FI71138C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva bisykliska prostaglandiner - Google Patents

Description

ΓΓ75ΞΞΠ r ·, .. KUULUTUsjULKAisu n 1 λ τ Q

Β (11 UTLÄGONINGSSKRIFT......... ' * C Patentti myönnetty (45) Γ" “ * f λ 1 . 1 - it i ,ι-ίλ C 07 D 307/935, 311/94 (51) Kv.lk.*/lnt.CI.‘ ;/ c 0? c'//7^0 g y q |^| I __ FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansök ning 773757 (22) Hakemispäivä — Ansöknlngsdag 13.12.77 fFh ' ' (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 13.12.77 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 01.07*78

Patentti- ja rekisterihallitus /441 Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. — 14.08.86

Patent- och registerstyrelsen ' ; Ansökan utlagd och utl.skriften publlcerad (86) Kv. hakemus - Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 31 .12.76 14.01.77, 14.03.77, 21.03.77, 31.03.77 I ta 1 ia-1 ta 1ien(IT) 3104l A/76, 19283 A/77, 21171 A/77, 21412 A/77, 21863 A/77 (71) Farmltalia Carlo Erba S.p.A., via Carlo Imbonati 24, 20159 Milano, 1 tai ia-I taii en (IT) (72) Carmelo Gandolfi, Milano, Carlo Passarotti, Gallarate (Varese),

Alessandro Andreoni, Cologno Monzese (Milano),

Angelo Fumagalli, Monza (Milano), Franco Faustini, Milano,

Roberto Ceserani, Milano, Maria Maddalena Usardi, Milano, I ta I ia-1 ta 1 ien (IT) (74) Munsterhielm Ky Kb (54) Menetelmä terapeuttisesti tehokkaiden bisyklisten prostaglandiin ien valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av terapeutiskt aktiva bisykliska prostaglandiner Tämä keksintö koskee menetelmää 2-oksa-bisyklisten prosta-glandiinien valmistamiseksi, joiden kaava (I) on jl

Hi CH-(CH-) -R

X p B < CH2) q \ * S * (3 |3 R5 «4 jossa R on karboksi tai C-j-C^-a 1 koksi karbonyyl i ; Z,j on vety tai halogeeni; p on nolla tai kokonaisluku 1-7; 71138 2 q on 1 tai 2; R.| on vety, hydroksi, C^-Cg-alkoksi, alkanoyylioksi ;

HZ, H

Y on -CH2CH2~ , -C = C- , ^,C = C^ (cis) tai C = C (trans), joissa Z2 on vety tai halogeeni; toinen ryhmistä ja Rg on vety, C ^ _g-al kyyl i , C^C^-al kenyyl i , C2~C4-a1kynyyli tai fenyyli, ja toinen hydroksi, C^-Cg-alkoksi tai R, ja R_ yhdessä muodostavat oksoryhmän; l b kumpikin ryhmistä R3 ja R^, jotka ovat samanlaiset tai erilaiset, voi olla vety, C-j-Cg-al kyy 1 i tai fluori; kumpikin luvuista n^ ja n2, jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, on nolla tai kokonaisluku 1-6; X on -0- tai -(CH2)m“, jossa m on nolla tai 1; R6 on (a 1) vety ; (b' ) C-j -C4-al kyyl i ; (c ' ) Cg-Cy-monosykloalkyyli, joka on substituoimaton tai subs-tituoitu yhdellä tai useammalla substi tuenti 11 a , joka on C-j-Cg--alkyyli tai C^-Cg-alkoksi; (d‘) fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla substituenti11 a , joka on halogeeni, halo-C-j-Cg--alkyyli, C-j-Cg-al kyyl i tai C-j-Cg-al koksi ; (e1) tyydytetty tai tyydyttymätön, viis latominen, happiatomin sisältävä heteromonosyklinen rengas.

3 711 38

Kaavan (I) raukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti ja eläinlääke-tieteellisesti hyväksyttävät suolat, kuten myös niiden optiset anti-podit, t.s. enantiomeerit, optisten antipodien raseeraiset seokset, geometriset isomeerit ja näiden seokset, sekä diastereoisomeerien seokset kuuluvat myös kyseisen keksinnön piiriin.

Tämän selityksen kaavoissa katkoviivat (mm) tarkoittavat, että syklopentaanirenkaaseen sitoutunut substituentti on -konfLguraatios-sa, t.s. renkaan tason alapuolella, 2-oksa-bisykliseen-systeemiin sitoutunut substituentti on endo-konfiguraatiossa ja ketjuun sitoutunut substituentti on S-konfiguraatiossa; paksu täysiviiva M ) tarkoittaa, että syklopentaanirenkaaseen sitoutunut substituentti on /3-konfi-guraatiossa, t.s. renkaan tason yläpuolella, 2-oksa-bisykliseen-systeemiin sitoutunut substituentti on ekso-konfiguraatiossa ja ketjuun sitoutunut substituentti on R-konfiguraatiossa; aaltomainen sidos *> ( % ) tarkoittaa, ettei substituentilla ole määrättyä stereokemiallista identtisyyttä, t.s. syklopentaanirenkaaseen sitoutunut substituentti voi olla joko - tai ^-konfiguraatiossa, 2-oksa-bisykLiseen-systee-miin sitoutunut substituentti voi olla joko endo- tai ekso-konfiguraatiossa ja ketjuun sitoutunut substituentti voi olla joko S- tai R-kon-figuraatiossa.

Edellä esitetyn kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on heterosyk-linen rengas B cis-kondensoitu syklopentaanirenkaalla A ja kaksi sidosta, joita on kuvattu pisteviivoilla (....), ovat molemmat o<-konfi-guraatiossa A-renkaaseen nähden.

Syklopentaanirenkaaseen A liittynyt /3-konfiguraatiossa oleva sivuketju on trans-konfiguraatiossa o<-kondensoituun heterosykliseen renkaaseen B nähden ja tästä johtuen se on ekso-substituentti 2-oksa--bisykliseen-systeemiin nähden.

Heterosyklisen renkaan B hiiliatomiin, johon sitoutuu sivuketju Z1 S1 \a/»v«cH-(CH2)p-R , sitoutuu myös vetyatomi.

Zl β

Kun sivuketju rM*CH- (Cl^p-R on endo-konfiguraatiossa 2-oksa--bisykliseen-systeemiin nähden, silloin kyseinen vetyatomi on ekso--substituentti ja sen ehdoton konfiguraatio on merkitty 11 :11a, kun h taas sivuketjun (CH^)p-R ollessa ekso-konfiguraatiossa, silloin kyseinen vetyatomi on endo-substituentti ja sen ehdoton konfiguraatio on merkitty o*, :11a.

4 7 71138

V

Keksinnön yhdisteet, joilla ketju ***«CH-(CH0) -R on ekso- L p -konfiguraatiossa ja samaan renkaan B hiiliatomiin on sitoutunut vety-atomi, jolla on ehdottomasti ^-absoluuttinen konfiguraatio, on merkitty 6c*H-6,9 <\-oksidi- (kaava I ; q = 1) ja 5c^ h-5,9 c^-oksi di-(kaava I ; q = 2) prostaanihappojohdannaisina (prostaglandiininume- h rointi), kun taas yhdisteet, joilla ketju (CH2) p-R on endo- -konfiguraatiossa ja samaan renkaan B hiiliatomiin on sitoutunut vetyatomi, jolla on ehdottomasti /^-absoluuttinen konfiguraatio, on merkitty 6/? H-6,9<X-oks idi - (kaava I ; q = 1) ja 5/3H-5,9X-oksidi-(kaava I ; q = 2) prostaanihappojohdannaisinä (prostaglandiininume-rointi). Vaihtoehtoisesti 6XH-6,9 X-oksidi-prostaanihappojohdannai-set on merkitty (21-oksa-bisykio]3,3,(fJoktan-31 -ekso-yyli)-aikaani-happojohdannaisina, 5cXH-5,9<X-oksidi-prostaanihappojohdannaiset on merkitty (2'-oksa-bisyklo[4,3,o3nonan-3'-yyli)-alkaanihappojohdannaisina, 6/3 H-6,9 X-ok sidi-prostaanihappojohdannaiset on merkitty (2'--oksa-bisyklo^3,3,0^oktan-3'-endo-yyli)-alkaanihappojohdannaisina ja 5/3 H-5,9X-oksidi-prostaanihappojohdannaiset on merkitty (2'-oksa--bisyklo^.S.oJnonan-S'-endo-yyliJ-alkaanihappojohdannaisina. 6 XH--6,9o(-oksidi- ja 5XH-5,9°(-oksidi- prostaanihappojohdannaisilla on suurempi kromatografinen liikkuvuus (t.s. suurempi Rf-arvo) ja vähemmän positiivinen valon polarointitason ki ertämi svoima (\j*Jq) kuin vastaavilla 6/3H-6,9<X-oksidi- ja 5/3 H-5,9<X-oks idi johdannai si 11 a .

Kaikki yllä olevat huomautukset koskevat luonnollisia yhdisteitä; d,l-yhdisteet ovat seoksia, jotka sisältävät ekvimolaari-set määrät nat-yhdisteitä, joilla on edellä esitetty absoluuttinen stereokemia, ja ent-yhdisteitä, jotka ovat edellisten peilikuvia; ent-yhdistei11ä kaikkien asymmetriakeskusten stereokemiai 1inen konfiguraatio on päinvastoin kuin luonnollisilla yhdisteillä ja etuliite ent tarkoittaa juuri tätä.

Keksinnöllinen rakenteellinen piirre, joka erottaa yhdisteet tunnetuista, vastaavista PG12-yhdisteistä , on sidos, joka yhdistää ylemmän ketjun oksa-bisykiiseen systeemiin, se on tyydyttymä-tön prostasykliineissä, kun taas tämän keksinnön mukaisissa yhdisteissä se on tyydyttynyt. Tällainen rakenteellinen ero näyttelee suurta osaa stabii1isuudessa, koska johtuen mainitusta tyydyttyinä ttömä stä sidoksesta, prostasykliinillä on labiili enoli-eetteri-mäinen rakenne, joka tekee yhdisteen hyvin pysymättömäksi, kun taas tämän keksinnön mukaiset yhdisteet, joissa mainittu sidos on tyy- 5 711 38 dyttynyt, ovat siten, enoli-eetterimäisen rakenteen puuttuessa, erittäin pysyviä yhdisteitä.

Alkyyli-, alkenyyli-, alkynyyli-, alkoksi- ja aikanoyyliok-siryhmät ovat haaroittuneita tai suoria ketjuryhmiä.

R on mieluimmin vapaa, suolan muodossa oleva tai esteröity karboksi. Hai o - C -j-Cg-al kyyl iryhmä on mieluimmin tri hai o-C-j-Cg-al kyyl i, erityisesti trif1uorimetyyli.

Cj-Cg-alkyyliryhmä on mieluimmin metyyli, etyyli tai propyyli.

-Cg-alkoksiryhmä on mieluimmin metoksi, etoksi tai propoksi. C^-C^-alkenyyliryhmä on mieluimmin vinyyli.

C2-C^-alkynyyliradikaali on mieluimmin etynyyli.

Kun R on esteröity karboksyyliryhmä, se on mieluimmin -C00Rc-ryhmä, jossa Rc on C1-Cg-alkyyradikaali , erityisesti metyyli.

on mieluimmin vety.

Kun Z,| on halogeeni, se on mieluimmin kloori tai bromi, p on mieluimmin kokonaisluku 1-3.

Kun Rj on aikanoyylioksi , se on erityisesti C2~Cg-alkano-yylioksi esim. asetoksi tai propionyylioksi.

Kun Z2 on halogeeni, se on mieluimmin kloori, bromi tai jodi.

Ryhmät R3 ja R4 ovat, toisistaan riippumatta, mieluimmin vety, C-|-Cg-al kyyl i tai fluori.

on mieluimmin nolla tai kokonaisluku 1-3 ; n3 on mieluimmin kokonaisluku 1-3.

Kun Rg on Cg-Cy-monosykloalkyyli , se on sykiopentyyli , syk-loheksyyli tai sykioheptyyli.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti ja eläin-lääketieteellisesti hyväksyttäviä suoloja ovat esim. farmaseuttisesti ja eläinlääketieteel1isesti hyväksyttävät emäkset. Farmaseuttisesti ja eläinlääketieteel1isesti hyväksyttäviä emäksiä ovat joko epäorgaaniset emäkset, kuten esimerkiksi alkaliset ja maa-alkaiiset hydro ks i t sekä myös alumiini- ja sinkki hydroksidit, tai orgaaniset emäkset, esim. orgaaniset amiinit, kuten metyyliamiini, dimetyyli-amiini, trimetyyliamiini, etyyliamiini, dibutyyliamiini, N-metyyli--N-heksyyliamiini, dekyyliamiini , dodekyyliamiini , ai 1yyliamiini , syklopentyyliamiini, sykloheksyyliamiini, bentsyyliamiini , dibent-syyliamiini, <-fenyyli-etyyliamiini , ^-fenyyli-etyyliamiini , 6 71 1 38 etyleen i di ami i η ΐ, dietyleen i tri ami i ni, morfoli i ni, pi peri di i ni, pyrrol idiini, piperatsiini sekä myös neljän viimeksi mainitun emäksen aikyylijohdannaiset, mono-, di- ja tri-etanoliamiini, etyyli-dieta-noliamiini, N-metyyli-etanoliamiini, 2-amino-l-butanoli , 2-amino-2--metyyli- 1-propanoli, N-fenyyli-etanoliamiini , galaktamiini , N-metyy-1i-glukamiini , N-metyyli-glukoosiamiini, efedriini, prokaiini, dehyd-roabietyyliamiini, lysiini, arginiini ja muut o(- tai /3-aminohapot.

Keksinnön mukaisia edullisia suoloja ovat kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suolat, joissa R on -C00Rd, jossa Rd on farmaseuttisesti tai eläinlääketieteel1isesti hyväksyttävä kationi, joka on muodostunut jostain edellä mainitusta emäksestä.

Keksinnön mukaisia erityisen edullisia yhdisteitä ovat 6/3H-6,9 ^-oksidi- ja 5^ H-5,9°(-oksidiyhdisteet, joilla on kaava (I), jossa R on vapaa karboksiryhmä ja Rg on Cj-C^-alkyyli , Cg-C7-mono-sykloalkyyli tai mahdollisesti substituoitu fenyyli. Etuliitteitä nor-, dinor-, trinor-, tetranor- jne. on käytetty merkittäessä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joilla syklopentaanirenkaaseen A sitoutunut sivuketju on yksi, kaksi, kolme, neljä jne. hiiliatomia lyhyempi kuin vastaava ketju luonnollisissa prostaglandiineissa.

Keksinnön mukaiset yhdisteet on valmistettu: a) haiosyklisoimal1 a kaavan (II) mukainen yhdiste

OH,, jCH2) -0-(CH2) -R

^ f 2 |3 (II) /-Wy-C.(CH2)ni-C-X-(cH2)n2-R6 R'i R's h jossa R , p, q, Y, n^, n^, Rg, , X ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, D on cis- tai tran$-CH=CH, R'l on vety, hydroksi, C-j-Cg-al koksi, ai kanoyyl ioksi tai tunnettu eetterisen happiatomin välityksellä renkaaseen sitoutunut suojaryhmä; toinen ryhmistä R'2 ja R'g on vety, -Cg-alkyyli, C2-C4-alkenyyli, C2~C4-al kynyyl i tai f enyyl i ja toinen on hydroksi, C-j-Cg-al koksi tai 7 71138 tunnettu eetterisen happiatomin välityksellä ketjuun sitoutunut suo-jaryhmä, tai R'2 ja R'5 yhdessä muodostavat oksoryhmän, jolloin saadaan, kun on poistettu mahdollisesti esiintyvät, tunnetut suojaryh-mät, kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Z1 on halogeeni ja tarvittaessa de-eetteröidään saatu yhdiste; tai b) kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa Z1 on vety, saamiseksi pelkistetään kaavan (III) mukainen yhdiste

Q

i i

H CH-(CH9) -R

\/ p pfB>?>q (III> R2 |3 ^-<>Y-C-(CH2)ni-C-X-(CH2)n2-R6 ' R5 R4 jossa Q on halogeeni tai v^Hg ^Z^-ryhmä, jossa Z^ on OH^ tai hapon anioninen tähde, R, p, q, R1, Y, R2, Rg, R3, R4, n1 , n2, X ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä; tai c) annetaan kaavan (IV) mukaisen yhdisteen f1

V/MCH2)p'R

« /CH2’q

H

V-L

^CHO (IV) rIi jossa R, p, Z^, q ja R * ^ tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoida kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa Z λ 12 53 E - C - CO "(CH,) -C - X -(CH,)„ - R, (V) (-) ‘ "l I 2 n2 6 R4 8 711 38 o ί +) jossa E on (CgHg)gPv - tai (Rg0) ^P-ryhmä, jossa kumpikin Re-ryhmä, jotka ovat samanlaiset tai erilaiset, on alkyyli tai fenyyli ja Z^,

Rg, R^, n1 , n,,, X ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan, kun on poistettu mahdollisesti esiintyvät tunnetut suojaryhmät, kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ ja Rg yhdessä muodostavat okso-ryhmän ja Y on -CH = CZ,,-, jossa Z2 tarkoittaa samaa kuin edellä, ja haluttaessa saada kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa toinen ryhmistä R2 ja Rg on vety ja toinen on hydroksi ja Y on -CH=CZ2-, jossa Z2 tarkoittaa samaa kuin edellä, pelkistetään kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 ja Rg yhdessä muodostavat oksoryhmän ja Y on -CH=CZ2~, jossa Z^ tarkoittaa samaa kuin edellä, tai haluttaessa muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 ja Rg yhdessä muodostavat oksoryhmän ja Y on -CH=CZ2-, jossa Z2 tarkoittaa samaa kuin edellä, kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa toinen ryhmistä R2 ja Rg on hydroksi ja toinen on -Cg-alkyyli, C2~C^-alkenyyli , C2-C4~alkynyyli tai fenyyli, ja haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste,jossa toinen ryhmistä R2 ja Rg on -Cg-alkoksi ja toinen on vety, -Cg-alkyyli , Cg-C^-alkenyyli , C2-C4-alkynyyli tai fenyyli ja Y on -CH = CZ2~, jossa Z2 tarkoittaa samaa kuin edellä, eetteröidään kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa toinen ryhmistä R2 ja Rg on hydroksi ja toinen on vety, C1 -Cg-al kyyl i , Cg-C^-al kenyyl i, C^C^-al kynyyl i tai fenyyli ja Y on -CH=CZ2", jossa Z2 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai haluttaessa saada kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on -C=C- ja Z^ on vety, dehydrohalogenoidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Z^ on vety ja Y on -CH=CZ2- jossa Z2 on halogeeni, tai haluttaessa saada kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Z1 on vety, ja R2 ja Rg yhdessä muodostavat oksoryhmän ja Y on -C=C-, dehydrohalogenoidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Z1 on vety, R2 ja Rg yhdessä muodostavat oksoryhmän ja Y on -CH=CZ2-, jossa Z2 on halogeeni, ja/tai haluttaessa erotellaan isomeerien seos yksittäisiksi isomeereiksi.

Edellä esitettyjen esimerkkien vaihtoehtoisissa kohdissa, kun yhdisteelle on erityisesti mainittu ainoastaan yksi tai muutama substituentti , on ymmärretty, että muilla substituentei11 a on kaikki ' ne merkitykset, jotka aikaisemmin esitettiin kaavan (I) yhteydessä.

Tunnetut suojaryhmät, t.s. eetteri ryhmät, ovat muutettavissa hydroksiryhmiksi lievissä reaktio-olosuhteissa, esim. happamella hyd-rolyysillä. Esimerkkejä ovat asetaalieetterit, enolieetterit ja si-1yyli eetteri t.

711 38 9

Edullisia ryhmiä ovat __OAlk <sv3-si0- ’ DC ’ 0°- · ch3 n-Λ ^Si-0- f O- , -o-/ } , CHj^l '—w 0Alk ®3 ®3 jossa W on -0- tai -CH2- ja Alk on alempi alkyyliryhmä.

Kun kaavan (III) mukaisessa yhdisteessä Q edustaa ruuHg^Z^ --ryhmää, jossa on hapon anioninen happotähde, on mieluimmin

Cl(-), bD“\ I^"D Rg-C00^“D jossa Rg on mahdollisesti halo-substi-tuoitu Cl-C12- alkyyliryhmä (mieluimmin C^-C^-alkyyli tai trifluori- metyyli) ja R^-(^^-C00, jossa on esim. vety, C-^Cg-alkyyli, halogeeni, esim. bromi tai trifluorimetyyli.

Z("' on mieluimmin cD~D Br^“\ CH^COO^ , CF^COO^ tai (ycoo<-\

Kaavan (II) mukaisen yhdisteen halosyklisointi voidaan suorittaa inertissä liuottimessa joko stökiömetrisellä määrällä tai pienellä ylimäärällä halogenoimisainetta emäksen läsnäollessa tai ilman sitä.

Edullisia halogenoimisaineita ovat esim. jodi, bromi, kloori, bromidioksaani, bromipyridiini, B^.pyridiini.HBr, KI^, pyrrolidoni--hydrotribromidi, N-haloamidi kuten N-kloori-sukkinimidi, N-bromi--sukkinimid.i, N-jodi-sukkinimidi, kuparihalogenidit kuten CuCl2 tai CuBr2, seoshalogenidit kuten IC1 tai IBr, kuten myös alkalisten kloridien ja alkalisten kloraattien seokset, alkalisten bromidien ja alkalisten bromaattien seokset tai alkalisten jodidien ja alkalisten bromaattien seokset.

Sopivia liuottimia ovat esim. halogenoidut hiilivedyt kuten CHCl^ , CCl^ , CH2C12 ; alifaattiset hiilivedyt kuten n-heksaani, n--heptaani ; sykloalifaatti.se t hiilivedyt kuten sykloheksaani; aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, pyridiini , sykliset ja 71138 10 lineaariset eetterit esim. dioksaani, tetrahydrofuraani, dietyylieet-teri, dimetoksietaani; kuten myös näiden seokset.

Parhaimpia liuottimia ovat halogenoidut hiilivedyt esim. CH2C12 , koska seka kaavan (II£) mukainen yhdiste että halogenoimisaine ovat tavallisesti näihin liuottimiin liukenevia.

Stökiömetrinen määrä emästä on tarpeen kun halosyklisointireak-tion kuluessa syntyy halogeenivetyhappoa.

Tällainen emäs voi olla epäorgaaninen emäs esim. alkalinen tai maa-alkalinen oksidi, karbonaatti tai bikarbonaatti esim. CaO , CaCO^ tai K2C03 , NaHCO^ , Na2C0^ ; orgaaninen emäs kuten tertiäärinen amiini esim. trietyyliamiini; tai aromaattinen emäs esim. pyridiini tai alkyyli-substituoitu pyridiini tai anioninen ioninvaihtohartsi.

Halosyklisointireaktio suoritetaan mieluimmin lämpötilassa, joka vaihtelee noin - 70°C:sesta noin 100°C:seen ; mieluimmin reaktio suoritetaan huoneen lämpötilassa.

Reaktioaika vaihtelee muutamasta minuutista useaan päivään, muttei tavallisesti ylitä kahta tuntia ja usein reaktio tapahtuu täydellisesti muutamassa minuutissa.

Kun muita tyydyttämättömiä sidoksia esiintyy kaavan (II) mukaisessa yhdisteessä, paitsi substituentti D:hen sisältyvä kaksoissidos, näihin tyydyttämättömiin sidoksiin saattaa liittyä halogeeni halosyk-lisointireaktion aikana. Liittyneet halogeenit voidaan helposti poistaa, jotta saadaan alkuperäiset tyydyttämättömät sidokset, käsittelemällä reaktiotuotetta alkaliselLa tai maa-alkali sella jodidilla sopivassa liuottimessa kuten esim. asetonissa, lämpötilassa, joka vaihtelee huoneen lämpötilasta palautuslämpötilaan, mutta mieluimmin huoneen lämpötilassa. Reaktioaika voi vaihdella noin 2-3:sta tunnista noin 2-3:een päivään.

Kun on tarpeen poistaa eetterisen happiatomin välityksellä renkaaseen tai ketjuun sitoutuneet tunnetut suojaryhmät, tämä suoritetaan mieluimmin lievän happaman hydrolyysin olosuhteissa esim. mono- tai polykarboksyylihapolla kuten muurahais-, etikka-, oksaali-, sitruuna-tai viinihapolla ja liuottimessa, mikä voi olla vesi, asetoni, tetrahydrofuraani, dimetoksietaani tai alempi alifaattinen alkoholi tai sulfonihapolla esim. p-tolueenisulfonihapolla liuottimessa kuten alemmassa alifaattisessa alkoholissa esim. kuivassa metanolissa tai kuivassa etanolissa, tai polystyreeni-sulfonihartsilla.

Käytetään esimerkiksi 0,1-0,25 N polykarboksyylihappoa (esim. oksaali- tai sitruunahappoa) toisen sopivan, alhaalla kiehuvan liuottimen läsnäollessa, joka on sekoittuva veden kanssa ja joka voidaan rv .. ** 71138 1 1 helposti poistaa tyhjössä reaktion päätyttyä.

Kaikki tässä keksinnössä esitetyt sykiisoi ntireaktiot kuten esim. edellä esitetty kaavan (II) mukaisen yhdisteen halosykli-sointi, josta saatiin kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Z1 on halogeeni, tai alla esitetty kaavan (II) mukaisen yhdisteen syklisoin-ti, jolloin saadaan kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa Q on v^Hg^Z^ , ja kaavan (VI) mukaisen yhdisteen syklisointi, ovat mekanismiltaan identtisiä reaktioita ja isomeerien lukumäärä reak-tioseoksessa on sama kaikille yllä esitetyille sykiisointireaktioil-le. Täten esim. kaavan (II) mukaisen yhdisteen haiosyklisointi voi johtaa neljän komponentin seokseen, t.s. kaavan (I) mukaisiin yhdisteisiin, joissa Z1 on halogeeni, käsittäen diastereoisomeeripa-rin, jolla on sivuketju ^^CH-(CH^) -R ekso-konfiguraatiossa ja z Z1 yhdisteet eroavat toisistaan halogeenin Z^n S- tai R-konfiguraa- tiossa, ja toisen diastereoisomeeriparin, jolla sivuketju \m,wCH-( CHg) p-R on endo-konf iguraatiossa ja yhdisteet eroavat toi- Z1 sistaan halogeenin Z^:n S- tai R-konfiguraatiossa. Koska endo-iso-meerien kromatografinen liikkuvuus (Rf) on selvästi erilainen kuin ekso-isomeerien kromatografinen liikkuvuus, kahden endo- (tai ekso-) isomeerin, jotka eroavat toisistaan vain Zj-substituentin S- tai R-konfiguraatiossa, R^-arvojen välinen ero on hyvin pieni.

Diastereoisomeeripari, jolla on ketju n^cH-(CH?) -R ekso-

l P

Z1 -konfiguraatiossa voidaan erottaa diastereoisomeeriparista, jolla sanottu ketju on endo-konfiguraatiossa, fraktioivasti kiteyttämällä esim. dietyylieetteristä mutta mieluimmin preparatiivisei 1 a ohutlevykromatografialla , pyi väskromatograf ial 1 a tai korkeapaine--neste-kromatografi ai 1 a.

Suoritettaessa erotus preparatiivisi 11 a ohutlevyillä tai pyiväskromatografialla käytetään mieluimmin piihappogeeliä tai magnesiurnsi1ikaattia kiinteänä faasina ja eluointi 1iuoksena mety-1eenikloridia, dietyylieetteriä, isopropyylieetteriä, etyyliasetaattia, bentseeniä, metyyliasetaattia, sykioheksaania tai näiden seoksia.

12 711 38

Kaavan (III) mukaisen yhdisteen pelkistäminen voidaan suorittaa käsittelemällä yhdistettä hydridien seoksella kuten alkali-silla esim. natrium-, kalium- tai litiumboorihydrideillä, maa-ai kali si 11 a esim. kalsium- tai magnesiumboorihydrideillä, inertissä 1iuottimessa, joka on mieluimmin veteen sekoittuva kuten tetrahyd-rofuraani, dimetoksietaani tai alempi alifaattinen alkoholi esim. metanoli tai etanoli; tai tri(n-butyyli)tinahydridi 11ä bentseenis-sä tai tolueenissa, mieluimmin bentseenissä; tai myös käsittelemällä yhdistettä hydratsiinihydraati11 a alemmassa aiifaattisessa alkoholissa esim. metanolissa tai etanolissa, lämpötilan vaihdellessa huoneen lämpötilan ja käytetyn liuottimen palautuslämpöti1 an välillä.

Haluttaessa saada kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joilla Z,| on vety ja ja Rg yhdessä muodostavat oksoryhmän, kaavan (III) mukaisen yhdisteen pelkistys suoritetaan mieluimmin tri(n--butyyli)tinahydridi 11ä lyhyellä reaktioajail a, joka mieluimmin vaihtelee noin 5 minuutista noin puoleen tuntiin.

Yllä kuvatussa kaavan (III) mukaisen yhdisteen pelkistyksessä hiiliatomi, johon sitoutuu substituentti Q, menettää asymmetriansa ja tästä johtuen reaktioprosessin lopussa reaktioseok-sessa olevien mahdollisten diastereoisomeerien lukumäärä on puolet lähtöaineeseen sisältyneiden diastereoisomeerien lukumääräs- -tä.

0

'T

Kun kaavan (V) mukaisessa yhdisteessä E on (Re0)2 p" » missä R on aryyli, se on fenyyli; kun R on alkyyli, se on

C C

mieluimmin C-j-Cg-al kyyl i.

Kaavan (IV) mukaisen aldehydin ja kaavan (V) mukaisen yhdisteen välinen reaktio suoritetaan siten, että kaavan (V) mukaista yhdistettä 1 3 711 38 on ylimäärin esim. ainakin 1,01 mooliekvivalenttia kaavan (V) mukaista yhdistettä jokaista kaavan (IV) mukaisen yhdisteen rnoolia kohden.

Mitä tahansa inerttiä liuotinta voidaan käyttää kuten lineaarisia tai syklisiä eettereitä esim. etyylieetteriä, tetrahydrofuraania, di-oksaania, dimetoksietaania, alifaattisla tai aromaattisia hiilivetyjä esim. n-heptaania, n-heksaania, bentseoma, tolueenia tai halogenoi-tuja hiilivetyjä esim. metyke-enikloridia, tetrakloorietaania ja myös näiden liuottimien seoksia. Reaktiolampötila voi vaihdella liuottimen jäätymispis teen ja kiehumispisteen välillä.

Kun reaktiossa käytetään kaavan (V) mukaista yhdistettä, jossa 0

'T

E on (R 0)9P- , lämpötila on mieluimmin huoneen lämpötila, t.s. noin - « _ 10°C:sesta noin 25°C:seen, kun käytetään kaavan (V) mukaista yhdistet-ta, jossa E on (C^H^)^P- , lämpötila on mieluimmin liuottimen palautus-lämpötila.

Kaavan (IV) ja kaavan (V) mukaisten yhdisteiden välisen reaktion tuote on seos kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa Y on trans-CH=CZ2, jossa Z2 tarkoittaa samaa kuin edellä, ja kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa Y on cis-CH-CZ2 , jossa Z2 tarkoittaa samaa kuin edellä, suhteiden vaihdellessa likipitäen 90:10 ja 95:5.

Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on trans-CH=CZ2~ , jossa Z2 tarkoittaa samaa kuin edellä, voidaan erottaa seoksesta kiteyttämällä sopivasta liuottimes ta, kun taas kaavan (I) mukaillen yhdiste, jossa Y on cis-CH=CZ2- , jossa Z0 tarkoittaa samaa kuin edellä, voidaan saada konsentroimalla emäliuos ja sen jälkeen jäännös erotetaan kromatografoimalla joko pylväässä tai preparatiivisell.a TLC-kromato-grafialla, käyttäen piihappogeeliä tai magnesiumsilikaattia kantaja faasina ja esim. metyleenikloridia, dietyylieetteriä, isopropyylieet-teriä, etyyliasetaattia, bentseeniä, sykloheksaania tai näiden seoksia eluointiliuottiinlna. Jos tunnettuja suojaryhmiä esiintyy, niiden poistaminen voidaan suorittaa lievällä happamalla hydrolyysilla, kuten esitettiin aikaisemmin halosyklisointi.- ja pelkistysreaktioiden yhteydessä saatujen yhdisteiden kohdalla.

Yhden ainoan reaktion, joka on 1.2 polaarinen additio karbonyy-liryhmään, erilaisina sovellutuksina on pidettävä seka kaavan (T) mukaisen yhdisteen, jossa R2 ja R^ yhdessä muodostavat oksoryhmän ja Y on -CH=CZ2- , jossa Z2 tarkoittaa samaa kuin edellä, mahdollista pelkistämistä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on -CH=CZ2- , jossa Z2 tarkoittaa samaa kuin edellä ja jossa toinen ryh- 14 711 38 mistä R2 ja R^ on vety ja toinen on hydroksi, että kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R2 ja R^ yhdessä muodostavat oksoryhmän ja Y on -GH^CZg- , jossa Z2 tarkoittaa samaa kuin edellä, mahdollista muuttamista kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Y on -CH=CZp- , jossa Zp tarkoittaa samaa kuin edellä ja toinen ryhmistä R0 ja R^ on hyd-roksi ja toinen on C^-C^-alkyyli, C2-C^-alkenyyli, Cp-C^-alkynyyli tai fenyyli.

Kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa Y on -CH=CZp- , jossa Z2 tarkoittaa samaa kuin edellä ja jossa toinen ryhmistä Rp ja R^ on vety ja toinen on hydroksi, saamiseksi suoritetaan kaavan (I) mukaisen, saadun yhdisteen, jossa R2 ja R^ yhdessä muodostavat oksoryhmän ja Y on -CH=CZ2-, jossa Z^ tarkoittaa saraan kuin edellä, mahdollinen pelkistäminen mieluimmin aika Li sei La tai ma· 1 -aikai i sella me tali Iboorl-hydridillä, mieluimmin natrium-, litium-, kalsium-, magnesium- tai sinkkiboorihydridillä, käyttäen 0,5:stä moolista 6:eon mooliin pelkistävää ainetta jokaista kaavan (I) raukaisen yhdisteen, moolia kohti. Reaktio voidaan suorittaa joko vesipitoisissa tai vedettömissä iner-teissä liuottimissa kuten lineaarisissa tai syklisissä eettereissä esim. etyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa, dimetoksietaanissa, di-oksaanissa tai alifaattisissa tai aromaattisis:3a hiilivedyissä esim. n-heptaanissa tai bentseenissä tai halogenoidui.ssa hiilivedyissä esim. metyleenikloridissa tai hydroksyloiduissa liuottimissa esim. etyyli-, metyyli- tai isopropyylialkoholissa tai näiden liuottimien seoksissa.

Reaktiolämpötila voi vaihdella noin -h-0°C:sen ja käytetyn liuottimen kiehumispisteen välillä, mutta mieluimmin lämpötila vaihtelee noin -20°C:sen ja noin 25°C:sen välillä.

OH

N

\ Tämä reaktio johtaa kahden epimeerisen S-(-C-^ ) ja ^PH Ή R-(-C- ) alkoholin seoksen syntymiseen, josta yksittäiset epimee- li rit voidaan erottaa haluttaessa fraktioivasti kiteyttämällä esim. di-etyylieetteristä, n-heksaanista, n-heptaanlsta, sykloheksaanista mutta mieluimmin erotetaan epimeerit kromatografoimalla joko piihappo-geeli- tai magnesium-silikaattipylvaällä tai preparatiivisella TLC--kromatografiällä esim. piihappogeelilLä, eluointiliuoksena esim.

_CH^Cl^ , etyylieetteri, isopropyylieetteri, etyyliasetaatti, metyyli-asetaatti, bentseeni, sykloheksaani tai näiden liuottimien seos, tai erotetaan epimeerit korkeapaine-neste-kromatografialla.

