FI62309C - Analogifoerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva alkyl-5-(3,6-dihydro-1(2h)-pyridyl)-2-oxo-2h-(1,2,4)oxadiatzolo(2,3-a)-pyrimidin-7-karbamat - Google Patents

Description

W (ΐ1)*ϋϋ.ι·ϋΤϋβ]ϋι·ΚΑΙβϋ < 9 7 n o ΙΕΓα l J V ; UTLÄGGN I NGSSKRIFT O Z 0 - ^ c(45) rate «-.Hi r.iy .in:·:·· t ly 12 1ν.ΐ2 (51) K».lk?/lnt.C1.^ C 07 D 4-98/04- SUO M I —FI N LAN D (21) Ptt*nttlh«k«mu* —P*t«nt*n*efcnlnj 7803^3 (22) HakamltpUvI—Ameknlngidtg 02.U2.78 ^ ^ (33) AlkupUvt—Glltlfh«t*d«| 02.02.78 (41) Tulhft (vlkMcsl — BlWIt 05.08.78

Patentti- ja rek»«fHh>mtll« (4^ Nlht«v«k>lp*non J. kuuL)vtlaU«in p*m.— -,-, qq g2

Patani oeh registerstyrdsan ' ' amMud ottajd «di wi.skrtft*n puuicmd (32)(33)(31) «ueiiwu»—e^«rd priority o4.02.77

Itävalta-Österrike(AT) A 738/77, 05.12.77

Luxemburg(LU) 73639 (71) F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Grenzacherstrasse 12^-18^, Basel, Sveitsi-Schveiz(CH) (72) Jean-Claude Muller, Rixheim, Ranska-Frankrike(FR), Henri Ramuz, Birsfelden, Sveitsi-Schweiz(CH) ilk) Oy Kolster Ab (5^) Analogiamenetelmä farmakologisesti aktiivisten alkyyli~5-/3,6-dihydro--1(2H)-pyridyyli/-2-okso-2H-A»2,Voksadiatsolo/^,3-a7pyrimidiini-7-karbamaattien valmistamiseksi - Analogiförfarande för framställning av farmakologiskt aktiva alkyl-5-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl7-2-oxo-2H--A >2,U7oxadiatzolo/2,3-a7~pyrimidin-7-karbamat

Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukaisten farmakologisesti aktiivisten alkyyli-5-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli7~2-okso-2H-/1,2,^7oksadiatsolo-/2,3-a7pyrimidiini-7-karbamaattien sekä niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistamiseksi, f ? f

ROOC--NNv^N'x«i^iI

jossa kaavassa R merkitsee C^-Cg-alkyyliä, 2 62309

Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa R merkitsee 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä. Erityisen edullinen on kaavan I mukainen yhdiste, jossa R merkitsee metyyliä, so. metyy-li-5-^3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli/-2-okso-2H-/l,2,4/oksadiatsolo-/2,3-a/pyrimidiini-7-karbamaatti.

Kaavan I mukaiset yhdisteet sekä niiden farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat valmistetaan keksinnön mukaan siten, että a) yleisen kaavan II mukainen dialkyyli-6-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli/-2,4-pyrimidiini-dikarbamaatti-3-oksidi

H O H

\ t 1 ROOC —N'sV^N;s>|/^N "°°°Η

O

jossa kaavassa R:llä on ylläesitetty merkitys, syklisoidaan, tai b) ylläesitetyn kaavan I mukainen yhdiste vaihtoesteröidään yleisen kaavan mukaisen alkoholin kanssa,

R1 -OH

jossa R' merkitsee C^-Cg-alkyyliä, mutta eroaa kuitenkin R:stä, yleisen kaavan IA mukaiseksi yhdisteeksi:

Ϊ rY

R' OOC- T '

IA

K*? jossa R':lla on ylläesitetty merkitys, ja c) haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan 3 62309 farmaseuttisesti käyttökelpoiseksi suolaksi tai suola muutetaan toiseksi farmaseuttisesti käyttökelpoiseksi suolaksi.

Kaavan II mukaisen yhdisteen syklisointi suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla kuumentamalla yhdistettä noin 50-200°C:n lämpötilassa, edullisesti noin 100-150°C:ssa. Reaktio voidaan suorittaa joko liuottimessa tai liuotinseoksessa tai ilman liuotinta tai liuo-tinseosta. Jos reaktio suoritetaan liuottimessa - tai liuotinseoksessa, liuottimina tulevat kysymykseen aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni, klooratut hiilivedyt, kuten kloroformi, alkoholit, kuten butanoli- tai isobutanoli, eetterit, kuten dibutyylieetteri, dioksaani- tai dietyleeniglykolidimetyyli-eetteri, dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi yms. tai niiden seokset. On selvää, että voidaan käyttää joka liuotinta, jonka kiehumispiste on korkeampi kuin reaktiolämpötila, tai että voidaan käyttää jotakin edellämainitulla lämpötila-alueella kiehuvaa liuotinta tämän palautusjäähdytys lämpötilassa. Reaktio suoritetaan edullisesti käyttäen dimetyyliformamidia tai tolueenia liuottimena. Reaktioaika riippuu käytetystä reaktiolämpötilasta ja on noin 1/4 ja 18 tunnin välillä. Jos työskennellään edullisella lämpötila-alueella noin 100-150°C:n välillä, reaktioaika nousee noin l/4:sta 12 tuntiin, edullisesti l/4:sta 2 tuntiin. Jos alkoholia käytetään liuottimena, niin on selvää, että jos ei haluta aiheuttaa mitään vaihtoesteröintiä, on käytettävä alkoholia, joka vastaa käytetyn lähtöaineen alkoholikomponenttia. Eräässä toisessa, erikoisen edullisessa suoritusmuodossa reaktio suoritetaan jonkin emäksen läsnäollessa, jolloin reaktiolämpötila voidaan pitää olennaisesti matalampana. Tässä tapauksessa työskennellään edullisesti lämpötilassa, joka on 0°:n ja 80°C:n välillä, tarkoituksenmukaisesti huoneenlämpö-tilassa. Sopivat emäkset ovat epäorgaanisia emäksiä, kuten alkali-hydroksideja, esim. natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi, maa-alkalihydroksideja, esim. bariumhydroksidi tai kalsiumhydroksidi, karbonaatteja, esim. kaliumkarbonaatti tai natriumkarbonaatti, tai bikarbonaatteja, esim. natriumbikarbonaatti, tai orgaanisia emäksiä, kuten dimetyyliamiini, trietyyliamiini, etyylidi-isopropyyliamiini yms. Jos työskennellään emäksen läsnäollessa, suoritetaan reaktio jossakin sopivassa inertissä liuottimessa tai liuotinseoksessa. Liuottimena tulevat kysymykseen edelleen yllämainitut liuottimet.

