NO780396L

NO780396L - Oksadiazolpyrimidin-derivater.

Info

Publication number: NO780396L
Application number: NO780396A
Authority: NO
Inventors: Jean-Claude Muller; Henri Ramuz
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1977-02-04
Filing date: 1978-02-03
Publication date: 1978-08-07
Also published as: PT67614A; GB1563887A; IT7819786A0; US4150132A; IE46318B1; FR2383941B1; DK50878A; NL179585C; DE2804518C2; ES466589A1; PH15009A; NO803160L; GR72280B; FI62309C; AR223642A1; IE780197L; IL53925A; IL53925A0; MC1183A1; JPS6024794B2

Description

Oksadiazolpyrimidin-derivater.

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye oksadiazolpyrimidin-derivater med den generelle formel

hvori R betyr alkyl eller alkoksyalkyl,

og salter av disse.

Som anvendt i denne beskrivelsen vedrører uttrykket "alkyl" alene eller i kombinasjon - rettlinjéte eller forgrenete mette-de hydrokarbonrester med 1-8 karbonatomer, som f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert. butyl og lignende. "Alkoksy" vedrører alkyletergrupper, hvori uttrykket "alkyl" har ovennevnte betydning.

Av forbindelsene med formel I er de foretrukne, hvori R betyr alkyl. Særlig foretrukne er de hvori R betyr alkyl med 1-4 karbonatomer. Helt spesielt foretrukket er den forbindelse med

formel I, hvor R betyr metyl, dvs. metyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[l,2,4)oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat.

Forbindelsene med formel I samt salter av disse kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved at man

a) cykliserer en forbindelse med den generelle■formel

hvor R har ovennevnte betydning,

eller at man

b) omestrer en forbindelse med ovennevnte formel I med en alkohol med den generelle formel

hvor R<1>betyr alkyl eller alkoksylalkyl,

men er forskjellig fra R,

til en forbindelse med den generelle formel

hvori R' har ovennevnte betydning,

og

c) overfører, om ønsket, en erholdt forbindelse med formel I i et salt eller et salt i et annet salt.

Cykliseringen av en forbindelse med formel II skjer på i og for seg kjent måte ved oppvarmning til en temperatur mellom 50° og 200°C,.fortrinnsvis mellom ca. 100° og 150°C. Reaksjonen kan gjennomføres i fravær eller nærvær av et løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding. Utføres reaksjonen i et løsningsmiddel henh. løsningsmiddelblanding, så kommer løsningsmidler som aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen eller xylen, klorerte hydrokarboner som kloroform, alkoholer som butanol eller isobutanol, etere som dibutyleter,.dioksan eller dietylenglykoldimetyleter, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd og lignende eller blandinger av disse på tale. Det er klart at man enten kan anvende et løs-ningsmiddel hvis kokepunkt ligger høyere enn reaksjonstemperaturen, eller at man kan anvende et løsningsmiddel som koker høyere i det angitte temperaturområde ved dets tilbakeløpstemperatur. Fortrinnsvis utføres reaksjonen under anvendelse av dimetylformamid eller toluen som løsningsmiddel. Reaksjonstiden avhenger av den anvendte reaksjonstemperatur og ligger mellom ca. 1/4 og 18 timer. Arbeider man i det foretrukne temperaturområde mellom ca. 100 og 150°C så utgjør reaksjonstiden ca. 1/4 til 12 timer, fortrinnsvis 1/4 til 2 timer. Anvender man én alkohol som løsnings-middel, så er det klart at man må anvende den alkohol - hvis man ikke ønsker en omestring - som svarer til alkoholkomponenten i det anvendte utgangsmateriale. I en annen særlig foretrukken ut-førelsesform utføres reaksjonen i nærvær av en base, hvorunder reaksjonstemperaturene kan-holdes vesentlig lavere. I så tilfelle arbeider man fortrinnsvis ved en temperatur mellom ca. 0° og 80°C, gjerne ved romtemperatur. Egnete baser er uorganiske baser som alkalihydroksyder, f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, jordalkalihydroksyder, f.eks. bariumhydroksyd eller kalsiumhydroksyd, karbonater, f.eks. kaliumkarbonat eller natriumkarbo-nat, eller bikarbonater, f.eks. natriumbikarbonat, eller organiske baser som dimetylamin, trietylamin, etyldiisopropylamin og lignende. Arbeider man i nærvær av en base, så utføres reaksjonen i et egnet•inert løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding. Som løsningsmidler er de ovenfor nevnte løsningsmidler aktuelle. Anvender man en uorganisk base, arbeider man fortrinnsvis i en vannholdig løsningsmiddelblanding henholdsvis i nærvær av vann i et tofasesystera som f.eks. metylenklorid/vann. Tilsikter man den ovenfor nevnte omestring bør man fortrinnsvis arbeide i nærvær av en base.

