FI110163B - Menetelmä lääkkeenvapauttamisjärjestelmän valmistamiseksi minosykliiniä varten - Google Patents

Description

110163

Menetelmä lääkkeenvapauttamisjärjestelmän valmistamiseksi minosykliiniä varten

Keksintö koskee menetelmää farmaseuttisen lääkkeen-j 5 vapauttamisjärjestelmän valmistamiseksi, joka on mukautettu tuottamaan 7-dimetyyliamino-6-deoksi-6-demetyylitetrasyk-liinin (minosykliinin) tai sen ei-myrkyllisen happoadditio-suolan hoidollisesti tehokkaan konsentraatiotason vereen pitkäksi aikaa, enintään noin 24 tunnin ajaksi. Näin saa-10 daan kerran päivässä otettava lääkkeenvapauttamisjärjestel-mä, joka pitää yllä lääkkeen hoidollista konsentraatiotasoa potilaan veressä 24 tunnin ajan, mikä saavutetaan antamalla potilaille kerran päivässä parannetut, tilaustyönä tehdyt valmisteet, jotka sisältävät suurimman osuuden minosyklii-15 nin alkuannosta tai ensimmäistä sykäystä, joka sisältää nopeasti lääkettä vapauttavia rakeita, ja pienen osuuden minosykliinin sekundaarista annosta tai toista sykäystä, joka sisältää pH:lie herkällä ja pH:lie neutraalilla polymee-riseoksella päällystettyjä, pallomaisia rakeita, annettuna 20 potilaalle samanaikaisesti. Tuotetaan pallomaisista rakeis-;;; ta koostuvat farmaseuttiset koostumukset, jotka sisältävät '···' suurimman osuuden minosykliinin nopeasti vapautuvaa alkuan- ' nosta ja pienen osuuden hitaasti vapautuvaa sekundaarista annosta sekä edellä mainittujen suun kautta annettavat an-' ‘ : 25 nostusyksikkömuodot.

Nämä farmaseuttiset lääkkeenvapauttamisjärjestel- mät, koostumukset ja suun kautta otettavat annostusyksikkö- muodot tuottavat enemmän kuin 10 % suuremman minosykliinin konsentraatiotason plasmassa verrattuna vastaaviin tuottei- . . 30 siin, jotka sisältävät vain pienen osuuden käyttökelpoisen * · * minosykliinin nopeasti vapautuvaa alkuannosta, hoidollisel-la vaihtelualueella tehokasta antibakteerista aktiivisuutta : varten jopa noin 24 tunnin ajan ja niillä on samat erin- omaiset imeytymisominaisuudet riippumatta siitä, onko ne 35 annettu ravintoa nauttiville vaiko paastoaville potilaille.

• » t 2 110163

Tetrasykliiniyhdistettä,7-dimetyyliamino-6-deoksi- 6-demetyylitetrasykliiniä, ja sen ei-myrkyllisiä happoad-ditiosuoloja on käytetty laajalti hoidossa ensisijaisesti niiden antimikrobisten vaikutusten vuoksi. Yhteisesti pa-5 tentin siirtäneet Boothe et ai., US-patentti 3 148 212, ja Pesti et ai., US-patentti 3 226 436, kuvaavat minosyklii-nin valmistuksen. Vaikka yhdisteet ovat saavuttaneet laajalle levinnyttä käyttöä suun kautta otettavina annostus-muotoina, niillä on useita haittapuolia.

10 Minosykliinin pienin mahdollinen, hoidollisesti tehokas konsentraatiotaso ihmisen veriseerumissa tai -plasmassa vaihtelee infektion aiheuttavan organismin mukaan. Konsentraatio määritetään in vivo kliinisen arvioinnin avulla ja in vitro mikrobiologisten määritysten avul-15 la. Tällä hetkellä pienimmän mahdollisen, hoidollisesti tehokkaan konsentraation uskotaan olevan noin 0,1 1,0 mcg minosykliiniä/ml seerumia.

Organismeihin, joiden tiedetään tällä hetkellä olevan herkkiä minosykliinihoidolle, sisältyy laaja valikoima 20 gram-negatiivisia ja gram-positiivisia bakteereja, mukaan : luettuna, mutta rajoittumatta niihin, pilkkukuumeiden ai- heuttajat (Kalliovuorten pilkkukuume, pilkkukuume ja pilk-kukuumeryhmä, Q-kuume, Rickettsiarokko, puutiaisen väli-... tyksellä leviävät kuumeet); Mycoplasma pneumonias (PPLO, 25 Eaton-tekijä); psittakoosin ja ornitoosin aiheuttajat; •# ; neekerisankkerin ja lokeronivusajoksen aiheuttajat; toi- '·’ sintokuumeen spirokeetta-aiheuttaja (Borrelia recurren- tis); Lymen taudin aiheuttaja (Borrelia burgdorfeni), aknen aiheuttajat (Propionibacterium-, Corynebacterium-ak-30 net); mikro-organismit Haemophilus ducreyi (haavauma), Yersinia pestis ja Francisella tularensis, aikaisemmin Pasteurella pestis ja Pasteurella tularensis, Bartonella bacilliformis, Bacteroides-lajit, Vibrio cormna ja Vibrio fetus, Brucella-lajit, Escherichia coli, Enterbacter aero-

I I

'•'I 35 genes (aikaisemmin Aerobacter aerogenes), Shigella-lajit, 3 110163

Mima-lajit, Herellea-lajit, Haemophilus influenzas (hengitysteiden infektiot), Klebsiella-lajit (hengitys- ja virtsateiden tulehdukset), monet Streptococcus-lajit, mukaan luettuna kannat Streptocossus pyogenes ja Streptococcus 5 faecalis, Streptococcus pneumonias, Staphylococcus aureus (ihon ja pehmeän kudoksen infektiot), Neisseria gonorr-hoeae, Neisseria meningitidis, Treponema pallidum ja Treponema pertenue (kuppa ja frambesia), Listeria monocytogenes, Clostridium-lajit, Bacillus anthracis, Fusobacterium 10 fusiforme (Vincentin infektio), Actinomyces-lajit; sekä minosykliiniä käytetään myös äkillisen suoliston amebatau-din hoidossa ja sidekalvontulehduksen hoidossa. Physician's Desk Reference, 1987, Medical Economics Company, Oradell, NJ (PDR 43. painos).

15 Uusi keksintö osoittaa, että minosykliini imeytyy eri nopeuksilla maha-suoli-kanavan eri osissa. Intubointi-tutkimukset ihmispotilailla ovat osoittaneet, että mino-sykliinin biologinen käyttökelpoisuus maha-suoli-kanavas-sa, perustuen 100-%:iseen imeytymiseen mahalaukussa, on 20 106 % pohjukaissuolessa, 80 % tyhjäsuolessa ja 58 % sykky- räsuolessa, osoittaen, että minosykliinin imeytyminen vä-;;; henee alemmassa maha-suoli-kanavassa.

'· Ihmisen mahalaukku tyhjenee noin yhdessä tunnissa paastoavalla ihmisellä ja noin 1-4 tunnissa ravintoa ·,,,· 25 nauttivalla ihmisellä. Minosykliinin puoliintumisaika il- j ‘ . man ruokaa on noin 10 tuntia. Ruuan kanssa otettuna puo- liintumisaika pitenee suunnilleen noin 14 - 16 tuntiin.

Ei ole ollut mahdollista saavuttaa minosykliinin hoidollista plasmapitoisuutta kerran päivässä otettavan 30 tuotteen avulla käyttäen viivytetysti lääkettä vapauttavia . . minosykliinirakeita ravinnonoton ohella tai ilman sitä.

Perinteiset, minosykliiniä sisältävät farmaseuttiset muo-dot vaativat moninkertaisten annosten toistuvaa ottoa päi-: : vässä, jolloin tuloksena on suuri konsentraation vaihtelu 35 seerumissa koko hoidon ajan ja huono potilaan hoitomyön- * ft 4 110163 teisyys, ja perinteiset, minosykliiniä sisältävät pitkävaikutteiset muodot imeytyvät epätäydellisestä maha-suoli-kanavassa. Tämä osoittaa, että on tarvetta tilaustyönä tehdystä, kerran päivässä otettavasta minosykliinin va-5 pauttamisjärjestelmästä optimaalisen hoidollisen vaikutuksen ja potilaan hoitomyönteisyyden tuottamiseksi.

Lederly Laboratoires on hiljattain tarjonnut lääkä-riammattikunnan käytettäväksi tavaramerkillä Minocin® kapseleita, jotka sisältävät erikoisesti päällystettyjä mino-10 sykliinirakeita otettavaksi suun kautta. Katso julkaisu PDR, 44. painos (sivut 1168 - 1170). Vastakohtana tableteille ja jauheella täytetyille kapseleille pelletoitu minosykliinihydrokloridi tuottaa itse asiassa täydellisen imeytymisen meijerituotteiden ja ruuan kanssa. Kapseleiden 15 ei kuitenkaan ole tarkoitus tuottaa kerran päivässä otettavaa annostusmuotoa.

US-patentissa 4 837 030, Valorose et ai., julkaistaan kovagelatiini- ja pehmeägelatiinikapselit, jotka on täytetty minosykliinillä käsittäen pallomaiset rakeet. 20 Tämä patentti opettaa minosykliinin säädellystä vapautuvat valmisteet, joissa vapautumisnopeutta säädellään mahalau-' > kussa ja suolissa. Vapauttamisjärjestelmä voi koostua päällystetyistä tai päällystämättömistä palloista. Lääke \* voi olla pallon sisällä tai päällysteessä. Valorose opet- I I i *i() 25 taa edelleen pallomaisten rakeiden päällystämisen hydrok- sipropyylimetyyliselluloosalla ja hydroksipropyylimetyyli-selluloosaftalaatilla. Valorosen patentissa ei kuitenkaan opeteta, että säädelty lääkkeen vapautuminen olisi pitkitetty 24 tuntiin saakka.

30 US-patentissa 3 080 294, Shepard, julkaistaan pit- . . kitetysti lääkettä vapauttava farmaseuttinen tabletti, • » joka sisältää sisäytimen, joka on päällystetty monella *·· % aktiivisen lääkeseoksen muodostamalla kerroksella, jolloin ;: jokainen kerros vapauttaa osan aktiivisesta lääkkeestä ;*** 35 liuotessaan vuorollaan. Tällaiset kerrokset eivät kuiten- * * * 5 110163 ! i kaan ole pH-arvosta riippuvaisia. Shepard opettaa edelleen pitkittyneesti lääkettä vapauttavat farmaseuttiset valmisteet, joissa lääkkeellä päällytetyt pelletit ja päällystämättömät lääkepelletit ylläpitävät pitkän aikaa hoidollisia 5 konsentraatiotasoja veressä. Lääke voi olla päällysteessä tai ytimessä. Shepard opettaa edelleen selluloosaestereistä ja pH-herkistä polymeeripäällysteistä muodostettujen päällysteiden käytön. Kuten Shepardin esimerkissä 4 on selitetty, annostusmuodot formuloidaan siten, että ennalta määrät-10 ty määrä aktiivista ainetta voi vapautua mahalaukussa (pH-arvo vähemmän kuin 3,9) ja ennalta määrätty määrä voi vapautua suolissa (pH-arvo 4 - 7,5) suurin piirtein.

} i Erityinen minosykliinikoostumus voidaan formuloida ainakin minosykliinin minimaalisten hoidollisten pitoisuuk-15 sien tuottamiseksi potilaan seerumiin noin 24 tunnin ajaksi käyttäen kerran päivässä otettavia kahden sykäyksen lääk-keenantojärjestelmiä, jotka sisältävät alkuannoskomponentin, joka tuottaa ensimmäisen sykäyksen, joka imeytyy 100 %:iin saakka mahalaukussa, ja sekundaarisen annoskomponen-20 tin, joka tuottaa sekundaarisen sykäyksen, joka imeytyy 100 ;;; %:iin saakka pohjukaissuolessa ja ohutsuolen ylemmässä ’··' osassa. On tuotettu työesimerkit, jotka sisältävät pienen ·’ ’ osan alkuannoskomponenttia ja suuren osan sekundaarista an- ,,,·’ noskomponenttia. Lisäksi työesimerkkeihin sisältyvät mene- • '/· 25 telmät rakeiden päällystämiseksi, jotka sisältävät sekun- :daarisen annoskomponentin, polymeeriseospäällystekoostumuk-sella, joka antaa rakeille hitaasti lääkettä vapauttavat ominaisuudet. Opetetaan, että yhteispatenttihakemuksen valmisteet ovat käsiteltävissä kapseleiksi suun kautta otetta-. . 30 via annostusyksikkömuotoja varten. In vivo tiedot, jotka oli saatu käyttäen yhteispatenttihakemuksen edullista suo-ritusmuotoa, joka käsitti kapselit, jotka sisälsivät 46 % : : kokonaisannoksesta päällystämättömien, nopeasti lääkettä vapauttavien pellettien muodossa ja 54 % yhdellä polymee-,), 35 rilla (hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaatilla) pääl lystettyjen, hitaasti lääkettä vapauttavien pelletien muo- } i 110163 6 dossa, osoittivat hyvää biologista käyttökelpoisuutta 24 I tunnin ajan yhden lääkkeenoton jälkeen, tulosten ollessa i lähellä tavanomaisten minosykliinitablettien kahdella jae- I tulla annoksella saatuja tuloksia.

