FI67378C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tiazolidin- och tiazanderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tiazolidin- och tiazanderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI67378C FI67378C FI773640A FI773640A FI67378C FI 67378 C FI67378 C FI 67378C FI 773640 A FI773640 A FI 773640A FI 773640 A FI773640 A FI 773640A FI 67378 C FI67378 C FI 67378C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- give
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- -1 haloacyl halide Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 107
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 5
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 5
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 4
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- VFVHNRJEYQGRGE-UHFFFAOYSA-N 3-acetylsulfanyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CSC(C)=O VFVHNRJEYQGRGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- IHBVNSPHKMCPST-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCBr IHBVNSPHKMCPST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNUDUTMFKRKUIJ-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanethioyl chloride Chemical compound CC(=O)CCC(Cl)=S UNUDUTMFKRKUIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 2
- DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N L-thioproline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XEYWOETXQNDSED-UHFFFAOYSA-N s-(3-chloro-3-oxopropyl) ethanethioate Chemical compound CC(=O)SCCC(Cl)=O XEYWOETXQNDSED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZKHUBWXBZINMO-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazinan-3-ium-4-carboxylate Chemical group OC(=O)C1CCSCN1 JZKHUBWXBZINMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZTJTTKEYGHTNM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC(C)=O UZTJTTKEYGHTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethyl-1,2-oxazol-2-ium-5-yl)benzenesulfonate Chemical compound O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVETWRVBONCQHK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methyl-3-sulfanylpropanoyl)-1,3-thiazolidine-2-carboxylic acid Chemical compound SCC(C)C(=O)N1CCSC1C(O)=O KVETWRVBONCQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical class 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQYQTQGRVWPQMJ-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)NC1CCCCC1.[Si](O)(O)(O)O Chemical compound C1(CCCCC1)NC1CCCCC1.[Si](O)(O)(O)O WQYQTQGRVWPQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJMHGLROYSQKMS-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1SCCN1C(C(CSC(C)=O)C)=O.SCC(C(=O)N1C(SCC1)C(=O)O)C Chemical compound COC(=O)C1SCCN1C(C(CSC(C)=O)C)=O.SCC(C(=O)N1C(SCC1)C(=O)O)C AJMHGLROYSQKMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N benzenecarbothioic s-acid Chemical compound SC(=O)C1=CC=CC=C1 UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940097265 cysteamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LTOHTVPCWUZTJY-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC.CCOC(C)=O LTOHTVPCWUZTJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical class [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- PXDYLNQHFPMMCS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-ethoxy-2h-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC)C(OCC)C=CC2=C1 PXDYLNQHFPMMCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWOTYRAPFXNHTE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3-acetylsulfanyl-2-methylpropanoyl)-1,3-thiazolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1SCCN1C(=O)C(C)CSC(C)=O TWOTYRAPFXNHTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQAOVSZPQADJPR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3-acetylsulfanyl-2-methylpropanoyl)-1,3-thiazolidine-2-carboxylate methyl 1,3-thiazolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1SCCN1.COC(=O)C1SCCN1C(C(CSC(C)=O)C)=O UQAOVSZPQADJPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- STUHQDIOZQUPGP-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-ium-4-carboxylate Chemical class OC(=O)N1CCOCC1 STUHQDIOZQUPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWSLARZELUGARZ-UHFFFAOYSA-N morpholine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1COCCN1 CWSLARZELUGARZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N oxaldehydic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C=O MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920000172 poly(styrenesulfonic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229940005642 polystyrene sulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- LUDPWTHDXSOXDX-UHFFFAOYSA-N s-(3-chloro-2-methyl-3-oxopropyl) ethanethioate Chemical compound ClC(=O)C(C)CSC(C)=O LUDPWTHDXSOXDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJZGFFKDLABHDD-UHFFFAOYSA-N thiazinane Chemical class C1CCSNC1 AJZGFFKDLABHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULSZVNJBVJWEJE-UHFFFAOYSA-N thiazolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1NCCS1 ULSZVNJBVJWEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003548 thiazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
RSF^l M ««KUULUTUSJULKAISU 67 37 8 ^rjk lBJ *"> utlAggningsskkift ° ' ° c (45) t' :..i uy^nn·: lly ’i lv^5 sS£b2V ’“c 07 D 283/00 // C 07 ο 277/06, v (51) K**-/««.a. 279/06, 279/12, 265/30 SUOMI—FINLAND pi) ^tai^-p««wew<.| 7736^0 (22) —H»-—0'·'2·77 V 7 (23) AHcuplM—GIWftMtadag 01.12.77 (41) Tullut lulUMksI — BIlvH aff«ntN| 0*+ . 06.78
Patentti· ja rekiaterihallitut ... , , ,. „ , . . . . (44) NttitMUpmon ja kuuLIuiluOMn pvm. — n,
Patent- och registerityrelaan AmBkan utlagd odi uti^kitfMn pubiiearad 30.11 .oh (32)(33)(31) PjnMsejr utuoikaui —8*fird prtorltet 03.12.76 23.09.77 USA (US) 71+7281 , 836107 (71) E. R. Squibb & Sons, Inc., Lawrencevi1le-Princeton Road, Princeton,
New Jersey 085*10, USA(US) (72) Miguel Angel Ondetti, Princeton, New Jersey, USA(US) (7*+) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien tiatsolidiini- ja tiatsaanijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställ-ning av nya terapeutiskt användbara tiazolidin- och tiazanderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien kaavan I mukaisten terapeuttisesti aktiivisten tiatsolidiini- ja tiatsaanikarboksyy-lihappojen ja niiden emäksisten suolojen valmistamiseksi, X, / \ j*3 ‘Vpm '“"Vn
R4 - S - (CH2) - CH - CO - N----CH - CO - OH I
jossa kaavassa R·^ ja R2 merkitsevät vetyä tai alempaa alkyyliä; on vety tai alempi alkyyli; on vety, alempi alkanoyyli tai bentsoyyli; X on O, S, SO tai S02> jolloin m on 2 ja n on 1, kun X on O; m on 1 tai 2, n on 0, 1 tai 2 ja 67378 m + n on 2 tai 3; p on 0 tai 1.
Kaavan I mukaisille yhdisteille on luonteenomaista substi-tuoimaton tai alempien alkyylien substituoima 5- tai 6-jäseninen heterosyklinen karboksyylihappo, jonka renkaassa on yksi typpiato-mi ja yksi rikki- tai happiatomi, jolloin jäljelle jäävinä renkaan jäseninä ovat hiiliatomit, ensisijaisia ovat tiatsoiidiini-, tiat-saani- ja morfoliinikarboksyylihapot. Kuten on osoitettu, renkaassa on typen lisäksi heteroatomi, joka on happi tai rikki tai rikki,
O
II
joka voi olla hapetettu sulfinyyliksi (—S—) tai sulfonyvliksi 0 0 ^ // (-S-). Heterosyklisen renkaan typpeen kiinnittynyt sivuketju on substituoimaton tai substituoitu merkapto-alkanoyyliryhmä.