Omestringen av en forbindelse med formel I skjer likeledes på i

og for seg kjent måte ved omsetning av en forbindelse med formel I med en alkohol ved oppvarmning til en temperatur mellom ca. 25° og 150°C. Fortrinnsvis gjennomføres omestringen i nærvær av en base. Baser som er egnet for dette formål er alkalialkoholater, alkalihydroksyder, karbonater og lignende. Det er selvsagt at ved anvendelsen av et alkoholat tilsvarer dette den anvendte alkohol. Omestringen utføres i et inert organisk løsningsmiddel som et aro-matisk hydrokarbon, f.eks. benzen eller xylen, en eter som dioksan, tetrahydrofuran eller etylenglykoldimetyleter, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd og lignende. Er den anvendte alkohol væske-formig ved reaksjonstemperaturen, kan også overskudd av alkohol tjene som reaksjonsmedium.

Utgangsstoffene med formel II er nye og likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse. De kan f.eks. fremstilles ved omsetning av 2,4-diamino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]pyrimidin-3-oksyd henh. tautomerene 6-amino-4-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-1,2-dihydro-l-hydroksy-2-imino-pyrimidin og 2-amino-4-[3,6-dihydro-1 ( 2H) -pyridyl] -1, 6-dihydro-l-hydroksy-6-imino-pyrim'idin med formelen med en klormaursyreester med den generelle formel

hvor R har forannevnte betydning.

Omsetningen skjer i et inert løsningsmiddel eller løsningsmiddel-blanding i nærvær av et syrebindende middel. For det foreliggende formål egnete løsningsmidler er klorerte hydrokarboner som metylenklorid eller kloroform, eter som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, dimetylformamid og lignende eller blandinger derav. Omsetningen kan også utføres i et vannholdig løsningsmid-del henholdsvis i nærvær av vann i et tofasesystem som f.eks. metylenklorid/vann. Som syrebindende middel kommer baser som trietylamin, etyldiisopropylamin, dimetylamin, pyridin, alkalihydroksyder og lignende på tale. Gjennomføres omsetningen i nærvær av en flytende base, så kan denne også tjene som løs-ningsmiddel. Omsetningen utføres formålstjenlig ved temperatu-rer mellom ca. -10°C og romtemperatur, fortrinnsvis mellom ca. 0° og 10°C.

Ifølge en alternativmetode kan utgangsstoffene med formel II også fremstilles ved omsetning av et dialkyl 6-klor-2,4-pyrimi-din-dikarbamat-3-oksyd med den generelle formel

hvor R har foran nevnte betydning,

med 1,2,5,6-tetrahydropyridin. Omsetningen finner sted i et inert løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding. For det foreliggende formål egnete løsningsmidler er klorerte hydrokarboner som metylenklorid eller kloroform, aromatiske hydrokarboner som toluen eller xylen og lignende eller blandinger derav . Omset-

ningen utføres fortrinnsvis i en inertgassatmosfære, fortrinnsvis under argon eller nitrogen, ved en temperatur mellom ca.

