FI91762B - 4-substituoidut antrasyklinonit ja -antrasykliiniglykosidit ja niiden valmistaminen - Google Patents
4-substituoidut antrasyklinonit ja -antrasykliiniglykosidit ja niiden valmistaminen Download PDFInfo
- Publication number
- FI91762B FI91762B FI910412A FI910412A FI91762B FI 91762 B FI91762 B FI 91762B FI 910412 A FI910412 A FI 910412A FI 910412 A FI910412 A FI 910412A FI 91762 B FI91762 B FI 91762B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- glycoside
- compound
- daunomycinone
- Prior art date
Links
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 title claims abstract description 24
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 title claims abstract description 24
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical group [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003624 transition metals Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N diphosphane Chemical compound PP VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- -1 alkaline earth metal carbonate Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052759 nickel Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N (7s,9s)-9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1[C@@](O)(C(C)=O)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N Daunomycin-Aglycone Natural products C1C(O)(C(C)=O)CC(O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYDJGVROLWFENK-YBTHPKLGSA-N (7s,9s)-9-acetyl-4,6,7,9,11-pentahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1[C@@H](O)C[C@@](C(=O)C)(O)CC1=C2O XYDJGVROLWFENK-YBTHPKLGSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- AVNRJUHUOZDFKS-UHFFFAOYSA-N phenyl(3-phenylphosphanylpropyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1PCCCPC1=CC=CC=C1 AVNRJUHUOZDFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical group ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZSPTYLOMNJNZNG-UHFFFAOYSA-N 3-Buten-1-ol Chemical compound OCCC=C ZSPTYLOMNJNZNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical class O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000004151 quinonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- REFMEZARFCPESH-UHFFFAOYSA-M sodium;heptane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCS([O-])(=O)=O REFMEZARFCPESH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
91762 4-substituoidut antrasyklinonit ja -antrasykliiniglykosi-dit ja niiden valmistaminen - 4-substituerade antracyklino-ner och -antracyklinglykosider ooh deras framställning Tämä keksintö koskee antrasyklinonivälituotteita ja niistä saatavia antrasykliiniglykosidej a.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetaan 4-substituoidut antrasyklinonit, joilla on kaava I
0 OH 0 n)
I 0 OH OH COOR
jossa R tarkoittaa vetyatomia tai suoraa tai haarautunutta, korkeintaan 10 hiiliatomia, mieluimmin korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävää alkyyli-, alkenyyli- tai alkynyyli-ryhmää. Edullisia yhdisteitä ovat 4-demetoksi-4-metoksi-karbonyyli-daunomysinoni ja 4-demetoksi-4-(but-3'-en-1'-oksi)karbonyyli-daunomysinoni.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tärkeitä välituotteita kasvaimia estävien glykosidien valmistamiseksi. Näin ollen tämä keksintö koskee myös antrasykliiniglykosideja, joilla on kaavan IX
o oh o <ix> 'sC7^!7 HO* NH2 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R^ on vetyatomi tai hydroksiryhmä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja. Edullisia happoadditiosuoloja ovat hydroklo-ridisuolat. Edullisia yhdisteitä ovat 4-demetoksi-4-metok-sikarbonyyli-daunomysiini ja sen hydrokloridi.
2 91762 Tämä keksintö koskee myös menetelmää edellä esitetyn kaavan I mukaisen, 4-substituoidun antrasyklinonin valmistamiseksi, jossa menetelmässä kaavan II mukainen 4-demetyy-li-4-sulfonyyli-13-dioksolanyyli-daunomysinoni 0 OH 0 0 (ii) J) 0 0H tn jossa R' tarkoittaa 1-10 hiiliatomia sisältävää alkyyli-ryhmää, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla tai aryyliryhmällä, joka mahdollisesti on substituoitu halogeenilla, alkyylillä, al-koksilla tai nitrolla, karbonyloidaan hiilimonoksidilla nukleofiilin R-OH läsnäollessa, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, käyttäen mukana orgaanista tai epäorgaanista emästä ja katalyyttistä määrää yhdistettä, jonka kaava III on
MLnL'm (HD
jossa M tarkoittaa siirtymämetalliatomia, L ja L*, jotka ovat samanlaiset tai erilaiset, tarkoittavat kumpikin an-ionia tai neutraalia molekyyliä ja n ja m voivat vaihdella nollasta - neljään, jolloin saadaan kaavan V mukainen yhdiste O OH o o (v)
' 0 OH ÖH
COOR
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja 13-okso-suojaryh-mä poistetaan happohydrolyysillä.
i 91762 3
Keksintö koskee lisäksi menetelmää kaavan IX mukaisen ant-rasykliiniglykosidin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jossa menetelmässä (i) kaavan I mukainen, 4-substituoitu antrasyklinoni saatetaan reagoimaan kaavan X mukaisen halosokerin kanssa
Hai *· HO 1 jossa Hai tarkoittaa halogeeniatomia, 3"-aminoryhmä on suojattu tai suojaamaton ja 4"-hydroksiryhmä on suojattu tai suojaamaton, ja näin saadusta tuotteesta poistetaan suojaryhmä tai suojaryhmät kaavan IX mukaisen antrasyklii-niglykosidin saamiseksi, jossa on vetyatomi; (ii) näin saatu, mainittu kaavan IX mukainen glykosidi muutetaan haluttaessa sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi; (iii) mainittu kaavan IX mukainen glykosidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola bromataan haluttaessa ja näin saatu 14-bromijohdannainen hydrolysoidaan vastaavan kaavan IX mukaisen glykosidin muodostamiseksi, jossa on hydroksiryhmä; ja (iv) mainittu kaavan IX mukainen glykosidi, jossa on hydroksi, muutetaan haluttaessa sen farmaseuttisesti hy- • väksyttäväksi suolaksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet saadaan kaavan II mukaisista 4-sulfonyyliantrasyklinoneista 4 91762 1-1 O OH Co tn) o o 6h 6h i-*1 jossa R' tarkoittaa 1-10 hiiliatomia sisältävää alkyyli-ryhmää, sellaista halo- tai polyhaloalkyyliryhmää, kuten esimerkiksi perfluorialkyyliryhmää, tai aryyliryhmää, kuten fenyyliryhmää, joka mahdollisesti on substituoitu ainakin yhdellä, esimerkiksi yhdellä - kolmella, halogeenia-tomilla (-atomeilla) tai alkyyli-, alkoksi- tai nitroryh-mällä (-ryhmillä). Halogeeniatomi voi olla kloori tai fluori. Alkyyli- ja alkoksiryhmät voivat sisältää 1-10, esimerkiksi 1-4, hiiliatomia. Edullisia ryhmiä, joita R' voi tarkoittaa, ovat trifluorimetaanisulfonyyli, 4-fluori-fenyyli ja 4-tolyyli.
Kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa luonnollisesti esiintyvästä, kaavan IV mukaisesta daunomysinonista, kuten kuvataan eurooppalaisissa patenttihakemuksissa numerot 89301282.3 ja 89303418.1 0 OH 0 (IV)
0CH3 0 OH DH
Tarkemmin sanottuna kaavan II mukainen yhdiste voidaan valmistaa kaavan IV mukaisesta (+)daunomysinonista (kaavio 1 jäljempänä). Tämä voidaan valmistaa hydrolysoimalla sopivasti daunorubisiini, joka puolestaan saadaan fermentoi-malla, kuten kuvataan julkaisussa US-A-4012284. Daunomysi-noni demetyloidaan käsittelemällä AlC^tlla inertissä, orgaanisessa liuottimessa, kuten nitrobentseenissä, palau-tuslämpötilassa, jolloin saadaan 4-demetyylidaunomysinoni, l· 91762 5 jota myös kutsutaan karminomysinoniksi (VI). Tällainen menetelmä on kuvattu julkaisussa US-A-4188377.
4-demetyylidaunomysinonin 13-ketoryhmä suojataan käsittelemällä etyleeniglykolilla p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa palautuslämpötilassa. Muodostunut, kaavan VII mukainen yhdiste sulfonoidaan asemassa C4-0H kaavan II mukaisen yhdisteen saamiseksi, jäljellä olevia OH-ryhmiä mitenkään suojaamatta. Sulfonointiaine on kaavan VIII mukainen sul-fonyylikloridi R'-S02C1 (VIII) jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä. Mieluimmin reaktio suoritetaan pyridiinissä. On painotettava sitä seikkaa, että vain silloin tämä selektiivinen sulfonointi ei vaikuta fenolisiin ryhmiin C6-0H ja Cll-OH eikä bentsyyliseen ryhmään C7-0H, kun se suoritetaan spesifisissä olosuhteissa, toisin sanoen kun kaavan VI mukainen 4-demetyylidauno-mysinoni saatetaan reagoimaan sulfonyylikloridin kanssa N,N-di-isopropyylietyyliamiinin ja katalyyttisen määrän 4-dimetyyliaminopyridiiniä läsnäollessa.
Keksinnön mukaisella menetelmällä on mahdollista muodostaa hiili-hiili-sidos asemaan C-4 lievissä olosuhteissa, jolloin saadaan kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka muutoin olisivat saatavissa ainoastaan täysin kemiallisilla synteeseillä. Lisäksi on mainitsemisen arvoista, että reaktio ei vaikuta yhteenkään jäljelle jäävistä funktionaalisista ryhmistä ja stereokemia asemissa c-7 ja c-9 säilyy täydellisesti .
Vielä on erityisesti mainittava, että kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan saattamalla kaavan II mukaiset yhdisteet reagoimaan hiilimonoksidin kanssa liuottimessa, joka sisältää sopivan nukleofiilin RÖH, jossa R tarkoittaa 6 91762 samaa kuin edellä, käyttäen mukana yhdistettä, jonka kaava III on (jäljempänä viitataan katalyyttiin) MLnL'm (111) jossa M tarkoittaa siirtymämetalliatomia, L ja L·', jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, voivat olla anioni, kuten Cl- tai CH3COO-, tai neutraali molekyyli, kuten liu-otinmclekyyli, mono- tai difosfiini, fosfiitti tai diamii-ni, n ja m voivat vaihdella nollasta neljään. Tavallisesti m+n on ainakin l, esimerkiksi 1, 2, 3 tai 4. Edullisia siirtymämetalliatomeja, joita M voi tarkoittaa, ovat palladium tai nikkeli. Edullisia ryhmiä, joita L ja/tai L' voivat tarkoittaa, ovat kelatoivat difosfiinit, kuten 1,3-difenyylifosfinopropaani tai 1,1'-bis-(difenyylifosfi-no)ferroseeni. Tästä johtuen kaavan II mukainen yhdiste karbonyloidaan siirtymämetallikompleksilla, mieluimmin sellaisella, jonka muodostavat siirtymämetalliatomi, kuten palladium tai nikkeli, ja kelatoiva ligandi, kuten edellä esitetty. Siirtymämetalliatomin moolisuhde kelatoivaan li-gandiin on 1:1 - 1:4.
Kaavan II mukaiset yhdisteet liuotetaan tavallisesti sopivaan, polaariseen liuottimeen ja lisätään hiilimonoksidi-atmosfäärissä katalyytin liuokseen, joka on joko etukäteen muodostettu tai muodostuu "in situ" sopivista prekurso-reista nukleofiilin RÖH ja emäksen läsnäollessa. Sopivia emäksiä ovat trialkyyliamiinit ja alkali- tai maa-alkali-metallikarbonaatit tai -hydroksidit. Reaktiolämpötila on tavallisesti 0 °C:sta - 150 °C:seen, mieluimmin se on vä-... Iillä 30 °C - 100 °C, ja katalyyttiä käytetään yleisesti siten, että sen moolisuhde kaavan II mukaiseen yhdisteeseen on 1:1 - 1:10000, mieluimmin 1:20 - 1:1000. CO-paine voi vaihdella 101 kPa:sta - 101 x 102 kPa:han (1-100 atm.), mieluimmin 101 kPa:sta - 101 x 10 kPa:han (1-10 atm.) 91762 7 Näin saatavat yleisen kaavan V mukaiset yhdisteet O OH ί o (OjT ΎίοΧ (V) ' 0 0H L·
COOK 0H
joissa R tarkoittaa samaa kuin edellä, ovat helposti muutettavissa kaavan I mukaisiksi lopputuotteiksi hydrolysoimalla hapolla suojaryhmä C-l3-karbonyyli. Kaavan I mukaiset yhdisteet otetaan talteen.