Alempien alkyylien ryhmään, jota edustaa jokin vaihtoehdoista, sisältyy suoraketjuisia tai haarautuneitahiilivetyradikaa-leja metyylistä heptyyliin, esim. metyyli, etyyli, propyyli, isopro-pyyli, butyyli, isobutyyli, t-butyyli, pentyyli, isopentyyli ja niiden kaltaisia radikaaleja. Alemmat alkyleeniryhmät ovat samankaltaisia sisältäen myös 1-7 hiiliatomia. Samoin alemmat alkoksiryhmät ovat samankaltaisia ryhmiä, happoon sidottuina, esim. metoksi, etok-si, propoksi, isopropoksi, butoksi, isobutoksi, t-butoksi ja niiden kaltaisia ryhmiä, C^_^-ryhmät, erityisesti kaiken tyyppiset C^- ja C^-ryhmät ovat etusijalla. Alemmat alkanoyyliryhmät ovat alempien rasvahappojen (aina 7 hiileen saakka) asyyliradikaaleja, esim. ase-tyyli, propionyyli, butyryyli ja niiden kaltaisia radikaaleja, joista asetyyli on ensisijainen ryhmä.
Ensisijaisia ovat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on hydroksi; R^ ja R2 ovat erityisesti vety, metyyli tai etyyli, aivan erityisesti vety; en erikoisesti vety, metyyli tai etyyli; I<4 on erikoisesti vety, asetyyli tai bentsoyyli; X on rikki tai happi, erityisesti rikki; m on 1 tai 2; n on 1; ja p on 0 tai 1, erityisesti 1.
Kaavan I mukaisia tuotteita valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että a) kaavan II mukainen yhdiste ^ X^ (R--CH) "(CH-R,)
2 | m | 1 n II
UN---------- CH - COOH
3 67378 asyloidaan yhdessä, vaiheessa antamalla sen reagoida kaavan III mukaisen yhdisteen tai sen reaktiivisen ekvivalentin kanssa, R-, I 3
R. - S - (CH0) - CH - COOH III
4 2 p tai b) kaavan II mukainen yhdiste asyloidaan asteittain liittämällä ensin osa asyloivaa ainetta III kaavan II mukaiseen happoon esim. siten, että tämän hapon annetaan reagoida kaavan (lila) mukaisen halogee-niasyylihalogenidin kanssa R3 hai - (CH-) -CH-CO-hal (Ula)
2 P
jolloin kaavassa hai merkistee halogeenia, ensisijaisesti klooria tai bromia, esim. 3-bromipropanoyylikloridia, jolloin muodostuu seu-raavan kaavan (Illb) mukainen tuote R- (R0-CH) (CH-R.) (Illb) 13 2 | m | in
hai- (CH~) -CH-CO- N---CH-CO-OH
2 p jonka annetaan sitten reagoida tioli-R^-SH:n kanssa, jolloin muodostuu kaavan I mukainen haluttu tuote, minkä jälkeen mahdollisesti hydrolysoidaan näin saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on muu kuin vety, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on vety, ja/tai mahdollisesti hapetetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on S, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X on SO tai SO2, tai kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on SO, hapetetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X on SO2, ja näin saatu kaavan I mukainen yhdiste mahdollisesti muutetaan emäksiseksi suolaksi.
Asylointireaktiossa käytetään tunnettuja menetelmiä, joilla happo III aktivoidaan ennen hapon II kanssa tapahtuvaa reaktiota, mihin menetelmin sisältyy seka-anhydridin, symmetrisen anhydridin, happo-kloridin, aktiivisen esterin Woodward'in reagenssi K,N,N'-karbonyyli-bisimidatsolin, EEDQ (N-metoksikarbonyyli-2-etoksi-1,2-dihydrokinolii-ni)n tai sen kaltaisen yhdisteen muodostus.
4 67378
Kaavan I mukaisilla tuotteilla on ainakin yksi tai saattaa olla aina neljä asymmetristä hiiliatomia. Nämä hiiliatomit on merkitty tähdellä kaavassa I. Sen mukaisesti yhdisteet esiintyvät dia-stereoisomeerisissä muodoissa tai niiden raseemisinä seoksina. Ne kaikki kuuluvat keksinnön piiriin. Yllä kuvatussa synteesissä voidaan käyttää lähtöaineena rasemaattia tai yhtä enantiomeereistä.
Kun raseemista lähtöainetta on käytetty synteesissä, tuotteena saadut stereoisomeerit voidaan erottaa tavanomaisin kromatografisin menetelmin tai fraktioivin kiteyttämismenetelmin. Yleensä L-iso-meeri aminohapon hiilen suhteen on ensisijainen isomeerinen muoto.
Keksinnön yhdisteet muodostavat erilaisten epäorgaanisten ja orgaanisten emästen kanssa emäksisiä suoloja, jotka ovat myös keksinnön piirissä. Sellaisiin suoloihin kuuluvat ammoniumsuolat, alkalimetallien suolat, kuten natrium- ja kaliumsuolat (jotka ovat ensisijaisia), maa-alkalimetallien suolat, kuten kalsium- ja magne-siumsuolat, orgaanisten emästen kanssa muodostetut suolat, esim. disykloheksyyliamiinisuolat, bentsatiini, N-metyyli-D-glukamiini, hydrabamiinisuolat, aminohappojen, kuten argoniinin ja lysiinin suolat ja yms. b.i-myrkylliset, fysiologisesti hyväksyttävät suolat ovat ensisijaisia, vaikka muut suolat ovat myös käyttökelpoisia, esim. eristettäessä ja puhdistettaessa tuotetta, kuten disyklohek-syyliamiinisuolan tapauksessa.
Suolat muodostetaan tavanomaisella menetelmällä siten, että tuotteen vapaa happomuoto reagoi yhden tai useamman, toivotun kationin sisältävän emäsekvivalentin kanssa, liuottimessa tai väliaineessa, johon suola on liukenematon ja josta se on suodatettavissa, tai vedessä ja vesi poistetaan lyofilisoinnin avulla. Neutraloimalla suola liukenemattomalla hapolla, kuten vetyionimuodossa olevalla kationinvaihtohartsilla pesiin, polystyreenisulfonihappohartsilla - Dowex 50 (Mikes, Laboratory Handbook of Chromatographie Methods, Van Nostrand, 1961) sivu 256./ tai hapon vesiliuoksella ja uuttamalla orgaanisella liuottimena, esim. etyyliasetaatilla, dikloorime-taanilla tai yms., voidaan saada vapaa happo, ja jos halutaan, toinen suola muodostuu.
Muita kokeen yksityiskohtia löytyy esimerkeistä, jotka ovat patentin ensisijaisia suoritusmuotoja ja toimivat myös malleina valmistettaessa muita ryhmän jäseniä.
67378
Keksinnön yhdisteet inhiboivat dekapeptidin, angiotensiini I:n muuttumisen angiotensiini II:ksi ja ovat sen tähden käyttökelpoisia vähennettäessä tai lievennettäessä angiotensiiniin liittyvää hypertensiota. Reniinientsyymin vaikuttaessa angiotensinogee-niin,veriplasman psendoglobuliiniin, muodostuu angiotensiini I:tä. Angiotensiini I muuttuu angiotensiiniä "konvertoivalla" entsyymillä (ACE) angiotensiini II:ksi. Viimeksi mainittu on aktiivinen verenpainetta kohottava aine, joka on kohonneen verenpaineen aiheuttaja eri nisäkäslajeilla, esim. rotilla, koirilla jne. Keksinnön yhdisteet kytkeytyvät reaktiosarjaan angiotensinogeeni -> an giotensiini I —> angiotensiini II inhiboiden angiotensiiniä "konvertoivan" entsyymin ja vähentäen verenpainetta kohottavan aineen angiotensiini II:n muodostumista tai estäen sen muodostumisen.