Jos käytetään epäorgaanista emästä, työskennellään tarkoituksenmukaisesti vettä sisältävässä liuotinseoksessa esim. veden läsnäolles -sa kaksifaasijärjestelmässä, kuten esim. metyleenikloridi/vesi- 4 62309 seoksessa. Jos halutaan tarkoituksellisesti aiheuttaa muu yllämainittu vaihtoesteröinti, työskennellään edullisesti jonkin emäksen läsnäollessa.

Kaavan I mukaisen yhdisteen vaihtoesteröinti suoritetaan samoin sinänsä tunnetulla tavalla antamalla kaavan I mukaisen yhdisteen ja jonkin alkoholin reagoida keskenään lämmittämällä reaktio-seos noin 25°:n ja 150°C:n väliseen lämpötilaan. Vaihtoesteröinti suoritetaan edullisesti emäksen läsnäollessa. Tähän tarkoitukseen sopivia emäksiä ovat alkalimetallialkoholaatit, alkalimetallihydrok-sidit, karbonaatit yms. On itsestään selvää, että käytettäessä alko-holaattia tämä vastaa substituoltua alkoholia. Vaihtoesteröinti suoritetaan jossakin inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseenissä tai ksyleenissä, eetterissä, kuten dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa tai etyleeniglykoli-metyylieetterissä, dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa yms. Jos käytetty alkoholi on reaktiolämpötilassa nestemäistä, ylimääräinen alkoholi voi toimia reaktioväliaineena.

Kaavan II mukaiset lähtöaineet ovat uusia. Ne voidaan valmistaa esimerkiksi antamalla 2,4-diamino-6-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyy-li7pyrimidiini-3-oksidin tai seuraavien kaavojen mukaisten tauto-meerien, 6-amino-4-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli^-l,2-dihydro-l-hydroksi-2-imino-pyrimidiinin tai 2-amino-4-/3,6-dihydro-l(2H)-pyri-dyyli7“lf6-dihydro-l-hydroksi 6-iminopyrimidiinin

OH O OH

H-N I yjm HJ ΐ NH0 HN I JJH0 yY-YV i 0 0 0 IV m v

reagoida yleisen kaavan: C1-C00R VI

mukaisen kloorimuurahaishappoesterin kanssa, jonka kaavassa R:llä on edelläesitetty merkitys. Reaktio suoritetaan inertissä liuottimessa tai liuotinseoksessa hapon sitojan läsnäollessa. Tähän tarkoitukseen 5 62309 sopivia liuottimia ovat klooratut hiilivedyt, kuten metyleeniklori-di tai kloroformi, eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofu-raani tai dioksaani, dimetyyliformamidi yms. tai niiden seokset. Reaktio voidaan suorittaa myös jossakin vettä sisältävässä liuotti-messa tai veden läsnäollessa kaksifaasijärjestelmässä, kuten esim. metyleenikloridi/vesi-seoksessa. Hapon sitojina tulevat kysymykseen emäkset, kuten trietyyliamiini, etyylidi-isopropyyliamiini, dimetyy-liamiini, pyridiini, alkalimetallihydroksidi yms. Jos reaktio suoritetaan nestemäisen emäksen läsnäollessa, voi tämä toimia myös liuottimena. Reaktio on tarkoituksenmukaista suorittaa lämpötiloissa, jotka ovat noin -10°C:n ja huoneenlämpötilan välillä, edullisesti noin 0°:n ja 10°C:n välillä.

Erään vaihtoehtoisen menettelytavan mukaisesti voidaan kaavan II mukaiset lähtöaineet valmistaa myös antamalla seuraavan yleisen kaavan,

HÖH

ROOC-Nv A Jl--COOR

y ci

Missä kaavassa R:llä on ylläesitetty merkitys, kaavan VII mukaisen di-alkyyli-6-kloori-2,4-pyrimidiinidikarbamaatti-2-oksidin reagoida 1.2.5.6- tetrahydropyridiinin kanssa.

Reaktio suoritetaan inertissä liuottimessa tai liuotinseoksessa. Mainittuun tarkoitukseen soveltuvat liuottimet ovat kloorattuja hiilivetyjä, kuten metyleenikloridi tai kloroformi, aromaattisia hiilivetyjä, kuten tolueeni tai ksyleeni yms. tai niiden seoksia. Reaktio suoritetaan edullisesti inertissä kaasussa, ensisijaisesti argonissa tai typessä, lämpötilan ollessa noin 0°:n ja 50°C:n välillä, edullisesti huoneenlämpötilassa. Inertin liuottimen tilalla voidaan käyttää myös 1.2.5.6- tetrahydropyridiinin ylimäärää.