Edullisessa suoritusmuodossa kaavan II mukainen 4-demetyy-li-4-sulfonyyli-13-dioksolanyyli-daunomysinoni liuotetaan dioksaaniin tai dimetyyliformamidiin ja saatetaan reagoimaan 0 - 150 eC:ssa nukleofiilin R-OH, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen ja kaavan III mukaisen katalyytin, jossa M tarkoittaa palladiumia tai nikkeliä ja L ja L' ovat kumpikin toisistaan riippumatta Cl-1, CH3COO-, liuotinmolekyyli, mono- tai di-fosfiini, fosfiitti tai diamiini ja m+n on 1, 2, 3 tai 4, kanssa kaavan V mukaisen yhdisteen saamiseksi, josta saadaan sen jälkeen, kun se on käsitelty 0 °C:ssa 15 minuutin ajan trifluorietikkahapolla, kaavan I mukainen 4-alkoksi-karbonyyli-antrasyklinoni, joka sen jälkeen puhdistetaan kromatografisesti piihappogeelipylväässä käyttäen elointi-systeemiä, jossa on kloroformi:asetonia (95:5, til./til.).
8 91762 KAAVIO 1
0 OH p O OH O
_►
OCHj b OH ÖH ύΗ O ÖH ÖH
(IV) (VI) I i I-i
O OH O O O OH O O
—-
OH O OH ÖH O O QH ÖH
.: *-s°l (VII) (II) O OH OO O OH o
o OH ÖH I O OH ÖH
COOR COOR
(V) (I) I; 91762 9
Aryylisulfonaattien karbonylointi on jo kuvattu yksinkertaisille molekyyleille (Tetrahedron Lett. 27 (1986) 3931; j.Chem.Soc.Chem.Comm. (1987) 904; J.Am.Chem.Soc. 110 (1988) 1557) mutta sitä ei ole koskaan esitetty antrasyk-liinikemiassa, luultavasti siitä syystä, että läsnä on muita häiritseviä, funktionaalisia ryhmiä. Ongelmat, jotka syntyvät mainittujen ryhmien esiintymisestä, nimittäin renkaan A aromatisoituminen, 7-deoksijohdannaisten muodostuminen, 4-sulfonyylijohdannaisen hydrolyysi ja/tai kinoni-osan modifikaatiot, voidaan poistaa keksinnön mukaisissa olosuhteissa. Lisäksi kaavan I mukaiset esteriyhdisteet voidaan helposti muuttaa toisiksi johdannaiseksi tavanomaisilla menetelmillä, esim. vastaavat amidit voidaan valmistaa käsittelemällä sopivalla amiinilla.
Kaavan IX mukainen antrasykliiniglykosidi, jossa R·]^ on vetyatomi, valmistetaan saattamalla kaavan I mukainen antra-syklinoni reagoimaan kaavan X mukaisen halosokerin kanssa. Kaavassa X Hai on tavallisesti klooriatomi. Jos 3"-amino-ryhmä on suojattu, suojaava ryhmä voi olla trifluoriase-tyyliryhmä. Jos 4"-hydroksiryhmä on suojattu, suojaava ryhmä voi samoin olla trifluoriasetyyliryhmä. Kaavan I mukaisen antrasyklinonin ja kaavan X mukaisen halosokerin kondensaatio tapahtuu tavallisesti hopeatrifluorimetaani-sulfonaatin (triflaatti) läsnäollessa.
Antrasyklinoni voidaan liuottaa inerttiin, orgaaniseen liuottimeen, kuten metyleenidikloridiin, reaktion tapahtuessa inertissä atmosfäärissä, kuten argonatmosfäärissä, lämpötilassa, joka on 5 eC:sta - 30 °C:seen, tavallisesti • ympäröivässä lämpötilassa. Mikä tahansa suojaryhmä voidaan poistaa lievällä alkalisella hydrolyysillä, esimerkiksi käsittelemällä 0,1 N vesipitoisella natriumhydroksidilla. Mieluimmin antrasykliiniglykosidi eristetään hydrokloridi-naan käsittelemällä vapaa emäs metanolisella kloorivedyllä.
10 91762
Kaavan IX mukainen antrasykliiniglykosidi, jossa on vetyatomi, tai jokin sen suoloista voidaan muuttaa vastaavaksi doksorubisiinijohdannaiseksi, jossa Rj on hydroksi-ryhmä, suorittamalla bromaus 14-asemassa ja hydrolysoimalla 14-bromijohdannainen vesipitoisella natriumformiaatil-la. Bromaus- ja hydrolyysiolosuhteet ovat tavallisesti sellaiset, jotka kuvataan julkaisuissa US-A-4122076 tai GB-A-1217133.
Tarkemmin sanottuna kaavan IX mukainen glykosidi, jossa Rj^ on vetyatomi, tai jokin sen suoloista voidaan saattaa reagoimaan bromin kanssa kloroformissa 14-bromijohdannaisen saamiseksi, josta saadaan, kun hydrolysoidaan huoneen lämpötilassa 48 tunnin ajan typpiatmosfäärissä natriumformi-aatin vesipitoisella liuoksella, kaavan IX mukainen yhdiste, jossa R^ on hydroksi, vapaana emäksenä ja joka eristetään hydrokloridinaan käsittelemällä vedettömällä metano-lisella HClrllä.
Keksintö koskee farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät kaavan IX mukaisen antrasykliiniglykosidin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän laimennusaineen tai kantoaineen kanssa. Voidaan käyttää tavanomaisia kantoaineita ja laimen-nusaineita. Koostumus voidaan valmistaa ja annostaa tavanomaisella tavalla.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat terapeuttisesti käyttökelpoisia ihmisen tai eläimen ruumiin hoitomenetelmissä.
Ne ovat käyttökelpoisia kasvaimia estävinä aineina. Potilaalle annostetaan terapeuttisesti tehokas määrä. Voidaan annostaa määrä, joka on riittävä kasvaimen kasvun estämiseksi. Kasvain voi olla paksunsuolenrauhassyöpä (Colon adenocarcinoma) tai Gross-leukemia.
Seuraavat esimerkit 3-8 kuvaavat keksintöä.