71 1 38 15

Kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa ja Rg yhdessä muodostavat oksoryhmän ja Y on -CH=CZ2-, jossa Zp tarkoittaa samaa kuin edellä, mahdollinen muuttaminen kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa toinen ryhmistä R2 ja Rg on hydroksi ja toinen on C-j-Cg-al-kyyli, C2-C4-alkenyyli , C2-C4-alkynyyli tai fenyyli ja jossa Y on -CH=CZ2", jossa Z2 tarkoittaa samaa kuin edellä, voidaan suorittaa käsittelemällä yhdistettä Grignardin-reagenssilla, jolla on kaava R"'-MgHal, jossa Hai on halogeeni, mieluimmin bromi tai jodi ja R"1 on C1-C6-a 1 kyyli, C2-C4~alkynyyli , C2-C4-aikenyyli tai fenyyli, mieluimmin metyyli, vinyyli, etyyli, fenyyli. Grignardin-rea ktiossa käytetään 1,05-2 moolia magnesiumjohdannaista jokaista ketonimoolia kohden, työskennellään vedettömissä 1iuottimi ssa , jotka voivat olla lineaarisia tai syklisiä eettereitä esim. etyylieetteri , tetrahydro-furaani, dioksaani, dimetoksietaani tai alifaattisia tai aromaattisia hiilivetyjä esim. n-heptaani, n-heksaani , bentseeni, tolueeni, lämpötilan vaihdellessa likimäärin -70°C:sta käytetyn liuottimen kiehumispisteeseen. Mieluimmin lämpötilat vaihtelevat -60°C:sta 10°C: seen.

Kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa Y on -CH=CZ2-, jossa Z2 tarkoittaa samaa kuin edellä ja toinen ryhmistä R2 ja R5 on ai koksi ja toinen on vety, C1-Cg-alkyy 1i, C2_C4_alkenyyli, C2~C4" -alkynyyli tai fenyyli, saamiseksi suoritetaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa Y on -CH=CZ2-, jossa Z2 tarkoittaa samaa kuin edellä ja toinen ryhmistä R2 ja Rg on hydroksi ja toinen on vety, C1-Cg-alkyyli, C2-C4-alkenyyli, C2~C4-alkynyyli tai fenyyli, mahdollinen eetteröinti esim. saattamalla se reagoimaan mahdollisesti aryylisubstituoidun diatsoalkaani n kanssa, katalyytin kuten fluori-boorihapon tai boori tri f1uoridin läsnäollessa, orgaanisessa liuot-timessa kuten dikloorimetaanissa tai saattamalla vapaa tai suolan muodossa oleva hydroksiryhmä reagoimaan alkyyli- tai aralkyyli-halogenidin kanssa emäksen läsnäollessa esim. hopeaoksidin, liuottimena esim. dimetyylisulfoksidi tai dimetyyliformamidi.

Kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa Z^ on vety ja Y on -CH=CZ2-s jossa Z2 on halogeeni, mahdollinen dehydrohalogenointi , niin että saadaan vastaavat kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Zj on vety ja Y on -C=.C-, voidaan suorittaa käyttämällä dehydrohalo-genoimisainetta, mieluimmin dimetyylisulfinyylikarbanionia, jolla on kaavan CH-jSOC^^diatsobisykloundekeenia, diatsobisyklononee-nia, amidia tai ai kaiimetal 1in alkoksidia. Emäksistä dehydrohaloge- 16 711 38 noimisainetta voidaan käyttää 1-5 mooliekvivaienttia , mieluimmin 1,5-1,8 mooliekvivalenttia, jokaista kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa Y on -CH=CZ2"> jossa Z2 on halogeeni , moolia kohden.

Tämä dehydrohalogenoimismenetelmä suoritetaan mieluimmin happi atmosfäärissä, inertissä liuotti messa kuten dimetyyli sulfoksi -dissa, dimetyyliformamidissa , heksametyylifosforiamidissa ; lineaarisessa tai syklisessä eetterissä esim. dimetoksietaanissa, tetrahyd-rofuraanissa, dioksaanissa ; aromaattisessa hiilivedyssä esim. bent-seenissä, tolueenissa; tai nesteytetyssä ammoniakissa tai näiden liuottimien seoksessa.

Reaktioiämpöti1 a voi vaihdella ammoniakin nesteyttämislämpö-tilan ja 100°C:sen välillä, mutta mieluimmin se on huoneen lämpötila.

Riippuen liuotti mesta, reaktiolämpötilasta ja käytetyn de-halogenoimisaineen ja yhdisteen välisestä moolisuhteesta , reaktioaika voi vaihdella muutamasta minuutista useaan tuntiin.

Kaavan (I) mukaisen yhdisteen mahdollinen muuttaminen toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, kuten myös kaavan (I) mukaisen yhdisteen suolan muodostaminen, vapaan yhdisteen muodostaminen suolasta ja isomeerien erottaminen seoksesta, voidaan suorittaa tunnetuilla menetelmillä.

Täten esim. kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa toinen ryhmistä R£ ja R,- on vety ja toinen hydroksi, voidaan muuttaa hapettamalla kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ ja Rg yhdessä muodostavat oksoryhmän. Hapetus voidaan suorittaa käyttämällä ylimäärää aktivoitua magnaanidioksidia inertissä 1iuottimessa, mieluimmin halo-genoidussa inertissä liuottimessa kuten dikloorimetaanissa tai kloroformissa, huoneen lämpötilassa, reaktioajan vaihdellessa useasta tunnista yhteen tai useampaan päivään.

Vaihtoehtoisesti hapetus voidaan suorittaa käyttämällä 1,1- 1,2 mooliekvivaienttia diklooridisyanobentsokinonia (DDQ) inertissä liuottimessa kuten dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, bentseenissä tai näiden seoksessa, lämpötilan vaihdella noin 40°C:sta liuottimen ki ehumi spi steeseen.

Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on vapaa karboksiryhmä, voidaan muuttaa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on este-röity karboksiryhmä, esim. -Cg-alkoksikarbonyyli , tunnetulla menetelmällä, esim. saattamalla yhdiste reagoimaan sopivan alkoholin, esim. -Cg-alifaattisen alkoholin, kanssa happaman katalyytin läsnäollessa, tällainen on esim. p-tolueenisulfonihappo, tai reaktio voi- 71 1 38 17 daan myös suorittaa käyttämällä diatsoalkaania.

Haluttaessa voidaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa Rl on hydroksi, muuttaminen kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on aikanoyylioksi, suorittaa tavanomaiseen tapaan, esim. käsittelemällä yhdistettä anhydridillä tai halogenidilla kuten esim. sopivan karboksyylihapon kloridilla, emäksen läsnäollessa. Kun toinen ryhmistä ja R^ on hydroksi, tämä hydroksiryhmä voidaan suojata ennen asyloimista jollakin aikaisemmin mainitulla tunnetulla suoja-ryhmäl1ä.

Kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R on esteröity kar-boksiryhmä, mahdollinen muuttaminen kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, josa R on vapaa karboksiryhmä, voidaan haluttaessa suorittaa tavallisilla saippuointimenetelmilla esim. käsittelemällä yhdistettä alkalisella tai maa-alkaiisei 1 a hydroksidilla vesi- tai aikoholisessa vesiliuoksessa, jonka jälkeen liuos tehdään happamaksi. Kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R on esteröity karbok-siryhmä ja R^ on aikanoyylioksi, mahdollinen saippuointi voidaan haluttaessa suorittaa selektiivisesti esteröityyn karboksiryhmään nähden transesteröimällä, t.s. suorittamalla reaktio samassa alkoholissa, joka esteröi karboksiryhmän, emäksen läsnäollessa kuten alkalisen tai maa-alkaiisen alkoksidin tai K^CO^·

Kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa on hydroksi, mahdollinen muuttaminen kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa on C^-Cg-alkoksi, voidaan haluttaessa suorittaa tavallisilla e e t -teröintimenetelmillä esim. kuten esitettiin aikaisemmin kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa toinen ryhmistä R2 ja Rg on hydroksi, eetteröinnin yhteydessä.

Kun halutaan eetteröidä vain yksi monista esiintyvistä hydroksyyliryhmistä, on hyödyllistä suojata ennen eetteröintiä ne hydroksyyliryhmät, joita ei haluta eetteröidä, esim. aikaisemmin mainituilla tunnetuilla suojaryhmillä, jotka sitten eetteröinnin lopussa poistetaan jo aikaisemmin kuvatuilla menetelmillä.

Kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R on vapaa tai esteröity karboksiryhmä, mahdollinen muuttaminen kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on -CHg-OH, voidaan haluttaessa suorittaa esim. pelkistämällä esteri LiAlH^rllä etyylieetterissä tai tetra-hydrofuraanissa, palautus!ämpötilassa.

18 71 1 38

Kaavan (I) mukaisen yhdisteen mahdollisen suolan muodostaminen voidaan suorittaa tavallisella menetelmällä.

Myös optisesti aktiivisten yhdisteiden mahdollinen erottaminen raseemisesta seoksesta kuten myös diastereoisomeerien tai geometristen isomeerien mahdollinen erottaminen seoksistaan voidaan suorittaa tavallisilla menetelmillä.

Kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat jo tunnettuja yhdisteitä ja niitä voidaan valmistaa esim. kuten on esitetty julkaisuissa E.J. Corey et ai, Ann. of New York Acad. of Sciences, 180, 24 (1971), J. Fried et ai, J. Med. Chem. ^6, 429 (1973), G.L. Bundy et ai, Amer. Chem. Soc. 94·, 2124 ( 1 972 ), Gandolfi et at, Il Far- maco Ed. Se. 2_7, 1 1 25 ( 1 972), US-pat. 3,935,254 , Derwent Farmdoc

20717 X, DT-OS 26 11 788 (Derwent Farmdoc 61615 X), DT-OS

26 10 503 (Derwent Farmdoc 59715 X), DT-OS 26 27 422 (Derwent

Farmdoc 85028 X), US-pat. 3,706,789, US-pat. 3,728,382, US-pat.

3,903,131, US-pat. 3,962,293, US-pat. 3,969,380, Derwent Farmdoc 73279U, Derwent Farmdoc 31279T, US-pat. 3,890,372, US-pat.

3,636,120, US-pat. 3,883,513, US-pat. 3,932,389, US-pat. 3,932,479,

Derwent Farmdoc 19594W, Derwent Farmdoc 54179U ja GB-pat.

1 ,483,880.

711 38 19

Kaavan (III) mukaista yhdistettä, jossa Q on halogeeni, voidaan valmistaa samalla reaktiolla, joka esitettiin edellä kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa Z^ on halogeeni, synteesin yhteydessä.

Kaavan (III) mukaista yhdistettä, jossa Q on Hg ^-ryhmä, jossa Z(_) tarkoittaa samaa kuin edellä, voidaan valmistaa syklisoi-malla kaavan (II) mukainen yhdiste Hg^++^-ionien läsnäollessa.

Sopivia Hgonilähteitä voivat olla esim. joko yhdisteet, joilla on kaava Hg(Z)2 tai yhdisteet, joilla on kaava Hg(OH)Z.

Yllä esitetty syklisointi voidaan suorittaa esim. käyttämällä 1,01-1,5, mieluimmin 1,2 ekvivalenttia merkuuri-yhdistettä jokaista kaavan (II) mukaisen yhdisteen moolia kohti, orgaanisessa veteen sekoittuvassa liuottimessa esim. tetrahydrofuraanissa, metanolissa, etanolissa tai orgaanisen liuottimen ja veden seoksessa. Reaktiolämpö-tila voi vaihdella 0°C;sen ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä ja reaktioaika vaihtelee noin 5'stä minuutista noin 2:teen tuntiin. Sykli soinnista saadaan neljän diastereoisomeerin seos, joilla on kaava (III), ja jotka eroavat toisistaan heterosykliseen renkaaseen B sitoutuneen sivuketjun konfiguraatiossa (endo tai ekso) tai Q-substi-tuentin konfiguraatiossa (S tai R).

Diastereoisomeerien erottaminen seoksestaan voidaan tehdä tunnetuilla menetelmillä esim. niillä, jotka jo aikaisemmin esitettiin, joko tässä kohdassa tai haluttaessa kaavan (III) mukaisen yhdisteen pelkistämisen jälkeen.

Kaavan (IV) mukainen yhdiste, jossa Z^ on halogeeni, voidaan valmistaa halosyklisoimalla kaavan (VI) mukainen yhdiste

OH (CH~) -D-(CH~) -R

^ 2 q 2 p ^ -> R’l (VI) jossa R% p, q, D ja R'·^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja G on suojattu aldehydiryhmä tai suojattu -CH20H-ryhmä, mieluimmin se on /- OR10 // SR10 -CH ' tai -CH , jossa R10 on C^-C^-alkyyli$ ^ 0R10 20 711 38 /°Χ -CH (CH0) tai -CH (CH0) , jossa n, on kokonaisluku 2-4-, 2 n3 NS/ 2 "3 i mieluimmin 2 tai 3; -CH20-CH2-C^H^ tai -Ci^SCH^ , jonka jälkeen poistetaan suojaryhmät ja suoritetaan selektiivinen -CHgOH-ryhmän hapetus, jolloin saadaan -CHO.

Kaavan(VI)mukaisen yhdisteen halosyklisointi voidaan suorittaa samoissa reaktio-olosuhteissa kuin aikaisemmin esitetty kaavan (II) mukaisen yhdisteen muuttaminen kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa on halogeeni.

Suojaryhmien poistaminen aldehydi- tai alkoholiryhmistä voidaan suorittaa lievällä happamalla hydrolyysillä samoissa olosuhteissa, jotka jo esitettiin tässä selityksessä hydroksyyliryhmien suojaryhmien (t.s. eetteriryhmien) poistamisen yhteydessä.

-CH20H -ryhmän selektiivinen hapettaminen -CH0:ksi voidaan suorittaa tavallisella tavalla esim. käsittelemällä yhdistettä ylimäärällä, käyttämällä ainakin 3 moolia disykloheksyylikarbodi-imidiä primäärisen alkoholin moolia kohti, bentseeni-dimetyylisulfoksidissa, happo-katalyytin läsnäollessa esim. pyridiinitrifluoriasetaatin tai fosfori-hapon.

Kaavan (IV) mukainen yhdiste, jossa Z1 on vety, voidaan valmistaa joko dehalojenoimal1 a kaavan (IV) mukainen yhdiste, jossa Z, on halogeeni, tai menetelmällä, (++) johon sisältyy kaavan (VI) mukaisen yhdisteen syklisointi Hg -ionien läsnäollessa Ykuten jo esitettiin kaavan (III) mukaisen yhdisteen, jossa Q on Hg^'Z^ , valmistuksen yhteydessä^ ja saadun yhdisteen pelkistäminen myöhemmin, käyttäen samoja reaktio-olosuhteita kuin kaavan (III) mukaisen yhdisteen pelkistämisessä. jj)

Kaavan (V) mukainen yhdiste, jossa E on (^Ο)^- 5 voidaan valmistaa käsittelemällä kaavan (VII) mukaisen yhdisteen RO ZP ^”3

Re°^T I2 }* P - C - CO - (ch~) - C - X - (CH9) -R. (VII) RO X I 1 % 2 e H R)+ jossa Rq , Z2 , nj_ , R^ , , X , n2 ja tarkoittavat samaa kuin edellä, fosfaattia ainakin ekvivalentti sella määrällä emästä, joka mieluimmin on alkalinen tai maa-alkalinen hydridi esim. natrium-, 21 711 38 kalium-, litium- tai kalsiumhydridi; alkalinen alkoksidi esim. natriumin tai kaliumin tert.butoksidi; alkali- tai maa-alkalimetallin amidi esim. natriumamidi; karboksyyliamidin alkalinen tai maa-alkali-nen johdannainen esim. natrium-asetamidi tai natrium-sukkinimidi.

Kaavan (V) mukainen yhdiste, jossa E on (CgH^)^Pl+ - , voidaan valmistaa saattamalla kaavan (VIII) mukainen yhdiste, f2 f3

Hal-C-C0-(CH,)„ -C-X-(CH,)„ -R, (VIII) | c n ^ t; c n 2 o H Rlf jossa Z2 , n1 , R^ , , X , n2 , Rg tarkoittavat samaa kuin edellä ja Hai on halogeeniatomi, reagoimaan 1 - 1,2 mooliekviValentin kanssa trifenyylifosfiinia inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten esim. bentseenissä, asetonitriilissä, dietyylieetterissä, sitten käsitellään saatu trifenyylifosfoniumhalogenidi ekvivalentilla määrällä epäorgaanista emästä kuten esim. NaOHtlla, KOHilla, Na2C0^:lla, NaHCOyUa.

Kaavan (VI) mukainen yhdiste voidaan valmistaa esim. menetelmällä, joka on esitetty julkaisussa Tetrahedron Letters No. *+2, ^307--^310 (1972).

Kaavan (VII) mukainen yhdiste, jossa Z2 on halogeeni, voidaan valmistaa halogenoimalla kaavan (VII) mukainen yhdiste, jossa Z2 on vety, tavallisella menetelmällä, suorittamalla reaktio kuten /3-ket.o-estereitä halogenoitaessa.

Kaavan (VII) mukaisia yhdisteitä, joissa Z2 on vety, voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaan esim. E.J. Corey et ai, J. Am. Soc. 20.) 32*+7 (1968) ja E.J. Corey and G.K. Kwiatkowsky, J.Am. Soc. 88, 565^ (1966).

Kaavan (VIII) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä.

•t 22 711 38

Keksinnön yhdisteitä voidaan käyttää samoihin terapeuttisiin indikaatioihin kuin luonnollisia prostaglandiineja sekä ihmisille että eläimille tarkoitetuissa lääkkeissä.

Erityisesti yhdisteillä, joilla on 13,l^-asemassa etyleenisi-doksen asemasta asetyleeni sidos ja yhdisteillä, joilla on mono- tai disubstituenttgja, kuten metyyli- tai fluori-ryhmiä, on etuina erinomainen kestävyys molekyyliä pilkkovia 15-PG-dehydrogenaasi-entsyymejä vastaan, jotka nopeasti inaktivoivat luonnolliset yhdisteet ja kuten myöhemmin esitetään, niillä on selektiivisempi terapeuttinen vaikutus.

Jotta saataisiin alustava biologinen läpileikkaus, t.s. vahvistettaisiin onko keksinnön yhdisteillä PG:n tai tromboksaanin (TXA2) tai PGX:n tyyppistä aktiviteettia, yhdisteet testattiin aluksi "superfuu-sio cascade" tekniikalla, joka on Piper'in ja Vane'n menetelmä, esitetty julkaisussa Nature 223. 29 (1969).

Eläinkokeiden herkkyyden lisäämiseksi, lisätään vasta-aineiden seos jcrilmore et ai. Nature 218. 1135 (1968)\ Krebs-Henseleit' iin ja myös indometasiinia (^ jug/ml) lisätään, estämään prostaglandiinien endogeenistä biosynteesiä.

Rotan paksunsuolen (RC), rotan vatsan peitteen (RSS) ja härän sepelvaltimon (BCA) supistuksen ja kaniinin suoliliepeen valtimon (RbMA) relaksaation on otaksuttu edustavan prostaglandiinin tyyppistä aktiviteettia. TXAgin tyyppinen aktiviteetti osoitetaan RbMA:n supistumisella ja asia varmistetaan invitro verihiutaleiden pro-aggregaation aktiviteetilla, koska myös PGF2cy,:n tyyppiset yhdisteet supistavat RbMArta, päinvastoin kuin PGE. Lopuksi PGX:n tyyppinen aktiviteetti on osoitettu BCA:n relaksaatiolla ja vahvistettu in vitro verihiutaleiden anti-aggregaatio aktiviteetilla.

Synteettistä PGE2 sekä biosynteettisiä TXAg ja PGX on käytetty standardiyhdisteinä.

Ne ovat aktiivisia konsentraatioissa 1-5 μιη/ml.

Keksinnön yhdisteet liuotettiin muutamaan tippaan etanolia, juuri ennen testausta; varastoliuokset valmistettiin 0,1 M tris-pusku-riin, pH 9,0, (1 mg/ml) ja laimennettiin Krebs-Henseleit'illa vaadittuun konsentraatioon. Yhdiste 13-trans-ll cy, L5S-dihydroksi-6//3H-6,9 -^oksidi-prosteenihappo otettiin kantayhdisteeksi ja sitä nimitetään 6 /3H-6,9 ^.-oksidiksi; 6 '^H-6,9o( -oksidi tarkoittaa diastereoi someeri s-ta 13-tfans-llo(,l5S-dihydroksi-6οΛΗ-6,9 °s-oksidi-prosteenihappoa. Muiden testattujen yhdisteiden kemialliset nimet viittaavat myös kanta-yhdisteiden nimiin. Yhdisteet testattiin konsentraatioissa aina 100 ng/ml asti.

23 71138

Saadut tulokset osoittivat, että yleensä 6/IH-diastereoisoraee-rit, esim. yhdisteet 6/311-6,9 '^-oksidit, dl-6/3 H-5~bromi-6,9 ^ -oksidi , 6/3H-6,9'^ -oksidi-lö-m-Cf^-fenoksi-lö-tetranor ja ö/lH-e^^-oksidi--16-m-kloori-fenoksi-Lo-tetranor, omaavat BCA-relaksaatio aktiviteettia ja niillä on siten PGX:n tyyppinen aktiviteeti.

6/-’H-johdannaisten joukossa vain yhdiste dl-ö^H-ö^^i-oksidi--l6-metyyli-16-butoksi-(G-tetranor osoitti BCA:ta supistavaa aktiviteettia. Myös 6KH- johdannaiset, esim. yhdisteet 6 <^H-6,9 ^-oksidi , dl-6o(H-5~bromi-6,9/>(-oksidi, 0ΐ-6^Η-6,9 ^-oksidi-16-metyyli-16-bu-toksi-i^ -tetranor, 6 'ΧΗ-6,9 -oksidi-16-m-CF^-fen oksi - ίο - tetranor j a 6 °iH-6,9 -oksidi-16-m-kloori-f enoksi - lo - tetranor, osoittivat BCArta supistavaa aktiviteettia.

Yleensä ekso-konfiguraatio on liittynyt BCA:n supistumiseen. Edelleen keksinnön yhdisteillä on verenpainetta alentavaa aktiviteettia nisäkkäissä, kuten luonnollisella yhdisteellä PGX. Kuitenkin PGX:ään verrattuna, niillä on suurena etuna suurempi kemiallinen pysyvyys ja niitä voidaan käyttää farmaseuttisissa muodoissa. Verenpainetta alentava aktiviteetti osoitettiin raajan perfuusiotestillä.

Rotan vasemman jalan perfuusion aikana johdettiin vasemman reisivaltimon läpi vakio perfuusiopaineella sekä 6/3H- että 6-^11-6,9^--oksidi-yhdisteet, jotka aiheuttivat keskimääräisen perfuusiopaineen arvojen alenemisen kaikilla annoksilla, jotka olivat 0,05 - 1 }ig (6/3H:lla -^-2,5 $:tiin ja 6<^H:lla -32 . Lisäksi systeemin paine, sekä systolinen että diastolinen, aleni 0,05 pg/kg:sta aina 5 jjlg/kg (noin -b5%) · Verenpainetta alentavan ja verisuonia laajentavan aktiviteetin takia keksinnön yhdisteet ovat hyödyllisiä hoidettaessa alaraajojen kuoliota. Tässä terapeuttisessa käytössä niiden on huomattu olevan aktiivisempia kuin PGE^ ja PGE2· Ne ovat myös hyödyllisiä ääreisverenkierron häiriöissä ja siitä johtuen hyödyllisiä sellaisten sairauksien ehkäisyssä ja hoidossa kuten laskimotulehdus, maksa--munuais-oireryhmä $ valtimokäytävät, ei tukkeutuvan suoliliepeen veret tömyys, ja jalan valtimotulehdukset ja verettömät haavat.

Keksinnön yhdisteiden joukossa, erityisesti 6/?H-johdannaisilla on myös korkea anti-aggregaatio aktiviteetti.

6/3H-yhdisteiden joukossa tärkeimmät ovat potenssin suurenemis-järjestyksessä dl-6/3H-5-bromi-6,9 o<-oksidi, 6^/3 H-6,9 ^-oksidi-16--m-CF^-f enoksi--tetranor, dl-6/3H-6,9 ^-oksidi ja 6/3H-6,9 ^-oksidi.

Käyttämällä plasmaa(PRP), joka on otettu terveeltä ihmiseltä, joka ei ole ottanut mitään lääkettä ainakaan yhteen viikkoon, ja tark- 24 711 38 kailemalla verihiutaleiden aggregaatiota jatkuvalla valon voiman mittauksella Born'in aggregometrillä (Born G.V.R., Nature (London) 19*+, 927 (1962) ) on todistettu, että yhdisteet : 6/sH-6,9 '/-oksidi, dl--6(/7.H-5-bromi-6,9 “/-oksidi, 6/3H-6,9 /-oksidi-16 m-CF^-fenoksi-(0--tetranor ja 6^AH-6,9/-oksidi-l6-m-kloori-fenoksi-(0-tetranor jäljittelevät biosynteettistä PGX:ää verihiutaleiden anti-aggregaatio omina! suuksi ssa.

Tutkittuja yhdisteitä inkuboitiin 2-3 minuuttia 37°C:sessa PRP:ssä ennen aggregaatioaineiden lisäämistä, arakidonihapon (0,9· mM), AEP:n (10 uM), kollageenin (38uM) tai adrenaalin (l5uMX Potenssisuhde yhdisteille on esimerkiksi 1:10 arakidonihapoLle/indusoitu aggregaatio ja 1:100 ADP:lle/ indusoitu aggregaatio, verattuna biosynteetliseen PGX:ään.

Hyvin mielenkiintoinen lisäys anti-aggregaatiopotensissa seuraa 20-metyyli-substituutiota sekä 6/3H- että 6/H-6,9 '/-oksidi-kanta-yhdisteillä.

Samalla tavoin 6/H-5-bromi-20-metyyli, 6/3H-5, L9-di bromi , 6/>H-13,l9--didehydro-20-metyyli ja lopuksi ö/UI-^-bromi-lSjl^-dide-hydro yhdisteet ja niiden 6/3H-5-jodi-isomeerit (muttei 6/H-5-jodi--isomeerit) ovat hyvin aktiivisia yhdisteitä anti-aggregaatioaineina. Keksinnön yhdisteet ovat sen tähden erityisen hyödyllisiä imettäväisille estämään verihiutaleiden aggregaatiota, ehkäisemään ja estämään veri-tukoksen muodostumista ja vähentämään verihiutaleiden takertuvuutta.

Sen tähden ne ovat hyödyllisiä verisuonitukosten ja sydäninfarktien hoidossa ja ehkäisyssä, valtimon haurauskovetustaudin hoidossa ja yleensä kaikissa oireissa, jolloin taudin syyt perustuvat tai liittyvät rasva-aineen tasapainottomuuteen tai veren runsasrasvaisuuteen, kuten myös iäkkäiden potilaiden hoidossa ehkäisemään aivojen verettömyys-kohtauksia ja pitkäaikaishoidossa sydäninfarktin jälkeen.

Kun keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan anti-aggregaati-aineina, lääkkeiden antomuodot ovat tavalliset: oraalisesti suoneen, ihonalaisesti tai lihaksensisäisesti. Kiireellisissä tapauksissa annetaan lääke mieluimmin suoneen, annoksissa, jotka voivat vaihdella 0,005-10 mg/kg/päivä. Tarkka annos riippuu potilaan tilasta, hänen painostaan, iästään ja lääkkeen antomuodosta.

Keksinnön yhdisteet tutkittiin myös niiden uteruksen supistus aktiviteetin osalta sekä in vitro että in vivo, PGF^jn oLLessa standardi. Esimerkiksi, in vitro estrogenisoidussa rotan uteruksessa, yhdisteet 6 o(H-6,9 ^-oksidi-lö-m-kloori-fenoksi-L:-tetranor ja 6/H--6,9 / -oksidi-lö-m-CF^-fenoksi-^-tetranor, olivat 1,3 ja 3,1 kertaa 711 38 25 niin aktiivisia kuin PGF2In vivo tutkimuksessa, mitattaessa kaniinin, jolta oli poistettu munasarjat, utetuksen sisäistä painetta, samat yhdisteet olivat 5?9 ja 8,25 kertaa niin aktiivisia kuin PGF2 ^ (katso seuraavaa taulukkoa) in vitro in vivo uterus ileum PGF0 11 1 2 'x.

6 o(H-6,9 ^-oksidi-16--m-kloori-fenoksi-Lö - -tetranor 1,3 0,05 5,9 6/3h-6,9°< -oksidi-16- -m-CF^-fenoksi- (.0 - -tetranor 3,1 0,1 8,25 _ — ----------------- — --------

Taulukko osoittaa, että yhdisteillä on suurempi aktiviteetti uteruksessa kuin ileumissa.

Näillä yhdisteillä, jotka ovat hyödyllisiä synnytyksen induktiossa, kuolleen sikiön poistamisessa raskaana olevasta naisesta, joko ihmiselle tai eläimille tarkoitetuissa Lääkkeissä, ei ole Luonnollisten prostaglandiinien epämieluisia sivuvaikutuksia, sellaisia kuin oksentaminen ja ripuli*. Tämän takia keksinnön yhdisteitä voidaan antaa infuusioliuoksena suoneen, annoksen ollessa noin 0,01 jig/kg/minuutti aina synnytyksen loppuun asti. Samalla annostuksella keksinnön yhdisteet laajentavat kohdunkaulaa, helpottavat hoidollista keskenmenoa ja tässä tilanteessa ne annetaan mieluimmin emätintablettien tai -lääkepuikkojen muodossa.

Keksinnön yhdisteillä, erityisesti yhdisteellä dl-6/3H-6,9 - -oksidi-16-m-kloori-fenoksi-Lo-tetranor, on myös luteolyyttistä aktiviteettia ja sitä käytetään sen tähden hedelmällisyyttä kontrolloitaessa.

6/3H-6,9^-oksideista ja niiden 6^H-isomeereista tutkittiin myös miten ne vaikuttavat ileumissa, jotta tiedettäisiin: (a) sytoprotektiivinen aktiviteetti non-steroidiSten anti-tulehduk-sellisten lääkkeiden aiheuttamia vaurioita vastaan; 26 711 38 (b) niiden kyky ehkäistä haavoja, jotka aiheutuvat Togagi-Okaben menetelmästä (Japan J. Pharmac. voi. 18,9 (1968))ja (c) antisekretorinen aktiviteetti, joka tutkittiin Shay et ai1in mukaan Gastroenter 26,906 (195^)·

Sytoprotektiivinen kyky on kaikilla yhdisteillä yhteisenä piirteenä. Esimerkiksi, annettaessa ihoalaisesti, 6/}H-6,9'/-oksidi on jonkin verran aktiivisempi (1,5 ~ 2 kertaa) kuin standardi PGE2 mahan antisekretoriaineena. YLeensä, 6/äH-yhdisteiden sytoprotektiivinen aktiviteetti kaksinkertaistuu, kun 13*1^-asomassa on asetyLeenisidos; se nelinkertaistuu kun 16-alkyyli-ryhmä, tavallisesti metyyli, on 16(S)-konfiguraatiossa. Haavoje ehkäisevänä aineena, kantayhdisteen 6/3H-6,9 ^-oksidi-analogi on ainakin ekvipotentiaalinen PGE2:n kanssa ja seuraavat substituutiot 13,l^-asetyleenisidos; 16S- tai R-metyyli; 10S- tai R-fluori, suuresti lisäävät (aina 30 kertaiseksi) potenssi-suhdetta .

Edelleen, merkittävä oraalinen antisekretorinen aktiviteetti ilmenee, kun metyyli-ryhmä on kantayhdisteen 6Λΐΐ-6,9°<-oksidin tai 16,16-dimetyyli-yhdisteen Cr'15-asemassa, kuten 6 /'H-6,9 -oksidi-16-metyyli-16-butoksi - -tetranor-j ohdannaisi11a.

Tästä johtuen yhdisteet annetaan mieluimmin joko injektiona tai infuusiona suoneen, ihonalaisesti tai lihaksensisäisesti. Annettaessa infuusioliuoksena suoneen, annokset vaihteLevat noin 0,1-500 /ig/kg kehon paino/minuutti. Kokonaisannos päivittäin, joko injektiolla tai infuusiolla, on 0,2-20 mg/kg, tarkan annoksen riippuessa hoidettavana olevan potilaan tai eläimen iästä, painosta ja tilasta sekä lääkkeen antomuodosta.

Lisäksi, yhdisteet ovat myös hyödyllisiä hoidettaessa tukkea-via keuhkotauteja kuten bronkiaalista astmaa, koska niillä on huomattava keuhkoputkea laajentava aktiviteetti. Hoidettaessa tukkeavia keuhkosairauksia, esim. bronkiaalista astmaa, keksinnön yhdisteet voidaan antaa eri tavoin: oraalisesti tablettien, kapseleiden tai päällystettyjen tablettien muodossa, tai nestemäisessä muodossa kuten tippoina tai siirappina; peräpuikkoina; sisäänhengittäen aerosoleina tai höyrystettyinä liuoksina; tai pulverin muodossa sisään puhaltamalla.

Määrättyjen annoksien ollessa 0,01->+ mg/kg, ne voidaan antaa l-!+ kertaa päivässä, tarkan annoksen riippuessa potilaan iästä, painosta ja tilasta sekä lääkkeen antomuodosta.

Käytettäessä keksinnön mukaisia yhdisteitä anti-astmaattisina, ne voidaan yhdistää muiden anti-astmaattiSten aineiden kanssa kuten * 27 711 38 sympaattikusta ärsyttävien lääkkeiden kanssa esimerkiksi isoprotere-nolin, efedriinin jne. ksantiini-johdannaisten, sekä teofylliinin ja aminofylliinin kanssa tai kortikosteroidien kanssa.

Annokset, kun yhdisteitä käytetään verenpainetta alentavana ja verisuonia laajeentavina aineina, ovat suunnilleen samat kuin mitä käytetään anti-aggregaatio vaikutuksiin.

Kuten edellä todettiin, keksinnön yhdisteitä voidaan antaa sekä ihmisille että eläimille vaihtelevissa annosmuodoissa, esim. oraalisesti tabletteina, kapseleina tai nestemäisinä; peräsuolen kautta peräpuikkoina; parentiaalisesti (ruoansulatuskanavan ulkopuoli se sti), ihonalaisesti tai lihaksensisäisesti, kiireellisissä tapauksissa mieluimmin suoneen; sisäänhengittäen aerosolina tai höyrystettyinä liuoksina; sterilien siirännäisten muodossa pitkävaikutteisina, emättimen sisäisesti esim. puikkojen muodossa. Farmaseuttiset tai eläinlääketieteelliset yhdistelmät, jotka sisältävät keksinnön yhdisteitä, voidaan valmistaa tavanomaisilla tavoilla ja ne sisältävät tavallisia kantaja- ja/tai laimennusaineita.

Esimerkiksi, suoneen injektoitaessa tai infuusioitaessa käytetään mieluimmin steriiliä vesipitoista isotonista liuosta. Ihonalaisesti tai lihaksensisäisesti injektoitaessa voidaan käyttää steriilejä liuoksia tai suspensioita joko vesipitoisessa tai ei-vesipitoisessa väliaineessa; kudossiirrännäisissä käytetään steriiliä tablettia tai silikonikumikapselia, joka sisältää tai on kyllästetty käytetyllä yhdisteellä.

Tavallisia kantaja- tai laimennusaineita ovat esimerkiksi vesi, gelatiini, laktoosi, dekstroosi, sakkaroosi, mannitoli, sorbitoli, selluloosa, talkki, steariinihappo, kalsium- tai magnesiumstearaatti,glykoli, tärkkelys, arabikumi, traganttikumi, algiinihappo tai alginaatit, lesitiini, polysorboituaine, kasvisöljyt jne. Annettaessa lääkettä höyrystettynä, keksinnön yhdisteiden suspensiot tai liuokset ovat mieluimmin suolan muodossa, jolloin esim. voidaan käyttää natriumsuolaa vedessä. Vaihtoehtoisesti farmaseuttinen valmiste voi olla keksinnön yhdisteen suspensiona tai' liuoksena jossain tavallisessa nesteytetyssä ponneaineessa kuten diklooridifluorimetaanissa tai diklooritetrafluori-etaanissa, lääke annetaan painesäiliöstä kuten aerosolipommista.

Kun yhdiste ei liukene ponneai ncesoon voi olla tarpeellista lisätä lisä Liuo tinta kuten etanolia, di. p ropy J eon i g Luko I. i a ja/ tai muuttaa farmaseuttiseen muotoon.

