FI66009C - Foerfarande foer framstaellning av antivirala arylalkyl- och aryloxialkylfosfonater - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antivirala arylalkyl- och aryloxialkylfosfonater Download PDFInfo
- Publication number
- FI66009C FI66009C FI791718A FI791718A FI66009C FI 66009 C FI66009 C FI 66009C FI 791718 A FI791718 A FI 791718A FI 791718 A FI791718 A FI 791718A FI 66009 C FI66009 C FI 66009C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hexyl
- compound
- formula
- phosphonate
- diethyl
- Prior art date
Links
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- UKOSNWUWCKENON-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromohexoxy)-2-chloro-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(OCCCCCCBr)C(Cl)=C1 UKOSNWUWCKENON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- QDGWHHFJDHIIOS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(6-diethoxyphosphorylhexoxy)-4-methoxybenzene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CCCCCCOC1=CC=C(OC)C=C1Cl QDGWHHFJDHIIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- ZSOUGLKBPPCQTN-UHFFFAOYSA-N 4-(6-iodohexyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(CCCCCCI)C=C1 ZSOUGLKBPPCQTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- SIHRAUXVWUQLMQ-UHFFFAOYSA-N 1-(6-iodohexyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCCCCCI)C=C1 SIHRAUXVWUQLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAXPJKJALMPTTH-UHFFFAOYSA-N 1-(8-bromooctoxy)-2-chloro-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(OCCCCCCCCBr)C(Cl)=C1 KAXPJKJALMPTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLMMGQGLGBEIKM-UHFFFAOYSA-N 2-(6-bromohexoxy)-1,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1OCCCCCCBr XLMMGQGLGBEIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDLJYZPOSEWDB-UHFFFAOYSA-N 4-(6-bromohexoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(OCCCCCCBr)C=C1 ABDLJYZPOSEWDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- WDWDITZIWOKNSW-UHFFFAOYSA-N 6-iodohexylbenzene Chemical compound ICCCCCCC1=CC=CC=C1 WDWDITZIWOKNSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NYRXCYIXDMSMJQ-UHFFFAOYSA-N CCC(CC)(CCCCCOP(O)=O)OC1=CC=CC=C1 Chemical compound CCC(CC)(CCCCCOP(O)=O)OC1=CC=CC=C1 NYRXCYIXDMSMJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSGOINXLIHYSTQ-UHFFFAOYSA-N COC(C=C1)=CC(Cl)=C1OCCCCCCOP(O)=O Chemical compound COC(C=C1)=CC(Cl)=C1OCCCCCCOP(O)=O XSGOINXLIHYSTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 206010048461 Genital infection Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 206010019973 Herpes virus infection Diseases 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101100005318 Mus musculus Ctsr gene Proteins 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- OTMBDORWBTYOAL-UHFFFAOYSA-N [4-(6-diethoxyphosphoryloxyhexyl)phenyl] acetate Chemical compound P(=O)(OCCCCCCC1=CC=C(C=C1)OC(C)=O)(OCC)OCC OTMBDORWBTYOAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXIMOCKAXPRGAL-UHFFFAOYSA-N [4-(6-iodohexyl)phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(CCCCCCI)C=C1 KXIMOCKAXPRGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical group 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005111 carboxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- OSPSWZSRKYCQPF-UHFFFAOYSA-N dibutoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCCCO[P+](=O)OCCCC OSPSWZSRKYCQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- QLQZHOCCTBIRPH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(6-bromohexoxy)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(OCCCCCCBr)C=C1 QLQZHOCCTBIRPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMVJWSZGNNBFMW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(6-diethoxyphosphorylhexoxy)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(OCCCCCCP(=O)(OCC)OCC)C=C1 NMVJWSZGNNBFMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 1
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical class [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001083 no cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- KNBQMQYQYHZXSX-UHFFFAOYSA-M sodium;2-phosphonoacetate Chemical compound [Na+].OP(O)(=O)CC([O-])=O KNBQMQYQYHZXSX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005727 virus proliferation Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
RjSC^n fa! rt11KUULUTUejULKAISU ,,ΛΛΛ jMTa ™ ^ utlAggnINGSSKRIFT 6 6009 C (45) Patentti aySnnetty 10 08 1984 gfj Patent oeddelat ^ ^ ¢1) Kv.Hu/fcit.a.3 C 07 F 9/^0 SUOMI—FINLAND (Μ) ιημ»«ηλ*·-ρη»ι«·«·ιηι 7917i8 (22) H«k«mi»pilv*—AiM6kninf*tfaf 29.05.79 (23) AHuipaiv·—GHttgfcaadag 29.05.79 (41) TuHuc JuHdMfcal — BlhrttoffaMHg 06.12.79 PMMittl- μ raklstarihallltu· ....____._______„^ P*t*nfc- och mltintyril—I ' · AmHIaw nrt«d <d> utUkrtft— piifcHcTid 30.04.84 (32)(33)(31) fyydwtr IhM prtortm 05.06.78 USA(US) 912502 (71) Sterling Drug Inc., 90 Park Avenue, New York, N.Y., USA(US) (72) Guy Dominic Diana, East Nassau, New York, USA(US) (7^) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä virusvastaiSten aryylialkyyli- ja aryylioksialkyylifosfonaattien valmistamiseksi - Förfarande för framstalIning av antivirala arylalkyl-och aryloxialkylfosfonater
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukaisten virusvas-taisten aryylialkyyli- ja aryylioksialkyylifosfonaattien valmistamiseksi, 0
Ar-Y-P- (OR) 2 (I) jossa kaavassa Ar on substituoimaton fenyyliryhmä tai fenyyliryhmä, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella halogeenilla tai 1-4 hiiliatomia sisältävällä alempi-alkoksiryhmällä, hydroksiryhmällä, tai 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkanoyylioksi-, 2-4 hiiliatomia sisältävällä karbo-alempialkoksi-, karbamyyli- tai karboksisubstitu-entilla; R on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli; Y on (CH2)n tai O(CH2) , jossa n on kokonaisluku 6-8.