5 Nyt on havaittu, että biologista käyttökelpoisuutta voidaan parantaa jopa enemmän lisäämällä nopeasti lääkettä vapauttavan alkuannoskomponentin pellettien ja hitaasti lääkettä vapauttavan sekundaarisen annoksen päällystettyjen pellettien välistä suhdetta ja käyttämällä jälkimmäisessä 10 muunnettua päällystekomponenttia. Siten esimerkiksi biologista käyttökelpoisuutta voidaan parantaa enemmän kuin 10 % käyttämällä suurta osuutta, esimerkiksi 60 % nopeasti lääkettä vapauttavia rakeita, ja pientä osuutta esimerkiksi hitaasti lääkettä vapauttavia rakeita ja varustamalla jäl-15 kimmäinen päällysteellä, joka sisältää pienen määrän vesiliukoista polymeeriä pH-herkässä polymeerissä, jota aikaisemmin on käytetty yksin. Lisäksi moniannostutkimuksissa tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen pellettiseosten annostusmuodoilla on yllättävä biologisen käyttökelpoisuu-20 den säilyminen ravinnonoton jälkeen verrattuna tablettei-;;; hin, joita on käytetty tekniikan nykyisellä tasolla. Jäl- '···’ jempänä esitetään tiedot, jotka osoittavat, että ravintoa ' nauttivilla potilailla imeytyminen oli 100 % paastoavien potilaiden vastaavasta arvosta käytettäessä tämän keksinnön j ‘ : 25 mukaisesti valmistettuja annostusmuotoja, mutta vain 90,6 % käytettäessä aikaisemman tekniikan tason tabletteja.

Nämä tulokset ovat yllättäviä, koska juuri päinvastaista olisi saattanut odottaa. Minosykliinin suurimman osan varhaisen vapautumisen mahalaukussa pitäisi vähentää . . 30 pitkän ajan vaikutusta, mutta kuten nähdään, yhden annoksen biologinen käyttökelpoisuus verrattuna kahdesti päivässä ;· otettavaan vertailutablettiin on lisääntynyt 79 %: ista 89 : %:iin eikä ravinnonotolla ole ollut vaikutusta jälkimmäi- seen, kuten on osoitettu moniannostutkimuksissa.

.h' 35 7 110163 )

Kuvio 1 on graafinen kuva menetelmästä päällystä-j mättömien, nopeasti lääkettä vapauttavien rakeiden ja poly- meeriseoksella päällytettyjen pallomaisten rakeiden tuottamiseksi tämän keksinnön mukaisesti.

5 Kuvio 2 on graafinen kuva mentelmästä päällystetty jen, nopeasti lääkettä vapauttavien rakeiden ja polymee-riseoksella päällystettyjen pallomaisten rakeiden tuottamiseksi tämän keksinnön mukaisesti.

Kuvio 3 on graafinen kuva, joka esittää minosyklii-10 nin vapautumisnopeutta tämän keksinnön mukaisesti valmistetulla polymeeriseoksella päällystetyistä pallomaisista rakeista verrattuna muihin kuin tämän keksinnön mukaisesti valmistettuihin rakeisiin väliaineessa, jonka pH-arvo on noin 4,0.

15 Kuvio 4 on graafinen kuva, joka esittää minosyk- liinihydrokloridin vapautumisnopeutta polymeeriseoksella päällystetyistä pallomaisista rakeista, kuten kuviossa 3, mutta väliaineessa, jonka pH-arvo on 6,0.

Kuvio 5 on graafinen kuva, joka esittää kerran päi- 20 vässä annetun minosykliinin konsentraatiotasoja ihmisen ve- ’·’··' riseerumissa käytettäessä tässä valmistettuja suun kautta ...’ otettavia annostusyksikkömuotoja, kahta muuta kuin tämän ‘ keksinnön mukaisesti valmistettua, suun kautta otettavaa : : annostusyksikkömuotoa ja minosykliinin kahdesti päivässä 25 suun kautta otettavaa annostusyksikkömuotoa, joka on tällä ·*·'· hetkellä saatavissa Lederle Laboratories ' ilta.

• » « Tämän keksinnön mukaisesti tuotetaan parannetut farmaseuttiset lääkkeenvapauttamisjärjestelmät, jotka on sovitettu tuottamaan 7-dimetyyliamino-6-deoksi-6- , , 30 demetyylitetrasykliinin tai sen myrkyttömän happoadditio- ’· ’ suolan hoidollisesti tehokkaat konsentraatiotasot vereen *·. pitkäksi aikaa, jopa noin 24 tunnin ajaksi. Keksinnön mu- kaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, mitä patentti- .·· vaatimuksessa 1 esitetään. Keksinnön mukaisesti valmiste- * * » ; · 35 taan lääkkeenvapauttamisjärjestelmiä, jotka sisältävät: 8 110163 (A) 100 osaa kohden painon mukaan yhdistettyjä tuotteita (A) ja (B) 51 - 80 osaa painon mukaan alkuannosta, joka koostuu hoidollisesti tehokkaasta määrästä nopeasti lääkettä vapauttavia rakeita, jotka sisältävät 5 (a) (i) tehokkaan määrän vähintään yhtä farmaseut tisesti hyväksyttävää täyteainetta ja (ii) tehokkaan anti-bakteerisen määrän 7-dimetyyliamino-6-deoksi-6-demetyyli-tetrasykliiniä tai sen ei-myrkyllistä happoadditiosuolaa mainittujen nopeasti lääkettä vapauttavien rakeiden pinnal-10 la tai mainituissa nopeasti lääkettä vapauttavissa rakeissa; jolloin mainitut nopeasti lääkettä vapauttavat rakeet on muokattu vapauttamaan mainittu tetrasykliini tai I sen suola olennaisilta osin täydellisesti väliaineessa, 15 jonka pH-arvo on vähemmän kuin noin 3,9; ja (B) 100 osaa kohden painon mukaan yhdistettyjä tuotteita (A) ja (B) 20 - 49 osaa painon mukaan sekundaarista annosta, joka koostuu hoidollisesti tehokkaasta määrästä polymeeriseoksella päällystettyjä pallomaisia rakei- 20 ta, jotka sisältävät ;;; (a) (i) riippumattoman, tehokkaan määrän vähintään ’··· yhtä farmaseuttisesti hyväksyttävää täyteainetta, joka voi olla sama tai erilainen kuin kohdassa (A) (a) (i) ; ja • i · (ii) riippumattoman, tehokkaan antibakteerisen mää-: 25 rän 7-dimetyyliamino-6-deoksi-6-demetyylitetrasykliiniä tai :Y. sen ei-myrkyllistä happoadditiosuolaa mainituissa päällys tetyissä pallomaisissa rakeissa tai niiden pinnalla ja (b) olennaisilta osin yhtenäisen päällysteen, joka sisältää vähintään kahden polymeerin seoksen mainittujen . . 30 päällystettyjen pallomaisten rakeiden (B) pinnalla, jolloin mainituista polymeereistä toinen ei ole pH: lie herkkä ja on _ nopeasti veteen hajoava ja toinen polymeereistä on pH- : herkkä ja hajoaa väliaineeseen, jonka pH-arvo on noin 4,5 - 6,5, jolloin mainitut päällystetyt pallomaiset rakeet on 35 mukautettu vapauttamaan jonkin verran mainittua tetrasyk-’;·· liiniä tai sen suolaa väliaineeseen, jonka pH-arvo on noin 9 110163 j ' 1,0 - 3,0 ja jäljelle jäänyt osuus liukenee nopeasti väli aineeseen, jonka pH-arvo on noin 4,5 - 6,5.

Edullisesti valmistetaan farmaseuttiset lääkkeenva-pauttamisjärjestelmät, joissa nopeasti lääkettä vapauttavat 5 rakeet (A) käsittävät noin 55 - 70 osaa painon mukaan ja päällystetyt rakeet (B) käsittävät noin 20 - 45 osaa painon mukaan 100 osaa kohden tuotteita (A) ja (B) yhteensä, ja erityisesti lääkkeenvapauttamisjärjestelmät, joissa nopeasti lääkettä vapauttavat rakeet (A) käsittävät noin 60 osaa 10 painon mukaan ja päällystetyt rakeet (B) käsittävät noin 40 osaa painon mukaan 100 osaa kohden painon mukaan tuotteita (A) ja (B) yhteensä.

Lisäksi voidaan valmistaa suun kautta otettavat an-nostusyksiköt farmaseuttisesti hyväksyttävien nestemäisten 15 kantajien muodossa, jolloin mainitut annostusyksiköt sisältävät edellä mainitut koostumukset tai järjestelmät, kova-tai pehmeäkuorikapselit, jotka on ainakin osittain täytetty edellä mainituilla koostumuksilla tai järjestelmillä, ja tabletit, jotka on muodostettu edellä mainituista koostu-20 muksista tai järjestelmistä.

;; Valmistettuja vapauttamisjärjestelmiä voidaan käyt- '···' tää tetrasykliinin tai sen suolan hoidollisen pitoisuuden ·.· säilyttämiseksi lämminverisen nisäkkään verivirrassa noin 24 tunnin ajan, jolloin nisäkkäälle annetaan edellä esite-: · * 25 tyt farmaseuttiset lääkkeenvapauttamisjärjestelmät tai suun kautta annettavat annostusyksiköt.

Menetelmä farmaseuttisen lääkkeenvapauttamisjärjes-telmän valmistamiseksi, käsittää seuraavat vaiheet: (I) muodostetaan alkuannoskomponentti . 30 (a) sekoittamalla 10 110163 (i) tehokas määrä vähintään yhtä farmaseuttisesti hyväksyttävää täyteainetta ja (ii) tehokas antibakteerinen määrä 7-dimetyyliami-no-6-deoksi-6-demetyylitetrasykliiniä tai sen ei-myrkyl- 5 listä happoadditiosuolaa; (b) rakeistetaan tulokseksi saatu seos rakeistus-nesteen läsnäollessa; (c) suulakepuristetaan tulokseksi saatu rakeinen tuote; 10 (d) tulokseksi saadusta suulakepuristetusta tuot teesta muodostetaan palloja nopeasti lääkettä vapauttavien rakeiden muodostamiseksi, jotka on mukautettu vapauttamaan olennaisilta osin täydellisesti mainittu tetrasykliini tai sen suola väliaineessa, jonka pH-arvo on vähemmän kuin 15 noin 3,9 ja (e) kuivataan mainitut, nopeasti lääkettä vapauttavat rakeet ja (II) muodostetaan toinen annoskomponentti (a) sekoittamalla 20 (i) riippumaton määrä vähintään yhtä farmaseutti- : ; . sesti hyväksyttävää täyteainetta, joka voi olla saman- lainen tai erilainen kuin kohdassa (A)(a)(i); ja (ii) riippumaton, tehokas antibakteerinen määrä ,···. 7-dimetyyliamino-6-deoksi-6-deme tyyli tetrasykliiniä tai 25 sen ei-myrkyllistä happoadditiosuolaa; ! (b) rakeistetaan tulokseksi saatu seos rakeistus- * nesteen läsnäollessa; (c) suulakepuristetaan tulokseksi saatu rakeinen tuote; 30 (d) tulokseksi saadusta suulakepuristetusta tuot- teestä muodostetaan palloja päällystettyjen pallomaisten : ” rakeiden prekursoreiden muodostamiseksi; ·' (e) kuivataan mainitut prekursorit; (f) päällystetään mainitut prekursorit olennaisilta **;, 35 osin yhtenäisellä päällysteellä, joka käsittää vähintään

I I I

11 110163 kahden polymeerin seoksen, jolloin toinen polymeereistä ei ole pH-herkkä ja hajoaa nopeasti veteen ja toinen polymeereistä on pH-herkkä ja hajoaa väliaineeseen, jonka pH-arvo on noin 4,5 - 6,5 ja 5 (B) valmistetaan säädellysti lääkettä vapauttava farmaseuttinen koostumus suun kautta otettavassa annostus-yksikkömuodossa täyttämällä ainakin osittain kova- tai pehmeäkuorikapseli farmaseuttisella lääkkeenvapauttamis-järjestelmällä, jossa on noin 51 - 80 osaa painon mukaan 10 vaiheiden (I) avulla valmistettuja nopeasti lääkettä vapauttavia rakeita ja noin 20 - 49 osaa painon mukaan hitaasti lääkettä vapauttavia rakeita, jotka on tuotettu vaiheiden (II) avulla, ja mahdollisesti sulkemalla mainitut kapselit tiiviisti.