Kaavan III mukainen yhdiste tai sen tautomeerit, jotka ovat kaavojen IV ja V mukaisia, voidaan valmistaa yhdenmukaisesti tunnettujen yhdisteiden valmistusmenetelmien kanssa. Kaksi valmistustapaa on esitetty seuraavassa kaavoissa I. Mitä tulee tarkkoihin reaktio-olosuhteisiin, viitataan esimerkkiosaan.

62309

Kaavio I

H

H2N\^N^/NH2 /-N\

α Vili X

I nc-ch2 ^,0

t I

IX XI

Cl NC ,f HC>^ ^OCH3 /N\

XII

O

HoN^ /N. ^NH2

2 NC CN

I 1 li

L^N H2C\c-^N

T -- i ^ n

kck||( XIII

7 62309

Kaavan VII mukaiset yhdisteet ovat uusia. Ne voidaan valmistaa antamalla kaavan IX mukaisen 2,4-diamino- 6-klooripyrimidiini-3-oksidin reagoida ylläesitetyn kaavan VI mukaisen kloorimuurahaishappoesterin kanssa. Reaktio suoritetaan kaavan in mukaisen yhdisteen tai sen kaavojen IV ja V mukaisten tautomeerien sekä kaavan VI mukaisen kloorimuurahais-happoesterien välillä tapahtuvalle vaihtoreaktiolle ilmoitetuissa reaktio-olosuhteissa.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa suoloiksi, esim. käsittelemällä niitä epäorgaanisella emäksellä, kuten alkalimetalli hydroksidilla, esim. natriumhydroksidilla tai kaliumhydroksidilla, maa-alkalimetalli-hydroksidilla,esim. kalsiumhydroksidilla, tai epäorgaanisella emäksellä, kuten monoalkyyliamiinilla? esim. metyyliamiinilla, dialkyyli-amiinilla, esim. dimetyyliamiinilla, trialkyyliamiinilla, esim. tri-etyyliamiinilla, emäksisellä aminohapolla esim. orginiinilla, pi-peridiinillä, atsabisyklo-oktaanilla tai -nonaanilla, esim. 3-atsa-bisyklo/3,2,l/oktaanilla tai 3-atsabisyklo/3,2,2ymonaanilla Y™s. Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat voidaan valmistaa myös sopivien suolojen kanssa tapahtuvan vaihtoreaktion kautta. Kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloista ovat ensisijaisia farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä sekä niiden suoloilla on pitkävaikutteisia, arvokkaita verisuonia laajentavia ja/tai verenpainetta alentavia ominaisuuksia ja niillä voi sentähden olla käyttöä verenpainetaudin hoidossa tai myös verisuonia laajentavina aineina perifeerisissä verenkiertohäiriöissä.

Verenpainetta alentava vaikutus voidaan määrittää seuraavalla menetelmällä käyttäen hereillä olevia, spontaanisti hyperto-misia rottia.

Systolinen verenpaine ja sydämen lyöntitaajuus mitataan kaksi kertaa ennen tutkittavan yhdisteen antamista. Aine annetaan nielusondin avulla päivittäin kaksi kertaa, aamuisin ja iltapäivisin, molemmat parametrit mitataan 1,3,6 ja 24 tunnin kuluttua annoksen antamisesta ja lasketaan prosentuaaliset muutokset kontrolliarvoihin nähden.

Systolinen verenpaine mitataan epäsuorasti rotan hännän valtimosta Gerold'n et ai. esittämän menetelmän mukaisesti (Helv. Physiol. Acta 24: 58-69, 1966; Arzneimittel-forschung 18: 1285-1287, 1968).

62309

Verisuonia laajentava vaikutus määritetään seuraavan menetelmän mukaisesti käyttäen hereillä olevia, pysyvästi implantoituja koiria: Käytetään naaraspuolisia, sekarotuisia Schäfereitä, joiden paino on noin 25 kg ja steriilejä varokeinoja käyttäen sijoitetaan vatsa-aortan ympärille elektromagneettinen virtausmittari ja suonen supistaja. Nollavirtaus määritetään sulkemalla suoni sulkijalla. Sykkivän virtauksen laukaisema sydämen lyöntitaajuus ja aortan virtaus merkitään jatkuvasti muistiin ensimmäisten kolmen tunnin aikana aineen antamisesta ja 6,24,48 ja 78 tunnin kuluttua, jolloin koira lepää koelaatikossa kunkin mittauksen aikana rauhallisesti, ilman rauhoittavaa lääkettä. Aineet annetaan suun kautta gelatiini-kapseleissa.

Molemmissa seuraavissa taulukoissa on saadut tulokset esitetty yhteenvetona, jossa kussakin tapauksessa on ilmoitettu suurimmat prosentuaaliset poikkeamat kontrolliarvoista sekä vaikutusaika tunneissa ilmaistuna, mikä on laskettu keskiarvona 5:stä (rotta) tai 3:sta (koira) kokeesta.