US-patenttijulkaisussa 3 917 718 on kuvattu yhdisteitä, jotka ovat hyödyllisiä tuholaismyrkkyinä ja viruksia vastustavina aineina ja joilla on kaava 2 6 ΰ 00 9 to
Ar-Alk-CH
c=o
R
jossa Ar on fehyyli- tai substituoitu fenyyliryhmä, Aik on 6-10 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä ja R on alempi alkyyliryhmä. US-patenttijulkaisussa 4 031 246 on kuvattu yhdisteitä, jotka ovat hyödyllisiä tuholaismyrkkyinä ja viruksia vastustavina aineina ja joilla on kaava
R
C=0
Ar-O-Alk-CH
C=0 k jossa Ar on fenyyli- tai substituoitu fenyyliryhmä, Alk on 3-10 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä ja R on alempi alkyyliryhmä.
Natriumfosfonoasetaatti, (HO)2?(O)CI^COONa on osoittanut viruksia vastustavaa aktiivisuutta herpes-tartuntoja vastaan koe-eläimissä; vrt. S. Baron ja G. Galasso, viruksia vastustavia aineita koskeva luku, sivu 166. annual reports in medical Chemistry, Voi, 10 (1975).
W.J. Linn ja R.E. Bensen, J. Am Chem. Soc. 87, 3657-72 (1965), sivulla 3671 kuvaavat dietyyli-(4-metyylibentsyyli)fosfonaattiyhdis- teen, 4-CH0C,H.CH_P(O) (0C»Hc)o kemiallisena välituotteena.
3 o h Z Z 5 Z
Viruksien torjumiseen tarkoitettu valmiste sisältää viruksia vastaan tehokkaan määrän kaavan I mukaista yhdistettä sekoitettuna sopivaan kantoaineeseen tai laimentimeen.
Viruksia voidaan torjua saattamalla virusten infektoima kohde kosketukseen viruksia vastaan tehokkaan määrän kanssa kaavan I mukaista yhdistettä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa jommalla kummalla kahdesta vaihtoehtoisesta menetelmästä, joissa molemmissa lähdetäänyhteisestä välituotehalogenidista, jolla on kaava Ar-Y-X.
Ensimmäisessä menetelmässä aryylialkyyli- tai aryylioksial-kyylihalogenidia kuumennetaan trialkyylifosfiitin, PfOR)^ kanssa, edullisesti lämpötilassa välillä n. 150-200°C. Muodostuu suhteellisen haihtuva alkyylihalogenidi RX ja se tislataan pois reaktio- 65009 seoksesta, jolloin jäljelle jää kaavan I mukainen tuote, joka voidaan puhdistaa tislaamalla alipaineessa tai kromatografisin menettelyihin.
Toisessa menetelmässä aryylialkyyli- tai aryylioksialkyyli-halogenidia kuumennetaan dialkyylifosfonaatin, HP(O) (OR)2 alkali-metallisuolan kanssa, joka alkalimetallisuola valmistetaan in situ fosfonaatista ja alkalimetallista, edullisesti natriumista tai kaliumista inertissä orgaanisessa liuottimessa ennen halogenidin lisäystä. Reaktio tapahtuu helposti lämpötilassa välillä n. 50-100°C, sopivasti inertin liuottimen, esimerkiksi heksaanin tai tetrahydro-furaanin refluksointilämpötilassa. Siinä tapauksessa, että aryyli-alkyylihalogenidi tai aryylioksialkyylihalogenidi on bromidi, reaktiota voidaan katalysoida lisäämällä hivenmäärä jodia tai natrium-jodidia.