¥ 28 711 38

Keksintöä havainnollistettiin seuraavilla esimerkeillä, joissa seuraavat lyhennykset THP, DME, DMSO, THP ja ET2O tarkoittavat vastaavasti tetrahydrofuraania, dimetoksietaania, dimetyylisulfoksidia, tetrahydropyranyyliä ja etyyli eetteriä.

Seuraavat esimerkit kuvaavat, mutta eivät rajoita kyseistä keksintöä. Esimerkit 1-33 kuvaavat lähtöaineiden ja välituotteiden valmistusta, esimerkit 34-85 koskevat keksinnön mukaisia lopputuot-te i ta.

711 38 29

Esimerkki 1

Liuokseen, jossa on 1,0 g dl-5/4-hydroksimetyyli-1 X -di-hydroksi-syklopentaani-lN -etikkahappo- -laktooni-^-p-fenyylibent-soaattia 8 ml:ssa bentseeni/DMSO:ta (75/25), lisätään hämmentäen 0,89 g disykloheksyylikarbodi-imidiä. Huoneen lämpötilassa lisätään 1,^2 ml pyridiinin trifluoriasetaatti-liuosta (valmistettu 1 ml:sta trifluori-etikkahappoa ja 2 ml:sta pyridiiniä, jotka on lisätty 25 ml:aan bentseeni/DMSO: ta 75/25). Kolmen tunnin kuluttua lisätään 19 ml bentseeniä ja seosta käsitellään tipoittain oksaalihappodihydraattiliuoksella, 0,3 g 3,8 ml:ssa vettä. Noin L5 minuutin hämmentämisen jälkeen seos suodatetaan ja orgaaninen faasi pestään vedellä neutraaliksi, konsentroidaan 2 ml:ksi ja sen jälkeen laimennetaan isopropyylieetterillä 5 ml:ksi. Tuote eristetään suodattamalla ja kiteyttämällä isopropyyli-eetteristä, jolloin saadaan 0,8 g dl-5/1'-formyyli-2oi,^-^-dihydroksi--syklopentaani-1 c>(-etikkahappo- X-laktooni-^-p-fenyylibentsoaattia, sul.p. 129-131°C. Liuosta, jossa on 800 mg tätä yhdistettä 2,8 mlrssa vedetöntä metanolia, käsitellään 0,62 ml:lla metyyli-orto-formiaattia ja 18 mgrlla p-tolueenisulfonihapon monohydraattia. Tunnin kuluttua lisätään 0,01 ml pyridiiniä ja liuos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin; pestään 1,0 N natriumhydroksidilla ja sen jälkeen kyllästetyllä natriumkloridilla neutraaliksi. Liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään metanolista, jolloin saadaan 800 mg dl-5/3 -dimetoksimetyyli-2r^,!+^-dihydroksi-- syklopentaani-1 o(-etikkahappo- -laktoni-^-p-fenyylibentsoaattia, sul.p. 108-110°C.

Liuokseen, jossa on tämä yhdiste 5,6 ml:ssa vedetöntä metanolia, lisätään 60 mg kaliumkarbonaattia. Liuosta hämmennetään huoneen lämpötilassa neljän tunnin ajan, suodatetaan, jonka jälkeen sen tilavuutta pienennetään ja liuos hapotetaan kyllästetyllä natriumdivetyfosfaatil-la. Metanoli poistetaan ja jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin. Tämä pestään kyllästetyllä natriumkloridilla neutraaliksi, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan ^80 mg dl-5/o -dimetoksimetyyli-2 - -dihydroksi-syklopentaani-lol-etikkahappo-^ -laktonia. Liuosta, jossa on tämä yhdiste k ml:ssa dikloorimetaania, käsitellään 0,32 mltlla 2,3-dihydropyraania ja U-,8 mg:lla p-tolueenisulfonihappoa. Neljän tunnin kuluttua, huoneen lämpötilassa,lisatään pyridiiniä ja Liuos haihdutetaan alennetussa paineessa. Raaka reaktiotuote suodatetaan 5 g:lla piihappogeeliä ja eluoidaan sykloheksaani:etyylieetterillä 30 711 38 (50:50), jolloin saadaan 380 mg dl-5/8-dlmetoksimetyyli-2'V,Li-'\/-dihyd-roksi-syki open taani-l-X. -etikkahappo- X -laktoni -U~ tetrahydropyranyyli-eetteriä. Lähtemällä 5/3 -dimetoksimetyyli-2o< ,l+ (^-dihydroksi-syklo-pentaani-lo^-etikkahappo-X-laktonin ^-esteristä (esim. ^--p-fenyyli-bentsoaatista, sul.p. 128-130°C, q = -85°) tai 5K -hydroksimetyy- li-2^3 ,!+/3 -dihydroksi-syklopentaani-1/3 -aset- X-laktonin ^-esteristä (esim. k— p-fenyylibentsoaatista, sul.p. 127-129°C, jjX [ = + 8^,5), ja käyttämällä samaa menetelmää valmistettiin seuraavat yhdisteet: 5/3-dimetoksimetyyli-2 οί ,1* -dihydroksi-syklopentaani-1 <X-etikkahappo-- X-laktoni-^-tetrahydropyranyylieetteri ja 5^-dimetoksimetyyli-2/3, -bfi -dihydroksi-syklopentaani-1^3 -etikkahappo- X-laktoni-1»·-tetrahydro-pyranyylieetteri. Jos 2,3-dihydropyraanin sijasta käytetään l^-dioks--2-eeniä, saadaan vastaavat ^--dioksanyyliee tterijohdannaiset.

Esimerkki 2

Liuosta, jossa on 216 mg 5/^-dimetoksimetyyli-2'X,l+o(-dihyd-roksi-syklopentaani-1 rj -etikkahappo- X-laktoniaq = -16°, 1^1 = -½0 (C=1,0 CHCl^) 1,6 ml:ssa dimetyyliformamidia, käsitellään 0,3 ml:11a trietyyliamiinia ja sen jälkeen 291 mg:11a dimetyyli-tert.butyy-likloorisilaania. Tunnin kuluttua, seos laimennetaan 8,3 ml:lla vettä ja uutetaan heksaanilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla, jolloin saadaan 310 mg 5/3-dimetoksimetyyli-2<χ,-h- o(-dihydroksi -syklopentaani-lo< -etikkahappo- X -laktoni-^-dimetyyli --tert.butyylisilyylieetteriä.

Esimerkki 3

Liuokseen, jossa on 1 g dl-5/3-hydroksimetyyli-2 oi ,l+o(-dihyd-roksi-syklopentaani-lo(-propaanihappo- cN-laktoni-*+-p-fenyylibentsoaat-tia 8 ml:ssa bentseeni/DMSO:ta (75s25), lisätään 0,86 g disykloheksyy-likarbodi-imidiä ja sen jälkeen 1,37 ml juuri valmistettua pyridiinin trifluoriasetaattia (katso esim. 1). Kolmen tunnin kuluttua, lisätään 18 ml bentseeniä; sen jälkeen lisätään tipoittain liuos, jossa on 0,29 g oksaalihappodihydraattia 3>7 ml:ssa vettä. 15 minuutin hämmentämisen jälkeen disykloheksyylikarbamidi poistetaan suodattamalla ja orgaaninen faasi pestään vedellä neutraaliksi. Sen jälkeen liuoksen tilavuus pienennetään noin 2 ml:aan ja lisätään isopropyylieetteriä. Saadaan 0,793 g dl-5/3-formyyli-2 -dihydroksi-syklopentaani-l'X - -propionihappo- «S-laktoni-^-p-fenyylibentsoaattia.

Liuosta, jossa on 780 mg tätä yhdistettä 2,7 ml:ssa vedetöntä metanolia, käsitellään 0,59 ml:11a metyyli-orto-formiaattia ja 17,3 mg:lla p-tolueenisulfonihappoa. Noin tunnin kuluttua lisätään * . i 31 71138 0,01 ml pyridiiniä ja liuos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin; orgaaninen faasi pestään IN natriumhydroksidilla ja sen jälkeen kyllästetyllä natriumkloridilla neutraaliksi. Haihdutettaessa kuiviin saadaan 769 mg dl-5/3 -dimetoksimetyyli-2o<, ,*+cy -di-hydroksi-syklopentaani-lc>< -propionihappo- cS-laktoni-^-p-fenyylibent-soaattia. Tämä yhdiste liuotetaan 5,*+ ml:aan vedetöntä metanolia ja lisätään 75 mg kaliumkarbonaattia. Nejjän tunnin hämmentämisen jälkeen, huoneen lämmössä, liuos suodatetaan, sen tilavuutta pienennetään ja se hapotetaan kyllästetyllä natriumdivetyfosfaattiliuoksella. Metanoli haihdutetaan ja vesifaasi käsitellään etyyliasetaatilla; sen jälkeen orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella neutraaliksi, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan raaka dl-5/3 -dimetoksimetyyli-2 o( ,*+o,' -dihydroksi-syklo-pentaani-lo(-propaanihappo- £-laktoni. Liuosta, jossa on tämä yhdiste *+ mltssa dikloorimetaania, käsitellään 0,3 mlrlla 2,3-dihydropyraania ja l+, 5 mg:lla p-tolueenisulfonihappoa. Neljän tunnin kuluttua, huoneen lämpötilassa, lisätään 0,01 ml pyridiiniä ja liuos haihdutetaan kuiviin. Reaktiotuote puhdistetaan piihappogeelillä ja eLuoidaan syk-loheksaani:etyylieetterillä (50:50), jolloin saadaan L80 mg dl-5/?»--dimetoksimetyyli-2 o/ ,lf d -dihydroksi-syklopentaani-l^-propaanihappo-- «S-laktoni-^f-te tr ahydropyranyyli eetteriä.

Käyttäen samaa menetelmää, saatiin 5/3 -hydroksimetyyli-2o?,W --dihydroksi-syklopentaani-1 o(-propaanihappo- ^-laktonin ^-esteristä ja 5t>(-hydroksimetyyli-2/? ,1+/3 -dihydroksi-syklopentaani-1/3 -propaani-happo- c)-laktonin ^-esteristä (esim. i+-p-fenyylibentsoaatista) seuraa-vat yhdisteet: 5/3-dimetoksimetyyli-2 o<,i+ -dihydroksi-syklopentaani-lo( -propaani-happo- S-laktoni-l+-tetrahydropyranyy li eetteri; 5ö/-dimetoksimetyyli-2/i Λ/7 -dihydroksi-syklopentaani-l/r! -propaani-happo- S-laktoni-l+-tetrahydropyranyylieetteri.

Jos 2,3-dihydropyraanin sijasta käytetään 1,1+-dioks-2-eeniä saadaan vastaavat l+-dioksanyylieetterijohdannaiset.

Esimerkki 1+

Liuosta, jossa on 1 g 5/3-formyyli-2 o(-hydroksi-syklopentaani--1 oi -etikkahappo- X-laktonia 6,5 ml:ssa vedetöntä metanolia, käsitellään 1,7^ ml:11a metyyli-orto-formiaattia ja 52 mg:lla p-tolueeni-sulfonihappoa. Noin tunnin kuluttua lisätään 0,0U· ml pyridiiniä ja liuos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja pestään 1 N natriumhydroksidilla ja sen jälkeen kyllästetyllä natrium- 71 1 38 32 kloridilla neutraaliksi. Haihdutettaessa tyhjössä, saadaan 1 g 5/3 --dimetoksimetyyli-2o(-hydroksi-syklopentaani-l'X-etikkahappo-X --laktonia, j[of] = -16°.

Samalla menetelmällä saatiin 5/3-dimetoksimetyyli-2 -hydroksi--syklopentaani-le>( -propionihappo- £-laktoni ja sen dl-johdannaiset, lähdettäessä 5/3 -formyyli-2<N, -hydroksi-syklopentaani-l^-propionihap-po- &-laktonista.

Esimerkki 5

Liuokseen, jossa on 960 mg dl-5/J>-dimetoksimetyyli-2^,i+^/--dihydroksi-syklopentaani-1'X -etikkahappo-^ -laktoni-M—tetrahydropy-ranyylieetteriä 16 mlrssa tolueenia, jäähdytettynä -70°C:seen, lisätään 8,5 ml di-isobutyylialuminiumhydridin 0,5 N tolueeniliuosta 30 minuutin kuluessa. Kun liuosta on sekoitettu -70°C:sessa toiset 30 minuuttia, lisätään siihen tipoittain 10 ml isopropanolin 2 M tolueeniliuosta. Liuos lämmitetään 0°C:ksi ja käsitellään 3 ml:11a 30#:sta natriumdivetyfosfaattiliuosta. Tunnin hämmentämisen jälkeen lisätään 12 g vedetöntä natriumsulfaattia. Suodatetaan ja haihdutetaan liuotin pois, jolloin saadaan 900 mg dl-5/3.-dime toks ime tyyli-2 W ,if c\ -dihyd-roksi-syklopentaani-lc/ -etanaali-X -laktoli-^-tetrahydropyranyyli-eetteriä.

EsimerM 6

Esimerkissä 5 esitettyä menetelmää käyttäen, liuosta, jossa on >+oo mg 5/- -dimetoksimetyyli-2 ,*+ o^-dihydroksi-syklopentaani-lo( --etikkahappo- X-laktoni-^-dimetvvli-tert.butvvlisllvylieetteriä 11 mltssa tolueenia, jäähdytettynä -70°C:seen,käsitellään tipoittain 5,9ml: 11a di-isobutyylialuminiumhydridin 0,5 N tolueeniliuosta, jolloin saadaan Ο,ί+3 g 5/3-dimetoksimetyyli^oCj^c^-dihydroksi-syklopentaani-1 oi-etanaali-X -laktoli-M-dimetyyli-tert.butyylisilyylieetteriä. Esimerkki 7

Liuosta, jossa on 628 mg 5/3-dimetoksimetyyli-2<^,lW-dihyd-roksi-syklopentaani-1^ -propaanihappo- ^-laktoni-X-tetrahydropyra-nyylieetteriä 11 ml:ssa tolueenia, jäähdytettynä -70°C:seen, käsitellään typpiatmosfäärissä tipoittain 5?9 ml:11a di-isobutyylialu-miniumhydridin 0,5 M tolueeniliuosta. 30 minuutin kuluttua, -70° Crsessa, lisätään tipoittain 10,9 ml isopropanolin 2M tolueeniliuosta. Lämpötilan annetaan kohota 0°C:seen ja lisätään 2 ml 30 %:sta natriumdivetyfosfaattia. Tunnin hämmentämisen jälkeen lisätään 8,3 g vedetöntä natriumsulfaattia ja seos suodatetaan. Orgaaninen faasi haihdutetaan tyhjössä ja saadaan 620 mg 5/3-dimetoksimetyyli-2 - 33 71 1 3 8 -dihydroksi-syklopentaani-1c><-propanaali-o-laktoli-4-tetrahydropyra-nyyli eetteriä.

Esimerkki 8 0,29 ml absoluuttista etanolia 3,5 ml:ssa tolueenia lisätään _ o tipoittain liuokseen, jossa on 5x10 mol natrium(2-metoksietoksi)alu-miniumhydridiä (1,4 ml 70 %:sta bentseeni1iuosta laimenettu 5 ml :11a tolueenia), jäähdytettynä 0°C:seen. 8,2 ml näin valmistettua alanaat-tiliuosta lisätään, -30°C:ssa, liuokseen, jossa on 0,98 g dl-5/3- - bentsyy!ioks imetyyli-2c<-hydroksi-syklopentaani-1^-propionihappo--ά-laktonia 22 mlrssa tolueenia. 45 minuutin kuluttua ylimääräinen reagenssi tuhotaan 6 ml :11a isopropanolin 0,5 M toiueeni1iuosta.

Seos lämmitetään 0°C:seen, lisätään 4 ml 30 %:sta natriumdivetyfos-faattia ja näin saatua seosta hämmennetään 2 tuntia. Epäorgaaniset suolat poistetaan suodattamalla ja liuos haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 0,94 g dl-5/3-bentsyylioksimetyyli-2X-hydroksi-syklo-pentaani-W-propanaali-S-laktolia.

Käyttämällä edellä esitettyä menetelmää tai jompaa kumpaa esimerkeissä 4 ja 7 esitetyistä menetelmistä, valmistettiin seuraa-vat yhdisteet niiden vastaavista X-laktoneista: 5/3-bentsyyl ioks imetyyl i-2o<.-hydroks i-sykl opentaani -1«<-etanaali- - 'X'-1 aktol i; 5 /1 - bent syy 1 i ok s imetyyl i -2c*,-hydroks i -syki open ta ani-lc^-p ro pa naali- - h -1aktoli; 5 fi-dimetoksimetyyli-2°^-hydroksi-sykiopentaani-1^-etanaa 1i- K--1aktoli ; 5/3-dimetoksimetyyli-2 o<-hydroksi-syki opentaani-1o< -propanaal i- - <S -1 a k toi i.

Esimerkki 9 Hämmentäen ja pitämällä reaktioiämpötila ulkoisesti jäähdyttämällä 20-22°C:ssa lisätään tipoittain liuokseen, jossa on 1 ,8 g 4-karboksyylibutyyli-trifenyylifosfoniumbromidia ja 0,38 g 5/3-di-metok s imetyyl i-2 0(.,4 o(-di hydroksi-syklopentaani-1o(-etanaali-#--1aktoli-4-tetrahydropyranyylieetteriä, liuos, jossa on 1,05 g kaiium-tert.-butylaattia 10 mlrssa DMSOrta. Lisäyksen jälkeen seosta pidetään huoneen lämmössä tunnin ajan, ja sen jälkeen se laimennetaan 16 ml :11a jää/vettä. Vesifaasi uutetaan eetterillä (5x8 ml) ja eetteri:bentseeni11ä (70:30, 5x6 ml); orgaaniset kerrokset, sen jälkeen kun ne on uudel1eenuutettu 0,5 M natriumhydroksidi11 a (2x10 ml), 71 1 38 34 hylätään. Yhdistetty aikaiinen vesipitoinen faasi hapotetaan pH--arvoon 4,8 30 %:sella natriumdivetyfosfaati11 a ja sen jälkeen uutetaan etyylieetteri:pentaani11 a (1:1, 5x15 ml), yhdistetyistä orgaanisista faaseista, sen jälkeen kun ne on kuivattu natriumsulfaati11 a ja liuotin on poistettu, saadaan 0,45 g 5-cis-7-(2'<X,4,rK-dihydrok-s i-5 /3 -dimetoksimetyyli- sykiopentan-1'o<-yyli)-hept-5-eeni happo-4'--tetrahydropyranyylieetteriä. Tämä puolestaan muutetaan vastaavaksi metyyli esteri k s i , käsi ttelemällä diatsometaanilla eetterissä. Analyyttinen näyte on valmistettu adsorboimalla 100 mg raakaa tuotetta 1 g : 11 a piihappogeeliä ja eluoimalla bentseeni : etyylieetteri 11ä (85:15).

NMR: 5,46 p.p.m. multipletti.

H H

Esimerkki 10

Vedettömässä typpiatmosfäärissä kuumennetaan suspensiota, jossa on 0,39 g natriumhydridin 75 %:sta mineraaliöljydispersiota 13,5 ml:ssa DMS0:ta, 60-65°C:ssa kolmen ja puolen tunnin ajan, sen jälkeen suspensio jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja pidettäessä reaktioiämpöti1 a 20-22°C:ssa, lisätään seuraavassa järjestyksessä: 2,66 g 3-karboksyylipropyyli-trifenyylifosfoniumbromidia 6 ml:ssa DMS0:ta ja 0,6 g 5/3-dimetoksimetyyli-2c5<,4(:X-dihydroksi-syklopentaa-n i-1cX-p ro panaali-<^-laktoli-4-tet ra hyd ro pyranyy li eetteriä 3 ml :ssa DMS0:ta. Seosta hämmennetään kolmen tunnin ajan, sen jälkeen se laimennetaan 35 ml :11a vettä. Vesifaasi uutetaan etyylieetteri 11ä (5x12 ml) ja etyyl ieetteri '.bentseenillä ( 70 : 30 , 7x1 2 ml); yhdistetty orgaaninen uute, sen jälkeen kun se on uudel1eenuutettu 0,5 N natri umhyd roks i di 1 1 a (2x15 ml), hylätään. Yhdistetty alkalinen vesipitoinen uute hapotetaan pH-arvoon 4,3 30 %:sella vesipitoisella natri umdivetyfosfaatilla ja uutetaan etyylieetteri:pentaanilla (1:1), jolloin saadaan, sen jälkeen kun liuos on pesty neutraaliksi ja kuivattu natriumsulfaati11 a ja liuotin poistettu, 0,71 g 4 -c i s - 7 --(2'c<,4,o(-dihydroksi-5’//3 -dimetoksimetyyl i-syklopent-1 '«< -yyli) --hept-4-eenihappoa. Käsittelemällä diatsometaanilla saadaan vastaava metyyliesteri.

35

Esimerkki 11 7113 8

Liuos, jossa on 1,06 g 5-cis-7-(2'q< ,4'o(-dihydroksi--5 '/3 -dimetoksimetyyl i-syki opent-1'-yyl i)-hept-5-eenihappo-4'--tetrahydropyranyylieetteri n metyyliesteriä 5 ml:ssa metanolia, lisätään liuokseen, jossa on 0,84 g merkuriasetaattia metanolissa. 30 minuutin kuluttua, huoneen lämpötilassa, lisätään liuos, jossa on 250 mg natriumboorihydridiä 2 ml:ssa vettä, hämmentäen ja ulkoisesti jäähdyttäen. 20 minuutin hämmentämisen jälkeen seos hapo-tetaan pH-arvoon 6,5 vesipitoisella mononatriumfosfaati11 a , metano-li poistetaan tyhjössä ja jäännös liuotetaan vesi/etyylieetteriin.

Orgaanisesta faasista saadaan, liuottimen poistamisen jälkeen 1,02 g 5-(6'-ekso-dimetoksimetyyli-7,-endo-hydroksi-2'--oksa-bisyklo|3,3,o]|oktan-3' \ -yyl i)-pen taan i happo-metyyl iesteri--71 -tetrahydropyranyylieetteriä.

Esimerkki 12

Liuos, jossa on 1,59 g 4-ci s-7-(2 ' ,4-di hydroks i-5'/3 - -d ime to k s i metyyl i-syklopent-1,‘^,-yyli)-hept-4-eeni happometyyl i -esteri-4'-tetrahydropyranyylieetteriä 6 mlrssa THF:ää, lisätään liuokseen, jossa on 1,26 g merkuriasetaattia 4 mlrssa vettä laimennettuna 4 ml :11a THFrää. Seosta hämmennetään 1,5 tunnin ajan kunnes saostuminen on täydellinen. Sen jälkeen lisätään 180 mg natriumboorihydridiä (2,5 mlrssa vettä) ja saatua seosta hämmennetään 30 minuutin ajan. Liuos dekantoidaan sakan päältä, joka sen jälkeen pestään THFrllä. Vesipitoinen orgaaninen dekantoitu liuos konsentroidaan alennetussa paineessa ja jäännös uutetaan etyyliasetaatilla. Yhdistetystä orgaanisesta faasista saadaan, sen jälkeen kun se on pesty vedellä neutraaliksi ja liuotin on poistettu, 0,98 g 4-(7'-ekso-dimetoksimetyyli-8'-endo-hydroksi--2'-oksa-bisyklo|3,4 ,oTJ nonan-3'^ -yyl i)-butaanihappometyyl i-esteri-81-tetrahydropyranyyli eetteri ä.

36 71138

Esimerkki 13

Liuos, jossa on 0,1+8 g bromia 5 mlrssa metyleenikloridia, lisätään tipoittain, hämmentäen liuokseen, jossa on 0,27 g pyridiiniä ja 1,2 g 5-013-7-(2^,1+1 <X-dihydroksi-5'/3 -dimetoksimetyyli-syklopent--1' -yyli )-hept-5-eenihappometyyliesteri-1+' -tetrahydropyranyy LI eetteriä 6 mlrssa metyleenikloridia, jäähdytettynä 0°C:seen. Hämmentämistä jatketaan 10 minuutin ajan lisäyksen jälkeen. Orgaaninen faasi pestään 5 mlrlla pH-arvoon 7 puskuroidulla 10 %:sella natriumtiosulfaatil-la ja sen jälkeen vedellä neutraaliksi. Kun liuos on kuivattu natrium-sulfaatilla ja poistettu liuotin, saadaan 1,38 g 5-bromi-5-(6'-ekso--dimetoksimetyyli-7'-endo-hydroksi-2'-oksa-bisyklo[3,3,O^oktan-3' \ --yyli)-pentaanihappometyyliesteri-7’-tetrahydropyranyylieetteriä. Esimerkki 14 1,21+ g N-jodisukkinimidiä lisätään liuokseen, jossa on 2 g 5-cis-7- (2' cX , 1+' «S -dihydroksi-5'/3 -dimetoksirnetyyli-sykiopent-l.' 'X --yyli ) -hept-5-eenihappometyylie steri -1+' - tetrahydropyranyyli eetteriä 15 mlrssa hiilitetrakloridia. Seosta hämmentään 3 tunnin ajan ja lisätään 30 ml etyylieetteriä. Orgaaninen faasi pestään 1 N natriumtiosuL-faatilla ja sen jälkeen vedellä neutraaliksi. Liuottimen poistamisen jälkeen, saadaan 2,1+8 g 5- jodi-5' - (6' -ekso-dimetoksimetyyli-7'-endo--hydroksi-2' -oksa-bisyklo|3,3,0 oktan-3' -yyli )-pentaanihappometyyli-esteri-7'-tetrahydropyranyylieetteriä.

Esimerkki 1 5 1+22 mg N-bromisukkinimidiä lisätään hämmentäen liuokseen, jossa on 0,78 g 1+-cis-7- (2' ,1+' o<-dihydroksi-5'/4-dimetoksimetyyli- -syklopent-1' -yyli )-hep t-1+-eeni happome tyyli e steri-i+-te trahydropy ra -nyylieetteriä 11 mlrssa hiilitetrakloridia. Hämmennetään neljän tunnin ajan, jonka jälkeen lisätään etyylieetteriä,· sen jälkeen liuos pestään vedellä, IN natriumtiosulfaatilla ja vedellä neutraaliksi. Haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 0,98 g 1+-bromi->+- (7'-ekso-dimetoksime-tyyli-8'-endo-hydroksi-2'-oksa-bisyklo [3Λι0(-nonan-31i -yyli)-butaani-happometyyliesteri-8'-tetrahydropyranyylieetteriä.

Esimerkki 16

Suspensioon, jossa on 0,25 g kuivaa kalsiumkarbonaattia liuoksessa, jossa on 3I+6 mg 5-cis-7- (2,r< -hydroksi-5'/3-bentsyylioksimetyy-li-sykiopent-1'Ύ-yyli)-hept-5-eenihappometyyliesteriä LO mlrssa hiilitetrakloridia jäähdytettynä 0-5°Crseen, Lisätään hämmentäen Liuos, jossa on 75 mg klooria 3 mlrssa hiilitetrakloridia. Kahden tunnin hämmentämisen jälkeen, epäorgaaniset suolat poistetaan suodattamalla.

Liuos pestään 7 %:sella vesipitoisella liuoksella kaliumjodidia ja nat- 711 38 37 rLurntiosulfaattia ja sen jälkeen vedellä neutraaliksi. Kuiviin haihduttamisen jälkeen, jäännös adsorboidaan piihappogeelillä ja eluoidaan sykloheksaani:etyylieetteriliä (80:20), jolloin saadaan 0,27 g 5-kloori--5-(6'-ekso-bentsyylioksimetyyli-2'-oksa-bisyklo^3,3,o|oktan-3' \ -yyli)--pentaanihappometyyliesteriä.

Esimerkki t7

Liuos, jossa on 0,39 g 5-cis-7-(2’d,Vd-dihydroksi-5'./* -dime toksime tyyli-syklopent-1 'd -yyli) -hept-5-eenihappometyyiiesteri-V --dioksanyylieetteriä ja 98 mg pyridiiniä 10 ml:ssa dikloorimetaania, jäähdytetään -l+0°C:seen. Liuos, jossa on 8l mg klooria 6 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään edelliseen liuokseen 3° minuutin aikana. 10 minuutin hämmentämisen jälkeen, seos lämmitetään huoneen lämpötilaan. Orgaaninen faasi pestään 7 %:sella liuoksella kaliumjodidia ja natriumtio-sulfaattia ja sen jälkeen vedellä neutraaliksi. Liuottimen poistamisen jälkeen saadaan 0,39 g 5-kloori-5-(61-ekso-dimetoksimetyyli-71-endo--hydroksi-2’-oksa-bisykloj.3,3,0]oktan-3’] -yyli)-pentaanihappometyyli-esteri-V -dioksanyylieetteriä.

Esimerkki 18 280 mg jodia hiilitetrakloridissa lisätään liuokseen, jossa on 0,39 g *+-cis-7- (2' d , V 'N -dihydroksi-5/3-dimetoksimetyyli-syklopent--11 d -yyli J-hept-^-eenihappometyyliesteri-^f' - tetrahydropyranyylieette-riä ja 82 mg pyridiiniä 10 ml:ssa hiilitetrakloridia. Hämmentämistä jatketaan kunnes väri häviää; sen jälkeen lisätään 30 ml etyylieette-riä. Orgaaninen faasi pestään vedellä, sen jälkeen 7 %' sella liuoksella kaliumjodidia ja natriumtiosulfaattia ja sen jälkeen vedellä neutraaliksi. Liuottimen poistamisen jälkeen, saadaan 0,L8 mg Lf-jodi-lf-(7'--ekso-dimetoksimetyyli-8' -endo-hydroksi-2' -oksa-bisyklo ^3,*+,0^ nonan-~3 ' ^ -yyli )-butaanihappometyy.liesteri-8' -tetrahydropyranyylieetteriä. Esimerkki 19

Liuokseen, jossa on 0,31+ g 5-cis-7-(2'^-hydroksi-5'/r>-bent-syylioksimetyyli-syklopent-1' '^-yyli )-hept-5-eenihappometyyli es teriä 6 ml:ssa metanolia, lisätään hämmentäen liuos, jossa on 0,325 g merku-riasetaattia vesi:metanolissa (1:9, 6ml). Seosta hämmennetään 15 minuutin ajan, tilavuus pienennetään 3 ml:aan tyhjössä, sen jälkeen liuos lisätään 5 ml:aan kyllästetyn natriumkloridin vesiliuosta. Sakka uutetaan sen jälkeen metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 0,52 g raakaa 5-kloori--merkuri-5- (6' -ekso-bentsyylioksimetyyli-O' -oksa-bisyklol^,3,θ| oktan--3' ^-yyli)-pentaanihappometyyliesteriä. Liuosta, jossa on tämä aine , ♦. v* 711 38 38 10 ml:ssa metyleenikloridia, käsitellään 80 mgrlla pyridiiniä, joka on 2 mlrssa dikloorimetaania ja sen jälkeen tipoittain hämmentäen Liuoksella, jossa on 150 mg bromia dikloorimetaanissa. 20 minuutin hämmentämisen jälkeen, huoneen lämpötilassa, orgaaninen faasi pestään vedellä, sen jälkeen 7 $:sella kaliumjodidilla ja natriumtiosulfaati11a ja vedellä neutraaliksi. Haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 0,3h- g 5-bromi-5~ (6'-ekso-bentsyylioksimetyyli-2'-oksa-bisyklo[3,3,o|oktan-3'^ -yyli)-pentaanihappometyyli esteriä.

Massaspektri: M+ ^-2^,^-26 m/e, M+-HBr 3*+^ m/e, M+-CHBr (CHp^CO^CH^ = 231 m/e.

Esimerkki 20 10,5 mg p-tolueenihappomonohydraattia Lisätään liuokseen, jossa on 0,26 g 5-jodi-5-(6'-ekso-dimetoksimetyyii-7'-endo-hydroksi-2'-oksa- -bisyklo j3,3jO|oktan-3’ 3 -yyli)-pentaanihappometyyLiesteri-7'-tetra-hydropyranyylieetteriä, ja näin saatu seos jätetään huoneen lämpöön 30 minuutiksi. Sen jälkeen lisätään 10 mg pyridiiniä ja Liuos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan etyylieetteri/veteen. Kun liuos on kuivattu natriumsulfaatilla, orgaanisesta faasista saadaan, liuottimen haihduttamisen jälkeen, 0,23 g raakaa 5-jodi~5-(6'-ekso-dimetoksimetyy-li-71-endo-hydroksi-2'-oksa-bisyklo^^ojoktan^' f -yyli)-pentaanihap-pometyyliesteriä. Erotetaan kromatografisesti piihappogeeLiLlä ja eLu-oidaan metyleenikloridi:etyylieetterillä (75:25), jolLoin saadaan 8l+ mg 5-jodi-5- (6'-ekso-dimetoksimetyyLi-7'-endo-hydroksi-2'-oksa-bi syklo-"^3,3,o]°ktan-3'-endo-yyli)-pentaanihappometyyliesteriä ja 55 mg 3'--ekso-i someeriä.

Kun viitataan spektrometrisiin arvoihin, käytetään prostaglan-diininumerointia; tällöin edellä esitetyt diastereoisomeerit voidaan nimetä seuraavasti: endo-diastereoisomeeri 6/3H-6,9*"S-oksidi-ll·"/ --hydroksi -12/3 - dimetoksi-f ormyyliasetaali- W(20 - i>13) tetranor-prostaa-nihappometyyliesteri ja ekso-diastereoisomeeri 6e/H-6,9'-<-oksidi-Llo(-hydroksi-12^3-dimetoksi-Tormyyliase taali- U. (20 - 1.3) tetranor-prostaani- happometyyliesteri.

Analyyttiset arvot: endo-diastereoisomeeri: TLC:llä polaarisempi aine

Massaspektri (m/e; %:nen intosi teetti pilkkoutumisesta)

1+^2 0,002 M+; 1+12 1+ M+-CH20, 115/3^ 3 M+-jodi'HI

^OCH.

283 11 315-ch.oh, 75 100 CH J

0 "'-0CH3 711 38 39 NMR (liuotin CDCl^ , TMS sisäinen standardi) p.p.m.: °CH^ 3Λ9 ja 3,52 s, 3H/3H, CH 5 3,61+ s , 3H,C02Oi3 ; ^ 0CH3 - OCH3 1+,00 m, 3H (protonit hiilissä: , C-^); *+,29 d, LH, -CH ; ^ 0CH3

l+, 60 m, 1H, j^H

i 13C-MR (20 MHz:llä, liuottimena, TMS sisäinen standardi) p.p.m.

172,9 , 36,5 , 33,1 , 25,6 , »+1,8 , 8l,0 , 38,1 , 55,5 , 83,1 , 1+1,5 , 7*+,2 , 1+1+,6 , 108,0 ,· 5^,2 , 51+,1 , 51,0.

ekso-diastereoisomeeri: TLCsllä vähemmän polaarinen aine

Massaspektri 1+1+2 0,01 M+ , 366 3 M+ CH2CH (0CH3) 2, 315 ^ M+-l; 283 10 mVl-CH^H; 75 100 CH(OCH3)2+ 0CH3

NMR p.p.m. 3,31+ ja 3,37 3H/3H s CH ; 3,5 ja 1+, L

OCH3 m 1H ja 2H protonit hiilissä: C^ , C^, C^ epävarma esiintymä, / OCH-,

3,65, s3H, C02CH3; 1+,21, dlH, CH ; 1+,35 m, LH.6^H

och3 13CMR: p.p.m. 173,0, 37,0, 33,1, 25,5, 1+0,1, 81+,1+, 39,7, 57,2, 83,7, 1+0,5, 75,9, 1+1+,0, 107,3, 5M, 53,8, 51,1.

