FI92186B - Menetelmä 4-demetoksidaunomysinonin, joka on 4-demetoksidaunorubisiinin aglykoni, valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä 4-demetoksidaunomysinonin, joka on 4-demetoksidaunorubisiinin aglykoni, valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92186B FI92186B FI890612A FI890612A FI92186B FI 92186 B FI92186 B FI 92186B FI 890612 A FI890612 A FI 890612A FI 890612 A FI890612 A FI 890612A FI 92186 B FI92186 B FI 92186B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- daunomycinone
- process according
- demethyl
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C50/00—Quinones
- C07C50/38—Quinones containing —CHO or non—quinoid keto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C46/00—Preparation of quinones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
- C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
- C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
- C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
92186
Menetelmä 4-demetoksidaunomysinonin, joka on 4-demetoksi-daunorubisiinin aglykoni, valmistamiseksi Tämä keksintö kpskee menetelmää 4-demetoksidaunomysinonin valmistamiseksi, jonka kaava (I) on
j, 1H H
0 OH OH
5 4-demetoksidaunorubisiini , joka on tunnetun antibioottisen daunorubisiinin analogi, on glykosidi, joka muodostuu tet-rasyklisestä aglykonista (+)4-demetoksidaunomysinonista (I) ja aminosokerista daunosamiinista. Sen käyttöä tehokkaana kasvaimia estävänä aineena on kuvattu julkaisussa 10 Cancer Treatment Report 60 (7):829-834 (1976) ja ibid. 61 . (5): 893-894 (1977).
(+)4-demetoksidaunomysinonin synteesi on kuvattu julkaisussa US-A-4046878. Toinen synteesi perustuu raseemisen 1,4-dime toksi-6-hydroksi-6-asetyy1itetra1iihin valmistuk-15 seen, sen optiseen erottamiseen, (-)enantiomeerin konden- saatioon ftaa 1ihappoanhydridin kanssa ja OH-ryhmän stereo-selektiiviseen liittämiseen asemaan 7 (katso US-A-4077988 ja US-A-41 32721 ) . Tämä keksintö kuvaa menetelmää kaavan (I) mukaisen 4-demetoksidaunomysinonin valmistamiseksi 2 92186
O OH O
O OH OH (I) jossa menetelmässä (a) kaavan (2) mukaisen 4-demetyylidaunomysinonin 13--ketoryhmä suojataan 0 OH n
OH 0 OH OH
(2) käsittelemällä etyleeniglyköli 11a; 5 b) muodostunut kaavan (3) mukainen 4-demetyyli-13-dioksolanyyli-daunomysinoni ΐ ϊη r~i
OH 0 OH ÖH
(3) R-S02C1 (II) saatetaan reagoimaan kaavan (II) mukaisen sulfonyyliklo- ·· ridin kanssa 921 86 3 jossa R tarkoittaa 1-10 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää tai fenyyliä, joka on mahdollisesti substituoitu alkyylillä, 5 N ,N-di-isopropyylietyyliamiinin ja katalyyttisen määrän 4- d i me tyy 1 i ami nopy ri d i i n i ä 1 äs näo 11 es s a,· (c) muodostunut sulfonoitu 4-demetyy1i-13-dioksolanyy1i-daunomysinoni, jonka kaava (4) on
°iH <L O
0 OH ÖH
R (4) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 10 kaavan (III) mukaisen amiinin kanssa R1(R2)CH-NH2 (III) 1 2 jossa R ja R tarkoittavat kumpikin toisistaan riippumatta vetyatomia tai yhden tai useamman alkoksiryhmän sisältävää fenyy1iryhmää ; 15 (d) muodostuneesta 4-demetyyli-4-(suojattu amino)-13- j -dioksolanyyli-daunomysinonista, jonka kaava (5) on 0 OH οΓ;0
NH 0 OH ÖH
R1-CH-R2 ^ 4 921 86 1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, poistetaan ami nosuoja ryhmä; (e) muodostuneen kaavan (6) mukaisen 4-demetoksi-4--amino-daunomysinonin 4-aminoryhmä diatsotoidaan n OH 0 NH2 0 oh OH (6) 5 ja (f) muodostunut kaavan (7) mukainen diatsojohdannainen 0 OH 0 " Il
ÖH
n2+ o oh oR
; (7) pelkistetään lievissä olosuhteissa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen 4-demetoksidaunomysinoni.
