FI109687B - Menetelmä uusien D-vitamiinianalogien valmistamiseksi - Google Patents

Description

1 109687

Menetelmä uusien D-vitamiinianalogien valmistamiseksi Förfarande för framställning av nya D-vitaminanaloger

Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä, jonka avulla voidaan valmistaa tähän saakka tuntematon yhdisteluokka, johon kuuluvilla yhdisteillä on tulehdusta torjuvia ja immuunivastetta muokkaavia (immunomoduloivia) vaikutuksia sekä voimakasta aktiivisuutta, joka kohdistuu tiettyjen solujen, syöpäsolut ja ihosolut mukaan lukien, erilaistumisen indusointiin ja epätoivotun lisääntymisen estämiseen. Näitä yhdisteitä voidaan sisällyttää farmaseuttisiin valmisteisiin, ja valmisteiden annos-teluyksiköihin ja niitä voidaan käyttää toimenpiteissä, joilla pyritään hoitamaan ja estämään ennakolta lisäkilpirauhasen liikatoimintaa, erityisesti munuaisten toimintahäiriöön liittyvää sekundääristä lisäkilpirauhasen liikatoimintaa, sekä lukuisia sairaalloisia tiloja, joista voidaan mainita sokeritauti (diabetes mellitus), kohonnut verenpaine, akne, hiustenlähtö (alopecia), ihon vanheneminen, immuunijärjestelmän epätasapaino, sellaiset tulehdussairaudet kuten nivelreuma ja astma sekä sairaudet, joiden tunnusomaisena piirteenä on solujen epänormaali erilaistuminen ja/tai lisääntyminen kuten esimerkiksi

. . hilsetystauti (psoriasis) ja syöpä, ehkäisemään ja/tai hoita-• · i » ♦ I

• ; maan steroidien aiheuttamaa ihon surkastumista, ja edistämään

f t I

luukudoksen muodostumista ja hoitamaan luukatoa (osteoporo-‘' sis) .

I I f I I ( · :,j · Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavat yhdisteet

ovat la, 25-dihydroksi-20-epi-vitamiini D3:n johdannaisia, joita edustaa yleinen kaava I

* * · > $ t * » » * t * » *

> * » t » I

» 11(11 » ♦ 2 109687 R' 22 23 25

Vs2o/nCH2—°CH2 U-C —OH

H

H

rV ' jossa kaavassa "H" tarkoittaa, että tämä hiili voi olla modifioitu, ja U-osa, joka korvaa la,25-dihydroksi-20-epi-vitamii-ni D3: n 24-metyleenin, tarkoittaa ryhmää (CH2)n-Y-(CH2)m, missä n on 0, 1 tai 2, m on 1 tai 2, j a Y on happi tai rikki; ja johdannaiset, jotka on muodostettu korvaamalla joko 22-mety-leeni tai 23-metyleeni hapella tai korvaamalla 22- ja 23-mety-leeni ryhmällä -CH=CH-; R' on metyyli tai etyyli; ja joissa yksi tai useampi hiiliatomi, joka on suoraan liittynyt :,*C — 25: een, voivat valinnaisesti olla substituoitu yhdellä tai •.^Useammalla fluoriatomilla.

...•Johtuen C-20: n ja C-25: n yhdistävän ketjun luonteesta keksin-: .‘nön mukaiset yhdisteet voivat käsittää useita isomeerisia ^•.muotoja (esim. R- tai S_-konfiguraatio asymmetrisissä hiiliato-‘ meissä, kaksoissidosten E- tai Z_-konfiguraatiot). Keksinnön piiriin kuuluvat kaikki nämä diastereoisomeerit puhtaassa muodossa sekä näiden diastereoisomeerien seokset. Lisäksi keksinnön piiriin kuuluvat kaavan I mukaiset johdannaiset, :.joissa yksi tai usempi hydroksiryhmistä on naamioitu ryhmäksi, '•Joka voi muuntua takaisin hydroksiryhmäksi in vivo.