Esimerkki 21

Liuosta, jossa on 980 mg l+-bromi-l+-(7'-ekso-dimetoksimetyyli--8' -endo-hydroksi-2' -oksa-bisyklo\3,l+,o]nonan-3' ^ yyli )-butaanihappo-metyyliesteri-8'-tetrahydropyranyylieetteriä 6 rnlrssa vedetöntä met.a-nolia, käsitellään huoneen lämmössä 30 minuutin ajan 1+8 mg: 11a p-to-lueenisulfonihappoa. Lisätään 2 $:sta vesipitoista natriumvetykarbo-naattia ja seos uutetaan etyylieetterillä. Orgaanisesta faasista, sen jälkeen kun se on pesty neutraaliksi ja liuotin on haihdutettu pois, saadaan 0,68 g raakaa tuotetta, joka puhdistetaan piihappogeelillä ja eluoidaan metyleenikloridi:etyylieetterillä (80:20), jonka jälkeen saadaan 0,30 g i+-bromi-l+- (7' -ekso-dimetoksimetyyli-8'-endo-hydroksi--2' -oksa-bisyklo^3,l+,q| nonan-3* -ekso-yyli )-butaanihappometyyLiesteriä ja 0,29 g 3'-endo-isomeeriä.

711 38 40

Esimerkki 22 Hämmentäen typpiatmosfäärissä käsitellään liuosta, jossa on 2,8 g 5-jodi- 5-(61-ekso-dimetoksimetyyli-7'-endo-hydroksi-2'-ok-sa-bisyklo[3,3,o]oktan-3' | -yyli)-pentaanihappometyyl iesteri-7'--tetrahydropyranyylieetteriä 30 ml:ssa bentseeniä, liuoksella, jossa on 2,8 g tributyyl itinahydridiä 8 ml:ssa bentseeniä. Seosta pidetään 55°C:ssa 8 tunnin ajan ja sen jälkeen huoneen lämpötilassa yli yön. Bentseenikerros pestään 2x10 ml :11a 5 %:sta natriumvety-karbonaatti 1 iuosta ja sen jälkeen vedellä neutraaliksi. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös adsorboidaan 10 g: 11 a piihappo-geeliä ja eluoidaan bentseenillä ja bentseeni: etyyl i eetteri 11 ä (85:15), jolloin saadaan 1,94 g 5-(6'-ekso-dimetoksimetyyli-7'--endo-hydroksi-2'-oksa-bisyklo|3,3,0joktan-3'| -yyli)-pentaani-happometyyl iesteri-7'- tetra hydropyranyylieetteriä.

Esimerkki 23 60 mg p-tolueenisulfonihappoa lisätään liuokseen, jossa on 1,98 g 5-(6'-ekso-dimetoksimetyyli-7,-endo-hydroksi-2'-oksa--bisyklo[_3,3,0^oktan-3' | -yyli)-pentaanihappometyyliesteri-7'--tetrahydropyranyylieetteriä 10 mlrssa vedetöntä metanolia. Tätä liuosta pidetään 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen se lisätään 20 ml:aan 20 %:sta vesipitoista natriumvetykarbonaat-tia. Seos uutetaan etyylieetteri 11ä; yhdistetty eetteriuute kuivataan natriumsulfaati11 a , jonka jälkeen se haihdutetaan kuiviin. Jäännös adsorboidaan 100 g:11 a piihappogeeliä ja eluoidaan mety-leenikloridi:etyylieetterillä (94:6), jolloin saadaan 0,64 g 5-(6'-ekso-d imetok s imetyyli-7'-endo-hydroksi-2'-oksa-bisyklo-[3,3,o] oktan-3'-ekso-yyli)-pentaanihappometyyliesteriä , 0,52 g 31-endo-isomeeriä ja 0,12 g 3'% -yyli-isomeeriä .

NMR (CDClg) endo isomeeri 4,6 p.p.m. 1H 6/AH, TLC:11ä polaari-sempi aine; ekso-i someeri 4,3 p.p.m. 1H 6o<.H, TL C: 11 ä vähemmän polaarinen aine.

71 1 38 41 0,32 g 3'-endo-isomeeriä liuotetaan 0,8 ml:aan pyridiiniä ja käsitellään 8 tunnin ajan huoneen lämmössä 0,3 ml :11a etikkahapon anhyd-ridiä. Seos kaadetaan jää/veteen ja sen jälkeen, kun se on hapotet-tu pH-arvoon 4,2, se uutetaan etyyl ieetteri 11 ä. Yhdistetty uute pestään neutraaliksi ja haihdutetaan, jolloin saadaan 0,315 g 5-(6 ' - ekso-dimetoks imetyyli-7’-endo-hydroks i-2'-oksa-bisyklo-|_3,3 ,o] ok ta n-3 '-ekso-yyl i) - pentaanihappometyyl i esteri- 7'- ase-taattia.

Esimerkki 24

Liuosta, jossa on 1,32 g 4-(7'-ekso-dimetoksimetyyli-8'--endo-hydroksi-2'-oksa-bisyklo^3,4,o\nonan-3'^-yyli)-butaanihap-pometyyliesteri-8'-tert.-butyylisilyylieetteriä 10 mlrssa vedetöntä metanolia, käsitellään 55 mg:11 a p-tolueenisulfonihappoa kahden tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Lisätään 0,1 ml pyridiiniä, poistetaan liuotin tyhjössä ja jäännös liuotetaan vesi/etyy-lieetteriin. Orgaanisesta faasista saadaan, liuottimen poistamisen jälkeen, 1,1 g raakaa 8 1-hydroksi-31 f-yylijohdannaista.

Piihappogeeli11ä kromatografoi nti ja bentseeni:etyylieetteri 11ä (80:20) eluointi erottaa tämän yhdisteen 4-(7 '-ekso-dimetoksi-metyyli-8'-endo-hydroks i-2'-oksa-bi sykio^3,4,Ö^nonan-3'-endo--yyli)-butaanihappometyyliesteriksi (0,42 g) ja 3'-ekso-yyli--isomeeriksi (0,34 g).

Esimerkki 25

Asetyloimal1 a, pyridiinillä (0,6 ml) ja etikkahapon an-hydridillä (0,3 ml), 0,2 g 5-jodi-5-(6'-ekso-dimetoksimetyyli--7'-endo-hydroksi-2'-oksa-bisyklo|3,3,03oktan-3,-endo-yyli)--pentaanihappometyyliesteriä, saadaan 0,21 g vastaavaa 7'-asetok-sijohdannaista.

NMR (CDC13) p.p.m.: 2,03 S, 3H 0C0CH3; 3,36-3,40 s,s 3H/3H CH ; 42 711 38 3,66 s 3H Ct^CHg·» 4,00 m 2H protonit hiilissä ^-"0CH3 C5, Cg; 4,27 d 1H CH ; 4,6 m 1H 6/S_H; \0CH3 5,0 m 1H protoni hiilessä (Spektrometri set arvot 6=*H-asetaatti-isomeerille ovat vastaavasti seuraavat: 2,03; 3,34-3,38; 3,66 s+m 4H CO^CH^ ja toinen hiilien Cg ja Cg protoneista; 4,1 m 1H toinen hiilien Cg ja Cg protoneista; 4,2, 4,4 m 1H 6o<,H, 5,1 ).

Liuosta, jossa on 5-jodi-3'-endo-asetaattia 5 mlrssa bentsee-niä, käsitellään 0,4 g:11 a tributyyl itinahydridiä 10 tunnin ajan 50°C:ssa. Sen jälkeen, kun bentseenifaasi on pesty 5 %:sella nat-riumvetykarbonaatilla ja vedellä, liuotin haihdutettu pois ja yhdiste puhdistettu piihappogeelillä (10 g) ja eluoitu bentseeni: etyylieetterillä (80:20), saadaan 0,105 g 5-(6'-ekso-dimetoksi-metyyl i-7'-endo-hydroksi-2'-oksa-bisyklo[3,3,0^oktan-3l-endo--yyli)-pentaanihappometyyliesteri-7'-asetaattia, joka on identtinen joka suhteessa esimerkissä 23 esitetyn menetelmän mukaan valmistetun näytteen kanssa.

Esimerkki 26 5,4 mg hydrokinonia ja liuos, jossa on 1,63 g oksaalihappoa 48 ml:ssa vettä, lisätään liuokseen, jossa on 4 g 5-(6' --ekso-dimetoksimetyyl i-7'-endo-hydroksi-2 '-oksa-bisyklo|j,3,o][ -oktan-3'^ -yyli)-pentaanihappometyyliesteriä 180 mlrssa asetonia. Liuosta pidetään 12 tuntia 40°C:ssa, jonka jälkeen asetoni poistetaan alennetussa paineessa ja seos uutetaan etyyliasetaatilla (3x25 ml). Yhdistetty orgaaninen uute pestään neutraaliksi 10 %:s e11 a ammoniumsulfaatti1iuoksella ja kuivataan natrium-sulfaatilla. Liuottimen poistamisen jälkeen, saadaan 3,21 g 5 - (6 ' - ekso-f ormyyl i-7,-endo-hydroksi-2,-oksa-bisyklo^3,3,0^]oktan--3 ’ ^-yyli)-pentaanihappometyyliesteriä. 6'-ekso-formyyl i-3'--endo- ja 6'-ekso-formyyli-31-eksojohdannaiset valmistetaan vastaavista yksittäisistä isomeereistä.

43 711 38

Esimerkki 27

Liuokseen, jossa on 1,2 g 5-(6,-ekso-bentsyylioksimetyyli-2f--oksa-bisyklo^3,3,0 oktan-31! -yyH)-pentaanihappometyyliesteriä meta-nolirmetyyliasetaatissa (10 ml: 10 ml), lisätään 2 ml kloorivetyhapon 0,1 N metanoliliuosta. Sen jälkeen, kun on lisätty 0,15 g pLatinaoksi-dia, seosta hydrataan ympäröivässä lämpötilassa ja paineessa, kunnes 1 mooliekvivalentti vetyä on absorboitunut. Sen jälkeen, kun suspensiosta on poistettu kaasu tyhjössä ja se on pesty typellä, se suodatetaan, neutraloidaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan vesi/ etyyliasetaattiin ja orgaanisesta faasista saadaan 0,8^+- g 5-(6'--ekso-hydroksimetyyli-2'-oksa-bisyklooktan-3'| -yyli)-pentaani-happometyyliesteriä. Sen jälkeen tämä yhdiste hapetetaan 6'-ekso-for-myylijohdannaiseksi esimerkissä 1 esitetyllä menetelmällä, käyttäen disykloheksyylikarbodi-imidiä DMSOrbentseenissä (25:75)·

Esimerkki 28

Liuokseen, jossa on 18,1 g 5/^-tetrahydropyranyylioksimetyy-li-2 o<,-dihydroksi-syklopentaani-1 d-etikkahappo-X-laktoni-^--tetrahydropyranyylieetteriä 150 ml:ssa tolueenia jäähdytettynä -7o C:seen, lisätään 30 minuutissa 128 ml di-isobutyylialuminiumhydridin 5 M:sta liuosta (1,2M/M). Liuosta pidetään 30 minuuttia -70°C:sessa, jonka jälkeen lisätään 128 ml isopropanolin 2 M:sta tolueeniliuosta ja liuoksen annetaan lämmetä 0uC:seen. Sen jälkeen lisätään 10 ml natriumdivetyfosfaatin kyllästettyä vesiliuosta ja seosta hämmennetään neljä tuntia. Lisätään 10 g vedetöntä natriumsulfaattia ja 10 g suodatusmaata, liuos suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 18,1 g 5/3-tetrahydropyranyylioksimetyyli-2o(,1+r^-dihydroksi-syklopentaani-1 o(-etanaali-"tf -laktoli-U— tetrahydropyranyylieetteriä. Liuos, jossa on tämä yhdiste 2^· ml:ssa vedetöntä DMS0:ta, lisätään tipoittain ylidiliuokseen, joka on valmistettu seuraavasti: 9,6 g:aa 80 #:sta natriumhydridiä 300 mlrssa DMS0:ta kuumennetaan neljä tuntia 60°C:sessa. Sen jälkeen, kun seos on lämmennyt 18-20°C:seen, lisätään 67 g ^-karboksibutyylitrifenyylifosfoniumbromidia liuotettuna 80 ml:aan vedetöntä DMS0:ta, ja samalla ylläpidetään lämpötila 20-22°C:sessa, jolloin muodostuu kirkkaan punainen väri. Kun on hämmennetty neljä tuntia, lisätään 600 ml vettä ja seos uutetaan etyylieetteri:bent-seenillä (70:30), trifenyylifosfiinioksidin poistamiseksi. Orgaaninen bentseenifaasi uudelleenuutetaan 0,1 N natriumhydroksidilla ja sen jälkeen vedellä neutraaliksi; jonka jälkeen se hylätään. Alkalinen * 71 1 38 44 vesifaasi hapotetaan pH-arvoon 5-Ls8 ja senjälkeen uutetaan etyyli-eetteri :pentaanilla (1:1), jolloin saadaan 21,6 g 5-cis-7-(2'Ά ,Vr\'-dihydroksi-5'/^ -tetrahydropyranyylioksimetyyli-syklopent-lo<; -yyli )--hept-5-eenihappo-lf'-tetrahydropyranyylieetteriä, joka voidaan muuttaa metyyliesterikseen käsittelemällä diatsometaanilla eetterissä. 7>72 g tätä esteriä 28 ml:ssa tetrahydrofuraania lisätään tipoittain kellanruskeaan suspensioon, joka muodostuu, kun 28 ml THF:ää lisätään liuokseen, jossa on 6,13 g merkuriasetaattia 28 mlrssa vettä. Kun seosta on hämmennetty 20 minuutin ajan huoneen lämpötilassa, se jäähdytetään jää/vesihauteessa ja 810 mg natriumboorihydridiä 1*+ mlrssa vettä lisätään tipoittain. Alkuaine-elohopea saostuu, suspensio dekantoidaan, tetrahydrofuraani haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös uutetaan etyylieetterillä. Liuottimen poistamisen jälkeen saadaan 7?5 g 5-(61 -ekso-tetrahydropyranyylioksimetyyli-7'-hydroksi-2'-oksa-bisyk-10^3,3,¾ oktan-3' Ij -yyli ) -pen taanihappome tyyli ester 1-7' - tetrahydropyranyylieetteriä; 0,!+2 g p-tolueenisulfonihappoa lisätään liuokseen, jossa on tämä yhdiste 30 ml:ssa metanolia. Liuosta pidetään kaksi tuntia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen se konsentroidaan tyhjössä ja lisätään vettä. Kun liuos uutetaan eetterillä ja kromatografoidaan piihappogeelillä ja eluoidaan etyylieetterillä, saadaan 2,!+ g 5-(6'--ekso-hydroksimetyyli-71-hydroksi-2'-oksa-bisykloj3)3,ojoktan-3'-ekso--yyli)-pentaanihappometyyliesteriä ja 2,6 g 3'-endo-isomeeriä.

Esimerkki 29 2,5 g N-jodisukkinimidiä lisätään liuokseen, jossa on *f,26 g 5-cis-7- (2'o< ,lf' «X -dihydroksi-5*/8 -tetrahydropyranyylioksimetyyli-syk-lopent-1' <=< -yyli )-hept-5~eenihappo-if' - tetrahydropyranyylieetteriä di-kloorimetaani:hiilitetrakloridissa (10 ml: 10ml) ja näin saatua seosta hämmennetään neljä tuntia. Lisätään 3° ml vedetöntä metanolia, jossa on 130 mg p-tolueenisulfonihappoa ja hämmentämistä jatketaan toiset kaksi tuntia. Lisätään 0,2 ml pyridiiniä, seoksen tilavuutta pienennetään ja jäännös liuotetaan vesi/etyyliasetaattiin. Orgaaninen faasi pestään natriumtiosulfaatilla ja sen jälkeen vedellä neutraaliksi, haihdutetaan kuiviin, saatu jäännös adsorboidaan piihappogeelillä ja eluoidaan etyylieetterillä, jolloin saadaan 2,2 g 5~ j odi-5-(6'-ekso--hydroksimetyyli-7'-hydroksi-2'-oksa-bisyklo^3i3? O^oktan-3'-ekso--yyli)-pentaanihappometyyliesteriä ja 1,85 g 31-ondo-isomeeriä.

,·*'» Λ

• V

45

Esimerkki30 71138

Liuos, jossa on 0,86 g pyridiiniä ja 2,2 g 5-cis-7--(2' o^^'^-dihydroksi-S -tetrahydropyranyyl i oks imetyyl i-syklopent--11c<-yy1i)-hept-5-eeni happometyyliesteri-4’-tetrahydropyranyylieetteriä dikloorimetaanissa (20 ml), jäähdytetään -30°C:ssa ja lisätään 0,38 g klooria 10 ml:ssa hii1itetraklori di/dikloorimetaania (1:1). Seosta hämmennetään kaksi tuntia, lämmitetään huoneen lämpötilaan ja pestään 2 N rikkihapolla ja sen jälkeen vedellä neutraaliksi. Liuottimen poistamisen jälkeen, jäännös liuotetaan metanoliin (10 ml) ja käsitellään 0,1 g:11 a p-toiueenisu 1fonihappoa . Sen jälkeen liuos konsentroidaan, laimennetaan vedellä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Liuottimen poistamisen jälkeen jäännös puhdistetaan pi ihappogeelil -lä, jolloin saadaan 0,6 g 5-kloori-5-(6'-ekso-hydroksimetyyli-71 --endo-hydroks i-2'-oksa-bisyklo^3,3,0]oktan-3'-ekso-yyli)-pentaani-happoa ja 0,71 g 3'-endo-isomeeriä.

Esimerkki 31

Liuokseen, jossa on 0,356 g 5-jodi-5-(6'-ekso-hydroksimetyy-li-7,-endo-hydroksi-2'-oksa-bisyklo^3,3,03oktan-3'-ekso-yyli)-pen-taanihappometyyliesteriä 4,8 ml:ssa bentseeni:DMS0:ta (75:25), lisätään seuraavassa järjestyksessä: 0,28 g di sykioheksyylikarbodi-imidiä ja 0,4 ml pyridiinin tri f1uoriasetaatti1iuosta (katso esimerkki 1). Kolmen tunnin hämmentämisen jälkeen, lisätään 8 ml bentseeniä ja sen jälkeen vesipitoista oksaalihappoa (94 mg 1,2 ml:ssa). Saostuma poistetaan suodattamalla ja bentseeni1iuos pestään vedellä neutraaliksi. Liuottimen poistamisen jälkeen saadaan 0,32 g 5-jodi-5-(6’-ekso-formyyli-7’-endo-hydroksi-2'-oksa-bisyklo-[3,3,Ö]oktan-3'-ekso-yyli)-pentaa nihappometyyliesteriä.

Esimerkki 32

Liuokseen, jossa on 0,5 g 131 - 6 /3 H - 6 (9 o^) - oksidi-11 o< ,15S--dihydroksi-14-bromi -16S-metyyli-prosteenihappometyyliesteri-11 --asetaattia 2 ml:ssa dimetyyliformamidia , lisätään dimetyyli-tert.-butyylisilaanikloridia (0,21 g) ja trietyyliamiinia (0,16 g). Jatketaan hämmentämistä kahden tunnin ajan, sen jälkeen laimennetaan 4 ti 1avuusosal1 a vettä ja uutetaan etyylieetteri 11ä . Orgaanisesta faasista, sen jälkeen kun se on tavalliseen tapaan pesty, liuotin 71 1 38 46 haihdutettu pois ja suodatettu piihappogeelin läpi, eluoimalla syk-loheksaani:etyylieetterillä 90:10, saadaan 0,57 g 13t-6/$ H-6 (9/) --oksidi-11 o( , 15S-dihydroksi-14-bromi-16S-metyyli-prosteenihappo-metyyliesteri-11-asetaatti-15-di metyyli- tert.-butyyli s i1yyli eetteriä, josta saadaan, transesteröimäl1ä vedettömässä metanolissa 0,5 mooliekvivalentin kanssa kaliumkarbonaattia, vastaava 11-hydroksi-johdannainen.

Esimerkki 33

Liuokseen, jossa on 0,52 g 1 3t-5,14-di bromi -6/3 H-6 (9o()--oksidi-11 o(, 15S-dihydroksi-prosteenihappometyyliesteriä 10 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään 2,3-dihydro-pyraania (0,27 g) ja p-to-1ueenisulfonihappoa (4 mg). Pidetään huoneen lämpötilassa 3 tuntia, jonka jälkeen pestään 5 %:sella kaiiumvetykarbonaatti1iuoksella ja vedellä neutraaliksi ja haihdutetaan kuiviin. Suodatetaan piihappo-geelin läpi, eluoimalla sykioheksaani:etyylieetteri 11ä 90:10, jolloin saadaan 0,59 g 1 31-5 ,14-d i bromi-6/3H-6 (9 )-oks i d i -11'-X , 1 5S- -dihydroks i-prosteenihappometyyliesteri-11,15-bis-tetrahydropyra-nyylieetteriä.

Esimerkki 34

Liuos, jossa on 3,4 g (2-okso-heptyyli)dimetoksifosfonaat-tia 50 ml:ssa dimetoksietaania, lisätään tipoittain suspensioon, jossa on 0,45 g 80 %:sta natriumhydridiä (mineraaliöljydispersio). Tunnin hämmentämisen jälkeen, lisätään liuos, jossa on 2,7 g 5 - (6 ' ekso-formyyl i-7'-endo-hydroksi-2'-oksa-bisyklo[3,3,0~]oktan--31 | -yyli)-pentaanihappometyyliesteriä 40 ml:ssa dimetoksietaania. 10 minuutin kuluttua tämä liuos laimennetaan 50 ml :11a 30 %:sta natriumfosfaatin yksiemäksistä vesiliuosta. Orgaaninen faasi erotetaan, vesifaasi uudel1eenuutetaan ja yhdistetty orgaaninen uute haihdutetaan. Raaka tuote puhdistetaan 50 g : 11 a pi ihappogeeliä (eluoidaan sykioheksaani:etyylieetteri 11ä, 50:50), jolloin saadaan 1,1 g 5-[6'-ekso-(3"-okso-okt-1"-trans-en-1"-yyli)-7'-endo-hydroksi--2'-oksa-bisyklo[3,3,0]oktan-3'-endo-yyl ij -pentaa nihappometyyliesteriä tai 13t-6/3H-6(9oO-oksidi-11o<-hydroksi-15-okso-prost-13--eenihappometyyliesteriä ja 0,98 g 5-I<51-ekso-(3 "-okso-okt-1"--trans-en-1 "-yyl i)-7 '-endo-hydroksi-21-oksa-bisyki o\3 ,3 ,o]oktan--3 ' -ekso-yyl {J- pen taa n i happometyyl iesteriä tai 13t-6o(H-6(9·^)- 71 1 38 47 -oksidi-11 ^-hydrok si - 15-okso-prost-13-eenihappometyylies teriä ja lisäksi 0,9 g kahden isomeerin seosta 1:1 (3'-ekso ja 3'-endo, tai 6^H ja 6/5 H). Tämä seos erotetaan kahdeksi isomeeriseksi yhdisteeksi ohutlevykromatografiai 1 a, eluoimalla etyylieetteri11ä. Niillä on seuraavat absorptiot vastaavasti: \Me0H = 230 m/ι, £ = 1 3,070 ; λ Me0H = 228 my, El = 12,200 maks maks

NMR (CDC13) 0,9 t 3H C2Q-CH3, 3,68 s 3H C02CH3, 6,16 d 1H

vi nyyl i protoni hiilessä C1/t (J„ w 16 Hz); ^ n14-»l5 6,71 q 1H vinyyliprotoni hiilessä C.- (Jg 9 Hz).

i j n13

Vastaavista 5-H- ja 5-halo-yhdisteistä on samalla menetelmällä valmistettu seuraavat prosteenihappojohdannaiset: 13t-6c><H-6(9 o/ )-oksidi-15-okso-prost-13-eenihappometyyl iesteri , M+350, M+-C5H11 279; 13t-6^H-6(9c><)-oksidi-5-kloori-15-okso-prost-13-een i happometyyl i -esteri, M+386/384, M+-C1349, M+-C2H40 342/340; 13t-6cy,H-6(9'^<)-oksidi -5-bromi - 15-okso-prost-1 3-eeni happometyyl i -esteri, M+ 430/428, M+-C2H40 386/384, M + - Br 349; 13t-6o<H-6(9c^)-oksidi-5-jodi-15-okso-prost-13-eenihappometyylies-teri, M+ 476, M+-C2H40 432, M + -C5Hn 405, M+-I 349; 13t-6i^H-6(9o<)-oksidi-5-kloori-11'-K"hydro'<si-15-okso-prost-13--eenihappometyyliesteri , M+402/400 , M+-H20 384/382 , M + -C1 365 , M+-H20-C2H40 340/338; 13t-6^H-6(9o{)-oksidi -5 - bromi -1 1^ - hydroksi-15-okso-prost-13-eeni- happometyyliesteri, NMR = 3,67 s 3H C02CH3 3 „ „ „ c c - b y C^-protonit ja Hx/Hy protoni hiilessä C4; 4,3 m 1H 6°1H; 6,15 d 1H CH-protoni; 6,63 q 1H C13-protoni ; M+ 446/444, M+-H20 428/426, M+ -H20-C2H40 384/382, M+-Br 365, M+-H20-C5Hn 357/355; 13t-6c<H-6(9o{J-oksidi-5-jodi-11o<-hydroksi-15-okso-prost-13-eeni- happometyyliesteri, NMR 0,9 s 3H C2qCH3> 3,53 m 1H protoni hiilessä C5> 3,6 s 3H C02CH3 3,9 m H protoni TnTlessä C4, 4,1 m 2H protonit hiilissä Cg, m 1H 6^H; 6,2 d 1H protoni hiilessä C14 6*75 q 1H protoni hiilessä C,| 3 ; M 492, M -H20 474, M -H20-C2H40 430, M+-H20-C5Hn 430, M+-I 365; 13t-6AH-6(9'%)-oksidi-15-okso-prost- 13-eenihappometyyl iesteri , M+350, M+-C2H40 306, M+-C5Hn 279; 71 1 38 48 13t-6/4H-6(9c<)-oksidi-5-kloori-1 5-ok s o-pros t -1 3-eeni happometyyl i -esteri; M+386/384, M + -C1 349, M+-C2H40 342/340; 13t-6/3H-6(9 ^-oksidi -5-bromi -15-okso-prost-1 3-een i happometyyl i -esteri, M+ 430/428, M+-C2H40 386/384, M+-Br 349; 1 31-6/3 H-6(9ck)-0|<siC|i_5_jocji_i5-okso-prost-13-een i happometyyl i -esteri, M+476, M+-C2H40 432, M + -CgHn 405, M+-I 349; 13t-6/3 H-6(9"H)-oksidi-5-kloori-11°<,-hydroksi-15-okso-prost-13-eeni-happometyyliesteri, M+ 402/400, M+-H20 384/382, M+Cl 365, M+-H20--C2H40 340/338; 131-6β H-6(9^)-oksi di-5-bromi-11o<-hydroksi-15-okso-prost-13-eeni-happometyyliesteri, NMR 3,65 s 3H C02CH3 ; 4,00 m 3H protonit hiilissä Cg, Cg, C^, 4,6 m 1H 6 a H; 6,2 d 1H protoni hiilessä C14; 6,64 q 1H protoni hiilessä Cj3', M + 446/444, M+-H20 428/426 , M + -H20-C2H40 384/382, M+-Br 365; ISt-e/SH-CgoO-oksidi-B-jodi-ll^-hydroksi-IB-okso-prost-n-eeni-happometyyliesteri, NMR 3,66 s 3H C02CHg, 3,96 m 3H protonit hiilissä Cg, C^ ja Cg, 4,6 m 1H 6/¾ H, 6,21 1H protoni hiilessä C14, 6,75 q 1H protoni hiilessä C13, M+492, M+-H20-474, M+-H20-C2H40 430, M+-H20-CgHn 430, M+-I 365.

Esimerkki 35

Liuos, jossa on 2,16 g (2-okso-oktyyli)dimetyylifosfonaattia 20 ml:ssa bentseeniä, lisätään tipoittain suspensioon, jossa on 292 mg natriumhydridiä (75 % mineraa1iöljydispersio) 30 ml:ssa bentseeniä. 30 minuutin hämmentämisen jälkeen, liuos, jossa on 2,6 g 4--bromi-4-(7l-ekso-formyyli-8'-endo-hydroksi-2'-oksa-bisyklo^3,4,o2-nonan-3' ^ -yyli)-butaanihappometyyliesteriä 20 mlrssa bentseeniä, lisätään tippa tipalta. Hämmentämistä jatketaan toiset 30 minuuttia ja 24 ml 30 %:sta vesipitoista natriumdivetyfosfaattiliuosta lisätään. Orgaaninen faasi erotetaan ja vesifaasi uudelleenuutetaan bentseeni11ä . Orgaaniset kerrokset yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan piihappogeeli11ä (50 g) ja eluoidaan dikloorimetaani:etyylieetterillä (120:40), jolloin saadaan 0,52 g 4-bromi - 4|j'-ekso-(3"-okso-okt-111 - trans-1 "-enyyl i)-8'-endo-hydrok-si-2'-oksa-bisyklo[_3,4,0[[nonan-3,-endo-yyli3 - bu taa n i happometyyl i -esteriä tai 13-trans-4-bromi -5/¾H-5(9'X )-oksidi-11^-hydroksi-15--okso-prost-13-eenihappometyyliesteriä ja 1,45 g 4-bromi-4-]7’-ekso--(3"-okso-okt-1"-trans -1"-enyyli)-8'-endo-hydroksi-2'-oksa- 711 38 49 -bisyklo[3,4,0^nonan-3'-ekso-yylv[ - butaanihappometyyl ies teriä tai 1 3-trans-4-bromi - 5'<H-5(9^)-oksidi-11'^-hydroksi-15-okso-prost--13-eenihappometyyliesteriä. Näiden kahden yhdisteen metanoli1iuok-set absorboivat UV:ssa

) MeOH <£ n MeOH

7 maks = 230 ^^ = 1 0 ,640 , ja vastaavasti Λ maks = 229 mjj, £= 1 1 ,600.

Lähtemällä 4-H- ja 4-halo-bisyklo-johdannaisista ja käyttämällä samaa menetelmää, saadaan seuraavat prosteenihapot: 1 3-trans-5 /3 H - 5 ( 9 )-oksidi-15-okso-prost-13-eenihappometyyl i es -teri, massaspektri: M+350, M+-H20 332, M+-0CH3 319, M+-(CH2)4CH3 279 ; 13-_tran_s-5/3H-5(9)-oksidi-11o(-hydroksi-15-okso-prost-13-eenihappo-metyyliesteri , massaspektri: M + 366 , M+-H20 348, M+-0CH3 335 , M + -(CH2)4CH3 295; 13-trans-4-kloori-5/3H-5(9 - oksidi-15-okso-prost-13-eeni ha ppome- tyyliesteri, M + 386/384, M+ -Cl 349, M+-C5Hn 315/313; 1 3-trans-4-kl oori-5/3H-5(9°0-oksidi-11cx(-hydroksi-15-okso-prost--13-eenihappometyyliesteri, M+ 402/400, M+-H20 384/382, M+ -Cl 365, M + -C5Hn 331 /329 ; 13-1 ra n s-4-bromi -5/? H-5(9o<)-oksidi-15-okso-prost-13-eenihappometyy-1iesteri, M+430/428, M+-Br 349, M+-C5Hn 359/357; 13-trans-4-bromi-5/3H-5(9^)-oksidi-11o<-hydroksi-15-okso-prost--13-eenihappometyyliesteri, M+ 446/444, M+-H20 428/426, M+-Br 365, M + -C5Hn 375/373 ; 1 3-trans-4-jodi -5/^H-5(O'HJ-oksidi-IB-okso-prost-n-eeni ha ppome tyyliesteri, M+ 476, M+-C5H11 405, M + -I 349; 13-trans-4-jod i -5/3H-5(9cX)-oksidi-11o< - hydro k s i -15-okso-prost--13-eenihappometyyliesteri, M+492, M+-H20 474, M^H^-CgH^ 430, M+-I 365; 13-tran£-5 H -5(9 )-oksi di-15-okso-prost-13-eeni happometyyliesteri, massaspektri: M+350, M+-H20 332; M+-0CH3 319, M+-(CH2)4CH3 279: 13-trans-5c^H-5(9o()-oksidi-11c^-hydroksi-15-okso-prost-13-eeni-happometyyliesteri, M+366, M+-H20 348, M+-0CH3 335, M+-(CH2)4CH3 295 ; 13-trans-4-kloori-5cXH-5(9'^)-oksidi-15-okso-prost-13-eenihappome-tyyliesteri, M+ 386/384 , M + - Cl 349 , M+-C,H.. 315/313; O 1 1 71 1 38 50 1 3-trans-4-kl oori -5 -XH-5 ( 9 - oksidi -11 ^-hydroks i-15-okso-prost- -13-eenihappometyyliesteri, M+402/400 , M+-H20 384/382, M + -C1 365 , M + -C5Hn 331 /329 ; 1 3-trans-4-bromi -ö^H-S^^O-oksidi-IS-okso-prost-n-eenihappome-tyyliesteri, M+430/428, M+-Br 349, M+-C5Hn 359/357; 13-trans-4-bromi-5^8-5(9-^)-oksidi -11c\-hydroks i-15-okso-prost--13-eenihappometyyliesteri, M+446/444, M+-H20 428/426, M+-Br 365, M+-C5Hn 375/373 ; 13-trams-4-jodi-5 °(H-5(9 -oksidi -15-okso-prost-13-eenihappometyyli-esteri, M+476 , M^CgH^ 405 , M+-I 349 ; 13-trans-4-jodi-5-4H-5(9 ^J-oksidi-l 1 - hydroksi-15-okso-prost-13- -eenihappometyyliesteri, M+492, M+-H20 474, M+-H20-C5H11 430, M+- I 365.

Esimerkki 36 Käyttämällä esimerkissä 34 esitettyä menetelmää, saatetaan 620 mg (2-okso-3-metyyli-4-butoksibutyyli)fosfonaattia reagoimaan 74 mg:n kanssa natriumhydridiä (75 %) ja 0,43 g:n kanssa 5-(6'-ekso--formyyli-7'-endo-hydroksi-2'-oksa-bisyklo]3,3,0^oktan-3l \ -yyli)--pentaanihappometyyliesteriä dimetoksietaanissa, jolloin saadaan, kun on kromatografoitu pi ihappogeelillä (25 g) ja eluoitu 1:1 etyyli eetteri: heksaani 11 a , 0,15 g 1 31-6°<,H-6(9^»<)-oksidi-11'=< -hydroksi--15-okso-16-metyyli-16-butoksi-18,19,20-trinor-prost-13-eenihappo-metyyl iesteriä (Amaks = 228 m/Li, <ϊ. = 14,500) ja 300 mg 6/3 H-isomeeriä (Λ mak$ = 227 mjj, £: = 1 2,280 ).

Massaspektri: m/e 410 M+, m/e 392 M+ -H20; m/e 379 M+ -OCH^; CH3 m/e 295 M + -11 5 [-0-C4-Hg .

CH3 Näillä kahdella isomeerillä on samanlainen spektri vain minimaaliset erot toisella pilkkoutumisen tasolla.

Käyttäen samaa menetelmää saadaan 5-kloori-, 5-bromi- ja 5-jodi-13t-6 ^ H-6(9^)-oksidi-11o^-hydroksi-15-okso-16-metyyl i- 16-butoksi-18,19,20-trinor-prost-13 - een ihappometyyliesteriä 5C1 massaspektri: M + 446/444 , 428/426 , 391, 276 5Br massaspektri: M+490/488, 472/470, 391, 276 5J massaspektri: M+536, 518, 391, 276.

51

Esimerkki 37 ^ Käyttäen esimerkissä 36 esitettyä menetelmää saadaan 4-(7'--ekso-formyyl i-7'-endo-hydroksi-2'-oksa-bisyklo^3,4,0jnonan-3' --yyli)-butaanihappometyyliesteristä ja 4-jodi-bisyklo-johdannaises-ta seuraavat yhdisteet: 1 31 - 5 /3 H - 5 (9 °O - oks i di -1 1 c<-hydroksi-15-okso-16-metyyl i-16-butoksi--18,19,20-trinor-prost-13-eeni happometyyl iesteri, massaspektri: M+410 , 392 , 379 , 295 (UvA k 229m/j, 6 = 14.000 ) ; 13t-4-jodi-5/3H-5(9'X)-ok$idi-11o<-hydroksi-15-okso-1 6-metyyl i --16-butoksi-18,19,20-tri nor-prost-13-eeni happometyyli esteri, 536 , 518 , 391 , 276 (Amaks 228 mjj - 1 2.400 ) ; 13t-5<XH-5(9°<)-oksidi-11<X-hydroksi-15-okso-16-metyyli-16-butoksi--18,19,20-trinor-prost-13-eenihappometyyliesteri , M+41 0 , 392 , 379 , 295 ; (uv^maks 227 m/j, 6 = 1 1 .800); 13t-4-jodi-5XH-5(9^'<)-oksidi-11cX-hydroksi-15-okso-16-metyyli--16-butoksi-18,19,20-trinor-prost-13-eenihappometyyliesteri , 536 , 518, 391 , 276 (maks 226 nyi, £. = 10.300).

Esimerkki 38

Suspensioon, jossa on 45 mg 80 %:sta natriumhydridiä 10 mlrssa bentseeniä, lisätään liuos, jossa on 375 mg (2-okso-3,3--dimetyyli-heptyyl i)-dimetyyl ifosfonaattia 10 mlrssa bentseeniä, ja 30 minuutin kuluttua liuos, jossa on 0,305 g 5-jodi-5-(6’--ekso-formyyli-2'-oksa-bisyklo|3,3,o3oktan-3' f-yyli)-pentaani-happometyyliesteriä. Sekoitetaan 45 minuutin ajan, jonka jälkeen seos laimennetaan 10 %:s e 11 a vesipitoisella natriumdivetyfosfaati11 a. Orgaaninen faasi pestään neutraaliksi, kuivataan ja konsentroidaan pieneen tilavuuteen. Adsorboidaan piihappogeeli11ä ja eluoidaan sykioheksaani:etyylieetteri 11ä (90:10), jolloin saadaan 0,12 g 13t-5-jodi-6/3 H-6(9^<)-oksidi-15-okso-16,16-dimetyyli-prost-13--eenihappometyylies teriä (M + 504 , M + -0CH3 473 , M + -99 405 ) ja 0,095 g 13t-5-jodi-6cXH-6(9c<)-oksidi-15-okso-16,16-dimetyy1i-prost--13-eenihappometyyliesteriä (M+504, M+-0CH3 473, M+-99 405).

Esimerkki 39

Substituoima11 a , esimerkissä 38 esitetyllä menetelmällä, formyylijohdannaiset valmistetaan seuraavat 16,16-dimetyylijohdannaiset : 711 38 52 13t-6/3H-6(9oO-oksidi-1 1 o<-hydroksi-15-okso-16,16-dimetyyl i-prost- -13-eenihappometyyl iesteri , λ 225 mu , = 1 2 . 500 ; ΙϋδΚ S t f .

13t-5/3H-5(9 >*)-oksi di-15-okso-16,16-dimetyylι-prost-13-eemhappometyyl i esteri , A maks 226 my , <3 = 1 5.000 ; 13t-5/3H-5(9Ά)-oksidi-11c^-hydroksi-15-o k so-16,16-dimetyyli-prost--13-eenihappometyyl iesteri, Λ maks 226 iryj, A = 13.050 ; 1 3t -5-kl oori -6/3 H-6 ( 9 >=><) - oks idi-15-okso -1 6,1 6-d imetyyl i-prost--1 3-eeni happometyyl i esteri, λ maks 229 nyi,<T_ = 8.250; 13t-5-kloori-6/3H-6(9X)-oksidi-11 o<-hydroksi- 15-okso-16,16-dimetyy-1i-prost-13-eenihappometyyliesteri, *n,aks227 Ύ· * 9-200; 13t-4-kloori-5/3H-5(9 <)-oksidi-15-okso-16,16-dimetyyl i-prost-13--eenihappometyyl iesteri , X maks 229 rtyj , cl = 8.800; 131 - 4 - k 1 oori -5/3H-5 (9 -Ή.) -oksidi-11 ^ - hydroksi -15-okso-16,16-di -metyyli-prost-13-eenihappometyyliesteri, ^ maks 229 m^, h = 9.500; 131-5-bromi -6/3H-6(9-oO-oksidi-15-okso-16,16-d imetyyl i-prost-13--eeni happometyyl iesteri, λ maks 228 mjj, = 7.500 ; 13t-5-bromi-6/^H-6(9^)-oksidi-11°<-hydroksi-15-okso-16,16-dimetyy-1 i - prost -1 3-eeni happometyyl iesteri , Λ maks 226 nyi, c"_ = 1 1 .200 ; 13t-4-bromi-5/¾ H-5(9^<)-oksidi-15-okso-16,16-dimetyyli-prost-13--eeni happometyyl i esteri , X makg 226 rryi, <E = 1 0.700 ; 13t-4-bromi-5/3 H-5(9‘X)-oksidi-11 'H- hydroksi-15-okso-16,16-dimetyyl i -pros t- 13-een i happometyyl iesteri, A maks 225 rryj,£ = 11.000; 13t-5-jodi-6/3H-6(9 o()-oksidi-15-okso-16,16-dimetyyli-prost-13-eeni-happometyyl iesteri , Λ maks 2 28 nyj, £ = 7.800 ; 13t-5-jodi-6/3 H-6(9 Ό-oksidi-11-<-hydroksi-15-okso-16,16-dimetyyli--prost-13-eenihappometyyliesteri, \ maks 227 rnp , t. = 6.950; 13t-4-jodi-5/3H-5(9 X)-oksidi-15-okso-16,16-dimetyyli-prost-13--eenihappometyyl iesteri , X maks 225 nyj, £ = 7.200 ; 13t-4-jodi-5/3H-5(9 -^) - oksidi -1 1 ^X-hydroksi-IS-okso-lö.lö-dimetyyl i --prost - 1 3-eeni happometyyl iesteri , A maks 226 my, £. = 7.300 ; 131-6 o(H -6(9 A)-o k s i di - 15 -o k s o -16,16 -d i me tyy1i-p r o s t-13 -e e n i happometyyl iesteri , A maks 227 mjj, £. = 7.450 ; 13t-6AH-6(9 A) - o k s i d i - 1 1 o(~hydroksi-15-okso-16,16-dimetyyl i--prost-1 3-eeni happometyyl iesteri , A maks 228 my , cT_ = 8.500 ; 131-5 AH-5(9A)-oksidi-15-okso-16,16-dimetyyli-prost-13-eenihappometyyl iesteri , A maks 229 my, ^ = 14.500 ; 13t-5-AH-5(9 A)-oksidi-11 a<-hydroksi- 15-okso-16,16-dimetyyl i-prost--13-eenihappometyyl iesteri , X maks 228 m/j, t. = 1 3.250 ; 71 1 38 53 13t-5-kloori-6 '<H-6(9 Ή)-oksidi-15-okso-16,16-dimetyyli-prost-13--eenihappometyyl iesteri , maks 227 my, E = 9.200 ; 13t-5-kloori-6 KH-6(9^)-oksidi-11°^-hydroksi-15-okso-16,16-di-metyyli-prost-13-eenihappometyyliesteri, A maks 228 my, E = 10.100; 13t-4-kloori-5:AH-5(9A)-oksidi-15-okso-16,16-d imetyyl i -prost -1 3--eenihappometyyl iesteri , A maks 227 my, E = 9.750 ; 13t-4-kloori-5-^H-5(9c^)-oksidi-11'5<-hydroksi-15-okso-16,16-di-metyyl i-prost-13-eenihappometyyl iesteri , A ma(<s 226 my , Ά. = 1 0.200 ; 13t-5-bromi-6 '"XH-6 (9 A)-oksidi-15-okso-16,16-dimetyyl i-prost-13--eenihappometyyl iesteri , Λ maks 228 mjj, E = 1 0.750 ; 13t-5-bromi-6 AH-δ(9cA)-oksidi-11<A-hydroksi-15-okso-16,16-dimetyy-1i-prost-13-eenihappometyyliesteri, Λ maks 227 my, E = 9.450; 13t-4-bromi-5^H-5(9o^)-oksidi-15-okso-16,16-dimetyyli-prost-13--eenihappometyyl iesteri , λ maks 228 mjj, E = 1 0.450 ; 13t-4-bromi-5-AH-5(9°0-oksidi-11 ‘A-hy droks i -15-okso-16,16-dimetyy-1i-prost-13-eenihappometyyliesteri, Λ mak$ 225 my , E = 1 0.330 ; 13t-5-jodi-6 ΆΗ-6(9'A)-oksidi-15-okso-16,16-dimetyyli-prost-13--eenihappometyyl iesteri , λ maks 226 my,E = 1 3.200 ; 13t-5-jodi-6 AH-6(9 Ά)-oksi di -11 A-hydroks i-15-okso-16,16-dimetyyli--prost-13-eenihappometyyliesteri, A mgks 227 my, E = 13.700; 13t-4-jodi-5'AH-5(9<A)-oksidi-l5-okso-16,16-d imetyyl i-prost-13--eenihappometyyliesteri, A maks 228 my , E = 1 1.900 ; 13t-4-jodi-5<AH-5(9 A)-oksidi-11cA-hydroksi-15-okso-16,16-dime tyyli --prost-13-eenihappometyyliesteri, A mgks 228 my , E. = 12.900; 54 71138

Esimerkki 40

Suspensioon, jossa on 178 mg natriumhydridiä (75 % mineraali-öljydispersio) 15 ml:ssa bentseeniä, lisätään tipoittain liuos, jossa on 1,55 g l_2-okso-3 (S,R)-fluori -*+-sykioheksyyli-butyylij -dimetyylifos-fonaattia 10 ml:ssa vedetöntä bentseeni-ä. Hämmennetään 30 minuutin ajan, jonka jälkeen lisätään liuos, jossa on 1 g 5~ (6'-ekso-formyyli-7'-endo--hydroksi-2'-oksa-bisyklo U, 3,0*]oktan-3'f -yyli)-pentuanihappometyyli-esteriä, ja hämmentämistä jatketaan vielä tunnin ajan. Seos neutraloidaan 30 %· sella vesipitoisella natriumdivetyfosfaatilla ja orgaaninen faasi erotetaan, konsentroidaan ja adsorboidaan piihappogeelillä. Elu-oidaan dikloorimetaani:dietyylieetterillä (90:10), jolloin saadaan 0,62 g 131-6 o( H-6 (9 <^ ) - oksidi-11^ -hydroksi-l5-okso-l6 (S ,R)-fluori--17-sykloheksyyli-l8,19,20-trinor-prost-13-eenihappometyyliesteriä ( A ma£s = 238 T’ ^ = 12i^5) ja 0,31 g 6/3H-1 someeriä ( λ =238τψ, t = 9,870).

NMR-arvot edelliselle yhdisteelle ovat: (CDCl^) p.p.m. 3,6^ s 3H COgCH^ , 3,8 m 1H C^-protoni, ^,03 q 1H protoni hiilessä C^, ^,3 m 1H ό'^Η, 5,00 ja 5,55 t,t H,^ H protoni hiilessä 0^ JHF 55 Hz, 6,5^ q Ui protoni hiilessä Cll+ 6,9 α 1H protoni hiilessä C, , JH 3,5 Hz, .T„ 7,5 Hz, nli+ n12 "1.3 ni2

Jtt u 15,5 Hz. h13"H1^ Käsittelemällä tätä yhdistettä pyridiinillä ja etikkahapon an-hydridillä se muuttuu llc^-asetoksi johdannaiseksi, jolle NMR-arvot ovat: (GHCl^) p.p.m. 2,02 s 3H OCOCH^ , 3,6½ s 3H COgCH-^ , 3,8 protoni hiilessä C^, k,25 m 1H 6^H; *+,66, 5,22 t,t gH,protoni hiilessä C-,^; >+,97 q 1H protoni hiilessä 6,51 protoni hiilessä C^, 6,90 proto ni hiilessä C-^.

Diastereoisomeerihydroksiketoneilla massaspektreissä on seu-raavat massat: M+ ^2^ m/e ja sen jälkeen M+-HgO, M+-HF, M+-CH^0H/CH20 M+-CH2=CH0H (perusioni) M+-ll5 M+-M+-59 ja M+-(CHF-CH2-C6HU).

Ekso-diastereoisomeerien massaspektrissä on vallitsevina seu-raavat massat: M+-GH^0H ja M+-Mf-28; vastaavasti endo-diastereoisomeerilla: M -CH^O ja M+-M+-l8.

711 38 55 5-bromijohdannaisesta on valmistettu 13t-5-bromi-6 /3H-6(--oksidi-11 rA-hydroksi-15-okso-16(S,R)-fluori-17-sykloheksyyli -18,19,20--trinor-prost-13-eenihappometyyl iesteriä , λ235 my, cl 1 2.900. Esimerkki 41

Substituoimal1 a, esimerkissä 40 esitetyllä menetelmällä, fos-fonaatti, joko (2-okso-4-sykloheksyyli-butyyli)-dimetyylifosfonaatti tai (2-okso-4-fenyyli-butyyli)-dimetyylifosfonaatti, valmistettiin seuraavat yhdisteet: nt-ö/^H-öO^-oksidi-I^X-hydroksi-IS-okso-^-sykloheksyyli-IS.IR^O- - tr i nor-pros t-1 3-een i ha ppometyy 1 i es ter i , Λ ma|(S 223 my, £. = 9.780 ; 13t-6/j H-6(9<)-oksidi-1I'^-hydroksi-IS-okso-W-fenyyl i-18,19,20- - tr i nor-pros t-13-een i ha ppometyyl i ester i , Λ ma|(S 238 mju , = 9.950 , ja niiden 6*Λ H-i someer i t, X ma|<s 230 my, C= 1 1 . 950 .

Esimerkki 42

Suspensioon, jossa on 178 mg natriumhydridiä (75 % mineraali-öljydispersio) vedettömässä tetrahydrofuraanissa 0°C:ssa, lisätään tipoittain hämmentäen liuos, jossa on 1,63 g 2-okso-3-(m-kloorifenok-si)-propyyl i-dimetyyl ifosfonaattia 10 ml:ssa vedetöntä THFrää. 30 minuutin hämmentämisen jälkeen, lisätään liuos, jossa on 1 g 5-(6’-ekso--formyyli-7'-endo-2'-oksa-bisyklo\3,3,0joktan-3' \ -yyli)-pentaanihap-pometyyl iesteriä, ja hämmentämistä jatketaan vielä tunnin ajan. Seos hapotetaan vesipitoisella natriumdivetyfosfaatilla, orgaaninen faasi erotetaan ja vesifaasi uudel1eenuutetaan bentseeni11ä . Yhdistetystä orgaanisesta uutteesta saadaan, sen jälkeen kun se on kromatografoitu piihappogeelillä ja eluoitu dikloorimetaani:dietyyli eetterillä (95:5), 0,43 g 13t-6°(H-6(9^0-oksidi-11'>(-hydroksi-15-okso-16-m-kloorifenok-s i -1 7,1 8,1 9,2 0-tetranor-prost-1 3-een i happometyyl i es ter i ä ( = 227 mju , = 16.800) ja 0,11 g 6/3 H - i someer i ä (Ama|cs 224 my ,£i. = 16.900).

Molemmilla diastereoisomeerei11 a on massapiikki m/e 436 vastaten 0^2^29^1 Og: tta. Tämä ioni on pilkkoutunut seuraavasti: M^^O, M+-0CH3/CH30H, M+-44, M+-(0-CgH4Cl), M+-H20-(0-CgH4Cl ) ja M+-(CH2)4-C02CH3, joka edelleen vahvistaa ehdotettua rakennetta.

Kahden isomeerin välillä on seuraavat eroavaisuudet: ekso--6^H-isomeeri 11a on piikki M+-32 ja M + -44, jälki mmä isellä pieni intensiteetti, toisaalta endo-6/3 H-isomeeri11 a on piikki M + -31 ja M -44, jälkimmäisellä voimakas intensiteetti.

Esimerkki 43

Fosfonaatin, joko 2-okso-3-(m-trif1uorimetyylifenoksi)-pro-pyyli-dimetyylifosfonaatin tai 2-okso-3-(p-fluorifenoksi )-propyyl i-dime- 56 711 38 tyylifosfonaatin, substituoiminen, esimerkissä 42 esitetyllä menetelmällä, johtaa vastaavasti seuraaviin yhdisteisiin: 13t-6/3H-6 (9 °0 -oksidi-11 o^-hydr'oksi-l5-okso-l6-m-trifluorimetyyli-- fenoksi-17,18,19,20-tetranor-prost-13-eenihappometyyliesteri; 13t-6/3 H-6 (9 c^ )-oksidi-llc^-hydroksi-l5-okso-l6-p-fluori-fenoksi--17,18,19,20-tetranor-prost-13-eenihappometyyliester.i, ja niiden 6 o(H-i someeri t.

Kaikkien yhdisteiden massaspektrit tukevat ehdotettua rakennetta, esimerkiksi massapiikki M+-115; mielenkiintoinen eroavaisuus endo- ja ekso-trifluorimetyylianalogien välillä on, että massapiikit M+-CH^0H ja M+-CF^-C^H]+-0H ovat ekso-isomeerillä ja massapiikit M+-CH^0 ja M^-CF-^-C^H^-O ovat endo-isomeerillä.

Esimerkki 44 (2-okso-3S-metyyli-butyyli)-dimetyyli-fosfonaatin substituoiminen fosfonaatiksi, esimerkissä 40 esitetyllä menetelmällä, antoi 13ΐ-6^Η-6 (9 °0-oksidi-11 o(-hydroksi-l5-okso-l·6S-metyyl·i-pΓost-l·3--eenihappoesteriä ja sen 6o( H-isomeeriä. Liuokseen, jossa on 2,2 g 6^H-isomeeriä 2,6 ml:ssa pyridiiniä, jäähdytettynä 0°C:seen, lisätään 1,05 ml etikkahapon anhydridiä. Liuos pidetään yön yli 0°C:sessa, jonka jälkeen lisätään ylimäärin kylmää 0,09 N rikkihappoa. Uutetaan etyylieetterillä ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 2,3 g 13t--6βΚ-6 (9 c^)-oksidi-llfX -hydroksi-l5-okso-l6S-metyyli-prost-13-eeni-happometyyliesteri-ll-asetaattia ( λ maks ~ 22^ ^ = 12>°50).

Liuokseen, jossa on tämä yhdiste 10 ml:ssa jääetikkaa, lisätään tipoittain liuosta, jossa on 875 mg bromia jääetikassa, kunnes muodostuu vaalea oranssiväri. 1,52 g vedetöntä kaliumkarbonaattia lisätään ja näin saatua seosta pidetään 80°C:sessa *+-5 tuntia, jolloin kaliumbromidi saostuu täydellisesti. Ylimääräinen jääetikka poistetaan tyhjössä, lisätään vettä ja pH säädetään arvoon 6,8 alkalisella hydraatilla. Sen jälkeen liuos uutetaan etyylieetterillä ja orgaanisen faasin tilavuutta pienennetään. Adsorboidaan piihappogeelillä ja eluoidaan metyleenikloridi:etyylieetterillä (70:30), jolloin saadaan 2,01 g l3t-6/3H-6 (9 o( )-oksidi-llo(-hydroksi-li+-br9mi-l5-okso-l6S-me-tyyli-prost-13-eenihappometyyliesteri-ll-asetaattia, ,S ma^s = t = 11Λ50.

6 °<H-isomeeri valmistetaan samalla tavalla.

Esimerkki 45

Liuos, jossa on 2,06 g (2-okso-3S-metyyliheptyyli)-dimetyyli- . > * ; 71 1 38 57 fosfonaattia 20 mlrssa dimetoksietaania, lisätään tipoittain suspensioon, jossa on 0,265 g natriumhydridiä (80 % mineraaliöljydispersio) 10 mlrssa DMErtä. Hämmennetään 30 minuutin ajan, lisätään 1,6 g N--bromisukkinimidiä ja voimakasta hämmentämistä jatketaan 10 minuutin ajan. Sen jälkeen lisätään 1,35 g 5-(6'-ekso-formyyli-7'-endo-hydrok-si-2'-oksa-bisyklo|3,3,0]oktan-3'^ -yyli)- pentaa ni happometyyli esteriä 5 mlrssa dimetoksietaania. Seosta hämmennetään tunnin ajan ja 20 ml 30 %rsta natriumdivetyfosfaattia lisätään. Työskentelemällä tavalliseen tapaan, saadaan raakaa 14-bromi-enonia. Erotetaan pi ihappogeelil -lä ja eluoidaan metyleenikloridiretyylieetteri1lä (8 5 r15 ) , jolloin saadaan 0,9 g 13t-6/3H-6(9)-oksidi-11-hydroksi- 14-bromi- 15-okso--16S-metyyli-prost-13-eenihappometyyliesteriä ja 0,92 g 6o<H-iso-meeriä. Käsittelemällä 0,4 ml :11a pyridiiniä ja 0,2 ml :11a etikka-hapon anhydridiä, saadaan 0,2 grsta 6/3H-isomeeriä 0,205 g 11-asetok-sijohdannais ta , joka on identtinen joka suhteessa esimerkissä 44 esitetyn menetelmän mukaan tehdyn yhdisteen kanssa.

Esimerkki 46

Liuos, jossa on 0,43 g (2-okso-oktyyli)-dimetyylifosfonaat-tia 10 mlrssa bentseeniä, lisätään tipoittain suspensioon, jossa on 54 mg natriumhydridiä (80 % mineraaliöljydispersio) 5 mlrssa bentseeniä. Tunnin kuluttua, kun vedyn kehittyminen on lakannut, lisätään heti 0,32 g N-bromi-sukkinimidiä. Näin muodostuneeseen (1-bromi--2-okso-oktyyli)-dimetyylifosfonaatin karbanioniin lisätään liuos, jossa on 270 mg 5-(6'-ekso-formyyli-71-endo-hydroksi-2 '-oksa-bi-syki o [3,3 ,oJ oktan-3' Ί -yyli)-pentaanihappometyyl iesteriä 8 ml rssa bentseeniä. 30 minuutin kuluttua reaktio lopetetaan lisäämällä 20 ml 10 %:sta natriumdivetyfosfaattia. Orgaanisesta faasista saadaan, sen jälkeen kun se on pesty neutraaliksi, 0,31 g 1 31-6 ^ H-6(9^< )-oksidi--11-hydroksi-14-bromi-15-okso-20-metyyli-prost-13-eenihappometyy-liesteriä, Λ 245 my, €. = 13.500 ; tämä erotetaan 6^XH- ja 6-3H- -i someerei ksi.

Esimerkki 47

Substituoimalla (2-okso-oktyyli)-dimetyylifosfonaatti , esimerkissä 46 esitetyllä menetelmällä, (2-okso-4-sykloheksyyli-butyyli)--dimetyylifosfonaatilla ja (2-okso-4-fenyyli-butyyli)-dimetyylifosfo-naatilla, valmistettiin seuraavat yhdisteet: 71 1 38 58 ISt-ö/^H-öiQ^J-oksidi-l 1 - hydroksi -14-bromi - 7 5-okso - 1 7-sykl ohek- syyli-18,19,20-trinor-prost-13-eenihappome tyyli esteri, ^ mak s m/J* <3 = 12.100; 13t-6/3 H-6(9 <X)-oksidi-11X^-hydroksi-14-bromi-15-okso-17-fenyyl i--18,19,20-trinor-prost-13-eenihappometyyl iesteri , 24 7 my , £= 14.500 .

Esimerkki 48

Substituoimal1 a, esimerkeissä 45, 46 ja 47 esiintyvät for-myylijohdannaiset, 5-jodi-5-(6' -ekso-formyyli-7'-endo-hydroksi-2'--oksa-bisyklo^3,3,0joktan-3' { -yyl i) - pentaani happome tyyli esterillä, 4-jodi-4-(7' - ekso-formyyli-8'-endo-hydroksi-2'-oksa-bisyklo[3,4,0^-nonan-3'\ -yyli)-butaanihappometyyliesterillä tai vastaavilla 4-H-johdannaisilla, valmistettiin seuraavat yhdisteet: 13t-5-jodi-6/3H-6(9-3 )-oksi di -1 KX - hydroksi - 14-bromi -15-okso-16S--metyyl i-prost-1 3-eeni happometyyl iesteri , A 243 mu, = 1 2.350 ; 1 3t-4-jod i - 5/3 H-5 (9^)-oksidi-1 1 X-hydroks i -1 4-bromi -15-okso-16S--metyyli-prost-13-eenihappometyyliesteri,A 2^5 mY» 11-950; 131- 5 ^3 H - 5(9 ok) - ok s id i-11 'X-hydroks i-14-bromi- 15-ok so-16S-metyyli--prost- 1 3-eenihappometyyl iesteri , λ 245 my , <r_ = 1 0.350 ; 131-5-j od i-6/3 H-6(9 3)-oks i di -11 ίΛ-hydroks i-14-bromi-15-okso-20--metyyl i-prost-13-eenihappometyyl iesteri, Λ 239 my, £ = 13.200 ; 13t-4-jodi-5/3H-5(9 -X) - oks i d i -11^-hydroksi-14-bromi-15-okso-20--metyyl i-prost-13-eeni happometyyl iesteri , A ™aks 241 my , <1. = 12.650 ; ISt-S/SH-SO'^J-oksidi-ll^-hydroksi-H-bromi-l 5-ok so-20-metyyl i --prost-13-eenihappometyyl iesteri , X 245 ηνμ,<£ = 1 4.500 ; 13t-5-jodi-6/3H-6(9:X)-oksidi-11;X-hydroksi-14-bromi-15-okso-17--sykloheksyyli-18,19,20-trinor-prost-13-eenihappometyyl iesteri, ^maks 235 mP> ^ = 12.100; ISt-S/SH-SOO-oksidi-ll^-hydroksi -14-bromi -15-okso-17-syklo-heksyyli- 18,19,20-trinor-prost-13-eenihappometyyliesteri, 23t r-£ - 1 1 -700; 13t-5-jodi -6/3 H-6(9X)-oksidi-11'^-hydroksi-14-bromi-15-okso-17--fenyyli-18,19,20-tri nor-prost-13-een i happometyyliesteri, ^aks 248 "P- E = 13·10°; 13t-5/3H-5(9 ^)-oksidi - 11c<-hydro k s i-14-bromi-15-okso-17-fenyyli- 18,19,20-trinor-prost-1 3-eenihappometyyl iesteri , Λ 245 my , £ = 14.100.

711 38 59

Esimerkki 49

Liuos, jossa on 0,61 g 2-oks o-ok tyyli- tri fenyy1ifosfonium-bromidia 6 ml:ssa DMS0:ta, lisätään liuokseen, jossa on 0,15 g kalium- tert . -butyl aattia 3 ml:ssa DMSOrta, samalla pidetään reaktio-lämpötila 16-19°C:ssa. Sen jälkeen lisätään 0,27 g 5-(6'-ekso-for-myyl i-7 '-endo-hydroksi-2 ' -oksa-bi syki o ,3 ,θ] oktan-3 ' ^ -yyl i)-pen-taanihappometyyliesteriä 8 mlrssa vedetöntä tetrahydrofuraania . Hämmennetään 30 minuutin ajan, sen jälkeen lisätään yhtä suuri tilavuus vettä ja seos uutetaan etyylieetteri11ä. Yhdistetty orgaaninen uute pestään neutraaliksi ja liuotin haihdutetaan pois. Kromatografoidaan piihappogeeli1lä (sykioheksaani:etyylieetteri , 40:60 ), jolloin saadaan 0,21 g 13t-6^ H-6(9)-oksidi-11-hydroksi-15-okso-20-metyy1i--prost-13-eenihappometyyliesteriä , M+380 , M+-H?0 362 , M + -0CH, 349 , M -44 336, M 295. Tämän jälkeen suoritetulla ohutievykroma- tografial1 a (piihappogeeli-dietyylieetteri) voidaan erottaa 6 ^H-6/SH- i someeri t.

Esimerkki 50

Liuos, jossa on d ,1 -1 3t-6 c<H-6 (9 Ή )-oks i di -11 -hydroks i --15-okso-prost-13-eenihappometyyliesteriä (ekso-isomeeri, jolla on suurin R^-arvo), (0,9 g), kuivassa etyylieetterissä (30 ml), tiputetaan 15 minuutin kuluessa hämmennettyyn liuokseen, jossa on sinkki-boorihydridin 0,1 M liuosta kuivassa etyylieetterissä (30 ml). Kahden tunnin kuluttua ylimääräinen reagenssi hajotetaan lisäämällä varovasti kyllästettyä natriumkl oridi 1 iuosta ja vesipitoista 2N rikkihappoa. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään neutraaliksi ja haihdutetaan kuiviin, jäännös adsorboidaan piihappogeeli11ä ja eluoidaan etyyl i eetteri 11 ä , jolloin saadaan 0,38 g öljymäistä 1 31 - 6 :*( H-6 (9 ^ ) --oksidi-11 ^(-15R-dihydroksi-prosteenihappometyyliesteriä ja 0,42 g d,l -13t-6 ^ΗΗ-6(9 <^)-oksidi-1 1 ,15S-dihydroksi - pros teeni happometyyl i -esteriä, sul.p. 69-71°C (massaspektri m/e 350 M+-18,319 M+ -18 -CH30, 318 M+ -18 -CH^OH). Liuosta, jossa tämä esteri on 4 ml:ssa metanolia, käsitellään 60 mg :11a 1itiumhydroksidia ja 0,8 ml :11a vettä 8 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Metanoli poistetaan tyhjössä, jäännös laimennetaan vedellä ja uutetaan etyylieetteri 11ä neutraalien epäpuhtauksien poistamiseksi. Alkalinen faasi käsitellään vesipitoisella kyllästetyllä natriumdivetyfosfaatti1iuoksel1 a pH-arvoon 5 ja sen jälkeen uutetaan etyyl ieetteri 11 ä. Viimeksi mainitut orgaaniset 71 1 38 60 faasit kerätään, liuottimen poistamisen jälkeen saadaan vapaata happoa d,l-13t-6c^H-6(9^()-oksidi-11 > 1 5 S-d i hydro k s i -pros teeni - happoa, sul.p. 105-106°C. 15R-hydroksi-yhdiste on kiteytymätön öljy.

Samalla tavalla, käyttämällä net-ket-yhdistettä pelkistysreaktiossa sinkkiboorihydridin kanssa, saatiin paitsi 15-epi-alkoholia, nat-ISt-e^H-BOoO-oksidi-II^JSS-dihydroksi-prosteenihappo-metyyl iesteriä, sul.p. 71 -72°C = + 10,2°, tQ 365o = + 32,2° (CH Cl 3) ja saippuoinnin jälkeen vapaata happoa, sul.p. 101-10 2 °C , = + 6.34°, t^365o = + 33,2° (CHC13).

Lähtemällä endo-diastereoisomeereistä (polaarisemmista yhdisteistä) saatiin seuraavat esterit: 131 - 6 /3 H - 6 ( 9 - oksidi-1 1 cX,15R-dihydroksi-prosteenihappometyyl i - esteri (d,l, nat-, ent- öljyjä); 1 31-6/5H-6(9'K)-oksidi-11^K,15S-dihydroksi-prosteeni happometyy 1 i-esteri (d,l, nat-,)VID = + 24,5°,Hi 365o = 52,9° (CHC13) öljyjä; ent- tm 0 = -22°) öljy, ja saippuoinnin jälkeen seuraavat vapaat hapot: 131-6/3 H-6(9 ^)-oksidi-11 o( ,15R-dihydroksi-prosteenihappo (d,1, nat-, ent- öljyjä) ; 13t-6/3H-6(9^)-oksidi-11<^,15S-di hydro k s i -pros teen i happo (d , 1 öljy, nat-, sul.p. 78-80°C IHIq = + 32,5° , 365o = + 11,6° ( EtOH) , ent- sul.p. 78-79^^0 = - 31° (EtOH)).

Esimerkki 51

Liuos, jossa on 159 mg natriumboorihydridiä 7 ml:ssa pro-pan-2-olia, lisätään vähitellen liuokseen, jossa on 0,332 g vedetöntä kai siumkloridia propan-2-olissa (7 ml), reaktiolämpöti1 a pidetään -5° - -8°C:n tienoilla, sen jälkeen hämmentäen lisätään liuos, jossa on 0,38 g 13t-6«(H-6(9o()-oksidi-11o(-hydroksi-15-okso--16(S,R)-fluori-17-sykloheksyyli-18,19,20-trinor-prost-13-eenihappo-metyyliesteriä 3 mlrssa propan-2-olia, edellä valmistettuun kalsium-boorihydridiin 40 minuutin kuluessa. Reaktioseosta hämmennetään ja lämpötila pidetään noin + 5°C:ssa, sen jälkeen ylimääräinen reagens-si tuhotaan lisäämällä 5 ml asetonia ja 2 ml vettä. Liuotin haihdutetaan tyhjössä ja jäännös erotetaan vedellä, 0,1 N rikkihapolla ja etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutteet kerätään, pestään neutraaliksi ja liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös kromatografoidaan piihappogeel illä (30 g) ja eluoidaan dikloorimetaani:etyylieetterillä 711 38 61 (70:30). Eluaatissa on 0,21 g 1 3t-6(X H-6 ( 9 °0-oks i d i -1 1 °{ , 1 5 R - d i hyd -roksi-16(S,R)-f1uori-17-syki oheksyy1i-18,19,20-trinor-prost-13--eenihappometyyliesteriä ja 0,14 g 15S-epimeeriä , sul.p. 83-84°C (etyylieetteristä), massaspektri M+426 M+-H20 408 M+-H20-HF 388 M+-44 382. Samalla tavalla pelkistämällä 220 mg 6/3H-isomeeria saadaan 0,1 g 13t-6/3H-6(9 o^)-oksidi-11<A,15R-dihydroksi-16(S,R,)--fluori-17-sykloheksyyli-18,19,20-trinor-prost-13-eenihappometyyli-esteriä, sul.p. 63-64°C (isopropyylieetteristä) ja 60 mg 15S-a 1 -koholla. Tästä 6/3H-1 5S-al kohol i sta saatiin yksi 16S-f1uori-isomeeri: 1HId = + 7 (EtOH), massaspektri: M+426 M+-H20 408 M+-H20-HF 388 M+-44 382.

Esimerkki 52

Liuos, jossa on 0,15 g 13t-6o< H-6 (9 o()-0ks idi -11-hydroks i--15-keto-16-metyyli-16-butoksi-18,19,20-tri nor-prosteen ihappometyy-liesteriä metanolissa (5 ml) jäähdytetään -5° - -10°C:een ja pelkistetään lisäämällä liuos, jossa on natriumboorihydridiä (30 mg) vedessä (0,5 ml). Reaktioseos neutraloidaan 15 minuutin kuluttua lisäämällä 15 %: sta natri umdi vetysu 1 faati n vesiliuosta ja sen jälkeen haihdutetaan tyhjössä. Vesipitoinen jäännös uutetaan etyyli-eetterillä, jolloin saadaan epimeeristen 15R, 15S-alkoholien raaka-seos. Kromatografinen erotus piihappogeelillä (eluoidaan dikloori-metaani: etyyl ieetteri 11 ä , 70:30 ) antaa vastaavasti 13t-6 KH-6(9X)--oksidi-11o(,15R-dihydroksi-16-metyyli-16-butoksi-18,19,20-trinor--prosteenihappometyyliesteriä (45 mg) ja 15S-hydroksi-epimeeriä (62 mg), massaspektri: M+ 412, M+-H20 394, M+-2H20 376, CH3 M+ |-0C4Hg 297 .

ch3

Esimerkki 53

Pelkistämällä 131-5^H-5(9oO-ok sidi -11o(-hydroksi-15-keto--16-metyyli-16-butoksi-18,19,20-trinor-prosteenihappometyyliesteriä , samoissa koeolosuhteissa kuin esimerkissä 52 esitetyssä menetelmässä, jonka jälkeen suoritetaan epimeeristen alkoholien (300 mg) kromatografinen erotus piihappogeelillä (12 g) ja eluoidaan metyleenikloridi : etyyl i eetteri 11 ä 75 :25 , saadaan 100 mg 13t-5o^H-5(9 o()-oksidi--11°^,15 R-d ihydroksi-16-metyyli-16-butoksi-18,19,20-tri nor-prostee-nihappometyyliesteriä ja 110 mg 15S-epimeeriä. Massaspektri: 62 CH3 71138 M+ 412, M + -H20 394 , M+-2H20 376 , M+ |--0-C4Hg 297 .

ch3

Esimerkki 54

Lisätään liuos, jossa on 0,135 g 13t-5-bromi-6 ΆΗ-6(9 )- -oksidi-11 ^-hydroksi-15-okso-prosteenihappometyyliesteriä 2 ml:ssa vedetöntä dietyylieetteriä, tipoittain, hämmennettyyn sinkkiboori-hydridin 0,2 M liuokseen etyylieetterissä (8 ml). Seosta hämmennetään kahden tunnin ajan ja ylimääräinen reagenssi hajotetaan vesi-2N rikkihapolla. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään neutraaliksi ja haihdutetaan kuiviin. Ohut!evykromatografiän jälkeen, piihappo-geelillä, eluointiaineena etyylieetteri:etyyliasetaatti 90:10, saadaan 38 mg 13t-5-bromi-6°(H-6(9 °()-oksidi -11^ ,15R-dihydroksi-pros-teenihappometyyliesteriä ja 46 mg 15S-epimeeriä , massaspektri: M+ 448/446, M+-H20 430/428, M+-2H20 412/410, M+-H20-C2H40 386/384, M+-Br 367.