Kaavan (2) mukainen 4-demetyylidaunomysinoni voidaan val-10 mistaa demetyloimalla kaavan (1) mukainen daunomysinoni 0 OH o
0CH, 0 OH ÖH
3 (1) ♦ · 5 92186 Näin ollen on mahdollista käyttää menetelmää, joka voi alkaa luonnossa esiintyvästä (+)daunomysinonista ja joka on tehokkaampi ja vaatii vähemmän vaiheita kuin kokonaan kemiallinen synteesi. Lisäksi menetelmässä ei tarvitse suo-5 rittaa optista erottamista eikä kemiallisia puhdistusvai -heitä. Kaavojen (3) - (5) mukaiset välituotteet ovat uusia ja kuuluvat keksinnön piiriin.
Tätä menetelmää kuvaa seuraava reaktiokaavio (Kaavio 1). Menetelmän lähtöaine voi olla (+)daunomysinoni (1). Tämä 10 voidaan valmistaa hydrolysoimalla sopivasti daunorubisii-ni, joka puolestaan saadaan fermentaatiolla, kuten julkaisussa US-A-4012284 kuvataan.
Daunomys i non i voidaan demetyloida käsittelemällä Aidalla inertissä orgaanisessa 1iuottimessa, kuten nitrobentsee-15 nissä palau tus 1ämpöti1 assa, jolloin saadaan 4-demetyyli- daunomysinoni, jota kutsutaan myös karminomysinoniksi (2). Tällainen menetelmä on kuvattu julkaisussa US-A-4188377.
Vaihe (a) voidaan suorittaa käsittelemällä etyleeniglykolilla p-toiueenisulfonihapon läsnäollessa pa 1 autus1ämpö-20 tilassa. Muodostunut yhdiste (3) sulfonoidaan vaiheessa (b) C4-0H-asemassa, jolloin saadaan yhdiste (4), jossa jäljellä olevat OH-ryhmät ovat suojaamattomia. Sulfonoin-tiaine on kaavan (II) mukainen sulfonyylikloridi r-so2ci (II) %5 jossa R tarkoittaa ai kyy 1iryhmää, jossa on 1-10 hiiliatomia, tai fenyyl iryhmää, joka on mahdollisesti substi-tuoitu ainakin yhdellä esimerkiksi yhdellä - kolmella substi tuenti 11 a , jotka ovat alkyyli-, kuten C^C^-alkyyliryhmiä. Edullisia ryhmiä, joita R 30 6 92186 voi tarkoittaa, ovat 4-f1uorifenyyli ja 4-tolyyli. Mieluimmin reaktio suoritetaan 'pyri di ini ssä . On syytä painottaa, että tämä selektiivinen sulfonointi ei vaikuta feno-liseen C6-0H-ryhmään eikä C11-OH-ryhmään eikä bentsyyli-5 seen C7-0H-ryhmään keksinnön mukaisissa olosuhteissa, t.s.
4-demetyylidaunomysinoni-johdannaisen (3) reagoidessa su 1 fonyylikloridin kanssa N,N-di-isopropyylietyyliamiinin ja katalyyttisen määrän 4-dimetyyliaminopyridiiniä läsnäollessa.
10 Näin muodostunut yhdiste (4) käsitellään suoraan liuoksessa vaiheessa (c) sopivalla kaavan (III) mukaisella amiinilla R1 (III) 15 R2^ 1 2 jossa R ja R voivat kumpikin toisistaan riippumatta tarkoittaa vetyatomia tai fenyyliryhmää, jossa on yksi tai useampia esimerkiksi 1-3 a 1koksiryhmää. AI koksiryhmä(t) voi sisältää 1-4 hi iliatomia. Edullisia kaavan (III) mu-20 kaisia amiineja ovat 4-metoksibentsyyliamiini ja 3,4-dime- » · * toksibentsyyliamiini.