62309 9

Taulukko I

Yhdiste Annos A% veren- Vaikutusaika Δ% sydämen Vaikutus- mg/kg p.o. paineessa tunteina lyöntitaa- aika juudessa tunteina 1 -10 24 -11 >24 * 3 -24 >24 +9 >6

A

10 -25 >24 +22 >24 30 -43 >24 +22 >24 1 - 5 >6 -16 >24 B -3 -27 >24 +16 >24 10· 1 -31 >24 +16 >24 30 -43 >24 +23 >24 3 +9 >24 - 5 >24 C 10 -20 >24 +12 >24 30 -19 >24 - 7 >3 100 -29 >24 +16 >24

Taulukko II

Yhdiste Annos ..Δ % Vaikutusaika Δ % sydämen Vaikutus- mg/kg p.o. AABF tunteina lyöntitaa- aika juudessa tunteina 0,3 +51 48 +16 48 A I + 30 72 +21 < 48 . 3 . +206 >72 +47 >72 1 +29 48 +33 >48 B 3 +140 >72 +76 >72 10 +140 > >72 +60 >72 +21 >24 +3 6 c 3 +51 >24 +8 24 10 + 88 >24 . +19 >24 30 +111 >48 +29 >72 _ — I- - — - - — --—1- 62309 10 A = Etyyli-5-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli7-2-okso-2H-/l,2, 4?-oksadi-atsolo/2,3-a7pyrimidiini-7-karbamaatti · B = lsobutyyli-5-/3,6-dihydro-l (2H)-pyrimidyyli,7-2-okso-2H-/1,2,47“ oksadiatsolo/2,3-a7pyrimidiini-7-karbamaatti.

C = Metyyli-5-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyl4?“2-okso-2H-/i,2,4/-oksadi-atsolo^/2,3-a7pyrimidiini-7-karbamaatti .

AABF = abdominaalinen aortan verivirtaus.

Kuten aikaisemmin on mainittu, kaavan III mukainen yhdiste ja sen kaavojen IV ja V mukaiset tautomeerit ovat tunnettuja yhdisteitä. Nämä yhdisteet sekä niiden valmistus ja antihypertensiiviset ominaisuudet on kuvattu esim. US-patenttijulkaisuissa 3 461 461 ja 3 910 928. Esillä olevan keksinnön mukaisesti havaittiin yllättäen, että karbamy-loitaessa vapaa aminoryhmä ja lisäämällä mainittuun rakenteeseen oksa-diatsolirengas yhdisteen antihypertensiiviset ominaisuudet säilyvät muuttumattomina, kun sitä vastoin sivuvaikutuksena esiintynyt sydämen tiheälyöntisyys ja veden ja natriumin kerääntyminen elimistöön hävisivät tai ainakin vähenivät voimakkaasti.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden edullisten ominaisuuksien osoittamiseksi suoritettiin terapeuttisia vertailukokeita, joissa tutkittiin esillä olevan hakemuksen mukaisen yhdisteen, metyyli-5-,/3,6-di-hydro-1(2H)-pyridyyli7“2-okso-2H-/I,2,47oksadiatsolo/2,3-a7pyrimidii-ni-7-karbamaatin ja edellä mainituista US-patenttijulkaisuista tunnetun edullisen yhdisteen, minoksidiilin, vaikutusta virtsan, natriumin kaliumin ja kloridin erittymiseen (koe-eläiminä käytettiin beggle-koiria) sekä näiden yhdisteiden vaikutusta angiotensiinin esiintymiseen plasmassa. Angiotensiini I:n pitoisuudet määritettiin 3 tunnin kuluttua tutkittavan yhdisteen antamisesta koe-eläimille (koiria). Tulokset on esitetty taulukossa III ja kuviossa I.

Taulukko III

Metyyli-5-/3,6-dihydro-l (2H) -pyridyyli7“2-okso-2H-i/l,2,4/-oksa-diatsolo/2,3-§7pyrimidiini-7-karbamaatin (C) ja minoksidiilin vaikutus virtsan, natriumin, kaliumin ja kloridin erittymiseen.

11 62309

Yhdiste Annos n V nax K35 Clx

Yhdiste mg/kg p.o. ml/kg/6 h /umol/kg 6 h /umol/~ AimolAg/6 h kg/6 h 10 4,68 + 0,51 734 + 90 324 + 34 461 + 79 C 10 5 4,36 + 0,44 825 ± 112 439 + 86 451 + 59 30 5 5,25 + 0,32 780 + 173 393 + 74 494 + 85

Minoxidil 1 5 3,95 + 0,41 561 + 30 388 +118 504 + 79 3 5 3,52 + 0,57 423 + 78a 288 + 31 338 + 61 10 5 3,04 + 0,57 486 + 85 256 + 37 355 + 58 30 5 2,69 + 0,43a 270 + 49a 227 + 41 179 + 21a a Arvo, joka poikkesi huomattavasti (P00,05) kontrollista.

x Angiotensiini I:n pitoisuudet määritettiin 3 tunnin kuluttua tutkittavan yhdisteen antamisesta koe-eläimille (koiria).

Menetelmällä valmistettuja tuotteita tai niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisilla suoloja voidaan käyttää lääkeaineina esim. farmaseuttisten valmisteiden muodossa, valmisteina, jotka sisältävät mainittuja tuotteita tai niiden suoloja seoksena jonkin suoliston kautta tai parenteraalisesti annettavaksi soveltuvan farmaseuttisen, orgaanisen tai epäorgaanisen inertin kantajan kanssa, joka voi olla esim. vesi, gelatiini, arabikumi, maitosokeri, tärkkelys, magnesiumstearaatti, talkki, kasviöljy, polyalkyleeniglykoli, vaseliini yms. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa, esim. tabletteina, sokeroituina lääkeaineina, peräpuikkoina, kapseleina tai juoksevassa muodossa esim. liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Ne on mahdollisesti steriloitu ja/tai ne sisältävät apuaineita, säilöntäaineita, stabilointiaineita, detergenttejä tai emulgaattoreita, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi tai puskureita. Ne voivat sisältää myös vielä muita terapeuttisesti arvokkaita aineita.

Päivittäinen annos suun kautta annettaessa on noin 10 ja 500 mg:n välillä. Esitetyt annokset on kuitenkin ymmärrettävä vain esimerkeiksi ja voidaan muuttaa käsiteltävän tapauksen ja hoitavan lääkärin harkinnan mukaisesti.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Kaikki lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina. Sulamispisteet ovat korjaamattomat.