0° og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Man kan i stedet for et inert løsningsmiddel også anvende overskytende 1,2,5,6-tetrahydropyridin.

Forbindelsen med formel III henholdsvis dens tautomere med formlene IV og V kan fremstilles analogt med fremstillingen av kjen-te forbindelser. To fremstillingsmetoder er skissert i det etter-følgende skjema I. Med hensyn til de nærmere reaksjonsbetingelser henvises til eksempelavsnittet. Forbindelsene med formel VII er nye og likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse. De kan fremstilles ved omsetning av 2,4-diamino-6-klorpyrimidin-3-oksyd med formel IX med en klormaursyreester med ovennevnte formel VI. Omsetningen skjer under de reaksjonsbetingelser som er angitt for omsetningen av forbindelsen med formel III henholdsvis dens tautomere med formlene IV og V med en klormaursyreester med formel VI.

Forbindelsene med formel I kan overføres i salter, f.eks. ved behandling med en uorganisk base, som et alkalihydroksyd, eksempelvis natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, et jordalkali-hydroksyd, eksempelvis kalsiumhydroksyd, eller med en organisk base, som et monoalkylamin, f.eks. metylamin, et dialkylamin, f.eks. dimetylamin, et trialkylamin, f.eks. trietylamin, en basisk aminosyre, f.eks. arginin, piperidin, et azabicyklooktan- eller -nonan, f.eks. 3-azabicyklo[3.2.1]oktan eller 3-azabicyklo[3,2,<2>]-nonan og lignende.Salter av forbindelsene med formel I kan også fremstilles ved omsaltning av et egnet salt. Av saltene av forbindelsene med formel I er de farmasøytisk anvendelige foretrukne.

Forbindelsene med formel I såvel som saltene av disse har lenge-varende verdifulle karutvidende og/eller blodtrykksenkende egenskaper og kan derfor anvendes for behandling av karbetingete hypertonier eller også som vasodilatatorer ved perifere blod-gj ennomstrømningsforstyrrelser.

Den blodtrykkssenkende virkning kan bestemmes ved følgende metode på våkne, spontant hypertone rotter:

Det systoliske blodtrykk og hjertefrekvensen måles to ganger

før substansavgivning. Substansavgivningen skjer ved hjelp av en sonde to ganger daglig, morgen og kveld. Begge parametre måles 1, 3, 6 og 24 tgimer etter applikasjon og de prosentuelle endringer i forhold til kontrollverdiene beregnes. Det systoliske blodtrykk måles indirekte på halearterien på rotten ifølge Gerold et al. 1 s metode (Heiv. Physiol, Acta 2_4: 58-69 , 1966 ; Arzneimittelforschung 1_8: 1285-1287 , 1968).

Den karutvidende virkning kan bestemmes ved følgende metode på våkne, kronisk implanterte hunder: Schaferbastard-tisper med ca. 25 kg kroppsvekt implanteres under sterile kauteler med en elektromagnetisk strømprøve og en karkonstriktor rundt den abdominelle aorta. Null-strømmen bestemmes ved tilklemning av karet ved hjelp av okkluderen. Hjertefrekvensen, som reguleres av den pulsatile strøm, og aortastrøm-men registreres kontinuerlig i de tre første timene etter sub-stansadministrering og etter 6, 24, 48 og 72 timer, idet den hver gang ligger rolig, men ikke beroliget, for måling i en for-søkskasse. Substansene administreres oralt i gelatinkapsler.

