FI73424B

FI73424B - Foerfarande foer framstaellning av en som mellanprodukt vid 3-hydroxi-4-pyronframstaellningen anvaendbar 4-halogen- 6-(alkoxi eller alkanoyloxi)-2,6-dihydro-3-pyron.

Info

Publication number: FI73424B
Application number: FI831703A
Authority: FI
Inventors: Thomas Mott Brennan; Daniel Patrick Brannegan; Paul Douglas Weeks; Donald Ernest Kuhla
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1976-08-02
Filing date: 1983-05-16
Publication date: 1987-06-30
Also published as: DK326086A; PL115496B1; JPS5436270A; SE433079B; IE45643B1; GB1538374A; HU185686B; IE45644B1; JPS5436267A; NL8105539A; FI72720B; BG28988A4; DK154079B; HK30581A; NL182476B; DE2728499C2; PL115497B1; ES470745A1; YU42613B; DE2728499A1

Description

1 73424

Menetelmä välituotteena 3-hydroksi-4-pyronien valmistuksessa käyttökelpoisen 4-halogeeni-6-(alkoksi tai alkanoyy-lioksi)-2,6-dihydro-3-pyronin valmistamiseksi 5 Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 771934.

Tämä keksintö koskee menetelmää välituotteena 3-hydroksi-4-pyronien valmistuksessa käyttökelpoisen 4-ha-logeeni-6-(alkoksi tai alkanoyylioksi-2,6-dihydro-3-pyro-10 nin valmistamiseksi, jolla on kaava (II1)

X

di ') R' O-^^O ''X 15 jossa R on vety tai alempi alkyyli, R' on alempi alkyyli tai -COR", jossa R" on alempi alkyyli ja X on kloori tai bromi.

Maltoli (2-metyyli-3-hydroksi-4-pyroni) on luonnos-20 sa esiintyvä aine, jota on löydetty nuorten lehtikuusten kaarnasta, männyn neulasista ja sikurista. Aikaisempi teknillinen valmistus on tapahtunut kuivatislaamalla puuta. Maltolin syntetisointia 3-hydroksi-2-(1-piperidyylimetyy-li)-1,4-pyronista ovat selostaanet Spielman ja Freifelder 25 artikkelissa J. Am. Chem. Soc. 69 (1974) 2908. Schenck ja Spielman, J. Am. Chem. Soc. 67 (1945) 2276, saivat malto-lia hydrolysoimalla alkalisessa liuoksessa streptomysiini-suoloja. Chawla ja McGonigal, J. Org. Chem. 39 (1974) 3281 ja Lichtenthaler ja Heidel, Angew. Chem. 81 (1969) 30 998, ovat selostaneet maltolin syntetisointia suojatuista hiilihydraatti-johdannaisista. Shono ja Matsumura, Tetrahedron Letters No. 17 (1976) 1363, ovat selostaneet vii-sivaiheista maltolin synteesiä lähtemällä metyylifurfuryy-lialkoholista.

35 6-metyyli-2-etyyli-3-hydroksi-4-pyronin eristä mistä eräänä tyypillisenä melassin jalostuksessa saatava- 2 73424 na makeantuoksuisena aineosana on selostanut Hiroshi Ito artikkelissa Agr. Biol. Chem. 40 (5) (1976) 827-832.

Tätä yhdistettä oli syntetisoitu aikaisemmin menetelmällä, jota on selostettu US-patenttijulkaisussa 3 468 915.

5 3-hydroksi-4-pyronien, kuten pyromekonihapon, maltolin, etyylimaltolin ja muiden 2-substituoitu-3-hyd-roksi-4-pyronien synteesejä on selostettu US-patenttijulkaisuissa 3 130 204, 3 133 089, 3 140 239, 3 159 652, 3 365 469, 3 376 317, 3 468 915, 3 440 183 ja 3 446 629.