.«a.avan I mukaiset yhdisteet, joissa hydroksyyli ryhmä Ki-ili-2 5: ssä on korvattu vedyllä, ovat toisen tyyppisisä esi-•liääkkeitä. Nämä yhdisteet ovat suhteellisen inaktiivisia in ‘•Yi-fcro, muuntuen kuitenkin aktiivisiksi kaavan I mukaisiksi 3 10968? yhdisteiksi entsymaattisen hydroksylaation seurauksena potilaalle antamisen jälkeen.

On osoitettu, että la, 25-dihydroksivitamiini D3: 11a (1, 25(OH)2D3) on vaikutusta interleukiinien vaikutuksiin ja/tai tuotantoon [Muller, K. et ai, Immunol. Lett. 17, 361-366 (1988)], mikä osoittaa, että tätä yhdistettä voidaan ehkä käyttää hyväksi hoidettaessa sairauksia, joiden tunnusomaisena piirteenä on immuunijärjestelmän vajaatoiminta, ja joista esimerkkeinä voidaan mainita autoimmuunisairaudet, AIDS, isännän ja siirrännäisen väliset reaktiot (host versus graft reactions) sekä siirrännäisten hylkimisreaktiot tai muut sellaiset tilat, joiden tunnusomaisena piirteenä on interleu-kiini-l:n epänormaali tuotanto, esimerkiksi tulehdussairaudet kuten nivelreuma ja astma.

Samoin on osoitettu, että 1,25(0H)2D3 kykenee stimuloimaan solujen erilaistumista ja estämään solujen liiallista lisääntymistä [Abe, E. et ai. , Proc. Natl. Acad. Sei. , USA, 78, 4990-4994 (1981)], ja alalla on ehdotettu, että tämä yhdiste saattaisi olla käyttökelpoinen hoidettaessa sellaisia sairauk-:.:.:sia, joiden tunnusomaisena piirteenä on solujen epänormaali ’.//lisääntyminen ja/tai solujen epänormaali erilaistuminen, ja joista voidaan mainita leukemia, myelofibrosis ja psoriasis.

: /Alalla on samoin ehdotettu yhdisteen 1,25(0H)2D3 tai sen esi-« · · * //.lääkkeen Ια-ΟΗ-Ds käyttöä hoidettaessa kohonnutta verenpainetta [Lind, L. et ai., Acta Med. Scand. , 222, 423-427 ( 1987)] ja sokeritautia [Inomata, S. et ai., Bone Mineral, 1, 187-192 (1986)]. Eräänä muuna osoituksena yhdisteen 1,25(0H)2D3 käyttökelpoisuudesta on se jokin aika sitten tehty havainto, että ’.perinnöllinen D-vitamiinin vastustuskyky ja hiustenlähtö ovat :/sidoksissa toisiinsa: hoito yhdisteellä 1,25(0H)2D3 voi edis- • t .tää hiusten kasvua (Editorial, Lancet, 4. maaliskuuta, 1989, •eivu 478). Samoin sen tosiseikan, että yhdisteen l,25(OH)aD3 ’paikallinen käyttö pienentää talirauhasten kokoa syyrialaisten :.hamsteriurosten korvissa, perusteella voidaan olettaa, että ’•.tmmä yhdiste voi olla käyttökelpoinen aknea hoidettaessa . 109687 4 (Malloy, V. L. et al., The Tricontinental Meeting for Investigative Dermatology, Washington, 1989).

Kuitenkin tällaisissa 1, 25 (OH) 2D3-indikaatioissa hoitomahdollisuuksia rajoittaa huomattavasti tämän hormonin hyvin tunnettu tehokas, kalsiummetaboliaan kohdistuva vaikutus; pitoisuuden suureneminen veressä johtaa nopeasti veren liian suureen kalsiumpitoisuuteen. Niinpä tämä yhdiste ja sen tehokkaat synteettiset analogit eivät ole täysin tyydyttäviä ajatellen niiden käyttöä lääkkeenä esimerkiksi hilsetystaudin (psoriasis), leukemian tai immuunisairauksien hoidossa, joka saattaa edellyttää lääkkeen jatkuvaa antamista suhteellisen suurina annoksina.