62309 12

Esimerkki 1

Metyyli-5-/3,6-dihydro-l (2H) -pyridyyll_7-2-okso-2H-Zl, 2,47-oksa- diatsolo/2,3-a7pyrimidiini-7-karbamaatti 50 g (0,171 M) dimetyyli 6-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli/-2,4-pyrimidiini-dikarbamaatti-3-oksidia argonatmosfäärissä, 300 ml:ssa dimetyyliformamidia,kuumennetaan sekoittaen 140°:ssa 30 min ajan. Dimetyyliformamidi poistetaan tislaamalla tyhjössä ja kiteytetään uudelleen metanoli/metyleenikloridista. Saadaan metyyli-5-/3,6-dihydro-l (2H)-pyridyyli7-2-okso-2H-/l,2,47oksadiatsolo/2,3-a7pyrimidii-ni-7-karbamaatti, sp. 213-215° (haj.).

Lähtöaineena käytetty dimetyyli 6-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyy-li7~2,4-pyrimidiinidikarbamaatti-3-oksidi voidaan valmistaa seuraa-vassa esitetyllä tavalla: A) 144,5 g (1 M) 2,4-diamino-6-klooripyrimidiiniä suspendoi-daan 2 000 ml:aan etanolia. Suspensio lämmitetään sekoittaen 35°:seen (noin 15 min), jolloin suurin osa aineesta liukenee. Tämä seos jäädytetään sitten 6-8°:seen, ja tässä lämpötilassa tiputetaan seokseen 175 ml (noin 1 M) 40-% peretikkahappoa jääetikassa 40 min kuluessa. Lisäyksen päätyttyä sekoitetaan seosta vielä 30 min ajan 6-8°:ssa.

Tämän jälkeen annetaan seoksen lämmetä huoneen lämpötilaan, ja sitä sekoitetaan 3 tunnin ajan tässä lämpötilassa. Sen jälkeen lisätään 2 000 ml petrolieetteriä, sekoitetaan edelleen 1 tunnin ajan ja jätetään seos seisomaan yön yli. Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla, pestään 200 ml:11a petrolieetteriä ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 2,4-diamino-6-klooripyrimidiini-3-oksidi. Uudelleenkiteyty-tettäessä saadaan analyysipuhdasta tuotetta, jonka sulamispiste on 193°.

2/4-diamino-6-klooripyrimidiini-3-oksidi voidaan myös valmistaa seuraavasti: 75 g (0,52 M) 2,4-diamino-6-klooripyrimidiiniä liuotetaan 35°:ssa 1 500 ml:aan etanolia. Tämä liuos jäähdytetään -10°:seen, ja siihen tiputetaan hitaasti 1 tunnin kuluessa liuos, jossa on 100 g (0,57 M) 3-kloori-perbentsoehappoa 500 ml:ssa etanolia.

Seosta sekoitetaan noin 7 tunnin ajan -10°:ssa ja jätetään seisomaan yön yli 5°:seen. Suspensio neutraloidaan 24 g:lla natrium-hydroksidia 100 ml:ssa vettä. Kiinteä aine poistetaan suodattamalla ja kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan puhdasta 2,4-di-amino-6-klooripyrimidiini-3-oksidia.

155 g (0,967 M) 2,4-diamino-6-kloori?yrimidiini-3-oksidia sekoitetaan argonatmosfäärissä 640 ml:aan 0-ksyleeniä ja 260 ml:aan (2,83 M) 1,2,5,6-tetrahydropyridiiniä ja sekoitetaan. Tätä seosta palautusjäähdy- 13 62309 tetään sitten 30 min ajan, jolloin seoksen lämpötila nousee 115°:sta 123°:seen. Sen jälkeen seos jäähdytetään 5°:seen ja siihen lisätään liuos, jossa on 40 g natriumhydroksidia 400 ml:ssa vettä ja sekoitetaan 5°:ssa 1 tunnin ajan. Syntynyt sakka poistetaan suodattamalla ja pestään 200 ml:11a vettä sekä kiteytetään uudelleen 3 000 ml:sta vettä, jolloin saadaan puhdasta 2,4-diamino-6-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli7pyrimidiini-3-oksidia, jonka sulamispiste on 263-265° (haji.).

2,4-diamino-6-^3,6-dihydro-l-(2H)-pyridyyli^-3-pyridiini-3- oksidia voidaan valmistaa myös seuraavasti 83 g (IM) 1,2,5,6-tetrahydropyridiiniä sekoitetaan argonat-mosfäärissä 113 g:n kanssa (IM) syaanietikkahapon esteriä ja kuumennetaan 110°:een, jolloin muodostunut etanoli jatkuvasti tislautuu pois. 18 tunnin kuluttua seos tislataan tyhjössä, jolloin saadaan N-(2'-syanoasetyyli)-1,2,5,6-tetrahydropyridiiniä, jonka sp. on 58-59°.