Angiotensiiniä "konvertoivan" entsyymin inhibitiokaavan I mukaisilla yhdisteillä voidaan mitata in vitro kaniinin keuhkoista eristetyn angiotensiiniä "konvertoivan" entsyymin avulla käyttäen Cushman'n ja Cheung'n kuvaamaa menettelyä ^Biochem. Pharmacol., 20, 1637 (1971 )J ja määrittämällä pehmeän lihaksen avulla /E. O'Keefe, et ai., Federation Proc. 3_1, 511 (1972),7, missä kokeissa näiden yhdisteiden on osoitettu olevan angiotensiini I:n aikaansaaman supistumisen voimakkaita inhibiittoreita ja bradykiniiniä aikaansaavan supistumisen tehostajia.
Jos koostumusta, joka käsittää yhden kaavan I mukaisen yhdisteen tai kaavan I mukaisten yhdisteiden kombinaation tai niiden fysiologisesti hyväksyttävän suolan, annetaan hypertensiivisten nisäkkäiden lajeille, se lievittää tai vähentää angiotensiinistä johtuvaa kohonnutta painetta. Yksi annos tai ensisijaisesti kahteen tai neljään osaan jaettu päiväannos, päiväannoksen ollessa 5-1000 mg, mieluummin 10-500 mg kilogrammaa kohti, vähentää sopivasti verenpainetta. Eläimillä suoritetut mallikokeet, joita ovat kuvanneet S.L. Engel, T.R. Schaeffer, M.H. Waugh ja B. Rubin,
Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 143, 483 (1973), ovat käyttökelpoisia ohjeita.
Aine annetaan mieluummin suun kautta, mutta parenteraalisia teitä, kuten ihonalaista, lihakseen suoritettua, suonensisäistä tai vatsaonteloon suoritettua annostua voidaan myös käyttää.
Keksinnön yhdisteitä voidaan käyttää verenpaineen alentami- 67378 miseen formuloimalla ne kokoonpanoltaan esim. tableteiksi, kapseleiksi tai eliksiireiksi suun kautta suoritettavaa annostelua varten tai steriileiksi liuoksiksi tai suspensioiksi ruoansulatuskanavan ulkopuolista annostelua varten. Noin 10-500 mg kaavan I mukaista yhdistettä tai kaavan I mukaisten yhdisteisen seosta tai fysiologisesti hyväksyttävää suolaa yhdistetään fysiologisesti hyväksyttävän apuaineen, kantaja-aineen sidosaineen, säilytysaineen, stabiloimisaineen, mausteen jne. kanssa annosyksikön muotoon, kuten edellytetään hyväksyttävältä farmaseuttiselta käyttötekniikalta. Näiden koostumusten tai valmisteiden aktiivisen aineen määrä on sellainen, että saadaan sopiva annos, joka on ilmoitetuissa rajoissa.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä ja ovat patentin ensisijaiset suoritusmuodot. Kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteina.
Esimerkki 1 3-(3-bentsoyylitiopropanoyyli)-4-L-tiatsolidiinikarboksyyli- haPP° Jäähauteella jäähdytettyyn L-4-tiatsolidiinikarboksyyliha-pon (6,6 g) liuokseen 1N NaOH:ssa (50 ml) lisätään 2N natriumhydr-oksidia (25 ml) ja 3-bromipropionyylikloridia (8,5 g) mainitussa järjestyksessä, voimakkaasti sekoittaen. Kolmen tunnin kuluttua lisätään veteen (50 ml) tehty suspensio, jossa on tiobentsoehap-poa (7,5 g) ja kaliumkarbonaattia (4,8 g). Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli ja seos suodatetaan. Suodos tehdään happameksi konsentroidulla suolahapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivataan ja konsentroidaan kuivaksi. Jäännös puhdistetaan silikageelikromatografiän avulla (bentseeni:etikkahappo, 7:1) ja puhdistettu aine kiteytetään etyy-liasetaatti-eetteri-heksaanista, jolloin saadaan 3-(3-bentsoyyli-tiopropanoyyli)-4-L-tiatsolidiinikarboksyylihappoa, sp. 105-106°.
Yllä mainittu tuote liuotetaan veteen ja siihen lisätään ekvivalentti määrä natriumhydroksidiliuosta. Liuos lyofilisoidaan, jolloin saadaan natriumsuola.
Esimerkki 2 3-(3-merkaptopronoyyli)-L-4-tiatsolidiinikarboksyylihappo 3-(3-bentsoyylitiopropanoyyli)-L-4-tiatsolidiinikarboksyy-lihappo (6,7 g) liuotetaan argonkehän alla veden (15 ml) ja kon- 7 67378 sentroidun ammoniakin (7,5 ml) seokseen. Yhden tunnin ajan huoneen lämpötilassa tapahtuvan varastoinnin jälkeen reaktioseos laimennetaan vedellä (20 ml) ja suodatetaan. Suodos uutetaan etyyliasetaatilla, tehdään happameksi konsentroidulla suolahapolla ja uutetaan uudelleen etyyliasetaatilla. Toinen etyyliasetaattiuute kuivataan ja konsentroidaan kuivaksi. Jäännös, 3-(3-merkaptopropanoyy1i)-L- 4-tiatsolidiinikarboksyylihappo kiteytetään etyyliasetaatista, sp. 110-112°.
Esimerkki 3 a) 3-asetyylitio-2-metyylipropionihappo (lähtöaine)
Tioetikkahapon (50 g) ja metakryylihapon (40,7 g) seosta kuumennetaan höyryhauteella yhden tunnin ajan ja säilytetään sitten huoneen lämpötilassa yhdentoista tunnin ajan. Reaktioseos tislataan tyhjössä ja kerätään fraktio, jonka kp. on 128,5 - 131°, 2,6 mm.
3-asetyylitio-2-metyylipropionihappo voidaan eristää myös siten, että reaktioseoksen annetaan kiteytyä heksaanilla suoritetun laimentamisen jälkeen, sp. 40-42°.
b) 3-(3-asetyylitio-2-metyylipropanoyyli)-2-tiatsolidiini-karboksyylihapon metyyliesteri 2- t.iatsolidiinikarboksyylihapon metyyliesteriä (C.A. 53, 12,281d) (4,4 g) ja 3-hydroksibentsotriatsolia (4,0 g) liuotetaan dikloorimetaaniin (40 ml) ja liuosta sekoitetaan ja jäähdytetään jäähauteessa. Lisätään disykloheksyylikarbodi-imidiä (6,2 g) liuotetaan dikloorimetaaniin (15 ml) ja sen jälkeen välittömästi 3-asetyyli-2-metyylipropionihapon (4,9 g) liuosta dikloorimetaanissa ( 5 ml). 15 minuutin jäähauteessa ja 16 tunnin huoneen lämpötilassa suoritetun sekoituksen jälkeen sakka poistetaan suodattamalla ja suodos pestään neutraaliksi. Orgaaninen kerros kuivataan ja konsentroidaan kuivaksi tyhjössä, jolloin saadaan 3-(3-asetyylitio- 2-metyylipropanoyyli)-2-tiatsolidiinikarboksyylihapon metyyliesteri.
c) 3-(3-merkapto-2-metyylipropanoyyli)-2-tiatsolidiinikarbok-syylihappo 3- (3-asetyylitio-2-metyylipropanoyyli)-2-tiatsolidiinikar-boksyylihapon metyyliesteriä (2,9 g) liuotetaan metanoliin (30 ml) ja lisätään N natriumhydroksidia (30 ml). Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa, tietty osa poistetaan joka tunti ja tarkistetaan paperielektroforeesin avulla metyyliesterin hydrolyysin suh 8 67378 teen. Kun tämä hydrolyysi on suoritettu loppuun (noin kolme tuntia) , reaktioseos neutraloidaan, konsentroidaan tyhjössä metanolin poistamiseksi, tehdään happameksi konsentroidulla suolahapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivataan ja konsentroidaan kuivaksi, jolloin saadaan 3-(3-merkapto-2-metyylipropano-yyli)-2-tiatsolidiinikarboksyylihappo, sp. 96-101°C.