I de etterfølgende to tabeller er de erholdte resultater sammen-stillet, hvorunder de maksimale prosentuelle avvik fra kontroll-verdien samt virkningsvarighet i timer, som ble beregnet som middelverdier fra 5 (rotter) henh. 3 (hunder) forsøk,er angitt. Fremgangsmåteproduktene og deres farmasøytisk anvendelige salter kan anvendes som legemidler, f.eks. i form av farmasøytiske preparater, som inneholder dem eller deres salter i blanding med et for den enterale eller parenterale applikasjon egnet , far-maspytisk , organisk eller uorganisk inert bæremateriale, som f.eks. vann, gelatin, gummi arabicum, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, planteoljer, polyalkylenglykoler, va-selin osv.. De farmasøytiske preparater kan foreligge i fast form, f ..eks. som tabletter, dragéer, suppositorier, kapsler eller i flytende form, f.eks. som løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de sterilisert og henh. eller inneholder hjelpestoffer, som konserverings-, stabiliserings-, fukte-eller emulgeringsmidler, salter for endring av det osmotiske trykk eller pufre. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer.

Den daglige dose ved oral administrering ligger mellom ca. 10 og 500 mg, ved intravenøs administrering mellom ca. 1 og 50 mg. De angitte doseringer er dog bare å forstå som eksempler og kan reguleres avhengig av tilfellet som skal behandles og ut fra vurdering til den lege som forestår behandling.

De etterfølgende eksempler belyser oppfinnelsen. Alle temperatu-rer er angitt i Celsius-grader. Smeltepunktene er ikke korri-gert.

EKSEMPEL 1

50 g (0,171 mol) dimetyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-py-rimidin-dikarbaraat-3-oksyd oppvarmes under argonatmosfære i 300 ml dimetylformamid under røring i 30 minutter til 140°. Dimetyl-formamidet fordampes under redusert trykk og resten omkrystalli-. seres' fra metanol/metylenklorid. Man erholder metyl 5-[3,6-dihydro-l (2H)-pyrkdyl]-2-okso-2H-[l,2,4]oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat, smp. 213-215° (spaltning).

Det som utgangsmateriale anvendte dimetyl 6-[3>6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd kan' fremstilles som følger: A) 144,5 g (1 mol) 2,4-diamino-6-klorpyrimidin suspenderes i 2000 ml etanol. Under røring oppvarmes suspensjonen til 35° (ca. 15 minutter), hvorved den største delen av stoffet går i oppløs-ning. Denne blanding avkjøles så til 6-8°, og ved denne temperatur tildryppes i løpet av 40 minutter 175 ml (ca. 1 mol) 40%<1>ig pereddiksyre i iseddik. Etter avsluttet tilsetning røres blandingen ytterligere 30 minutter ved 6-8°. Deretter lar man blandingen oppvarme til romtemperatur, og rører 3 timer ved denne temperatur. Derpå tilsetter man 2000 ml petroleter, rører ytterligere 1 time og lar blandingen stå over natten. Det utfelte bunnfall frafiltreres, ettervasket med 200 ml petroleter og tørkes under redusert trykk, hvorved man får 2,4-diamino-6-klorpyrimidin-3-oksyd. Omkrystallisasjon gir analyserent pro- dukt med smeltepunkt 193°. 2,4-diamino-6-klorpyrimidin-3-oksyd kan også fremstilles som. følger: 75 g (0,52 mol) 2,4-diamino-6-klorpyrimidin løses ved 35° i 1500 ml etanol. Denne løsning avkjøles til -10° og en løsning av 100 g (0,57 mol) 3-klor-perbenzosyre i 500 ml etanol tildryppes langsomt i løpet av 1 time. Man rører suspensjonen deretter i 7 timer ved -10° og lar den stå natten over ved 5°. Suspensjonen nøytraliseres med 24 g natriumhydroksyd i 100 ml vann. Det faste materialet frafiltreres og omkrystalliseres fra etanol, hvorved man får rent 2,4-diamino-6-klorpyrimidin-3-ok-syd. 155 g (0,967 mol) 2,4-diamino-6-klorpyrimidin-3-oksyd blandes under argonatmosfære med 640 ml o-xylen og 260 ml (2,83 mol) 1, 2 , 5 , 6-tetrahydcopyridin og røres. Denne blanding, oppvarmes så 30 minutter ved tilbakeløp, hvorved den innvendige temperatur stiger fra 115° til 123°. Blandingen avkjøles deretter til 5° og blandes med 40 g natriumhydroksyd i 400 ml vann og røres 1 time ved 5°. Det dannete bunnfallet frafiltreres, vaskes med vann og omkrystalliseres fra 3000 ml vann, hvorved man får rent 2,4-diamino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]pyrimidin-3-oksyd med smeltepunkt 263-265° (spaltning). 45 g (0,218 mol) 2,4-diamino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]pyri-midin-3-oksyd blandes i 600 ml metylenklorid med 90 ml trietylamin og avkjøles til 5°. Under røring tildryppes 90 ml (1,14 mol) klormaursyremetylester. Blandingen røres 30 minutter ved 5° og 18 timer ved romtemperatur. Deretter blandes den med 100 ml metanol og ekstraheres så med 400 ml metylenklorid, vaskes med vann, tørkes over kaliumkarbonat og inhdampes under redusert trykk. Omkrystallisasjon av resten fra metanol gir dimetyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd, smp. 202-203°. Denne forbindelsen kan også fremstilles som føl-ger: 20 g (0,0965 mol) 2,4-diamino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]pyri-midin-3-oksyd oppslemmes i 100 ml metylenklorid og 200 ml vann og røres. Under kjøling tilsettes samtidig 25 ml (0,317 mol), klormaursyremetylester i 50 ml metylenklorid og 30 ml 28%<1>ig natronlut dråpevis, slik at pH-verdien holdes mellom 7,5 og 8,5. Etter ferdig tilsetning røres suspensjonen ennå 1 time, og det dannete bunnfall frafiltreres deretter. Filtratet vaskes med metylenklorid og forenes så med fellingen. Det hele omkrystalliseres så fra metylenklorid/metanol, hvorved man får dimetyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd, smp. 202-206° (spaltning).

B) 56 g (0,349 mol) 2,4-diamino-6-klorpyrimidin-3-oksyd i

500 ml dimetylformamid og 100 ml trietylamin avkjøles til 0°. Under røring tildrypper man så i løpet av 1 time 80 ml (1,015 mol) klormaursyremetylester. Etter avsluttet tilsetning røres

blandingen i 48 timer. Deretter frafiltreres bunnfallet og oppslemmes i en blanding av 2500 ml metylenklorid og 500 ml metanol og røres i 80 minutter. Den uoppløselige rest frafiltreres og tørkes, hvorved man får rent dimetyl 6-klor-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd, smp. 204° (spaltning).

Den organiske fase vaskes med vann og konsentreres, hvorved man får ytterligere rent materiale.

En suspensjon av 10 g (0,036 mol) dimetyl 6-klor-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd i 40 ml metylenklorid tilsettes 20 ml (0,22 mol) 1,2,5,6-tetrahydropyridin og røres under argonatmosfære. i 16 timer ved romtemperatur. Den dannete felling frafiltreres og omkrystalliseres fra en blanding av metylenklorid og metanol, hvorved man får rent dimetyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd, smp. 203°.

EKSEMPEL 2

83 g (1 mol) 1,2,5,6-tetrahydropyridin blandes under argon med

113 g (1 mol), cyaneddikester og oppvarmes til 110°, hvorved den dannete etanol kontinuerlig destilleres fra. Etter 18 timer destilleres blandingen under redusert trykk, hvorved man får N-(2'-cyanoacetyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin med smeltepunkt 58-59°.

En løsning av 25 g (0,167 mol) N-(2'-cyanoacetyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin og 32,2 g (0,218 mol) trimetyloksoni-umtetrafluor-borat i 230 ml tørt metylenklorid røres 20 timer under argonatmosfære. Deretter helles den på en kald løsning av 31,8 g kaliumkarbonat i 34,5 ml vann og røres i 30 minutter ved 0°. Den organiske fase skilles fra, vaskes med en kaliumkarbonat-løsning, tørkes over kaliumkarbonat og inndampes under redusert trykk. Resten løses under argonatmosfære i 150 ml etanol. Løs-ningen tilsettes deretter 6 g cyanamid, røres over natten og tilsettes derpå 5 g hydroksylaminhydroklorid og 15 g kaliumkarbonat. Blandingen røres 35 timer ved romtemperatur. De utfelte salter filtreres fra og vaskes med etanol. Filtratet inndampes, og resten krystalliseres fra vann, hvorved man får 2,4-diamino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]pyrimidin-3-oksyd med smeltepunkt 262-266° (spaltning).