Välituotearyylialkyylihalogenidit ja -aryylioksialkyylihaloge-nidit, Ar-Y-X ovat tunnettuja yhdisteitä, jotka on kuvattu US-pa-tenttijulkaisussa 3 917 718 ja 4 031 246.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Ar on substitutoitu kar-bamyyli- tai karboksiryhmällä, valmistetaan edullisesti antamalla vastaavien yhdisteiden, kun Ar on substituoitu karbo-alemmalla al-koksiryhmällä, reagoida ammoniakin tai alkalisen hydrolyysiväliai-neen kanssa tässä järjestyksessä; vaikka on mahdollista suorittaa funktionaalisen ryhmän konversio ennen fosfonaatin alkylointipro-sessia, jos näin halutaan.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden rakenteet vahvistettiin synteettisin menetelmin, alkuaineanalyysillä ja infrapuna- ja ydinmag-neettisin resonanssispektrimäärityksin.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden biologinen arviointi on osoittanut, että niillä on viruksia vastustaa aktiivisuutta.
Ne ovat näin ollen hyödyllisiä torjuttaessa viruksia, joita esiintyy elottomilla pinnoilla, sekä virustartuntoja eläinorganis-meissa. Keksinnön mukaisten yhdisteiden in vitro-kokeet herpex simplex-viruksen tyyppejä 1 ja 2 ja eri RNA-viruksia vastaan ovat osoittaneet, että ne vastustavat virusten kasvua minimiväkevyyksillä (MIC), jotka vaihtelevat välillä n. 0,4-25 mikrogrammaa/ml. MIC-arvot määritettiin standardisarjalaimennusmenettelyillä. In vivo-aktiivi-suus on myös osoitettu hoidettaessa hiiren sukuelinten herpex simplex 6:30 0 9 tyyppiä 2 olevaa tartuntaa ja marsun ihon herpex-tartuntaa.
Dietyyli-^fe-(2-kloori-4-metoksifenoksi)heksyyli/fosfonaatin (esimerkin 1 tai 2 mukaisesti valmistettu yhdiste) havaittiin in vitro kudosviljelmäkokeissa vastustavan joko sytopaattista vaikutusta tai täplän muodostusta, jota aiheuttavat herpex simplex-viruk-sen tyypin 1 tai 2 viisi lajia. Käyttäen täpläkoetta vahvistettiin, että herpes-virusten aiheuttaman täplän 50%:inen esto saavutettiin 3-4 mikrogramma11a/ml tätä yhdistettä. Tämän yhdisteen pienin inhiboiva väkevyys parainfluenssatyyppiä 3 vastaan BSC-1-solujen viljelmissä oli 4^ug/ml ja ihmisen nuhaviruksen tyypille 14 CATR-soluissa se oli 6^ug/ml. Yli 60%:inen polioviruksen Leon-lajin täplän esto HeLa-solujen viljelmissä saavutettiin 0,4^ug/ml:11a tätä yhdistettä.
Dietyyli-/B-(2-kloori-4-metoksifenoksi)heksyyli7fosfonaatin arviointi influenssavirusta vastaan kanansikiön henkitorvielinvil-jelmässä osoitti, että 4^ug/ml:n väkevyydet vähensivät influenssa-virustyypin A 2 (Jap 170, Hong Kong ja Taiwan) kolmen lajin virus-lisääntymistä suunnilleen 99%:lla. Influenssa B:n (Maryland) erään lajin kasvu väheni 95%:illa, kun taas influenssa A:n (PR 8 ja Ann Arbor) kaksi lajia vähenivät alle 90%:illa. Mitään ripsisolujen solumyrkyllisyyttä ei havaittu.
In vivo-kokeissa dietyyli-/B-(2-kloori-4-metoksifenoksi)hek-syyli/fosfonaatin paikallisen levityksen ihon herpex-tartuntaan marsuilla 8%:isena valmisteena joko imeytyvässä voiteessa tai 90%: isessa dimetyylisulfoksidissa (DMSO) havaittiin olevan tehokas vähentämään herpex-rakkuloita. Viisi hoitokertaa DMSO-seoksella 24 tunnin kuluessa sai aikaan välittömän ja täydellisen herpex-rakkuloiden eston ilman yhtään taudin uusimista seitsemän päivän tarkkailujakson aikana.
Dietyyli-/6-(2-kloori-4-metoksifenoksi)heksyylij fosfonaatti arvioitiin myös hiiren sukuelinten tartunnassa, jonka oli aiheuttanut herpex simplex-virus tyyppi 2. Yhdisteen antaminen emättimen sisäisesti aloittaen 4 tuntia tartunnan jälkeen joko 5- tai 10%: isena suspensiona traganttikumissa levitettynä kyllästetyissä pumpulitupoissa sai aikaan jopa 80%sisen henkiinjäämisen verrattuna 10%: iin tehottomalla lääkkeellä hoidetuilla vertailueläimillä. Samalla tavoin yhdisteen levittäminen 8%:isena imeytyvässä voiteessa sai aikaan 60%:isen henkiinjäämisen verrattuna 8%:iin tehottomalla lääkkeellä käsitellyillä vertailueläimillä.
