FI59254B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara ergopeptinderivat - Google Patents

Description

ΓΒΐ m,KUULUTUSjULKAISU CQnCA

Ijft (11) utlAggningsskmft 5 9 2 5 4 C /^jv Patentti rayonnotty 10 07 1931 Patent aeddelat ^ (S1) Kv.lk.3/tnt.CI.3 C 07 D 5^9/02 SUOM I — FI N LAN D (21) NtonKlhsksrnui —Puontsnteknini 33^5/7^ (22) Hskomlipllvt — Ansöknlnitdsg 19.11.

(23) Alkupllvt—GiMghatidag 19.11.7i| (41) Tulkit luikituksi — Bllvlt offsntllg 29 >0 5 · 7 5

Patentti- Ja raki.terihallftus (44) NiWvik.. w |. kuuLjuik^n pvm. - n Q

Ntmt· och registoittyralsen ' ' Anshksn utlsgd och utl.tkriftun publicorad 31 · 0 3 · Ö1 (32)(33)(31) Pyrdstty otuoikous -B«|W priority 28.11.73

Sveitsi-Schweiz(CH) 16698/73 (71) Sandoz A.G., Basel, Sveitsi-Schveiz(CH) (72) Theodor Fehr, Domach, Paul Stadler, Biel-Benken, Sveitsi-Schweiz(CH) (7^) Oy Kolster Ab (51+) Menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien ergopeptiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt använd-bara ergopeptinderivat

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien ergopeptiini johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I

ch3 ?H Lh j H/>,\0~NH—Y°\i 1 T||

n_L

jossa R on '--U hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, ja niiden happoaddi-tiosuolojen valmistamiseksi.

2 ' 59254

Kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat edullisia yhdisteet, joissa K sisältää 2 tai 3 hiiliatomia, tai joissa R on haarautunut, ja harrautuminen on edullisesti tapahtunut sen typpiatomin suhteen o{-asemassa, johon H on liittynyt.

R on edullisesti isopropyyli.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan II

H >C00H

H 11 /N "

H

mukaisen hapon reaktiokykyinen, funktionaalinen johdannainen, jossa kaavassa R merkitsee samaa kuin yllä, kondensoidaan kaavan III

™3 ?” U» J m J-^ mukaisen yhdisteen kanssa suolamuodossa, ja saadut kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan haluttaessa sinänsä tunnetulla tavalla happoadditiosuoloikseen.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat peptidiergotalkaloideja. Keksinnön mukaista menetelmää vastaava reaktio on amidikondensaatio. Keksinnön mukainen menetelmä voidaan suorittaa analogisesti rakenteellisesti samankaltaisten peptidi-alkaloidien valmistuksesta tunnettujen menetelmien kanssa.

Keksinnön mukainen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus tapahtuu inertissä orgaanisessa liuottimessa tai liuotinseoksessa happoa sitovan aineen läsnäollessa. Kondensaatio suoritetaan edullisesti lämpötilavälillä -30...+20°.

3 59254

Yhtä moolia kohti suolana olevaa kaavan III mukaista yhdistettä käytetään edullisesti 1,2-2,1* moolia kaavan II mukaisen hapon reaktiokykyistä johdannaista.

Kaavan II mukaisen hapon reaktiokykyiseksi johdannaiseksi sopii esim. ad-ditiotuote, joka syntyy kaavan II mukaisen hapon reaktiossa kloorausaineen ja 1-3 hiiliatomia sisältävän alifaattisen karboksyylihapon N-di(alempi)alkyylisubs-tituoidun happoamidin, kuten dimetyyliformamidin tai dimetyyliasetamidin kanssa. Kloorausaineina voidaan käyttää esim. tionyylikloridia, fosgeenia tai oksalyyli-kloridia.

Reaktioon sopivia inerttejä liuottimia ovat esim. klooratut alifaattiset hiilivedyt, kuten kloroformi tai metyleenikloridi, alifaattisten karboksyylihap-pojen N-di(alempi)alkyylisubstituoidut happoamidit, kuten dimetyyliformamidi.

^ös muita orgaanisia liuottimia, kuten esim. asetonitriili, voidaan käyttää.

Kondensaatioaineiksi soveltuvat tertiääriset orgaaniset emäkset, esim. trietyyliamiini, edullisimmin kuitenkin pyridiini.

Yllä mainitun additiotuotteen sijasta voidaan keksinnön mukaiseen reaktioon käyttää myös muita kaavan II mukaisen hapon reaktiokykyisiä johdannaisia, esim. happokloridihydrokloridia, happoatsidia tai kaavan II mukaisen hapon ja rikki- tai trifluorietikkahapon seka-anhydrideja. 6-nor-9»10-dihydrolysergihappo aktivoidaan kuitenkin edullisimmin dimetyyliformamidi/oksalyylikloridilla.

Kaavan II mukaisen hapon reaktiokykyästen johdannaisten valmistus tapahtuu analogisesti tunnettujen menetelmien kanssa lähtien vastaavasta haposta. Samoin jatkokäsittely ja eristäminen tapahtuu analogisesti tunnettujen menetelmien kanssa (Helv. Chim. Acta 53» 2197 ff (1970))·

Vapaista emäksistä voidaan tunnetulla tavalla valmistaa happoadditiosuo-loja ja päinvastoin.

Kaavan II mukaisista yhdisteitä ovat tunnettuja 6-nor~9,10-dihydrolysergi-happo ja 6-nor-6-etyyli~9,10-dihydrolysergihappo (Helv. Chim. Acta 53» 2197 ff (1970)).

Uusia kaavan Ha mukaisia yhdisteitä

H COOH

r^i N _ H ^ 59254 u joissa R' on 3-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, saadaan hydrolysoimalla kaavan IV mukaiset yhdisteet H ^ COOR1 H. Γ H J_R|

YY

N

S' joissa R’ merkitsee samaa kuin yllä ja R1 on hydrolyyttisesti lohkaistavissa oleva tähde, R^ voi olla alempi alkyyli, esim. metyyli tai etyyli.

Kaavein Ha mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita välituotteita valmistettaessa farmakodynaamisesti vaikuttavia 6-nor-6-R'-ergoliineja, joissa R' merkitsee samaa kuin yllä, esim. 6-nor-6-R'-9,10-dihydro-24-metyyli-5'e(-bentsyyliergo-peptiiniyhdisteitä, joissa R' merkitsee samaa kuin yllä.

Kaavan IV mukaisten yhdisteiden hydrolyysi voidaan suorittaa analogisesti lysergihappoesterien tunnettujen hydrolyysimenetelmien kanssa.

Edullisesti käytetään aikalisiä olosuhteita. Tällöin voidaan menetellä esim. seuraavasti: käsitellään kaavan*IV mukaisen yhdisteen veden kanssa sekoittuvaan orgaaniseen liuottimeen tai liuotinseokseen tehtyä liuosta alkalimetalli-hydroksidilla, esim. natriumhydroksidiliuoksella.

Liuottimeksi sopii esim. eetteri, kuten dioksaani tai tetrahydrofuraani, tai alkanoli, kuten metanoli liuotinseoksessa, esim. metanoli/metyleenikloridi.

Reaktio suoritetaan lievissä olosuhteissa. Jos reaktio suoritetaan huoneen lämpötilassa, se kestää noin 2k tuntia.

Kaavan IV mukaisia yhdisteitä saadaan alkyloimalla kaavan V mukaisia yhdisteitä ^ COOR1 h „ r- /

H

V

5 59254 joissa R1 merkitsee samaa kuin yllä. Alkylointi voidaan suorittaa analogisesti tunnettujen menetelmien (esim. Helv. Chim. Acta 53^, 2197 ff (1970) kanssa. Tässä kirjallisuusviitteessä mainitaan tai kuvataan myös sopivia demetylointimenetelmiä 6-nor-lysergihappoesterien valmistukseen. Kaavan V mukaisia yhdisteitä saadaan analogisesti demetyloimalla kaavan VI mukaisia yhdisteitä H C00R1 h γ7

VI

joissa R merkitsee samaa kuin yllä.

Milloin lähtöyhdisteiden valmistusta ei ole kuvattu, ne ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetuin menetelmin tai analogisesti sinänsä tunnettujen menetelmien kanssa.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden fysiologisesti hyväksyttävillä suoloilla on mielenkiintoisia ominaisuuksia, ja niitä voidaan siten käyttää lääkkeinä.

Niillä on esim. selkäytimeen ruiskutettuina pitkäaikainen pressorinen vaikutus, niihin liittyy verenpaineen kohoaminen. Tämän aktiviteetin johdosta yhdisteitä voidaan käyttää verisuonien tonusta kohottavina aineina; vuorokausiannos on noin 1,5-15 mg. Tämä annos voidaan tarpeen mukaan ottaa 2-k osa-annoksena tai myös retardimuotona.

Erityisen tehokkaaksi osoittautui tällöin 6-nor-6-isopropyyli-9,10-dihyd-ro-2 '/i-metyyli-5 '0(~bentsyyliergopeptiini; samoin hyvä vaikutus oli vastaavilla 6-nor-etyyli- ja 6-nor-6-propyyliyhdisteillä.

Tämä vaikutus määritettiin kaavan I mukaisille yhdisteille kissoista, joiden selkäydin oli puudutettu. Yhteyden katketessa ylempiin hermokeskuksiin verenpaine laskee, jolloin on mahdollista tutkia verenpaineeseen vaikuttavia aineita. Vertailuyhdisteenä käytettiin dihydroergotamiinia (DHE). Tutkittavaa yhdistettä injektoitiin reisi laskimoon 1*5 minuutin välein, ja verenpaineen muutokset rekisteröitiin elohopeamanometrin avulla. Tutkittavien yhdisteiden annosmäärät olivat 0,02-0,05 mg/kg. Kaavan I mukaisilla yhdisteillä havaittiin tässä 6 59254

kokeessa olevaa yhtä hyvä tai parempi verenpainetta kohottava vaikutus kuin dihyd.ro-ergotamiinilla. Tulokset muutamille kaavan I mukaisille yhdisteille on esitetty taulukossa II

Taulukko II

Verenpainetta

Yhdlste Ann°s Λ kohotettava __yigAg) vaikutus 6-nor-6-isopropyyli~9,10-dihydro-2 ·/?-

metyyli-5’ty-bentsyyli-ergopeptiini 20 + 2DHE

6-nor-6-etyyli~9 510-dihydro-2 VS’-metyyli-

5 'Of-bentsyyli-ergopeptiini 20 + 3DHE

j 6-nor-6-n-propyyli-9 »10-dihydro-2 '/?-

| metyyli-5’Cy-ben1^ryli-ergopeptiini 20 + 2DHE

Kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden fysiologisesti hyväksyttäviä hap-poadditiosuoloja voidaan ottaa lääkkeeksi yksinään tai sopivana lääkemuotona farmaseuttisesti indifferenttien apuaineiden kanssa. Näiden lääkemuotojen, esim. tablettien valmistus voi tapahtua analogisesti tunnettujen menetelmien kanssa.

Tämän lisäksi 6-nor-9,10-dihydro-27J-metyyli-5'Qr-bentsyyliergopeptiini on arvokas lähtöyhdiste 9,10-dihydro-2'/<?-metyyli-5'W-bentsyyliergopeptiini-joh-dannaisten, esimerkiksi 6-nor-6-alkyyli-9,10-dihydro-2'/?-metyyli-5'Of-bentsyyli-ergopeptiiniyhdisteiden, kuten dihydroergotamiinin valmistuksessa. Viimeksimainittuja yhdisteitä saadaan alkyloimalla vastaava 6-nor-yhdiste, esim. siten kuin on kuvattu kaavan V mukaisen yhdisteen alkyloinnin yhteydessä.

Seuraavissa esimerkeissä, jotka valaisevat lähemmin keksintöä kuitenkaan millään lailla rajoittamatta sen piiriä, ovat kaikki lämpötilat Celsius-asteina.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden nimitys on johdettu kaavan VII

T 59254 H 0Η Lh

H ^ CO-NH I

'v ^ __N v I H 1 «▼ ''Ή 11^-^3 VI1 sr__

S

mukaisesta perusrungosta, jota yksinkertaisuuden vuoksi nimitetään ergopeptiiniksi.

Esimerkki 1: 6-nor-6-isopropyyli-9,10-dihydro-2 ’^-metyyli-^1o(-bentsyyliergopeptiini (kaavan I mukainen yhdiste)