Laskettu CqH^NO^ : lie: C 40,83, H 5,57, N 5,95, S 27,25 Löydetty: C 40,45, H 5,38, N 5,73, S 26,97 SH-titraus 99,4 %.
Esimerkki 4 3-(3-merkaptopropanoyyli)-1,3-tiatsaani-4-karboksyylihappo
Korvaamalla esimerkin 1 mukaisessa menetelmässä 4-L-tiatso-lidiinikarboksyylihappo 1,3-tiatsaani-4-karboksyylihapolla £j.
Biol. Chem. , 607 (1957)^7 ja käyttämällä tuotetta esimerkin 2 mukaisessa menetelmässä, saadaan 3-(3-bentsoyylitiopropanoyyli)-1,3-tiatsaani-4-karboksyylihappo ja 3-(3-merkaptopropanoyyli)-1,3-tiatsaani-4-karboksyylihappo.
Lopputuote (3-merkaptoyhdiste) saadaan vaalean keltaisena, viskoosina siirappina, jonka R^-arvo oli 0,32 (silikageeli-bentsee-ni/etikkahappo (7:1)) ja jonka alkuaineanalyysi oli seuraava: Laskettu C8H13No3S2: lie: C 40,83 , H 5,57, N 5,95, S 27,25 Löydetty: C 40,96, H 5,54, N 6,02, S 26,94.
Esimerkki 5 3-(3-merkapto-2-metyylipropanoyyli)-L-4-tiatsolidiinikar-boksyylihappo 3-asetyylitio-2-metyylipropaanihappokloridia (5,4 g, valmistettu 3-asetyylitio-2-metyylipropaanihaposta ja tionyylikloridista, kp.80°C) ja 2-n natriumhydroksidia (15 ml) lisätään liuokseen, jossa on L-4-tiatsolidiinikarboksyylihappoa (Z. Naturforschg., 17b (1962) 765)(5,2 g) 1-n natriumhydroksidissa (30 ml), ja joka on jäähdytetty jää/vesi-hauteessa. Seosta sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen se uutetaan eetterillä, vesifaasi tehdään happameksi ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja konsentroidaan kuiviin vakuumis-sa, jolloin saadaan 3-(3-asetyylitio-2-metyylipropanoyyli)-L-4-tiatsolidiinikarboksyylihappo.
9 67378 3- (3-asetyylitio-2-metyylipropanoyyli)-L-4-tiatsolidiini-karboksyylihappo (1 g) liuotetaan veden (3 ml) ja konsentroidun ammoniakin (3 ml) seokseen argonin suojaamana. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, ja se tehdään happameksi konsentroidulla suolahapolla. Orgaaninen kerros konsentroidaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan 3-(3-asetyylitio-2-metyylipropa-noyyli)-L-4-tiatsolidiinikarboksyylihappo (asetonitriilistä kiteytetty disykloheksyyliammoniumsuola, sp. 172-186°C (sint. 130°C))ja 3-(3-merkapto-2-metyylipropanoyyli)-L-4-tiatsolidiinikarboksyyli-happo (etyyliasetaatti/heksaanista kiteytetty disykloheksyyliammoniumsuola, sp. 180-188°C (sintraantuminen 170°C)).
Esimerkki 6 4- (3-asetyylitiopropanoyyli)-L-l,4-tiatsaani-5-karboksyyli- happo L-4-tiomorfoliini-2-karboksyylihapon hydrokloridia (6,6 g, 0,036 m) liuotetaan 150 ml:aan dimetyyliasetamidia ja lisätään 3-asetyylitiopropanoyylikloridia (5,97 g, 0,036 m). Lämpötila nostetaan 28°:seen. Tähän liuokseen lisätään N-metyylimorfoliinia (10,9 g, 0,108 m). Lämpötila nostetaan 42°:seen, jolloin valkoinen saostuma muodostuu välittömästi. Seosta kuumennetaan höyryhauteella yhden tunnin ajan ja sen annetaan olla huoneen lämpötilassa yön yli. Kiinteä aine poistetaan suodattamalla, jolloin saadaan 9,7 g 4-(3-asetyy-litiopropanoyyli)-L-l,4-tiatsaani-5-karboksyylihappoa, sp. 202-204°. Liuotin poistetaan, jolloin saadaan viskoosinen jäännös, joka hierotaan jauheeksi veden ja 20-%:isen suolahapon kanssa. Saostunut öljy uutetaan 3 x 150 ml:11a etyyliasetaattia ja uutteet kuivataan magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistetaan ja viskoosinen tähde (7,5 g) kiteytyy seisoessa. Asetoni-heksaanista suoritetun uudelleen-kiteyttämisen jälkeen tuotteen muuttumaton sulamispiste on 122-125°.
Esimerkki 7 4-(3-merkaptopropanoyyli)-L-l,4-tiatsaani-5-karboksyylihappo
Ammoniakin vesiliuosta (13 ml väkevää ammoniumhydroksidia 30 mlrssa vettä) sekoitetaan typpikaasun suojaamana 15 minuutin ajan ja lisätään kiinteää 4-(3-asetyylitiopropanoyyli)-L-l,4-tiatsaani- 5-karboksyylihappoa (6,8 g, 0,024 m). Kirkas liuos muodostuu äkkiä 5-10°;ssa. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa typpikehän alla yhden tunnin ajan. Liuos uutetaan 100 ml:11a etyyliasetaattia 10 67378 ja vesikerros tehdään voimakkaasti happameksi 20-%:sella suolahapolla. Saostunut öljy uutetaan 3 x 150 ml :11a etyyliasetaattia. Uutteet yhdistetään ja kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, sitten liuotin poistetaan, jolloin saadaan 5,6 g suurikiteistä ainetta, joka näyttää sisältävän huomattavasti lähtöainetta. Saatu aine (5,5 g) hydrolysoidaan uudelleen vielä kahden tunnin ajan liuoksella, jossa on, kuten yllä on mainittu, 12 ml:aa konsentroitua ammo-niumhydroksidia 25 ml:ssa vettä. Liuos tehdään happameksi ja saostunut öljy uutetaan 3 x 150 ml :11a etyyliasetaattia. Uutteet yhdistetään ja kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, sitten liuotin poistetaan, jolloin saadaan 2,7 g (48 %) 4-(3-merkaptopropanoyyli)-L- 1,4-tiatsaani-5-karboksyylihappoa viskoosina massana, sen jälkeen, kun on kuivattu yön yli huoneen lämpötilassa ja 1 mm:ssä.