91762 11
Esimerkki 1: 4-demetvyli-13-dioksolanyyll-daunomysinoni (.yn>
Liuokseen, jossa oli 15,04 g (37,8 mmoolia) daunomysinonia (IV) 1,4 litrassa metyleenikloridia ja jota sekoitettiin typpiatmosfäärissä, lisättiin 52,8 g (396,4 mmoolia) vedetöntä alumiinikloridia annoksittain 1,5 tunnin kuluessa. Reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen yksi tunti, jonka jälkeen liuotin tislattiin pois. Jäännökseen lisättiin varovasti liuos, jossa oli 22,8 g (25,4 mmoolia) oksaalihappoa 200 mlrssa vettä jäähdytettynä 0 °C:seen, ja seosta sekoitettiin kaksi tuntia huoneen lämpötilassa. Kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja suspendoitiin bentseeniin (400 ml). Sen jälkeen lisättiin etyleeniglykolia (30 ml) ja p-tolueenisulfoni-happoa (0,3 g) ja reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen poistamalla atseotrooppisesti vettä noin 6 tunnin ajan. Jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellä ja etanolilla, saatiin kuivaamisen jälkeen 11,3 g kaavan (VII) mukaista yhdistettä. Tuotteen puhtaus oli HPLC-analyysin mukaan 98 %.
HPLC-analyysi:
Kolonni: MERCK RP 18/7 /um (250 x 4,2 mm)
Liikuva faasi: A 0,01 M natriumheptaanisulfonaatti/ 0,02 M fosforihappo 6 asetonitriili 4 B metanoli 7 asetonitriili 3
Gradientti: B:tä 20 %:sta 70 %:iin 25 minuutissa Virtausnopeus: 1,5 ml/min Detektori: UV 254 nm 12 91762 1H-NMR 300 MHZ (CDCI3:ssa):6 = 1,42 (3H,S), 1,94 (lH,dd), 2,42 (lH,dt), 2,75 (lH,d), 3,18 (lH,dd), 4,04 (4H,S), 5,20 (lH,dd), 7,25 (lH,d), 7,65 (lH,t), 7,84 (lH,d), 12,18 (1H,s), 12,92 (1H,s), 13,52 (1H,S).
MS: m/z = 428 (M+, peruspiikki).
TLC piihappogeelilevyllä F 254 (MERCK) käytettäessä kloroformi/asetonia (8:2 tilavuudesta): Rf = 0,52.
Esimerkki 2: 4-demetyyli-4-trlfluorimetaanosulfonyyli-13-dioksolanyyli-daunomysinoni (II; R' = CF3)
Liuokseen, jossa oli pyridiinissä (1,1 1) 11 g (25,7 mmoo-lia) kaavan (VII) mukaista yhdistettä, 22 ml (128,5 mmoo-lia) di-isopropyylietyyliamiinia ja 3,8 g (25,7 mmoolia) 4-dimetyyliaminopyridiiniä jäähdytettynä 0 eC:seen, lisättiin 12,7 ml (75,5 mmoolia) trifluorimetaanisulfonyylian-hydridiä ja reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin 0 °C: seen ja siihen lisättiin 5 1 metyleenikloridia ja 3 1 10%: ista kloorivetyhappoa. Orgaaninen faasi erotettiin, jonka jälkeen se pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, jäljelle jäi 13,75 g kiinteää ainetta, jota keitettiin palautus-jäähdyttäen 15 minuuttia etanolissa (350 ml) ja suodattamalla saatiin 8,25 g kaavan II mukaista yhdistettä (R1 = CF3). (HPLC 91 %, olosuhteet kuten esimerkissä 1 on kuvattu).
1H-NMR 300 MHz (CDCl3:ssa): 6 = 1,47 (3H,S), 1,98 (lH,dd), 2,45 (lH,d), 2,79 (lH,d), 3,21 (2H,m), 3,82 (1H,leveä S), 4,09 (4H,S), 5,27 (1H,leveä S), 7,63 (lH,d), 7,88 (lH,t), 8,48 (lH,d), 13,26 (1H,S), 13,48 (1H,S).
MS: m/z = 560 (M+, peruspiikki).
91762 13 TLC piihappogeelilevyllä F 254 (MERCK) käytettäessä kloroformi/asetonia (8:2 tilavuudesta): Rf = 0,56.
Esimerkki 3: 4-demetoksl-4-metoksikarbonyyli-daunomysinoni (I; R = CH3)
Liuokseen, jossa oli 1 g 4-demetyyli-4-trifluorimetaani-sulfonyyli-13-dioksolanyyli-daunomysinonia (II; R' = CF3) (1,78 mmoolia) 50 ml:ssa dioksaania hiilimonoksidiatmos-fäärissä, lisättiin peräkkäin 0,85 ml tri-n-butyyliamii-nia, 3 ml metanolia, 37 mg 1,3-difenyylifosfinopropaania (0,089 mmoolia) ja 20 mg palladiumasetaattia (0,089 mmoolia). Reaktioseosta sekoitettiin 60 °C:ssa kunnes CO:n absorptio pysähtyi, jonka jälkeen jäähdytettiin 0 °C:seen, hapotettiin 10%:isella kloorivetyhapolla ja uutettiin me-tyleenikloridilla. Orgaaninen faasi haihdutettiin kuiviin, jäljelle jäi 0,82 g raakaa 4-demetoksi-4-metoksikarbonyy-li-13-dioksolanyyli-daunomysinonia (V; R = CH3), (HPLC 95 %).
1H-NMR 300 MHz (CDCI3:ssa): 6 = 1,98 (1H, dd,J=14,5; 4,7 Hz), 2,47 (lH,d,J=14,5 Hz), 2,79 (lH,d,J=19 Hz), 3,1-3,32 (2H,m), 3,87 (1H,leveä S), 4,02 (3H,S), 4,1 (4H/S), 5,26 (1H,leveä s), 7,72 (lH,dd,J=7,7; 1,2 Hz), 7,85 (lH,t,J-7,7 Hz), 8,42 (lH,dd,J=7,7; 1,2 Hz), 13,18 (1H,S), 13,26 (1H, S) .
UV (EtOH:ssa): λ = 523, 490, 462, 286, 254, 206 nm; ^ maks. = 254 1101 · IR (KBr-pelletti): y = 3510, 3390, 1736, 1623, 1575 cm-1. [a]2®D (c = 0,1 dioksaanissa) = +133 °.
MS: m/z = 470 (M+, peruspiikki).
14 91762 TLC piihappogeelilevyllä F 254 (MERCK) käytettäessä kloroformi/asetonia (9:1 tilavuudesta): Rf = 0,28.