Liuosta, jossa on 25 g (0,167 M) N-(2’-syanoasetyyli)-1,2,5,6-tetrahydropyridiiniä ja 32,2 g (0,218 M) trimetyylioksoniumtetra-fluoriboraattia 230 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia, sekoitetaan 20 tunnin ajan argonatmosfäärissä. Sen jälkeen se kaadetaan kylmään liuokseen, jossa on 31,8 g kaliumkarbonaattia 34,5 ml:ssa vettä ja sekoitetaan 30 minuuttia 0°:ssa. Orgaaninen faasi eroitetaan pestään kaliumkarbonaattiliuoksella, kuivataan kaliumkarbonaatin päällä ja tislataan tyhjössä. Jäännös liuotetaan argonatmosfäärissä 150 ml:aan etanolia. Liuokseen lisätään sen jälkeen 6 g syanamidia, sekoitetaan yön ajan, ja sen jälkeen liuokseen lisätään 5 g hydroksyyliamiini-hydrokloridia ja 15 g kaliumkarbonaattia. Seosta sekoitetaan 35 : tuntia huoneen lämpötilassa. Saostuneet suolat poistetaan suodattamalla ja pestään etanolilla. Suodos tislataan ja jäännös kiteytetään vedestä, jolloin saadaan 2,4-diamino-6-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli/-pyrimidiini-3-oksidi, sp. 262-266°.

45 g (0,218 M) 2,4-diamino-6-^3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli/-pyrimidiini-3-oksidia 600 ml:ssa metyleenikloridia sekoitetaan 90 ml:aan trietyyliamiinia ja jäähdytetään 5°:seen. Sekoittaen tiputetaan seokseen 90 ml (1,14 M) kloorimuurahaishapon metyyliesteriä. Seosta sekoitetaan 30 min ajan 5°:ssa ja 18 tuntia huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen sekoitetaan siihen 100 ml metanolia, ja tämän jälkeen uutetaan 400 ml:11a metyleenikloridia, pestään vedellä, kuivataan kaliumkarbonaatilla ja tislataan tyhjössä. Uudelleenkiteytettäessä jäännös metanolista saadaan dimetyyli-6-/.3,6-dihydro-l (2H)-pyr.idyyli/- 62309 14 2,4-pyrimidiini-dikarbamaatti-3-oksidia, sp. 202-203°. Tämä yhdiste voidaan valmistaa myös seuraavalla tavalla: 20 g (0,0965 M) 2,4-diamino-6-/3,6-dihydro-l(2H)-pyrimidyyli/-pyrimidiini-3-oksidia suspendoidaan 100 mitään metyleenikloridia ja 200 mitään vettä ja sekoitetaan. Jäähdyttäen tiputetaan siihen samanaikaisesti seos, jossa on 25 ml (0,317 M) kloorimuurahaishapon metyy-liesteriä 50 mltssa metyleenikloridia ja 30 ml 28 %:sta natronlipeää, niin että pH-arvo pysyy 7,5 tn ja 8,5 tn välillä. Lisäyksen jälkeen suspensiota sekoitetaan vielä yhden tunnin ajan, ja muodostunut sakka poistetaan sen jälkeen suodattamalla. Suodos pestään metyleeni-kloridilla ja yhdistetään sen jälkeen sakan kanssa. Tämän jälkeen suoritetaan uudelleenkiteyttäminen metyleenikloridi/metanolista, jolloin saadaan dimetyyli 6-/3,6-dihydro-l (2H)-pyridyyli_7~2,4-pyrimi-diini-dikarbamaatti-3-oksidi, sp. 202-206° (haj.).

B) Seos, jossa on 56 g (0,349 M) 2,4-diamino-6-klooripyrimi-diini-3-oksidia 500 mltssa dimetyyliformamidia ja 100 mltssa tri-etyyliamiinia, jäähdytetään 0°tseen. Sekoittaen tiputetaan siihen sen jälkeen tunnin kuluessa 80 ml (1,015 M) kloorimuurahaishapon metyyliesteriä. Lisäyksen jälkeen seosta sekoitetaan 48 tunnin ajan. Sen jälkeen sakka poistetaan suodattamalla ja lietetään seokseen, jossa on 2 500 ml metyleenikloridia ja 500 ml metanolia, ja sekoitetaan 80 minuutin ajan. Liukenematon jäännös poistetaan suodattamalla ja kuivataan, jolloin saadaan puhdasta dimetyyli-6-kloori-2,4-pyrimi-diinidikarbamaatti-3-oksidia, sp. 204° (haj.).

Orgaaninen faasi pestään vedellä ja väkevöidään, jolloin saadaan lisää puhdasta ainetta.

Suspensioon, jossa on 10 g (0,036 M) dimetyyli-6-kloori-2,4-pyrimidiinikarbamaatti-3-oksidia 40 mltssa metyleenikloridia, lisätään 20 ml (0,22 M) 1,2,5,6-tetrahydropyridiiniä, ja seosta sekoitetaan 16 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Muodostunut sakka poistetaan suodattamalla ja kiteytetään uudelleen metyleenikloridin ja metanolin seoksesta, jolloin saadaan puhdasta dimetyyli 6-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli7~2,4-pyrimidiini-dikarbamaatti-3-oksidia, sp. 203°.

Esimerkki 2

Seuraavat yhdisteet valmistettiin analogisesti esimerkin 1 kanssa.

A) gtsta (25 gtsta (0,071 M) dietyyli-6-/3,6-dihydro-l (2H)-pyridyyli/-? ,4-pyrimidi.ini-dikarbamaatti-3-oksidista etyyli-3-/3,6-dihydro-1 (2H) -pyridyyli/-2-okso-2H-/l, 2,4_7oksaäiatsolo/2,3-a/pyrimi-diini-7-karbamaatti, sp. 205° (haj.).

15 62309 B) 40,7 g:sta (0,1 M) di-isobutyyli-6-/*3,6-dihydro-l (2H)-pyridyyli7~2,4-pyrimidiini-dikarbamaatti-3-oksidista isobutyyli-5-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyl^-2-okso-2-okso-2H-/l,2,4/oksadiatsolo-/2,3-a7“Pyrimidiini-7-karbamaatti, sp. 201-203° (haj.)· C) 3,1 g:sta (7,61 mM) dibutyyli 6-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyy-li7~2,4-pyrimidiini-dikarbamaatti-3-oksidia butyyli-5-/3,6-dihydro- 1(2H)-pyridyyli/-2-okso-2H-/l,2,47oksadiatsolo/2,3-a7pyrimidiini-7-karbamaatti, sp. 188-189° (haj.).