Esimerkki 55 Lähtemäl 1 ä 1 31-5 ,14-di bromi -6/3H-6 ( 9 °<) - oks i d i - 11 -hyd-roksi-15-okso-prosteenihappometyyliesteristä (0,2 g) ja käyttämällä, kromatografisessa erotuksessa piihappogeeli11ä , eluointiaineena di-kloorimetaani:etyylieetteri-seosta 60:40 , saadaan 0,056 g 13t-5,14--dibromi-6/3 H-6 (9o{ )-oksidi-11'^ ,15R-dihydroksi-prosteenihappometyy-liesteriä ja 0,098 g 15S-i someeriä , massaspektri: M+ 528/526/,524, M+ -H20 510/508/506, M+-2H20 492/490/488, M+-Br 447/445, M+-2Br 366. Liuos, jossa on tämä tuote metanolissa, hydrolysoidaan vesipitoisella 1itiumhydroksidilla, jolloin saadaan 72 mg 13t-5,14-dibromi--6o(H-6(9-'>()-oksidi-11'X,15S-dihydroksi-prosteenihappoa.

Esimerkki 56 Käyttämällä esimerkissä 52 esitetyssä menetelmässä, isopropanolia liuottimena ja natriumboorihydridiä (45 mg), pelkistettäessä 1 31 - 6 /¾ H - 6 (9°<)-oksidi-11^-hydroksi-15-okso-16-(m-trifluori-metyyli)-fenoksi-17,18,19,20-tetranor-prost-13-eenihappometyyliesteriä (0,47 g), saadaan 0,20 g 13t-6/3 H-6(9«<)-oksidi-11-< ,15S-di-hydroksi-16-(m-trifluori metyyli)-fenoksi-17,18,19,20-tetranor-prost - 1 3-eenihappometyyl iesteriä, \.°<I p = + 33,3° (MeOH) ja 63 n ,ο ._ . 71138 0,18 g 15R-epimeeriä.

6 o(H-15S-alkoholi-epimeeri on öljy, jolla on IH1 q = *12° (MeOH). Esimerkki 57

Liuos, jossa on kuivassa etyylieetterissä (20 ml) 13t-16S--metyyli-6o^H-6(9°<)-oksioli-11c?<-hydroksi-15-okso-prost-13-eenihap-pometyyliesteriä (0,002M, 0,72 g), lisätään hämmennettyyn sinkki-boorihydridin (0,01 M, 100 ml) eetteriseen liuokseen. Ylimääräinen reagenssi hävitetään 30-45 minuutin kuluttua, lisäämällä 2N rikkihappoa natriumkloridin kyllästetyssä vesiliuoksessa. Orgaaninen faasi pestään neutraaliksi ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatogra-foidaan piihappogeel i 11 ä (25 g) käyttäen eluointiaineena metyleeni-kloridi:etyylieetteriä (80:20), jolloin saadaan (7,5x10'4M, 0,27 g) 15R-hydroksi-isomeeriä ja (1,1x10"4M, 0,38 g) 15S-alkoholia : 131--16S-metyyli-6c<H-6(9c<)-oksi di-11°(,15S-di hydroks i-p ro st-13-eeni-happometyyliesteriä.

Käyttämällä tätä menetelmää saadaan seuraavat metyylies- t e r i t: 131 - 6/3 H-6 (9 ) -ok s i di -16S-metyyl i-11o( , 1 5 S-di hydroks i -prost- 1 3- -eenihappo, massaspektri: M+382 , M+-H20 364 , M+-2H20 346 , M+-H20--44 320; 131- 6/3 H-6(9o()-oksidi-16R- me tyyli -11 o( , 1 5S-d i hydroks i-prost-13--eenihappo, M+ 382, M+-H20 364, M+-2H20 346, M+-H20-C2H40 320; 131-6/3H-6(9o()-oksidi-16,16-dimetyyli-11cX ,15S-dihydroksi-prost--13-eenihappo, M + 396 , M + -H20 378, M + -2H20 360, M+-H20-C2H4-0 334; 131 - 6 o(H-6(9'^ )-oksidi -20-metyyl i - 11 ^ , 15S-dihydroksi-prost-13-eeni happo, sul.p. 57-59°c|VJD = + 14°, W 365o = + 47° (CHC13), massaspektri: M+382, M+-H20 364, M+-2H20 346, M+-H20-0CH2 333, M+-H20-44 320; 13t-6/3 H-6(9o()-oksidi -20S-metyyl i-11o< , 15 S - d i hydro ksi-p ro st-13--een i happo, sul.p. 38-39°C,MD = + 21,7°, M365o = + 77° (CHC^), M+382, M+-H20 364, M+-2H20 346, M+-H20-0CH3 333, M+-H20-44 320; 131-5-bromi-6/3 H-6 (9^ )oksidi-16S-metyyli-11 o( ,15S-dihydroksi-prost--13-eenihappo, M+462/460, M+-H20 444/442, M+-2H20 436/434, M+-H?0--C2H4 404/402; 13 t-5-bromi - 6/3H-6(9 ''O-oksidi-16R-metyy 1 i -11 ,15S-dihydroksi-prost--13-een i happo , M+462/460 , M + -H20 444/442 , M + -2H?0 436/434 , M + -H?0--C2H40 404/402; 71 1 38 64 131-5-bromi-6/5. H-6(9o< )-oksidi-16,16-dimetyyl1 -11o< ,15S-dihydroksi--prost-13-eenihappo, m+476/474, M+-H?0 458/456, M+-2H90 440/438, M -H20-C2H40 418/416; 2 13t-5-bromi-6/3H-6(9o< )-0ksidi-11^ , 1 5S-di hydroks i -20-metyyl i-prost--13-eenihappo, IXI Q s + 380} M+462/460, M+-H„0 444/442 , M+-2H90 436/434, M -H20-C2H20 404/402; 1 3t-5-jodi-6^ H-6(9c^).oksidi-i6S-metyyl i-1 , 1 5S-dihydroksi-prost- -13-eenihappo, M 508, M+-H20 490, M+-2H20 472; 13t-5-jodi-6/3 H-6(9-^/) -oks i di - 16R-metyyl i - 1 1 o/, 15S-di hydroks i - pros t--13-eenihappo, M+508, m + -H 0 490 , M + -2H20 472 ; 13t-5-jodi- 6/3 H-6(9o<)_oksidi-16,16-dimetyyl i-11o<,i5S-di hydro ksi--prost-13-eeni happo, M+522 , M+-H20 504 , M+-2H20 486 , M+-H20-44 460 ; 13t-5-jodi-6/3 H-6( 9 ^)-oks idi-11 o( ,15S-dihydroks i-20-metyyli-prost--13-eenihappo,TpQ D = + 23°,tf<S 365o = + 78° (CHC1-), M+508 , M+-H?0 490, M -2H20 472, M+-H20-C2H40 446, M+-I 381; 1 31 - 5 - k 1 oori-6/3 H-6(9o( ) -oks i di -16 S-metyyl i-11o^,15S-dihydroksi-prost- -13-eenihappo, M+418/416, M+-H20 400/398, M+-2H?0 382/380 , M + -H?0--C2H40 356/354; 1 31-5/3 H - 5 (9 ^ ) -oksidi -16S-metyyl i-11 ,15S-dihydroksi-prost-13- -eenihappo, M+382 , M + -H20 364, M+-2H20 346 , M+-CgH13 297 ; 1 31 - 5/3 H-5(9o( )-oks i d i - 16,16-d ime tyyl i -11 ,15S-dihydroksi-prost- -13-een i happo , M+396 , M+-H20 378, M + -2H20 360 ; 13t-4-bromi-5/3 H-5(9o{ ) -oks i di - 1 6 S-me tyyl i-1 1 ,15S-dihydroksi- -prost-13-eenihappo, M+46 2/46 0 , M + -H20 444/442 , M+-2H?0 436/434 , M + -Br 381 ; 2 13t-4-bromi-5/3H-5(9cK)-oksidi-1 6 R-me tyyl i-1 1^ ,15S-dihydroksi-prost--13-eenihappo, M+462/460, M+-H20 444/442, M+-2H20 426/434, M+-Br 381; 13t-4-bromi-5/3 H-5 (9<Λ)-oksidi-16,16-dimetyyl i-11 o(,15S-dihydroksi--prost-13-eenihappo, M+476/474, M+-H20 458/456, M+-2H20 450/448, M+-Br 395; 13t-4-jodi-5/3H-5(9o^)-oksidi-1 6 S-me tyyl i -11 o< ,15S-dihydroksi-prost--13-eenihappo, M+508, M+-H20 490, M+-2H20 472, M+-I 381; 131-4-kloori-5/3 H-5 (9c<)-oksidi- 16S-metyyli- 11 ,15S-dihydroksi- -prost-13-eenihappo, M+418/416, M+-H20 400/398, M+-2H20 382/380, M+-C1 381; 13t-6/3H-6(9-oksidi-16S-metyyli-11 ^,15S-di hydroks i-14-bromi--prost-13-eenihappo, M+462/460, M+-H20 444/442, M+-2H20 426/424; 13t-6/3 H-6(9 o()-oksidi-16R-metyyli-11 Ή ,15S-dihydroksi-14-bromi --prost-13-eenihappo, M+462/460, M+-H20 444/442, M+-2H20 426/424; 71 1 38 65 13t-6^3 H-6 (9 oO - oks i di-20-metyyli - 11 ,15S-dihydroks i-14-bromi- -prost-1 3-een i happo , M + 462/460 , M+-H20 444/442 , M+-2H20 426/424*, 13ί-6^3Η-6(9ο^)-οΚ5ΐ0ι-15($, R)-20-d imetyyl i -11 , 15S-dihydroks i - -14-bromi - prost- 1 3-een i happo , M+476/474 , M+-H20 458/456 , M+-2H20 440/438; 13t-5/5H-5(9o( ) - oks idi -16S-metyyl i -11 o( ,15S-dihydroksi-14-bromi~ -prost-13-eenihappo, M+448/446, M+-H20 430/428, M+-2H20 412/410, M+-Br 367; (vapaa happo); M+462/460, M+-H20 444/442, M+-CH30 431/429, M+-2H20 426/424 ; 13t-5/3H-5(9cA)-oksidi-1 6R-metyyl i -1 1 *>< , 15S-di hydroks i - 14-bromi --prost-13-eenihappo, M+448/446, M+-H20 430/428, M+-2H20 412/410, M+-Br 367; (vapaa happo); M+462/460, M+-H20 444/442, M+-CH30 431/429, M+-2H20 426/424; 1 31 - 5 ^/3 H-5(9c^)-oksid i - 20-metyyl i-1 1o< ,15S-dihydroksi-14-bromi--prost-13-eenihappo, M+448/446, M+-H20 430/428, M+-2H20 412/410, M+-Br 367; (vapaa happo); M+462/460, M+-H20 444/442, M+-CH30 431/429, M+-2H20 426/424; 13t-5/S H-5(9 ©O-oksidi-16(S,R)-metyyli-20-metyyli-11^,15S-dihydrok-si-14-bromi-prost-13-eenihappo, M+462/460, M+-H20 444/442 , M + -2H20 426/424; M+-Br 381; (vapaa happo); M+476/474, M+-H20 458/456, M+ -CH30 445/443, M+-2H20 440/438; 131-5-bromi-6/3H-6(9 )-oksidi-16S-metyyli-11^ ,15S-dihydroksi- -14-bromi-prost-13-eenihappo, M+542/540/538, M+-H20 524/522/520 , M+-2H20 506/504/502, M+-Br 461/459, M+-2Br 380; 13t-5-bromi-6/3H-6(9o<J-oksidi-16R-metyyl i-11 ,15S-dihydroksi--14-bromi-prost-3-eenihappo, M+542/540/538, M+-H20 524/522/520, M+-2Br 380; 131-5-bromi-6/3H-6(9c\)-oksidi-20-metyyli-11,15S-dihydroksi-14--bromi-prost-13-eenihappo, M+542/540/538, M+-H20 524/522/520 , M+-2H20 506/504/502, M+-Br 461/459, M+-2Br 380; 13t-5-bromi-6/SH-6(9oO-oksidi-16(S,R)-20-d1metyyl i-11 ^,15S-di-hydroksi-14-bromi-prost-13-eenihappo , M+556/554/542 , M+-H20 538/536/534, M+-2H20 520/518/516, M+-2Br 394; 1 31-4-bromi -5/3 H-5(9oiJ-oksidi-16 S-metyyl i - 11 °< , 1 5S-d i hydroks i --14-bromi-prost-13-eenihappo, M+542/540/538, M+-H20 524/522/520, M+-2H20 506/504/502, M+-Br 461/459, M+-2Br 380; 13t-4-bromi-5/3 H-5(9 o^)-oksidi-16R-metyyli-11°(,15S-dihydroksi--14-bromi-prost-13-eeni happo, M+542/540/538, M+-H20 524/522/520 , M+-2H20 506/504/502, M+-Br 461/459, M+-2Br 380; 711 38 66 13t-4-bromi-5/3H-5 (9 '*)-oksidi-20-metyyli-11o< J5S-dihydroksi-14--bromi-prost-13-eenihappo, M+542/540/538, M+-H20 524/522/520, M+ -2H20 506/504/502, M+-Br 461/459, M+-2Br 380; 13t-4-bromi-5/3 H-5(9^ )-o k s idi -16 (S , R) -20-dimetyyl i-1,15S-dihyd-roksi-14-bromi-prost-13-eenihappo, M+556/554/542, M+-H20 538/536/ 534, M+-2H20 520/518/516, M+-2Br 394; yhdessä niiden 15R-epimeeristen alkoholien kanssa, silloin kun vastaavat 15-keto-yhdisteet pelkistetään ja erotetaan sen jälkeen kro-matograafisesti. Lähtemällä 6o^H- ja 5o^H-diastereoisomeerisista 15-keto-yhdisteistä valmistettiin vastaavat 15S- ja 15R-alkoholit. Kaikki nämä yhdisteet on saippuoitu, jolloin on saatu vastaavat vapaat hapot.

Esimerkki 58

Liuos, jossa on 1 31 - 5-jodi-6/¾H-6(9 )-oksidi-16R-metyyl i- -15-okso-prost-13-eenihappometyyliesteriä (0,32 g) etyylieetterissä (8 ml), lisätään hämmennettyyn sinkkiboorihydridi1iuokseen etyyli-eetterissä (25 ml). 30 minuutin kuluttua ylimääräinen reagenssi tuhotaan lisäämällä natriumkloridin ja natriumdivetysulfaatin kyllästettyä liuosta. Työskentelemällä tavalliseen tapaan orgaaninen faasi erotetaan ja raaka jäännös kromatografoidaan piihappogeeli11ä (eluoidaan dikloorimetaani:etyylieetteri 11ä) , jolloin saadaan 0,6 g 13t-5-jod i-6/3 H-6(9 «O -oks i d i-16R-metyyli- 15 S - hydroksi-prost--13-eenihappometyyliesteriä, massaspektri: M+492, M+-H20 474, M+ -OCH^ 461, M+-H20-C2H^0 430 ja 0,095 g 15R-epimeeriä. Käyttämällä tätä menetelmää saadaan seuraavat metyyliesterit: 13t-6/3H-6(9fTO-oksidi-15S-hydroksi-16S-metyyli-prost-13-eenihappo, M+366, M+-H20 348, M+-0CH3 331, M+-H20-C2H40 304; 13t-6/3 H-6(9c<)-oksidi-15S-hydroks i-16R-metyyli-prost-13-eenihappo, M+366, M+-H20 348, M+-0CH3 331, M+-H20-C2H40 304; 1 3t-6/3 H-6(9oi\)-oksidi-15S-hydroksi-16,16-dimetyyli-prost-13-eeni-happo, M+380, M+-H20 362, M+-0CH3 349, M+-H20-C2H40 318; 13t-5/3H-5(9 )-oksi di -15S-hydroks i -16S-metyyl i - pros t-13-eeni happo, M+352, M+-H20 334, M+-CgH13 267; (vapaa happo); M+366, M+-H20 348, M+-CH30 335, M+-CgH13 281; 13t-5/3H-5(9°<0-oksidi-1 5S-hydroks i -16R-metyyl i-prost-13-eenihappo, M+352, M+-H20 334, M+-CgH13 267; (vapaa happo); M+366, M+-H20 348, M+-CH30 335 , M+-C6H13 281 ; 711 38 67 13t-5/3 H-5(9°0-oksidi-15S-hydroksi-16,16-dimetyyli-prost-13-eeni-happo, M+366, M+-H20 348, M+-CyH^g 267; (vapaa happo); M+380, M+ -H20 362, M+-CH30 349, M+-C?H15 281; 13t-5-bromi-6/3H-6(9‘O-oksidi-15S-hydroksi-16S-metyyli-prost-13--eenihappo, M+446/444 , M+-H20 428/426 , M + -CH30 41 5/41 3 , M+-Br 365 ; 13t-5-bromi-6/3H-6(9o<)-oksidi-1 5S-hydroksi-16R-metyyl i-prost-13-eenihappo, M+446/444 , M + -H20 428/426 , M + -CH30 415/413 , M + -Br 365 ; 13t-5-bromi -6/3H-6( 9°i\)-oksidi-15S-hydroksi-16,16-dimetyyli-prost--13-eenihappo, M+460/458, M+-H20 442/440 , M+-CH30 429/427 , M + -Br 379 ; 13t-5-bromi-6/3 H-6(9^)-oksidi-15S-hydroksi-20-metyyli-prost-13--eeni happo, M + 446/444 , M+-H20 428/426 , M + -CH30 41 5/41 3 , M + -Br 365 ; 13t-5-bromi -6/3H-6(9o()-oksidi-15S-hydroksi-16S,20-dimetyyli-prost--13-eenihappo, M+460/458, M + -H20 442/440 , M + -CH30 429/427 , M + -Br 379 ; yhdessä niiden 15R-epimeeristen alkoholien kanssa, silloin kun vastaavat 15-keto-yhdisteet pelkistetään, jonka jälkeen ne erotetaan kromatografi sesti.

Lähtemällä 6o(H- ja 5a(H-diastereoisomeerisistä 15-keto-yhdisteistä valmistettiin vastaavat 15S- ja 15R-alkoholit.

Esimerkki 59

Seuraavat 15S-hydroksi-9o(-oksidi-prosteeni happometyyli-esterit, yhdessä niiden 15R-epimeeristen alkoholien kanssa, on valmistettu pelkistämällä vastaavat 15-keto-yhdisteet käyttäen jotain esimerkeissä 50-58 esitetyistä menetelmistä; 131 - 6/3 H - 6 (9 )-oksidi-11o( ,15S-dihydroksi-13-prosteenihappo, t(lD = + 32 (EtOH), massaspektri : (M+) 368 , (M + -H20) 350 , (M + -2H20) 338; 13t-14-bromi -6/3H-6 (9oO-oksidi-1lo{,15S-dihydroksi-13-prosteeni-happo, massaspektri: 448/446, 430/428, 412/410; 131-14-kloori-6/3 H-6(9o( )-oksidi-11o( ,15S-dihydroksi-13-prosteeni-happo, massaspektri: 404/402, 386/384, 368/366; 131 — 5 »14-di bromi -6/3H-6(9o()-oksidi-11o(,l5S-di hydroks i -13-pros-teenihappo, 528/526/524, 510/508/506, 492/490/488; ISt-e/SH-ö^^J-oksidi-llo^,15 S-d ihydroksi-20-metyyli-13-prosteeni-happo, 382, 364, 352; 13t-14-bromi-6/3H-6(9 o()-oksidi-11o(,15S-dihydroksi-20-metyyli-13--prosteenihappo, 462/460, 444/442, 426/424; 71 1 38 68 13t-5,14-dibromi -6/¾ H-6(9 ^)-oksidi-11 °(, 1 5S-d i hydroks i-20-metyyli--13-prosteenihappo, 542/540/538, 524/522/520, 506/504/502; 13t-5- jod i -6/¾ H-öiQc^j.Qkg.jdj.^o^^s-ciihydroksi -20-metyyl i -13--prosteenihappo, 508, 490, 472 ; 13t-5-jodi-14-bromi-6^H-6(9^)-oksidi-1 1o( , 15S-dihydroksi-20--metyyli-13-prosteenihappo, 588/586, 570/568, 552/550; 1 31 - 1 4- bromi -6/3 H-6(9o\)-oksidi-11o(,15S-dihydroksi-16(S,R)-fluori--17-sykloheksyyli-18,19,20-trinor-prost-13 -eenihappo, massaspektri : 506/504, 488/486, 470/468; 13t-5 ,14-di bromi-6/3 H -6(9 )-oksidi-11o( ,15S-dihydroksi-16(S,R)- -fluori-17-sykloheksyyli-i8,19,20-trinor-prost-13-eenihappo, 586/584/582, 568/566/564; 13t - 5-bromi -6/3 H - 6 (9 )-oksidi-!1 ,15S-dihydroksi-16(S,R)-fluori- -17-sykloheksyyli-18,19,20-trinor-prost-13-eenihappo, 506/504, 488/486 ; 1 31-6/3 H-6(9^)-oksidi-1lo(,l5S-dihydroksi-16-difluori-17-syklohek-syyli-18,19,20-trinor-prost-13-eenihappo , 444 , 426 , 408; 1 3t -14-bromi-6/3H-6(90()-0^5^1-1 H/ ,15S-dihydroksi-16-difluori-17--sykloheksyyl1-18,19,20-trinor-prost-13-eenihappo, 524/522, 506/504, 488/486; 1 31 - 6/3 H-6 (9 ) - oks i d i - 11 o( ,1 5S-dihydroksi-16(S,R)-fluori-17-fenyyl i - -18,19,20-trinor-prost-13-eenihappo, 420, 402, 384; 13t-14-bromi-6/3 H-6 (9o| )-oks idi -11 ,15S-di hydroksi -16 (S , R)-fluori - -17-fenyyli-18,19,20-trinor-prost-13-eenihappo , 500/498 , 482/480 , 464/462; 13t-6/3H-6(9o( )-oksidi-l1 ,15S-dihydroksi-17-syklopentyyli-18,19,20--trinor-prost-13-eenihappo,ΙΗίρ = + 25 (EtOH), massaspektri: 394, 376, 358; 1 31-6/3 H-6(9o()oksidi-1la(,l5S-dihydroksi-17-sykloheksyyli-18,19,20-- tr i nor-prost-1 3-een i happo , p = + 26 (EtOH), massaspektri: 408, 390, 372; 13t-14-bromi-6/3H-6(9o()-oksidi-11o(,,15S-dihydroksi-17-sykloheksyyli--18,19,20-trinor-prost-13-eenihappo, 488/486, 470/468; 13t-5,14-d i bromi - 6/3 H-6(9o()-oksidi-11o(,l5S-dihydroksi-17-syklo-heksyyli- 18,19,20-trinor-prost-13-eenihappo , 568/566/564 , 550/548/ 546 ; 1 31-5-bromi-6/3 H — 6(9 )-oksidi-11 o^,15S-dihydroksi-17-sykloheksyyli --18,19,20-trinor-prost-13-eenihappo, 488/486, 470/468; 71 1 38 69 13t-5-kloori-6/5H-6(9°<)-oksidi-11 o( ,15S-d i hydro k s i -17-sykloheksyyli--18,19,20-trinor-prost-13-eenihappo, 444/442, 426/424, 418/416; 13t-5-jod i - 6/^3 H - 6 (9°0-oksidi-11c^ ,15S-dihydroksi-16 -metyy 1 i - 16 --butoksi-18,19,20-trinor-prost-13-eenihappo, 510, 482, 454; 13t-5-jodi-6/3H-6(9°4)-oksidi-1 lo^ ,15S-dihydroksi-16-metyyl i-16--propoksi-18,19,20-trinor-prost-13-eenihappo , 496 , 468, 440 ; 13t-5-jodi-6/^H-6(9o!v)-oksidi-11c^,15S-dihydroksi-16 - metyy 1 i - 16 --amyylioksi-18,19 ,20-trinor-prost-13-eenihappo , 524 , 496 , 468; 131-5 - jodi-6/3H-6(9 «0 -oks idi-11 o(,15 S-d ihydroks i- 17-syk1oheptyyl i--18,19,20-trinor-prost-13-eenihappo, 548, 530, 512; 13t-6/3H-6(9^)-oksidi-11<X,15S-dihydroksi-16-(p-fluori )-fenoksi--17,18,19,20-tetranor-13-pros teen i happo, 422 , 404 , 386 ; H0 = + 30°; 13t-6/3H-6(9oO-oksidi-11 o<,15S-dihydroksi-16-fenoksi-17 ,18,19,20--tetra nor-13-pros teeni happo, 404, 386 , 368 ; 13t-6/3H-6(9 <\)-oksidi-11 cs(,1 5$-dihydroksi-16-sykloheksyyl ioksi--17,18,19,20-tetranor-13-prosteeni happo; 410, 392, 374; 13t-6/3H-6(9o<)-oksidi-11o(,15S-dihydroksi-16-(m-kloori)-fenoksi--17,18,19,20-tetra nor-13-prosteenihappo , 440/438, 422/420 , 404/402 ; MD = + 31°; 13t-6/3H-6(9tX)-oksidi-11o<>i5S-dihydroksi-16-(m-trifl uori metyy! i) --fenoksi-17,18,19,20-tetranor-13-prosteenihappo , 472 , 454 , 436 , t^D = + 33»; 13t-14-bromi - 6/3 H-6 O^J-oksidi-lW >1 5S-di hydrok s i -16-(p-f!uori)--fenoksi-17,18,19,20-tetranor-13-prosteenihappo, 502/500, 484/482; 1 31-1 4-bromi -6/3 H-6 (9^ ) - oks idi -1 W , 15S-dihydroks i - 16-fenoks i--17,18,19,20-tetranor-13-pros teenihappo, 484/482 , 466/464; 13t -14-bromi-6/3H-6(9o( )-oksidi-11^,15S-dihydroksi-16-(m-k!oori)--fenoksi-17,18,19,20-tetranor-13-prosteenihappo, 520/518/516, 502/ 500/498; 13t -14-bromi - 6/3 H-6(9ci()-oksidi-11cK,15S-dihydroksi-16-(m-trifluori-metyy!i)-fenoksi-17,18,19,20-tetranor-13-pros teenihappo, M + 552/550 , M+-H20 534/532; 13t-5-jodi-6/3H-6(9oO-oksidi-11°( »1 5 S - d i hydro ksi-16-(p-fluor i )--fenoksi-17,18,19,20-tetranor-13-prosteenihappo, M+ 548, M+-H20 530; 13t-5-jodi-6/3H-6(9o^)-oksidi-11°(J5S-dihydroksi-16-fenoksi--17,18,19,20-tetranor-13-prosteenihappo , M + 530 , M+-H20 512; 711 38 70 13t-5-jodi -6/3 H-6 (9 ) -oks idi -11 , 15S-dihydrok s i -16-syki oheksyyl i - oksi-17,18,19,20-tetranor-13-prosteenihappo, massaspektri: M+ 536 , M+-H20 518; 13t-5-jod i - 6/<ä H - 6 (9 c* ) - oks id i - 11 , 15 S - d i hydro ksi-16-(m-kloori)- fenoksi ,17,18,19,20-tetranor-13-prosteenihappo, massaspektri: M+566/564, M+-H20 548/546; 131 - 5 - jodi -6/¾ H-6 (9o()-oks idi-11c>(,i5S-di hydro ksi-16-(m-tri fluori- metyyli)-fenoksi-17,18,19,20-tetra nor-13-pro Steen i happo, 598, 580, 562; 13t-5/3 H-5( 9o{ )-oksidi-11o( , 15 S - d ihydroksi-13-pro steen i happo, 368, 350,338; 1 31 -14 - bromi - 5/3 H-5(9o<J-oksidi-11o(,15S-dihydroksi-13-prosteeni-happo, 448/446, 430/428, 412/410; 13t — 14 — kl oori - 5/3H-5 (9 <"*) - oksidi -11 o( , 15 S - d i hydroks i - 13-pros teeni -happo, 404/402, 386/384, 368/366; 13t-4,14-dibromi-5/3 H-5(9 o()-oksidi-11o< ,15S-dihydroksi- 13-pros teen 1 -happo, 528/526/524, 510/508/506, 492/490/488; 13t-5/3 H-5(9<X)-oksidi-11o< ,15S-dihydroksi-20-metyyl i-13 -prosteeni-happo, 382, 364, 352; 13t-14-bromi-5/3H-5(9<^)-oksid1-11o< ,15S-dihydroksi-20-metyyli-13--prosteenihappo, 462/460, 444/442, 426/424; 13t-4,14-dibromi-5/3 H-5 (9 o<)-oksidi-1 1 o/,15S-dihydroksi-20-metyyl i--13-prosteenihappo, 542/540/538, 524/522/520, 506/504/502; 13t-4-jodi-5/3 H-5(9 <*)-oksidi-11 o{, 1 5S-dihydroksi-20-metyyl i-13--prosteenihappo, 508, 490, 472; 13t-4-jodi-14-bromi-5/3H-5(9 <*)-oks i di -11 ,15S-dihydroksi-20- -metyyli-1 3-prosteen i happo , 588/586 , 570/568, 552/550 ; 13t-14-bromi-5/3H-5(9c^ )-oksidi-11 , 1 5$-di hydroksi -16 (S ,R)-f 1 uori - -17-sykloheksyyli-18,19,20-trinor-prost-13-eenihappo, 506/504 , 488/486; 13t-4,14-dibromi-5/3 H-5( 9o<)-oksidi-11 ,15S-dihydroksi- 16(S ,R)- -f1uori-17-sykloheksyyli-18,19,20-trinor-prost-13-eenihappo, 586/584/582, 568/566/564; 13t-4-bromi -5/3 H-5(9oO-oksidi-11o<(i5s-d1hydroksi-16(S,R)-fluori--17-sykloheksyyli-18,19,20-trinor-prost-14-eenihappo, 506/504, 488/486; 13t-5/3H-5(9o()-oksidi-11 o^,15S-dihydroksi-16(S,R)-fluori-17-fenyyli- -18,19,20-trinor-prost-13-eenihappo, 420 , 402 , 384 ; 711 38 71 1 17 ^br°mi"5-/3 H‘5(9°<)-oksidi-11 o<j5S-dihydroksi-16($,R)-fluori- - 7-fenyyli- 18,19,20-trinor-prost-13-eenihappo , 500/498 , 482/480. 464/462 ; 13t-5/3H-5(9c^)-oksidi-1ΐ<χ , 15S-dihydroksi- 17 - sykiopentyy1i- 18,19,20--tnnor-prost-13-eenihappo, 394, 376 , 358 ; 13t 5 /3H 5(9o()-0(csl'cj1*_^o^^g2_di. f1ydro(cs .{ _-j 7-Sy(<i 0hekSyy1 i -18,19,20- -trmor-pro st-13-eeni happo, 408, 390 , 372 ; 1 31 ^ bromi-5/3 H-5(9o^ )-oksidi-11o( ,l5S-dihydroksi-17-sykloheksyyli--18,19,20-trinor-prost-13-eenihappo, M+488/489, M+-H20 470/468; 13t-4,14-di bromi-5/SH-5( 9 )- oksidi-11 ->(,15S-dihydroksi-17-syklo- heksyyl1-18,19,20-trinor-prost-13-eenihappo , M +568/566/564 , M+-H90 550/548/546; ά 13t-5/5H-5(9oO-oksidi-1lo< , 15S-dihydroksi- 16-fenoksi-17 ,18,19,20-tetranor-13-pros teeni happo, M+404 , M+-H20 386 , M + -2H20 368 ; 13t-4-jod 1 -5/SH-5( 9 «O- oksidi -11 J 5S-dihydroks i -16-fenoksi- -17,18,19,20-tetranor-13-prosteenihappo, M+530, M+-H„0 512, M -2H20 494; 13t-4-jodi- 5^/3 H-5(9o( ) - oks i d i -11 ,15S-dihydroksi-16-$ykloheksyyl i - oksi-17,18,19,20-tetranor-13-prosteenihappo, M+536, M+-H20 518, M+-2H20 518, M+-2H20 500; 13t-4-jodi -5/3 H-5(9o<)-oksidi-1 1 o(,15S-dihydroksi-16-(m-kloori)-fenoksi-17,18,19,20-tetranor-13-prosteenihappo, M+566/564 , M + -H20 548/546 ; 13t-4-jodi-5/3 H-5(9 o()-oksidi-11 <=>{ ,15S-dihydroksi-16-(m-trifluori-metyyli)-fenoksi-17,18,19,20-tetranor-13-prosteenihappo, M+598, M+-H20 580, M+-2H20 562.

Samalla tavalla valmistetaan diastereoisomeeriset H-9dy-oksidi-15S- ja ^H-9^-oksidi-15R-alkoholit kun lähtöaineena käytetään °(Η-9°( -oksidi-15-keto-diastereoi someeriä .

Esimerkki 60 0,46 g 13t-5/8 H-5 (9 <Λ)-oks id i - 16S-metyyl i -11 o(-hydroks i --15-okso-prost-13-eenihappometyyliesteriä käsitellään pyridi inil1ä (2 ml) ja etikkahapon anhydridillä (1 ml). Kun seosta on pidetty 6 tuntia huoneen lämpötilassa, se laimennetaan kyllästetyllä suolaliuoksella, hapotetaan pH-arvoon 4,5 -4,8 ja uutetaan etyylieette-rillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 0,48 g 11 -asetoksi-johdannai sta = 229 nyi, £ = 1 1 ,058).

72 71138 Tämän yhdisteen liuosta etyylieetterissä lisätään sen jälkeen ti-poittain liuokseen, jossa on sinkkiboorihydridiä etyylieetterissä.

30 minuutin kuluttua ylimääräinen reagenssi hajotetaan 1 N rikkihap-poliuoksella ja tavalliseen tapaan työskentelemällä saadaan 0,47 g 13t-5/3H-5 (9<^)-oks idi-16S-metyyli-11 ,15(S,R)-dihydroksi-13-prost-eenihappometyyliesteri -11-asetaattia , massaspektri: M+424 , M+-H?0 406, M 339. Liuosta, jossa tämä seos on dikloorimetaanissa (5 ml) jäähdytettynä noin -5° - -10°C:een, käsitellään booritrifluo-ridin eetteri 1 iuoksel 1 a, (1,2x10~^M) dikloorimetaanissa ja sen jälkeen 5 %:s e 11 a diatsometaanil iuoksella dikl oorimetaanissa kunnes saadaan pysyvä keltainen väri. Reaktioseos haihdutetaan puoleen tilavuuteen tyhjössä, pestään 5 %:s e11 a vesipitoisella natriumvetykarbonaa-tiliä ja vedellä neutraaliksi, haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 0,47 g 1 31-5/3 H-5 (9) _oks i di -16S-metyy 1 i - 11 -hydroks i - 1 5 (S,R) --metoksi-prost-13-eenihappo-11-asetaattia, massaspektri: M+438, M -CH^CO^ 379 , M + -CgH,|2 353 , joka erotetaan yksittäisiksi isomeereiksi kromatografoimall a piihappogeeli11ä ja eluoimalla bentseeni:etyy-lieetterillä (85:15). Toisaalta 0,21 g 15(S,R)-metoksijohdannaiSten seosta liuotetaan kuivaan metanoliin (4 ml) ja selektiivisesti de-asetyloidaan käsittelemällä 20 mg:lla kaliumkarbonaattia neljän tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Neutraloidaan laimentamalla vesipitoisella natriumdivetyfosfaati11 a , jonka jälkeen metanoli haihdutetaan pois tyhjössä ja jäännös uutetaan etyylieetteri 11ä (2x5), etyyliasetaatilla (2x6 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 180 mg raakaa 1 3t-5/3 H-5(9 «< )-oks idi-16S--metyyli-11o(-hydroks i-15(S,R)-metoks i-pros teeni happometyyli esteri ä, massaspektri: M+396, M+-H20 378, M+-CgH13 311, joka heti erotetaan pi i happogeeli-pyiväskromatografi ai la, käyttäen eluointiaineena dikl oorimetaani: etyyl ieetteriä 80:20, jolloin saadaan kaksi puhdasta isomeeriä: 15S-metoksi ja 15R-metoksi. Käyttämällä samaa menetelmää valmistettiin seuraavat metyyliesterit: 131 - 6/3 H-6(9°^)-oksidi-16 S-metyyl i-11 'X-hydroks i-15S-metoks i-prost--13-een i happo , M+396 , M+-H20 378 , M+-CgH13 311; 1 3t-6/3 H-6(9o^)-oksidi- 16 R-metyyl i -11 ^ -hydroks i -1 5 S-me to k s i - prost--13-eenihappo, M+ 396, M+-H,0 378, M+-C,H10 311; / i \ ^ Olv 13t-6/3 H-6(9o()-oksidi-20-metyyli-1W -hydroks i -15S-metoksi-prost--13-eenihappo, M+396, M+-H20 378, M+-CgH13 311; 131-5-bromi-6/3 H-6 (9o() - oks idi -20-metyyl i-11o(-hydroksi-15S-metoksi--prost-13-eenihappo, M+476/474, M+-H20 458/456, M+-CH30 445/443, M+-Br 395; 711 38 73 13t-5-bromi-6/3H-6(9 ^)-oks i di -11°^ ~hydroksi-15S-metoksi-prost-13--een i happo, M+462/460, M+-H20 444/442 , M + -CH30 431/429 , M + -Br 381; 13t-5-bromi -6/¾ H-6 (9 ) -oks idi -16S-metyyl i -11 o( -hydroks i -1 5S-metoksi - -prost-13-eenihappo, M+476/474, M+-H20 458/456, M+-CH30 445/443, M+-Br 395, ja niiden epimeeriset 15R-metoksi-yhdisteet saadaan kun lähdetään vastaavista 11-asetoksi-15-keto-yhdisteistä .

Käyttämällä tässä menetelmässä /3 H-diastereoisomeerin si-jas c^H;ta, saadaan vastaavat o{H-15-metoksiyhdisteet. Samaa menetelmää voidaan käyttää minkä tahansa edellä esitetyn 15-keto-yhdis-teen valmistamiseksi ja vastaavasti jotain muuta diatsoalkaania voidaan käyttää diatsometaanin sijasta.

Esimerkki 61

Liuokseen, jossa on 0,26 g 13t-6/3 H-6(9 o( )-oks idi -15(S ,R)--hydroksi-16S-metyyl1-prost-13-eenihappometyylies teriä metyleeni klo-ridissa, jota on käsitelty 0,3 ml :11a booritrifluoridin eetteri 1iuos-ta metyleenikloridissa, jäähdytettynä -10° - -8°C:een, lisätään di-atsoetaani1iuosta metyleenikloridissa kunnes pysyvä keltainen väri muodostuu. Liuotin haihdutetaan tyhjössä ja jäännös kromatografoi-daan piihappogeel i 11 ä ja eluoidaan etyylieetteri:metyleenikloridi11 a 10:90, jolloin saadaan 0,115 g 13t-6/3 H-6(9^)-oksidi -15S-etoksi-16S-metyyli-prosteenihappometyyliesteriä ja 0,1 g 15R-etoksi-iso-meriä, massaspektri: M+394, M+-OCH3 363, M+-C2H40 350, M+“CgH13 281. Kun 15S, 15R-al kohol ien seosta, esim. 1 3t-6/3 H-6 (9°k ) -oks i di-11 ^ , 15(S,R)-dihydroksi-16S-metyyli-prosteenihappoa, joka sisältää vapaan 11-hydroksiryhmän, käsitellään esimerkeissä 60 ja 61 esitetyllä menetelmällä, tapahtuu samanaikaisesti 11-aikoholisen-ryhmän alkoksy-laatio, jolloin saadaan diatsometaanilla esim. kromatografisen erottamisen jälkeen 13t-6/3 H-6(9=<)-oksidi-1 M ,15S-dimetoksi-16S-metyy-1i-prosteenihappometyyliesteriä sekä 15R-epimeeristä johdannaista. Massaspektri: M+410, M+-0CH3 379, M+-C2H40 366, M+-C6+H13 725.

Samalla tavalla valmistettiin seuraavat 15S-a 1koksi-pros-teenijohdannaiset: ISt-S/HH-S^aO-oksidi-llc^jISS-dimetoksi-prosteenihappo, M+382, M+-CgH11 311; (vapaa happo); M+396, M+-0CH3 365, M + -C5Hn 325 (metyyliesteri); 711 38 74 13t-6/3 H-6 (9 ^ )- 0ksidi-11 ,15S-dimetoksi-pro$teeni happo, M+396, M+-0CH3 365, M+-C2H40 352, M + -C5Hn 325; 131-6/3H-6(9 )-oksidi-5-bromi-l1 ,15S-dimetoksi-prosteeni happo, M+476/474 , M+-0CH3 445/443 , M+-C2H40 432/430 , M+-Br 395 ; 1 3t-6/3 H-SiBo^j-oksid-j-S-jodi-llo^.lBS-dimetoksi-prosteenihappo, M+5 2 2 , M+-0CH3 491 , M + -C2H40 478, M + -I 395 ; 13t-5/3H-5(9^)-oksidi-15S-metoksi- 16S-metyyl i-prosteenihappo, M+394, M+-0CH3 363, M+-CgH13 309; 13t-6/3 H-6(9o()-oksidi-15S-metoksi-16S-metyyli-prosteenihappo, M+394, M+-0CH3 363 , M + -C2H40 350 , M + -C6H13 309 ; 13t-6/3 H-6(9o^)-oksi di -15S-metoksi-16R-metyyli-prosteenihappo, M+394, M+-0CH3 363, M+-C2H40 350, Μ+-0βΗ13 309; 131-6/3 H-6(9®()-oksidi-15S-metoksi-16-metyyli-16-butoksi-18,19,20--trinor-prosteenihappo, M+396, M+-C7H150 281, ja niiden 15R-epimeerit ja kun nämä saippuoidaan 1itiumhydroksidiΠa metanolissa saadaan vapaat hapot. Samaa menetelmää voidaan käyttää diastereoisomeeristen ιΛΗ-9 °{-oksidi-johdannaisten valmistamiseksi.

Esimerkki 62 Hämmennettyyn liuokseen, jossa on 1,33 g 13t-6°(H-6(9o^ )--oksidi-11c<-hydroks i-15-okso-prost-13-eenihappometyyli esteri-11--asetaattia 6 ml:ssa tolueenia ja 54 ml:ssa bentseeniä, jäähdytettynä + 4°C:een, lisätään liuos, jossa on 1,67 g metyylimagnesiumjodi-dia etyylieetterissä. 20 minuutin kuluttua, ylimääräinen reagenssi hajotetaan jäisellä ammoniumkloridin 20 %:s e 1 la liuoksella vedessä. Laimennetaan yhdellä ti 1avuusosal1 a etyylieetteriä , jonka jälkeen orgaaninen faasi pestään vedellä, natriumbikarbonaati11 a ja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla, käsitellään 0,1 ml :11a pydiriiniä ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 1,2 g 13t-6o( H-6 (9 )-ok sidi- 11o(,15(S,R)-dihydroksi-15-metyyli-prosteeni happometyyliesteri --11-asetaattia, josta 0,2 g erotetaan puhtaaksi yhdisteeksi ohutlevy-kromatografialla, piihappogeelillä , eluoimalla bentseeni:eetteri 11ä 60:40. 1 g kahden alkoholin seosta liuotetaan vedettömään metanoliin (20 ml) ja hämmennetään neljä tuntia 0,25 g:n kanssa kaliumkarbonaattia. Seos haihdutetaan kuiviin, jäännös erotetaan etyylieetterin ja 15 %:sen vesi pi toi sen natriumdivetyfosf aatin kesken. Orgaaninen faasi haihdutetaan tyhjössä ja jäännös adsorboidaan piihappogeeli1-lä (200 g). Eluoidaan etyylieetteri:isopropyylieetteri11ä (80:20), 71 1 38 75 jolloin saadaan 0,20 g 13t-6c^ H-6(9 )-oksidi-11^, 15R-dihydroksi- -15-metyyli-prost-13-eenihappometyyliesteriä ja 0,36 g 15S-epimee-riä, massaspektri: M+382, M+-H20 364, M+-CH30 351, M+-H20-C2H40 320. 0,16 g tätä yhdistettä liuotetaan 12 mlraan metanolia ja käsitellään 0,8 ml :11a vettä ja 0,2 g:lla kaliumkarbonaattia. Seosta pidetään 5 tuntia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen metanoli haihdutetaan tyhjössä, jäännöstä käsitellään 20 %:sella natri umdi vety-fosfaatilla ja etyyliasetaatilla. Orgaanisesta faasista saadaan 0,14 g ISt-öo^H-ö^^J-oksidi-llo^jlSS-dihydroksi-l 5 -metyyl i-prost--13-eenihappoa, tpil D (metyyliesteri) = + 6,2° (CHC13). Vastaavat 6/3H-isomeerit valmistetaan samalla taval 1 a . D 131-6/9.H-6(9'^ )--oksi di-11 °*\,15S-dihydroksi - 15-metyyl i - prost -1 3-een i happometyyl i es -terille on + 19,62° (CHC13).

Esimerkki 63

Liuokseen, jossa on 1,79 g 13t-5^H-5(9oO-oksidi-11°( --hydroksi-15-okso-prost-13-een i happometyyliesteri-11-asetaattia 20 mlrssa vedetöntä tetrahydrofuraani a, lisätään 50 ml 0,3M etynyy-1imagnesiumbromidia vedettömässä tetrahydrofuraanissa . Jatketaan hämmentämistä tunnin ajan, eliminoidaan ylimääräinen reagenssi käsittelemällä kyllästetyllä ammoniumkloridi1iuoksel1 a, konsentroidaan orgaaninen faasi tyhjössä ja liuotetaan etyy1ieetteriin , jolloin saadaan 1,62 g 13t-5o( H-5(9 )-oksi di - 11 , 1 5 ( S ,R)-di hydroks i - -15-etynyyli-prost-13-eenihappometyyliesteri-11-asetaattia, massa-spektri: M+-H20 416, M+-CgH^ 363, joka liuotetaan vedettömään meta-noliin ja käsitellään 250 mg:11 a vedetöntä kaliumkarbonaattia 3 tunnin ajan samalla hämmentäen. Haihdutetaan tyhjössä ja laimennetaan 20 %:sella vesipitoisella natriumdivetyfosfaati11 a ja etyyli-eetterillä. Kun liuotin on haihdutettu, saadaan orgaanisesta faasista 1,41 g 13t-5o( H-5(9 oU-oksidi - 11 ,15(S,R)-dihydroksi- 15-etynyy- 1iprosteenihappometyyliesteriä, massaspektri: M+ 392 , M + -H20 374 , M+-C^H^ 321, joka erotetaan kahdeksi puhtaaksi 15S-hydroksi ja 15R-hydroks i-epimeeri k s i piihappogeelikromatografialla, eluoimalla bentseeni:etyylieetterillä 1:1, ja kun saippuoidaan 15S-hydroksi--epimeeri kaliumkarbonaatilla metanolissa, saadaan 1 31 - 5 H - 5 (9r ^ ) -oksidi-110^,155-dihydroksi-15-etynyyli-prosteenihappoa, massaspektri: M+3 78 , M+-H20 360 , M + -C5Hn 307.

711 38 76

Esimerkki 64

Liuokseen, jossa on 1,41 g 13t-5-bromi-6/3H-6(9^)-oksidi --15-okso-prost-13-eenihappometyyliesteriä vedettömässä tetrahydro-furaanissa (25 ml), lisätään 0,5M magnesiumvinyylibromidiliuosta tetrahydrofuraanissa (25 ml) 0-5°C:ssa ja annetaan seistä 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Hajotetaan ylimääräinen reagenssi kyllästetyllä ammoniumkl ori di 1 iuoksel 1 a, tislataan tetrahydrofuraani tyhjössä ja liuotetaan jäännös etyylieetteriin. Orgaaninen faasi adsorboidaan piihappogeeli11ä ja eluoidaan metyleenikloridiretyylieetterillä , jolloin saadaan 0,41 g 13t-5-bromi-6/3H-6(9°<)-oksidi-15R-hydroksi--1 5-vinyyl i-prosteenihappometyyl iesteriä , M+428/426 , M+-H20 410/408, M+-CH30 397/395 ja 0,62 g 15S-isomeeriä, josta saadaan, sen jälkeen kun se saippuoidaan 1itiumhydroksidi11 a metanolissa 0,49 g puhdasta 13t-5-bromi-6/3H-6(9°L)-oksidi-15S-hydroksi-15-vinyyli-prosteenihap-poa, M+ 414/412, M+-H20 396/394, M+-Br 333.

Esimerkki 65

Liuos, jossa on 0,98 g 1 3t-5-bromi-6/?H-6 (9 oO-oks i di -11°< --hydro ks i-15-okso-20-metyyli-prosteeni happometyyliesteri-11-asetaat-tia 30 ml:ssa bentseeni:toiueenia (85:15), jäähdytetään 3-4°C:een ja tähän lisätään liuos, jossa on 0,92 g fenyylimagnesiumbromidia etyylieetteri:bentseenissä 1:1. Annetaan seistä huoneen lämpötilassa 5 tuntia, sen jälkeen hajotetaan ylimääräinen reagenssi jäisellä 15 %:s e 1 la ammoniumkl oridi 1 iuoksell a, pestään orgaaninen faasi toistuvasti vedellä neutraaliksi ja haihdutetaan. Raaka 15-fenyyli-15-(S,R)-hydroksijohdannainen liuotetaan vedettömään metanoliin, johon on lisätty 0,25 g kaliumkarbonaattia, hämmennetään 2 tunnin ajan. Haihdutetaan kuiviin, laimennetaan vesipitoisella 20 %:sei 1 a natrium-divetyfosfaatilla ja etyylieetteri11ä ja orgaanisesta faasista, liuottimen haihduttamisen jälkeen, saadaan 0,81 g 13t-5-bromi--6/^H-6(9c<)-oksidi-11^ ,15(S,R)-dihydroksi-15-fenyyl i-20-metyyl i--prosteenihappometyyliesteriä, massaspektri: M+538/536, M+-H20 520/518, M+-CH30 507/505, M+-Br 457, josta saadaan piihappogeeli11ä erottamisen jälkeen kun eluoidaan etyylieetteri11ä , yksittäiset 15S- ja 15R-isomeerit.

Esimerkki 66 71 1 38 77 kattamalla 15-okso-johdannainen reagoimaan reagenssin kanssa, joka voi olla metyy1imag nes i um - , etyyli mag nes i um- , vinyylimagne-sium-, etynyylimagnesium- tai fenyylimagnesiu mhalogenidi , ja työskentelemällä jollakin esimerkeissä 62-65 esitetyistä menetelmistä, valmistetaan seuraavat metyyliesteri: 131-6, /3H-6(9'^ )-0ksidi-15S-hydroks i-15-metyyli-prosteenihappo, M+366, M+-H20 348, M+-CH30 335, 295; 13t-6/3H-6(9 x)-oksidi-15S-hydrok s i-15,20-dimetyyli-prosteeni happo, M+ 380, M+-H20 362, M+-CH30 349, M+-CgH13 295; 131-6/3 H - 6(9 ^)-oksidi-15S-hydroksi-15-etyyl i-prosteenihappo, M+380, M+-H20 362, M+-CH30 349, M+-C5Hn 309; 13t-6/3 H-6( 9-^< )-oksidi-1 5S-hydroksi-1 5-etynyyl i-prosteenihappo, M+376, M+-H20 358, M+-CH30 345, 305; 13t-6/3H-6(9 X)-oks idi-11 °^,l5S-dihydroksi-15-metyyl i-prosteenihappo, M+ 3 8 2 , M + -H20 364 , M+-2H20 346 , M+-H20-C2H40 320 , M + -C5Hn 311; 1 3t-6/3 H-6(9o^)-oksidi-11<X,l5S-dihydroksi-1 5-etyyl i-prosteenihappo, M+396 , M+-H20 378, M+-2H20 360 , H+-H 0-C^O 334 , M+-C5Hn 325 ; 1 31 - 6/3 H - 6 (9 ‘H ) - o k s i d i -11 ^,15S-dihydroksi-15-vinyyli-prosteenihappo, M+394, M+-H20 376 , M+-2H20 358 , M+-H20-C2H40 332 , »T-CgH^ 327 ; 131 - 6 /3 H-6(9o^)_0ks i d j - 1 1 o(, 1 5s-d i hyd ro ksi-15-ety n yy li-p ro st ee n i happo, M+392, M+-H20 374, M+-2H20 356, M+-H20-C2H40 330, M + -C5Hn 325; 131-6/<? H-6 ( 9 *0-oksidi-Ho< ,15S-dihydroksi-15-fenyyli-prosteenihappo, M 444, M -H20 426, M+-2H20 408, M+-H20-C2H40 382; 131 - 6/3 H-6(9ok)-oksidi-iio( ,1 5S-di hyd ro k s i -1 5 ,20-di metyyl i-prosteenihappo, M 396, M+-H20 378, M+-2H20 360, M+-H20-C2H40 334; 13t-5-bromi-6/3H-6(9o(v)_0ksicli-110( ,15S-dihydroksi-1 5-metyyl i-prosteenihappo, M+462/460, M+-H20 444/442, M+-2H20 436/434; 1 31-5-bromi-6/¾ H-6(9o()-0ksidi-11iH,15S-dihydroksi-15-vinyyl i-prosteenihappo, M+474/472, M+-H20 456/454, M+-2H20 438/436; 131-5-bromi-6/3H-6(9 o^).0ksidi-11 °^,15S-dihydroksi-15-etynyyli--prosteenihappo, M+472/470,*M+-H20 454/452, M+-2H20 446/444; 13t-5-bromi-6/3H-6(g ok)_0ksidi-t1°^.15S-di hydroks i-15-etyyli-prosteenihappo, M+476/474, M+-H20 458/456, M+-2H20 450/448; 13t-5-bromi-6/3 H-6(9 oO-oksidi-11<5{ ,15S-dihydroksi- 15-fenyyl i-prosteenihappo, M+524/522, M+-H 0 506/504, M+-2H20 488/486; 13t-4-bromi -5/3 H-5(9ais)_oksidi_f -| , 15S-di hydroks i -1 5-metyyl i-prost eenihappo, M+462/460, m+_h n 444/442, M+-2H?0 426/424; 2 ^ 71 1 38 78 13t-4-bromi-5/3H-5(9^ )-oksidi-11 o(,15S-dihydroksi-15,20-dimetyyl i--prosteenihappo, M+476/474, M+-H20 458/456, M+-2H20 440/438; 13t-4-bromi-5/3 H-5(9 ^)-oksidi-11 o( ,15S-dihydroksi-15-etynyyli--prosteenihappo, M+472/470, M+-H20 454/452, M+-2H20 446/444; 1 31-5/3H-5(9 ) - oks i di -1 1 ok,l5S-dihydroksi-1 5-metyyl i-prosteenihappo, massaspektri: M+368, M+-H20 350, M+-2H20 332, M + -C5Hn 297, (vapaa happo) M+382, M+-H20 364, M+-2H20 346; 1 31-5/3 H-5(9^)-oksidi-11 °< , 15S-dihydroksi- 1 5,20-dimetyyl i-prosteenihappo, M+382, M+-H 0 364, M+-2H20 346, M+-C6H13 297, (vapaa happo) M+396, M -H20 378, M+-2H20 360; 13t-5/3 H - 5 (9 «O-oksidi-11¾ , 1 5 S - d i hydroks i -1 5-fenyyl i - prosteenihappo, M+430, M+-H20 412, M+-2H20 394, M+-C5Hn 359, (vapaa happo) M+444, M+-H20 426, M+-2H20 404; 1 3t-5/3 H-5 (9 )-oksidi-11o^ ,15S-dihydroksi-1 5-etynyyl i- prosteenihappo, M+378, M+-H20 360, M+-2H20 342, M+-C5H11 307, (vapaa happo) M+-392, M+-H20 374, M+-2H20 356; 13t-5/3 H-5(9 ok)-oksidi-11 o( , 15S-di hydroksi-15-v i nyyli-prosteeni-happo, M+380, M+-H20 362, M+-2H20 344, M+-C5Hn 309, (vapaa happo) M+394, M+-H20 376, M+-2H20 358; 13t-5/3 H-5(9o()-oksidi-11 o^si5S-dihydroksi-1 5-metyyl i- prosteenihappo, M+382 , M + -H20 364 , M + -2H20 346, ja niiden 15R-hydroksi-epimeerit.

Vastaavasti 1ähtemäl1 ä H - (9o< )-oksidi-15-keto-yhdisteistä, saatiin vastaavat ^H-(9ok)-oksidi-1 5-substituoidut alkoholit.

Esimerkki 67

Inerttikaasuatmosfäärissä, hämmennettyyn liuokseen, jossa on 0,46 g 13t-14-bromi-6/3 H-6(9°k)“Oksidi-15S-metoksi-16S-metyyli--prost-13-eenihappometyylies teriä vedettömässä dimetyyli sulfoks i-dissa (5 ml), lisätään kaiium-tert.-butylaattia (0,15 g) ja hämmentämistä jatketaan 30 minuutin ajan. Reaktioseos laimennetaan 2 ti-lavuusosalla vettä ja hämmennetään 15 minuutin ajan, jonka jälkeen uutetaan etyylieetterillä. Orgaaninen faasi uudel1eenuutetaan 2x5 ml :11a 0,2N natriumhydroksidia ja sen jälkeen vedellä neutraaliksi ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 30 mg 6/3 H-6( 9olJ-oks idi --15S-metoksi-16S-metyyl i-prost-13-yym'happometyyliesteriä , \f<l ^ = + 21 (EtOH). Yhdistetty vesipitoinen faasi hapotetaan pH-arvoon 5,1 ja uutetaan etyylieetteri11ä. Liuottimen haihduttamisen jälkeen 71 1 38 79 saadaan 0,28 g 6/3H-6(9 X)-oksidi-15S-metoksi-16S-metyyli-prost--13-yynihappoa = + 19 (EtOH) .

Esimerkki 68

Inerttikaasuatmosfäärissä hämmentäen ja tarkasti kosteudelta suojaten 0,84 g trimetyylisi1yy1i-imi datsolia lisätään liuokseen, jossa on 0,445 g 131-5H-5(9o<)-oksidi - 14-bromi - 16R-metyy 1 i-prost-- 1 3-eenihappoa vedettömässä dimetyy1isulfok sidissa. Hämmentämistä jatketaan 30 minuutin ajan ja sen jälkeen lisätään liuos, jossa on 0,19 g ka 1ium-tert.-butylaattia. 30 minuutin hämmentämisen jälkeen, seos laimennetaan 3 ti1 avuusosalla vettä ja hämmentämistä jatketaan vielä 2 tunnin ajan. Hapotetaan pH-arvoon 5,2, uutetaan etyylieette-ri: heksaanial1 a 80:20 , orgaaniset uutteet kuivataan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 0,31 g 5;'>{H-5(9'H)-oksidi-16R-metyyli-prost--13-yynihappoa, D = + 21 (EtOH).

Esimerkki 69

Inerttikaasuatmosfäärissä, lämpötilan ollessa 18-20°C, lisätään hämmentäen natriummetyylisu 1 finyylikarbanioni-1iuokseen, joka on valmistettu kuumentamalla 60°C:ssa kolmen ja puolen tunnin ajan suspensiota, jossa on 50 mg 80 %:sta natriumhydridiä 8 ml:ssa vedetöntä dimetyylisulfoksidia, liuos, jossa on 13t-6/3H-6(9-\ )-oksidi--11 'A,15S-dimetoksi-14-bromi-16(S,R)-fluori-20-metyyli-prost-13--eenihappometyyliesteriä (0,86 g) 5 ml:ssa dimetyylisulfoksidia.

40 minuutin hämmentämisen jälkeen kaadetaan liuokseen ylimäärin 25 %:s ta natriumdivetyfosfaattia ja seos uutetaan etyyli eetteri 11ä, jolloin saadaan 0,51 g 6/3 H-6(9 X )-oksidi- 1 1 X , 15S-dimetoksi-16(S , R)--fluori-20-metyyli-prost-1 3-yy n i happometyyl iesteriä ,\xl D = + 21’4 (EtOH).

Esimerkki 70

Liuokseen, jossa on 80 mg natriumamidi a 10 ml:ssa dimetyyli-sulfoksidia, lisätään liuos, jossa on nt-M-bromi-S-XH-Sig^)--oksidi-1lK,15S-dihydroksi-16-m-trifluorimetyylifenoksi-17,18,19,20--tetranor-prost-13-eenihappo-11,15-bis-tetrahydropyranyylieetteriä (0,65 g) 5 ml:ssa dimetyylisulfoksidia. Hämmennetään 2 tunnin ajan, jonka jälkeen laimennetaan vedellä ja uutetaan eetterillä. Eetteri-uutteet, sen jälkeen kun ne on uudel1eenuutettu alkalilla, hylätään.

71 1 38 80

Vesipitoiset alkaliset uutteet hapotetaan pH-arvoon 4,5 ja uutetaan etyyl ieetteri 11 ä, jolloin saadaan 0,54 g 5 ^H-5(9 A)-oksidi-11 Λ,-15S-dihydroksi-16-m-trifluorimetyylifenoksi-17,18,19,20-tetranor--prost-13-yynihappo-11,15-bis-tetrahydropyranyylieetteriä. Liuosta, jossa 0,23 g tätä yhdistettä on 5 ml:ssa vedetöntä etanolia ja 3 ml:ssa 2,2-dietoksipropaania, käsitellään 20 mg:11 a p-tolueeni-sulfonihappoa. Seosta pidetään 5 tuntia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen se neutraloidaan vesipitoisella natriumvetykarbonaati11 a , haihdutetaan tyhjössä ja jäännös erotetaan vedellä ja etyylieette-rillä. Orgaaninen faasi haihdutetaan ja jäännös lasketaan piihappo-geelin läpi, jolloin saadaan 0,1 g 5o<H-5(9 X)-oksidi-11 < ,15S--dihydroksi-16-m-trifluorimetyylifenoksi-17,18,19,20-tetranor-prost--1 3-yyni ha ppometyyl i ester i ä p = + 15 (EtOH). Deasetal i sointi suo ritetaan toiselle osalle tuotetta (0,2 g), liuottamalla se 5 ml:aan asetonia ja käsittelemällä 3,5 ml :11a 0,2N oksaalihappoa 8 tunnin ajan 40°C:ssa, asetoni haihdutetaan tyhjössä, vesipitoinen faasi uutetaan etyylieetteri11ä ja kromatografoidaan piihappogeeli11ä ja eluoidaan eetteri:etyylia setääti11 a 95:5, jolloin saadaan vapaata happoa (95 mg) , ^ = + 16,5 (EtOH).

Samalla tavalla, lähtemällä 1 3t-14-kl oori-6 c^h-6(9=K )--oksidi-11^,15S-dihydroksi-17-sykloheksyyli-18,19,20-trinor-prost--13-eenihappo-11 ,15-b is-di oksan yy li eetteristä saadaan 6>^H-6(9^)--oksidi-11 ,15S-dihydroksi-17-sykloheksyyli-18,19,20-trinor-prost--13-yynihappoa, tf] D - + 27,2 (EtOH); metyyl i esteri D = + 17,2 (EtOH), y] 365 = + 54.

Esimerkki 71

Liuokseen, jossa on 0,48 g 13t-14-bromi-6/3 8-6(9·^ )-oksidi-1H ,15S-dihydroksi-16-sykloheksyylioksi-17,18,19,20-tetranor--prost-13-eenihappometyyliesteriä 3 ml:ssa vedetöntä dimetyyl isul-foksidia, lisätään 30 minuutin kuluttua, liuos, jossa on 1,5-di-atsabisykl o j_5,4 ,oJ undek-5-eeniä (0,25 g) 2 ml:ssa vedetöntä dimetyyl iformamidia ja reaktioseosta pidetään 6 tuntia 65°C:n lämpötilassa. Se laimennetaan vedellä, hapotetaan pH-arvoon 4,5, uutetaan etyylieetteri 11ä. Orgaanisesta faasista haihdutetaan liuotin pois ja se puhdistetaan piihappogeeli11ä (eluoidaan bentseeni: etyylieetteri 11ä 80:20), jolloin saadaan 0,29 g 6/3H-6(9^)-oksidi --11°( , 15S-dihydroksi-16-sykloheksyylioksi-17,18,19,20-tetranor--prost-13-yynihappometyyliesteriä , = + 17,1 (EtOH).

Esimerkki 72 71 1 3 8 81 Käyttämällä jotain esimerkeissä 67-71 esitettyä menetelmää ja lähtemällä vastaavista 13t-14-halo-prost-13-eenihapoista on valmistettu seuraavat prost-13-yynihapot: 6 /3 H-6 ( 9 X)-oks id i-1 1 x;,15S-dihydroksi-prost-13-yynihappo, }:^\Q = + 25 (EtOH) ; 6 / >H-6(9 \)-oksidi-11 X ,15R-dihydroksi-prost-13-yynihappo, L^n = + 37 (EtOH); U \ -r 6/3H-6(9 S)-oksidi-15-metoksi-prost-13-yynihappo,D = + 27 (EtOH); 6/1H-6 (9 H)-oksidi-11 X,15S-dihydroksi-16S-metyyli-prost-13-yyni- happo,!:/! Q = + 22,5 (EtOH); 6 /3H-6 ( 9 ^)-oksidi-1 1 /, 1 5S-d i hydroks i -16S,20-di metyyl i-prost-13--yynihappo ,WD = + 23 (EtOH); 6H-6 ( 9 X,) - ok s i d i - 1 1 ^,15S-di hydroks i-16R-metyy 1 i-prost-13-yyni-happo .Hq = + 37( EtOH) ; 6/°)H-6(9 "^) - oks i d i - 1 1 o(, 1 5 S - d i hydroks i-16S-fluori - prost-13-yyni-happo ,\/iI D = + 25 (EtOH); 6 Λ H-6 ( 9 X) - ok s i d i- 1 1 x',15S-dihydroksi-16,16-difluori-prost-13--yynihappo = + 16,5 (EtOH); 6 /"S H-6 (9 ~x) -oks i d i - 1 1 '/ , 1 5S-d i hydroks i - 20-metyyl i-prost-13-yyni-happo,l,^iD = + 16 (EtOH); 6/^H-6(9Xi)-oksidi-11<,15S-dihydroksi-17-sykloheksyyli-18,19,20--trinor-prost-13-yynihappo, WD . + 21 (EtOH), metyyl ies te ri ^ = + 26,5° (EtOH )V^1365 = + 84° (EtOH); 6 / H-6(9 X) - oks i di -11 1 5 S - d i hydro ksi-16-fluori -17-sykloheksyy 1 i - -1 8,1 9,20-tri nor-pros t-1 3-yyn i happo ,V7| p = + 23 (EtOH); 6/5.H-6(9'^)-oksidi-11'',>(,15S-dihydroksi-16-p-fluorifenoksi-17,18,19,20--tetranor-prost-13-yyn i happo ,\^i.D = + 17 (EtOH); 6/3 H - 6 (9 "^J-oksidi-l 1 , 1 5 S - d i hydroks i -17- fenyyl i-18,19,20-trinor- -prost-13-yynihappo,\^~Mp = + 15 (EtOH); 5 H-5(9"^)-oksidi -11 '^.ISS-dihydroksi-ieS-metyyl i-prost-13-yyni- happo »ol D = + 19 (EtOH); 5/pH - 5 (9 /)-oksidi-11^,15S-dihydroksi-16S,20-dimetyyl i-prost-13--yyn i happo = + 20,5 (EtOH); 5 ,/H-5 (9 '/,) - oks i di - 11 ">{,15S-dihydroksi-16R-metyyli-prost-13-yyni-happo D = + 39 (EtOH); 5/^H- 5 (9^)-oksidi-ir7^,15S-dihydroksi-16S-fluori-prost-13-yyni-happo .Κι D = + 23,5 (EtOH) ; 82 711 38 5 /°Ή-5 (9A)-oksidi-11\ ,15S-di hydroks i - prost -1 3-yyn i happo , b'lD = + 29 (EtOH) ; 5/3 H-5( 9 'M-oksi di - 1 1 3,15S-di hydroks i -20-metyyl i - pros t - 1 3-yyn i -happo,l?ÖD = + 27 (EtOH).

Lähtemällä ^H-(9 X)-oksidi-yhdis teistä ja käyttämällä samaa menetelmää valmistettiin epimeeriset ^H-( 9^\) - oksidi - prost-1 3--yynihappo-yhdisteet, erityisesti esimerkiksi 6'3H-6(9 S)-oksidi-11 X,15$-dihydroksi-16S-metyyl i-prost-13-yyni happo ,\S! D = + 20 (EtOH), ja ö^H-eig^-oksidi-ll-SJSS-dihydroksi-löisJ-fluori-prost-IS--yynihappo, H D = + 14,8 (EtOH).

Esimerkki 73

Liuos, jossa on 0,35 g merkuriasetaattia metanolissa, lisätään huoneen lämpötilassa hämmentäen liuokseen, jossa on 0,54 g 5 c , 1 31 - 9 ^,11 , 1 5S-tr i hydroks i -pros tad i een i hap pome tyyl i esteri -11 ,15- -bis-THP-eetteriä (P G F g -b is-THP- eetteri metyyliesteri). Hämmennetään 15 minuuttia, jonka jälkeen lisätään 50 mg natriumboorihydri-diä pienissä erissä, muodostunut alkuaine-elohopea poistetaan suodattamalla ja metanoli haihdutetaan tyhjössä. Jäännös erotetaan dikloo-rimetaani/vedellä; orgaaninen faasi pestään natriumbikarbonaati11 a ja vedellä neutraaliksi ja haihdutetaan, jolloin saadaan 0,51 g raakaa 131- 11 ^3,15S-dihydroksi-6^ H-6(9 3)-oksidi-prosteenihappometyylies teri- 11 ,15-bis-THP-eetteriä . Liuos, jossa tämä on 10 ml:ssa asetonia, lisätään 8 ml:aan 2N oksaalihappoa ja seosta kuumennetaan 40-45° C:ssa 6 tunnin ajan. Asetoni poistetaan tyhjössä, vesipitoinen suspensio uutetaan etyyliasetaatilla (3x15 ml). Orgaaninen faasi pestään neutraaliksi ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös (noin 0,45 g) adsorboidaan piihappogeeli11ä (50 g) ja eluoidaan etyy1ieetteri 11ä , kerätään 20 ml:n fraktioita. Fraktioista 11-50 saadaan 131- 11 χ , 15 S --dihydroksi-6 XH -6 ( 9 )- oks i d i -pros teen i ha p pome tyyl iesteriä (0,11 g; sul.p. 67-69°C). Sen jälkeen kun diastereoisomeerien seos on saatu lisäämällä 5-10 % etyyliasetaattia etyylieetteriin , kerätään 131--11 3 ,15S-dihydroksi-6/3H-6(9 3)-oksidi-prosteenihappometyy1iesteri (0,16 g;\x!D = + 19,62° (CHC1 3)) .

Jälkimmäisellä yhdisteellä, kiteyttämisen jälkeen, on sul.p. 40-41°C,LiID = + 25,2° Λ^3δ5ο = + 83,8° (CHC13) .

Ra a 1 a 1 la vapaalla hapolla on Lx]p = + 18,3° (EtOH).

83 71138

Yhdiste kiteytetään pentaani:etyylieetteristä, jolloin saadaan puhdasta kiteytynyttä 13t-6/r:5H-6(9'5\)-oksidi-11^,15S-dihyd-roksi-prost-13-eenihappoa , sul.p. 80-81 °C , j D = + 32,5°, \Λι3650 = + (EtOH).