Kaavan (5) mukainen suojattu amiini voidaan käsitellä vaiheessa (d) tri f1uorietikkahapol1 a, esimerkiksi kolme tuntia huoneen lämpötilassa 4-aminojohdannaisen (6) vapautta-25 miseksi. Diatsotointi seuraavassa vaiheessa (e) voidaan 4 · ( .· tehdä käyttäen natriumnitriittiä, esimerkiksi natriumnit- riitin vesiliuosta lämpötilan ollessa 0°C:sta - 5°C:seen. Täten hapan liuos vaiheesta (d), johon vettä ja metyleeni-kloridia on lisätty, voidaan käsitellä natriumnitriiti 11ä 30 ja saadaan diatsoniumsuola (7), joka voidaan uuttaa vesi- faasiin. Vesiliuoksen käsitteleminen hypofosforihapokkeel1 a » · · li 92186 7
KAAVIO I
σ οΗ f) fi
—* ^0^0^“ ocH3 Ο οΗ 0H °H 0 °H ÖH
t 1 f? jjh o o (C3j^
OH O OH ÖH
1 l/////// ~ :: f O S ?h
, O 6h ÖH NH? O
R-CH-R OH OH
S ö 0 pH Π .-f? 5^ 5 :.
»S o 0 0H e« 2 1 i _ .
921 86 8 esimerkiksi 50 %:i s e 1Ί a hypofosforihapokkeella tuottaa vaiheessa (f) halutun 4-demetoksidaunomysinonin (I) optisesti ja kemiallisesti erittäin puhtaana.
4-demetoksidaunomysinoni on käyttökelpoisen kasvaimia es-5 tävän lääkeaineen 4-demetoksidaunorubisiinin aglykoni-osa.
Näin ollen kaavan (IV) mukainen 4-demeto k sidaunorubisiini 0 OH 0
ioj^ (äTroH
^ :3 ό 0 0H R m/> r3 OH NH2 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola voidaan val-10 mistaa menetelmässä, jossa kaavan (I) mukainen 4-demetoksi-. daunomysinoni , joka on valmistettu keksinnön mukaisella menetelmällä, saatetaan reagoimaan sopivan sokerijohdannai-sen Vanssa ja näin saatu 4-demetoksidaunorubisiini muutetaan haluttaessa sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suo-15 läksi.
. Sokeri johdannaisella voi olla kaava (V)
Hai CH3 --o <7 r?— iv) ΙΓ 4 9 92186 jossa Hai tarkoittaa halogeeniatomia, R tarkoittaa suojat- 5 tua hydroksiryhmää ja R tarkoittaa suojattua aminoryhmää. Suojaryhmät poistetaan 4-demetoksidaunomysinoni-reaktion jälkeen. Mieluimmin Hai on klooriatomi. Hydroksiryhmä voi-5 daan suojata tri f1uoriasetyyliryhmäl1ä. Aminoryhmä voidaan myös suojata tri f1uoriasetyyliryhmäl1ä.
Muodostunut 4-demetoksidaunorubisiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola voidaan valmistaa esimerkiksi käytettäväksi antibioottisena tai kasvaimia estävänä ai -10 neena, kuten farmaseuttisena koostumuksena, joka sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen tai laimennus-aineen.
• · • · *21 86 10
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
ESIMERKKI 1 4-demetyylidaunomysinoni (2)
Liuokseen, jossa oli 15,04 g (37,8 mmoolia) daunomysino-nia (1) 1,4 litrassa metyleeniklori di a ja jota sekoitet-5 tiin typpi atmosfäärissä, lisättiin 52,8 g (396,4 mmoolia) vedetöntä aiuminiumklori di a annoksittain 1,5 tunnin kuluessa. Reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen yksi tunti, jonka jälkeen liuotin tislattiin pois. Liuos, jossa oli 22,8 g (25,4 mmoolia) oksaalihappoa 200 ml:ssa vettä 10 jäähdytettynä 0°C:seen, lisättiin varovasti jäännökseen ja seosta sekoitettiin kaksi tuntia huoneen lämpötilassa. Kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellä. Tuotetta ei puhdistettu enempää ja sen todettiin HPLC-analyysi11ä olevan 83 %:isesti puhdasta.
15 HPLC-analyysi:
Pylväs: Merck RP 18 / 7 ^m (250 x 4,2 mm)
Liikkuva faasi : A: 0,01 M natriumheptaanisu 1fonaatti/0,02 M fosforihappo 6 .. asetoni tri i 1 i 4 20 B: metanoli 7 asetoni tri i1i 3
Gradientti: 20 %:sta B 70 %:iin B:tä 25 minuutissa
Virtausnopeus: 1,5 ml/min
Detektori: UV aallonpituudella 254 nm.