Tunnetaan lukuisia D3-vitamiinin oksa- ja tia-analogeja, mukaanlukien 24a-homo-la,25-dihydroksi-vitamiini D3: n 24-oksa-analogi ja sen 26, 27-dialkyylijohdannaiset (EP patenttihakemus 450743A). Keksinnön mukaiset oksayhdisteet eroavat rakenteellisesti näistä yhdisteistä siinä, että niissä happiatomi sijaitsee eri asemassa, toisin sanoen asemassa 24a tai 24b, vielä pidennetyssä sivuketjussa ja/tai siinä että niillä on epi-konfiguraatio 20-asemassa. Lisäksi lukuisia 23-oksa- ja 23-tiayhdisteitä on kuvattu (Kansainvälinen patenttihakemus :T:no. PCT/DK91/00091). Myös nämä eroavat rakenteellisesti kek-.-•jsinnön mukaisista yhdisteistä siinä, että ne eivät sisällä : .’happea tai rikkiä yhdistävänä atomina 24-asemassa tai kauem-.•.•pana (toisin sanoen asemassa 24a tai 24b) sivuketjussa.

D-vitamiinianalogin käyttökelpoisuus edellä mainituissa indikaatioissa ei riipu ainoastaan korkeasta aktiviteetista, jota in vitro-solun erilaistumistestit osoittivat, vaan myös yhdis-’..:teen kohtalosta organismissa.

• ·

Jtf.yt on todettu, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on edullinen selektiivisyys suhteessa solun erilaistumiseen in vitro ja kalseemisiin vaikutuksiin in vivo ja samalla niiden biologinhan saatavuus sekä kemiallinen ja metabolinen stabiilisuus on •jstiuri.

5 10968?

Yhdisteiden selektiivisyyttä havainnollistaa se tosiasia, että vaikka niiden pitoisuus, joka on tarpeen indusoimaan solun erilaistumista ihmisen monosyyttisessa kasvainsoiuiinjassa, on samansuuruinen tai huomattavasti alhaisempi kuin se pitoisuus yhdistettä 1,25(0H)2D3, jolla pitoisuudella saadaan aikaan vastaava teho, niin rotissa suoritetuissa in vivo kokeissa yhdisteet ovat vähemmän aktiivisia kuin l,25(OH)2D3 aiheuttamaan virtsan liikakalkkisuutta (hypercalciuria) ja veren liiallista kalkkipitoisuutta (hypercalcemia).

Tästä syystä keksinnön mukaiset yhdisteet soveltuvat erityisen hyvin sekä paikallisesti että systeemisesti toteutettaviin hoitaviin ja ennaltaehkäiseviin toimenpiteisiin, joiden kohteena ovat sellaiset ihmisessä ja eläimissä esiintyvät häiriötilat, joiden tunnusomaisena piirteenä on 1) solujen epänormaali lisääntyminen ja/tai solujen epänormaali erilaistuminen, kuten asianlaita on eräissä dermatologisissa häiriötiloissa, psoriasis ja eräät syöpämuodot mukaan lukien, 2) immuunijärjestelmän epätasapaino, erimerkiksi autoimmuunisairauksissa, mukaanlukien sokeritauti, isännän ja siirrännäiset väliset reaktiot '.’i^sekä siirrännäisten hylkimisreaktiot; sekä lisäksi tulehdussai-·, ;*-rauksien kuten nivelreuman ja astman hoitoon. Akne, hiustenläh-;**.'tö ja kohonnut verenpaine ovat muita tiloja, joita voidaan hoi-t...taa keksinnön mukaisilla yhdisteillä. Lopuksi, koska ihon pak- . ^suuntumista todetaan sen jälkeen, kun sitä on hoidettu pai-v · "*Jcallisesti keksinnön mukaisilla yhdisteillä, niin nämä yhdis-* teet voivat olla käyttökelpoisia ihon vanhenemisen, mukaanlukien vanheneminen valon vaikutuksesta, käsittelemiseen ja estämiseen.

;,J(0ska näillä yhdisteillä on vain heikkoa taipumusta aiheuttaa :^eren liiallista kalsiumpitoisuutta niitä jatkuvasti annettaes-

• I

sa., niin ne oletetaan arvokkaiksi lisäkilpirauhasen liikatoiminnan (erityisesti sekundäärisen, munuaisten vajaatoiminnasta johtuvan, lisäkilpirauhasen liikatoiminnan) pitkäaikaishoidos-•sja] sekä luukudoksen muodostumisen edistämisessä ja luukadon libidossa. Näissä indikaatioissa ohessa kuvatuilla yhdisteillä 6 10968? on suurempi hoitosuhde kuin tekniikan nykytason mukaisilla yhdisteillä.

Oheisia yhdisteitä voidaan käyttää yhdessä muiden farmaseuttisten aineiden kanssa. Pyrittäessä estämään siirrännäisen hylkimisreaktiota ja siirrännäisen ja isännän välistä vastareaktiota, oheisen keksinnön mukaisilla yhdisteillä tapahtuvaan hoitoon voidaan edullisesti yhdistää esimerkiksi syklosporiini-hoi toa.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan edullisesti valmistaa D-vitamiini j ohdannaisesta _1 (Tetrahedron, A3_, 4609 ( 1987)) esimerkiksi kaaviossa 1 osoitettuja reittejä pitkin. Reittejä, joita käytetään valmistettaessa välttämättömiä välituotteita II, joista jotkut ovat tunnettuja yhdisteitä, ei ole esitetty kaaviossa, mutta jotkut niistä on kuvattu Valmistuksissa.

Symboli "H " hiiliatomin vieressä (katso kaava I) osoittaa, että tämä metyleeni (hCH2) voidaan valinnaisesti korvata radikaalilla, jolla on sama valenssi, kuten on esitetty Valmistuksissa, taulukoissa 1 ja 2. Kaavoissa II-VIII, n = 0, 1 tai 2, • · V,‘ja symboli Q on atomien 22 ja 23 korvike, toisin sanoen kaavan : :^I mukainen 22H CH2-23a CH2 tai ryhmä, joka voidaan muuntaa .‘•‘-siksi.

• * • · * · » ; .«Seuraavia tavanomaisia lyhenteitä on käytetty kaikkialla tässä • · * *!‘.j ulkaisussa: Me = metyyli; Et = etyyli; Pr” = n-propyyli; Pr1 · = isopropyyli; Bu*1 = tert-butyyli; THP = tetrahydro-4H-pyran- 2-yyli; THF = tetrahydrofuraani: Ts = p-tolueenisulfonyyli; TBA = tetra-(n-butyyli)-ammonium; TBDMS = tert-butyylidimetyy- lisilyyli; DMF = N,N-dimetyyliformamidi.

• · • · • · · • M • · • » * · » » * * · » · « » * • » ' 7 10968?

Kaavio 1 ν^0-("0Η2)η-Ζ

N

y1 m N1

K^CHO v^Q-i°CH2)n-0H / ^/0-(nCH2)n-SH

N N /e N

1 \ J "

S^/Q-(HCH2)n-XR

N

V

^^O-^CHjJh-XR v^Q-^CH^-XR

VI v/Q-^ch^-xr VII

f.h\ yA- /.

^ jj H A ,g

'1 HO,,,’’Ss^SOH

VIII

I I I

· 8 109687

Huomautuksia kaavioon 1 a) Useat vaiheet: katso valmistukset.

b) OH:n muuntaminen irtoavaksi ryhmäksi (esim. tosylaatio kun Z = OTs tai bromaus kun Z= Br).

c) (i) Nukleofiilinen substituutio tioasetaatilla, (ii) emäksinen hydrolyysi d) alkylointi sivuketjun rakennusryhmän R-Z kanssa emäksen (esim. NaOH, KOBu^, NaH tai KH) läsnäollessa, katalyytin läsnäollessa (esim. 18-Crown-6, TBA bromidi) tai ilman katalyyttiä vedettömässä liuottimessa (esim. DMF tai THF), tai faasin-siirto-olosuhteissa (esim. tolueeni - vesi).

e) reaktio sivuketjun rakennusryhmän R-XH kanssa emäksen (esim. NaOH, ROBu^, NaH tai KH) läsnäollessa, katalyytin läsnäollessa (esim. 18-Crown-6, TBA bromidi) tai ilman katalyyttiä vedettömässä liuottimessa (esim. DMF tai THF), tai faasinsiir-to-olosuhteissa (esim. tolueeni - vesi).

f) valinnainen funktionaalisen ryhmän modifikaatio sivuketjussa g) isomerointi hv-triplettiherkistimellä, esim. antraseeni h) suoj aryhmänpoisto TBA-F-: 11a tai HF: 11a.

: H

N - Th f

TBDMS-O" O-TBDMS

'·.· (Tulisi huomata, että vaikka esitetyillä välituotteilla voi .jolla hydroksyyliryhmät suojattuina tert-butyylidimetyylisilyy-’•••lieettereinä, keksinnön piiri ei sulje pois alalla hyvin tun-"nettujen vaihtoehtoisten hydroksyyliä suojaavien ryhmien •.•{kuten sellaiset, jotka on kuvattu julkaisussa T. W. Greene, ' t ‘ kProtecti ve groups in organic synthesis", Wiley, New York, 9 109687 1981) käyttöä yhdessä suojaryhmän poistolle vaihtoehtoisten reaktioiden kanssa.

Yhdisteen II O-alkylointi tai yhdisteen IV S-alkylointi, jolloin saadaan yhdiste V (x = o kaavasta II; X = S kaavasta IV), suoritetaan käsittelemällä emäksisissä olosuhteissa yleisen kaavan Z-R mukaisella sivuketjun rakennusryhmällä, missä Z on irtoava ryhmä kuten halogeeni (Cl, Br tai I) tai p-tolueenisul-fonyylioksi tai trifluorimetaanisulfonyylioksi, ja R on - (®CH2 )m-25C(OH) - (R' )2, missä R' on metyyli tai etyyli, ja m = 1 tai 2, sopivalla tavalla siten, että lopputuloksena on kaavan I mukaisen yhdisteen sivuketju (niin että ryhmä " - (PCH2) n-X-(aCH2 ) m-" vastaa ryhmää "U"), tai valinnaisesti radikaali, joka voidaan muuntaa täksi ryhmäksi missä tahassa sopivassa myöhemmässä vaiheessa (tai useissa vaiheissa). Siten R yhdisteissä V, VI, VII ja VIII ei välttämättä tarkoita samaa ryhmää tietyn synteesin kaikissa vaiheissa. R: n muuntaminen ryhmäksi -( CH2)m-25C(OH)-(R' )2 voi hyvin käsittää useita vaiheita ja siihen voi mahdollisesti liittyä molekyylin herkän trieenisysteemin väliaikainen suojaaminen, esim. rikkidioksidilla muodostettuna syklo-adduktina. Vaihtoehto tälle reitille ·,·.Όη välituotteen III käsittely (Z on irtoava ryhmä kuten edellä Elokuvattiin) emäksisissä olosuhteissa sivuketjun rakennusryhmän :':*:HX-R kanssa, missä X on happi tai rikki j a R on kuten edellä .... jkuvattiin, jolloin saadaan välituote V. Lukuun ottamatta sivu-; .·.ketj uj äännöksen (R) mahdollisesti välttämätöntä sisäistä muun-^.•tamista, yhdisteen V muuntaminen yhdisteeksi I käsittää foto-isomerointivaiheen ja desilylointivaiheen, jotka vaiheet ovat analogisia muiden D-vitamiinianalogien viimeisten synteesivai-heiden kanssa (katso EP patentti 0 227 826).

Voi olla edullista muuttaa alkylointireaktion (d tai e) ja ·.· fotoisomerointireaktion (g) järjestystä, missä tapauksessa .iaavan II, III tai IV (5Z_)-isomeeri on välituote.

•Sivuketjun rakennusryhmät RZ ovat joko tunnettuja yhdisteitä (luseat on kuvattu kansaivälisessä patenttihakemuksessa • .’£iCT/DK89/0007 9) tai ne voidaan valmistaa hakemuksessa 10 10968? PCT/DK89/00079 kuvattujen menetelmien kanssa analogisilla menetelmillä. R-Z on tyypillisesti Br- ( n CH2 ) m-2SC (OY) - ( R' ) 2/ missä Y on hydroksyylin suojaryhmä, esim. tetrahydropyranyyli-oksi tai trialkyylisilyylioksi. (Mitkä tahansa THP-eetterit R-Z, joita ei ole kuvattu hakemuksessa PCT/DK89/00079, voidaan helposti valmistaa vastaavasta alkoholista).