D) 8 g:sta (0,0154 M) dioktyyli-6-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyy-li/-2,4-pyrimidiini-dikarbamaatti-3-oksidia oktyyli-5-/3,6-dihydro-1 (2H) -pyridyyli7~2-okso-2H-/1,2,47oksadiatsolo/2,3-a"7pyrimidiini-7-karbamaatti, sp. 170° (haj.).

Lähtöaineina käytetyt dikarbamaatit voidaan valmistaa seuraavasti : A) 30 g (0,145 M) 2,4-diamino-6-/3,6-dihydro-l (2H) -pyridyyljj?-pyrimidiini-3-oksidia 400 ml:ssa metyleenikloridia sekoitetaan 65 ml:aan etyylidi-isopropyyliamiinia ja jäähdytetään 5°:seen. Seokseen lisätään tämän jälkeen 70 ml (0,735 M) kloorimuurahaishapon etyyli-esteriä samalla sekoittaen ja sekoitetaan 30 min 5°:ssa ja tämän jälkeen 18 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos uutetaan 200 ml:11a metyleenikloridia, pestään 200 ml:11a vettä, kuivataan kaliumkarbonaatilla ja tislataan tyhjössä. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saadaan dietyyli-6-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli7~2,4-pyrimidiini-dikar-bamaatti-3-oksidi, sp. 154-155°.

B) 20,7 g (0,1 M) 2,4-diamino-6-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli/-pyrimidiini-3-oksidia sekoitetaan 250 ml:aan metyleenikloridia ja 35 ml:aan trietyyliamiinia ja jäähdytetään 5°:seen, fcamalla sekoittaen lisätään pisaroittain 40 ml (0,308 M) kloorimuurahaishapon iso-butyyliesteriä. Lisäyksen päätyttyä sekoitetaan 15 min 5°:ssa ja sen jälkeen 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Liuokseen lisätään sitten 200 ml vettä, ja se uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi tislataan ja jäännös kiteytetään etanolista. Saadaan di-isobutyyli-6-/3,6-di-hydro-1(2H)-pyridyyli/-2,4-pyrimidiinidikarbamaatti-3-oksidi, sp.

137-139° (haj.).

C) 20 g (0,0965 M) 2,4-diamino-6-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli/-pyrimidiini-3-oksidia sekoitetaan 250 ml:aan metyleenikloridia ja

O

35 ml:aan trietyyliamiinia, sekoitetaan ja jäähdytetään 5 :seen.

Tähän seokseen lisätään 45 ml (0,345 M) kloorimuurahaishapon butyyli-esteriä ja sekoitetaan 6 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen 62309 saatu reaktioseos pestään vedellä, uutetaan metyleenikloridilla ja tislataan tyhjössä. Jäännös kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan dibutyyli-6-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli7~2,4-pyrimi-diinidikarbamaatti-3-oksidi, sp. 131-132°.

D) 10 g (0,0484 M) 2,4-diamino-6-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli7“ pyrimidiini-3-oksidia suspendoidaan 150 ml:aan metyleenikloridia ja 20 ml:aan trietyyliamiinia. Suspensio jäähdytetään 5°:seen, ja siihen lisätään pisaroittain 28 g (0,145 M) kloorimuurahaishapon oktyylieste-riä. Reaktioseosta jäähdytetään edelleen 30 min ajan ja sekoitetaan sen jälkeen 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseos uutetaan metyleenikloridilla, pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja tislataan tyhjössä. Jäännös kiteytetään uudelleen metyleeniklorid/-etanolista, jolloin saadaan dioktyyli-6-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli/- 2,4-pyrimidiinidikarbamaatti-3-oksidi, sp. 64°.

Esimerkki 3

Metyyli-6-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli7-2-okso-2H-/l,2,47oksa- diatsolo/2,3-a7pyrlmidiini-7-karbamaatti 32,3 g (0,1 M) dimetyyli 6-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli7-2,4-pyrimidiini-dikarbamaatti-3-oksidia metyleenikloridin ja 3 %:isen natriumhydroksidin seoksessa sekoitetaan 3 tunnin ajan. Faasit erotetaan ja vesifaasi tehdään happameksi, jolloin saadaan metyyli-6-/3,6-dihydro-l (2H) -pyridyyli7~2-okso-2H-/l, 2,47*oksadiatsolo-/2,3-a7~ pyrimidiini-7-karbamaatti, sp. 210-212°.

Esimerkki 4

Butyyli-5-/3,6-dlhydro-l(2H)-pyridyylj7-2-okso-2H-/I,2,47~ oksadiatsolo/2,3-a7pyrimldiini-7-karbamaatti 2,0 g (6,¾ mM) metyyli-5-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli/-2-okso-2H-/I,2,4/oksadiatsolo/2,3-a7-nyrimidiini-7-karbamaattia 100 mlrssa n-butanolia palautusjäähdytetään argonatmosfäärissä 50 mg:n kanssa natriumia. 6 tunnin kuluttua tehdään liuos happameksi suolahapolla ja tislataan. Kromatografisesti erottamalla saadaan dibutyyli-6-/3,6-dihydro-1(2H)-pyridyyli7-2,4-pyrimidiini-dikarbamaatti-3-oksidi, sp. 126-128°, ja butyyli-5-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli7-2-okso-2H-/T,2,47“ oksadiatsolo/_2,3-a7pyrimidiini-7-karbamaatti , sp. 183-187°.