63009
Esimerkin 3 mukaisen yhdisteen MIC-arvo herpes simplex tyyppiä 2 vastaan oli 6^ug/ml, esimerkin 4 mukaisella yhdisteellä tämä arvo oli 3yug/ml, esimerkin 5 mukainen yhdiste: 3^ug/ml, esimerkin 7 mukainen yhdiste: 12^ug/ml, esimerkin 8 mukainen yhdiste: 6^,ug/ml, ja esimerkin 10 mukainen yhdiste: 6^ug/ml.
Viruksia vastustavat valmisteet muodostetaan valmistamalla laimea liuos tai suspensio orgaaniseen tai vesipitoiseen orgaaniseen väliaineeseen, esim. etyylialkoholiin, asetoniin, dimetyyli-sulfoksidiin jne; ja levitetään desinfioitavaan kohtaan tavanomaisin keinoin, kuten ruiskuttamalla, kostutustukolla tai kastamalla. Vaihtoehtoisesti yhdisteet voidaan muodostaa salvoiksi tai voiteiksi liittämällä niitä tavanomaisiin salva- tai voideperusaineisiin, kuten alkyylipolyeetterialkoholeihin, setyylialkoholiin, stearyyli-alkoholiin jne; hyytelöiksi liittämällä niitä tavanomaisiin hyytelö-perusaineisiin, kuten glyseriiniin ja tragakanttiin; tai aerosoli-ruiskeiksi tai vaahdoiksi. Valmisteen viruksia vastaan tehokasta komponenttia on läsnä väkevyytenä välillä n. 0,7 ppm - n. 5 paino-% riippuen käytetystä kemikaalilajista, hoidettavasta kohteesta ja käytetystä seostyypistä. Elottomien pintojen desinfiointiin vesi-tai vesipitoisilla orgaanisilla liuoksilla alueen alaosan väkevyydet ovat tehokkaita. Paikalliseen käyttöön lääketieteellisessä tai eläinlääketieteellisessä käytössä salvan, voiteen, hyytelön tai aerosolin muodossa alueen yläpäässä olevat väkevyydet ovat suoditeltavia.
Seuraavat esimerkit kuvaavat tarkemmin keksintöä.
ESIMERKKI 1
Dietyyli/6-(2-kloori-4-metoksifenoksi)heksyyli/fosfonaatti /Ϊ; Ar on 2-Cl-4-CH3OC6H3, Y on 0(CH2)6, R on C2H57·
Seosta, jossa oli 10 g (0,0313 mol) 6-(2-kloori-4-metoksi-fenoksi)heksyylibromidia ja 5,2 g (0,313 mol) trietyylifosfiittia, kuumennettiin 180-190°C:ssa kaksi tuntia. Reaktioseos tislattiin tyhjössä ja jae (4,6 g), joka otettiin talteen 183-185°C:ssa (0,03 mm) tislattiin uudelleen, jolloin saatiin 3,6 g dietyyli /”6- (2-kloori-4-metoksifenoksi)heksyyli/fosfonaattia, kp. 195-197°C (0,005 mm).
Analyysi: Laskemalla kaavasta C^H^ClOgP: C, 53,90; H, 7,45; Cl 9,36 Kokeellisesti C, 53,88; H, 7,51; Cl 9,71.
66009 ESIMERKKI 2
Dietyyli/S- (2-kloori-4-tnetoksifenoksi)heksyyl\7fosfonaatti
Trietyylifosfiittia (185 g, 230 ml, 1,1 mol) lisättiin kolviin, joka oli varustettu lämpömittarilla, tiputussuppilolla, sekoittajalla ja 8 tuuman Vigreux-kolonnilla, jonka jäähdytin oli asetettu alaspäin suuntautuvaan tislaukseen. Fosfiitti kuumennettiin 158°C:een, jolloin alkoi lievä refluksoituminen. 6-(2-kloori-4-metoksifenoksi)-heksyylibromidia (320 g, 1 mol) lisättiin sitten tipottain 50 minuutin aikana. Reaktioseosta kuumennettiin vielä 90 minuuttia, joka uluttua etyylibromidin tislautuminen lakkasi. Jäljelle jäänyt reaktioseosta tislattiin tyhjössä ja 183-197°C:ssa kiehuva jae (250 g) (0,2-0,3 mm) otettiin talteen. Jälkimmäinen yhdistettiin siihen 79 g:aan tuotetta, joka saatiin toisesta ajosta lähtien 100 g:sta bro-midia ja tislattiin uudelleen, jolloin saatiin 300 g dietyyli-^-(2-kloori-4-metoksifenoksi)heksyyljjfosfonaattia, kp. 202-204°C (0,02 mm).
