Nymox Corporation Compositions and methods for improving sexual function

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3917825A (en) * 1972-10-12 1975-11-04 Takeda Chemical Industries Ltd Preparation for rectal or vaginal administration containing LH-RH or its analogs
FR2307543A1 (fr) * 1975-04-15 1976-11-12 Ici Australia Ltd Nouveaux amides peptidiques, leur procede de preparation et medicament les contenant
US4002738A (en) * 1975-05-30 1977-01-11 Abbott Laboratories Treatment of specified neoplasias
US4010261A (en) * 1974-11-25 1977-03-01 Abbott Laboratories Method to prevent reproduction with [Des-Gly]10 -GN-RH nonadeptide amide analogs in position
FR2400904A1 (fr) * 1977-08-24 1979-03-23 Takeda Chemical Industries Ltd Preparations pour administration vaginale et leur utilisation comme agents provoquant l'ovulation ou comme agents anti-mitotiques
GB1547557A (en) * 1975-03-24 1979-06-20 American Home Prod Use of lrh and lrh agonists

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3835108A (en) * 1972-02-15 1974-09-10 American Home Prod Process for preparing the releasing hormone of luteinizing hormone(lh)and of follicle stimulating hormone(fsh),salts and compositions thereof,and intermediates therefor
CA1009230A (en) * 1972-09-26 1977-04-26 Daiichi Seiyaku Co. Peptides effecting to the release of sex hormones and a method for preparing the same
NL7505590A (nl) * 1974-05-18 1975-11-20 Hoechst Ag Werkwijze voor het bereiden van peptiden met lh-rh/fsh-rh-werking.
US3941763A (en) * 1975-03-28 1976-03-02 American Home Products Corporation PGlu-D-Met-Trp-Ser-Tyr-D-Ala-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 and intermediates
US4005194A (en) * 1975-06-23 1977-01-25 Abbott Laboratories Treatment of prostatic hyperplasia
US4034082A (en) * 1976-03-01 1977-07-05 Abbott Laboratories Method to prevent reproduction in warm-blooded female animals with nonapeptides
US4071622A (en) * 1976-02-11 1978-01-31 Abbott Laboratories Treatment of a mammary or DMBA inducible tumor
US4244946A (en) * 1979-06-11 1981-01-13 The Salk Institute For Biological Studies Water-soluble peptides affecting gonadal function
US4234571A (en) * 1979-06-11 1980-11-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Nonapeptide and decapeptide derivatives of luteinizing hormone releasing hormone
FR2465486A1 (fr) * 1979-09-21 1981-03-27 Roussel Uclaf Nouvelle application utilisant la lh-rh ou des agonistes

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3917825A (en) * 1972-10-12 1975-11-04 Takeda Chemical Industries Ltd Preparation for rectal or vaginal administration containing LH-RH or its analogs
US4010261A (en) * 1974-11-25 1977-03-01 Abbott Laboratories Method to prevent reproduction with [Des-Gly]10 -GN-RH nonadeptide amide analogs in position
GB1547557A (en) * 1975-03-24 1979-06-20 American Home Prod Use of lrh and lrh agonists
FR2307543A1 (fr) * 1975-04-15 1976-11-12 Ici Australia Ltd Nouveaux amides peptidiques, leur procede de preparation et medicament les contenant
US4002738A (en) * 1975-05-30 1977-01-11 Abbott Laboratories Treatment of specified neoplasias
FR2400904A1 (fr) * 1977-08-24 1979-03-23 Takeda Chemical Industries Ltd Preparations pour administration vaginale et leur utilisation comme agents provoquant l'ovulation ou comme agents anti-mitotiques