Analyysi laskettu C0H.oN0-,Sn:lie: N, 5,95, C, 40,82; H, 5,56, O 1 J O L· S, 27,25, SH, 100 % Löydetty: N, 6,13, C, 40,85, H, 5,46, S, 27,38, SH, 96 %.
Esimerkki 8 3-(3-merkapto-2-D-metyyli-l-oksopropyyli)-L-4-tiatsolidiini-karboksyylihappo-l-oksidi a) 3- (3-asetyylitio-2-D-metyyli-l--oksopropyyli) -L-4-tiatsoli-diinikarboksyylihappo-l-oksidi 2,76 g 3-(3-asetyylitio-2-D-metyyli-l-oksopropyyli)-L-4-tiat-solidiinikarboksyylihappoa lisätään seokseen, jossa oli 20 ml mety-leenikloridia ja 1,84 ml muurahaishappoa, sekoittaen huoneen lämpötilassa. Tähän seokseen lisätään 1,04 ml 30-% vetyperoksidia. 3,5 tunnin kuluttua seos konsentroidaan kuiviin vakuumissa, käsitellään etyyliasetaatilla, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan 2,5 g tuotetta.
b) 3-(3-merkapto-2-D-metyyli-l-oksopropyyii)-L-4-tiatsolidii-nikarboksyylihappo-l-oksidi
Vaiheesta a) saatua materiaalia käsitellään 20 minuuttia kylmällä veden (20 ml) ja konsentroidun ammoniumhydroksidin (10 ml) liuoksella, seos tehdään happameksi AG50WX2-hartsilla ja kromato-grafioidaan AG50WX2-hartsilla, jolloin saadaan 1 g tuotetta hygros-kooppisena lyofilisaattina, jonka optinen kiertokulma / oc _7D on -183,1 (c = 1,42, raetanolissa).
6737 8
Analyysi yhdisteelle C^gH^^N0^S2.1/2 1^0
Laskettu: C 36,95, H 5,43, N 5,39, S 24,66 Löydetty: C 36,94, H 5,45, N 5,45, S 24,82.
Esimerkki 9 3-(3-merkapto-l-oksopropyyli)-2-metyyli-L-4-tiatsolidiini-karboksyylihappo 3-(asetyylitio)propionyylikloridia (9,0 g, 0,07 m) lisätään hitaasti liuokseen, jossa oli 2-metyyli-L-4-tiatsolidiinikarbok^ syylihappoa (8,0 g, 0,0544 m) ja natriumkarbonaattia (2,9 g) 70 ml:ssa tislattua vettä samalla pitäen pH arvossa 9 lämpötilan ollessa 6°C lisäämällä 24-% natriumkarbonaattiliuosta. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia jäähauteessa, minkä jälkeen lisätään 70 ml vettä, jolloin saadaan kirkas liuos. Sekoitusta jatketaan edelleen huoneen lämpötilassa yhden tunnin ajan, minkä jälkeen seos uutetaan kaksi kertaa etyyliasetaatilla ja jäähdytetään 6-7°C:seen, tehdään happameksi väkevällä suolahapolla pH-arvoon 2,5. Sen jälkeen reak-tioseos kyllästetään natriumkloridilla ja uutetaan kahdesti etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 13,32 g 3-(3-asetyylitio)- 1-oksopropyyli)-2-metyyli-L-4-tiatsolidiinikarboksyylihappoa, joka sitten muutetaan disykloheksyyliamiinisuolaksi, kiteytetään isopro-panolista ja muutetaan vapaaksi hapoksi, joka sulaa 119-122°C:ssa (kiteytetty etyyliasetaatti/heksaanista).
Edellä saatu tuote lisätään seokseen, jossa on 12 ml vettä ja 8 ml ammoniumhydroksidia jäähauteessa, ja sen jälkeen seosta sekoitetaan yksi tunti huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen seokseen lisätään 40 ml vettä, ja seos uutetaan kaksi kertaa etyyliasetaatilla. Sen jälkeen vesikerros jäähdytetään, tehdään happameksi väkevällä suolahapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti-kerros kuivataan magnesiumsulfaatilla ja konsentroidaan kuiviin va-kuumissa, jolloin saadaan 2,3 g öljyä, jota sen jälkeen sekoitetaan heksaanissa 72 tuntia, jolloin saadaan 1,75 g 3-(3-merkapto-l-oksopropyyli) -2-metyyli-L-4-tiatsolidiinikarboksyylihappoa värittömänä materiaalina, sp. 69-95°C.
Analyysi yhdisteelle CgH^S^NOg
Laskettu: C 40,83, H 5,57, S 27,25, N 5,95 Löydetty: C 40,96, H 5,60, S 27,39, N 5,89.
67378 12
Esimerkit 10 ja 11 D,L-/3-(asetyylitio)-1-oksopropyyl :iJ7-2-tiatsolidiinikarbok-syylihappo ja disykloheksyyliamiinisuola (1:1) a) DL-tiatsolidiini-2-karboksyylihappo
Seos, jossa on 19,0 g (0,167 mol) kysteamiinihydrokloridia ja 14,9 g (0,201 mol) glyoksyylihappohydraattia, liuotetaan 15 mitään vettä. Seokseen lisätään 50 ml vedetöntä etanolia, minkä jälkeen reaktioseoksen annetaan seisoa huoneen lämpötilassa 45 minuuttia, ja sen jälkeen sitä käsitellään 13,8 gtlla (0,168 mol) natriumasetaattia. Reaktioseoksen annetaan sen jälkeen seisoa suljettuna huoneen lämpötilassa yön yli, ja sitten sitä jäähdytetään yhden tunnin ajan, ja sitten se suodatetaan käyttäen jäähdytettyä 95-% etanolia pesuun. Tuote kuivataan, ja raakatuotteen (16,4 g) sulamispiste oli 178-180°C. (haj.). Analyysi osoitti, että raaka-tuote sisältää noin 0,93 mooliekvivalenttia natriumkloridia.
Analyysi yhdisteelle C4H7NC>2.0,93 NaCl
Laskettu: C 25,62, H 3,76, N 7,47, S 17,10, Na 11,40, Cl 17,58 Löydetty: C 25,79, H 3,99, N 7,32, S 17,36, Na 11,59, Cl 18,21.
b) DL-3-/13- (asetyylitio) -l-oksopropyyli7-2-tiatsoliidinikar-boksyylihappo-disykloheksyyliamiinisuola
Seokseen, jossa on 56 ml vettä ja 63 ml tetrahydrofuraania ja joka on jäähdytetty jää/vesi-hauteessa, lisätään 7 g (37,3 mmol) tiatsolidiini-2-karboksyylihappoa (.0,93 NaCl) ja 9,1 g (112 mmol) natriumbikarbonaattia. Seosta voimakkaasti sekoittaen ja jäähdyttäen siihen lisätään pisaroittain 5,0 ml (37,4 mmol) 3-asetyylitiopropio-nyylikloridia. Lisäyksen aikana pH pidetään arvon 7 läheisyydessä lisäämällä kiinteää natriumbikarbonaattia. 45 minuutin kuluttua pH lakkaa muuttumasta, jolloin reaktio päätetään lisäämällä 1-n HC1 niin, että pH saadaan arvoon 1, minkä jälkeen reaktioseos uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestään vedellä ja suolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja konsentroidaan vakuumissa, jolloin saadaan 10,0 g raakatuotetta. Tuote kromatografoltiin käyttäen 850 g Baker-silikageeliä ja eluenttina seosta CHCl:MeOH:HOAc (20:2:1), jolloin saatiin 9,2 g raakatuotetta, jossa ohutkerros-kromatografiän mukaan oli pieniä määriä epäpuhtauksia ja pieni määrä liuotinjäännöksiä.