25 TLC piihappogeeli1evyllä F254(Merck) käyttäen kloroformi/ asetonia (8:2, ti 1 .): = 0,58.
ESIMERKKI 2 4-demetyyli-13-dioksolanyyli-daunomysinoni (3) Suspensioon, jossa oli bentseenissä (400 ml) raaka-4-demetyy-
• · I
1idaunomysinoni (2), saatu esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, 921 86 1 1 lisättiin 30 ml etyleeniglykolia ja 0,3 g p-tolueenisulfo-nihappoa. Reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen samalla vettä atseotrooppisesti poistaen noin 6 tunnin ajan. Jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen kiinteä 5 aine otettiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellä ja etanolilla, saatiin kuivaamisen jälkeen 11,3 g kaavan (3) mukaista yhdistettä (HPLC: 98,3 %, olosuhteet kuten esimerkissä 1 kuvatut). Kokonaissaanto kaavan (1) mukaisesta yhdisteestä laskettuna 70 %.
10 1HNMR 300 MHz (CDCl^ssa): ö= 1,42 (3H,s), 1,94 (1H,dd), 2,42 (1 H,dt) , 2,75 (1H,d), 3,18 (1H,dd), 4,04 (4H,s), 5,20 (1 H,dd), 7,25 (1H,d), 7,65 (1 H,t), 7,84 (1H,d) 12,18 (1 H , s ) , 12,92 (1 H , s ) , 13,52 (1H,s).
MS: m/z = 428 (M+, peruspiikki).
15 TLC pi ihappogeel i 1 evyl 1 ä Fg^iMerck) käyttäen kloroformi/ asetonia (8:2, ti1 .): R^ = 0,52.
ESIMERKKI 3 4-demetyyli-4-p-tolueeni su!fonyyli-13--di oksa!anyyli-daunomys i noni (4) . Suspensioon, jossa oli pyridiinissä (330 ml) 11,3 g (26,4 20 mmoolia) kaavan (3) mukaista yhdistettä, 22,6 ml (132 mmoo-lia) di-idopropyylietyyliamiinia ja 0,65 g (5,3 mmoolia) 4-dimetyyliaminopyridiiniä, lisättiin tipoittain 5 minuutin kuluessa liuos, jossa oli 5,54 g (29 mmoolia) p-to-1ueenisu 1 fonyyliklori di a 25 ml:ssa pyridiiniä. Sekoitet-: 25 tiin 15 minuuttia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen reak- tio oli tapahtunut täydellisesti. Raakatuotetta käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.
• · HNMR 300 MHz (CDCl3:ssa): 8= 1,45 (3H,s), 1,92 (1H,dd), 2,18 (1H, s), 2,40 (3H,s), 2,34-2,52 ( 1H,m), 2,70 (1H,d), 30 3,1 5 ( 1 H ,dd), 4,06 (4H,m), 5,18 (1H,d), 7,28 (2H,d), 92186 12 7,53 (1H ,d) , 7,74 (1H,t), 7,82 (2H,d), 8,28 (1H,d), 13,15 (1 H , s ), 13,48 (1 H , s) MS: m/z = 582 (M+, peruspiikki).
TLC piihappogeel11evyl1ä F254^erc^ käyttäen kloroformi/ 5 asetonia (8:2, ti 1.): = 0,62.
ESIMERKKI 4 4-demetyyli-4-p-metoksibentsyy1iamino-13-di-oksolanyyli-daunomysinoni (5)
Liuokseen, joka saatiin esimerkissä 3 ja jota pidettiin 35°C:ssa, lisättiin 101 ml (792 mmoolia) p-metoksibentsyy-10 liamiinia. Reaktioseosta sekoitettiin 35°C:ssa 16 tuntia, jonka jälkeen jäähdytettiin 0°C:seen ja lisättiin 4 litraa mety1eenikloridia ja 2 litraa 10 %:ista kloorivetyhappoa. Kerrokset erotettiin, jonka jälkeen orgaaninen faasi pestiin vedellä, kyllästetyllä NaHCO^lla ja vedellä. Liuos 15 kuivattiin natriumsulfaati11 a ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös käytettiin suoraan seuraavassa vai heessa.