10 Maltoli ja etyylimaltoli lisäävät erilaisten elin tarvikkeiden makua ja tuoksuja. Lisäksi näitä yhdisteitä käytetään hajusteiden ja esanssien aineosina. 2-alkenyy-lipyromekonihapot, joita on selostettu US-patenttijulkaisussa 3 644 635 ja 2-aryylimetyylipyromekonihapot, joi- 15 ta on selostettu US-patenttijulkaisussa 3 365 469, ehkäisevät bakteerien ja sienien lisääntymistä ja ovat käyttökelpoisia makua ja tuoksua lisääviä aineita elintarvikkeissa ja virvoitusjuomissa ja tuoksun vahvistajina hajusteissa .

20 Julkaisussa Paulsen, Eberstein ja Koebernick,

Tetrahedron Letters 4377 (1974) on esitetty sekä 4-kloo-ri- että 4-bromi-6-metoksi-2-metyyli-2H-pyran-3(6H)-onin trans-isomeerin kummankin optisen muodon syntetisointi hiilihydraattilähtöaineesta.

25 Patenttihakemuksessa 771934 esitetään menetelmä 3-hydroksi-4-pyronien valmistamiseksi, joilla on kaava (I) 0 07 - jossa R on vety, alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia tai bentsyyli, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että 4- 35 halogeeni-2,6-dihydro-3-pyroni tai 6,6'-oksi-bis/4-halo-geeni-2,6-dihydro-3-pyroni.7 , joilla on kaava (II),

II

3 73424

fV

I 1 (11)

R'cA 0 'R

5 jossa R on vety, alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia, tai bentsyyli, R' on vety, alempi alkyyli, asetyyli tai mahdollisesti 2-(alempi, alkyyli) substituoitu 4-halogeeni-dihydropyranyyli, ja X on kloori tai bromi, hydrolysoidaan happamessa vesiliuoksessa korotetussa lämpötilassa, 10 edullisesti 70-160°C:ssa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi .

Hydrolyysissä tarvittava happo voidaan lisätä reaktioseokseen, esim. liuottamalla kaavan (II) mukainen yhdiste ennen lämmittämistä vesipitoiseen epäorgaanisen 15 tai orgaanisen hapon liuokseen; tai vaihtoehtoisesti happoa voidaan muodostaa in situ väliyhdisteitä valmistettaessa kuten seuraavassa selostetaan.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan (II') mukaisen välituotteen valmistamiseksi on tunnusomaista, 20 että 6-(alkoksi tai alkanoyylioksi)-2,6-dihydro-3-pyroni, jolla on kaava (IV) fr"

25 R10Ao^R

jossa R ja R' ovat edellä määriteltyjä, saatetaan liuotti-messa reagoimaan -50...+50°C:n lämpötilassa, edullisesti huoneen lämpötilassa, ainakin yhden ekvivalentin kanssa 30 halogeenipitoista hapetinta, joka on kloori tai bromi, kaavan (II') mukaiseksi yhdisteeksi.

Esimerkkeinä tässä reaktiossa käytettäviksi soveltuvista liuottimista ovat vesi, alkanoli tai dioli, jossa on 1-4 hiiliatomia, edullisesti metanoli, eetteri, jossa 35 on 2-10 hiiliatomia, edullisesti tetrahydrofuraani tai ί 73424 isopropyylieetteri, pienen raolekyylipainon omaava ketoni, edullisesti asetoni, pienen molekyylipainon omaava nitrii-li, esteri tai amidi.

Eräät kaavan (II1) mukaiset 4-halogeeni-5-(alkoksi 5 tai alkanoyylioksi)-2,6-dihydro-3-pyronit ovat uusia yhdisteitä. Nämä ovat yhdisteitä, joilla on kaava (VI)

Jv» (VI) 10 R4cT 0 NxC2H5 4 jossa R on alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia, tai -COR", jossa R" on metyyli tai etyyli ja X on kloori tai bromi, 4 sillä edellytyksellä, että X:n ollessa kloori R ei ole 15 etyyli.