17 62309

Esimerkki 5

Isobutyyli-5-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyll7-2-okso-2H-/l/2,4/-oksadiatsoloZ2,3-,a7pyrlmidiini-7-karbamaattl 3 g (9,3 mM) dimetyyli-6-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli/-2,4-pyrimidiini-dikarbamaatti-3-oksidia 100 mg:n kanssa kaliumkarbonaattia 100 ml:ssa isobutanolia palautusjäähdytetään argonatmosfäärissä. Reaktioseos jäähdytetään sen jälkeen, tehdään suolahapolla happameksi, ja poistetaan liuotin tislaamalla. Jäännös uutetaan kloroformilla ja pestään vedellä. Orgaaninen liuos kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alipaineessa. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelil-lä, jolloin saadaan di-isobutyyli-6-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli/- 2,4-pyrimidiini-dikarbamaatti-3-oksidi ja isobutyyli-5-/3,6-dihydro-1(2H)-pyridyyli7~2-okso-2H-/l,2,47oksadiatsolo/2,3-a/pyrimidiini-7-karbamaatti, sp. 201-203°.

Esimerkki 6

Natrium-5-/3,6-dlhydro-l (2H) -pyridyyljJ7-2-okso-2H-/l,2 ,4/-oksadiatsolo/2,3-a7pyrli^ldiini-7-karbamaatti 3 g (10,5 mM) metyyli 5-/3,6-dihydro-l(2H)-pvridyyli/-2-okso-2H/1,2,4/oksadiatsolo/2,3-§7pyrimidiini-7-karbamaattia liuotetaan 2N natronlipeään ja jätetään seisomaan. Jäähdytettäessä saostuu vastaava natriumsuola, joka uudelleen kiteytetään asetonitriilistä ja vedestä, ja joka alkaa hajota 145°:ssa.

Esimerkki 7 3-atsabisyklo/3,2,2/nonyyli-5-/3,6-dihydro-l(2H)-pyrldyyli/-2-okso-2H-/l,2,4/oksadiatsolo-/2,3-a7pyrimidiini-7-karba-maatti 2 g (6,9 mM) metyyli 5-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli/-2-okso-2H-/1,2,4/oksadiatsolo/2,3-a/pyrimidiini-7-karbamaattia lietetään asetonitriiliin ja siihen lisätään 1,6 g 3-atsabisyklo/3,2,27-nonaa-nia 20 mlissa asetonitriiliä. Ensin muodostuu kirkas liuos, jolloin kuitenkin hyvin nopeasti vastaava 3-atsabisyklo/3,2,2/nonaanisuola saostuu, jonka rakenne määritetään röntgenrakenneanalyysin avulla. Kiteyttämällä uudelleen saadaan puhdas suola, jonka sp. on 164-168°.

Claims (5)

1. 62309 18
2. 1. Analogiamenetelmä kaavan I mukaisten farmakologisesti aktiivisten alkyyli-5-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli/-2-okso-2H-/Ϊ ,2,4/°ksadiatsolo-^2,3-a7pyrimidiini-7-karbamaattien sekä niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistamiseksi, ✓ 0 i r-f ROOC—Ns. N v jossa kaavassa R merkitsee C^Cg-alkyyliä, tunnettu siitä, että a) yleisen kaavan II mukainen dialkyyli-6-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli7-2,4-pyrimidiini-dikarbamaatti-3-oksidi I t i ROOC J5L ' JR COOR TX o jossa kaavassa R:llä on ylläesitetty merkitys, syklisoidaan, tai b) ylläesitetyn kaavan I mukainen yhdiste vaihtoesteröidään yleisen kaavan mukaisen alkoholin kanssa: R'-OH * t 19 62309 jossa R' merkitsee C^-Cg-alkyyliä, mutta eroaa kuitenkin R:stä, yleisen kaavan IA mukaiseksi yhdisteeksi: L R'OOC— TT o jossa R':lla on ylläesitetty merkitys, ja c) haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti käyttökelpoiseksi suolaksi tai suola muutetaan toiseksi farmaseuttisesti käyttökelpoiseksi toiseksi suolaksi.
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa kaavan I mukaisia alkyyli-5-/3,6-dihydro-l(2H)pyridyyli7-2-okso-2H-/i,2,4/-oksadiatsolo-/2,3-a7pyrimidiini-7-karbamaatteja, t u n n e t t u siitä, että alkyyli ryhmässä on 1-4-hiiliatomia.
4. 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä valmistaa metyyli- 5-/3,6-dihydro-l-(2H)-pyridyyli/-2-okso-2H-/l,2,4/ oksadiatsolo/2,3-a/-pyrimidiini-7-karbamaattia, tunnettu siitä, että käytetään sellaista kaavan II mukaista lähtöainetta missä R on metyyli. 62309 20
5. 1. Analogiförfarande för framställning av farmakologiskt aktiva alkyl-5-/3,6-dihydro-l (2H) -pyridyl/-2-oxo-2H-Zl, 2,4/oxadi-azoloZ2,3-a7pyrimidin-7-karbaxnat med formeln I sarat farmaceutiskt användbara salter därav, f r-f ROOC-N N I V i vilken formel R betyder C^-Cg-alkyl, kännetecknat därav, att raan a) cykliserar en dialky1-6-Z3,6-dihydro-l(2H)-pyridy1/-2,4-pyrimidin-dikarmamat-3-oxid med den ällinänne formeln I H H I * 1 ROOC N ^ I N COOR VV o väri R har ovan angivna betydelse, eller att man b) omförestrar en förening med ovanstäende formel I med en alkohol med den allmänna formeln: R'-OH väri R' är C^-Cg-alkyl, med dock är olik R, tili en förening med den allmänna formeln I A