1HNMR 300 MHz (CDC13:ssa): S = 1,50 (3H,s), 1,95 (1H ,dd) , 2,45 (1H ,dt) , 2,78 (1H,d), 3,20 (1H,bs), 3,23 (1H,dd), 20 3 ,80 ( 1 H ,bs) , 3,84 (3H,s), 4,08 (4H, s), 4,53 (2H,d), 5,24 (1H, bs), 6,93 (2H,d), 7,03 (1H,d), 7,31 (2H,d), 7,48 (1H,t), 7,63 (1 H , dd) , 9,80 (1 H , t) , 13,47 (1H,s), 13,72 (1 H , s).
TLC piihappogeeli1evyllä F^g^iMerck) käyttäen kloroformi/ asetonia (8:2, ti1.): R^ = 0,70.
« 25 MS: m/z = 547 (M+, peruspiikki).
ESIMERKKI 5 4-demetoksidaunomysinoni (I)
Raakatuote, joka saatiin esimerkissä 4 kuvatulla tavalla, liuotettiin 100 ml:aan tri f1uorietikkahappoa ja sekoitet- • · 13 ϊ 2 i 86 tiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos neutraloitiin, jonka jälkeen se puhdistettiin pyiväskromatografises-ti ja saatiin kaavan (6) mukainen yhdiste.
1 H-NMR 300 MHz (CDC1 3 ) :<S= 5 2,14 (dd, J =4,8, 15 Hz, 1H, 8 ax. H), 2,35 (ddd, J =2,0, 2,0, 15,0 Hz, 1H, 6 eq. H), 2,45 (s, 3H, C0CH3), 2.92 (d, J = 19 Hz, 1H, 10 ax. H) , 3,17 (dd, J = 2,0, 19,0 Hz, 1H, 10 eq. H), 1 0 3,74 (d, J = 4,8 Hz, 1H, 7-OH), 4,54 (s, 1 H , 9-OH) , 5,32 (ddd, J =2,0, 4,8, 4,8 Hz, 1H, 7-H), 6,80 (leveä, 2H, 4-NH2), 6.93 (d, J =8,0 Hz, 1H, 3-H), 1 5 7,46 (t, J =8,0 Hz, 1H, 2-H), 7,64 (d, J =8,0 Hz, 1H, 1-H), 13,52 (s, 1H, 11-0H), 14,00 (s, 1H, 6-OH).
MS: m/z = 383 (M+, peruspiikki).
20 TLC piihappogeeli1evyl1ä F254^erc^ käyttäen kloroformi/ " asetonia (8:2, ti 1.): Rf = 0,50.
Liuokseen, jossa oli kaavan (6) mukainen yhdiste trifluo-rietikkahapossa , lisättiin 2 litraa metyleeniklori di a ja 700 ml vettä, jonka jälkeen jäähdytettiin 0°C:seen ja li-25 sättiin 0,93 g (13,5 mmoolia) natriumnitriittiä . Sekoitet- • · tiin 10 minuuttia, jonka jälkeen vesifaasi erotettiin, pestiin kerran 100 ml :11a metyleeniklori di a ja lisättiin 300 ml 50 %:ista hypofosforihapoketta ja 300 ml metyleeniklo-ridia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 yksi tunti, jonka jälkeen faasit erotettiin. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kyllästetyllä NaHC03:lla ja vedellä, • · 14 9 21 86 kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä, saatiin 1,61 g (4,37 mmoolia) 4-demetoksidaunomysi-nonia (I) (HPLC 92 %). Kokonaissaanto laskettuna daunomy-sinon is ta 11,5 %.
5 1H-NMR 300 MHz (CDC13): S = 2,19 (dd, J=4,8, 14,5 Hz, 1H, 8 ax. H), 2,37 (ddd, J = 2,0, 2,0, 14,5 Hz, 1H, 8 eq. H), 2,43 (s, 3H, C0CH3), 2,95 (d, J = 18,6 , 1H, 10 ax. H), 1 0 3,20 (dd, J =2,0, 18,6 Hz, 1H, 10 eq. H), 3,83 (d, J =4,8 Hz, 1H, 7-OH), 4,55 (s, 1H, 9-OH), 5,32 (ddd, J = 2,0 , 4,8, 4,8 Hz, 1H, 7-H) , 7,84-7,86 (m, 2H, 2,3-H), 15 8,33-8,36 (m, 2H, 1,4-H), 13,30 (s, 1 H , 6-OH) , 13,60 (s, 1H, 11-OH).
UV-spektri (EtOHrssa): λ= 208, 252, 257, 285, 480, 500, 514 nm., λ maks = 252 nm 20 IR-spektri (KBr-tab!etti) V= 3450, 1715, 1625, 1585 cm ^ D° (C = 0,1 dioksaanissa) = + 156° MS: m/z = 368 (M+, peruspiikki) TLC piihappogeeli1evyl1ä ^254^ΘΓε^ käyttäen kloroformi/ 25 asetonia (8:2, ti 1 .): R^ = 0,70.
4 • 4
Claims (11)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisen 4-demetoksidaunomysi-nonin valmistamiseksi (Γ)
0 OH ÖH tunnettu siitä, että 5 (a) kaavan (2) mukaisen 4-demetyylidaunomysinonin 13- ketoryhmä suojataan il PH 0 OH 0 OH ÖH ^ käsi ttelemäl1ä etyleeniglykoli11 a ; (b) muodostunut kaavan (3) mukainen 4-demetyyli-13--dioksolanyyli-daunomysinoni OH 0 OH = H (3) saatetaan reagoimaan kaavan (II) mukaisen sulfonyyliklo- • ·« 52186 ridin kanssa r-so2ci (II) 5 jossa R tarkoittaa 1-10 hiiliatomia sisältävää alkyyliryh- mää tai fenyyliä, joka mahdollisesti on substituoitu alkyylillä, N,N-di-is o pro pyy1ietyyliamiinin ja katalyyttisen määrän 4-dimetyyliaminopyridiiniä läsnäollessa; (c) muodostunut sulfonoitu kaavan (4) mukainen 4-deme- 1. tyyli-13-dioksolanyyli-daunomysinoni ° °H 0. 0 o Γη A (4) R ^ jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan ‘ kaavan (III) mukaisen amiinin kanssa r1(r2)ch-nh2 (III) 1 2 jossa R ja R tarkoittavat kumpikin toisistaan riippumatta 15 vetyatomia tai fenyyliryhmää, jossa on yksi tai useampi al-; koksiryhmä; (d) muodostuneesta kaavan (5) mukaisesta 4-demetyyli-4--(sirojOttU ami no) -13-dioksol anyyl i-daunomysi nopi sta 11 92186 O OH ί ~o ΝΗ O OH ÖH 1 2 R -CH-R^ (5) 1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, poistetaan aminosuojaryhma; (e) muodostunut kaavan (6) mukainen 4-demetoksi-4-amino--daunomysinoni NH2 o OH oh : (5) b' diatsotoidaan, ja (f) kaavan (7) mukainen muodostunut diatso-johdannainen
0 OH 0 *2* 0 OH =H (7) pelkistetään lievissä olosuhteissä kaavan (I) mukaisen 4-demetoksi-daunomysinonin saamiseksi. 92186
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n - n e t t u siitä, että kaavan (2) mukainen 4-demetyyli--daunomysinoni on valmistettu demetyloimal1 a kaavan (1) mukainen daunomysinoni
0 OH 0 och3 0 OH OH (1)
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että demetylointi suoritetaan keittämällä pa 1autusjäähdyttäen aiuminiumkloridin kanssa iner-tissä orgaanisessa 1iuottimessa.
4. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuksen mu-10 kainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaihe (a) suoritetaan käsittelemällä etyleeniglykolil la p-tolueeni-·, sulfonihapon läsnäollessa palautuslämpöti1assa .
5. Minkä tahansa edellä esitetyn patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (H) 15 mukainen sulfonyyliklori di vaiheessa (b) on p-tolueenisulfo-nyyli klori di.
6. Minkä tahansa edellä esitetyn patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (III) mukainen amiini vaiheessa (c) on 4-metoksibentsyyliamiini. 20
7. Minkä tahansa edellä esitetyn patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaihe (d) 1 9 921 86 suoritetaan reaktiolla tri f 1uorietikkahapon kanssa.
8. Minkä tahansa edellä esitetyn patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaihe (e) suoritetaan käyttäen natriumnitraattia.
9. Minkä tahansa edellä esitetyn patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaihe (f) suoritetaan käyttäen hypofosforihapoketta.
10. Patenttivaatimuksessa 1 määritellyn kaavan (4) mukainen yhdiste.
11. Patenttivaatimuksessa 1 määritellyn kaavan (5) mu kainen yhdiste. « · · 92186
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888803301A GB8803301D0 (en) | 1988-02-12 | 1988-02-12 | Process for preparation of 4-demethoxy-daunomycinone aglycone of 4-demethoxy-daunorubicin |
| GB8803301 | 1988-02-12 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI890612A0 FI890612A0 (fi) | 1989-02-09 |
| FI890612A FI890612A (fi) | 1989-08-13 |
| FI92186B true FI92186B (fi) | 1994-06-30 |
| FI92186C FI92186C (fi) | 1994-10-10 |
Family
ID=10631620
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI890612A FI92186C (fi) | 1988-02-12 | 1989-02-09 | Menetelmä 4-demetoksidaunomysinonin, joka on 4-demetoksidaunorubisiinin aglykoni, valmistamiseksi |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5015745A (fi) |
| EP (1) | EP0328399B1 (fi) |
| JP (1) | JP2784202B2 (fi) |
| KR (1) | KR970000484B1 (fi) |
| CN (1) | CN1020592C (fi) |
| AT (1) | ATE92457T1 (fi) |
| AU (1) | AU605960B2 (fi) |
| CA (1) | CA1339634C (fi) |
| CS (1) | CS273198B2 (fi) |
| DE (1) | DE68907934T2 (fi) |
| DK (1) | DK170248B1 (fi) |
| ES (1) | ES2059718T3 (fi) |
| FI (1) | FI92186C (fi) |
| GB (1) | GB8803301D0 (fi) |
| HU (1) | HU200979B (fi) |
| IE (1) | IE62954B1 (fi) |
| IL (1) | IL89198A (fi) |
| MY (1) | MY104941A (fi) |
| NO (1) | NO169483C (fi) |
| NZ (1) | NZ227873A (fi) |
| PH (1) | PH27328A (fi) |
| PT (1) | PT89663B (fi) |
| RU (1) | RU1819256C (fi) |
| UA (1) | UA19151A (fi) |
| YU (1) | YU47206B (fi) |
| ZA (1) | ZA891018B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ224252A (en) * | 1987-04-21 | 1991-09-25 | Erba Carlo Spa | An anthracycline glycoside and its preparation |
| GB8808475D0 (en) * | 1988-04-11 | 1988-05-11 | Erba Carlo Spa | Process for preparing 4-demethoxydauno-mycinone |
| IT1275953B1 (it) * | 1995-03-22 | 1997-10-24 | Sicor Spa | Procedimento per la preparazione di antibiotici della classe delle antracicline |
| AUPQ319799A0 (en) * | 1999-10-01 | 1999-10-28 | Institute Of Drug Technology Australia Limited | Chemical methods |
| US7053191B2 (en) | 2003-05-21 | 2006-05-30 | Solux Corporation | Method of preparing 4-R-substituted 4-demethoxydaunorubicin |
| ATE464280T1 (de) * | 2004-08-23 | 2010-04-15 | Sicor Inc | Synthese von idarubin-aglycon |
| US9035032B2 (en) | 2005-12-13 | 2015-05-19 | Solux Corporation | Method for preparing 4-demethyldaunorubicin |
| US8802830B2 (en) | 2005-12-20 | 2014-08-12 | Solux Corporation | Synthesis of epirubicin from 13-dihydrodaunorubicine |
| US8357785B2 (en) | 2008-01-08 | 2013-01-22 | Solux Corporation | Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins |
| US8846882B2 (en) * | 2011-04-29 | 2014-09-30 | Synbias Pharma Ag | Method of producing 4-demethoxydaunorubicin |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3862225A (en) * | 1961-08-18 | 1975-01-21 | Pfizer | D-ring substituted tetracyclines |
| US4020270A (en) * | 1974-05-02 | 1977-04-26 | Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. | L-lyxohex-1-enopyranose derivative |
| GB1467383A (en) * | 1974-06-12 | 1977-03-16 | Farmaceutici Italia | Daunomycin analogues |
| GB1500421A (en) * | 1975-01-22 | 1978-02-08 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones |
| GB1509875A (en) * | 1976-06-14 | 1978-05-04 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones and anthracycline glycosides |
| GB1527050A (en) * | 1976-06-19 | 1978-10-04 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones |
| GB8317037D0 (en) * | 1983-06-23 | 1983-07-27 | Erba Farmitalia | 6-deoxyanthracyclines |
| US4495103A (en) * | 1982-07-30 | 1985-01-22 | Sumitomo Chemical Company, Ltd. | Preparation of optically active 4-demethoxydaunomycinone |
| IT1177014B (it) * | 1983-10-19 | 1987-08-26 | Univ Melbourne | Composti organici che comprendono antracicline e antraciclinoni |
| NZ224252A (en) * | 1987-04-21 | 1991-09-25 | Erba Carlo Spa | An anthracycline glycoside and its preparation |
| GB8808475D0 (en) * | 1988-04-11 | 1988-05-11 | Erba Carlo Spa | Process for preparing 4-demethoxydauno-mycinone |
| GB8824947D0 (en) * | 1988-10-25 | 1988-11-30 | Erba Carlo Spa | New 4-substituted anthracyclinones & process for preparing them |
-
1988
- 1988-02-12 GB GB888803301A patent/GB8803301D0/en active Pending
-
1989
- 1989-02-06 US US07/306,559 patent/US5015745A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-06 PH PH38165A patent/PH27328A/en unknown
- 1989-02-07 IL IL8919889A patent/IL89198A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-02-07 IE IE38389A patent/IE62954B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-02-07 NZ NZ227873A patent/NZ227873A/xx unknown
- 1989-02-07 CS CS80789A patent/CS273198B2/cs unknown
- 1989-02-08 KR KR1019890001402A patent/KR970000484B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-02-08 YU YU31089A patent/YU47206B/sh unknown
- 1989-02-08 AU AU29745/89A patent/AU605960B2/en not_active Ceased
- 1989-02-09 JP JP1030929A patent/JP2784202B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-09 PT PT89663A patent/PT89663B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-02-09 ZA ZA891018A patent/ZA891018B/xx unknown
- 1989-02-09 RU SU894613419A patent/RU1819256C/ru not_active IP Right Cessation
- 1989-02-09 FI FI890612A patent/FI92186C/fi active IP Right Grant
- 1989-02-09 UA UA4613419A patent/UA19151A/uk unknown
- 1989-02-09 NO NO890566A patent/NO169483C/no unknown
- 1989-02-10 DK DK063889A patent/DK170248B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-02-10 HU HU89630A patent/HU200979B/hu unknown
- 1989-02-10 DE DE89301282T patent/DE68907934T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-10 EP EP89301282A patent/EP0328399B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-10 MY MYPI89000165A patent/MY104941A/en unknown
- 1989-02-10 ES ES89301282T patent/ES2059718T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-10 AT AT89301282T patent/ATE92457T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-02-10 CA CA000590705A patent/CA1339634C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-10 CN CN89100740A patent/CN1020592C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92186B (fi) | Menetelmä 4-demetoksidaunomysinonin, joka on 4-demetoksidaunorubisiinin aglykoni, valmistamiseksi | |
| DK170157B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 4-demethoxydaunomycinon | |
| FI91762B (fi) | 4-substituoidut antrasyklinonit ja -antrasykliiniglykosidit ja niiden valmistaminen | |
| FI96605C (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten 4'-epi-4'-aminoantrasykliinien valmistamiseksi sekä menetelmässä käytettävät välituotteet | |
| FI96693B (fi) | Menetelmä uusien, kasvaimia estävinä aineina käyttökelpoisten 3'-(4-morfolinyyli)- ja 3'-(2-metoksi-4-morfolinyyli)-antrasykliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0475071B1 (en) | 2-acyloxy-4-morpholinyl anthracycline | |
| CS207789B2 (en) | Method of making the new glycosides | |
| NL8602914A (nl) | Nitroanthracyclines, werkwijze voor het bereiden daarvan en gebruik daarvan. | |
| US6441198B1 (en) | Podophyllotoxin dimer as DNA topoisomerase II inhibitors, and a process for the preparation therefore | |
| RU2043360C1 (ru) | Антрациклин гликозиды или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противоопухолевыми свойствами, и способ их получения | |
| US5412081A (en) | New 4'-epi-4'-amino anthracyclines | |
| SI8910310A (sl) | Postopek za pripravo 4-demetoksidavnomicinona, aglikona 4-demetoksi-davnorubicina | |
| KR0157612B1 (ko) | 신규 안트라사이클린 글리코사이드 유도체 | |
| JPH05140168A (ja) | インドロカルバゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗腫瘍剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S.P.A. |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S., P.A. |