Liuokseen, jossa on 300 ml dimetyyliformamidia ja 150 ml asetonitriiliä, tiputetaan 10 minuutin aikana -10...-15°:ssa 8,6 ml (100 mmoolia) oksalyyliklo-ridia 20 ml:ssa asetonitriiliä, ja sekoitetaan vielä 10 minuuttia. Tämän jälkeen sirotellaan seokseen -20°:ssa 30 g (100 mmoolia) vedetöntä 6-nor-6-isopropyyli- 9,10-dihydrolysergihappoa, ja sekoitetaan 30 minuuttia -10°:ssa. Jäähdytetään -20°:een, minkä jälkeen lisätään 200 ml pyridiiniä ja 29>^ g (80 mmoolia) (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-amino-2-metyyli-5-bentsyyli-3,6-diokso-10b-hydroksioktahyd-ro-8H-oksatsolo£3,2-a7pyrrolo^2,1-q7pyratsiini-hydrokloridia ja sekoitetaan 2 tuntia 0°:ssa. Jatkokäsittelyssä lisätään 100 ml puskuriliuosta pH = h, ja reaktioseoksen faasit erotetaan, jolloin saadaan metyleenikloridi- ja 2-n nat-riumkarbonaattiliuos. Orgaaninen faasi pestään 2 kertaa vedellä, kuivataan nat-riumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin pyöröhaihduttimessa. Saatu raakaemäs kuivataan korkeatyhjössä ja liuotetaan noin 150 ml:aan etanolia, ja liuos ympätään. Puhtaalla kiteisellä otsikon yhdisteellä on sulamispiste 225° (haj.), 20 o Ä7d = -^0,5 (c = 0,930 metyleenikloridissa).

Metaanisulfonaatin valmistus: 17 g puhdasta 6-nor-6-isopropyyli-9,10-dihydro-2 V3-metyyli-5 '(X-bentsyyli-ergopeptiiniä liuotetaan 1 litraan asetonia, ja liuokseen lisätään 2,67 g metaa-nisulfonihappoa. Haihduttamalla liuos noin 1/h alkuperäisestä se saadaan kiteytymään. Suodattamalla ja pesemällä asetonilla saadaan puhdasta metaanisulfonaat-tia, sulamispiste 206-208° (haj.); -23,5° (c = 0,5 metanolissa).

8 59254

Analogisesti esimerkin 1 kanssa saadaan käyttämällä kaavan II mukaisia vastaavia lähtöyhdisteitä ja kaavan III mukaista yhdistettä suolamuodossa seuraa-vat kaavan I mukaiset yhdisteet:

Esimerkki Kaavan I mukainen yhdiste Kaavan II mukainen lähtöyh- 2Q diste, sulamispiste ja R Sulamispiste M» ominaiskiertokyky 2 isobu- 175-176° -1+1+ ,9° (c=0,862 23^-235° (haj . , kork.tyhjö) tyyli (haj.) metyleeniklori- -].00o dissa (c=0,989, pyridiini) 3 etyyli 208° -29,9° (c=0,l+73 305° (haj., kork. tyhjö) (haj.) dimetyylisul- /b^i°= -78° foksidissa) (c=0,5 dimetyylisulfoksidis- sa) 1+ n-pro- 19^° -23,3° (c=0,i+76 213-21U0 (haj., kork. tyhjö) pyyli (haj.) dimetyylisul- [<x]2 0= -6l° foksidissa) (c=o,5 dimetyylisulfoksidis- sa)

Claims (4)

1. 9 59254
2. 1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien ergopeptiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I ch3 9H * H I h-_^CO-NH-----J H (Τ'1 ->Λ° 9y ^ H*^ jossa R on 2-k hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, ja niiden happoaddi-tiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan II H. A COOH / mukaisen hapon reaktiokykyinen, funktionaalinen johdannainen, jossa kaavassa R merkitsee samaa kuin yllä, kondensoidaan kaavan III 10 59254 “a “ Lh jjj CY ”^0 .-^ H* ''C% J \ mukaisen yhdisteen kanssa suolamuodossa, ja saadut kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan haluttaessa sinänsä tunnetulla tavalla happoadditiosuoloikseen.
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-nor-6-isopropyyli-9,10-dihydro-2 /Ö-metyyli-5 'Of-hentsyylier-gopeptiiniä. ” 59254
4. 1. Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara ergopeptin-derivat med formeln I ch3 9h Lp H ^ CO-NH-----1 Hv r^] oJ-— jr W_R ir'' ch2 fi Λ fYj ~W TT ΪΓ väri R är en alkylgrupp med 2-h kolatomer, och syraadditionssalter därav, kännetecknat därav, att man kondenserar ett reaktionsbenäget, funktionelit derivat av en syra med formeln II aCOOH A H -R 10 H väri R har den ovan angivna innebörden, med en förening med formeln III