ESIMERKKI 3
Dibutyyli-/6-(2-kloori-4-metoksifenoksi)heksyyli7fos£onaatti £l; Ar on 2-Cl-4-CH3OC6H3, Y on 0(CH2)6, R on (CH2)3CH37·
Natriummetallia (0,575 g, 0,025 mol) lisättiin 75 mlraan hek-saania, seosta sekoitettiin ja kuumennettiin lievä refluksointiin saakka ja 4,85 g (0,025 mol) dibutyylifosfonaattia lisättiin tipottain 20 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin ja refluksoitiin, kunnes natrium oli kokonaan liuennut (n. 5 tuntia). Senjälkeen lisättiin 8,01 g (0,025 mol) 6-(2-kloori-4-metoksifenoksi)heksyylibromidia 30 minuutin aikana. Reaktioseosta sekoitettiin lievällä refluksoinnilla 6 tuntia ja suodatettiin sitten kiinteän materiaalin poistamiseksi. Suodos pestiin kuusi kertaa vedellä, heksaani poistettiin tyhjössä ja jäännös tislattiin suurtyhjössä, jolloin saatiin 7,4 g dibutyyli-/6-(2-kloori-4-metoksifenoksi)heksyyli/fosfonaattia kp. 220-225°C (o,oo5 mm).
Analyysi: Laskemalla kaavasta C-.Ho,C10_P: C, 57,99; H, 8,34; Cl, 8,15.
21 io b
Kokeellisesti: C, 58,05; H, 8,53; Cl, 8,38.
66009 7 ESIMERKKI 4
Dietyyli-/6-(4-asetoksifenyyli)heksyyli7fosfaatti /i; Ar on 4-CH3COOC6H4, Y on CH^, R on .
Seosta, jossa oli 32,5 g 6-(4-hydroksifenyyli)heksyylijodidia ja 17,76 g trietyylifosfiittia, kuumennettiin 180-182°C:ssa 3 tuntia, jolloin kehittyi etyylijodidia. Saatu tuote kromatografoitiin £ aktivoidulla magnesiumsilikaatilla (Fluorisil ) ja eluoitiin liuo-tinsarjalla heksaani-eetterimetanoli. Eetteri-metanoli suhteessa 40:60 ja 20:80 toi mukanaan 27 g materiaalia, joka sisälsi dietyy-li-/6-(4-hydroksifenyyli)heksyyli7fosfonaattia, jota kuumennettiin höyryhauteella 5 tuntia 250 ml:n kanssa etikkahappoanhydridiä fenolin hydroksiryhmän esteröimiseksi. Esteröintiseos väkevöitiin tyhjössä, jäännös (20 g) yhdistettiin 6 g:aan toisesta ajosta saatua materiaalia ja tislattiin tyhjössä ottaen talteen jae, joka kiehui 182-202°C:ssa (0,05 mm). Jälkimmäinen kromatografoitiin "Florisil"-massalla käyttäen samaa liuotinsarjaa kuin yllä. Eetterimetanoli suhteessa 90:10 toi mukanaan 7,0 g dietyyli-/6-(4-asetoksifenyyli)-heksyyli7fosfonaattia vaaleankeltaisena öljynä, jonka NMR-spektri oli yhdenmukainen ilmoitetun rakenteen kanssa lukuunottamatta jotakin mahdollista transesteröityrnistä metanolin kanssa.
Analyysi: Laskemalla kaavasta cigH29°5P: C, 60,65; H, 8,20; P, 8,69 Kokeellisesti: C, 59,56; H, 8,42; P, 9,09.
Vaihtoehtoisesti 6-(4-hydroksifenyyli)heksyylijodidilähtöaine esimerkissä 4 voidaan korvata ekvivalentilla määrällä 6-(4-asetoksifenyyli) heksyyli jodidia ja poistaa asetylointivaihe, jolloin saadaan sama tuote.
ESIMERKKI 5
Dietyyli-/8-(2-kloori-4-metoksifenoksi)oktyylijfosfonaatti
Cl) Ar on 2-Cl-4-CH3OC6H3, Y on 0(CH2)g, R on valmistettiin 26,2 g g:sta 8-(2-kloori-4-metoksifenoksi)oktyylibro-midia, 12,85 g:sta trietyylifosfiittia ja jodikiteestä katalysaattorina esimerkin 1 menettelyn mukaisesti. Tuote tislattiin tyhjössä kolme kertaa, jolloin saatiin 5,5 g dietyyli-/ö-(2-kloori-4-metok-sifenoksi)oktyyli7fosfonaattia, kp. 207-209°C (0,08 mm).
8 66009
Analyysi: Laskemalla kaavasta gH^ClOf-P: C, 56,09; H, 7,93; Cl, 8,71. Kokeellisesti: C, 56,04; H, 7,94; Cl, 8,69.
ESIMERKKI 6
Dietyy11-/7- (2-kloori-4-metoksifenoksi)heptyyli/fosfonaatti /Ϊ; Ar on 2-Cl-4-CH3OC6H3, Y on 0(CH2)7, R on C^H^/ valmistettiin 7^(2-kloori-4-metoksifenoksi)heptyylibromidista ja trietyylifosflitistä esimerkin 1 menettelyn mukaisesti ja saatiin värittömänä nesteenä, kp. 194-195°C (0,03 mm).
Analyysi: Laskemalla kaavasta C.jgH^ClO^P: C, 55,03; H, 7,70; Cl, 9,02. Kokeellisesti: C, 55,06; H, 7,72; Cl, 8,92.