Raakaa 4-demetoksi-4-metoksikarbonyyli-13-dioksolanyyli-daunomysinonia sekoitettiin 0 °C:ssa 15 ml:ssa trifluori-etikkahappoa ja 0,25 ml:ssa vettä 15 minuutin ajan. Reak-tioseos laimennetiin 150 ml:11a vettä ja uutettiin mety-leenikloridilla. Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla ja vedellä neutraaliksi, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografoitiin piihappogeelillä (eluointiaineena kloro-formi/asetoni, 95:5 tilavuudesta) saatiin 0,542 g (71,5 % kaava II yhdisteestä; R' = CF3) 4-demetoksi-4-metoksikar-bonyyli-daunomysinonia (I, R = CH3) (HPLC 98 %).
1H-NMR 300 MHZ (CDCl3:ssa): δ = 2,04 (lH,dd,J=14,5; 4,7 Hz), 2,32 (lH,d,J=14,5 Hz), 2,45 (3H,S), 2,87 (lH,d,J=19 Hz), 3,08 (lH,dd,J=19; 1,8 Hz), 4,02 (3H,s), 4,21 (1H,leveä S), 4,76 (1H,S), 5,2 (1H,leveä s), 7,71 (lH,dd,J=7,7; 1,2 Hz), 7,87 (1H,t,J=7,7 Hz), 8,38 (lH,dd,J=7,7; 1,2 Hz), 12,88 (1H,S), 12,98 (1H,S).
UV (EtOH:ssa): λ = 522, 489, 461, 285, 253, 206 nm; ^ maks. = 253 11,11 · IR (KBr-pelletti): γ = 3440, 1735, 1713, 1622, 1576 cm-1. [a]20D (c = 0,1 dioksaanissa) = +145 e.
MS: m/z = 426 (M+, peruspiikki) TLC piihappogeelilevyllä F 254 (MERCK) käytettäessä kloroformi/asetonia (9:1 tilavuudesta): Rf = 0,40.
li 91762 15
Esimerkki 4: (I, R = CH3)
Reaktio suoritettiin esimerkissä 3 kuvatulla tavalla paitsi, että liuottimena käytettiin dimetyyliformamidia (50 ml) ja 1,1'-bis-(difenyylifosfino)ferroseeniä (49 mg, 0,089 mmoolia) ligandina palladiumille, saatiin 0,456 g 4-deme-toksi-4-metoksikarbonyyli-daunomysinonia (I, R = CH3), (HPLC = 97,6 %). Saanto kaavan II yhdisteestä oli 60 %.
Esimerkki 5: (I, R = CH3)
Reaktio suoritettiin esimerkissä 3 kuvatulla tavalla paitsi, että liuottimena käytettiin dimetyyliformamidia (50 ml) ja 1,2-bis-[N-(1-fenyylietyyli),N-(difenyylifosfino)amino]-etaania (57 mg, 0,089 mmoolia) käytettiin ligandina palladiumille, saatiin 0,500 g 4-demetoksi-4-metoksikarbonyyli-daunomysinonia (I, R = CH3), (HPLC 98,2 %). Saanto kaavan II yhdisteestä oli 66 %.
Esimerkki 6: (I, R = CH2-CH2-CH*CH2)
Liuokseen, jossa oli l g 4-demetyyli-4-trifluorimetaani-sulfonyyli-13-dioksolanyyli-daunomysinonia (II, R' = CF3) (1,78 mmoolia) 50 ml:ssa dioksaania, lisättiin hiilimonok-sidiatmofäärissä peräkkäin 0,5 ml trietyyliamiinia, 3 ml 3-buten-l-olia, 37 mg 1,3-difenyylifosfinopropaania (0,089 mmoolia) ja 20 mg palladiumasetaattia (0,089 mmoolia).
Reaktioseosta sekoitettiin 60 eC:ssa kunnes CO:n absorptio pysähtyi, jonka jälkeen jäähdytettiin 0 eC:seen, hapotet-tiin 10%:isella kloorivetyhapolla ja uutettiin metyleeni-kloridilla. Orgaaninen faasi haihdutettiin kuiviin ja jäännös kromatografoitiin piihappogeelillä (eluointiainee-na kloroformi/asetoni, 95:5 tilavuudesta), saatiin 0,568 g (62,3 %) 4-demetoksi-4-(31-buten-1'-oksi)karbonyyli-13-di-oksolanyyli-daunomysinonia (HPLC 98 %).
16 91762 1H-NMR 300 MHZ (CDCl3:ssa): 6 = 1,97 (lH,dd,J=4,9; 14,6 Hz), 2,46 (1H,dt,J=14,6; 1,8 Hz), 2,55 (2H,q,J=6,8 Hz ), 2,78 (lH,d,J=19 Hz), 3,2 (1H,S), 3,24 (lH,dd,J=19; 1,8 Hz), 3,86 (1H,leveä s), 4,1 (4H,S), 4,5 (2H,t,J=6,8 Hz), 5,1 (lH,d,J=10,2 Hz), 5,17 (lH,d,J=17,3 Hz), 5,25 (1H,leveä s), 5,77-5,93 (lH,m), 7,70 (lH,dd,J=7,7; 1,3 Hz ), 7,85 (lH,t,J=7,7 Hz), 8,42 (lH,dd,J=7,7; 1,3 Hz), 13,18 (1H,S), 13,26 (1H,S).
UV (EtOH:ssa): λ = 523, 489, 462, 288, 254, 205 nm; λ maks. = 254 nrT1, IR (KBr-pelletti): γ = 3440, 1723, 1624, 1576 cm-1.
MS: m/z = 510 (M+, peruspiikki).
TLC piihappogeelilevyllä F 254 (MERCK) käytettäessä kloroformia/asetonia (9:1 tilavuudesta): Rf = 0,45.
Edellä saatu tuote (V; R = CH2-CH2-CH=CH2) käsiteltiin tri-fluorietikkahapolla, kuten esimerkissä 3 kuvataan, saatiin 0,467 g 4-demetoksi-4-(3'-buten-1'-oksi)karbonyyli-dauno-mysinonia (I, R = CH2-CH2-CH=CH2) (HPLC 96 %) (56,1 % kaavan III yhdisteestä, R' = CF3).
1H-NMR 300 MHz (CDCl3:ssa): δ = 2,10 (lH,dd,J=4,8; 14,7 Hz), 2,34 (1H,dt,J=14,7; 1,8 Hz), 2,44 (3H,S), 2,56 (2H,tq, J=6,7; 1,2 Hz), 2,91 (lH,d,J=18,8 Hz), 3,15 (lH,dd,J=18,8; 1,9 Hz), 4,06 (lH,d,J=5,7 Hz), 4,42-4,59 (2H,m), 4,68 (1H, s), 5,11 (lH,d,J=10,2 Hz), 5,18 (lH,d,J=17,2 Hz), 5,23-V 5,32 (lH,m), 5,77-5,93 (lH,m), 7,72 (lH,dd,J=7,7; 1,2 Hz), 7,88 (1H,t,J=7,7 Hz), 8,41 (lH,dd,J=7,7; 1,2 Hz), 13,03 (1H,s), 13,09 (1H,s).