15 Keksinnön edulliset ominaispiirteet sisältävät me netelmän, jossa kapseli täytetään noin 55 - 70 osalla painon mukaan nopeasti lääkettä vapauttavia rakeita, jotka on valmistettu vaiheiden (I) avulla, ja noin 30 - 45 osalla painon mukaan päällystettyjä rakeita, jotka on valmistettu 20 vaiheiden (II) avulla, 100 osaa kohden painon mukaan mai-: nittuja rakeita, ja erityisen edullinen on menetelmä, jos- sa kapseli täytetään noin 60 osalla painon mukaan nopeasti • · · lääkettä vapauttavia rakeita, jotka on valmistettu vaihei- .···, den (I) avulla ja noin 40 osalla painon mukaan päällystet- .!’! 25 tyjä rakeita, jotka on valmistettu vaiheiden (II) avulla, \ I 100 osaa kohden painon mukaan mainittuja rakeita.

• · * Edellä kuvatut farmaseuttiset lääkkeenvapauttamis- järjestelmät ja kapselin muodossa olevat annostusyksikkö-muodot tuottavat minosykliinin kerran päivässä otettavat, 30 pitkävaikutteiset, säädellysti mikrosykliiniä vapauttavat muodot, jotka säilyttävät paremmin minosykliinin hoidolli-sen pitoisuuden veressä 24 tuntiin saakka, jolloin tulok-.!.* sena on toivottava ja tehokas antibakteerinen hoito ja lääkkeen antaminen potilaalle tapahtuu harvemmin. Niiden 35 avulla vältetään järjestelmässä myös suuret paikalliset 110163 12 konsentraatiot, jotka saattaisivat aiheuttaa sivuvaikutuksia, kuten mahalaukun ärsytystä.

Valmistettavat farmaseuttiset lääkkeenvapauttamis-järjestelmät sisältävät nopeasti lääkettä vapauttavien ra-5 keiden hoidollisesti tehokkaasta määrästä koostuvan alkuannoksen ja polymeeriseoksella päällystettyjen pallomaisten rakeiden hoidollisesti tehokkaasta määrästä koostuvan sekundaarisen annoksen seoksen. Näillä järjestelmillä ja koostumuksilla voidaan täyttää kapselit suun kautta otetta-10 vien annostusyksiköiden valmistamiseksi. Näiden uusien lääkkeenvapauttamisjärjestelmien ja suun kautta otettavien annostusyksikkömuotojen avulla voidaan toteuttaa monia etuja tavanomaisiin, lääkettä säädellystä vapauttaviin valmis-j teisiin verrattuna. Niistä on tuloksena parempi säädelty ja 15 pitkittynyt minosykliinin vapautuminen potilaassa, mistä puolestaan on seurauksena 7-dimetyyliamino-6-deoksi-6-! demetyylitetrasykliinin tai sen ei-myrkyllisten happoaddi- tiosuolojen kerran päivässä otettavien annosten saavuttaminen koostumuksina ja suun kautta otettavina annostusyksik-20 kömuotoina halutun konsentraatiotason säilyttämiseksi poti- ! * laan veressä suhteellisen pitkän aikaa, 24 tuntiin saakka.

Sen vuoksi on mahdollista minosykliiniyhdisteen antaminen i · * ·.* harvemmin potilaalle, sivuvaikutuksia on mahdollisesti vä- II* hemmän, mukaan luettuna vähentynyt mahalaukun ärtyneisyys, : ’ 25 ja potilaalla on parempi hoitomyönteisyys lääkehoidon suh- teen.

Suun kautta otettavat annostusyksikkömuodot annetaan potilaalle suun kautta ja ne sisältävät lääkkeitä, jotka imeytyvät verivirtaan ruuansulatuskanavasta.

, , 30 Alkuannoksen nopeasti lääkettä vapauttavien rakei- » ‘ ’ den hoidollisesti tehokas määrä tai lukumäärä tarkoittaa » t » sitä määrää tai lukumäärää, joka tuottaa välittömän tai no-pean ja olennaisilta osin täydellisen lääkkeen vapautumisen väliaineessa, jonka pH-arvo on vähemmän kuin noin • t i 35 3,9, edullisesti pH-arvo on noin 1,0 - 2,5, kuten ihmisen i · t 13 110163 mahalaukussa, ja siten vapauttaa ja ylläpitää 7-dimetyy-liamino-6-deoksi-6-demetyylitetrasykliinin tai sen ei-myr-kyllisen happoadditiosuolan suositeltua annosta tai kon-sentraatiotasoa potilaan verivirrassa tai plasmassa suo-5 sitellun ajan ja ylläpitää tuota tasoa tai edelleen suositeltua tasoa edelleen suositellun ajan. Tämä tuottaa mino-sykliinin ensimmäisen sykäyksen, edullisesti mahalaukussa, jolloin saavutetaan nopeasti lääkkeen terapeuttiset pitoisuudet plasmassa, eli vähintään se määrä, joka on määri-10 tetty kliinisessä arvioinnissa in vivo tai mikrobiologisessa määrityksessä in vitro elimistöön hyökänneen eliön tai eliöiden aiheuttamien infektioiden hoitamiseksi menestyksellisesti .

Sekundaarisen annoksen polymeeriseoksella päällys-15 tettyjen pallomaisten rakeiden hoidollisesti tehokas määrä on se määrä tai lukumäärä, joka tuottaa pienen määrän hitaan vapautumisen mahalaukussa ja täydellisen vapautumisen väliaineessa, jonka pH-arvo on noin 4,0 - 7,5, edullisesti noin 4,0 - 6, kuten ihmisen ylemmässä suolikanavassa ja 20 erityisesti pohjukaissuolessa/tyhjäsuolessa. Nopeasti lää- ; kettä vapauttavien rakeiden suuremman käytön suhteessa pitkittyneesti lääkettä vapauttaviin rakeisiin uskotaan

< · I

.·;· tuottavan tulokseksi minosykliinin paremman imeytymisen, • i » ,··- koska minosykliini imeytyy valikoivasti pohjukaissuolessa 25 ja tyhjäsuolessa. Siten se vapauttaa 7-dimetyyliamino-6- • *. I deoksi-6-demetyylitetrasykliinin tai sen ei-myrkyllisen • t • happoadditiosuolan suositellun annostuksen tai konsentraa-tiotason potilaan verivirtaan tai plasmaan riippumattoman suositellun ajan kuluessa ja ylläpitää tuota tasoa tai 30 erilaista suositeltua tasoa edelleen riippumattoman suosi- ' tellun ajan. Tämä toinen sykäys tuottaa minosykliinin vii- vytetyn vapautumisen ja säädellyn vapautumisen edullisesti • » ,!.* pohjukaissuolessa, mikä pidentää plasmassa lääkkeen hoi- dollista pitoisuutta, joka on saavutettu ensimmäisen sy-35 käyksen avulla, eli vähintään tuota määrää, joka on määri- 14 110163 tetty tehokkaaksi tietyn, infektion aiheuttavan eliön tapauksessa, kuten edellä on kuvattu, pidennetyn ajanjakson ajan, eli jopa noin 24 tuntia.

Minosykliinin alkuannos saavutetaan antamalla poti-5 laalle minosykliiniä sisältäviä rakeita, jotka vapauttavat minosykliinin nopeasti. Toinen annos voi sisältää alkuan-noskomponentin ja sekundaarisen annoskomponentin seoksen. Kokonaisaika, jolloin ylläpidetään tätä lääkkeen hoidollista pitoisuutta plasmasssa rakeiden kahden erilaisen 10 tyypin yhdistetyn vaikutuksen avulla, on edullisesti noin 24 tuntia. Sen vuoksi vain yksi annostusyksikkömuoto tuottaa tehokkaan antimikrobisen hoidon koko päiväksi, jolloin hoidollinen kokonaismäärä, so. alkuannoksen hoidollisesti tehokas määrä tai lukumäärä plus sekundaarisen annoksen 15 hoidollisesti tehokas määrä, on määrä ja/tai lukumäärä, joka saa aikaan ja ylläpitää 7-dimetyyliamino-6-deoksi-6-demetyylitetrasykliinin tai sen ei-myrkyllisen suolan vähintään hoidollisesti tehokasta konsentraatiota /ml seerumia tai plasmaa ihmisen veriseerumissa tai plasmassa noin 20 24 tunnin ajan.

; ;* Minosykliinin suolat, jotka on käyttökelpoisia täs- * · · ·**' sä keksinnössä, ovat ei-myrkyllisiä happoadditiosuoloja, i * · esimerkiksi sulfonihappo-, trikloorietikkahappo- ja suola- i i ,··· happosuoloja.

.!'! 25 Viimeksi mainittu yhdiste tunnetaan myös minosyk- j liinihydrokloridina. Tyypillisesti minosykliinihydroklo- » * • ridia annetaan potilaalle suun kautta päivittäinen annos, joka on noin 100 - 400 mg vähintään kahtena tai usein useampana jaettuna annoksena päivässä normaalin aikuisen 30 ihmisen ollessa kysymyksessä. Se on kaupallisesti saata-!/. vissa monissa muodoissa tavaramerkillä Minocin®, Lederle

Laboratories, Wayne, New Jersey (PDR, 44. painos).

! * ,!.* Lisäksi pitäisi ottaa huomioon, että * t minosykliinihydrokloridi epimeroituu helposti ja hajoaa ;'t 35 hapettuvasti epiminosykliiniksi, farmakologisesti * · · » t * 1 > I 110163 I 15 I inaktiiviseksi ja ei-toivotuksi tetrasykliiniyhdisteeksi.

i I Epimeenn määrän pitäisi olla minimaalinen, mutta se voi olla niinkin suuri kuin noin 1,5 - 10 % vaikuttamatta haitallisesti tämän keksinnön aiottuun, kerran päivässä otet-5 tavaan annokseen.

Edullisesti farmaseuttiset lääkkeenvapauttamisjär-jestelmät ja suun kautta otettavat annostusyksikkömuodot sisältävät noin 25 - 400 mg, edullisemmin noin 80 - 280 mg, 7-dimetyyliamino-6-deoksi-6-demetyylitetrasykliiniä tai sen 10 ei-myrkyllistä happoadditiosuolaa. Alkuannoskomponentin, so. minosykliinijauheen, nopeasti minosykliiniä vapauttavien rakeiden, nopeasti minosykliiniä vapauttavan päällysteen tai vastaavan suhde sekundaariseen annoskomponenttiin, so. polymeeeriseoksella päällystettyihin pallomaisiin rakeisiin 15 tai yksinkertaisesti päällystettyyn ytimeen, on noin 51 : 80 - 20 : 49 osaa painon mukaan alkuannoskomponentista ja sekundaarisesta annoskomponentista yhteensä ja edullisesti se on noin 55 : 70-30 : 45. Edullisesti alkuannoskomponentti, sekundaarinen annoskomponentti tai molemmat toisis-20 taan riippumatta sisältävät noin 20 - 200 mg minosykliiniä.

• · ;;; Alkuannoskomponentin nopea ja olennaisilta osin *···' täydellinen lääkkeen vapauttaminen tarkoittaa sitä, että ' alkuannoskomponentti vapauttaa enemmän kuin noin 70 % ja ·,,,· edullisesti enemmän kuin noin 80 % minosykliinistä nopeam- j ' : 25 min kuin noin 90 minuutissa ja edullisesti nopeammin kuin noin 60 minuutissa vesipitoisen puskurin, esimerkiksi suolahappo- ja/tai asetaattipuskurin, muodostamassa väliaineessa, jonka pH-arvo on vähemmän kuin noin 3,9. Sen vuoksi minkä tahansa valinnaisen polymeeripäällysteen, joka on al-. . 30 kuannoskomponentin pinnalla, täytyy olla spesifisesti nope- asti ja olennaisilta osin kokonaan hajoava tai liukeneva, ’;t jotta alkuannoskomponentin on mahdollista kohdata nämä olo- suhteet.