EKSEMPEL 3

På analog måte som i eksempel 1 ble de følgende forbindelser fremstilt: A) Fra 25 g (0,071 mol) dietyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd etyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat, smp. 205 (spaltning). B) Fra 40,7 g (0,1 mol) diisobutyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl ] -2 , 4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd isobutyl 5-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat, smp. 201-203° (spaltning). C) Fra 3,1 g (7,61 mmol) dibutyl 6-[ 3 , 6-dihydro-l (211)-pyridyl ] - 2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd butyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat, smp. 188-189° (spaltning).D) Fra 8 g (0,0154 mol) dioktyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd oktyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat, smp. 170° (spaltning). E) Fra 10 g (0,0243 mol) bis-(2-metoksyetyl) 6- i3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd (2-metoksyetyl) 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okto-2H-[1,2,4]oksadia-zol [2 , 3-a] pyrimidin-7-karbamat ,. smp. 194-196° (spaltning).

De som utgangsstoffer anvendte dikarbamater kan fremstilles

som følger:

A) 30 g (0,145 mol) 2,4-diamino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-pyrimidin-3-oksyd i 400 ml metylenklorid blandes med 65 ml etyldiisopropylamin og avkjøles til 5°. Blandingen tilsettes deretter under røring 70 ml (0,735 mol) klormaursyreetylester og røres i 30 minutter ved 5° og derpå i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ekstraheres med 200 ml metylenklorid, vaskes med 200 ml vann, tørkes over kaliumkarbonat og inndampes under redusert trykk. Omkrystallisasjon fra etanol gir dietyl 6-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd med smeltepunkt 154-155°.B) 20,7 g (0,1 mol) 2,4-diamino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-pyrimidin-3-oksyd blandes med 250 ml metylenklorid og 35 ml trietylamin og avkjøles til 5°. Under røring tildryppes 40 ml (0,308 mol) klormaursyreisobutylester. Etter avsluttet tilsetning røres 15 minutter ved 5° og deretter i 2 timer ved romtemperatur. Løsningen tilsettes derpå 200 ml vann og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase inndampes og resten krystalliseres fra etanol. Man får diisobutyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd, smp. 137-139° (spaltning). C) 20 g (0,0965 mol) 2,4-diamino-6-[3>6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-pyrimidin-3-oksyd blandes med 250 ml metylenklroid og 35 ml trietylamin, røres og avkjøles til 5°. Denne blanding tilsettes 4 5 ml (0,345 mol) klormaursyrebutylester og røres i 6 timer ved romtemperatur. Deretter vaskes den erholdte reaksjonsblanding med vann, ekstraheres med metylenklorid og inndampes under redusert trykk. Resten omkrystalliseres fra etanol, hvorved man får dibutyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd med smeltepunkt 131-1320. D) 10 g (0,0484 mol) 2,4-diamino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl) pyrimidin-3-oksyd oppslemmes i 150 ml metylenklorid og 20 ml trietylamin. Suspensjonen avkjøles til 5° og under røring tildryppes 28 g (0,145 mol) klormaursyreoktylester. Reaksjons-, blandingen kjøles ytterligere i 30 minutter og røres deretter 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ekstraheres med metylenklorid, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk. Resten omkrystalliseres fra metylenklorid/etanol, hvorved man får dioktyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd med smeltepunkt 64°. E) 10 g (0,0484 mol) 2,4-diamino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl ]pyrimidin-3-oksyd røres i 150 ml metylenklorid og 30 ml trietylamin ved 5° og tilsettes 20 ml (0,173 mol) klormaursyre- 2-metoksyetylester. Reaksjonsblandingen røres i 4 timer ved romtemperatur , vaskes med vann og ekstraheres med metylenklorid. De organiske faser inndampes under redusert trykk, og resten omkrystalliseres fra dietyleter, hvorved man får bis-(2-metoksyetyl) 6-(3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidin-dikarba-mat-3-oksyd med smeltepunkt 126-128°.