UV (EtOH:ssa): λ = 524, 489, 462, 287, 253, 206 nm; λ maks. * 253 91762 17 IR (KBr-pelletti): γ = 3440, 1732, 1715, 1624, 1577 cm-1.
MS: m/z = 466 (M+, peruspiikki).
[a]2®D (c = 0,1 dioksaanissa) = +120 e.
TLC piihappogeelilevyllä F 254 (MERCK) käytettäessä kloroformi/asetonia (9:1 tilavuudesta): Rf = 0,50.
Esimerkki 7: 4-(metoksikarbonyyli)-4-(demetoksi)-daunomy-siinin hydrokloridin valmistaminen
Liuokseen, jota sekoitettiin ja jossa oli 4-(metoksikarbo-nyyli)-4-(demetoksi)-daunomysinonia (0,549 g, 1,28 mmoo-lia) CH2Cl2:ssa (80 ml) huoneen lämpötilassa argonatmos-fäärissä, lisättiin samanaikaisesti 10 minuutin kuluessa liuos, jossa oli klooridaunosamiinia (0,599 g, 1,67 mmoo-lia) CH2Cl2:ssa (10 ml) ja liuos, jossa oli AgCF3S03:a (0,431 g, 1,67 mmoolia) Et20:ssa (14 mol). 30 minuutin kuluttua lisättiin 0,135 ml pyridiiniä ja reaktioseos suodatettiin Dicaliten® lävitse. Liuos pestiin l%:isella HCl:llä, sitten vedellä ja kuivattiin (Na2S04), jonka jälkeen haihdutettiin tyhjössä.
Jäännös otettiin talteen asetonilla (10 ml), jäähdytettiin 0 °C:seen ja käsiteltiin 0,75 M NaOH:lla (10 ml). Tunnin kuluttua lisättiin CH2Cl2:ta ja vettä ja pH säädettiin 3%:isella HCl:llä arvoon 4. Vesipitoinen faasi erotettiin, käsiteltiin l%:isella NH4OH:lla pH-arvoon 8, uutettiin CH2Cl2:lla (3 x 100 ml). Kerätyt, orgaaniset faasit kuivattiin Na2S04:llä ja haihdutettiin tyhjössä. Tuote puhdistettiin Si02-pylväskromatografisesti (CH2Cl2/Me0H/CH3C00H/H20 = 180/25/2/3). Kerätyt fraktiot laimennettiin vedellä ja pH säädettiin l%:isella NH4OH:lla arvoon 8. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä, saatiin 0,302 g vapaata emästä.
18 91762
Liuokseen, jossa oli vapaan emäs minimimäärässä CHCl3:a, lisättiin 0,255 ml 2,1 M HCl/MeOH:ta, jäähdytettiin noin 10 eC:seen. Sakka suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin, saatiin 0,237 g otsikossa mainittua yhdistettä (HPLC 96,95 %).
1H-NMR 200 MHz (DMSO-d6): 5 (ppm): 1,16 (3H,d,J=6,9 Hz), 1,71 (lH,m), 1,91 (lH,m), 2,12 (2H,m), 2,28 (3H,s), 2,97 (2H,leveä s), 3,37 (lH,m), 3,57 (1H,leveä s), 3,93 (3H,S), 4,21 (lH,q,J=6,9 Hz), 4,94 (1H,leveä s), 5,30 (1H,leveä s), 5,49 (lH,d,J=6,1 Hz), 5,59 (1H,S), 7,90 (2H,m), 7,93 (1H, leveä d,J=7,7 Hz), 8,02 (lH,t,J=7,6 Hz), 8,40 (lH,dd,J=7,7; 1,3 Hz), 13,1 (2H,leveä s).
UV (EtOH): λ = 487,6, 252,4, 205,2 nm; \naks. = 252'4 nm· TLC piihappogeelilevyllä F 254 (MERCK) käytettäessä C^C^/MeOH/CHjCOOH/^O-seosta (8:2:0,7:0,3 tilavuudesta): Rf = 0,73.
Esimerkki 8: 4-(metokslkarbonyyli)-4-(demetoksi)-dokso- rubisilnln hydrokloridin valmistaminen
Otsikossa mainittu yhdiste voidaan valmistaa 4-(metoksi-karbonyyli)-4-(demetoksi)-daunomysiinin hydrokloridista julkaisussa US-A-4122076 kuvatun menetelmän mukaisesti.
0,2 g 4-(metoksikarbonyyli)-4-(demetoksi)-daunomysiinin hydrokloridia liuotetaan vedettömän metanolin ja dioksaa-nin seokseen. Liuos, jossa on 1 g bromia 10 ml:ssa mety-leenkloridia, lisätään kuten julkaisussa US-A-4122076 kuvataan, 14-bromijohdannaisen saamiseksi. 14-bromijohdannainen hydrolysoidaan huoneen lämpötilassa 48 tunnin ajan typpiatmosfäärissä natriumformiaatin vesipitoisella liuoksella. Näin saadaan 4-(metoksikarbonyyli)-4-(demetoksi)-doksorubisiini, joka eristetään hydrokloridinaan käsittelemällä vedettömällä metanolisella kloorivedyllä.
Il
Claims (8)
1. OH BH COOR jossa R tarkoittaa vetyatomia tai suoraa tai haarautunutta, korkeintaan 10 hiiliatomia sisältävää alkyyli-, al-kenyyli- tai alkynyyliryhmää.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, jossa R on vety-atomi tai suora tai haarautunut, korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli-, alkenyyli tai alkynyyliryhmä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on 4-deme-toksi-4-metoksikarbonyyli-daunomysinoni tai 4-demetoksi-4-(but-3'-en-1'-oksi)karbonyyli-daunomysinoni.
4. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 kaavan I mukaisen 4-substituoidun antrasyklinonin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 4-demetyyli-4-sulfonyyli-13-diokso-lanyyli-daunomysinoni, jonka kaava II on ° ow l } toi JOT (II) ^ 0 6w * OH 9 jossa R' tarkoittaa 1-10 hiiliatomia sisältävää alkyyli-ryhmää, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla tai aryyliryhmällä, joka mahdollisesti on substituoitu halogeenilla, alkyylillä, al-koksilla tai nitrolla, karbonyloidaan hiilimonoksidilla 20 91762 nukleofiilin R-OH läsnäollessa, jossa R tarkoittaa samaa kuin patenttivaatimuksessa l, käyttäen mukana orgaanista tai epäorgaanista emästä ja katalyyttinä yhdistettä, jonka kaava III on MLnL'm (III) jossa M tarkoittaa siirtymämetalliatomia, L ja L·', jotka ovat samanlaiset tai erilaiset, tarkoittavat kumpikin an-ionia tai neutraalia molekyyliä ja n ja m voivat vaihdella nollasta neljään, jolloin saadaan kaavan V mukainen yhdiste
0 OH ί o (y) * 0 Th * COOR 0H jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja 13-okso-suojaryh-mä poistetaan happohydrolyysillä.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen 4-demetyyli-4-sulfonyyli-13-dioksolanyyli-daunomysinoni liuotetaan diok-saaniin tai dimetyyliformamidiin ja saatetaan reagoimaan lämpötilassa, joka on 0 eC:sta - 150 °C:seen, nukleofiilin R-OH, jossa R tarkoittaa samaa kuin patenttivaatimuksessa 4, orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen ja kaavan III mukaisen katalyytin, jossa M tarkoittaa palladiumia tai nikkeliä, L ja L' ovat kumpikin toisistaan riippumatta Cl", CHgCOO-, liuotinmolekyyli, mono- tai difosfiini, fosfiitti tai diamiini ja m+n on 1, 2, 3 tai 4, läsnäollessa kaavan V mukaisen yhdisteen saamiseksi, josta sen jälkeen, kun se on käsitelty 0 °C:ssa 15 minuutin ajan trifluorietikkaha-polla, saadaan kaavan I mukainen, 4-substituoitu antrasyk- II 21 91762 linoni, joka sen jälkeen puhdistetaan kromatografisesti piihappogeelipylväässä käyttäen eluointisysteeminä kloroformi /asetonia (95:5 til./til.).
6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että karbonylointiin käytetyn hiilimonoksin paine on 101 kPa:sta - 101 x 102 kPa:han (1-100 atm) .
7. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että karbonylointiin käytetty emäs on trialkyy-liamiini tai alkali- tai maa-alkalimetallikarbonaatti tai -hydroksidi ja katalyyttiä käytetään kaavan II mukaiseen lähtöaineeseen verrattuna moolisuhteessa 1:1 - 1:10000.
8. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, kaavan IX mukaisen antrasykliiniglykosidin
0 OH o I 0 OH D (IX) COOR I ••'77=^ HO* NH2 jossa R tarkoittaa samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 ja Rt on vetyatomi tai hydroksiryhmä, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (i) patenttivaatimuksessa 1 määritellyn kaavan I mukainen 4-substituoitu antrasyklinoni saatetaan reagoimaan kaavan X mukaisen halosokerin kanssa 91762 22 Hal ντ> I NH, HO 2 jossa Hal tarkoittaa halogeeniatomia, 3"-aminoryhmä on suojattu tai suojaamaton ja 4"-hydroksiryhmä on suojattu tai suojaamaton, ja näin saadusta tuotteesta poistetaan suojaryhmä tai suojaryhmät kaavan IX mukaisen antrasyklii-niglykosidin saamiseksi, jossa Rj on vetyatomi; (ii) näin saatu, mainittu kaavan IX mukainen glykosidi muutetaan haluttaessa sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi; (iii) mainittu kaavan IX mukainen glykosidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola bromataan haluttaessa ja näin saatu 14-bromijohdannainen hydrolysoidaan vastaavan kaavan IX mukaisen glykosidin muodostamiseksi, jossa Rj on hydroks iryhmä; j a (iv) mainittu kaavan IX mukainen glykosidi, jossa R, on hydroksi, muutetaan haluttaessa sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. l· 23 91762
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8818167 | 1988-07-29 | ||
| GB888818167A GB8818167D0 (en) | 1988-07-29 | 1988-07-29 | Novel 4-substituted anthracyclinones & process for their preparation |
| EP8900869 | 1989-07-24 | ||
| PCT/EP1989/000869 WO1990001490A1 (en) | 1988-07-29 | 1989-07-24 | 4-substituted anthracyclinones and anthracycline glycosides and their preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI910412A0 FI910412A0 (fi) | 1991-01-28 |
| FI91762B true FI91762B (fi) | 1994-04-29 |
| FI91762C FI91762C (fi) | 1994-08-10 |
Family
ID=10641362
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI910412A FI91762C (fi) | 1988-07-29 | 1991-01-28 | 4-substituoidut antrasyklinonit ja -antrasykliiniglykosidit ja niiden valmistaminen |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5218130A (fi) |
| EP (1) | EP0354995B1 (fi) |
| JP (1) | JP2749923B2 (fi) |
| KR (1) | KR900701811A (fi) |
| AT (1) | ATE71105T1 (fi) |
| AU (1) | AU619331B2 (fi) |
| CA (1) | CA1337985C (fi) |
| DE (1) | DE68900638D1 (fi) |
| DK (1) | DK14691A (fi) |
| ES (1) | ES2045282T3 (fi) |
| FI (1) | FI91762C (fi) |
| GB (1) | GB8818167D0 (fi) |
| GR (1) | GR3003511T3 (fi) |
| HU (1) | HU208106B (fi) |
| IE (1) | IE62000B1 (fi) |
| IL (1) | IL91100A (fi) |
| NZ (1) | NZ230051A (fi) |
| PT (1) | PT91323B (fi) |
| RU (1) | RU2071463C1 (fi) |
| WO (1) | WO1990001490A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA895729B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8904794D0 (en) * | 1989-03-02 | 1989-04-12 | Erba Carlo Spa | Process for preparing anthracyclinones |
| GB9019934D0 (en) * | 1990-09-12 | 1990-10-24 | Erba Carlo Spa | 2-hydroxy-and 2-acyloxy-4-morpholinyl anthracyclines |
| GB9028105D0 (en) * | 1990-12-27 | 1991-02-13 | Erba Carlo Spa | Process for the preparation of substituted benzofuran derivatives |