I t ( 16 110163

Sekundaarisen annoskomponentin ytimen nopea ja olennaisilta osin täydellinen vapautuminen tarkoittaa sitä, että sekundaarinen annoskomponentti tai yksinkertainen päällystetty ydin vapauttaa enemmän kuin noin 40 % ja 5 edullisesti enemmän kuin noin 70 % minosykliinistä nopeammin kuin noin 90 minuutissa vesipitoisen puskurin, esimerkiksi asetaatti- ja/tai fosfaattipuskurin, muodostamassa väliaineessa, jonka pH-arvo on noin 4,5 - 6,5. Sen vuoksi polymeeriseospäällysteen täytyy olla sekä osittain vesi-10 liukoinen että sen jälkeen spesifisesti nopeasti ja olennaisilta osin kokonaan hajoava tai liukeneva määrätyllä pH-alueella, jotta sekundaarinen annoskomponentti kohtaa nämä olosuhteet.

Tämän keksinnön muut edulliset suoritusmuodot tuot-15 tavat lisäksi sen, että joko noin 5 - 20 % sekundaarisen annoskomponentin minosykliinistä vapautuu noin 2 tunnin kuluessa, kun se on suspendoitu jäljiteltyyn mahanesteeseen, jonka pH-arvo on noin 1,2 noin 37 °C:n lämpötilassa, tai noin 20 - 50 % sekundaarisen annoskomponentin minosyk-20 liinistä vapautuu noin 2 tunnin kuluessa, kun se on sus- : : pendoitu jäljitellyn mahanesteen väliaineeseen, jonka pH- arvo on noin 1,2 noin 37 °C:n lämpötilassa.

. Lääke on vapautunut, kun se voidaan määrittää ta- . ··. vanomaisen määrityksen avulla.

25 Monet farmaseuttiset täyteaineet ovat sopivia käy- \ I tettäväksi tässä keksinnössä. Järkevä valinta on helppoa pidettäessä mielessä vaatimukset ja koemenetelmät, jotka on mainittu tässä. Pitäisi käyttää täyteainetta, jonka liukoisuuden aste veteen ja vastaaviin mahan ja ylemmän 30 ohutsuolen, erityisesti pohjukaissuolen, nesteisiin tun- netaan samoin kuin sen turpoavuus vastaavissa mahan ja ylemmän ohutsuolen, erityisesti pohjukaissuolen, nes-teissä. Tällaisiin täyteaineisiin, joko nopeasti lääkettä vapauttavissa rakeissa, hitaasti lääkettä vapauttavissa, 35 polymeeriseoksella päällystetyissä pallomaisissa rakeissa 17 110163 tai missä tahansa edellä mainittujen yhdistelmässä, sisältyvät laktoosi, muut mono- tai disakkaridit, mikrokiteinen selluloosa, tärkkelys, natriumkarboksimetyyliselluloosa, hydroksipropyyliselluloosa, hydroksietyyliselluloosa, 5 krosskarmelloosinatrium, esihyydytetty tärkkelys, polyvi- nyylipyrrolidoni, verkkoutettu polyvinyylipyrrolidoni, hydroksipropyylimetyyliselluloosa, selluloosa-asetaatti, hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaatti, polyvinyy- liasetaattiftalaatti, mikrokiteinen selluloosa yhdistelmä-10 nä laktoosin kanssa, mikrokiteinen sellulossa yhdistelmänä natriumkarboksimetyyliselluloosan kanssa, mikrokiteinen selluloosa yhdistelmänä kroskarmelloosinatriumin kanssa, minkä tahansa edellä mainittujen seokset ja vastaavat sekä muut, jotka ovat alan ammattimiehille tuttuja ja joista 15 useimmat on luetteloitu tavanomaisissa viitejulkaisuissa, esimerkiksi julkaisussa Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985, 17. painos, Philadelphia College of

Pharmacy and Science, luku 68, Pharmaceutical Necessities, sivut 1278 - 1320.

20 Vaikka voidaan käyttää yhtä lisäainetta, esimerkik- : si mikrokiteistä selluloosaa, toivottavat tulokset voivat vaatia suurempaa huolta valittaessa sopivaa minosykliinin . määrää, jota aiotaan käyttää palloissa. Sen vuoksi useam- .·· man kuin yhden täyteaineen yhdistelmät voivat olla toivot- 25 tavia.

; Sopivia mikrokiteisen selluloosan muotoja ovat esi merkiksi aineet, joita myydään nimillä Avicel® PH-101 ja Avicel® PH-105 (saatavissa yhtiöltä FMC Corporation -

American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA, 30 USA). Avicel® PH-101 on tunnettu siitä, että sen keskimääräinen hiukkaskoko on 50 um, hiukkaskokomääritte-lyn mukaan se sisältää +60 mesh'in hiukkasia vähemmän . !.* kuin 1 % ja +200 mesh'in hiukkasia 30,0 % tai sitä vähem män, kosteusmäärittelyn mukaan sen kosteus on vähemmän 35 kuin 5,0 % ja sillä on hyväksyttävät virtausominaisuudet.

: ' Avicel® PH-105 on tunnettu siitä, että sen keskimääräinen 18 110163 hiukkaskoko on 20 um, hiukkaskokomäärittelyn mukaan se sisältää +400 mesh'in hiukkasia 1 % tai sitä vähemmän, kosteusmäärittelyn mukaan sen kosteus on vähemmän kuin 5,0 % ja sillä on huonot virtausominaisuudet.

5 Mikrokiteisen selluloosan ja natriumkarboksimetyy- liselluloosan sopiva seos on esimerkiksi aine, jota myy yhtiö FMC Corporation nimellä Avicel® RC-581. Avicel® RC-581 on tunnettu siitä, että sen keskimääräinen hiukkaskoko on vähemmän kuin 0,2 mikronia, hiukkaskokomäärittelyn 10 mukaan se sisältää 60 mesh'in hiukkasia 1 % tai sitä vähemmän ja kosteusmäärittelyn mukaan sen kosteus on vähemmän 6 %.

Termi "pallot" on hyvin tunnettu farmaseuttisella alalla ja tarkoittaa pallomaisia rakeita, joiden halkaisi-15 ja on noin 0,1 - 2,5 mm, edullisesti noin 0,5-2 mm ja edullisimmin noin 0,8 - 1,5 mm. Edullisesti myös nopeasti lääkettä vapauttavat rakeet ovat pallomaisia. Jos aiotaan valmistaa palloja, joissa lääke on pintakerroksena, voidaan käyttää päällystettyjä jyväsiä, esimerkiksi nonparel-20 lijyväsiä tai sokerikiteitä. Tällaiset nonpareilihyväset : :'· ovat yleensä kooltaan noin 0,1 - 2,0 mm ja tyypillisesti , ··. ne ovat kooltaan noin 1 mm. Ne voivat sisältää esimerkiksi . sokerin ja tärkkelyksen seoksen. Tällaiset kiteet ovat yleensä kooltaan 0,01 - noin 0,1 mm. Moninkertaisesti 25 päällystetyn koostumuksen ytimet ovat edullisesti tällai-; siä jyväsiä. Kuitenkin ytimet voivat sisältää minosyklii- niä pelkästään tai yhdistelmänä täyteaineen kanssa.

Nopeasti lääkettä vapauttavat rakeet ovat tyypillisesti päällystämättömiä. Kuitenkin ne voidaan mahdollises-30 ti päällystää polymeeripäällysteellä, joka hajoaa nopeasti : '. ja olennaisilta osin täydellisesti väliaineessa, jonka pH- ; ' arvo on vähemmän kuin noin 3,9 ja erityisesti ihmisen ma halaukussa, jättäen siten niiden välittömät tai nopeat vapautumisominaisuudet suhteellisesti muuttumattomiksi.

> I » 110163 19

Kalvon muodostava polymeeri, mikäli sitä käytetään, voi vaihdella suuresti tyypiltään ja määrältään, mikä on vastaavuussuhteessa kalvon tai päällysteen paksuuteen. Kuvaavia, mutta ei rajoittavia, nopeasti lääkettä vapautta-5 van pallomaisen rakeen päällystepolymeereja ovat metyyli-selluloosa, etyyliselluloosa, hydroksietyyliselluloosa, hydroksipropyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyylisellu-loosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaatti, sellu-loosa-asetaattiftalaatti,hydroksipropyylimetyyliselluloo-10 sasukkinaatti, (met)akryylihapon tai (met)akryylihapon metyyliestereiden polymeerit ja sekapolymeerit, polyvinyy-liasetaattiftalaatti tai polyvinyyliasetaatin polymeerit tai sekapolymeerit, selluloosa-asetaatti, rasvahapot ja niiden esterit, selluloosa-asetaattitrimellitaatti ja min-15 kä tahansa edellä mainittujen seokset, mukautettuna liukenemaan olennaisilta osin täydellisesti väliaineessa, jonka pH-arvo on vähemmän kuin noin 3,9. Päällysteisiin voi sisältyä tavanomaisia lisäaineita, kuten pehmitteitä, pigmenttejä, väriaineita jne. Pehmitteisiin sisältyvät kiven-20 näisöljy, korkeassa lämpötilassa kiehuvat esterit, kas- ; viöljyt ja vastaavat.

• » ·

Kaupallisiin päällystekoostumuksiin, joiden on ha-vaittu olevan käyttökelpoisia, sisältyvät Eudragit®, yhtiön ··· Rohm Pharma, Westerstadt, Saksa, tuote, joka sisältää me- 25 takryylihapon ja metyylimetakrylaatin anioniaktiivisen ; polymeraatin; Surelease®, yhtiön Colorcon, Inc., West

Point, PA, tuote, joka sisältää etyyliselluloosan, dibu-tyylisebakaatin, öljyhapon, savuavan piidioksidin ja ammo-niumhydroksidin vesipitoisen dispersion; Aquacoat®, yhtiön 30 FMC Corp. tuote, joka sisältää etyyliselluloosan vesipi-: toisen dispersion; Coateric®, yhtiön Colorcon, Inc., tuo- te, joka sisältää polyvinyyliasetaattiftalaatin; Aquateric®, yhtiön FMC Corp. tuote, joka sisältää selluloo-sa-asetaattiftalaatin; Eastman C-A-Ptm, yhtiön Eastman ‘ ' 35 Kodak Company, Rochester, New York, tuote, joka sisältää 20 110163 selluloosa-asetaattiftalaatin, ja Eastman C-A-Ttm, yhtiön Eastman Kodak Company tuote, joka sisältää selluloosa-ase-taattitrimellitaatin. Hydroksipropyylimetyyliselluloosa on edullinen päällysteaine nopeasti lääkettä vapauttavia ra-5 keitä varten.

Vaikka painon mukaan enintään noin 1-10 osan painon lisäys päällysteestä johtuen perustuen päällystämättömien, nopeasti lääkettä vapauttavien rakeiden painoon on sopiva, painon mukaan noin 1-5 osan painon lisäys on 10 edullinen ja painon mukaan noin 2 osan painon lisäys on edullisin.

Tämä polymeeripäällyste voi myös mahdollisesti sisältää esipäällysteen, päällyskerroksen tai edellä mainittujen yhdistelmän. Parhaita tuloksia varten painon mukaan 15 1-10 osaa käsittävä painon lisäystaso on edullinen ta vanomaisen päällysteen lisäksi käyttäen vesipitoisia pääl-lystekoostumuksia.

Päällystettyjen pallomaisten rakeiden polymeeri-päällyste sekoitetaan, jotta tuotetaan liukoisuusominai-20 suudet, jotka ovat pH-arvosta riippumattomia ja myös pH-; arvolle herkkiä. Päällysteen pitäisi voida alkaa turvota .··· ja vapauttaa hitaasti minosykliiniä mahalaukkuun. Saavu- tettuaan pohjukaissuolen/tyhjäsuolen pH-herkkä polymeeri liukenee ja minosykliini vapautuu täydellisesti päällyste-25 tyistä pelleteistä ja hajoaa nopeasti ja olennaisilta osin \ ; kokonaan, koska väliaineen pH-arvo on noin 4,0 - 7,5, jol loin eroosio estyy, mutta ei ole mahdotonta tuon pH-alueen ulkopuolella, kuten ihmisen mahalaukussa. Siten lääkkeen jäljellä oleva osuus vapautuu nopeasti ja säädellystä 30 päällystetyistä pallomaisista rakeista ylemmässä ohutsuo- : ·. lessa, so. pohjukaissuolessa.