Yhdisteen massaspektrissä on seuraavat piikit (m/e, inten-s i teetti , rakenne) : 336 7% lM-H20j+, 318 3% \m-2H2θ] + , 292 1 00¾ j_M-H20-44] +; 264 30% 1_M-H20-CH2CHC02H] + ; 235 4% [m-H20-(CH2 )4C02h] .

6 c^H-diastereo isomeeri n massaspektri on olennaisesti samanlainen.

Esimerkki 74

Liuos, jossa on 0,19 g 5c , 13t-9 Ά,11 X,15S-trihydroksi-15--metyyl i - P G F 2 -metyyl iesteriä 2,5 mlrssa THF:ää, lisätään 0,3 g:aan merkuriasetaattia 1,5 ml:ssa vettä/3,0 ml:ssa THFrää. Hämmennetään 30 minuuttia, jonka jälkeen lisätään 60 mg natriumboorihydridiä 1,2 ml:ssa vettä, syvän keltaiseen suspensioon. Kun elohopea on erottunut, THF poistetaan tyhjössä ja vesipitoinen suspensio uutetaan toistuvasti etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään neutraaliksi ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 0,16 g tuotetta, joka puhdistetaan ohutlevykromatografiai 1 a , jolloin saadaan 0,04 g 1 3t-1 1 'X, 1 5S--di hyd ro ksi-6 X H - 6 (9 )-oksidi-15-metyyli-PGF2 ^-metyyl iesteriä, = + 6,2° (C H C1 3) ja 0,034 g 6/^H-6(9 X ) -oksidi -i someeriä , [r<lD = + 19,62° (CHC1 3) .

Esimerkki 75 0,43 g 5c,13t-9 1 5S-dihydroksi- 16R-metyyli-prostadieeni- happometyyliesteri- 15-dioksanyylieetteriä metanolissa (2,5 ml) saatetaan reagoimaan liuoksen kanssa, jossa on 0,38 g merkuribromidia metanolissa. Reaktioseosta pidetään huoneen lämpötilassa 15 minuuttia ja 0°C:ssa yön yli. Kiteytynyt saostuma, joka muodostuu, erotetaan suodattamalla, jolloin saadaan 0,36 g 13t-15 -hydroksi- 16R--metyyli- 6 H-6(9 \)-oks id i-5-bromimerkuriprosteeni happo metyyl ies- v teriä, josta elohopea poistetaan käsittelemällä natriumboorihyd-ridillä, jolloin saadaan 0,12 g 1 3t -1 5S-hyd roks i - 16R-metyy 1 i - 6 H--6(9 ^ )-oksidi-pros teenihappometyyliesteriä, M + 366 , M + -H„0 348, f ^ M 281. Pylväskromatografia pi ihappogeelillä erotetaan yhdis te 6 'i H-6 (9'S)-oks i d i - ja 6/ΊΗ-6(9 ^)-ok s i d i-d i a stereo i somee re i k s i .

84

Esimerkki 76 71138

Liuos, jossa on 0,55 g 5c-9 Λ ,11 ^,15S-1rihydroksi-prost-eenihappometyyliesteriä 2,5 ml:ssa DMErtä, lisätään liuokseen, jossa on 0,5 g merkuriasetaattia 2 ml:ssa vettä/4 ml:ssa DME:tä. 15 minuutin kuluttua reaktiosesta käsiteltiin liuoksella, jossa on 0,08 g natriumboorihydridiä 1,2 ml:ssa vettä, elohopea erotetaan, DME poistetaan tyhjössä, ja jäännös uutetaan useita kertoja dikloorimetaa-nilla. Orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin, adsorboidaan pii happo-geelillä ja eluoidaan etyylieetteri/etyyliasetaatilla, jolloin saadaan 0,21 g 1 1 \ , 1 5 S - d i hydroks i-6 Λ H-6 ( 9 ·.>{)-oks i d i-prosteen i ha ppometyyl iesteriä ja 0,18 g 6/*H-6(9 X)-oksidi-isomeeriä , M+368, M+-H20 350, M+-2H20 332, M+-H20-C2H40 306.

Esimerkki 77

Liuosta, jossa on 116 mg 5c-9 ^,11 ^,15S-trihydroksi-17--sykloheksyyli-20,19,18-tri nor-prost-5-en-13-yyn i happometyyli esteri - 11 ,1 5-bi s-THP-eetteriä 1,5 ml:ssa metanolia, käsitellään 64 mg: 11a merkuriasetaattia 1,5 ml:ssa metanolia. 10 minuutin kuluttua lisätään 25 mg natriumboorihydridiä. Metanolia poistetaan tyhjössä, elohopea erotetaan ja tuote liuotetaan vesi/etyyliasetaattiin. Kun orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin, saadaan raakaa 11\,15S-di-hydroksi-6 >’ H-6 ( 9 λ )-oksidi-17-sykloheksyyl i - 20 ,19,18-trinor-prost--13-yynihappometyyliesteri-11,15-bis-THP-eetteriä (100 mg); tätä käsitellään asetonissa (4 ml) 2,5 ml :11a 0,2N oksaalihappoa yli yön 40°:ssa. Asetoni poistetaan tyhjössä, jonka jälkeen seos uutetaan etyyliasetaatilla. Liuottimen poistamisen jälkeen jäännös puhdistetaan piihappogeelillä (eluoimalla etyylieetteri 11ä), jolloin saadaan 28 mg 11 , 1 5S-dihydroksi -1 7-sykl oheksyyl i - 20 ,1 9,18-trinor- -6 ^ H-6 ( 9 \)-oks i di-pros t-1 3-yyni happometyyl i ester iä ,\:>Ti D = + 17,2° 1.^ 365° - + 54° ja 12,5 mg 6/3H-6(9 i)-ok s i d i - i someer i ä , \_ .sl ^ = + 26,5°, l.^365o = + 84° (EtOH) ; M+ 406 , M-H20+ 388.

Samoissa olosuhteissa 5c-9 ;·\ , 1 , 1 5S-tr i hydroks i -1 6S-me- tyyli-prost-5-en-13-yynihappometyyliesteri-11,15-bis-THP-eetteristä saadaan 11 λ , 1 5 S - d i hydroks i -1 6S-metyyl i-6 >( H-6 (9 Ό-oksidi-prost-- 13-yynihappometyyl iesteriä ja sen 6/3 H-6 (9 ^)-ok s i di - i someer i ä , massaspektri: M+ 366, M+-H20 348, M+-2H20 330.

Esimerkki 78 71 1 38 85 0,24 g 1 3t- 11 H , 1 5 S - d i hydroks i-6 ^H-6 ( 9 -X )-oks i di -16-me-tyyli-16-butoksi-20,19,18-tri nor-pros teeni happometyy 1 iesteri ä, mas-saspektri: M + 412, M+-H20 394, M+-2H20 376, M+-C?H150 297, ja 0,13 g 6^/3H-6 ( 9 "X)-oks id i-i someeri ä saadaan reaktiosta, jossa 1,01 mooli-ekvivalenttia merkuriasetaattia (636 mg) 10 ml:ssa metanolia reagoi 1,1 g:n kanssa 5c , 13t-9, 11 'X, 1 5S-trihydroksi-16-metyyl i - 1 6-butok-si-20,19,18-trinor-prostadieeni happometyy1i esteri - 11,15-bis-THP--eetteriä 5 ml:ssa metanolia. Näin syntyvä elohopeayhdiste pelkistetään heti paikalla lisäämällä 85 mg natriumboorihydridiä varovasti pienissä erissä. Sen jälkeen dekantoidaan metanoli1iuos kiinteästä jäännöksestä ja sen tilavuutta pienennetään. 10 ml 0,2N vesipitoista oksaalihappoa ja 20 ml asetonia lisätään ja näin syntynyt seos pidetään 50°C:ssa 12 tunnin ajan. Orgaaniset liuottimet poistetaan tyhjössä ja jäljelle jäänyt liuos kyllästetään natriumsulfaa-tilla ja uutetaan etyy1iasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään 30 %: sella ammoniumsulfaatilla (2x5 ml) ja 2,5 ml :11a vettä; kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan raaka jäännös, joka puhdistetaan piihappogeelillä käyttäen eluointiaineena liuosta, joka sisältää kasvavan osan bentseeniä:metyyliasetaatissa , jolloin saadaan isomeeriset 6 X H-6(9 )-oksidi ja 6 3 H-6(9 ^)-oksidi . Edellä esitetystä reaktiosta 16-m-kloori-fenoksi11 a , 16-p-f1uori-fenoksi11 a ja 16-m-trif 1 uorimetyyl i - f enoks i-5c , 1 3t-9Ή , 11 , 1 5S-tri hydroks i - -20,19,18,17-tetranor-prost-5,13-dieenihappometyyli esteri-11 ,15--bis-THP-eetterillä ja analogisella 17-fenyyli- 18,19,20-trinor-joh-dannaisella saatiin vastaavasti: 131-11 Ί , 15S-dihydroksi-6/3 H-6(9 X)-oksidi-17-fenyyli-20,19,18--trinor-prosteenihappometyyliesteri,WJq = + 28°; 131-1 1 S ,15S-dihydroksi-6/3H-6(9 H)-oksidi-16-m-kl oori - fenoksi --20,1 9,18,1 7-tetranor-prosteeni happometyyl iesteri ,lf^D = + 31°; ISt-ir^jISS-dihydroksi-ö^H-öO^J-oksidi-lö-p-fluori-fenoksi--20,19,18,17-tetranor-prosteenihappometyyliesteri ,1^5D = + 30°; 1 31 -1 1 'i , 1 5 S - d i hydroks i - 6/3 H - 6 ( 9 A)-o k s i d i-16 -m-1 r i f1u o r i m e tyy1 i--fenoksi-20,19,18,17-tetranor-prosteenihappometyyliesteri ,

Ho = - 33°> ja niiden 6 :AH-6(9 A)-oksidi-isomeerit, joilla vaihtelee + 8° - + 12° kloroformissa.

71 1 38 86

Esimerkki 79 Käyttämällä 16S-fluori-17-sykloheksyyli-5c ,13t-9 :<,11\,-15S-trihydroksi-20,19,18-trinor-prosta-5,13-dieeni happometyy1i esteri- 11,15-bis-THP-eetteriä , esimerkissä 78 esitetyssä menetelmässä, saadaan 131 -11 λ , 1 5 S - d i hydroks i-6 ΛΗ-6 ( 9 Λ)-oksidi-16S-f1uori--17-sykloheksyyli-20,19,18-trinor-prost-13-een i happometyy 1 i esteri ä, b<lD = + 18 (EtOH), ja sen 6/3H-6(9 ^)-oksidi-diastereoisomeeriä,

Wd = + 7 (Et0H)·

Esimerkki 80 0,12 g 1 3t- 1 1 -X , 1 5 S - d i hydroks i-6, ΐ H-6 ( 9 -oks i d i-pros t--13-eenihappometyyliesteriä 6 ml:ssa metanolia saatetaan reagoimaan 0 ,5 N vesipitoisen 1itiumhydraatin (2 ml) kanssa. Kuuden tunnin kuluttua metanoli poistetaan tyhjössä. Jäännös laimennetaan vedellä (2 ml) ja uutetaan etyylieetteri 11ä, epäpuhtauksien poistamiseksi.

AI kaiinen vesipitoinen faasi hapotetaan käsittelemällä 4 ml :11a 30 %: s ta vesipitoista natriumdivetyfosfaattia ja uutetaan useaan kertaan etyylieetteri 11ä . Jälkimmäiset yhdistetyt eetteriuutteet pestään vedellä (2x1 ml) ja kuivataan; liuottimen poistamisen jälkeen, saadaan 91 mg 1 31-1 1 X , 1 5S-di hydroks i-6, > H-6 (9 y )-oks i d i --prost-1 3-een i happoa , sul.p. 78-80°C , t; xl p = + 31° (EtOH). Tätä menetelmää käytetään saippuoitaessa edellisissä esimerkeissä esiintyneitä estereitä vastaaviksi hapoiksi.

Esimerkki 81 11 , 1 5S-di hydroks i - 6/.’> H-6 ( 9 λ ) - oks i di - 1 6S-metyy 1 i -prost- - 13-yynihappoa (0,11 g) mety1eenikloridissa käsitellään 1,5 mooli-ekvivalentilla diatsometaania metyleenikloridissa. Viidentoista minuutin kuluttua liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös adsorboidaan piihappogeeli11ä . Eluoidaan etyylieetteri/bentseeni11ä ( 70:30 ), jolloin saadaan seuraavassa järjestyksessä 12 mg 11o(-hydroksi-15S--metoks i-6/3H-6(9 λ)-oksi di-16S-metyyli-prost-13-yyni happometyyli-esteriä , p = + 24 (EtOH), ja 78 mg 11 , 1 5 S - d i h y d r o k s i - H - 6 ( 9 i) - -oksidi-16S-metyyl i-prost-1 3-yynihappometyy 1 iesteriä D = +21,5 (EtOH) .

Käyttämällä tässä menetelmässä diatsoetaania diatsometaanin sijasta, saadaan 11^-hydroksi-15S-etoksi-6 3H-6(9o()-oksidi-16S--metyyli-prost-13-yynihappometyyliesteriä,\^Ip = + 26 (EtOH).

87 p · „,· «o 71 1 38

Esimerkki 82

Liuos, jossa on jodia (0,33 g) metyleenikloridissa, lisätään suspensioon, jossa on hienojakoista kai siumkarbonaattia 6 ml:ssa metyleeni kloridia sisältäen 0,54 g 5c,13t-9 X,11 X , 15 S-1rihydroksi--prostadieenihappometyyliester-11,15-bis-tetrahydropyranyylieetteriä (PGF^- bis-tetrahydropyranyylimetyyliesteri). Reaktioseos jäähdytetään jää/vesihauteessa ja pidetään pimeässä. Kolmen tunnin hämmentämisen jälkeen, epäorgaaniset yhdisteet poistetaan suodattamalla ja orgaaninen faasi pestään 0,25 N natriumtiosulfaatilla ja vedellä. Liuottimen poistamisen jälkeen saadaan 0,66 g raakaa 13t-5-jodi-6\H--6(9'^\)-oksidi-11o(,l5S-dihydroksi-prost-13-eenihappometyyliesteri--11,15-bis-tetrahydropyranyylieetteriä. Liuos, jossa on tämä yhdiste 10 ml:ssa asetonia, lisätään 8 ml:aan 0,1 N oksaalihappoa ja kuumennetaan 45-46°C:ssa 4 tunnin ajan. Sen jälkeen asetoni poistetaan alennetussa paineessa ja vesipitoinen suspensio uutetaan etyyliasetaatilla (3x12 ml); orgaaninen faasi pestään neutraaliksi ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös (0,42 g) erotetaan piihappogeelillä, eluoimalla etyyli eetterillä. Eluoitaessa asetonilla fraktio, jolla on korkea Rf-arvo, saadaan 0,14 g 13t-5-jodi-6<*H-6(9c()-oksidi-11 o(,15S--dihydroksi-prost-13-eenihappometyyliesteriä , g = + 21 (C = 1 CHClg), kun taas fraktiossa, jolla on matala R^.-arvo, on 0,20 g 13t-5-jodi-6/3H-6(9 ^)-oksidi-11 ,1 5 S - d i hydroksi -prost-13-een ihappo- metyyliesteriä, M+494, M+-H20 476, M+-2H20 458 476-C2H40+, 432 476--C5H1 1+ * 405 405-H2°> 387 M-I + , 36 7 1^] D = + 22 (C = 1 CHC13).

Seuraavien happojen metyyliesterit valmistettiin samalla tavalla: 131 - 16 S-metyyl i - 5 - jod i -6/1 H - 6 (9 "y ) - oks i di - 1 1 o( ,15S-dihydroksi-prost--13-eenihappo, M+508 M+-H20 490 M+-2H20 472; 13t-20-metyyl i-5-jodi-6/3H-6(9 -^ ) -oks i d i - 1 1 :^,15S-dihydroksi-prost--13-eenihappo, \s<l D = + 23°, ^-^A365o = + 78° (CHC13) ; 131- 5 - j od i - 6/3 H - 6 (9 -N )-oks i d i - 1 1 ^,15S-dihydroksi-18,19,20-trinor- -17-sykloheksyyli-prost-13-eenihappo,l^ID = + 26 (E10H); 131-5-jodi-6 -XH-6(9 o()-oksidi-11 ^ , 15S-di hydroks i - 18,1 9,20-tr i nor--17-syki oh e k syy! i-p ro st-13-eeni happo, D = + 17 ( EtOH) ; 13t-5-jodi-6.3H-6(9 cy)-oksidi-11 o( ,15S-dihydroksi-18,19,20-trinor--1 7-fenoks i - pros t- 13-een i happo ; r + 21 (EtOH); 71 1 38 88 13t-5-jodi-6XH-6(9 /)-oks i di -1 1 A,15S-dihydroksi-18,19,20-trinor--1 7-f enok s i - pros t-1 3-een i happo ,1/.1 q = + 8 (C = 1 EtOH); 1 31-5-jodi -6/¾ H-6(9 X)-oksidi-15S-hydroksi-prost-13-eenihappo, M+478 M + -H20 460 ; 131-5 - jodi - 6 /H-6(9./)-oksidi-15S-hydroksi-prost-13-eeni happo, M+478 M+-H20 460; 13t-5-j od i-6/3 H-6(9/)-ok$idi-11/,15S-dihydroksi-pro st-13-yy ni-happo, M+492, M+-H20 474; 13t-5-jodi-6/H-6(9/)-oksidi-11/,15S-dihydroksi-prost-13-yyni-happo, M+492, M+-H20 474; 5-jodi-6/>H-6(9'A)-oksidi-16S-metyyli-11</,15S-dihydroksi-prost--13-yyni happo , M+506, M+-H20 488 ; 5-jodi-6/3 H-6(9 A)-oksidi-20-metyyli-11;A,15$-dihydroksi-prost-13--yynihappo, = + 20° (CHC13) , M + 506 M+-H20 488 M + -2H20 480.

Esimerkki 83

Liuokseen, jossa on 0,22 g 5c,13t-9A,11/,15S-trihydroksi--15-metyyli-PGF2o^-metyyliesteriä 10 ml:ssa dikloorimetaania ja 0,1 ml pyridiiniä, lisätään tipoittain liuos, jossa on 180 mg jodia me-tyleenik 1 oridissa. Näin saatua seosta hämmennetään 1 tunti. Jonka jälkeen seos laimennetaan vedellä ja orgaaninen faasi pestään 0,1N natriumtiosu 1 faati11 a ja vedellä neutraaliksi, liuos haihdutetaan tyhjössä pieneen tilavuuteen ja adsorboidaan piihappogeeli1evyl1ä , jonka paksuus on 0,5 mm. Sen jälkeen kun levy on kehitetty etyyli -eetterillä ja eluoitu asetonilla saadaan 0,052 g 13t-15-metyyli-5--jodi-6/3H-6(9A)-oksidi-11/,15S-dihydroksi-prost-13-eenihappo-metyyl iesteriä, M+508 M+-H20 490 M+-2H20 472 , ja 0,021 g isomeeristä 5 - j o d i - 6 / H - 6 (9 A)-oksi di a.

Esimerkki 84 0,288 g 5c-16,16-d imetyyl i-9 'A , 11 >{ ,15S-trihydroksi-prost--5-eenihappometyyliesteriä, joka on liuoksessa, jossa on 60 mg pyridiiniä metyleenikloridissa (8 ml), saatetaan reagoimaan 115 ml:n kanssa bromia metyleenikloridissa . 30 minuutin kuluttua, kun lähtöaine on täysin hävinnyt, orgaaninen faasi pestään vedellä, sen jälkeen 5 %:sella vesipitoisella metabisul fiiti 11 a ja vedellä neutraaliksi, liuotin poistetaan ja yhd-ste puhdistetaan TL C: 11ä , piihappo-geelillä, eluoimalla etyylieetteri 11 ä, jolloin saadaan 0,083 g 89 7113 8 16,16-dimetyyli-5-bromi-6/¾H-6(9 ^)-oks i di-11 / ,15S-dihydroksi--prostaanihappometyyliesteriä ja 0,04 g 6 o(H-6 (9 o( )-diastereoiso-meeriä, M+478/476 M+-H20 460/458 M+-2H20 442/440.

Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla: 1 31- 16,16-dimetyyl i-5-bromi-6/3 H-6(9c\)-0ksidi-11,15S-dihydroksi--prost-13-eenihappo, M+476/474 M+-H20 458/456 M+-2H20 440/438; 1 3t-16,16-dimetyyl i -5-bromi-6 o(H-6(9 o^) -oksi di-1 loj , 15S-di hydro k s i --prost-13-eenihappo, M+476/474 M+-H20 458/456 M + -2H20 444/438.

Esimerkki 85

Liuokseen, jossa on hydrotribromi-pyrrolidonia (1,1 mooli-ekvivalenttia) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (6 ml), lisätään liuos, jossa on 5c , 13t-9 o(,11 o(, 15S-trihydroksi- 18,19,20-tri nor-17--sykloheksyyli-prost-5,13-dieenihappometyyliesteri-11,15-bis-tetra-hydropyranyylieetteriä (0,7 g) 6 mlrssa tetrahydrofuraania. Seosta hämmennetään 12 tunnin ajan, sakka, joka muodostuu, poistetaan, suodattamalla ja tetrahydrofuraani1iuos laimennetaan 2 ti 1avuusosalla asetonia ja käsitellään 4 g:11 a kaiiumjodidia. Neljän tunnin kuluttua, huoneen lämpötilassa, vapautunut jodi hajotetaan natri umetabi-sulfaatilla. 1,5 tilavuusosaa 0,1N vesipitoista oksaalihappoa lisätään ja seosta kuumennetaan 48°C:ssa 4 tuntia. Seoksen tilavuutta pienennetään alennetussa paineessa ja seos uutetaan etyyliasetaatilla. Erottamalla TLC:llä, saadaan 0,14 g 1 3t-5-bromi-6°( H-6 (9 ^ ) --oksidi-11^,15S-dihydroksi-18,19,20-trinor-17-sykloheksyyli-prost--13-eenihappometyyliesteriä ja 0,11 g 5-bromi-6/3H-6(9 -oksidia , M+488/486 M+-H20 470/468.

Käyttämällä esimerkeissä 84 ja 85 esitettyjä menetelmiä valmistettin seuraavat 6(9ot, )-oksidit: 5-bromi-6/?iH-6(9^)-oksidi-1 1o(,15S-dihydrokri-18,19,20-trinor-17--sykloheksyyli-prost-13-yynihappometyyliesteri, M+ 486/484 M+-H20 468/466; 5-bromi-6/3 H-6(9o()-oksidi-1lc^Ji5s-dihydroksi-prostaanihappo, X ^ M 450/448, M -H20 432/430; 1 31 - 5 - bromi -6/3 H-6(9o()-oksidi-lio{,l5S-dihydroksi-prost-13-eeni-happo, M+448/446 M+-H20 430/428 M+-2H 0 412/410; 13t-20-metyyl i - 5-bromi - 6/3 H-6 (9o\)-oksidi-11°(>,15S-dihydroksi-prost-- 1 3-eenihappo, M+462/460 M+-H20 444/442 ; 90 71 1 38 1 3t - 1 5-metyyl i - 5-bromi - 6/3H-6 (9<* ) .oks ,di. t,* ,, 5S_dl· hydroks, _prost.

-13-een i happo , M 462/460 M -H20 444/442; 13t-15-»etyyli-5-bromi-6o(H-6(9o().oksidi.,lQ<,15S-<MtlydrokS1-ProSt- -13-eenlhappo, M 462/460 M*-H 0 444/442; tat-ieS-metyyli-S-bromi-e/itH-eOoO.oksidi-ll.-A.iss-dihydroksi- -prost-13-eenihappo, M+462/460 M+-H 0 444/442; 13t-5-bromi -6/3 H-6(9^)-oksidi-11^ , i5S-dihydroksi- 18,19,20-trinor- -17-sykloheksyyli-prost-13-eenihappo, massaspektri (metyy 1 i es teri): M+ 488/486 M+-H20 470/468; 1 3t-5-bromi-6/3 H-6()-oksidi-11 ^,l5S-dihydroksi-17,18,19,20--tetranor-16-m-trifluorimetyyli-fenoksi-prost-13-eenihappo, M+538/536 M+-H20 520/518.

Esimerkki 86

Liuosta, jossa on 0,1 x 10 ^ M metyyliesteriä, joka on valmistettu esimerkkien 82-85 mukaan, 2 mlrssa metanolia, käsitellään 1 ml :11a 1itiumhydraatin vesipitoista liuosta (0,2x10 moolia). Seosta hämmennetään 3 tuntia, haihdutetaan melkein kuiviin, laimennetaan 5 ml :11a vettä ja uutetaan etyylieetteri11ä . Orgaaninen faasi pestään 0,1 N 1itiumhydroksidilla (2N) ja vedellä, jonka jälkeen se hylätään. Vesipitoinen faasi hapotetaan pH-arvoon 4,8 30 $:sella vesipitoisella natriumdivetyfosfaatilla ja uutetaan etyylieetterillä , jolloin saadaan vapaa happo.

Claims (3)

1. 71 1 38 91 PATENTTIVAATIMUS Analogiamenetelmä terapeuttisesti tehokkaiden bisyklisten prostaglandiinien valmistamiseksi, joiden kaava (I) on i1 H CH-(CHz)p-R (I)
2. 0, B • 9 Q f2 l3 ^ 'f-|-<C«2>n1-|-X-(CH2)n2-R6 ' *5 R4 jossa R on karboksi tai C.j-Cg-al koksi karbonyyl i ; on vety tai halogeeni; p on nolla tai kokonaisluku 1-7; q on 1 tai 2; Rl on vety, hydroksi, C-j-Cg-al koksi tai aikanoyylioksi ; HZ, H Y on -CHgCHg-* -C = C- , ^C = C^ (cis) tai ^C = C (trans), joissa Z2 on vety tai halogeeni; toinen ryhmistä R2 ja R5 on vety, C-j-Cg-al kyyl i, C2‘C4-alkenyyli, C2-C4-alkynyyli tai fenyyli ja toinen on hydroksi, C,j-Cg-al koksi tai R2 ja R5 yhdessä muodostavat oksoryhmän; kumpikin ryhmistä R^ ja R4, jotka ovat samanlaiset tai erilaiset, voi olla vety, -Cg-alkyyli tai fluori; kumpikin luvuista n^ ja r\^, jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, on nolla tai kokonaisluku 1-6; X on -0- tai ~(CH2^m"’ J0SSa m on no1la tai 1; Rg on (a 1) vety; (b') C1-C4-alkyyli ; (c') Cg-C7-monosykloalkyyli, joka on substituoimaton tai subs-tituoitu yhdellä tai useammalla substituenti1 la, joka on C-j -Cg-a 1 kyyl i tai - Cg - a 1 koksi ; (d‘) fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla substituenti11 a , joka on halogeeni, halo- 71 1 38 92 -C1-Cg-alkyy!i, C,j-Cg-al kyyl i tai -Cg-alkoksi ; tai (e1) tyydyttynyt tai tyydyttymätön , vi i siatominen , happiatomin sisältävä heteromonosyklinen rengas, tunnettu siitä, että a) haiosyklisoidaan kaavan (II) mukainen yhdiste OH ,, jCH2)q-D-(CH2)p-R T P ν' / (Ί f'2 I3 (II) R,-"^-^*¥-C-(CH2)„1-C-X-(CH2)n2-R6 1 R,5 R4 jossa R, p, q, Y, n.j, n,,, R^, R^, X ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, D on cis- tai trans-CH = CH-, R'^ on vety, hydroksi, C^-Cg-alkoksi , aikanoyylioksi tai tunnettu, eetterisen happiatomin välityksellä renkaaseen sitoutunut suojaryhmä; toinen ryhmistä R'2 ja R'g on vety, C1-Cg-a1 kyy!i, Cg-C^-alkenyyli, Cjj-C^-al kynyyl i tai fenyyli ja toinen on hydroksi, C^-Cg-alkoksi tai tunnettu, eetterisen happiatomin välityksellä ketjuun sitoutunut suojaryhmä, tai R'2 ja R'g yhdessä muodostavat oksoryhmän, jolloin saadaan, kun on poistettu mahdollisesti esiintyvät, tunnetut suojaryhmät, kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on halogeeni, ja tarvittaessa de-eetteröidään saatu yhdiste; tai b) pelkistetään kaavan (III) mukainen yhdiste \J"‘(CH*VR »m 9 b (ch2) # · (Il s2 f3 R/-Sy-C-(CH2)n)-C-X-(CH2)n2-R6 R5 R4 jossa Q on halogeeni tai ryhmä w^Hg^Z^~ ^ , jossa on OH^ tai 71 1 38 93 hapon anioninen tähde, R, p, q, Rp Y, R2, Rg, R3 , R^, n2, X ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa ly on vety; tai c) kaavan (IV) mukainen yhdiste !' H CH-(CH~) -R (IV) X/ P q <cH2)q Q / >CH0 R,i jossa R, p, Zp q ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa Z? h |2 ^3 E -(C}- CO -(CH,)^- C - X ~(CH2)n2-R6 (V) R4 0 ( + ) T jossa E on ryhmä (CgHgJ^P - tai ryhmä (RgO^P-* jossa kumpikin R -ryhmä, jotka ovat samanlaiset tai erilaiset, on alkyyli tai fenyyli ja Z2> R^, R4, np n2, X ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan tunnettujen, mahdollisesti esiintyvien suojaryhmien poistamisen jälkeen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 ja Rg yhdessä muodostavat oksoryhmän ja Y on -CH=CZ2-, jossa Z2 tarkoittaa samaa kuin edellä, ja haluttaessa pelkistetään kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 ja Rg yhdessä muodostavat oksoryhmän ja Y on -CH=CZ2-, jossa Z2 tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa toinen ryhmistä R2 ja Rg on vety ja toinen on hydroksi ja Y on -CH=CZ2~, jossa Z2 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai haluttaessa muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 ja Rg yhdessä muodostavat oksoryhmän ja Y on -CH=CZ2~, jossa Z2 tarkoittaa samaa kuin edellä, kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa toinen ryhmistä R2 ja Rg on hydroksi ja toinen on 71 1 38 94 C^-C^-alkenyyli , (^-C^-al kynyyl i tai fenyyli ja haluttaessa eette-röidään kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa toinen ryhmistä ja Rg on hydroksi ja toinen on vety, -Cg-alkyy!i, C^-C^-alkenyyli, C2~ -C^-alkynyyli tai fenyyli ja Y on -CH=CZ2-, jossa Z2 tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa toinen ryhmistä R^ ja Rg on -Cg-alkoksi ja toinen on vety, C^-Cg--alkyyli, Cg-C^-alkenyyli , C2-C4~alkynyyli tai fenyyli ja Y on -CH=CZ2-, jossa Z2 tarkoittaa samaa kuin edellä ja/tai haluttaessa dehydrohalogenoidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa ly on vety ja Y on -CH=CZ2", jossa Z2 on halogeeni, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on -C=C- ja ly on vety ja/tai haluttaessa poistetaan mahdollisesti esiintyvät suojaryhmät ja/tai haluttaessa esteröidään kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on karboksi, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on C -Cc-a 1koksi-karbonyyli, tai de-esteröidään kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on C1-Cg-alkoksikarbonyyli, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on karboksi ja/tai haluttaessa isomeerien seos erotetaan yksittäisiin isomeereihi n. 95 711 38 Analogiförfarande för framställning av terapeutiskt aktiva, bicykliskä prostaglandiner med formeln (I) H CH-(CH,) -R X p \ B <CVq (I) « » <3 f2 |3 R^Y-C-(CH2)nrC-X.(CH2)n2-R6 r5 *4 i vilken R ar karboxi eller C^-Cg-alkoxikarbonyl ; är väte eller halogen; p är noll eller ett heltal 1-7; q ä r 1 eller 2; R1 är väte, hydroxi, C^-Cg-alkoxi eller alkanoyloxi; Y är -CHgCHg-, -C.= C-, ^C=C^ (cis) eller _C0C^ (trans), i Z2 vilka Z2 är väte eller halogen; en av grupperna R2 och Rg är väte, C^-Cg-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-al kynyl eller fenyl och den andra är hydroxi, C^-Cg-alkoxi eller R2 och Rg tillsammans bildar en oxogrupp; vardera av grupperna Rg och R4, vilka är lika eller olika, kan vara väte, C^-Cg-alky1 eller fluor; bäde n^ och n2» vilka kan vara lika eller olika, är noll eller ett heltal 1-6; X är -0- eller '(CHg),,,-» i vilken m är noll eller 1; Rg är (a 1) väte; (b ') C1-C4-alkyl; (c *) Cg-C^-monocykloalkyl, vilken är osubstituerad eller substituerad med en eller flera substituenter, vilka är C^-Cg-alkyl eller -Cg-alkoxi ; (d1) fenyl, som är osubstituerad eller substituerad med en 96 71 1 38 eller flera substituenter, som är halogen, halo-Cj-Cg--alkyl, C^Cg-alkyl eller C^-Cg-alkoxi ; eller (e') en mättad eller omättad, fem atomer innehällande hetero-monocyklisk ring med en syreatom, kännetecknat därav, att man a) haiocykliserar en förening med formeln (II) °H., J CH2)g-D-(CH2)p-R <( ^2 §3 (II) R, /_>,V-|-'CH2)n1-|-X-(CH2)n2-R6
3. 1 R'S R4 i vilken R, P. q> Y» n,|, n2, Rg , R^, X och Rg betecknar detsamma som ovan, D är cis- eller trans-CH=CH-, R'^ är väte, hydroxi, -Cg-al koxi, alkanoyloxi eller en känd skyddsgrupp bunden till ringen medelst en eter-syreatom; den ena av grupperna R'2 och R'5 är väte, C^Cg--alkyl, C2-C^-alkenyl , C^-C^-alkynyl eller fenyl och den andra är hydroxi, C^-Cg-alkoxi eller en känd skyddsgrupp bunden till kedjan medelst en eter-syreatom, eller R^ och R'5 tillsammans bildar en oxogrupp, varvid man erhäller, efter eliminering av eventuellt när-varande kända skyddsgrupper, en förening med formeln (I), i vilken är halogen, och vid behov de-eterifierar den erhällna föreningen; eller b) reducerar en förening med formeln (III) Q f \ yPH-(CH2>p-R <V!chz>q (iii) (A |2 |3 r," YT(cH2>"rrx-(CH2>n^R6 R5 R4 97 711 38 i vilken Q är halogen eller en grupp ’**** Hgi+)Z(_), i vilken är 0H(_) eller en anjonrest av en syra, R, p, q, R1, Y, R2, Rg, R3, R4, r^, n2> X och Rg betecknar detsamma som ovan, varvid man erhäller en förening med formeln (I), i vilken är väte; eller c) omsätter en förening med formeln (IV) I. V /H-(CH2)p-R αν) ¢. !-CH2>q (1 / ^CHO R,1 i vilken Rj P» Z|, q och R' .j betecknar detsamma som ovan, med en förening med formeln (V) Z, R. 12 p E - C - CO "(CH«) - C - X -(CH«) -R, (V) (-) c r\2 o R4 (♦> l i vilken E är en grupp (£5^5)3? - eller en grupp (RgO^P-, i vilken varje Rg-grupp, som är lika eller olika, är alkyl eller fenyl och Z2> R3» » n^, n^, X och Rg betecknar’detsamma som ovan, varvid man erhäller, efter eliminering av eventuellt närvarande kända skyddsgrupper, en förening med formeln (I), i vilken R2 och Rg till-sammans bildar en oxogrupp och Y är -CH=CZ2-, i vilken Z2 betecknar detsamma som ovan, och om sä önskas, reducerar en förening med formeln (I), i vilken R2 och Rg tillsammans bildar en oxogrupp och Y är -CH=CZ2-, i vilken Z2 betecknar detsamma som ovan, varvid en förening med formeln (I) erhälles, i vilken den ena av grupperna R2 och Rg är väte och den andra är hydroxi och Y är -CH=CZ2-, i vilken betecknar detsamma som ovan, eller om sä önskas, Överför en förening med formeln (I), i vilken R2 och Rg tillsammans bildar en oxogrupp och Y är -CH=CZ2~, i vilken Z^ betecknar detsamma som ovan, tili en förening med formeln (I), i vilken den ena av