| US7053191B2 (en) | 2003-05-21 | 2006-05-30 | Solux Corporation | Method of preparing 4-R-substituted 4-demethoxydaunorubicin |
| CN100379749C (zh) * | 2003-05-21 | 2008-04-09 | 獀洛克斯股份有限公司 | 4-r-取代的4-去甲氧基柔红霉素的制备方法 |
| US8357785B2 (en) * | 2008-01-08 | 2013-01-22 | Solux Corporation | Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins |
| US8846882B2 (en) | 2011-04-29 | 2014-09-30 | Synbias Pharma Ag | Method of producing 4-demethoxydaunorubicin |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1467383A (en) * | 1974-06-12 | 1977-03-16 | Farmaceutici Italia | Daunomycin analogues |
| GB2182926B (en) * | 1985-11-19 | 1989-10-04 | Erba Farmitalia | Nitro anthracyclines, process for their preparation and use thereof |
| GB8617742D0 (en) * | 1986-07-21 | 1986-08-28 | Erba Farmitalia | 6-amino anthracyclines |
| NZ224252A (en) * | 1987-04-21 | 1991-09-25 | Erba Carlo Spa | An anthracycline glycoside and its preparation |
| GB2212154B (en) * | 1987-11-10 | 1991-03-27 | Erba Carlo Spa | New 4-demethoxy anthracycline derivatives |
| GB8803076D0 (en) * | 1988-02-10 | 1988-03-09 | Erba Carlo Spa | 3'-deamino-4'-deoxy-4'-amino anthracyclines |
-
1988
- 1988-07-29 GB GB888818167A patent/GB8818167D0/en active Pending
-
1989
- 1989-07-15 ES ES89113023T patent/ES2045282T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-15 EP EP89113023A patent/EP0354995B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-15 AT AT89113023T patent/ATE71105T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-15 DE DE8989113023T patent/DE68900638D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-24 AU AU39836/89A patent/AU619331B2/en not_active Ceased
- 1989-07-24 US US07/646,594 patent/US5218130A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-24 HU HU894607A patent/HU208106B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-07-24 JP JP1508175A patent/JP2749923B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-24 RU SU894894638A patent/RU2071463C1/ru active
- 1989-07-24 WO PCT/EP1989/000869 patent/WO1990001490A1/en active IP Right Grant
- 1989-07-24 KR KR1019900700662A patent/KR900701811A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-07-24 NZ NZ230051A patent/NZ230051A/en unknown
- 1989-07-25 IL IL9110089A patent/IL91100A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-27 ZA ZA895729A patent/ZA895729B/xx unknown
- 1989-07-28 IE IE245889A patent/IE62000B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-07-28 CA CA000606902A patent/CA1337985C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-31 PT PT91323A patent/PT91323B/pt not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-01-28 DK DK014691A patent/DK14691A/da not_active Application Discontinuation
- 1991-01-28 FI FI910412A patent/FI91762C/fi not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-01-03 GR GR910402092T patent/GR3003511T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1337985C (en) | 1996-01-23 |
| DK14691A (da) | 1991-03-26 |
| EP0354995A1 (en) | 1990-02-21 |
| PT91323A (pt) | 1990-02-08 |
| FI91762C (fi) | 1994-08-10 |
| JP2749923B2 (ja) | 1998-05-13 |
| US5218130A (en) | 1993-06-08 |
| IL91100A (en) | 1994-06-24 |
| HU208106B (en) | 1993-08-30 |
| DE68900638D1 (de) | 1992-02-13 |
| NZ230051A (en) | 1990-11-27 |
| IL91100A0 (en) | 1990-03-19 |
| AU3983689A (en) | 1990-03-05 |
| HU894607D0 (en) | 1991-08-28 |
| AU619331B2 (en) | 1992-01-23 |
| RU2071463C1 (ru) | 1997-01-10 |
| ES2045282T3 (es) | 1994-01-16 |
| GB8818167D0 (en) | 1988-09-01 |
| DK14691D0 (da) | 1991-01-28 |
| IE892458L (en) | 1990-01-29 |
| EP0354995B1 (en) | 1992-01-02 |
| WO1990001490A1 (en) | 1990-02-22 |
| GR3003511T3 (fi) | 1993-03-16 |
| ATE71105T1 (de) | 1992-01-15 |
| KR900701811A (ko) | 1990-12-04 |
| JPH04500956A (ja) | 1992-02-20 |
| HUT56847A (en) | 1991-10-28 |
| FI910412A0 (fi) | 1991-01-28 |
| PT91323B (pt) | 1995-03-01 |
| ZA895729B (en) | 1990-05-30 |
| IE62000B1 (en) | 1994-12-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91762B (fi) | 4-substituoidut antrasyklinonit ja -antrasykliiniglykosidit ja niiden valmistaminen | |
| EP0434960B1 (en) | Chiral 1,5-diiodo-2-methoxy or benzyloxy intermediates | |
| DK170157B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 4-demethoxydaunomycinon | |
| JPS6133037B2 (fi) | ||
| FI92186B (fi) | Menetelmä 4-demetoksidaunomysinonin, joka on 4-demetoksidaunorubisiinin aglykoni, valmistamiseksi | |
| US5587495A (en) | 4-substituted anthracyclinones and anthracycline glycosides and the process for preparing them | |
| FI96605B (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten 4'-epi-4'-aminoantrasykliinien valmistamiseksi sekä menetelmässä käytettävät välituotteet | |
| US4749693A (en) | Nitro anthracyclines, process for their preparation and use thereof | |
| AU636134B2 (en) | Process for preparing anthracyclinones | |
| US4563444A (en) | Anthracycline glycosides, use and compositions containing same | |
| FI96693B (fi) | Menetelmä uusien, kasvaimia estävinä aineina käyttökelpoisten 3'-(4-morfolinyyli)- ja 3'-(2-metoksi-4-morfolinyyli)-antrasykliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| IL104975A (en) | 4-Dimethoxydoxorubicin- and deonomycin-4-carboxylic acids their esters, their preparations and pharmaceutical preparations containing them | |
| HU209458B (en) | Process for preparing 3'-deamino-4'-deoxy-4'-amino-8-fluoranthracyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| US5412081A (en) | New 4'-epi-4'-amino anthracyclines | |
| RU2024483C1 (ru) | 4-замещенные антрациклиноны и гликозид антрациклина | |
| KR0157612B1 (ko) | 신규 안트라사이클린 글리코사이드 유도체 | |
| PT91017A (pt) | Processo para a preparacao de rodomicinas modificadas |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |