CZ283684B6

CZ283684B6 - Pulzní systémy pro podávání minocyklinu jednou denně

Info

Publication number: CZ283684B6
Application number: CZ93300A
Authority: CZ
Inventors: Nitin Vadilal Sheth; Joseph James Valorose; Keith Anthony Ellway; Madurai Gurusamy Ganesan; Keiran George Mooney; Jerry Bain Johnson
Original assignee: American Cyanamid Company
Priority date: 1992-03-02
Filing date: 1993-03-01
Publication date: 1998-06-17
Also published as: FI110163B; PL297903A1; JPH069407A; NO307170B1; NO930743D0; LV12399A; HUT64851A; SG47785A1; MX9300998A; IL104865A0; CN1039194C; ES2134221T3; HU219580B; GR3031028T3; EP0558913A1; CN1078889A; TW299235B; AU656841B2; US5348748A; CA2090561C

Abstract

Farmaceutické systémy, obsahující 7-dimethyl-6- -deoxy-6-demethyltetracyklin nebo jeho netoxické adiční sole s kyselinami, obsahující směsi malého podílu pomalu uvolňujících, směsným polymerem potažených, sférických granulí upravených pro uvolnění části minocyklinu v mediu, majícím pH pod 3,9 a zbytek v rozmezí od asi 4,0 do asi 7,5 a hlavní podíl potažených nebo nepotažených rychle uvolňujících granulí, upravených pro uvolnění minocyklinu v mediu, majícím pH menší než asi 3,9 a jsou poskytnuty kapsle pro orální podání, obsahující výše uvedené systémy. Tyto systémy a přípravky poskytují zvýšené terapeutické hladiny minocyklinu v krvi nejméně po 24 hodin při podání subjektu pouze jednou denně, bez ohledu na to, je-li to podání na lačno nebo s potravou. Jsou poskytnuty způsoby přípravy systémů a přípravků.ŕ

Description

Farmaceutický systém, upravený pro poskytnutí terapeuticky účinné koncentrační hladiny 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu nebo jeho netoxické adiční soli s kyselinou v krvi po prodloužené časové období a způsob jeho přípravy

Oblast techniky

Tento vynález se týká farmaceutických systémů s prodlouženým řízeným uvolňováním 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu (minocyklinu) nebo jeho netoxických adičních solí s kyselinami. Poskytuje farmaceutický systém pro podávání jednou denně, který udržuje hladiny léčiva v krvi pacienta po dobu dvacetičtyř hodin podáním zlepšených, obvyklým způsobem navržených přípravků, obsahujících větší podíl 7-dimethylamino-6-deoxy-6demethyltetracyklinu v počáteční dávce nebo v prvním pulzu, ve formě rychle uvolňujících granulí a menší podíl 7-dimethylamino-6—deoxy-6-demethyltetracyklinu ve druhé dávce nebo ve druhém pulzu, ve formě sférických potahovaných granulí, obsahujících směsný pH-senzitivní a pH-indiferentní polymer, kde obě formy se podávají současně. Vynález rovněž poskytuje sférické farmaceutické prostředky, obsahující větší podíl 7-dimethylamino-6-deoxy-6demethyltetracyklinu v rychle uvolňující počáteční dávce a menší podíl 7-dimethylamino-6deoxy-6-demethyltetracyklinu v pomalu uvolňující druhotné dávce, jakož i orální dávkové formy těchto prostředků.

Tyto farmaceutické systémy, prostředky a orální dávkové formy ve srovnání stěmi, které obsahují pouze menší podíl počáteční rychle se uvolňující dávky dostupného 7-dimethylamino-

6- deoxy-6-demethyltetracyklinu, poskytují o více než 10 % vyšší hladiny koncentrací

7- dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu v plasmě v terapeutickém rozmezí efektivní antibakteriální účinnosti po dobu až asi dvacetčtyři hodin a mají stejné, vynikající absorpční charakteristiky bez ohledu na to, je-li lék podán pacientům na lačno nebo pojidle.

Dosavadní stav techniky

Tetracyklinová sloučenina, 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin a její netoxické adiční soli s kyselinami, jsou v terapii značně používány především pro jejich antibiotické účinky. Boothe a spol., US patent č. 3148212 a Pešti a spol., US patent č. 3226436, popisují přípravu minocyklinu. Ačkoliv tyto sloučeniny dosáhly širokého uplatnění ve formě orálních lékových forem, mají několik nedostatků.

Minimum terapeuticky účinné hladiny koncentrace minocyklinu v krevním séru nebo plasmě u lidí kolísá podle organismu, působícího infekci. Tato koncentrace se stanovuje klinicky in vivo a mikrobiologickým stanovením in vitro. Běžně se předpokládá, že minimální terapeuticky účinná koncentrace je v rozmezí od asi 0,1 do asi 1,0 mg minocyklinu/ml séra.

Organismy, o kterých je běžně známo, že jsou citlivé na léčbu minocyklinem, zahrnují mnoho gramnegativních a grampozitivních bakterií, zahrnujících, ale neomezujících se na ně, původce rickettsioz (horečka Rocky Mountain, skvrnitý tyfus a jiné typy tyfu, Q horečka, rickettsiální neštovice, horečky přenášené roztoči); Mycoplasma pneumonias (PPLO, Eatonovo agens); původce psitakoz a omitoz; původce lymphogranulomae venereum a granulomae inguinale; spirochetální původce návratné horečky (Borrelia recurrentis); původce lymské nemoci (Borrelia burgdorferi); původce akné (Propionibacterium, Corynebacterium acnes); mikroorganismus Haemophilus duereyi (měkký vřed), Yersinia pestis a Framisella sularensis, drive uváděné jako Pasteurella pestis a Pateurella sularensis, Bartonella bacilliformis, Bacteroides species, Vinrio cormna a Vibrio fetus, Brucella species, Escherichia coli, Enterobacter aerogenes (dříve Aerobacter aerogenes), Shigella species, Mima species, Herellea specise, Haemophilus influenzae (respirační infekce), Klebsiella species (respirační a urinámí infekce), mnoho druhů

- 1 CZ 283684 B6

Streptococcus, zahrnujících Streptococcus pyogenes a Streptococcus faecalis, Streptococcus pneumonias, Staphylococcus Aureus (kožní a tkáňové infekce), Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Treponema pallidum a Treponema partenue (syfilis a framboesia), Listeria monocytogenes, Clostridíum species, Bacillus anthracis, Fusibacterium fusiforme (Vincentova infekce), Actinomyces species; a v léčbě akutních střevních amebioz a inklusních konjunktivitid. Physician’s Desk Reference, 1987, Medical Economics Company, Oradell, NJ (PDR 43. vyd).

Podle současných poznatků se ukazuje, že minocyklin se absorbuje v různých částech gastrointestinálního traktu různým poměrem. Inkubační studie na lidech ukázaly, že biologická dostupnost minocyklinu v gastrointestinálním traktu, vztažená na 100% absorpci v žaludku činí 106 procent v duodenu, 80 procent v jejunu a 58 procent v ileu, což indikuje, že minocyklin má sníženou absorpci v nižších částech gastrointestinálního traktu.

Lidský žaludek se vyprazdňuje u lačných subjektů za asi jednu hodinu a za asi jednu až čtyři hodiny při stravě. Poločas minocyklinu při podávání bez potravy je asi 10 hodin. Při podávání s potravou se poločas zvyšuje na asi 14 až 16 hodin.

Dosud nebylo možné dosáhnout jednodenní terapeutické hladiny minocyklinu v krvi za použití pouze minocyklinových granulí s prodlouženým uvolňováním ať již při podávání s potravou, nebo bez ní. Klasické farmaceutické formy obsahující minocyklin vyžadují časté podávání několika dávek denně, což má za následek velkou variaci hladin v séru během léčby a nevhodnost pro pacienta vzhledem k častému podávání a u klasických forem, obsahujících minocyklin s prodlouženým uvolňováním je absorpce v gastrointestinálním traktu neúplná. Z toho vyplývá potřeba farmaceutického systému pro podávání minocyklinu jednou denně, navrženého obvyklým způsobem, zajišťujícího optimální terapeutický efekt a plně vyhovující pacientovi.

Lederle Laboratories nabízejí pro použití v medicíně tobolky pod chráněnou značkou MINOCIN^r, obsahující zvláštním způsobem potažené pelety hydrochloridu minocyklinu určené pro orální podání. Viz PDR 44. vydání (str. 1168-1170). Na rozdíl od tablet a tobolek plněných práškovanou látkou, se peletizovaný hydrochlorid minocyklinu prakticky úplně absorbuje při podávání s mléčnými výrobky a potravinami. Tyto tobolky však nejsou určeny pro podávání jednou denně.

Valorose a spol. US patent č. 4837030, uvádějí tvrdé nebo měkké želatinové kapsle plněné sférickými granulemi, obsahujícími minocyklin. Tento patent uvádí minocyklinové přípravky s řízeným uvolňováním, u kterých je řízen stupeň uvolnění v žaludku a ve střevech. Tento farmaceutický systém může obsahovat potahované nebo nepotahované kuličky. Léčivo může být v jádru nebo potahu. Valorose dále uvádí potah sférických granulí hydroxypropylmethyicelulózou a ftalátem hydroxypropylmethylcelulózy. Nicméně řízené uvolňování v práci Valorose-ho a spol. není určeno jako prodloužené uvolňování na dobu až 24 hodin.

Shepard, US patent č. 3080294 uvádí rovnoměrně uvolňující tablety složené ze vnitřního jádra potaženého několika vrstvami směsi, obsahující účinnou látku, kde každá vrstva uvolní podíl účinné látky tak. jak dochází k jejímu postupnému rozpuštění. Tyto vrstvy však nejsou citlivé na pH. Shepard dále uvádí rovnoměrně uvolňující farmaceutické přípravky ve formě potažených pelet nebo nepotažených pelet, obsahujících účinnou látku, které udržují terapeutické hladiny v krvi po prodlouženou dobu. Účinná látka může být v potahu nebo v jádru. Shepard také uvádí potahy, obsahující estery celulózy a potahy, obsahující pH senzitivní polymer. Jak je vysvětleno v příkladu 4 Shepardova patentu, dávkové formy jsou vyrobeny tak, aby předem stanovené přibližné množství účinné látky bylo uvolněno v žaludku (pH menší než 3,9) a předem stanovené přibližné množství téže látky bylo uvolněno ve střevech (pH 4 - 7,5).

-2CZ 283684 B6

V související US patentové přihlášce, č. 07/410708, podané 21. září 1989, se uvádí, že lze vyrobit specifické minocyklinové přípravky, poskytující přinejmenším terapeutické hladiny minocyklinu v séru lidí na dobu asi 24 hodin při podání jednou denně dvoupulzního farmaceutického systému, obsahujícího počáteční dávku účinné složky, zajišťující počáteční pulz s absorpcí až 100 procent v žaludku a druhotnou dávku účinné složky, zajišťující druhý pulz s absorpcí až 100 % v duodenu a v horní části tenkého střeva. V příkladech přípravy je uváděn menší podíl počáteční dávky a větší podíl druhotné dávky. V těchto příkladech jsou dále uvedeny postupy potahování granulí, obsahujících druhotnou dávku účinné složky směsným polymerovým prostředkem tak, aby se docílilo charakteristik pomalého uvolňování. Přípravky podle této související přihlášky lze zpracovat do formy orálně podávaných kapslí. Údaje in vivo, poskytnuté s výhodným provedením této související patentové přihlášky, které obsahuje 46 % celkové dávky ve formě nepotažených, rychle uvolňujících pelet a 54 % ve formě pomalu uvolňujících, jedním polymerem (ftalát hydroxypropylmethylcelulózy) potažených pelet, prokázaly dobrou biologickou dostupnost po dobu 24 hodin po jednom podání, přibližně stejnou jako dosaženou dvěma oddělenými dávkami klasických minocyklinových tablet.

Nyní bylo objeveno, že biologickou dostupnost lze ještě více zlepšit zvýšením poměru počáteční dávky rychle uvolňujících pelet vzhledem k druhotné dávce pomalu uvolňujících potažených pelet a použitím modifikovaného potahovacího prostředku pro pomalu uvolňující pelety. Tak například biologickou dostupnost lze zvýšit o více než 10 % použitím většího podílu, např. 60 % rychle uvolňujících granulí a menšího podílu pomalu uvolňujících granulí, přičemž pomalu uvolňující granule se opatří potahem, obsahujícím malé množství ve vodě rozpustného polymeru v pH-senzitivním polymeru, který byl v předcházejících postupech užíván samotný. Kromě toho bylo v multidávkových studiích prokázáno, že tyto směsné pelety mají překvapivě zachovanou biologickou dostupnost po příjmu potravy ve srovnání s tabletami podle současného stavu techniky v oboru. Údaje v přihlášce dále uvedené ukazují, že u subjektů pojidle bylo s lékovými formami podle vynálezu dosaženo 100 % absorpce ve srovnání se subjekty na lačno, ale s tabletami podle současného stavu v oboru pouze 90,6 %.

Tyto výsledky jsou překvapující, protože bylo možno očekávat pávě opačný účinek. Časné uvolnění většiny minocyklinu v žaludku by mohlo snížit dlouhou dobu účinnosti, ale jak bude zřejmé z dalšího popisu, biologická dostupnost po jedné dávce ve srovnání s referenčními tabletami podávanými dvakrát denně, se zvýšila ze 79 % na 89 % a tato zvýšená dostupnost není ovlivňována příjmem potravy jak ukázaly multidávkové studie.

Popis obrázků

Obrázek 1 znázorňuje graficky způsob výroby nepotažených, rychle uvolňujících granulí a prekurzorů sférických granulí potažených směsným polymerem podle vynálezu.

Obrázek 2 znázorňuje graficky způsob výroby potažených, rychle uvolňujících granulí a sférických granulí potažených směsným polymerem podle vynálezu.

Obrázek 3 znázorňuje graficky stupně uvolnění minocyklinu ze sférických granulí potažených směsným polymerem podle vynálezu ve srovnání s těmi, které nejsou podle vynálezu, v prostředí o pH asi 4,0.

Obrázek 4 znázorňuje graficky stupeň uvolnění hydrochloridu minocyklinu ze sférických granulí potažených směsným polymerem podobně jako na obr. 3, ale v prostředí o pH asi 6,0.

Obrázek 5 znázorňuje graficky hladiny v krevním séru po podání minocyklinu lidem v orální dávkové formě podle vynálezu podané jednou denně, po podání dvou orálních dávek forem,

- J CZ 283684 B6 které nejsou podle vynálezu a po podání minocyklinu dvakrát denně ve formě orální dávkové formy v současnosti dostupné od fy Laboratories Lederle.

Podstata vynálezu

Tento vynález poskytuje zlepšený farmaceutický systém, upravený pro poskytnutí terapeuticky účinné koncentrační hladiny 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu nebo jeho netoxické adiční soli s kyselinou v krvi po prodloužené časové období až do dvacetičtyř hodin, který zahrnuje rychle uvolňující granule (A) v množství od 51 do 80 dílů hmotnostních na 100 dílů hmotnostních granulí (A) a (B), tvořící počáteční dávku terapeuticky účinného množství rychle uvolňujících granulí, která obsahuje

a) i) účinné množství nejméně jedné farmaceuticky přijatelné přísady a ii) účinné antimikrobiální množství 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu nebo jeho netoxické adiční soli s kyselinou na nebo v uvedených rychle uvolňujících granulích, kde uvedené rychle uvolňující granule jsou zpracovány tak, aby došlo k úplnému uvolnění uvedeného tetracyklinu nebo jeho soli v prostředí o pH menším než 3,9 a

polymerem potažené sférické granule (B) v množství o 20 do 49 dílů hmotnostních na 100 dílů hmotnostních granulí (A) a (B), tvořící druhotnou dávku terapeuticky účinného množství sférických granulí potažených směsným polymerem, které obsahují

a) i) nezávislé účinné množství nejméně jedné farmaceuticky přijatelné přísady, která může být stejná nebo odlišná od složky a)i) rychle uvolňujících granulí (A) a ii) nezávislé účinné antimikrobiální množství 7-dimethylamino-6-deoxy-6demethyltetracyklinu nebo jeho netoxické adiční soli s kyselinou, na nebo v uvedených polymerem potažených sférických granulích a

b) homogenní pH-senzitivní potah, obsahující směs nejméně dvou polymerů na uvedených polymerem potažených sférických granulích (B), z nichž jeden není pH—senzitivní a rychle rozrušitelný ve vodě a druhý je pH-senzitivní a rozrušitelný v médiu, majícím pH v rozmezí od 4,5 do 6,5, uvedené polymerem potažené sférické granule (B) jsou tak uzpůsobeny k uvolnění části uvedeného tetracyklinu nebo jeho solí v médiu, majícím pH v rozmezí od 1,0 do 3,0 a k rychlému uvolnění zbývající části v prostředí o pH v rozmezí od 4,5 do 6,5.

Výhodný farmaceutický systém podle vynálezu je ten, kde rychle uvolňující granule (A) tvoří od 55 do 70 dílů hmotnostních a uvedené polymerem potažené sférické granule (B) tvoří od 30 do 45 dílů hmotnostních na 100 dílů hmotnostních granulí (A) a (B) dohromady.

Ještě výhodněji farmaceutický systém podle vynálezu je ten, kde uvedené rychle uvolňující granule (A) tvoří 60 dílů hmotnostních a uvedené polymerem potažené sférické granule (B) tvoří 40 dílů hmotnostních na 100 dílů hmotnostních granulí (A) a (B) dohromady.

Dále je výhodný farmaceutický systém podle vynálezu, kde uvedený tetracyklin nebo jeho sůl v rychle uvolňujících granulích (A) tvoří od 10 do 70 dílů hmotnostních a uvedená nejméně jedna farmaceuticky přijatelná přísada v rychle uvolňujících granulích (A) tvoří od 90 do 30 dílů

-4CZ 283684 B6 hmotnostních vztaženo na 100 dílů hmotnostních uvedeného tetracyklinu a uvedené přísady dohromady.

Výhodněji farmaceutický systém podle vynálezu je ten, kde uvedený tetracyklin nebo jeho sůl tvoří 50 dílů hmotnostních a uvedená farmaceuticky přijatelná přísada tvoří 50 dílů hmotnostních vztaženo na 100 dílů hmotnostních uvedeného tetracyklinu nebo jeho soli spolu s uvedenou přísadou.

Ještě výhodněji je farmaceutický systém podle vynálezu takový, že uvedený 7-dimethylamino-

6- deoxy-6-demethyltetracyklin v uvedených polymerem potažených sférických granulích (B) tvoří od 10 do 80 dílů hmotnostních a uvedená nejméně jedna farmaceuticky přijatelná přísada v uvedených polymerem potažených sférických granulích (B) tvoří od 90 do 20 dílů hmotnostních vztaženo na 100 dílů hmotnostních uvedeného tetracyklinu nebo jeho soli a uvedené přísady a vedený směsný polymemí potah tvoří od 5 do 35 dílů hmotnostních vztaženo na 100 dílů hmotnostních uvedeného tetracyklinu nebo jeho soli spolu s uvedenou přísadou.

Jako výhodné provedení farmaceutický systém podle vynálezu obsahuje 25 až 400 mg

7- dimethylamino—6-deoxy-6-demethyltetracyklinu nebo jeho netoxické adiční soli s kyselinou v dávkové jednotce.

Ve farmaceutickém systému podle vynálezu uvedená přísada v rychle uvolňujících granulích (A) obsahuje laktozu, jiné mono- nebo disacharidy, mikrokrystalickou celulózu, škrob, sodnou sůl karboxymethylcelulózy, hydroxypropylcelulózu, hydroxyethylcelulózu, sodnou zesítěnou karmelózu, předželatinovaný škrob, polyvinylpyrrolidon, zesítěný polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylcelulózu, acetát celulózy, hydroxypropylmethylcelulózu ve formě ftalátu, ftalát polyvinylacetátu, mikrokrystalickou celulózu v kombinaci s laktozou, mikrokrystalickou celulózu v kombinaci se sodnou solí karboxymethylcelulózy, mikrokrystalickou celulózu v kombinaci se sodnou zesítěnou karmelózou nebo směsi jakýchkoliv z uvedených látek.

Výhodně ve farmaceutickém systému podle vynálezu uvedená přísada v uvedených rychle uvolňujících granulích (A) obsahuje mikrokrystalickou celulózu.

Výhodně ve farmaceutickém systému podle vynálezu uvedená přísada v uvedených polymerem potažených sférických granulích (B) obsahuje mikrokrystalickou celulózu v kombinaci se sodnou zesítěnou karmelózou.

Dále výhodně ve farmaceutickém systému podle vynálezu uvedená potahovací směs ze směsného polymeru obsahuje nejméně dva polymery -vybrané ze skupiny, zahrnující

a) methylcelulózu,

b) ethylcelulózu,

c) hydroxyethylcelulózu,

d) hydroxypropylcelulózu,

e) hydroxypropylmethylcelulózu,

f) ftalát hydroxypropylmethylcelulózy,

g) ftalát acetátu celulózy,

h) sukcinát hydroxypropylmethylcelulózy,

i) polymer nebo kopolymer (meth)akrylové kyseliny nebo jejího esteru,

j) ftalát polyvinylacetátu,

k) polymer nebo kopolymer polyvinylacetátu,

l) acetát celulózy,

m) mastné kyseliny ajejich estery,

n) trimellitát acetátu celulózy nebo

o) směs kterýchkoliv z předcházejících látek,

- 5 CZ 283684 B6 samotné nebo v další kombinaci s plastifikátory, barvivý, nebo pigmenty, upravený pro částečné rozrušení ve vodě a pro disoluci úplnou v médiu, majícím pH v rozmezí od 4,5 do 6,5.

Vynález dále zahrnuje způsob přípravy farmaceutického systému, který zahrnuje stupně

I) tvorby počáteční dávkové složky rychle uvolňujících granulí (A)

a) míšením

i) účinného množství nejméně jedné vhodné přísady a ii) účinného antibakteriálního množství 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu nebo jeho netoxické soli s kyselinou,

b) granulací vzniklé směsi za přítomnosti granulační kapaliny,

c) extruzí výsledného granulátu,

d) sféronizací výsledného granulátu za vzniku rychle uvolňujících granulí, které jsou schopny uvolnit všechen uvedený tetracyklin nebo jeho sůl v médiu, majícím pH menší než 3,9 a

II) výrobu druhotné dávkové složky polymerem potažených sférických granulí (B)

a) míšením

i) nezávislého množství nejméně jedné farmaceutické přísady, která může být stejná nebo odlišná od přísady a)i) rychle uvolňujících granulí (A) a ii) nezávislého účinného antimikrobiálního množství 7-dimethylamino-6-deoxy6-demethyltetracyklinu nebo jeho netoxické adiční soli s kyselinou,

b) granulací výsledné směsi za přítomnosti granulační kapaliny,

c) extruzí výsledného granulátu,

d) sféronizací výsledného extrudátu za vzniku potažených sférických granulí,

e) sušením uvedených sférických granulí,

f) potažením uvedených sférických granulí homogenním potahem, obsahujícím směs alespoň dvou polymerů, z nichž jeden není pH-senzitivní a rychle se rozrušuje vodou a druhý je pH-senzitivní a rozrušitelný v médiu, majícím pH v rozmezí od 4,5 do 6,5 a

III) výrobu farmaceutických přípravků s řízeným uvolňováním v orální dávkové formě, zahrnující nejméně částečné plnění tvrdých nebo měkkých dělených kapslí farmaceutickým systémem a 51 až 80 díly hmotnostními rychle uvolňujících granulí (A) připravených ve stupni I a 20 až 49 dílů hmotnostních pomalu uvolňujících polymerem potažených sférických granulí (B), připravených ve stupni II a popřípadě utěsněním uvedených kapslí.

Ve způsobu podle vynálezu se kapsle plní 55 až 70 díly hmotnostními rychle uvolňujících granulí (A) připravených ve stupni I a 30 až 45 díly hmotnostními polymerem potažených sférických granulí (B) připravených ve stupni II na 100 dílů hmotnostních uvedených granulí.

Výhodně se ve způsobu podle vynálezu kapsle plní 60 díly hmotnostními rychle uvolňujících granulí (A) připravených ve stupni I a 40 díly hmotnostními polymerem potažených sférických granulí (B) připravených ve stupni II, na 100 dílů hmotnostních uvedených granulí.

Farmaceutické systémy orální dávkové formy ve formě tobolek popsané výše poskytují lékové formy 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu s prodlouženým jednodenním řízeným uvolňováním, které udržují zlepšení terapeutické hladiny v krvi až po dobu 24 hodin, z čehož vyplývá požadovaná a účinná antimikrobiální terapie a méně časté podávání léku subjektu. Umožňují také zamezení vzniku vysokých lokálních koncentrací v systému, které mohou působit nežádoucí účinky, jako je podráždění zažívacího traktu.

Byly objeveny nové farmaceutické systémy, obsahující promísené směsi počáteční dávky terapeuticky účinného množství rychle uvolňujících granulí a druhotné dávky terapeuticky

-6CZ 283684 B6 účinného množství sférických granulí potažených směsným polymerem. Tyto systémy a prostředky lze plnit do kapslí a připravit tak orální dávkové formy. Těmito novými systémy a jejich orálními dávkovými formami je možné docílit mnoha výhod ve srovnání s klasickými přípravky s řízeným uvolňováním. Ty spočívají v lépe řízeném a prodlouženém transportu minocyklinu subjektu, ze kterého vyplývá dosažení jednodenních dávek prostředků a orálních dávkových forem, obsahujících 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyl-tetracyklin a jeho netoxické adiční soli s kyselinami při udržení požadované hladiny koncentrace u subjektu po relativně dlouhou dobu až po dvacet čtyři hodiny. Proto je možný léčebný režim s méně častým podáváním minocyklinu subjektu, s méně častým výskytem nežádoucích účinků a jejich menšího počtu a průběhu včetně sníženého dráždění žaludku a lépe vyhovující pacientovi.

Orální dávkové formy jsou ty formy, které se podávají orálně a obsahují léčiva, která se absorbují ze zažívacího traktu.

Počáteční dávka terapeuticky účinného množství nebo počet rychle uvolňujících granulí je takové množství nebo počet, který poskytuje bezprostřední nebo rychlé a v podstatě úplné uvolnění v prostředí o pH menším než asi 3,9 a výhodně v prostředí o rozmezí od asi 1,0 do asi 2,5, jaké je v lidském žaludku, což umožňuje transport a udržení doporučené dávky nebo koncentrační hladiny 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyl-tetracyklinu nebo jeho netoxické adiční soli s kyselinou v krevním řečišti nebo v plasmě subjektu po doporučené časové období a udržení této hladiny nebo jiné doporučené hladiny po další doporučené časové období. Tato doba tvoří první pulz minocyklinu, přednostně v žaludku, kde dochází k rychlé tvorbě terapeutických hladin léčiva v plasmě, tj. přinejmenším těch, které byly při klinických hodnoceních in vivo nebo při mikrobiologických stanoveních in vitro kladně hodnoceny pro léčbu infekcí způsobených vniklým organismem nebo organismy.

Druhotná dávka terapeuticky účinného množství nebo počet sférických granulí potažených směsným polymerem je takové množství nebo počet, který poskytuje pomalé uvolnění malého množství v žaludku a úplné uvolnění v prostředí o pH v rozmezí od asi 4,0 do asi 7,5 a výhodně v rozmezí od asi 4,0 do asi 6, jaké je v horní části lidského střevního traktu a zejména v duodenu/jejumu. Předpokládá se, že použití většího množství rychle uvolňujících granulí vzhledem ke granulím s prodlouženým uvolňováním má za následek vyšší absorpci minocyklinu, jelikož minocyklin se přednostně absorbuje v duodenu a jejunu. Tím systém transportuje a udržuje další doporučenou dávku nebo koncentrační hladinu 7-dimethylamino-6-deoxy-6demethyltetracyklinu nebo jeho netoxické adiční soli s kyselinou v krevním řečišti nebo plasmě subjektu po nezávislou doporučenou dobu a udržuje tuto hladinu nebo jinou doporučenou hladinu po další, nezávislou doporučenou dobu. Tento druhý pulz poskytuje opožděné, řízené uvolnění minocyklinu, přednostně v duodenu, čímž se rozšiřují terapeutické hladiny získané na počátku prvním pulzem, tj. hladiny nejméně takové, které byly prokázány jako účinné na daný organismus, působící infekci jak je popsáno výše, na celkové prodloužení časové období, např. až do asi 24 hodin.

Počáteční dávka minocyklinu se provádí podáním rychle uvolňujících granulí, obsahujících minocyklin. Druhotná dávka může být podána ve směsi počáteční dávky a komponent druhotné dávky. Celková doba terapeutické hladiny léčiva v plasmě se dociluje kombinovaným účinkem těchto dvou různých typů granulí a výhodně je asi 24 hodin. Proto pouze jedna dávková jednotka poskytne účinnou antimikrobiální terapii po celý den a celkové terapeutické množství, tj. počáteční dávku terapeuticky účinného množství nebo počtu granulí plus druhotnou dávku terapeuticky účinného počtu granulí plus druhotnou dávku terapeuticky účinného počtu granulí, ke množství a/nebo počet je takový, že se jím docílí a udrží nejméně terapeuticky účinná koncentrace 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyl-tetracyklinu nebo jeho netoxické adiční soli s kyselinou/ml séra nebo plasmy v krevním séru nebo plasmě lidí po dobu 24 hodin.

-7CZ 283684 B6

Soli minocyklinu vhodné pro použití podle vynálezu jsou netoxické adiční soli s kyselinami, např. soli s kyselinou sulfonovou, trichloroctovou, chlorovodíkovou.

Poslední uvedená látka se také nazývá hydrochlorid minocyklinu. Obvykle se minocyklinhydrochlorid podává orálně v denní dávce od asi 100 do asi 400 mg v nejméně dvou, ale častěji ve více rozdělených denních dávkách u normálních dospělých lidí. Obchodně je dostupný v mnoha formách pod chráněnou značkou Minocin^R, Lederle Laboratories, Wavne, New Jersey (PDR 44. vydání).

Navíc by mělo být uvedeno, že hydrochlorid minocyklinu snadno podléhá epimerizaci a oxidační degradaci na epiminocyklin, farmakologicky neúčinnou a nežádoucí sloučeninu tetracyklinu. Množství epimeru by mělo být minimální, ale může se pohybovat od asi 1,5 procenta do asi 10 procent, aniž by ovlivnilo uvažovanou jednodenní dávku podle vynálezu.

Výhodně farmaceutické systémy a orální dávkové jednotkové formy podle vynálezu obsahují od asi 25 mg do asi 400 mg 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyl-tetracyklinu nebo jeho netoxické adiční soli s kyselinou a výhodněji od asi 80 mg do asi 280 mg. Poměr komponent počáteční dávky, tj. práškovitého minocyklinu, rychle uvolňujících granulí, rychle uvolňujícího potahu nebo podobně, ke komponentám druhotné dávky, tj. sférických granulí potažených směsným polymerem nebo jednoduše potažených jader, se pohybuje od asi 51:80 do asi 20:49 dílů hmotnostních celkového množství počáteční dávky a celkového množství druhotné dávky, výhodně od asi 55:70 do asi 30:45. Výhodně počáteční dávková složka, druhotná dávková složka nebo obě nezávisle na sobě obsahují od asi 20 do 200 mg minocyklinu.

Rychlé a v podstatě úplné uvolnění počáteční dávkové složky je takové, že počáteční dávková složka uvolní více než 70 procent a výhodně více než asi 80 procent minocyklinu za méně než asi 90 minut a výhodně za méně než asi 60 minut do prostředí vodného pufru např. pufru kyseliny chlorovodíkové a/nebo acetátového pufru o pH menším než 3,9. Proto jakýkoliv případný polymerový potah na počáteční dávce musí být zřetelně rychle a úplně rozrušitelný nebo rozpustný tak, aby počáteční dávková složka vyhověla těmto podmínkám.

Rychlé a v podstatě úplné uvolnění druhotné dávkové složky je takové, že druhotná dávková složka nebo jednoduše potažená jádra uvolní více než asi 40 procent a výhodně více než asi 70 procent minocyklinu za méně než asi 90 minut do prostředí vodného pufru, např. acetátového a/nebo fosfátového pufru o pH v rozmezí od asi 4,5 do asi 6,5. Proto směsný polymerový potah musí být jednak částečně ve vodě rozpustný a dále zřetelně rychle a v podstatě úplně rozrušitelný nebo rozpustný při specifikovaném rozmezí pH tak, aby druhotná dávková složka vyhověla těmto podmínkám.

Další výhodná provedení podle vynálezu navíc poskytují možnost, že buď asi 5 až asi 20 procent minocyklinu v druhotné dávkové složce se uvolní během asi 2 hodin, je-li tato složka suspendována do prostředí umělé žaludeční šťávy o pH asi 1,2 při asi 37 °C, nebo se uvolní od asi 20 do asi 50 procent minocyklinu v druhotné dávkové složce během asi 2 hodin, je-li tato složka suspendována do prostředí umělé žaludeční šťávy o pH 1,2 při asi 37 °C.

Léčivo je uvolněno, je-li možné ho stanovit standardními postupy.

Pro použití podle vynálezu jsou vhodné mnohé farmaceutické přísady. Výběr je snadný při uvážení požadavků a zkoušek zde uvedených. Mělo by být použito přísad se známým stupněm rozpustnosti ve vodě a rozpustnosti a botnatelnosti v žaludeční šťávě a šťávě horní části tenkého střeva. Takové přísady buď v rychle uvolňujících granulích, sférických granulích potažených směsným polymerem, nebo v obou typech, zahrnují laktozu, další mono- nebo disacharidy, mikrokrystalickou celulózu, škrob, sodnou sůl karboxymethylcelulózy, hydroxypropylcelulózu,

-8CZ 283684 B6 hydroxyethylcelulózu, zesítěnou sodnou karmelózu, předželatinovaný škrob, polyvinylpyrrolidon, zesítěný polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylcelulózu, acetát celulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, ftalát polyvinylacetátu, mikrokrystalickou celulózu v kombinaci s laktozou, mikrokrystalickou celulózu v kombinaci se sodnou solí karboxymethylcelulózy, 5 mikrokrystalickou celulózu v kombinaci se zesítěnou sodnou karmelózou, směsi jakýchkoliv předcházejících látek rovněž jako další látky, odborníkům dobře známé, z nichž většina je uvedena v literatuře, například vRemington’s Pharmaceutical Sciences, 1985, 17. vydání, Philadelphia College of Pharmacy and Science, kap. 68, Pharmaceutical Necessities, str. 1278— 1320.

Ačkoliv lze použít jen jednu přísadu např. mikrokrystalickou celulózu, dosažení požadovaných výsledků může někdy vyžadovat přísnější výběr vhodného množství minocyklinu, které mají sféry obsahovat. Proto může být žádoucí použití kombinace, obsahující více než jednu přísadu.

Vhodnými formami mikrokrystalické celulózy jsou například výrobky, prodávané pod názvy Avicel^R PH-101 a Avicel PH-105 (dostupné od FMC Corporation-American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA, USA). Avicel^R PH-101 je charakterizován průměrnou velikostí částic okolo 50 pm, množstvím částic + 60 mesh menším než 1 procento, množstvím částic + 200 mesh menším nebo rovným 30,0 procentům, obsahem vlhkosti menším než 5,0 procent a 20 příznivými vlastnostmi toku. Avicel^R PH-105 je charakterizován průměrnou velikostí částic okolo 20 pm, množstvím částic + 400 mesh menším nebo rovným 1,0 procentu, obsahem vlhkosti menším než 5,0 procenta a špatnými tokovými vlastnostmi.

Vhodnou směsí mikrokrystalické celulózy a sodné soli karboxymethylcelulózy je například 25 výrobek prodávaný pod názvem Avicel^R RC-581, FMC Corporation. Avicel^R RC-581 je charakterizován průměrnou velikostí částic menší než 0,2 pm, množstvím částic 60 mesh menším nebo rovným 0,1 procenta a obsahem vlhkosti menším než 6 procent.

Výraz „sféry“ je ve farmacii dobře znám a znamená sférické granule o průměru v rozmezí od asi 30 0,1 do asi 2,5 milimetru, výhodně v rozmezí od asi 0,5 do 2 milimetrů a nejvýhodněji od asi 0,8 do asi 1,5 milimetrů. Výhodně jsou rychle uvolňující granule rovněž ve formě sférických granulí. Jestliže se připravují sféry, mající léčivo v povrchové vrstvě, bylo použito potažených jadérek, např. non-pareil jadérek nebo krystalů cukru. Tato non-pareil jadérka mají obecně velikost od asi 0,1 mm do asi 2 mm, obvykle mají průměr 1,0 mm. Mohou obsahovat například směs cukru a 35 škrobu. Krystaly mají obecně velikost 0,01 mm až asi 0,1 mm. Jádra vícenásobně potažených přípravků jsou výhodně tvořena takovými jadérky. Nicméně tato jadérka mohou být tvořena rovněž samotným minocyklinem nebo jeho kombinací s přísadou.

Rychle uvolňující granule jsou obvykle granulemi nepotaženými. Nicméně mohou být popřípadě 40 potaženy polymerem, který je rychle a v podstatě úplně rozrušitelný v prostředí o pH menším než asi 3,9, zejména v lidském žaludku, čímž zůstávají parametry bezprostředního nebo rychlého uvolnění zachovány.

Použije-li se filmotvomého polymeru, mění se jeho typ a množství v širokém rozsahu v závislosti 45 na tloušťce filmu nebo potahu. Ilustrativními příklady polymerů pro potahy rychle uvolňujících granulí, které se však na uvedené polymery neomezují, jsou methylcelulóza, ethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza. hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy', ftalát acetátu celulózy, sukcinát methylcelulózy, polymery a kopolymery kyseliny (math)akrylové nebo methylesterů kyseliny (meth)akrylové, ftalát polyvinylacetátu 50 nebo polymery nebo kopolymery polyvinylacetátu, acetát celulózy, mastné kyseliny a jejich estery, trimellitát acetátu celulózy a směsi kterýchkoliv výše uvedených látek schopných v podstatě úplného rozpuštění v prostředí o pH menším než 3,9. Potahy mohou obsahovat běžná

-9 CZ 283684 B6 aditiva jako jsou změkčovadla, pigmenty, barviva atd. Změkčovadly mohou být minerální oleje, estery s vysokou teplotou varu, rostlinné oleje a podobně.

Obchodně dostupné přípravky, které se ukázaly být pro provedení vhodné, zahrnující Eudragit^R, výrobek fy Rohm Pharma, Westerstaat, Německo, který obsahuje produkt aniontové polymerace kyseliny methakrylové a methylmethakiylátu; Sureleasu^R, výrobek fy Colorcon, lne. West Point, PA, který obsahuje vodnou disperzi ethylcelulózy, dibutylsebakát, kyselinu olejovou, pálený oxid křemičitý a hydroxid amonný; Aquacoat^R, výrobek fy FMC Corp., který obsahuje vodnou disperzi ethylcelulózy; Coateric^R, výrobek fy Colorcon, lne., který obsahuje ftalát polyvinylacetátu; Aquateric^R, výrobek fy FMC Corp., který obsahuje ftalát acetátu celulózy; Eastman C-A-P™, výrobek fy Eastman Kodak Company, Rochester, New York, který obsahuje ftalát acetátu celulózy a Eastman C-A-T™, výrobek fy Eastman Kodak Company, který obsahuje trimellitát acetátu celulózy. Výhodným potahovým materiálem pro rychle uvolňující granule je hydroxypropylmethylcelulóza.

Ačkoliv vhodný přírůstek hmotnosti, odpovídající potahu, činí 1 až asi 10 dílů vzhledem k hmotnosti nepotažených rychle uvolňujících granulí, je výhodný přírůstek hmotnosti od asi 2 do asi 5 dílů a nejvýhodněji je hmotnostní přírůstek 2 díly.

Tento potah polymerem může zahrnovat rovněž předpotah nebo krycí potah nebo jejich kombinaci. Při použití vodných potahovacích přípravků je pro dosažení nejlepších výsledků výhodný přírůstek 1 až 10 dílů hmotnostních mimo standardního potahu.

Polymerový potah sférických potažených granulí je směsný, tak aby poskytl parametry rozpustnosti jednak na pH nezávislé a jednak pH-senzitivní. Potah by měl mít schopnost počátečního botnání a pomalého uvolňování minocyklinu v žaludku. Po dosažení duodena/jejuna se pH-senzitivní polymer rozpouští, minocyklin se úplně uvolňuje z potažených pelet, potah se rychle a v podstatě úplně rozrušuje, jelikož pH prostředí je v rozmezí od asi 4,0 do asi 7,5, zatímco rozrušení je inhibováno, ale nikoliv vyloučeno mimo toto rozmezí pH, jaké je v lidském žaludku. Tím dochází k rychlému, řízenému uvolnění zbývajícího podílu léčiva z potažených sférických granulí v horní části tenkého střeva, tj. duodenu.

Typ a množství filmotvomých polymerů může značně kolísat v závislosti na tloušťce filmu nebo potahu.

Ilustrativní příklady polymerů pro potažení pelet, jimiž však nejsou tyto polymery omezeny, zahrnují methylcelulózu, ethylcelulózu, hydroxyethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, ftalát acetátu celulózy, sukcinát hydroxypropylmethylcelulózy, polymer nebo kopolymer kyseliny (math)akrylové nebo methylesteru kyseliny (math)akrylové, ftalátu polyvinylacetátu nebo polymery nebo kopolymery polyvinylacetátu, acetát celulózy, mastné kyseliny a jejich estery, trimellitát acetátcelulózy, směsi kterýchkoliv výše uvedených látek. Tyto potahy mohou rovněž obsahovat jakékoliv konvenční potahové přísady. Vhodnou formou hydroxypropylmethylcelulózy je forma, mající viskozitu v rozmezí 3 až 100 cps při 20 °C (US National Formulary XIII) a zejména viskozitu 6 cps při 20 °C. Výhodným potahem je kombinace ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy a hydroxypropylmethylcelulózy a nejvýhodnější je tyto potahy přizpůsobit tak, aby v podstatě se úplně rozpouštěly v prostředí o pH asi 5,0 nebo větším než asi 5,5.

Ačkoliv přírůstek způsobený potahem ze směsného polymeru může činit od asi 5 do asi 35 dílů hmotnostních vzhledem k nepotaženým sférickým granulím (prekurzorům potažených granulí) nebo jadérkům, je výhodné použití od asi 5 do asi 25 dílů hmotnostních a nejvýhodnější použití o asi 10 do 25 dílů hmotnostních.

- 10CZ 283684 B6

Polymerový potah může také nezávisle obsahovat předpotah, krycí potah nebo jejich kombinace. Při použití vodných přípravků je k dosažení nej lepších výsledků výhodné použití 1 až 10 dílů hmotnostních přírůstku vzhledem ke standardnímu potahu.

Množství minocyklinu a přísad použitých v rychle uvolňujících granulích se může měnit v širokém rozmezí, ale obvykle bude v rozmezí od asi 10 do asi 70 hmotnostních dílů minocyklinu a od asi 90 do asi 30 hmotnostních dílů přísad vztaženo na 100 celkových dílů minocyklinu a přísad. Výhodně obsahují rychle uvolňující granule asi 50 hmotnostních dílů minocyklinu a asi 50 hmotnostních dílů přísad vztaženo na 100 hmotnostních dílů minocyklinu a přísad.

Množství minocyklinu a přísad obsažených v prekurzorech sférických granulí potažených směsným polymerem nebo jádrech vícenásobně potahovaných přípravků by mělo být v rozmezí od asi 10 do asi 80 dílů hmotnostních minocyklinu a od asi 90 do asi 20 dílů hmotnostních přísad vztaženo na 100 hmotnostních dílů minocyklinu a přísad. Množství směsného polymeru, tvořícího potah prekurzorů se mění v širokém rozsahu tak, jak je to popsáno výše. Výhodně sférické potahované granule obsahují asi 60 hmotnostních dílů minocyklinu a asi 40 hmotnostních dílů přísad, vztaženo na 100 hmotnostních dílů minocyklinu a přísad, a potah tvořený směsným polymerem tvoří přírůstek asi od 10 do asi 25 dílů hmotnostních vztaženo na 100 hmotnostních dílů minocyklinu a přísad.

Složky těchto farmaceutických systémů lze plnit do dělených tvrdých nebo měkkých kapslí samotné nebo s dalšími účinnými léčivy, kluznými látkami, látkami usnadňujícími rozpad, změkčovadly, barvivý, pigmenty, ochucovacími přísadami a dalšími přísadami nebo jakýmikoli kombinacemi výše uvedených látek pomocí běžných zařízení pro výrobu kapslí/nebo plněni kapslí, popřípadě spojeným s jejich uzavíráním, běžně odborníkům známým, která zahrnuje, aniž by na ně bylo omezeno, páskování želatinou, svařováním a použití uzavíracího kroužku.

Tvrdé želatinové dělené kapsle použité v postupu podle vynálezu jsou obecně složeny ze želatiny, vody a popřípadě z FD and C barviv, pigmentů jako je oxid titaničitý, oxidu siřičitého k zamezení rozkladu nebo z kombinace všech výše uvedených látek. Obecně se skládají ze dvou částí, z nichž jedna překrývá druhou a tím zcela uzavírají náplň.

Měkké želatinové tobolky použité v postupu podle vynálezu jsou obecně měkké, kulovité kapsle se stěnou kapsle o něco tenčí než u tvrdých želatinových kapslí. Želatina je obvykle plastifikována přídavkem glycerinu, sorbitolu nebo podobného polyalkoholu. Mohou také obsahovat konzervační prostředky k zabránění růstu plísní.

Všechny tyto farmaceutické systémy, prostředky nebo orální dávkové formy podle vynálezu lze vyrobit pomocí běžných zařízení používaných ve farmaceutické výrobě.

Na obr. 1 jsou znázorněny obvyklé stupně přípravy nepotažených sférických granulí určených buď pro použití jako nepotažené rychle uvolňující granule, nebo jako prekurzory sférických granulí potažených pH-senzitivním polymerem. Nejprve se mísí účinné množství nejméně jedné farmaceuticky vhodné přísady s účinným množstvím (antimikrobiálním) 7-dimethylamino-6deoxy-6-demethyl-tetracyklinu nebo jeho netoxické adiční soli s kyselinou v mixéru. Směs vyrobená v prvním stupni se pak granuluje za pomoci kapalného média, například vodného roztoku nebo organického rozpouštědla, výhodně za použití vody, až do dosažení konzistence vhodné pro extruzi. Vzniklý granulát se pak extruduje v extruderu nebo extruderu/sféronizéru vhodně děrovanou, např. 1,0 mm deskou a pak se zpracovává ve sféronizéru při vysoké rychlosti po dobu dostatečnou ke tvorbě sférických granulí. Mokré sférické granule se pak suší v běžných zařízeních při vhodných teplotách např. v lískových sušárnách při 55 až 65 °C nebo v běžných sušárnách s fluidním ložem při 65 až 70 °C až na nízký obsah vlhkosti například asi 1 až 7 procent a výhodně na asi 2 až asi 5 procent.

- 11 CZ 283684 B6

Obrázek 2 znázorňuje, že rychle uvolňující granule mohou být popřípadě následně potaženy v podstatě homogenním polymerovým potahem, který se rychle a v podstatě úplně rozrušuje v prostředí o pH menším než asi 3,9, za použití požadovaného polymeru tvořícího potah ve vodném roztoku nebo v roztoku organického rozpouštědla, například v methylenchloridu a/nebo methanolu pomocí technologie a fluidním ložem, potahováním na pánvi a podobně. Výhodně se použije technologie s fluidním ložem. Obr. 2 také znázorňuje, že nezávisle na výše uvedeném, se prekurzory sférických potahovaných granulí potahují v podstatě homogenním směsným polymerovým potahem, který je částečně a rychle rozrušitelný ve vodě a pak v podstatě úplně rozrušitelný v prostředí o pH od asi 4,0 do asi 7,5 tak, jak je vysvětleno výše.

Počáteční dávka terapeuticky účinného množství nepotažených, rychle uvolňujících granulí nebo popřípadě potažených, rychle uvolňujících granulí pak může být smísena v mixéru o nízkém střihu s druhotnou dávkou terapeuticky účinného množství sférických granulí potažených směsným polymerem.

Tvrdé nebo měkké dělené kapsle je možné přinejmenším částečně naplnit a popřípadě uzavřít jak je výše popsáno a vyrobit tak orální dávkové formy ve formě kapslí.

Tyto farmaceutické systémy, sféronizované farmaceutické prostředky nebo orální dávkové formy, které je obsahují, lze podávat jejich požitím, čímž se udržuje terapeutická hladina minocyklinu v krevním řečišti u teplokrevných savců po dobu asi 24 hodin a tato terapeutická hladina v krvi na dobu asi 24 hodin se dosahuje dávkováním jednou denně.

Následující příklady vynález dokládají ale neomezují. Všechny díly jsou díly hmotnostní pokud není uvedeno jinak. Biologická dostupnost je funkce, vyjadřující výsledky jak stanovení okamžitých hodnot, tak celkové množství (rozsah) léčiva, které dosáhlo krevního řečiště z podané dávkové formy.

Příklady provedení vynálezu

Srovnávací příklad 1 A*

Jedna tableta, obsahující 50 mg minocyklinhydrochloridu (Minocin^R-Lederle Laboratories) se podá člověku a během 12ti hodinového období se stanovuje koncentrační hladina hydrochloridu minocyklinu v krvi. Po ukončení dvanáctihodinového období se podá druhá tableta, obsahující 50 mg hydrochloridu minocyklinu (Minocin^R) a po toto další dvanáctihodinové období se dále stanovuje koncentrační hladina hydrochloridu minocyklinu v séru. Výsledky jsou znázorněny na obr. 5 v křivce označené jako „srovnávací příklad 1 A*“.

Pro srovnání je tato biologická dostupnost označena jako lOOprocentní.

Maximální koncentrace minocyklin-hydrochloridu v séru během prvních dvanácti hodin se docílí po 2 hodinách, a to v hladině 0,8 pg/ml a maximální koncentrace hydrochloridu minocyklinu v séru během dalších dvanácti hodin se docílí 2 hodiny po podání druhé tablety, a to v hladině 1,3 pg/ml. Koncentrační hladiny hydrochloridu minocyklinu v plasmě kolísají v širokém rozsahu jak je zřejmé z obrázku 5, což může mít za následek nežádoucí vedlejší účinky jako je nausea a podráždění žaludku.

- 12CZ 283684 B6

Srovnávací příklad 1B* (QDIV)

a) V Hobartově mixéru se při nízkých otáčkách připraví směs složená ze 2500 dílů práškovitého hydrochloridu minocyklinu (Minocin^R - Lederle Laboratories) a ze 2500 dílů mikrokrystalické celulózy (Avicel^R PH-101, FMC Corporation). Tato práškovitá směs se pak granuluje až na konzistenci schopnou extruze přídavkem 3000 objemových dílů vody a míšením. Vzniklý granulát se pak extruduje vysokou rychlostí deskou s otvory 1,0 mm vNICA extrudéru/ sféronizéru model S450 a pak se při vysoké rychlosti sféronizuje. Mokré granule se pak suší ve vířivé sušárně Aeromatic při teplotě 70 °C přiváděného vzduchu, dokud obsah vlhkosti není asi 1 až 7 procent a získají se žluté nepotažené, rychle uvolňující granule, mající hladký povrch a homogenní rozdělení tetracyklinové sloučeniny.

b) V Hobartově mixéru se při nízkých otáčkách připraví směs složená ze 3000 dílů práškovitého minocyklinu hydrochloridu (Minocin^R - Lederle Laboratories), z 1650 dílů mikrokrystalické celulózy (Avicel^R PH-101), FMC Corporation) a ze 350 dílů AC-DI-SOL (zesítěná sodná karmelóza). Tato práškovitá směs se pak granuluje pomalým přídavkem 3000 dílů vody a míšením až na konzistenci schopnou extruze. Vzniklý granulát se pak extruduje vysokou rychlostí deskou s otvory 1,0 mm v NICA extrudéru) sféronizéru model S450 a pak se při vysoké rychlosti sféronizuje. Mokré granule se pak suší ve vířivé sušárně Aeromatic při teplotě 70 °C přiváděného vzduchu dokud obsah vlhkosti není asi 1 až 7 procent a získají se prekurzory sférických potahovaných granulí.

Jádra pelet se potahují roztokem, obsahujícím směs fialátu hydroxypropylmethylcelulózy (HCMCP 50), polymeru senzitivního na pH, který se rozpouští při pH 5 a vyšším a hydroxypropylmethylcelulózy (HPMC), ve vodě rozpustném, póry tvořícím polymeru, který se rozpouští při všech hodnotách pH. Takto tento potahovací polymerový systém, který byl vyvinut (HCMCP 50:HPMC) poskytuje potah, kde část léčiva se uvolňuje v kyselém prostředí v žaludku (pH 1-3) a zbývající část se rychle uvolní v horní části tenkého střeva (pH 4,5-6,5).

K. tomuto účelu se polymerová potahovací směs připraví míšením 10,0 dílů ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy (HPMCP-50) (Shin-Etsu Chemical, Tokio, Japonsko), 2,5 dílu hydroxypropylmethylcelulózy, 2.5 dílu minerálního oleje a 1,67 dílů oranžového barviva (Opasray K-l-2562, Colorcon, lne. West Point, PA) a rozpuštěním této směsi v organickém rozpouštědle.

Roztok, obsahující směsný potahový polymer se pak nastřikuje na 900 gramů vysušených prekurzorů sférických granulí počáteční rychlostí 7 ml/min postupně zvýšenou na 9 ml/min v zařízení s fluidním ložem Uni-Glatt Model 82/E, dokud nedojde k přírůstku 20 dílů hmotnostních vztaženo na hmotnost prekurzorů potahovaných sférických granulí. Přívod vzduchuje nastaven na teplotu 54 °C.

Sférické granule potažené směsným polymerem citlivým na pH mají potah schopný uvolnit část léčiva v kyselém prostředí žaludku (pH 1-3) a rychle se rozrušující a v podstatě úplně uvolňující zbytek léčiva v horní části tenkého střeva (pH 4,5-6,5).

c) V mísícím zařízení o nízkém střihu za nízké rychlosti po dobu 15 minut se mísí 750 dílů rychle uvolňujících granulí připravených postupem uvedeným ve stupni (a) a 750 dílů sférických granulí potažených směsným polymerem, připravených postupem uvedeným ve stupni (b) a získá se směs sféronizovaného farmaceutického prostředku.

d) Směs připravená postupem ve stupni (c) se plní do tvrdých želatinových kapslí za získání orální dávkové formy o celkovém obsahu minocyklinu 100 mg, z čehož 50 mg minocyklinu je obsaženo v rychle uvolňujících granulích a 50 mg minocyklinu je obsaženo ve sférických granulích potažených směsným pH-citlivým polymerem.

- 13 CZ 283684 B6

Disoluční charakteristiky hydrochloridu minocyklinu se stanoví metodou podle USP XXI za použití pufrů o pH 4,0 a 6,0. Výsledky jsou graficky znázorněny na obr. 3 a 4.

Srovnávací příklad 1C* (QDV)

Opakuje se postup podle příkladu 1B* s výjimkou toho, že stupeň (b) je následujícím způsobem modifikován:

b) Polymerová, pH-senzitivní potahovací směs se připraví míšením 5,94 dílů ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy (HPMCP-50, Shin-Etsu Chemical, Tokio, Japonsko), 0,31 dílů hydroxypropylmethylcelulózy, 1,25 dílů minerálního oleje a 0,83 dílů oranžového barviva (Opasray K-l-2562, Colorcon, Inc., West Point, PA) a rozpuštěním této směsi v organickém rozpouštědle.

Roztok, obsahující směsný potahový polymer se pak nastřikuje na 900 dílů vysušených prekurzorů potahovaných sférických granulí tak, jak je uvedeno ve stupni (b) srovnávacího příkladu 1 B*, dokud nedojde k přírůstku 10 dílů hmotnostních vztaženo na hmotnost prekurzorů potahovaných sférických granulí.

Sférické granule potažené směsným polymerem mají potah schopný uvolnit část léčiva v kyselém prostředí žaludku (pH 1-3) a rychle se rozrušující a v podstatě úplně uvolňující zbytek léčiva v horní části tenkého střeva (pH 4,5-6,5).

c) V mísícím zařízení o nízkém střihu za nízké rychlosti, po dobu 15 minut se mísí 750 dílů rychle uvolňujících granulí připravených postupem uvedeným ve stupni (a) a 750 dílů sférických granulí potažených směsným polymerem připravených postupem uvedeným ve stupni (b) a získá se směs sféronizovaného farmaceutického prostředku.

d) Směs připravená postupem ve stupni (c) se plní do tvrdých želatinových kapslí za získání orální dávkové formy o celkovém obsahu minocyklinu 100 mg, z čehož 50 mg minocyklinu je obsaženo v rychle uvolňujících granulích a 50 mg minocyklinu je obsaženo ve sférických granulích potažených směsným pH-senzitivním polymerem.

Disoluční charakteristiky hydrochloridu minocyklinu se stanoví metodou dle USP XXI za použití pufrů o pH 4,0 a 6,0. Výsledky jsou graficky znázorněny na obr. 3 a 4.

Příklad 1 (QDVI)

Opakuje se postup podle příkladu 1C* s výjimkou toho, že stupně (b) a (c) jsou modifikovány následujícím způsobem:

b) Polymerová potahovací směs se připraví míšením 8,0 dílů ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy (HPMCP-50, Shin-Etsu Chemical, Tokio, Japonsko), 2,0 dílů hydroxypropylmethylcelulózy, 2,0 dílů minerálního oleje a 1,30 dílů oranžového barviva (Opaspray K-l-2562, Colorcon, Inc., West Point, PA) a rozpuštěním této směsi v organickém rozpouštědle.

Roztok, obsahující směsný potahový polymer se pak nastřikuje na 900 dílů vysušených prekurzorů potahovaných sférických granulí tak, jak je uvedeno ve stupni (b) srovnávacího příkladu 1C* dokud nedojde k přírůstku 20 dílů hmotnostních vztaženo na hmotnost prekurzorů potahovaných sférických granulí.

- 14CZ 283684 B6

Sférické granule potažené směsným pH-senzitivním polymerem mají potah schopný uvolnit část léčiva v kyselém prostředí žaludku (pH 1-3) a rychle se rozrušující a v podstatě úplně uvolňující zbytek léčiva v horní části tenkého střeva (pH 4,5-6,5).

c) V mísícím zařízení o nízkém střihu za nízké rychlosti po dobu 15 minut se mísí 900 dílů rychle uvolňujících granulí připravených postupem uvedeným ve stupni (a) a 600 dílů sférických granulí potažených směsným pH-senzitivním polymerem připraveným postupem uvedeným ve stupni (b) a získá se směs sféronizovaného farmaceutického prostředku.

d) Směs připravená postupem ve stupni (c) se plní do tvrdých želatinových kapslí ze získání orální dávkové formy o celkovém obsahu minocyklinu 100 mg, z čehož 60 mg minocyklinu je obsaženo v rychle uvolňujících granulích a 40 mg minocyklinu je obsaženo ve sférických granulích potažených směsným pH-senzitivním polymerem.

Dávkové formy vyrobené jak je popsáno výše byly zpracovány za účelem stanovení účinku některých faktorů na zlepšení biologické dostupnosti. Tyto faktory jsou uvedeny níže:

1. Zvýšení podílu nepotažených pelet v přípravku

2. Včlenění látek tvořících póry do polymerového potahu, např. potahování pelety směsí ve vodě rozpustného polymeru a pH-senzitivního polymeru (HPMC/HPMCP-50) a měnění poměru těchto dvou polymerů.

3. Úprava množství potahu na peletách.

Ke zvýšení biologické dostupnosti výrobku je výhodné využití možnosti 2. jelikož možnost 1 by mohla poskytovat výrobek podobný bezprostředně uvolňujícímu výrobku a možnost 3 by mohla poskytovat výrobek s větší variabilitou uvolňování léčiva vzhledem k malému množství aplikovaného potahu.

Každý ze srovnávacích příkladů 1B*, IC* a příklad 1 byly provedeny za použití všech výše uvedených proměnných. Byly prováděny s dávkou 100 mg. Všechny obsahovaly směs žlutých nepotažených a oranžových potažených pelet. Tyto se liší ve svých disolučních profilech, jsou-li testovány v disolučním médiu při pH 4,0 (tabulka 1 a obr. 3). V disolučním médiu o pH 6,0 vykazují všechny podobné profily, jak je očekáváno, což ukazuje na úplné uvolnění léčiva v prostředí o pH 6,0 (tabulka 1 a obr. 4).

Žluté nepotažené rychle uvolňující pelety použité ve všech příkladech, obsahují minocyklin.HCl a mikrokrystalickou celulózou. Mikrokrystalická celulóza poskytuje matrici s řízenou disolucí minocyklinu z těchto pelet. Složení jádra z oranžových potažených pelet použitých ve všech příkladech zahrnuje minocyklin.HCl, mikrokrystalickou celulózu a sodnou zesítěnou karmelózu. Sodná zesítěná karmelóza je zahrnuta v jádrech potažených pelet aby působila jako desintegrant, čímž se dosáhne rychlého rozrušení celulosové matrice pro okamžité uvolnění léčiva po disolucí potahového polymeru.

Pelety jádra jsou potaženy roztokem, obsahujícím směs ftalátu hydroxypropylmethylcelulózu (HPMCP 50), na pH závislého polymeru, který se rozpouští při pH 5 a výše a hydroxypropylmethylcelulózy (HPMC), ve vodě rozpustného, póry tvořícího polymeru, který se rozpouští při všech pH podmínkách. Potahovací polymemí systém (HPMCP 50 : HPMC) z příkladů poskytuje potahovací systém, ve kterém část léčiva bude uvolněna v kyselém prostředí žaludku (pH 1-3) a zbylé léčivo se rychle uvolní v horní části tenkého střeva (pH 4,5-6,5).

- 15CZ 283684 B6

Vzhledem ke dvojitému pulznímu uvolňování z těchto prototypů je vhodná zkušební disoluční metody ve dvou pufrovaných médiích (pH 4,0 a pH 6,0), protože pH 4,0 0-02 M acetátový pufr) disoluční médium diferencuje disoluční profily těchto dávkových forem jak je uvedeno na obr. 3. Disoluční médium o pH 6,0 (0,05 M fosfátový pufr) poskytuje potvrzení kompletní disoluce minocyklinu v horní části tenkého střeva při jeho pH, jakje uvedeno na obr. 4.

Tyto prototypy (QD-IV, QD-V a QD-VI; 100 mg kapsle) byly hodnoceny v lidském lékařství ve srovnání s tabletami Minocinu^R (50 mg BID), v Guy-sově nemocnici v Londýně ve zkušební studii biovyužitelnosti (BA). Zkušební BA studie sledovala prototypy podávaná v jedné dávce.

Zkušební studie zjistila, že QD-VI vykazuje 89 % biovyužitelnost, lepší než QD-VI (65 %) nebo QD-V (80 %) ve srovnání s referenční látkou. Výsledky této studie jsou tabelovány v tabulce 2 a graficky znázorněny na obr. 5. QD-VI prototyp pak byl vybrán pro multidávkovou studii biovyužitelnosti. Výsledky multidávkové studie jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 1

Minocyklin QD IV, V a VI, disoluční hodnoty v médiu pufrovaném na pH 4,0 a pH 6,0 pH 4,0 pufr % disoluce minocyklinu (průměr + SD, n=12) doba

minuty	QD-IV	QD-V	QD-VI
0	0	0	0
30	39,5+/-10,3	45,8+/-4,9	57,7+/-4,1
60	53,2+/-12,0	60,0+/-6,3	73,9+/-5,5
90	65,5+/-11,7	79,1+/-6,8	83,1+/-5,2
120	78,2+/-10,4	89,5+/-4,6	90,5+/-5,0

pH 6,0 pufr % disoluce minocyklinu (průměr + SD, n= 12) doba

minuty	QD-IV	QD-V	QD-VI
0	0	0	0
30	74.3+/-6,3	80,3+/-3,2	76,7+/-5,9
60	95,8+/-5,9	102,4+/-2,7	96,6+/-5,1
90	99,9+/-5,2	104,2+/-2,3	103,3+/-2,3
120	102,3+/-4,2	104,5+/-2,4	105,4+/-1,8

- 16CZ 283684 B6

Tabulka 2

Souhrn výsledků in vivo u QD-IV, QD-V a QD-VI prototypů (lOOmg kapsle) hodnoty studie s jednou dávkou

	Tmax (h)	Cmx (pg/ml)	biovyužitelnost AUC(4) (%)
Minocin^Rtablety	2,0	0,9	100
(50 mg, BID)	(14,3)^x	(l,3)^x
QD-IV (100 mg, QD)	2,8	1,2	62
QD-V (100 mg, QD)	3,1	1,3	80
QD-VI (100 mg, QD)	2,7	1,5	89

^xčíslo v ( ) je hodnota pro druhou dávku.

Tabulka 3

Souhrn údajů u multidávkové studie minocyklin QD-VI

Porovnání údajů

6.den (půst) vs. 7. den (potrava) tablety Minocin (50 mg, BID) QD-VI (100 mg kapsle)

6.den, půst Cmax(pg/ml) 1,88(0,29)^ Tmax(h) 1,60(0,66) AUC (pg.h/ml) 30,83(5,68)	7.den, potrava 1,79(0,29) 1,96(1,00) 27,90(5,37)	6.den, půst 1,89 (0,48) 2,56(1,11) 26,07 (7,01)	7.den, potrava 2,00 (0,32) 4,58(1,64) 26,12(5,24)
relativní biovyužitelnost QD-VI/ref. (půst)^x		84,6
QD-VI/ref. (potrava)^x -	—	—	93,6
% biovyužitelnosti vliv potravy půst/ potrava/půst -	90,6		100,08

^xprocenta relativní biovyužitelnosti QD-VI proti referenčnímu vzorku, vypočteno jako

AUC (QD-VI)

------------- x 1Q0

AUC (ref) '“hodnoty v závorkách jsou SD (standardní odchylka)

- 17CZ 283684 B6

Příklady IB*, 1C* a 1 (obr. 3 a 4) demonstrují selektivní uvolňovací vlastnosti směsným polymerem potažených uvolňujících sférických granulí.

Příklad 1 demonstruje schopnost kompozicí a orálních dávkových jednotkových forem podle 5 předloženého vynálezu minocyklinu a tak schopnost poskytovat relativně rovnoměrnou, alespoň minimální terapeutickou koncentraci minocyklinu v krvi až do asi 24 hodin pouze při podání jednou denně.

Srovnávací příklad 1 A* ilustruje nerovnoměrnou rychlost uvolňování a široký rozptyl 10 v krevních hladinách minocyklinu, ke kterému dochází při běžných dávkách minocyklinu.

Příklad 1 dále demonstruje, že vlastnosti prodlouženého uvolňování jsou také udrženy u postících se pacientů, čímž není pacient nucen požívat potravu pro regulaci terapeutického účinku.

Srovnávací příklad 1 A* ilustruje, že při srovnání s příkladem 1, relativně nízké dávky podle předloženého vynálezu poskytují relativně rovnoměrné terapeuticky účinné koncentrační hladiny minocyklinu.

Příklad 1 ve srovnání se srovnávacími příklady 1 B* a 1 C* demonstruje, že jsou-li predominantní rychlé uvolňující pelety, jsou orální dávkové jednotkové formy podle předloženého vynálezu více biovyužitelné a podléhají méně snížení biovyužitelnosti pojidle.

Všechny citované patenty, přihlášky, publikace a testovací postupy, které jsou zde uvedeny, jsou 25 zde zahrnuty jako odkazy.