Kalvon muodostavat polymeerit voivat vaihdella suu-resti tyypiltään ja määrältään, mikä on vastaavuussuhteessa kalvon tai päällysteen paksuuteen.

I > * * * » 110163 21

Kuvaavia, mutta ei rajoittavia polymeerejä pellettien päällystämiseksi ovat metyyliselluloosa, etyylisellu-loosa, hydroksietyyliselluloosa, hydroksipropyylisellu-loosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa, hydroksipropyy-5 limetyyliselluloosaftalaatti,selluloosa-asetaattiftalaat- ti, hydroksipropyylimetyyliselluloosasukkinaatti, (met)ak-ryylihapon tai (met)akryylihappometyyliesterin polymeeri tai sekapolymeeri, polyvinyyliasetaattiftalaatti tai poly-vinyyliasetaatin polymeerit ja sekapolymeerit, selluloosa-10 asetaatti, rasvahapot ja niiden esterit, selluloosa-ase- taattitrimellitaatti ja minkä tahansa edellä mainittujen seokset. Nämä päällysteet voivat myös sisältää mitä tahansa tavanomaisista päällystelisäaineista, jotka on mainittu edellä. Sopivan hydroksipropyylimetyyliselluloosan muodon 15 viskositeetti on 0,003 - 0,1 Pa»s 220 °C:n lämpötilassa (U.S. National Formulary XIII) ja erityisesti viskositeetti on 0,006 Pa»s 20 °C:n lämpötilassa. Päällysteenä edullinen on hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaatin ja hydroksipropyylimetyyliselluloosan yhdistelmä ja edulli-20 simmin nämä päällysteet on mukautettu liukenemaan olennai- ; ; silta osin täydellisesti väliaineessa, jonka pH-arvo on .··' noin 5,0 tai suurempi kuin noin 5,5.

,. Vaikka sopiva on painon mukaan noin 5-35 osaa kä- ... sittävä painon lisäys johtuen polymeeriseospäällysteestä 25 perustuen päällystämättömien pallomaisten rakeiden (pääl-; lystettyjen pallomaisten rakeiden prekursoreiden) tai yti men painoon, painon mukaan noin 5-25 osaa käsittävä painon lisäys on edullinen ja painon mukaan noin 10 - 25 osaa käsittävä lisäys on edullisin.

30 Polymeeripäällyste voi sisältää myös itsenäisesti I \ esipäällysteen, päällyskerroksen tai edellä mainittujen seoksen. Parhaita tuloksia varten painon mukaan 1-10 .1,1 osaa käsittävä painon lisäystaso on edullinen tavanomaisen ; päällysteen lisäksi käytettäessä vesipitoista valmistetta.

» > > 1 1 • 1 110163 22

Minosykliinin ja täyteaineen määrät nopeasti lääkettä vapauttavien rakeiden tapauksessa voivat vaihdella suuresti, mutta yleensä minosykliinin määrä on noin 10 -70 osaa painon mukaan ja täyteaineen määrä on noin 90 - 30 5 osaa painon mukaan perustuen painon mukaan 100 osaan mino-sykliiniä ja täyteainetta yhdistettynä. Edullisesti nopeasti lääkettä vapauttavat rakeet sisältävät noin 50 osaa painon mukaan minosykliiniä ja noin 50 osaa painon mukaan täyteainetta perustuen painon mukaan 100 osaan minosyklii-10 niä ja täyteainetta yhdistettynä.

Polymeeriseoksella päällystettyjen pallomaisten rakeiden prekursoreiden tai monikerroksisilla koostumuksilla päällystetyn ytimen tapauksessa minosykliinin määrän pitäisi olla noin 10 - 80 osaa painon mukaan ja täyteaineen 15 määrän pitäisi olla noin 90 - 20 osaa painon mukaan perustuen 100 osaan painon mukaan minosykliiniä ja täyteainetta yhdistettynä. Polymeeriseospäällysteen määrä prekursoreiden tai ytimen pinnalla vaihtelee myös laajalti ja on kuvattu edellä. Edullisesti päällystetyt pallomaiset rakeet 20 sisältävät noin 60 osaa painon mukaan minosykliiniä ja ; noin 40 osaa painon mukaan täyteainetta perustuen 100 osaan painon mukaan minosykliiniä ja täyteainetta yhdisti1. tettynä ja polymeeriseospäällyste muodostaa painon mukaan , noin 10 - 25 osaa käsittävän painon lisäyksen perustuen .! ! 25 100 osaan painon mukaan minosykliiniä ja täyteainetta yh- ; distettynä.

* Farmaseuttisten lääkkeenvapauttamisjärjestelmien aineosilla voidaan täyttää joko kovakuorigelatiini- tai pehmeäkuorigelatiinikapselit pelkästään tai muiden aktii- 30 visten lääkkeiden, voiteluaineiden, hajotusaineiden, peh-: mitteiden, väriaineiden, pigmenttien, makuaineiden ja mui- ; ‘ den lisäaineiden tai minkä tahansa edellä esitettyjen yh- distelmän kanssa muodostus- ja/tai täyttökoneen avulla ja mahdollisesti kapselit voidaan sulkea tiiviisti millä ta- ’’* 35 hansa farmaseuttisen alan ammattimiehen tuntemalla taval- • » j 23 110163 la, mukaan luettuna pistehitsaus, gelatiininauhat ja kapse-leihin sopivat lukkorenkaat.

Tässä keksinnössä käytettävät kovakuorikapselit koostuvat yleensä gelatiinista, vedestä ja mahdollisesti 5 FD&C-väriaineista, samentimista, kuten titaanioksidista, ja rikkidioksidista minkä tahansa hajoamisen estämiseksi, sekä mistä tahansa edellä mainittujen yhdistelmästä. Yleensä ne sisältävät kaksi osaa toisen ulottuessa toisen yli, jolloin kapseli ympäröi täydellisesti täytettä.

10 Tässä keksinnössä käytettävät pehmeäkuorikapselit ovat yleensä pehmeitä, pallonmuotoisia gelatiinikuoria, jotka ovat jonkin verran paksumpia kuin kovakuorikapselin kuori. Gelatiini pehmitetään tavallisesti lisäämällä glyserolia, sorbitolia tai vastaavaa polyolia. Ne voivat myös 15 sisältää säilöntäaineen sienten kasvun estämiseksi.

Kaikkia tässä kuvattuja farmaseuttisia lääkkeenva-pauttamisjärjestelmiä, koostumuksia tai suun kautta otettavia annostusyksikkömuotoja voidaan valmistaa käyttäen mitä tahansa tavanomaista farmaseuttista tuotantolaitteistoa.

20 Kuvio 1 kuvaa tyypillisiä vaiheita valmistettaessa päällystämättömiä pallomaisia rakeita käytettäväksi joko päällystämättöminä, nopeasti lääkettä vapauttavina rakeina ! *.· ' tai pH-herkällä polymeerillä päällystettyjen pallomaisten ;_i( rakeiden prekursoreina. Ensiksi sekoitetaan tehokas määrä :’·* 25 vähintään yhtä farmaseuttisesti hyväksyttävää täyteainetta •V ja tehokas antibakteerinen määrä 7-dimetyyliamino-6-deoksi- 6-demetyylitetrasykliiniä tai sen ei-myrkyllistä happoaddi-tiosuolaa sekoittimessa. Tulokseksi saatua ensimmäisen vaiheen seosta rakeistetaan nestemäisen väliaineen, esimerkik-30 si vesipitoisen liuoksen tai orgaanisen liuottimen, edulli-‘ sesti veden, avulla, kunnes saadaan sopiva konsistenssi *·. suulakepuristusta varten. Sitten tulokseksi saatu ra- t * keistettu massa suulakepuristetaan suulakepuristi- ,·** messa tai suulakepuristimessa/pallonmuodostuslaitteessa so- 35 i 24 110163 pivan kokoisen, esimerkiksi 1,0 mm:n rei'itetyn levyn läpi ja tuotteesta muodostetaan palloja suurella nopeudella riittävän pitkän aikaa pallomaisten rakeiden muodostamiseksi. Märkiä pallomaisia rakeita kuivataan sitten tavan-5 omaisen laitteen avulla sopivissa lämpötiloissa, esimerkiksi lautaskuivureissa 55 - 65 °C:n lämpötilassa tai sopivassa leijupetikuivausjärjestelmässä 65 - 70 °C:n lämpötilassa, pieneen kosteuspitoisuuteen, esimerkiksi noin 1 -7 %:n, edullisesti noin 2 - 5 %:n kosteuspitoisuuteen.

10 Kuvio 2 kuvaa sitä, että sitten nopeasti lääkettä vapauttavat rakeet voidaan mahdollisesti päällystää olennaisilta osin yhtenäisellä polymeeripäällysteellä, joka hajoaa nopeasti ja olennaisilta osin täydellisesti väliaineessa, jonka pH-arvo on vähemmän kuin noin 3,9, halutun 15 päällysteen muodostavan polymeerin vesipitoisen tai orgaanisen liuottimen, esimerkiksi metyleenikloridin ja/tai metanolin, liuoksen avulla käyttäen leijupetiteknologiaa, pannupäällystystä tai vastaavaa. Edullisesti käytetään leijupetimenetelmiä. Kuvio 2 kuvaa myös sitä, että pääl-20 lystettyjen pallomaisten rakeiden prekursorit päällyste- ; tään toisistaan riippumatta olennaisilta osin yhdenmukai- • » » sella polymeeriseospäällysteellä, joka hajoaa nopeasti ja ‘ osittain veteen ja sen jälkeen se hajoaa olennaisilta osin , < täydellisesti väliaineeseen, jonka pH-arvo on noin 4,0 - .!’! 25 7,5, edellä selitetyllä tavalla.

*, | Alkuannoksen hoidollisesti tehokas määrä päällystä- * * ' mättömiä, nopeasti lääkettä vapauttavia rakeita tai mah dollisesti päällystettyjä, nopeasti lääkettä vapauttavia rakeita voidaan sitten sekoittaa pienitehoisessa leikkaus-30 sekoittimessa sekundaarisen annoksen polymeeriseoksella > ;/· päällystettyjen pallomaisten rakeiden hoidollisesti tehok- kaan määrän kanssa.

.j/ Kovakuori- tai pehmeäkuorikapseli voidaan täyttää ainakin osittain ja mahdollisesti sulkea tiiviisti, kuten t 110163 25 edellä on kuvattu, suun kautta otettavan annostusyksikkö-muodon muodostamiseksi kapselina.

Farmaseuttiset lääkkeenvapauttamisjärjestelmät, pallomaisista rakeista koostuvat farmaseuttiset koostumuk-5 set tai niitä sisältävät, suun kautta otettavat annostus-yksikkömuodot voidaan antaa potilaalle ravinnonoton mukana, jolloin säilytetään lämminverisen nisäkkään verivir-rassa hoidollinen minosykliinitaso noin 24 tunnin ajan ja siten tuotetaan noin 24 tuntia kestävä hoidollinen lääk-10 keen pitoisuus vereen kerran päivässä otettavan annostus-järjestelmän avulla.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä ilman rajoitusta. Kaikki osat on annettu painon mukaan ellei toisin mainita. Biologinen käyttökelpoisuus on annostusmuodosta 15 peräisen olevan, verivirran tavoittavan lääkkeen sekä todellisen määrän että kokonaismäärän (alan) funktio, ja absoluuttinen termi, joka osoittaa annostusmuodosta peräisen olevan, verivirran tavoittavan lääkkeen sekä todellisen määrän että kokonaismäärän (alan) mittausta.

20 Vertaileva esimerkki IA* ;;; Yksi tabletti, joka sisältää 50 mg minosykliinihyd- ' rokloridia (Minocin® - Lederle Laboratoires), annetaan ih- mispotilaalle ja minosykliinihydrokloridin konsentraatio-tasot seerumissa mitataan 12 tunnin aikana. Toinen tablet- ',· 25 ti, joka sisältää 50 mg minosykliinihydrokloridia (Mino- : : : cin®), annetaan potilaalle 12 tunnin ajanjakson lopussa ja minosykliinihydrokloridin konsentraatiotasot seerumissa mitataan seuraavien 12 tunnin aikana. Tulokset esitetään kuviossa 5 käyränä, joka ilmaistaan tunnuksella "Vertai-• . 30 leva esimerkki IA*".

Biologinen käyttökelpoisuus on 100 %, koska tämä on viitearvo vertailua varten.