ESIMERKKI 7
Dietyyli-/1>-(2,6-dikloorifenoksi)heksyyli_7fosfonaatti /1; Ar on 2,6-Cl2CgH3, Y on 0(CH2)g, R on C2H^7 valmistettiin 16,3 g:sta 6-(2,6-dikloorifenoksi)heksyylibromidia ja 8,3 g:sta trietyylifosfiittia esimerkin 1 menettelyn mukaisesti ja sen kiehumispiste oli 160-170°C (o,o7 mm); saanto 12,0. IR- ja NMR-spektri olivat yhdenmukaisia ilmoitetun rakenteen kanssa.
Analyysi: Laskemalla kaavasta gH^C^O^P: C, 50,12; H, 6,57; Cl, 18,50. Kokeellisesti: C, 50,04; H, 6,52; Cl, 18,87.
ESIMERKKI 8
Dietyyli-/5-(4-karbetoksifenoksi)heksyyli7fosfonaatti /Ϊ; Ar on 4-C2H(.OOCCgH4, Y on 0(CH2)g, R on C2H^7 valmistettiin 15 g:sta 6-(4-karbetoksifenoksi)heksyylibromidia, 8,3 g:sta trietyy-lifosfiittia ja natriumjodidikiteestä katalyyttinä, esimerkin 1 menettelyn mukaisesti, ja sen kiehumispiste oli 190-196°C (0,2 mm); saanto 9,5 g; IR- ja NMR-spektrit olivat yhdenmukaisia ilmoitetun rakenteen kanssa.
Analyysi: Laskemalla kaavasta CigH31OgP: C, 59,06; H, 8,09; P, 8,02 Kokeellisesti: C, 59,29; H, 8,29; P, 7,87.
9 6 6 00 9
Esimerkki 9
Dietyvli-ZS- (4-karboksifenoksi) heksyyli/fosfonaatti /Ϊ; Ar on 4-HOOCC6H4, Y on 0(CH2)g, R on C^Hg/.
Liuos (21 ml), jossa oli 1-N natriumhydroksidia etanolissa, lisättiin liuokseen, jossa oli 8,3 g dietyyli-/"6- (4-karbetoksife-noksi)heksyyli/fosfonaattia (esimerkki 8) 20 ml:ssa etanolia. Reak-tioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi päivää. Kiinteä jae kerättiin talteen, uutettiin 100 ml :11a eetteriä, suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 7,0 g dietyyli-/6-(4-karboksifenoksi) heksyyliyfosfonaattia sen natriumsuolan muodossa, sp. 215-216°C. Analyysi. Laskemalla kaavasta C.. _H_ ..NaO^P: 1 / 2 Ό o C, 62,18; H, 8,90; P, 9,43.
Kokeellisesti: C, 61,97; H, 8,79; P, 9,28.
Vaihtoehtoisesti dietyyli-/(>-(4-karboksifenoksi)heksyyli/fosfonaatti voidaan valmistaa 6-(4-karboksifenoksi)heksyylibromidista ja trietyylifosfiitista esimerkin 1 menettelyn mukaisesti.
Edelleen todetaan, että dietyyli-/6-(4-karbetoksifenoksi)hek-syyli/fosfonaatin voidaan antaa reagoida ammoniakin kanssa etanolissa, jolloin saadaan dietyyli-/6-(4-karbamyylifenoksi)heksyyli/-fosfonaattia, /Ϊ; Ar on 4-H2NCOCgH4, Y on 0(CH2)g, R on C2Hg/.
Esimerkki 10
Dietyyli-/6-(4-metoksifenyyli)heksyylj/fosfonaatti /Ϊ; Ar on 4-CH.jOCgH4, Y on (CH2)g, R on C2Hg/ valmistettiin 12,72 g:sta 6-(4-metoksifenyyli)heksyylijodidia ja 6,64 g:sta tri-etyylifosfiittia esimerkin 1 menettelyn mukaisesti, ja sen kiehumispiste oli 165°C (0,025 mm); saanto 8,2 g#
Analyysi. Laskemalla kaavasta C..P: 17 29 4 C, 62,18; H, 8,90; P, 9,43.
Kokeellisesti: C, 61,97; H, 8,79; P, 9,28.
Edellä olevien esimerkkien menettelyjen mukaisesti todetaan, että seuraavien välituotteiden: 10 6-fenyyliheksyylijodidi 65009 6-(4-fluorifenyyli)heksyylijodidi 6-fenoksiheksyylibromidi 6-(4-bromifenyyli)heksyylijodidi 6-(4-jodifdnyyli)heksyylijodidi voidaan antaa reagoida trietyylifosfiitin kanssa, jolloin saadaan samassa järjestyksessä: dietyyli-(6-fenyyliheksyyli)fosfonaattia /i; Ar on Y on (CH2)6, R on C2H57 dietyyli-/6-(4-fluorifenyyli)heksyyli/fosfonaattia (I; Ar on 4-FC6H4, Y on (CH2)6, R on C^/ dietyyli-(6-fenoksiheksyyli)fosfonaattia /1; Ar on C,Hc, Y on
O D
0(CH2)6, R on C2H57 dietyyli-76-(4-bromifenyyli)heksyyli7fosfonaattia /1} Ar on 4-BrCgH4, Y on (CH2)g, R on C2H57 dietyyli-76- (4-jodifenyyli) heksyyli_7fosfonaattia £l% Ar on 4-ICgH4, Y on (CH2)6, R on C2H57.