Kromatografoitu vapaa happo (9,3 g) liuotetaan 6 ml:aan 67378 etyyliasetaattia ja tämä liuos lisätään 300 ml:aan eetteriä. Noin 200 ml etyyliasetaattia lisätään, jolloin saadaan kirkas liuos, josta kahden tunnin kuluessa huoneen lämpötilassa saostuu 13,3 g (89 %) analyyttisesti puhdasta tuotetta, sp. 195-196°C ja neutralointiekvi-valentti 444 (laskettu 445). Metanoli/eetteristä uudelleenkiteytetyn tuotteen sulamispiste on 197-198°^·
Vaiheesta b) saatu disykloheksyyliamiinisuola (3 g, 6,72 mmol) käsitellään erotussuppilossa 67,2 ml :11a 0,2-n rikkihapon vesiliuosta ja 67 ml :11a etyyliasetaattia. Vesifaasi uutetaan edelleen 60 ml:n ja 30 ml:n erillä etyyliasetaattia, ja yhdistetyt etyyliasetaatti-liuokset pestään 15 ml:n erillä vettä ja 15 ml:11a suolaliuosta. Etyyliasetaattiliuos kuivataan Ν32δ0^:1ΐ3, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 1,9 g raakatuotetta. Puoli-kiinteä tuote liuotetaan CH2Cl2:iin ja jaetaan ampulleihin, minkä jälkeen liuotin poistetaan niin täydellisesti kuin mahdollista konsentroimalla tuote typpivirrassa, minkä jälkeen suoritetaan lopullinen kuivaus korkeavakuumissa. Saatu tuote on homogeenista ana-lyyttisen ohutkerroskromatografiän mukaan: = 0,47 silikageelilla, CHC13:MeOH:HOAc (12:2:1).
Esimerkki 12 DL-4-(3-merkapto-l-oksopropyyli)-3-morfollinikarboksyylihappo a) DL-4-(3-asetyylitio-l-oksopropyyli)-3-morfoliinikarboksyy- lihappo 0,0207 mol 3-morfoliinikarboksyylihappohydrokloridia saatetaan reagoimaan 0,023 moolin kanssa 3-asetyylitiopropionyylikloridia 50 ml:ssa vettä, joka sisälsi 2,2 g natriumkarbonaattia, jäähauteen lämpötilassa. Reaktioseoksen pH pidetään arvossa 8-8,2 lisäämällä yhteensä 17 ml 25-% natriumkarbonaatin vesiliuosta reaktion aikana. Kun pH-arvo lakkaa muuttumasta, reaktio päätetään suolahapolla, ja reaktioseos uutetaan etyyliasetaatilla. Uutossa saadaan 5,0 g raakaa, siirappimaista tuotetta, joka muutetaan disykloheksyyliamiini-suolaksi 50 ml:ssa etyyliasetaattia, saanto 7,1 g, sp. 182-185°C (sintraantuu 170°C:ssa). Kiteytettäessä tuote 300 ml:sta asetonit-riiliä saadaan 5,7 g väritöntä suolaa, sp. 187-189°C.
Analyysi yhdisteelle C^QH1^NOgS.C^2H23N Laskettu: C 59,70, H 8,65, N 6,33, S 7,25 Löydetty: C 59,46, H 8,53, N 6,22, S 7,53.
14 67378
Disykloheksyyliamiinisuola muutetaan vapaaksi hapoksi käyttäen 50 ml 10-% kaliumbisulfaatin vesiliuosta, sp. 110-112°C.
Analyysi yhdisteelle
Laskettu: C 45,96, H 5,79, N 5,36 Löydetty: C 46,26, H 6,01, N 5,51.
b) DL-4-(3-merkapto-l-oksopropyyli)-3-morfoliinikarboksyyli- happo 0,013 mol vaiheesta a) saatua tuotetta hydrolysoidaan 8 ml :11a konsentroitua ammoniumhydroksidia 19 ml:ssa vettä kahden tunnin ajan huoneen lämpötilassa samalla sekoittaen. Saadun värittömän tuotteen paino oli 2,75 g.
Analyysi yhdisteelle CgH^^NO^S.1/4 t^O
Laskettu: C 42,94, H 6,08, N 6,26, S 14,33 Löydetty: C 42,84, H 6,22, N 6,30, S 14,12.
Esimerkki 13 3-(3-merkapto-2D-metyyli-l-oksopropyyli)-L-4-tiatsolidiini-karboksyylihappo-1,1-dioksidi 3-(3-asetyylitio-2D-metyyli-l-oksopropyyli)-L-4-tiatsolidii-nikarboksyylihappo-1,1-dioksidia (2,9 g) lisätään voimakkaasti sekoittaen seokseen, jossa on 100 ml vettä, 30 ml metanolia ja 100 ml konsentroitua ammoniumhydroksidia ja joka on jäähdytetty jäähautees-sa. 4 5 minuutin kuluttua reaktioseos pestään voimakkaasti 150 ml :11a etyylieetteriä ja 50 ml:11a etyyliasetaattia, ja sen jälkeen se tehdään happameksi pH-arvoon 1 väkevällä suolahapolla. Seos uutetaan etyyliasetaatilla, ja etyyliasetaatista saatu öljymäinen tuote liuotetaan 50 ml:aan etyyliasetaattia ja käsitellään 1,3 ml:11a disyklo-heksyyliamiinia ja laimennetaan eetterillä, jolloin saadaan 2,1 g tuotetta disykloheksyyliamiinisuolana, sp. 221-222 C, LoC 1D = -71,4° (c = 1, metanolissa).
Disykloheksyyliamiinisuolasta saadaan neutraloitaessa 1,11 g vapaata happoa hygroskooppisena, puolikiinteänä aineena.
Analyysi yhdisteelle CQH.^NOcS„.1/2 Ho0 o -L J j 2 2
Laskettu: C 34,77, H 5,10, N 5,07, S 23,21 Löydetty: C 34,92, H 5,16, N 9,85, S 23,50
Neutralointiekvivalentti, laskettu 276,3, löydetty 279.
15 67378
Esimerkki 14 DL-3-(3-merkapto-l-oksopropyyli)-2-tiatsolidiinikarboksyyli-happo ja disykloheksyyliamiinisuola a) DL-3-(3-merkapto-l-oksopropyyli)-2-tiatsolidiinikarboksyy lihappo-disyk lohek syy liamiinisuol a
Argonia johdetaan 40 ml:aan vettä 5 minuutin ajan. Tähän lisätään 35 ml 58-% NH^oH:n vesiliuosta, ja seosta sekoitetaan voimakkaasti argonkaasun suojaamana lisäämällä samalla 7,00 g (15,7 mmol) DL-3-(3-asetyylitio-l-oksopropyyli)-2-tiatsolidiinikarbok-syylihappo-disykloheksyyliamiinisuolaa annoksittain kiinteässä muodossa. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 20 minuuttia, minkä jälkeen se jäähdytetään jäähauteen lämpötilaan ja uutetaan 40 ml:n ja 30 ml:n erillä CI^C^· Vesifaasi jäähdytetään sen jälkeen nopeasti uudelleen argonkaasun suojaamana ja tehdään happa-meksi pH-arvoon 1 väkevällä suolahapolla ja uutetaan sen jälkeen 100 ml:11a ja 3 x 50 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset liuokset yhdistetään ja pestään 25 ml:11a vettä, 25 ml:11a suolaliuosta, kuivataan Na2SO^:Ha ja konsentroidaan vakuumissa, jolloin saadaan raaka öljymäinen tuote, öljy liuotetaan 30 ml:aan metanolia ja käsitellään 3,13 ml:lla (15,7 mmol) disykloheksyyliamiinia. Seokseen lisätään 250 ml eetteriä, ja sen annetaan seisoa huoneen lämpötilassa 3 tuntia, jolloin saadaan 5,71 g (90 %:n saanto) disykloheksyyli-amiinisuolaa, sp. 206-210°C (haj.), sintraantuu 200°C:ssa.
Analyysi yhdisteelle .DCHA-suola
Laskettu: C 56,68, H 8,51, N 6,96, S 15,93 Löydetty: C 56,41, H 8,37, N 6,80, S 16,10.
SH-titraus: 99,3 %.
b) DL-3-(3-merkapto-l-oksopropyyli)-2-tiatsolidiinikarbok- syylihappo
Disykloheksyyliamiinisuolaa (5,60 g, 13,9 mmol) lisätään erotussuppiloon, joka sisältää 100 ml etyyliasetaattia ja 140 ml jääkylmää, 0,3-n I^SO^-liuosta, joka on huuhdeltu argonilla. Kerrokset erotetaan, ja vesikerros uutetaan edelleen kolmella 50 ml:n erällä etyyliasetaattia. Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestään 25 ml :11a vettä ja suolaliuosta kuivataan (Na2SO^,argonissa) ja sen jälkeen konsentroidaan vakuumissa. Etyyliasetaattijäänteet poistetaan liuottamalla öljymäinen konsentraatti kolme kertaa noin 150 67378 16 ml:aan CH Cl0 ja haihduttamalla liuokset kuiviin.
2
Analyyttinen ohutkerroskromatografia: Rf = 0,37, silikageeli, Et0Ac:pyridiini:Me0H:H20 (60:20:6:11).
Claims (1)
- 67378 17 Patenttivaatimus Menetelmä uusien kaavan I mukaisten terapeuttisesti aktiivisten tiatsolidiini- ja tiatsaanikarboksyylihappojen ja niiden emäksisten suolojen valmistamiseksi, R (R -CH) (CH-R,) I | -5 2 | m | 1 R4 - s - (CH2)p - CH - CO - N-CH - CO - OH jossa kaavassa R^ ja R2 merkitsevät vetyä tai alempaa alkyyliä; R^ on vety tai alempi alkyyli; R^ on vety, alempi alkanoyyli tai bentsoyyli; X on 0, S, SO tai S02, jolloin m on 2 ja n on 1, kun X on 0; m on 1 tai 2, n on 0, 1 tai 2 ja m + n on 2 tai 3; p on 0 tai 1; tunnettu siitä, että a) kaavan II mukainen yhdiste Xx\ (R_-CH) (CH-R1) 2. m | 1 n HN-CH - COOH 11 asyloidaan yhdessä vaiheessa antamalla sen reagoida kaavan III mukaisen yhdisteen tai sen reaktiivisen ekvivalentin kanssa, T3 R4 - S - (CH-,) - CH - COOH IIT jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, tai b) kaavan II mukainen yhdiste asyloidaan asteittain antamalla sen reagoida kaavan lila mukaisen halogeeniasyylihalogenidin kanssa f3 hai- (CH0) -CH-CO-hal (Ula) '* Γ 18 67378 jossa kaavassa hai merkitsee halogeenia, jolloin muodostuu kaavan Illb mukainen tuote R, (R -CH) (CH-R1) (Illb) | ^ j in j in hal-(CH2)p-CH-CO--N--CH-CO-OH jonka annetaan sitten reagoida tioli-R4~SH:n kanssa, jolloin muodostuu kaavan I mukainen tuote, minkä jälkeen mahdollisesti hydrolysoidaan näin saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on muu kuin vety, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on vety, ja/tai mahdollisesti hapetetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on S, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X on SO tai SO^, tai kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on SO, hapetetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X on SO2, ja näin saatu kaavan I mukainen yhdiste mahdollisesti muutetaan emäksiseksi suolaksi. 19 67378 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt aktiva tiazc-lidin- och tiazankarboxylsyror med formeln X och deras basiska salter, h m «CH-R,) j R. - S - (CH_t - CH - CO - N -CH - CO - OH 4. p i vilken formel R.| och R2 betyder väte eller lägre alkyl; R^ är väte eller lägre alkyl; är väte, lägre alkanoyl eller bensoyl; X är 0, S, SO eller S02, varvid m är 2 och n är 1, da X är 0; m är 1 eller 2, n är 0, 1 eller 2 och m + n är 2 eller 3; p är 0 eller 1; kännetecknat därav, att man a) acylerar en förening med formeln II X (R„-CH) (bn-R,) 2. m j In HN-CH - COOH II i ett steg genom omsättande av densamma med en förening med formeln ITI eller en reaktiv ekvivalent därav, R3 I3 R4 - S - (CH2) - CH - COOH III för erhällande av en förening med formeln I, eller b) acylerar föreningen med formeln II stegvis genom omsättande av densamma med en halogenacylhalogenid med formeln lila
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US74728176A | 1976-12-03 | 1976-12-03 | |
| US74728176 | 1976-12-03 | ||
| US83610777A | 1977-09-23 | 1977-09-23 | |
| US83610777 | 1977-09-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI773640A FI773640A (fi) | 1978-06-04 |
| FI67378B FI67378B (fi) | 1984-11-30 |
| FI67378C true FI67378C (fi) | 1985-03-11 |
Family
ID=27114718
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI773640A FI67378C (fi) | 1976-12-03 | 1977-12-01 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tiazolidin- och tiazanderivat |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5382778A (fi) |
| AR (1) | AR220689A1 (fi) |
| AT (1) | AT363467B (fi) |
| AU (1) | AU518147B2 (fi) |
| BG (1) | BG32269A3 (fi) |
| CA (1) | CA1146940A (fi) |
| CH (1) | CH634062A5 (fi) |
| DD (1) | DD133798A5 (fi) |
| DE (1) | DE2752719C2 (fi) |
| DK (1) | DK152494C (fi) |
| EG (1) | EG13037A (fi) |
| ES (1) | ES464555A1 (fi) |
| FI (1) | FI67378C (fi) |
| FR (1) | FR2372817A1 (fi) |
| GB (1) | GB1578940A (fi) |
| GR (1) | GR72453B (fi) |
| HK (1) | HK55881A (fi) |
| IE (1) | IE46169B1 (fi) |
| IL (1) | IL53352A0 (fi) |
| IN (1) | IN146945B (fi) |
| IT (1) | IT1092179B (fi) |
| NL (3) | NL171055C (fi) |
| NO (1) | NO148416C (fi) |
| NZ (1) | NZ185800A (fi) |
| PT (1) | PT67352B (fi) |
| RO (2) | RO72596A (fi) |
| SE (1) | SE441267B (fi) |
| YU (1) | YU41823B (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1105731B (it) * | 1977-06-29 | 1985-11-04 | Yoshitomi Pharmaceutical | Composti di tiazolidina |
| JPS5455565A (en) * | 1977-10-06 | 1979-05-02 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Novel thiazolidine derivative |