:. ·' Minosykliinihydrokloridin maksimaalinen konsentraa- tio seerumissa, 0,8 mcg/ml seerumia, ensimmäisten 12 tun-35 nin aikana saavutetaan 2 tunnin kuluttua ja minosyklii- 26 110163 nikloridin maksimaalinen konsentraatio seerumissa, 1,3 mcg/ml, toisten 12 tunnin aikana saavutetaan 2 tunnin kuluttua toisen tabletin ottamisesta. Minosykliinihydro-kloridin konsentraatiotaso plasmassa vaihtelee laajasti, 5 kuten kuvassa 5, ja siitä voi olla tuloksena ei-toivottuja sivuvaikutuksia, kuten pahoinvointia ja mahalaukun ärsytystä.

Vertaileva esimerkki IB* [QDIV] (a) Valmistetaan seos sekoittamalla 2 500 osaa mi-10 nosykliinihydrokloridijauhetta (Minocin® - Lederle Labora- toires) ja 2 500 osaa mikrokiteistä selluloosaa (Avicel® PH-101, FMC Corporation) Hobart-sekoittimessa pienellä nopeudella. Sitten jauheseos rakeistetaan suulakepuristetta-vaan konsistenssiin lisäämällä tilavuuden mukaan 3 000 15 osaa vettä hitaasti ja sekoittaen. Tulokseksi saatu rakeinen tuote suulakepuristetaan suurella nopeudella 1,0 mm:n levyn läpi NICA -suulakepuristimessa/pallonmuodostuslait-teessa, malli S450, ja sen jälkeen tuotteesta muodostetaan palloja suurella nopeudella. Märkiä palloja kuivataan . 20 Aeromatic -leijupetikuivurissa 70 °C:eisessa ilmansyö- ;;; tössä, kunnes kosteuspitoisuus on noin 1 - 7 %, jolloin '···' muodostuu keltaisia päällystämättömiä lääkettä nopeasti ‘ vapauttavia rakeita, joilla on tasainen pinta ja homogee- ninen tetrasykliiniyhdisteen jakautuma, j 25 (b) Valmistetaan seos sekoittamalla 3 000 osaa mi- nosykliinihydrokloridi jauhetta (Minocin® - Lederle Labora-toires), 1 650 osaa mikrokiteistä selluloosaa (Avicel® PH-101, FMC Corporation) ja 350 osaa AC-DI-SOL:ia (kroskarmelloosinatriumia) Hobart-sekoittimessa pienellä . 30 nopeudella. Jauheseos rakeistetaan sitten suulakepuristet- tavaan konsistenssiin lisäämällä tilavuuden mukaan 3 000 ;·. osaa vettä hitaasti ja sekoittaen. Tulokseksi saatu ra- : : keistettu tuote suulakepuristetaan suurella nopeudella 1,0 mm:n levyn läpi NICA-suulakepuristimessa/pallonmuodos-35 tuslaitteessa, malli S450, ja sen jälkeen tuotteesta muo- 110163 27 dostetaan palloja suurella nopeudella- Märkiä palloja kuivataan Aeromatic-leijupetikuivurissa 70 °C:eisessa ilman-syötössä, kunnes kosteuspitoisuus on noin 1 - 7 %, päällystettyjen pallomaisten rakeiden prekursoreiden muodosta-5 miseksi.

Ydinpelletit päällystetään liuoksella, joka sisältää seoksen, jossa on hydroksipropyylimetyyliselluloosa-ftalaattia (HCMCP 50), pH-arvosta riippuvaista polymeeriä, joka liukenee pH-arvon ollessa 5 ja sitä enemmän, ja hyd-10 roksipropyylimetyyliselluloosaa (HPMC), vesiliuokoista, huokosia muodostavaa polymeeriä, joka liukenee kaikissa pH-olosuhteissa. Siten kehitetty päällystepolymeerijärjestelmä (HCMCP 50 : HPMC) tuottaa päällystetyn järjestelmän, jossa jonkin veraan lääkettä vapautuu mahalaukun happamas-15 sa ympäristössä (pH-arvo 1 - 3) ja jäljelle jäänyt osa lääkkeestä vapautuu nopeasti ylemmässä ohutsuolessa (pH-arvo 4,5 - 6,5).

Tämän saavuttamiseksi polymeeripäällystesekoitus valmistetaan sekoittamalla 10,0 osaa hydroksipropyylime-20 tyyliselluloosaftalaattia (HPMCP-50, Shin-Etsu Chemical,

Tokio, Japani), 2,5 osaa hydroksipropyylimetyyliselluloo-“···' saa, 2,5 osaa kivennäisöljyä ja 1,67 osaa oranssiväriai- ·.’ ' netta (Opaspray K-l-2562, Colorcon, Inc., West Point, PA) ja liuottamalla seos orgaaniseen liuottimeen.

| ’ : 25 Polymeeriseospäällysteen liuosta ruiskutetaan pääl- lystettyjen pallomaisten rakeiden kuivattujen prekursoreiden pinnalle prekursoreiden määrän ollessa 900 g alkunopeudella 7 ml/min, joka nostetaan vähitellen 9 ml:aan/min, Uni-Glatt Model 82/E -leijupedissä, kunnes . . 30 saavutetaan painon lisäys 20 osaa painon mukaan perustuen päällystettyjen pallomaisten rakeiden prekursoreiden pai-’noon. Ilman syöttö säädetään lämpötilaan 54 °C, kun taas : ; ilman poisto säädetään lämpötilaan 22 - 25 °C.

Muodostetaan pH-herkällä polymeeriseoksella pääl-35 lystetyt pallomaiset rakeet, joiden polymeeripäällyste on 110163 28 mukautettu vapauttamaan jonkin verran lääkettä mahalaukun happamassa ympäristössä (pH-arvo 1 - 3) ja hajoamaan nopeasti ja olennaisilta osin täydellisesti lääkkeen jäljellä olevan osan vapauttamiseksi ylemmässä ohutsuolessa 5 (pH-arvo 4,5 - 6,5).

(c) Sekoitetaan 750 osaa vaiheen (a) menetelmän avulla valmistettuja, nopeasti lääkettä vapauttavia rakeita ja 750 osaa vaiheen (b) menetelmän avulla valmistettuja, polymeeriseoksella päällystettyjä pallomaisia rakeita 10 pienitehoisessa leikkaussekoittimessa pienellä nopeudella sekoitusajan ollessa 15 min palloista muodostuvan, farmaseuttisen koostumusseoksen muodostamiseksi.

(d) Vaiheen (c) menetelmän avulla valmistetulla seoksella täytetään kovakuorigelatiinikapselit, jolloin 15 muodostetaan suun kautta otettavat annostusyksikkömuodot, joissa minosykliinin kokonaispitoisuus on 100 mg, jolloin 50 mg minosykliinistä sisältyy nopeasti lääkettä vapauttaviin rakeisiin ja 50 mg minosykliinistä sisältyy pH-her-källä polymeerien seoksella päällystettyihin pallomaisiin 20 rakeisiin.

Minosykliinihydrokloridin liukenemisprofiilit määritetään U.S.P. XXI -koemenetelmien avulla käyttäen puskuroituja väliaineita, joiden pH-arvot ovat 4,0 ja 6,0. Tu-·, ,· lokset esitetään kuvissa 3 ja 4, vastaavassa järjestykses- • 25 sä, graafisessa muodossa.

.* : Vertaileva esimerkki 1C* [QDV]

Esimerkin IB* menetelmä toistetaan, paitsi että vaiheen (b) menetelmää muunnetaan seuraavasti: (b) Valmistetaan pH-herkkä polymeeripäällysteseos 30 sekoittamalla 5,94 osaa hydroksipropyylimetyyliselluloosa- ‘ , ftalaattia (HPMCP-50, Shin-Etsu Chemical, Tokio, Japani), 0,31 osaa hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, 1,25 osaa kivennäisöljyä ja 0,83 osaa oranssiväriainetta (Opasspray : K-l-2562, Colorcon, Inc., West Point, PA) ja liuottamalla 35 seos orgaaniseen liuottimeen.

29 110163

Polymeeriseospäällysteen liuosta ruiskutetaan päällystettyjen pallomaisten rakeiden kuivattujen prekursorei-den pinnalle prekursoreiden määrän ollessa 900 osaa vertailevan esimerkin IB* vaiheen (b) mukaisesti, kunnes saa-5 vutetaan painon lisäys 10 osaa painon mukaan perustuen päällystettyjen pallomaisten rakeiden prekursoreiden painoon.

Muodostetaan polymeeriseoksella päällystetyt pallomaiset rakeet, joiden polymeeripäällyste on mukautettu va-10 pauttamaan jonkin verran lääkettä mahalaukun happamassa ympäristössä (pH-arvo 1 - 3) ja hajoamaan nopeasti ja olennaisilta osin täydellisesti lääkkeen jäljellä olevan osan vapauttamiseksi ylemmässä ohutsuolessa (pH-arvo 4,5 -6,5).

15 (c) Sekoitetaan 750 osaa vaiheen (a) menetelmän avulla valmistettuja, nopeasti lääkettä vapauttavia rakeita ja 750 osaa vaiheen (b) menetelmän avulla valmistettuja polymeeriseoksella päällystettyjä pallomaisia rakeita pienitehoisessa leikkaussekoittimessa pienellä nopeudella 20 sekoitusajan ollessa 15 min palloista koostuvan farmaseuttisen koostumusseoksen muodostamiseksi.

*·. (d) Vaiheen (c) menetelmän avulla valmistetulla ·.· seoksella täytetään kovakuorigelatiinikapselit, jolloin saadaan suun kautta otettavat annostusyksikkömuodot, jois-25 sa minosykliinin kokonaispitoisuus on 100 mg, jolloin 50 mg minosykliinistä sisältyy nopeasti lääkettä vapauttaviin rakeisiin ja 50 mg minosykliiniyhdisteestä sisältyy pH-herkällä polymeerien seoksella päällystettyihin pallomaisiin rakeisiin.

. 30 Minosykliinihydrokloridin liukenemisprofiilit mää- ritetään U.S.P. XXI -koemenetelmien avulla käyttäen pusku-( roituja väliaineita, joiden pH-arvot ovat 4,0 ja 6,0. Tu- lokset esitetään kuvissa 3 ja 4, vastaavassa järjestykses-sä, graafisessa muodossa.

t » » » 30 110163

Esimerkki 1 [QDVI]

Esimerkin 1C* menetelmä toistetaan, paitsi että vaiheet (b) ja (c) muunnetaan seuraavasti: (b) Valmistetaan polymeeripäällysteseos sekoitta-5 maila 8,0 osaa hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaattia (HPMCP-50, Shin-Etsu Chemical, Tokio, Japani), 2,0 osaa hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, 2,0 osaa kivennäisöl-jyä ja 1,30 osaa oranssiväriainetta (Opaspray K-l-2562, Colorcon, Inc., West Point, PA) ja liuottamalla seos or-10 gaaniseen liuottimeen.

Polymeeriseospäällysteen liuosta ruiskutetaan päällystettyjen pallomaisten rakeiden kuivattujen prekursorei-den pinnalle prekursoreiden määrän ollessa 900 osaa vertailevan esimerkin 1C* vaiheen (b) mukaisesti, kunnes saa-15 vutetaan painon lisäys 20 osaa painon mukaan perustuen päällystettyjen pallomaisten rakeiden prekursoreiden painoon.

Muodostetaan pH-herkällä polymeeriseoksella päällystetyt pallomaiset rakeet, joiden polymeeripäällyste on . 20 mukautettu vapauttamaan jonkin verran lääkettä mahalaukun ;; happamassa ympäristössä (pH-arvo 1 - 3) ja hajoamaan no- '-·* peasti ja olennaisilta osin täydellisesti lääkkeen jäljel- V lä olevan osan vapauttamiseksi ylemmässä ohutsuolessa (pH-arvo 4,5 - 6,5).

j ' 25 (c) Sekoitetaan 900 osaa vaiheen (a) menetelmän avulla valmistettuja, nopeasti lääkettä vapauttavia rakei-ta ja 600 osaa vaiheen (b) menetelmän avulla valmistettuja, pH-herkällä polymeeriseoksella päällystettyjä pallomaisia rakeita pienitehoisessa leikkaussekoittimessa pie-30 neliä nopeudella sekoitusajan ollessa 15 min palloista koostuvan farmaseuttisen koostumusseoksen valmistamiseksi. ’·; (d) Vaiheen (c) menetelmän avulla valmistetulla : : seoksella täytetään kovakuorigelatiinikapselit, jolloin saadaan suun kautta otettavat annostusyksikkömuodot, jois- • i * 35 sa minosykliinin kokonaispitoisuus on 100 mg, jolloin 110163 31 60 mg minosykliinistä sisältyy nopeasti lääkettä vapauttaviin rakeisiin ja 40 mg minosykliiniyhdisteestä sisältyy pH-herkällä polymeeriseoksella päällystettyihin pallomaisiin rakeisiin.