Claims (3)
1. Menetelmä kaavan I mukaisten virusvastaisten aryyli-alkyyli- ja aryylioksialkyylifosfonaattien valmistamiseksi, O Ar-Y-P-(OR)2 (I) jossa kaavassa Ar on substituoimaton fenyyliryhmä tai fenyyli-ryhmä, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella halogeenilla tai 1-4 hiiliatomia sisältävällä alempi-alkoksiryhmällä, hyd-roksiryhmällä, tai 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkanoyyliok-si-, 2-4 hiiliatomia sisältävällä karbo-alempialkoksi-, karba-myyli- tai karboksisubstituentilla; R on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli; Y on (CH0) tai 0(CH~) , jossa n on kokonais-luku 6-8, tunnettu siitä, että kuumennetaan yhdistettä, jolla on kaava Ar-Y-X, jossa X on bromi tai jodi, kaavan HP(0)(OR)2 mukaisen yhdisteen alkalimetallisuolan tai kaavan P(OR)2 mukaisen yhdisteen kanssa, ja haluttaessa annetaan saadun yhdisteen, jossa Ar on karbo-alempialkoksiryhmällä substituoitu fenyyliryhmä, reagoida ammoniakin tai alkalisen hydro-lyysiväliaineen kanssa vastaavan yhdisteen valmistamiseksi, jossa Ar on fenyyliryhmä, joka on substituoitu karbamoyyli- tai karboksiryhmällä.
1 1 6-5009
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa Y on 0(CH2)g·
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä dietyyli-(6-(2-kloori-4-metoksifenoksi)heksyyli)fosfonaatin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kuumennetaan 6-(2-kloori- 4-metoksifenoksi)heksyylibromidia trietyylifosfiitin kanssa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US91250278 | 1978-06-05 | ||
| US05/912,502 US4182759A (en) | 1978-06-05 | 1978-06-05 | Arylalkyl and aryloxyalkyl phosphonates and use as antiviral agents |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI791718A FI791718A (fi) | 1979-12-06 |
| FI66009B FI66009B (fi) | 1984-04-30 |
| FI66009C true FI66009C (fi) | 1984-08-10 |
Family
ID=25432033
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI791718A FI66009C (fi) | 1978-06-05 | 1979-05-29 | Foerfarande foer framstaellning av antivirala arylalkyl- och aryloxialkylfosfonater |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4182759A (fi) |
| JP (1) | JPS54160348A (fi) |
| KR (1) | KR840002462B1 (fi) |
| AR (1) | AR223343A1 (fi) |
| AT (1) | AT373897B (fi) |
| AU (1) | AU528266B2 (fi) |
| BE (1) | BE876680A (fi) |
| CA (1) | CA1108176A (fi) |
| CH (1) | CH641188A5 (fi) |
| DE (1) | DE2922054A1 (fi) |
| DK (1) | DK223579A (fi) |
| ES (2) | ES481227A1 (fi) |
| FI (1) | FI66009C (fi) |
| FR (1) | FR2428047A1 (fi) |
| GB (1) | GB2022589B (fi) |
| IE (1) | IE48334B1 (fi) |
| IL (1) | IL57300A (fi) |
| IT (1) | IT1203687B (fi) |
| LU (1) | LU81350A1 (fi) |
| MX (1) | MX6013E (fi) |
| NL (1) | NL7904265A (fi) |
| NO (1) | NO791770L (fi) |
| NZ (1) | NZ190460A (fi) |
| PH (2) | PH14734A (fi) |
| PT (1) | PT69693A (fi) |
| SE (1) | SE7904687L (fi) |
| ZA (1) | ZA792447B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2043073B (en) * | 1979-02-13 | 1983-05-11 | Symphar Sa | Mono-and diphosphonate compounds |
| US4556520A (en) * | 1982-10-08 | 1985-12-03 | Zoecon Corporation | 2-Nitro(cyano)phenyloxy(thio)alkyl phosphinates or phosphonates |
| DE4003054A1 (de) * | 1990-02-02 | 1991-08-08 | Hoechst Ag | Verwendung von benzylphosphonsaeurederivaten zur behandlung von durch viren verursachte krankheiten |
| RU2012106469A (ru) * | 2009-08-27 | 2013-11-10 | Ипифэни Байосаенсиз, Инк. | Новые нуклеозидфонаты и аналоги |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2934507A (en) * | 1954-06-18 | 1960-04-26 | Monsanto Chemicals | Polyvinyl chloride resins stabilized with mixtures of phosphonate esters, epoxy compounds and metallic salts of fatty acids |
| US3917718A (en) * | 1972-06-22 | 1975-11-04 | Sterling Drug Inc | Cyclopropyl carbinol derivatives |
| US4031246A (en) * | 1973-07-23 | 1977-06-21 | Sterling Drug Inc. | Aryloxyalkyl diketones |
-
1978
- 1978-06-05 US US05/912,502 patent/US4182759A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-05-14 CA CA327,532A patent/CA1108176A/en not_active Expired