Kaavan (IV) mukaista lähtöainetta voidaan valmistaa saattamalla furfuryylialkoholi, jolla on kaava (III) « O-V” ^ 0 \

R

jossa R on edellä määritelty, reagoimaan vesiliuoksessa ainakin yhden ekvivalentin kanssa halogeenipitoista ha-25 petinta, joka on kloori, bromi, bromikloridi, alikloori-hapoke, alibromihapoke tai niiden seos -50...+50°C:n lämpötilassa, edullisesti huoneen lämpötilassa, kunnes reaktio on tapahtunut oleellisesti täydellisesti. Reaktio voidaan suorittaa lisäliuottimen läsnäollessa, jona voi 30 olla sopivimmin jokin aikaisemmin mainituista liuottimista, joita käytettiin valmistettaessa kaavan (II') mukaista välituotetta.

Haluttaessa kaavan (II') mukaista 4-halogeeni-dihydropyraani-välituotetta, voidaan valmistaa suoraan 35 sopivasta kaavan (III) mukaisesta furfuryylialkoholista antamalla viimemainitun reagoida liuottimessa -50...+50°C:n II.

5 73424 lämpötilassa ainakin kahden ekvivalentin kanssa jotakin edellä mainittua halogeenipitoista hapetinta, kunnes reaktio on oleellisesti tapahtunut täydellisesti.

Jokaisessa edellä selostetussa reaktiossa ensisi-5 jäinen halogeenipitoinen hapetin on kloori tai bromi.

Kaavan (IV) mukainen 6-alkoksi-2,6-dihydro-3-pyro-ni voidaan valmistaa menetelmällä, jota on selostettu artikkelissa Tetrahedron Letters No. 17 (1976) 1363-1364. Furfuryylialkoholi alkoksyloidaan anodisesti 2-(l-hydrok-10 sialkyyli)-2,5-dialkoksi-dihydrofuraaniksi. Käsiteltäes sä vahvalla orgaanisella hapolla saadaan valmistetuksi haluttua 6-alkoksi-yhdistettä. 6-alkanoyylioksi-yhdistettä voidaan valmistaa käsittelemällä tavalliseen tapaan 6-hydroksi-yhdistettä sopivan anhydridin kanssa pyridiinin 15 läsnäollessa.

Eräässä menetelmän suoritusmuodossa 6-(alkoksi tai alkanoyylioksi)-2,6-dihydro-3-pyroni liuotetaan liuotti-meen, joka on vesi, eetteri, C^-C^-alkanoli tai dioli, tai pienen molekyylipainon omaava ketoni, nitriili, este-20 ri tai amidi. Edullisin liuotin on metanoli. Lisätään yksi ekvivalentti halogeenipitoista hapetinta, joka on kloori tai bromi, ja 4-halogeeni-6-(alkoksi tai alkanoyylioksi) -2,6-dihydro-3-pyroni valmistetaan ja eristää suorittamalla halogenointi -20...+20°C:n, edullisesti 25 5-10°C:n lämpötilassa, orgaanisen emäksen, kuten esim.

trietyyliamidin läsnäollessa. Noin 30 minuutin kuluttua reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, suodatetaan trietyyliamidihydrokloridin poistamiseksi ja liuotin poistetaan vakuumissa, jolloin saadaan 4-halogee-30 ni-6-(alkoksi tai alkanoyylioksi)-2,6-dihydro-3-pyronia.

Seuraavat esiermkit kuvaavat 4-halogeeni-6-(alkoksi tai alkanoyylioksi)-2,6-dihydro-3-pyronien (II1) valmistusta.

Esimerkeissä, joissa on ilmoitettu spektritieto-35 ja, NMR-spektrien kemiallisten siirtymien arvot on ilmoi- , 73424 6 tettu kirjallisuudessa tavallisesti käytettävin symbolisin merkein ja kaikki siirtymät on ilmaistu S-yksikköinä (tetrametyylisilaanista): s = singletti 5 d = dubletti q = kvartetti Esimerkki 1 4-kloori-6-metoksi-2-metvyli-2,6-dihydro-3-pyroni Liuokseen, jossa oli 6-metoksi-2-metyyli-2,6-di-10 hydro-3-pyronia (0,05 moolia) 70 mlrssa dikloorimetaania -10°C:n lämpötilassa lisättiin klooria (0,05 moolia) kaasun sisäänjohtoputken kautta. Tämän lisäyksen jälkeen lisättiin hitaasti trietyyliamiinia (0,05 moolia) pitämällä lämpötila -10°C:ssa. Kun reaktioseosta oli sekoitettu 15 30 minuuttia, sen annettiin lämmetä huoneen lämpöiseksi, suodatettiin trietyyliamiinihydrokloridin poistamiseksi ja liuotin poistettiin vakuumissa. Liuottamalla raaka tuote uudelleen eetteri-bentseeni-seokseen ja suodattamalla poistettiin viimeiset jäännökset trietyyliamiinihydroklo-20 ridista. Poistamalla liuotin saatiin 4-kloori-6-metoksi- 2-metyyli-2,6-dihydro-3-pyronia (saanto 99 %) . NMR-ana-lyysi signaalien 5,05-5,25 kohdalla osoitti selvästi kahden dubletin olemassaolon suhteessa 3:1 vastaten yhdisteen kahden mahdollisen isomeerin C-6:n kohdalla olevaa 25 protonia.

Esimerkki 2 4-bromi-6-metoksi-2-metyyli-2,6-dihydro-3-pyroni Esimerkin 1 mukainen menettely uusittiin korvaamalla kloori bromilla, jolloin saatiin 4-bromi-6-metoksi-30 2-metyyli-2,6-dihydro-3-pyronia 93 %:n saannolla. Tälle bromiyhdisteelle saatiin samanlainen NMR-analyysitulos kuin vastaavalle klooriyhdisteelle edellisessä esimerkissä .

Esimerkki 3 35 4-bromi-6-asetyylioksi-2,6-dihydro-3-pyroni

Liuosta, jossa oli 6-asetyylioksi-2,6-dihydro-3- 7 73424 pyronia, jota oli valmistettu menetelmällä, jota on selostettu artikkelissa Tetrahedron 27 (1971) 1973, dikloori-metaanissa, bromattiin esimerkin 2 mukaisella menetelmällä, jolloin saatiin 4-bromi-6-asetyylioksi-2,6-dihydro-5 3-pyronia, sp. 78-80°C. Yhdisteen massaspektrissä oli odotetut emohuiput massayksikköjen 234 ja 236 kohdalla. Esimerkki 4 4-bromi-6-asetyylioksi-2-metyyli-2,6-dihydro-3- pyroni 10 Esimerkin 3 mukainen menettely uusittiin käyttä mällä 6-asetyylioksi-2-metyyli-2,6-dihydro-3-pyronia, jolloin saatiin 4-bromi-6-asetyylioksi-2-metyyli-2,6-dihyd-ro-3-pyronia, jonka massaspektroskooppisessa määrityksessä oli emohuiput massayksikköjen 249,96 ja 247,96 kohdalla 15 ja NMR-spektri oli seuraava: (<i, CDCl^) : 7,3 (1H, d) ; 6,4 (1H, d-d); 4,7 (1H, q); 2,2 (3H, s); 1,4 (3H, s).

Claims

8 73424 Patenttivaatimus Menetelmä välituotteena 3-hydroksi-4-pyronien valmistuksessa käyttökelpoisen 4-halogeeni-6-(alkoksi tai alkanoyylioksi)-2,6-dihydro-3-pyronin valmistami- 5 seksi, jolla on kaava (II') X ! I I (II’) R1 0 O ^R 10 jossa R on vety tai alempi alkyyli, R' on alempi alkyy-li tai -COR", jossa R" on alempi alkyyli ja X on kloori tai bromi, tunnettu siitä, että 6-(alkoksi tai alkanoyylioksi)-2,6-dihydro-3-pyroni, jolla on kaava (IV) 15 0 j (IV) r»0 R 1 jossa R ja R' ovat edellä määriteltyjä, saatetaan liuot-timessa reagoimaan -50...+50°C:n lämpötilassa ainakin yhden ekvivalentin kanssa halogeenipitoista hapetinta, joka on kloori tai bromi, kaavan (II1) mukaiseksi yhdisteeksi .