5 Minosykliinihydrokloridin liukenemisprofiilit mää ritetään U.S.P. XXI -koemenetelmien avulla käyttäen puskuroituja väliaineita, joiden pH-arvot ovat 4,0 ja 6,0. Tulokset esitetään kuvissa 3 ja 4, vastaavassa järjestyksessä, graafisessa muodossa.

10 Edellä valmistetut annostusmuodot formuloitiin useiden biologista käyttökelpoisuutta parantavien tekijöiden vaikutuksen määrittämiseksi. Ne kuvataan seuraavassa: 1. Pellettien päällystämättömän osuuden lisääminen valmisteessa.

15 2. Huokosia luovien aineiden sekoittaminen polymee- ripäällysteeseen, esimerkiksi pelletit päällystetään vesiliukoisen ja pH-herkän polymeerin seoksella (HPMC/HPMCP 50) ja vaihdellaan näiden kahden polymeerin välistä suhdetta.

. 20 3. Säädetään päällysteen määrää pellettien pinnal- ;;; la.

·· On edullista käyttää muunnelmaa 2 tuotteen biologi- * * sen käyttökelpoisuuden lisäämiseksi, koska muunnelma 1 tuottaa mahdollisesti tuotteen, joka on samanlainen kuin ti « • ',· 25 välittömästi lääkkeen vapauttava tuote, ja muunnelma 3 .‘(ί saattaisi tuottaa tuotteen, jossa lääkkeen vapautuminen vaihtelee enemmän, koska käytetään pientä päällysteen määrää.

Vertailevat esimerkit IB*, 1C* ja esimerkki 1 kehi-30 tettiin käyttäen kaikkia edellä mainittuja muuttujia.

* »

Niissä annostuksen vahvuus oli 100 mg. Ne kaikki sisälsi-*; , vät keltaisten päällystämättömien ja oranssien päällystet- • » t ί§ί tyjen pellettien seoksen. Ne poikkesivat toisistaan liuke- nemisprofiiliensa suhteen tutkittuna liukenemisväliainees-35 sa, jonka pH-arvo oli 4,0 (taulukko 1 ja kuvio 3). Liuke- 32 110163 ! j nemisväliaineessa, jonka pH-arvo oli 6,0, kaikilla oli samanlaiset profiilit, kuten oli odotettua, osoittaen lääkkeen täydellistä vapautumista, joka tapahtui ympäristössä, jonka pH-arvo oli 6,0 (taulukko 1 ja kuvio 4).

5 Keltaiset, päällystämättömät nopeasti lääkettä va pauttavat pelletit, joita käytettiin kaikissa esimerkeissä, koostuivat minosykliini-HCl:sta ja mikrokiteisestä selluloosasta. Mikrokiteinen selluloosa tuottaa matriisin minosykliinin liuottamiseksi säädellystä näistä pelle-10 teistä. Oranssinväristen, päällystettyjen pellettien ydin-koostumus, jota käytettiin kaikissa esimerkeissä, sisältää minosykliini-HCl:a, mikrokiteistä selluloosaa ja kroskarmelloosinatriumia. Kroskarmelloosinatrium sisältyy päällystettyjen pellettien ytimiin toimiakseen hajotusai-15 neena tuottaen siten selluloosamatriisin nopean hajoamisen lääkkeen vapauttamiseksi välittömästi päällystepolymeerin liukenemisen jälkeen.

Ydinpelletit päällystetään liuoksella, joka sisältää seoksen, jossa on hydroksipropyylimetyyliselluloosa-, 20 ftalaattia (HPMCP 50), pH-arvosta riippuvaista polymeeriä, ; joka liukenee pH-arvon ollessa 5 tai enemmän, ja hydroksi- ' · propyylimetyyliselluloosaa (HPMC), vesiliukoista, huokosia V muodostavaa polymeeriä, joka liukenee kaikissa pH-olosuh- teissa. Siten esimerkkien päällystepolymeerijärjestelmä < ',· 25 (HPMCP 50 : HPMC) tuottaa päällystejärjestelmän, jossa jonkin verran lääkettä vapautuu mahalaukun happamassa ympäristössä (pH 1 - 3) ja jäljelle jäänyt osuus lääkkeestä vapautuu nopeasti ylemmässä ohutsuolessa (pH 4,5 - 6,5).

Ottaen huomioon näiden prototyyppien kahden sykäyk-30 sen avulla tapahtuva lääkkeenvapauttamismalli, niitä var- f ! ten on sopiva liukenemiskoemenetelmä kahdessa puskuroidus-'; , sa väliaineessa (pH 4,0 ja pH 6,0), koska liukenemisvä- v liaine, jonka pH-arvo on 4,0 (0 - 02 M asetaattipuskuri), erottaa näiden annostusmuotojen liukenemisprofiilit, kuten 35 kuviossa 3 on esitetty. Liukenemisväliaine, jonka pH-arvo > I ! 33 110163 on 6,0 (0,05 M fosfaattipuskuri) puolestaan tuottaa varmuuden siitä, että minosykliini liukenee täydellisesti ohutsuolen ylemmän osan pH-olosuhteissa, kuten kuviossa 4 esitetään.

5 Nämä prototyypit (QD-IV, QD-V & QD-VI; 100 mg: n kapselit) arvioitiin ihmisellä käyttäen verranteena Minocin® -tabletteja (50 mg, kaksi kertaa päivässä) Guy's Hospital'ssa Lontoossa biologista käyttökelpoisuutta (BA) koskevassa esitutkimuksessa. Biologisen käyttökelpoisuuden 10 esitutkimuksessa seulottiin prototyypit käyttäen yhden annoksen tutkimusmallia.

Esitutkimus osoitti, että prototyypin QD-VI biologinen käyttökelpoisuus oli 89 %, joka oli parempi kuin prototyypillä QD-IV (65 %) tai prototyypillä QD-V (80 %), 15 verrattuna verranteeseen. Tämän tutkimuksen tulokset esitetään taulukossa 1 ja graafisesti kuvassa 5. Protyyppi QD-VI valittiin sitten biologisen käyttökelpoisuuden mo-niannostutkimukseen. Moniannostutkimuksen tulokset esitetään taulukossa 3.

34 110163

Taulukko 1

Minosykliini-prototyyppien QD-IV, V ja VI liukenemista koskevat tiedot puskuriväliaineissa, joiden pH-arvot ovat 4,0 ja 6,0 5

Puskuri, pH 4,0

Liuennut minosykliini, % A;j^a (keskiarvo + keskivirhe, N = 12)

min____QD-IV_ QD~V_QD~VI

10 0 0 0 o 30 39,5+/-10,3 45,8+/-4,9 57,7+/-4,1 60 53,2+/-12,0 60,0+/-6,3 73,9+/-5,5 90 65,5+/-11,7 79,1+/-6,8 83,2+/-5,2 120 78,2+/-10,4 89,5+/-4,6 90,5+/-5,0 15

Puskuri, pH 6,0

Liuennut minosykliini, % (keskiarvo + keskivirhe, N = 12)

Aika 20 min QD-IV_QD-V_QD-VI_ • 0 0 0 0 : I 30 74,3 + /-6,3 80,3 + /-3,2 76,7 + /-5,9 60 95,8 + /-5,9 102,4 + /-2,7 96,6 + /-5,1 90 99,9+/-5,2 104,2+/-2,3 103,3+/-2,3 :··: 25 120 102, 3 + /-4,2 104,5 + /-2,4 105,4 + /-1,8 > i t 35 110163

Taulukko 2

Yhteenveto tuloksista, jotka on saatu in vivo käyttäen prototyyppejä QD-IV, QD-V & QD-VI

5 (100 mg:n kapselit)

Yhden annoksen tutkimuksesta saadut tiedot

Biologinen

Tmax Cmax käyttökelpoisuus (h) (mcg/ml) käyrän alapuolelle jäävä ala (4) (%) MINOCIN* tabletit 2,0 0,9 100 2 kertaa (50 mg, päivässä) (14,3)* (1,3)* 15 QD-IV (100 mg, QD) 2,8 1,2 62 QD-V (100 mg, QD) 3,1 1,3 80 QD-VI (100 mg, QD) 2,7 1,5 89

Numero suluissa on toista annosta koskeva tieto 110163 36 I to

C — — — rH

0 (N Ti* .H

G ro VO (N 3 c > •HO o rH LO <0 > P — —' — — (OP c 01 OS 0 (0 E > to O - (0

or- O CO <N CO X

f-i I O lO rH <P O

:ro ... I . c . > γμ tj< m o <o p ·η (N σ> O > •h :(0 »h (0 rH 0. (0

0) G

co 3 a — — — a> (0 O CO Ή I—I to XV Xf rH o — (0 ... (0 to o «H r- c ^x> m — — — 3

I CL P

a v a ω

* .M

v£> (0 I Φ :it O' Ό r- ή > co ir> ο Ό H .... .

:ι0 rH γμ Ό I I C

CL (N CO <U

0) .c 3 10

1 G

me φ o ----— (1) 0 — e en o r- p

JA '.(0 G (NO ro G

2 CO -Η Ο Φ

3 CO > P Ο <H lO G

I-H :(0 10 P — w w Li 3 > os o at « *H > Η :(0

3 CL W

—· r- 3 •H * I O' Ό O 3 , Φ :(0 r- Oi o> v£> to ,,. P (N > ... » ·Η ... Ll-H rH «Η r- ι i oo r . , Hi . :nj (N σι a > 01 CL Ή ’ · · g 0)

• C X

r · Φ Ο :0 :φ * * ♦ -o in p p

p 0 '«r P P

,,. op * ►. o o> . ,. ΌΟΡΟ * -to os: , Φ-Η-ΗΡ —- — —. ,2* r-l L, •H P P 10 O' Ό CO Ή -, P4J(0 (NvOvO G X > • . <H (0 ... ο ·Η

• * P — jQ CL o O in C X

* * * (00(0 •WWW -H W

> P P 01--0) • ’ oi p I . o ai x

! * X 0 G Ό rH C

, COG-HI C0OC0 0 — CP

0 O U :(0 CONOCO ·ημΦΦ . . X G 0 > * * · »I IJ3>G> ,.. GC-H tHiHO iG(0

,,. (0 -Η ·η :φ m e Q OJ P

* p > Σ a a; a > p

p (0 C —' —' *H

0) Li -HO

O — d? i-t (0 ^<0 X

co r- —. oi (o (0 to 0 1 o w 01 p

c :Φ p 3 P :(0 :rtJ

C> P 3 JS > > P

(0 -H O W 3 :Φ :(0 O

•H :(0 C * C -H tfl :i0 :(0 Ό G CL 41— 00 τ-,-,-ιφ

O C 0 C CL w -H

£· -H P G —* >0)4)P

CO H IJI (0-HOI 0 I -H rH

, . Ό 0 > 0) g O <0 > JS P Q i-H ι-H P

, . * IX ίΗ-ν,-Η (0(0 10(0(0 o 01 01 (0 f · o Jö — rHrococLa:P3(0 ^h^h > . 030 (U**H3wwpp(0 c O 0 01 ι-H P «Η 0> J3 3 3 CL -H 3 3 «Η

*», C3W — O U (0 0) 0) :(0 JS \ C CL CL O

•H(0«0 rH 3EC-HGCÄ-H0 -H(0i0 CPflJ g a—oiocc (op ·η >-H >-h (0 ·Η 0 CL \(OCCL(0n3C>PrH(0(0C0 •Hpw Ol — -H ftf ·Η rH L L. 0) 0 X (0

' * rH 01 UJ^lOrHrHOGSHCGG >1 G C -H

,, ,½ > v£ S'— (OrH^O)0)-HOO <0 :flj :<0 3

' · >iCI — C 0> :0 > > 0> C C OGL, rH

• * (0 0):(0 «:(0:(0 0)P'-n'v.OCCC>i>i3 * 0 <U > X(OG>PPOyD-H-H-H ·η:ι0:(0 Cfl

CP-η (0BN:(0^!>illO>> Σ X X

' * * -H £ :(0 g £ :(0 :(0 3 :φ Q Q -H (0 (0 * ' Σ >> CL UHJS-oCOJiOOOQCKOS* * 37 110163 i Esimerkit IB*, 1C* ja 1 (kuvat 3 ja 4) osoittavat polymeeriseoksella päällystettyjen pallomaisten rakeiden valikoivia lääkkeen vapauttamisominaisuuksia.