- 1979-05-15 NZ NZ190460A patent/NZ190460A/xx unknown
- 1979-05-16 IL IL57300A patent/IL57300A/xx unknown
- 1979-05-21 AU AU47249/79A patent/AU528266B2/en not_active Ceased
- 1979-05-21 ZA ZA792447A patent/ZA792447B/xx unknown
- 1979-05-22 GB GB7917778A patent/GB2022589B/en not_active Expired
- 1979-05-23 PH PH22550A patent/PH14734A/en unknown
- 1979-05-25 IT IT23000/79A patent/IT1203687B/it active
- 1979-05-29 FI FI791718A patent/FI66009C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-05-29 SE SE7904687A patent/SE7904687L/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-05-29 NO NO791770A patent/NO791770L/no unknown
- 1979-05-29 PT PT69693A patent/PT69693A/pt unknown
- 1979-05-29 FR FR7913632A patent/FR2428047A1/fr active Granted
- 1979-05-30 NL NL7904265A patent/NL7904265A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-05-30 JP JP6738479A patent/JPS54160348A/ja active Pending
- 1979-05-30 DE DE19792922054 patent/DE2922054A1/de not_active Withdrawn
- 1979-05-30 DK DK223579A patent/DK223579A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-05-30 MX MX798035U patent/MX6013E/es unknown
- 1979-05-31 LU LU81350A patent/LU81350A1/xx unknown
- 1979-05-31 BE BE1/9408A patent/BE876680A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 CH CH515879A patent/CH641188A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 AT AT0401779A patent/AT373897B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-02 ES ES481227A patent/ES481227A1/es not_active Expired
- 1979-06-04 KR KR7901821A patent/KR840002462B1/ko active
- 1979-06-04 AR AR276794A patent/AR223343A1/es active
- 1979-08-08 IE IE945/79A patent/IE48334B1/en unknown
-
1980
- 1980-03-14 ES ES489590A patent/ES8103110A1/es not_active Expired
-
1981
- 1981-08-21 PH PH24473A patent/PH15469A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Reiff et al. | Stereospecific synthesis and reactions of optically active isopropyl methylphosphinate | |
| DE2659215A1 (de) | Prostaglandin-analoga | |
| DK148631B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af hydroxykarbonylfosfonsyremonoestere eller fysiologisk acceptable salte og/eller optiske isomerer deraf | |
| JPH0480914B2 (fi) | ||
| IE44820B1 (en) | Fluoroacylresorcin derivatives | |
| US3867396A (en) | Triazolyl phosphorus compounds | |
| US4031246A (en) | Aryloxyalkyl diketones | |
| FI66009C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antivirala arylalkyl- och aryloxialkylfosfonater | |
| US4268678A (en) | 4-(Arylaliphatic)isoxazoles | |
| Myers et al. | Phosphonic Acids. II. Synthesis of γ-Ketophosphonic Acids from Methyl Ketones via Mannich Bases1, 2 | |
| DE2659217A1 (de) | Prostaglandin-analoga | |
| SU919580A3 (ru) | Фунгицидный состав | |
| US3720687A (en) | Furan and thiophene substituted vinyl phosphates | |
| US3781301A (en) | Phenyl carbamates | |
| HU219147B (hu) | Inszekticid és akaricid hatású N-(aril-tio)-hidrazon-származékok és alkalmazásuk | |
| DE2108932B2 (de) | 2,2-Diinethyl-23-dihydrobenzofurylmethyl-chrysanthemumsäureester | |
| EP0440148A1 (de) | Verwendung von Benzylphosphonsäurederivaten zur Behandlung von durch Viren verursachte Krankheiten | |
| US3933837A (en) | 3,4-Methylenedioxyphenoxy-alkyl diketones and keto-esters | |
| SU581839A3 (ru) | Инсектицидно-акарицидна композици | |
| US3136690A (en) | Methods and compositions for combating pests with beta-phosphate esters of -2-butenoates of mono glyceriate heterocyclic acetals and glyceriate carbonates | |
| DE2709347A1 (de) | Erythro-15,16-dioxyprostensaeuren und -ester sowie verfahren zu ihrer herstellung | |
| US4133959A (en) | Aryloxyalkyl diketones | |
| JPS597195A (ja) | チオールリン酸エステル、その製造法および殺虫剤 | |
| Carr et al. | Novel phosphate anthelmintics. 2. Aralkyl and aralkenyl analogs of dichlorvos | |
| SU694043A1 (ru) | Фосфоросодержашие симм-триазины,обладающиеиНСЕКТОАКАРицидНОй АКТиВНОСТью |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD | Application lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: STERLING DRUG INC |