EKSEMPEL 4

32,3 g (0,1 mol) dimetyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyri-midin-dikarbamat-3-oksyd røres i en blanding av metylenklorid og 3%'ig natronlut i 3 timer ved romtemperatur. De to faser skilles og den vandige fase gjøres sur, hvorved man får metyl 5-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-a]pyrimi-din-7-karbamat med smeltepunkt 210-212°.

EKSEMPEL 5

.2,0 g (6,9 mmol) metyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat oppvarmes i 100 ml n-butanol med 50 mg natrium under argonatmosfære til tilbake-løp. Etter 6 timer gjøres løsningen sur med saltsyre og inndampes. Etter kromatografisk separasjon får man dibutyl 6-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd med smeltepunkt 126-128° og butyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2, 4]oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat, smp. 183-187°.

EKSEMPEL 6

3'g (9,3 mmol) dimetyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyri-midi-n-dikarbamat-3-oksyd oppvarmes under argonatmosf ære med 100 mg kaliumkarbonat i 100 ml isobutanol til tilbakeløp. Reaksjonsblandingen avkjøles deretter, gjøres sur med saltsyre og opp-løsningsmidlet dampes av. Resten ekstraheres med kloroform og og vaskes med vann. Den organiske løsning tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk. Resten kromatograferes over silikagel, hvorved man får diisobutyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd og isobutyl 5-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol [2,3-a]pyri-midin-7-karbamat med smeltepunkt 201-203°.

EKSEMPEL 7

2 g (6,9 mmol) metyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1, 2 , 4 ] oksadiazol [ 2 , 3-a] pyrimidin-7-kar'bamat oppslemmes i acetonitril og tilsettes 1,6 g 3-azabicyklo[3,2,2]nonan i 20 ml acetonitril. Først oppstår det en klar løsning, hvorved dog meget fort det tilsvarende 3-azabicyklo[3,2,2]nonansalt faller ut, hvis struktur ble bekreftet ved røntgenstrukturanalyse. Ved omkrystallisasjon får man det rene salt med smeltepunkt 164-168°.

EKSEMPEL 8

3 g (10,5 mmol) metyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat løses i 2N natronlut og får henstå. Ved avkjøling faller det tilsvarende natrium-salt ut, som omkrystalliseres fra acetonitril og vann og hvilket begynner å spalte seg ved fra 145°.

EKSEMPEL A

Fremstilling av tabletter med følgende sammensetning:

Stoffene i fase I siktes og blandes. Denne blanding fuktes med maisstivelsesklister II og knaes. Den fuktige masse granuleres, tørkes og tilberedes til en egnet kornstørrelse. Fase III tilblandes. Denne blanding blandes ytterligere i kort tid. med fase

IV.

Den pressferdige blanding presses til tabletter å 100 mg med 7 mm diameter og med bruddrille.

v-

Eksempel B

Fremstilling av tabletter med følgende sammensetning:

Stoffene i fase I siktes og blandes. Denne blanding fuktes med maisstivelsesklisteret II og knaes. Den fuktige masse granuleres, tørkes og tilberedes til en egnet kornstørrelse. Fase III tilblandes. Denne blanding blandes ytterligere i kort tid med fase IV.

Den pressferdige blanding presses til tabletter å 350 mg med 11 mm i diameter og med bruddrille.

EKSEMPEL C

Fremstilling av kapsler med følgende sammensetning:

Kapselblandingen fylles i kapsler, størrelse 2, og 150 mg i hver kapsel.