| JPS557255A (en) * | 1978-07-03 | 1980-01-19 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Thiazolidine derivative |
| US4430344A (en) * | 1978-04-08 | 1984-02-07 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Antihypertensive 4-thiazolidinecarboxylic acids |
| JPS5531022A (en) * | 1978-08-24 | 1980-03-05 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Hydroxamic acid derivative and its preparation |
| GR73585B (fi) * | 1978-09-11 | 1984-03-26 | Univ Miami | |
| JPS5540622A (en) * | 1978-09-14 | 1980-03-22 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Hypotensive agent |
| JPS5829950B2 (ja) * | 1978-10-05 | 1983-06-25 | ウェルファイド株式会社 | 環状イミノカルボン酸誘導体およびその塩類 |
| JPS5562060A (en) * | 1978-10-31 | 1980-05-10 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Sulfur-containing compound |
| US4483861A (en) * | 1978-10-31 | 1984-11-20 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Antihypertensive sulfur-containing compounds |
| JPS565415A (en) * | 1979-06-26 | 1981-01-20 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Ester-type hypotensor |
| US4347371A (en) * | 1978-12-30 | 1982-08-31 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Disulfide compounds |
| JPS55124757A (en) * | 1979-03-17 | 1980-09-26 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Sulfur-containing compound |
| JPS5683483A (en) * | 1979-12-13 | 1981-07-08 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Thiazolidine compound |
| JPS56139455A (en) * | 1980-04-02 | 1981-10-30 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Sulfur-containing acylaminoacid |
| DE3152643A1 (de) * | 1980-12-29 | 1982-12-16 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Heterocyclic 5-membered ring compounds |
| JPH0662529B2 (ja) * | 1984-07-13 | 1994-08-17 | 三共株式会社 | アミノ酸誘導体 |
| DE3685829T2 (de) * | 1985-02-04 | 1992-12-17 | Searle & Co | Heterocyclische amide. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2446100C3 (de) * | 1974-09-26 | 1982-01-14 | Ludwig Merckle Kg Chem. Pharm. Fabrik, 7902 Blaubeuren | Phenoxyalkancarbonsäureamide von Thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
| AU509899B2 (en) * | 1976-02-13 | 1980-05-29 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
-
1977
- 1977-11-07 AU AU30379/77A patent/AU518147B2/en not_active Expired
- 1977-11-10 IL IL53352A patent/IL53352A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-11-14 GR GR54804A patent/GR72453B/el unknown
- 1977-11-21 CA CA000291351A patent/CA1146940A/en not_active Expired
- 1977-11-25 IE IE2397/77A patent/IE46169B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-11-25 DE DE2752719A patent/DE2752719C2/de not_active Expired
- 1977-11-28 NZ NZ185800A patent/NZ185800A/xx unknown
- 1977-11-28 IN IN418/DEL/77A patent/IN146945B/en unknown
- 1977-11-28 GB GB49420/77A patent/GB1578940A/en not_active Expired
- 1977-11-29 ES ES464555A patent/ES464555A1/es not_active Expired
- 1977-11-29 FR FR7735940A patent/FR2372817A1/fr active Granted
- 1977-11-30 AT AT0857677A patent/AT363467B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-11-30 AR AR270203A patent/AR220689A1/es active
- 1977-12-01 FI FI773640A patent/FI67378C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-12-01 YU YU2837/77A patent/YU41823B/xx unknown
- 1977-12-01 NL NLAANVRAGE7713274,A patent/NL171055C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-02 PT PT67352A patent/PT67352B/pt unknown
- 1977-12-02 CH CH1480077A patent/CH634062A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-02 RO RO7792287A patent/RO72596A/ro unknown
- 1977-12-02 DD DD7700202373A patent/DD133798A5/xx unknown
- 1977-12-02 IT IT52051/77A patent/IT1092179B/it active
- 1977-12-02 DK DK538277A patent/DK152494C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-12-02 SE SE7713722A patent/SE441267B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-02 NO NO774126A patent/NO148416C/no unknown
- 1977-12-02 RO RO7799106A patent/RO78013A/ro unknown
- 1977-12-02 BG BG037941A patent/BG32269A3/xx unknown
- 1977-12-03 JP JP14651877A patent/JPS5382778A/ja active Granted
- 1977-12-03 EG EG668/77A patent/EG13037A/xx active
-
1981
- 1981-11-12 HK HK558/81A patent/HK55881A/xx unknown
-
1982
- 1982-03-19 NL NL8201145A patent/NL8201145A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-03-19 NL NL8201146A patent/NL8201146A/nl not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI67378C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tiazolidin- och tiazanderivat | |
| FI92194B (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-tiometyyli-substituoitujen 1,4-dihydropyridiinien valmistamiseksi | |
| US4192878A (en) | Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids | |
| DK157487B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af prolinderivater. | |
| EP0022219B1 (en) | 5-oxo- and 5-thioxoproline derivatives, process for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4154934A (en) | Mercaptoacylamino derivatives of heterocyclic carboxylic acids | |
| FI77227C (fi) | Foerfarande foer framstaellning farmakologiskt aktiva 1-metyl-5-p-toluoylpyrrol-2-aettiksyra amider. | |
| IE51409B1 (en) | Amide derivatives | |
| US4296033A (en) | 4-Azido-1-mercaptoacyl proline | |
| FI78084B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt verksamma bensopyranderivat. | |
| CS199693B2 (cs) | Způsob výroby derivátů thiazolidin-, thiazana morfolinkarboxylových kyselin | |
| US4282235A (en) | Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids | |
| EP0053017B1 (en) | Amide derivatives | |
| DK155009B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thienooe2,3-eaa-1,2-thiazin-1,1-dioxidderivat eller farmaceutisk tolerable salte heraf samt udgangsmateriale til brug ved fremgangsmaaden | |
| DK160422B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af svovlholdige isoquinolinderivater eller salte eller cycliske amider deraf | |
| RU2026293C1 (ru) | Способ получения производного имидазола | |
| EP0123418B1 (en) | 4-hydroxy-n-(5((substituted hetero) methyl)-3-isoxazolyl-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide,1,1-dioxide and 4-hydroxy-2-alkyl-n-(5-((substituted hetero) methyl)-3-isoxazolyl)2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide,1,1-dioxide | |
| US4198509A (en) | Mercaptoacylpiperazine carboxylic acid compounds | |
| CA1102812A (en) | Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids | |
| US4237129A (en) | Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids | |
| KR810001410B1 (ko) | 치환된 티아졸리딘 유도체의 제조방법 | |
| KR960008110B1 (ko) | 시스테아민의 산부가염의 제법 | |
| US4237134A (en) | Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids | |
| US4308388A (en) | 4-Azido-1-mercaptoacyl pipecolic acid | |
| KR810000464B1 (ko) | 신규 치환칼복실산 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: E.R. SQUIBB & SONS. INC. |