Sivuketjun rakennusryhmät HX-R ovat myös tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa menetelmillä, jotka ovat analogisia menetelmien kanssa, joita käytetään tällaisten tunnettujen yhdisteiden valmistamiseksi. Uusien yhdisteiden R-Z tai HX-R synteesi on kuvattu valmistuksissa. Kun m = 1, R-Z voi olla Br-CHzCOaBu'S ja HX-R voi olla HSCHsCOaEt, ja esteriryhmä muunnetaan reaktiolla esim. Grignardin reagenssilla 2 SC- (R' ) 2OH: ksi.

Kuten edellä kaavamaisesti esitettiin, reitti ei ainakaan "24-tia"-yhdisteiden kyseessä ollen sulje pois tiolin alkyloin-tivaiheen siirtämistä jopa viimeiseen vaiheeseen (esim. VIII, R = H - > I ).

•.•.’Oheisia yhdisteitä on tarkoitus käyttää farmaseuttisissa koos-*. j, tumuks i s s a, jotka ovat käyttökelpoisia edellä kuvattuja, ihmi-: : rsessä ja eläimissä esiintyviä häiriötiloja hoidettaessa.

: .'.Hoitavaan vaikutukseen tarpeellinen määrä kaavan I mukaista .·.·.yhdistettä (jota kutsutaan seuraavassa aktiiviseksi aineosaksi) riippuu luonnollisestikin sekä erityisestä yhdisteestä, antotavasta että hoidettavasta nisäkkäästä. Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta, nivelen sisäisesti, ruuansulatuskanavan kautta tai paikallises-ti. Ne imeytyvät hyvin ruuansulatuskanavan kautta annettuina, •.•ja tämä onkin edullinen antotapa systeemisiä häiriötiloja .'hoidettaessa. Dermatologisten häiriötilojen, kuten psoriasis, .••hoidossa paikalliset tai ruuansulatuskanavan kautta annettavat • muodot ovat edullisia.

il 10968?

Hengitystiesairauksien kuten astman hoidossa aerosoli on edullinen.

Vaikka on mahdollista antaa aktiivista aineosaa yksinään raaka-kemikaalina, on edullista antaa se farmaseuttisena valmisteena. Edullisesti aktiivinen aineosa käsittää 1 ppm - 0,1 % valmisteen painosta.

Käsitteellä "annosteluyksikkö" tarkoitetaan sellaista jakamatonta eli yksittäistä annosta, joka voidaan antaa potilaalle ja joka on helposti käsiteltävissä ja pakattavissa säilyen fysikaalisesti ja kemiallisesti stabiilina yksikköannoksena, joka käsittää aktiivista materiaalia joko sellaisenaan tai sekoitettuna kiinteisiin tai nestemäisiin farmaseuttisiin laimentimiin tai kantajiin.

Oheisen keksinnön mukaiset valmisteet, jotka on tarkoitettu sekä ihmis- että eläinlääketieteellistä käyttöä varten, käsittävät aktiivista aineosaa yhdistettynä sille sopivaan farmaseuttisesti hyväksyttävään kantajaan sekä valinnaisesti muihin lääkitseviin aineisiin. Käytettävän yhden tai useamman kanta-:.:.’jan on oltava "hyväksyttävä" ollen sopiva yhteen valmisteen ^•t:muiden aineosien kanssa, olematta haitallinen valmisteen vas-:taanottajalle.

: .‘.Tällaisista valmisteista voidaan mainita ne, joita voidaan .•/antaa suun kautta, peräsuolen kautta, ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti (mukaan lukien ihon alaisesti, lihaksen sisäisesti ja laskimon sisäisesti), nivelen sisäisesti ja joita voidaan käyttää paikallisesti.

Nämä valmisteet ovat tarkoituksenmukaisesti annosteluyksikköi-·.· nä ja ne voidaan valmistaa millä tahansa, farmaseutiikassa /hyvin tunnetulla menetelmällä. Nämä kaikki menetelmät käsittä-.••^ät vaiheen, jossa aktiivinen aineosa yhdistetään kantajaan, ’’’joka sisältää yhtä tai useampaa lisäkomponenttia. Yleisesti, ‘..iriämä valmisteet valmistetaan siten, että aktiivinen aineosa • .‘siekoitetaan tasaisesti ja huolellisesti nestemäiseen kantajaan 12 109687 tai hienojakoiseen kiinteään kantajaan tai kumpaankin, minkä jälkeen tarvittaessa tästä tuotteesta muodostetaan toivotunlainen valmiste.

Oheisen keksinnön mukaiset, suun kautta annettavat valmisteet voivat olla erillisinä yksikköinä kuten kapseleina, lääkepus-seina, tabletteina tai pinnoitettuina tabletteina, joista jokainen sisältää ennalta määrätyn määrän aktiivista aineosaa; jauheena tai rakeina; liuoksena tai suspensiona vesipitoisessa nesteessä tai vettä sisältämättömässä nesteessä; tai öljy-vedessä emulsiona tai vesi-öljyssä emulsiona. Aktiivinen aineosa voidaan myös antaa suupaloina, lääkepuuron tai tahnan muodossa.

Tabletti voidaan valmistaa siten, että aktiivinen aineosa puristetaan tai muovataan valinnaisesti yhdessä yhden tai useamman lisäkomponentin kanssa. Kokoonpuristettuja tabletteja voidaan valmistaa puristamalla sopivassa koneessa vapaasti juoksevassa muodossa, kuten jauheena tai rakeina olevasta aktiivisesta aineosasta, johon on valinnaisesti sekoitettu sideainetta, liukastusainetta, inerttiä laimenninta, pinta-aktii- • · vista tai dispergoivaa ainetta. Muovattuja tabletteja voidaan : : valmistaa muovaamalla sopivassa koneessa seoksesta, joka si-:';’-sältää jauhemaista aktiivista aineosaa sekä sopivaa kantajaa ...•ja joka on kostutettu inertillä nestemäisellä laimentimella.

.·.· Peräsuolen kautta annettavat valmisteet voivat olla peräpuikkoina, jotka sisältävät aktiivista aineosaa sekä kantajaa kuten kaakaovoita, tai peräruiskeena.

Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavat valmisteet ovat tarkoituksenmukaisesti aktiivista aineosaa sisältäviä, sterii- :.:lejä öljymäisiä tai vesipitoisia preparaatteja, jotka ovat • ♦ .•edullisesti isotonisia vastaanottajan veren kanssa.

* « i * • · » ’’.’Nivelen sisäisesti annettavat valmisteet voivat olla esimer-i.ikiksi mikrokiteisessä muodossa olevaa aktiivista aineosaa ’.’Sisältävinä, steriileinä, vesipitoisina preparaatteina, esi- 13 10968'/ merkiksi mikrokiteiden vesisuspensiona. Liposomaalisia valmisteita tai biologisesti hajoavia polymeerijärjestelmiä voidaan myös käyttää aktiivisen aineosan sisällyttämiseksi sekä nivelen sisäisesti että silmään annettaviin preparaatteihin.

Paikallisesti, mukaanlukien silmän hoitoon käytettäviä valmisteita ovat nestemäiset tai puolittain nestemäiset preparaatit, joista voidaan mainita linimentit, lotionit, lääkelaastarit, öljy-vedessä ja vesi-öljyssä emulsiot kuten voiteet, juoksevat voiteet tai tahnat; tai ne voivat olla liuoksina tai suspensioina kuten tippoina.

Astmaa hoidettaessa voidaan käyttää sisäänhengitettävää jauhetta, joka on itsestään leijuuntuvana (self-propelling) tai sumutettavana valmisteena, jota annostellaan erilaisista suihke- tai sumutepulloista (nebulizer, atomizer). Kun tällaista valmistetta annostellaan, sen hiukkaskoko on edullisesti alueella 10-100 μ.