Mnohé variace předloženého vynálezu budou pro odborníky zřejmé vzhledem k výše uvedenému detailnímu popisu. Například odděleně podávané jednotky se mohou lišit tak, že jsou to dávkové jednotkové formy, obsahující potažené pelety léčiva a poměr rychle uvolňujících k pomalu 30 uvolňujícím peletám může být až 80:20 dílů hmotnostních. Všechny takové modifikace plně spadají do rozsahu připojených nároků.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický systém, upravený pro poskytnutí terapeuticky účinné koncentrační 40 hladiny 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu nebo jeho netoxické adiční soli s kyselinou v krvi po prodloužené časové období až do dvacetičtyř hodin, vyznačující se tím, že zahrnuje rychle uvolňující granule (A) v množství od 51 do 80 dílů hmotnostních na 100 dílů hmotnostních granulí (A) a (B), tvořící počáteční dávku terapeuticky účinného množství rychle uvolňujících granulí, která obsahuje

45 a) i) účinné množství nejméně jedné farmaceuticky přijatelné přísady a ii) účinné antimikrobiální množství 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu nebo jeho netoxické adiční soli s kyselinou na nebo v uvedených rychle uvolňujících granulích, kde uvedené rychle uvolňující granule jsou zpracovány tak, aby došlo k úplnému uvolnění uvedeného tetracyklinu nebo jeho soli 50 v prostředí o pH menším než 3,9 a

- 18CZ 283684 B6 polymerem potažené sférické granule (B) v množství od 20 do 49 dílů hmotnostních na 100 dílů hmotnostních granulí (A) a (B), tvořící druhotnou dávku terapeuticky účinného množství sférických granulí potažených směsným polymerem, které obsahují

a) i) nezávislé účinné množství nejméně jedné farmaceuticky přijatelné přísady, která může být stejná nebo odlišná o složky a)i) rychle uvolňujících granulí (A) a ii) nezávislé účinné antimikrobiální množství 7-dimethylamino-6-deoxy-6demethyltetracyklinu nebo jeho netoxické adiční soli s kyselinou, na nebo v uvedených polymerem potažených sférických granulích a

b) homogenní pH-senzitivní potah, obsahující směs nejméně dvou polymerů na uvedených polymerem potažených sférických granulích (B), z nichž jeden není pH-senzitivní a rychle rozrušitelný ve vodě a druhý je pH-senzitivní a rozrušitelný v médiu, majícím pH v rozmezí od 4,5 do 6,5, uvedené polymerem potažené sférické granule (B) jsou tak uzpůsobeny k uvolnění části uvedeného tetracyklinu nebo jeho solí v médiu, majícím pH v rozmezí od 1,0 do 3,0 a k rychlému uvolnění zbývající části v prostředí o pH v rozmezí od 4,5 do 6,5.
2. Farmaceutický systém podle nároku 1, vyznačující se tím, že rychle uvolňující granule (A) tvoří od 55 do 70 dílů hmotnostních a uvedené polymerem potažené sférické granule (B) tvoří od 30 do 45 dílů hmotnostních na 100 dílů hmotnostních granulí (A) a (B) dohromady.
3. Farmaceutický systém podle nároku 2, vyznačující se tím, že uvedené rychle uvolňující granule (A) tvoří 60 dílů hmotnostních a uvedené polymerem potažené sférické granule (B) tvoří 40 dílů hmotnostních na 100 dílů hmotnostních granulí (A) a (B) dohromady.
4. Farmaceutický systém podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený tetracyklin nebo jeho sůl v rychle uvolňujících granulích (A) tvoří od 10 do 70 dílů hmotnostních a uvedená nejméně jedna farmaceuticky přijatelná přísada v rychle uvolňujících granulích (A) tvoří od 90 do 30 dílů hmotnostních vztaženo na 100 dílů hmotnostních uvedeného tetracyklinu a uvedené přísady dohromady.
5. Farmaceutický systém podle nároku 4, vyznačující se tím, že uvedený tetracyklin nebo jeho sůl tvoří 50 dílů hmotnostních a uvedená farmaceuticky přijatelná přísada tvoří 50 dílů hmotnostních vztaženo na 100 dílů hmotnostních uvedeného tetracyklinu nebo jeho soli spolu s uvedenou přísadou.
6. Farmaceutický systém podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin v uvedených polymerem potažených sférických granulích (B) tvoří od 10 do 80 dílů hmotnostních a uvedená nejméně jedna farmaceuticky přijatelná přísada v uvedených polymerem potažených sférických granulích (B) tvoří od 90 do 20 dílů hmotnostních vztaženo na 100 dílů hmotnostních uvedeného tetracyklinu nebo jeho soli a uvedené přísady a vedený směsný polymemí potah tvoří od 5 do 35 dílů hmotnostních vztaženo na 100 dílů hmotnostních uvedeného tetracyklinu nebo jeho soli spolu s uvedenou přísadou.

- 19CZ 283684 B6
7. Farmaceutický systém podle nároku l, v y z n a č uj í c í se tím, že obsahuje 25 až 400 mg 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu nebo jeho netoxické adiční soli s kyselinou v dávkové jednotce.
8. Farmaceutický systém podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedená přísada v rychle uvolňujících granulích (A) obsahuje laktózu, jiné mono- nebo disacharidy, mikrokrystalickou celulózu, škrob, sodnou sůl karboxymethylcelulózy, hydroxypropylcelulózu, hydroxyethylcelulózu, sodnou zesítěnou karmelózu, předželatinovaný škrob, polyvinylpyrrolidon, zesítěný polyvinypyrrolidon, hydroxypropylmethylcelulózu, acetát celulózy, hydroxypropylmethylcelulózu ve formě ftalátu, ftalát polyvinylacetátu, mikrokrystalickou celulózu v kombinaci s laktózou, mikrokrystalickou celulózu v kombinaci se sodnou solí karboxymethylcelulózy, mikrokrystalickou celulózu v kombinaci se sodnou zesítěnou karmelózou nebo směsi jakýchkoliv z uvedených látek.
9. Farmaceutický systém podle nároku 8, vyznačující se tím, že uvedená přísada v uvedených rychle uvolňujících granulích (A) obsahuje mikrokrystalickou celulózu.
10. Farmaceutický systém podle nároku 8, vyznačující se tím, že uvedená přísada v uvedených polymerem potažených sférických granulích (B) obsahuje mikrokrystalickou celulózu v kombinaci se sodnou zesítěnou karmelózou.
11. Farmaceutický systém podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedená potahovací směs ze směsného polymeru obsahuje nejméně dva polymery vybrané ze skupiny, zahrnující

a) methylcelulózu,

b) ethylcelulózu,

c) hydroxyethylcelulózu,

d) hydroxypropylcelulózu,

e) hydroxypropylmethylcelulózu,

f) ftalát hydroxypropylmethylcelulózy,

g) ftalát acetátu celulózy,

h) sukcinát hydroxypropylmethylcelulózy,

i) polymer nebo kopolymer (meth)akrylové kyseliny nebo jejího esteru,

j) ftalát polyvinylacetátu,

k) polymer nebo kopolymer polyvinylacetátu,

l) acetát celulózy,

m) mastné kyseliny a jejich estery,

n) trimellitát acetátu celulózy nebo

o) směs kterýchkoliv z předcházejících látek, samotné nebo v další kombinaci s plastifikátory, barvivý, nebo pimenty, upravený pro částečné rozrušení ve vodě a pro disoluci úplnou v médiu, majícím pH v rozmezí od 4,5 do 6,5.
12. Způsob přípravy farmaceutického systému, vyznačující se tím, že zahrnuje stupně

I) tvorby počáteční dávkové složky rychle uvolňujících granulí (A)

a) míšením

i) účinného množství nejméně jedné vhodné přísady a

-20CZ 283684 B6 ii) účinného antibakteriálního množství 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu nebo jeho netoxické soli s kyselinou,

b) granulací vzniklé směsi za přítomnosti granulační kapaliny,

c) extruzí výsledného granulátu,

d) sféronizací výsledného granulátu za vzniku rychle uvolňujících granulí, které jsou schopny uvolnit všechen uvedený tetracyklin nebo jeho sůl v médiu, majícím pH menší než 3,9 a

II) výrobu druhotné dávkové složky polymerem potažených sférických granulí (B)

a) míšením

i) nezávislého množství nejméně jedné farmaceutické přísady, která může být stejná nebo odlišná od přísady a)i) rychle uvolňujících granulí (A) a ii) nezávislého účinného antimikrobiálního množství 7-dimethylamino-6-deoxy6-demethyltetracyklinu nebo jeho netoxické adiční soli s kyselinou,

b) granulací výsledné směsi za přítomnosti granulační kapaliny,

c) extruzí výsledného granulátu,

d) sféronizací výsledného extrudátu za vzniku potažených sférických granulí,

e) sušením uvedených sférických granulí,

f) potažením uvedených sférických granulí homogenním potahem, obsahujícím směs alespoň dvou polymerů, z nichž jeden není pH-senzitivní a rychle se rozrušuje vodou a druhý je pH-senzitivní a rozrušitelný v médiu, majícím pH v rozmezí od 4,5 do 6,5 a

III) výrobu farmaceutických přípravků s řízeným uvolňováním v orální dávkové formě, zahrnující nejméně částečné plnění tvrdých nebo měkkých dělených kapslí farmaceutickým systémem a 51 až 80 díly hmotnostními rychle uvolňujících granulí (A) připravených ve stupni I a 20 až 49 dílů hmotnostních pomalu uvolňujících polymerem potažených sférických granulí (B), připravených ve stupni II a popřípadě utěsněním uvedených kapslí.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že kapsle se plní 55 až 70 díly hmotnostními rychle uvolňujících granulí (A) připravených ve stupni I a 30 až 45 díly hmotnostními polymerem potažených sférických granulí (B) připravených ve stupni II na 100 dílů hmotnostních uvedených granulí.
14. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že kapsle se plní 60 díly hmotnostními rychle uvolňujících granulí (A) připravených ve stupni I a 40 díly hmotnostními polymerem potažených sférických granulí (B) připravených ve stupni II, na 100 dílů hmotnostních uvedených granulí.