EKSEMPEL D

Fremstilling av kapsler med følgende sammensetning

Stoffene i fase I siktes og blandes. Denne blanding fuktes med maisstivelsesklisteret II og knaes'. Den fuktige masse granuleres, tørkes og opparbeides til en egnet kornstørrelse. Fase III tilblandes. Denne blanding blandes ytterligere i kort tid med fase IV. ,

Kapselblandingen fylles i kapsler, størrelse 1, 350 mg i hver.

EKSEMPEL E

Man fremstiller en vandig'dråpesuspensjon med følgende sammensetning:

EKSEMPEL F

Man fremstiller en vandig dråpesuspensjon med følgende sammensetning:

Claims

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av nye oksadiazolpyrimi din-derivater med den generelle formel

hvor R betyr alkyl eller alkoksyalkyl, såvel som salter av disse, karakterisert ved at mana) cykliserer en forbindelse med den generelle formel

hvor R har forannevnte betydning, eller at manb) omestrer en forbindelse med ovenstående formel I med en alkohol med den generelle formel

hvor R <1> betyr alkyl eller alkoksylalkyl, men dog forskjellig fra R, til en forbindelse med den generelle formel .

hvor R' har forannevnte betydning, og c) om ønsket, overfører en erholdt forbindelse med formel I i et salt eller overfører et salt av denne i et annet salt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert , ved at mari fremstiller utgangsmaterialet med formelen II ved omsetning av en forbindelse med formel •

hvor R betyr alkyl eller alkoksyalkyl, med 1,2,5,6-tetrahydropyridin.

3.. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R velges som alkyl.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at alkylresten velges med 1-4 karbonatomer. .

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at man fremstiller metyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[l,2,4]-oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at man fremstiller etyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[l,2,4]-oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at man fremstiller isobutyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]-oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at man fremstiller butyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl)-2-okso-2H-[1,2,4]-oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at man fremstiller oktyl 5-[ 3 , 6-dihydro-l.(2H)-pyridyl ]- 2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at man fremstiller (2-metoksye.ty 1) 5-[3, 6-dihydro-l (2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-a]pyrimi-din-7-karbamat.

11. Fremgangsmåte ved fremstilling av preparater med karutvidende og/eller blodtrykksenkende egenskaper, karakterisert ved at man blander et oksadiazolpyrimidinderi-vat med formel I i krav 1 eller et farmasøytisk anvendelig salt av denne som virksom bestanddel med for terapeutisk administre- t ring egnete, ikke-toksiske, inerte, i og for seg i slike preparater vanlige, faste og flytende bæremidler og/eller eksipien-ter.

12. Preparater med karutvidende og/eller blodtrykksenkende egenskaper som inneholder* et oksadiazolpyrimidin-deriyat med formel I ifølge krav 1 eller et farmasøytisk anvendelig salt av dette og et bæremiddel.;

13. Forbindelser , karakterisert ved den generelle formel ;hvor R betyr alkyl eller alkoksyalkyl.' *

14. Forbindelser , karakterisert ved den generelle formel

hvor R betyr alkyl eller alkoksyalkyl.

15. Nye oksadiazolpyrimidinderivater, karakterisert ved den generelle formel

hvor R betyr alkyl eller alkoksyalkyl, samt salter av disse.

16. Forbindelser ifølge krav 15, karakterisert ved at R betyr alkyl.

17. Forbindelser ifølge krav 16,. karakterisert ved at R betyr alkyl med 1-4 karbonatomer.

18. Metyl 5-[ 3 , 6-dihydro-l (2H)-pyridyl]-2-okso.-2H-[ 1, 2 , 4 ]-oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat.

19. Etyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]-oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat.

20. Isobutyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]-oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat.

21. Butyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[l,2,4]-oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat.

22. Oktyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]-oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat.

23. (2-metoksyetyl) 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat.

24. Salter av forbindelsene ifølge kravene 18-23.