Cited By (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4472382A (en) * 1979-09-21 1984-09-18 Roussel Uclaf Treatment method
US5712251A (en) * 1979-09-21 1998-01-27 Roussel Uclaf Treatment method
EP0125290A1 (fr) * 1982-11-01 1984-11-21 Salk Inst For Biological Studi Peptides agissant sur la fonction gonadique.
EP0125290A4 (fr) * 1982-11-01 1986-05-12 Salk Inst For Biological Studi Peptides agissant sur la fonction gonadique.
US4499081A (en) * 1982-11-26 1985-02-12 Nyegaard & Co A/S Peptide compounds
EP0136781A3 (fr) * 1983-08-09 1986-06-04 American Home Products Corporation Traitement de l'endométriose
EP0136781A2 (fr) * 1983-08-09 1985-04-10 American Home Products Corporation Traitement de l'endométriose
EP0137294A2 (fr) * 1983-09-08 1985-04-17 Hoechst Aktiengesellschaft Gonadolibérine et agonistes de gonadolibérine dans le traitement de maladies métaboliques, dues à un trop faible niveau de parathormone
EP0137294A3 (en) * 1983-09-08 1987-04-15 Hoechst Aktiengesellschaft Use of gonadoliberin and gonadoliberin agonists in the treatment of metabolic diseases due to too small a parathormone level
EP0158987A2 (fr) * 1984-04-18 1985-10-23 Hoechst Aktiengesellschaft Emploi de la gonadolibérine et de ses antagonistes pour préparer un médicament pour traiter les troubles liés à la ménopause
EP0158987A3 (en) * 1984-04-18 1987-04-15 Hoechst Aktiengesellschaft Use of gonadoliberin and its antagonists in the treatment of menopause
EP0171477A3 (fr) * 1984-06-18 1987-10-14 The Administrators Of The Tulane University Educational Fund Composés therapéutiques contenant des acides aminés
EP0171477A2 (fr) * 1984-06-18 1986-02-19 The Administrators Of The Tulane University Educational Fund Composés therapéutiques contenant des acides aminés
EP0182262A3 (en) * 1984-11-13 1988-10-26 Syntex (U.S.A.) Inc. Nona and decapeptide analogs of lhrh useful as lhrh antagonists
EP0182262A2 (fr) * 1984-11-13 1986-05-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Nona et décapeptides analogues de LHRH utiles comme antagonistes de LHRH
US5091367A (en) * 1986-10-09 1992-02-25 Hoechst Aktiengesellschaft Analogs of gonadoliberin with improved solubility, methods for their preparation, agents containing them and their use
EP0263521A3 (en) * 1986-10-09 1988-07-06 Hoechst Aktiengesellschaft Gonadoliberine analogues with improved solubility, process for their preparation, agents containing them and their use
EP0263521A2 (fr) * 1986-10-09 1988-04-13 Hoechst Aktiengesellschaft Analogues de gonadolibérine avec une meilleure solubilité, leur procédé de préparation, les agents les contenant et leur emploi
EP0293530A2 (fr) * 1987-06-05 1988-12-07 Proteus Molecular Design Limited Hormones
EP0293530A3 (fr) * 1987-06-05 1990-05-30 Proteus Molecular Design Limited Hormones
EP0312052A1 (fr) * 1987-10-15 1989-04-19 Syntex (U.S.A.) Inc. Compositions pour l'administation nasale des polypeptides en poudre
WO2000057892A1 (fr) * 1999-03-30 2000-10-05 Pierre Fabre Medicament Utilisation d'un extrait de serenoa repens pour la fabrication d'un medicament destine au traitement du cancer de la prostate
FR2791573A1 (fr) * 1999-03-30 2000-10-06 Pf Medicament Utilisation d'un extrait de serenoa repens pour la fabrication d'un medicament destine au traitement du cancer de la prostate

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0665093A (ja) 1994-03-08
AU6256580A (en) 1981-04-09
US4851386A (en) 1989-07-25
PH19294A (en) 1986-03-05
BE885308A (fr) 1981-03-19
US4472382A (en) 1984-09-18
PH24427A (en) 1990-06-25
JPH059128A (ja) 1993-01-19
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JPH059129A (ja) 1993-01-19
US4981842A (en) 1991-01-01
PH23546A (en) 1989-08-25
JPS5655315A (en) 1981-05-15
JP2761988B2 (ja) 1998-06-04
JPS6237018B2 (fr) 1987-08-10
JPH0479325B2 (fr) 1992-12-15
US4743589A (en) 1988-05-10
US4728640A (en) 1988-03-01
ZA805791B (en) 1981-09-30
JPS61118324A (ja) 1986-06-05
US4745102A (en) 1988-05-17
FR2465486B1 (fr) 1983-05-27
AU572938B2 (en) 1988-05-19
AU3726985A (en) 1985-05-09

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Kuhl et al. Reversible inhibition of spermatogenesis by a long-acting dimeric ethynodiol-testosterone ester

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