Esimerkki 1 osoittaa tämän keksinnön mukaisesti 5 valmistettujen koostumusten ja suun kautta otettavien an-nostusyksikkömuotojen kykyä ylläpitää parempaa pitkäaikaista ja säädeltyä minosykliinin vapautumista ja siten kykyä tuottaa vereen suhteellisen tasainen, vähintään minimaalinen hoidollinen minosykliinin konsentraatiotaso noin 24 10 tunnin ajaksi antamalla lääke vain kerran päivässä.

Vertaileva esimerkki IA* kuvaa tavanomaisista mino-sykliiniannoksista tuloksena olevaa minosykliinin epätasaista vapautumisnopeutta ja laajoja pitoisuuden vaihteluja veressä.

15 Esimerkki 1 osoittaa lisäksi, että pitkäaikaiset, säädellyt lääkkeen vapauttamisominaisuudet säilyvät myös paastoavalla potilaalla, joten potilaalla ei ole tarvetta syödä säännöllisesti hoidollisen vaikutuksen vuoksi.

Vertaileva esimerkki IA* verrattuna esimerkkiin 1 : 20 kuvaa sitä, että tämän keksinnön suhteellisen pienet annok set tuottavat suhteellisen tasaiset, hoidollisesti tehok-kaat minosykliinin konsentraatiotasot.

Esimerkit 1 verrattuna vertaileviin esimerkkeihin IB* ja 1C* osoittavat, että jos nopeasti lääkettä vapautta-\ .’ 25 vat pelletit ovat enemmistönä, tämän keksinnön suun kautta ’ otettavat annostusyksikkömuodot ovat biologisesti käyttö kelpoisempia ja vähemmän alttiita menettämään biologista käyttökelpoisuutta syömisen jälkeen.

Kaikki mainitut potilaat, sovellutukset, julkaisut :,'v 30 ja koemenetelmät liitetään tähän viittauksena.

: ” Alan ammattimiehille tulevat mieleen monet tämän keksinnön muunnelmat edellä esitetyn yksityiskohtaisen kuvauksen valossa. Esimerkiksi erilliset lääkkeenottoyksiköt ·;·_ voivat olla erilaisia suun kautta otettavia annostus- ' 35 yksikkömuotoja, mukaan luettuna lääkkeellä päällystetyt 110163 38 pelletit, ja nopeasti lääkettä vapauttavien ja hitaasti lääkettä vapauttavien pellettien välinen suhde voi olla niinkin suuri kuin 80 : 20 osaa painon mukaan. Kaikki tällaiset muunnelmat kuuluvat liitteenä olevien patentti-5 vaatimusten aiottuun täyteen piiriin.

Claims (11)

1. Menetelmä farmaseuttisen lääkkeenvapauttamisjär-; jestelmän valmistamiseksi, joka on mukautettu tuottamaan 5 7-dimetyyliamino-6-deoksi-6-demetyylitetrasykliinin tai sen ei-myrkyllisen happoadditiosuolan hoidollisesti tehokkaan konsentraatiotason vereen pitkäksi aikaa, enintään noin 24 tunnin ajaksi, tunnettu siitä, että se käsittää seuraavat vaiheet: 10 (I) muodostetaan alkuannoskomponentti (a) sekoittamalla (i) tehokas määrä vähintään yhtä farmaseuttisesti hyväksyttävää täyteainetta ja (ii) tehokas antibakteerinen määrä 7-dimetyyli-15 amino-6-deoksi-6-demetyylitetrasykliiniä tai sen ei-myrkyl- listä happoadditiosuolaa; (b) rakeistetaan tulokseksi saatu seos rakeistus-nesteen läsnäollessa; (c) suulakepuristetaan tulokseksi saatu rakeinen 20 tuote; (d) tulokseksi saadusta suulakepuristetusta tuot-teestä muodostetaan palloja nopeasti lääkettä vapauttavien rakeiden muodostamiseksi, jotka on mukautettu vapauttamaan ;·,· olennaisilta osin täydellisesti mainittu tetrasykliini tai ! 25 sen suola väliaineessa, jonka pH-arvo on vähemmän kuin noin 3,9 ja (e) kuivataan mainitut, nopeasti lääkettä vapauttavat rakeet ja (II) muodostetaan toinen annoskomponentti 30 (a) sekoittamalla : (i) riippumaton määrä vähintään yhtä farmaseuttiin sesti hyväksyttävää täyteainetta, joka voi olla samanlainen tai erilainen kuin kohdassa (A) (a) (i) ; ja (ii) riippumaton, tehokas antibakteerinen määrä 7-• ’ 35 dimetyyliamino-6-deoksi-6-demetyylitetrasykliiniä tai sen ; ; ei-myrkyllistä happoadditiosuolaa; 110163 40 (b) rakeistetaan tulokseksi saatu seos rakeistus-nesteen läsnäollessa; (c) suulakepuristetaan tulokseksi saatu rakeinen tuote; 5 (d) tulokseksi saadusta suulakepuristetusta tuot teesta muodostetaan palloja päällystettyjen pallomaisten rakeiden prekursoreiden muodostamiseksi; (e) kuivataan mainitut prekursorit; (f) päällystetään mainitut prekursorit olennaisilta 10 osin yhtenäisellä päällysteellä, joka käsittää vähintään kahden polymeerin seoksen, jolloin toinen polymeereistä ei ole pH-herkkä ja hajoaa nopeasti veteen ja toinen polymeereistä on pH-herkkä ja hajoaa väliaineeseen, jonka pH-arvo on noin 4,5- 6,5 ja 15 (B) valmistetaan niistä säädellysti lääkettä vapa uttava farmaseuttinen koostumus suun kautta otettavassa an-nostusyksikkömuodossa täyttämällä ainakin osittain kova-tai pehmeäkuorikapseli farmaseuttisella lääkkeenvapautta-misjärjestelmällä, jossa on noin 51 - 80 osaa painon mukaan •‘J 20 vaiheiden (I) avulla valmistettuja nopeasti lääkettä vapa- uttavia rakeita ja noin 20 - 49 osaa painon mukaan hitaasti lääkettä vapauttavia rakeita, jotka on tuotettu vaiheiden .··* (II) avulla, ja mahdollisesti sulkemalla mainitut kapselit tiiviisti.

! 2 5 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, ' tunnettu siitä, että kapseli täytetään noin 55 - 70 osalla painon mukaan vaiheiden (I) avulla valmistettuja, nopeasti lääkettä vapauttavia rakeita ja noin 30 - 45 osalla painon mukaan vaiheiden (II) avulla valmistettuja, pääl-30 lystettyjä rakeita painon mukaan 100 osaa kohden mainittuja ; " rakeita. .,V

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kapseli täytetään noin 60 ·;· osalla painon mukaan vaiheiden (I) avulla valmistettuja, I 35 nopeasti lääkettä vapauttavia rakeita ja noin 40 osalla painon mukaan vaiheiden (II) avulla valmistettuja, päällys- 110163 41 { tettyjä rakeita painon mukaan 100 osaa kohden mainittuja rakeita.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan farmaseuttinen 5 lääkkeenvapauttamisjärjestelmä, jossa mainituissa nopeasti lääkettä vapauttavissa rakeissa mainittu tetrasykliini tai sen suola käsittää noin 10-70 osaa painon mukaan ja mainituissa nopeasti lääkettä vapauttavissa rakeissa vähintään yksi farmaseuttisesti hyväksyttävä täyteaine käsittää noin 10 90 - 30 osaa painon mukaan perustuen 100 osaan painon mu kaan mainittua tetrasykliiniä tai sen suolaa ja mainittua täyteainetta yhteensä.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnnettu siitä, että valmistetaan farmaseuttinen 15 lääkkeenvapauttamisjärjestelmä, jossa mainittu tetrasykliini tai sen suola käsittää noin 50 osaa painon mukaan ja mainittu vähintään yksi farmaseuttisesti hyväksyttävä täyteaine käsittää noin 50 osaa painon mukaan perustuen 100 osaan painon mukaan mainittua tetrasykliiniä tai sen suolaa 20 ja mainittua täyteainetta yhteensä.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan farmaseuttinen .·'* lääkkeenvapauttamis jär jestelmä, jossa mainituissa päällys- tetyissä pallomaisissa rakeissa (B) mainittu minosykliini » \ ! 25 käsittää noin 10 - 80 osaa painon mukaan ja mainituissa ’ päällystetyissä pallomaisissa rakeissa mainittu vähintään yksi farmaseuttisesti hyväksyttävä täyteaine käsittää noin 90 - 20 osaa painon mukaan perustuen 100 osaan painon mukaan mainittua tetrasykliiniä tai sen suolaa ja mainittua !_' 30 täyteainetta yhteensä, ja mainittu polymeeriseospäällyste ; * käsittää noin 5-35 osaa painon mukaan perustuen 100 osaan ,,V mainittua tetrasykliiniä tai sen suolaa ja mainittua täy- )., teainetta yhteensä.

’*·· 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, > » * 35 tunnettu siitä, että valmistetaan farmaseuttinen * i » ;*·, lääkkeenvapauttamis jär jestelmä, joka sisältää noin 25 - 400 42 Ί10Ί63 mg 7-dimetyyliamino-6-deoksi-6-demetyylitetrasykliiniä tai sen ei-myrkyllistä happoadditiosuolaa.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan farmaseuttinen 5 lääkkeenvapauttamisjärjestelmä, jossa mainituissa nopeasti lääkettä vapauttavissa rakeissa (A) mainittu täyteaine käsittää laktoosin, muut mono- tai disakkaridit, mikrokitei-sen selluloosan, tärkkelyksen, natriumkarboksimetyylisellu-loosan, hydroksipropyyliselluloosan, hydroksietyylisellu-10 loosan, krosskarmelloosinatriumin, esihyydytetyn tärkkelyksen, polyvinyylipyrrolidonin, verkkoutetun polyvinyylipyr-rolidonin, hydroksipropyylimetyyliselluloosan, selluloosa-asetaatin, hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaatin, po-lyvinyyliasetaattiftalaatin, mikrokiteisen selluloosan yh-15 distelmänä laktoosin kanssa, mikrokiteisen selluloosan yhdistelmänä natriumkarboksimetyyliselluloosan kanssa, mikrokiteisen selluloosan yhdistelmänä krosskarmelloosinatriumin kanssa tai minkä tahansa edellä mainittujen seoksen.

9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, ; ; 20 tunnettu siitä, että valmistetaan farmaseuttinen t ( i lääkkeenvapauttamisjärjestelmä, jossa mainituissa nopeasti lääkettä vapauttavissa rakeissa (A) mainittu täyteaine kä-,** sittää mikrokiteisen selluloosan.

10. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, *, ! 25 tunnettu siitä, että valmistetaan farmaseuttinen lääkkeenvapauttamisjärjestelmä, jossa mainituissa päällystetyissä pallomaisissa rakeissa (B) mainittu täyteaine käsittää mikrokiteisen selluloosan yhdistelmänä krosskarmelloosinatriumin kanssa. ; \ 30

11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan farmaseuttinen lääkkeenvapauttamisjärjestelmä, jossa mainittu polymee- • I riseospäällyste sisältää vähintään kaksi polymeeriä, jotka ’·*· on valittu 35 (a) metyyliselluloosasta • I I ·/. (b) etyyliselluloosasta 110163 43 (c) hydroksietyyliselluloosasta (d) hydroksipropyyliselluloosasta (e) hydroksipropyylimetyyliselluloosasta (f) hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaatista 5 (g) selluloosa-asetaattiftalaatista (h) hydroksipropyylimetyyliselluloosasukkinaatista (i) (met)akryylihapon tai sen esterin polymeeristä tai sekapolymeerista (j) polyvinyyliasetaattiftalaatista 10 (k) polyvinyyliasetaatin polymeeristä tai sekapoly meerista (l) selluloosa-asetaatista (m) rasvahapoista ja niiden estereistä (n) selluloosa-asetaattitrimellitaatista tai 15 (o) minkä tahansa edellä mainittujen seoksesta, pelkästään tai edelleen yhdistelmänä pehmitteen, väriaineen tai pigmentin kanssa; mukautettuna hajoamaan osittain veteen ja liukenemaan olennaisilta osin kokonaan väliaineeseen, jonka pH-arvo on noin 4,5 - 6,5. . 20 t I I • k J * » . k I i k t > » I I « * » f I • · t t I I I I i t I 110163 44