Tällaiset valmisteet ovat kaikkein edullisimmin hienoksi jauhettuna jauheena, jota voidaan annostella keuhkoihin jauheelle • · V. tarkoitetusta inhalaattorista, tai itsestään leijuuntuvina, ·.·. annosteltavina j auhevalmisteina. Itsestään lei j uuntuvien ’.J tliuos- ja suihkevalmisteiden tapauksessa vaikutus voidaan "••;saavuttaa joko valitsemalla sellainen venttiili, jolla on : ;';toivotut suihkeominaisuudet (eli joka kykenee tuottamaan suih-• · · .•/.keen, jolla on toivottu hiukkaskoko), tai sisällyttämällä aktiivista aineosaa suspendoituna jauheena, jolla on määrätty hiukkaskoko. Tällaiset itsestään leijuuntuvat valmisteet voivat olla joko jauhetta annostelevia valmisteita tai sellaisia valmisteita, joista aktiivista aineosaa voidaan annostella ’·· liuos- tai suspensiopisaroina.

• | .‘Nämä itsestään leijuuntuvat, jauhetta annostelevat valmisteet .•••käsittävät kiinteän aktiivisen aineosan dispergoituj a hiukkasia sekä nestemäistä ponneainetta (leijuttavaa ainetta), jonka -‘kiehumispiste on alle 18 *C ilmakehän paineessa. Tämä neste-*. mäinen ponneaine voi olla mitä tahansa sellaista ponneainetta, 14 10968? jonka tiedetään sopivan lääkkeiden antamiseen, ja josta esimerkkeinä voidaan mainita yksi tai useampi Ci-Cs-alkyylihiili-vedyt tai halogenoidut Ci-Cs-alkyylihiilivedyt tai niiden seokset; klooratut ja fluoratut Ci-Cs-alkyylihiilivedyt ovat erityisen edullisia. Yleensä ponneaine muodostaa 45-99,9 % (p/p) valmisteesta, aktiivisen aineosan osuuden ollessa 1 ppm 0, 1 % (p/p) valmisteesta.

Edellä mainittujen aineosien lisäksi keksinnön mukaiset valmisteet voivat sisältää yhtä tai useampaa ylimääräistä aineosaa kuten laimenninta, puskuria, flavoriainetta, sideainetta, pinta-aktiivista ainetta, paksunninta, liukastavaa ainetta, säilöntäainetta kuten esimerkiksi metyylihydroksibentsoaattia (an-tioksidantit mukaanlukien), emulgoivaa ainetta ja muita vastaavia. Koostumukset voivat sisältää lisäksi muita hoidon kannalta aktiivisia yhdisteitä, joita käytetään tavallisesti edellä mainittuja patologisia tiloja hoidettaessa.

Oheisen keksinnön kohteena on lisäksi menetelmä jostakin edellä mainitusta patologisesta tilasta kärsivien potilaiden hoi- . . tamiseksi, jossa menetelmässä tällaista hoitoa tarvitsevalle • · ♦ • )potilaalle annetaan tehokas määrä yhtä tai useampaa kaavan I « · '•••mukaista yhdistettä, joko yksinään tai yhdistettynä yhteen tai • · · • · * ‘useampaan muuhun hoidon kannalta aktiiviseen yhdisteeseen, '•'"joiijta käytetään tavallisesti tällaisten patologisten tilojen hoitoon. Hoitaminen oheisen keksinnön mukaisilla yhdisteillä ga/tai muilla hoidon kannalta aktiivisilla yhdisteillä voi tapahtua samanaikaisesti tai tietyin aikavälein.

Systeemisiä häiriötiloja hoidettaessa potilaalle annetaan vuo-. f.rokausiannoksena 0, 1-100 μg, edullisesti 0, 2-25 μg kaavan I mu-’“.kaista yhdistettä. Dermatologisten häiriötilojen paikallisessa '.hoidossa käytetään juoksevia voiteita, voiteita tai lotioneja, >t*. »Jotka sisältävät 0,1-500 μg/g, edullisesti 0,1-100 μg/g kaavan :”l mukaista yhdistettä. Suun kautta annettavat valmisteet . "tehdään edullisesti tableteiksi, kapseleiksi tai tipoiksi, '/j'.otka sisältävät 0, 05-50 μ9, edullisesti 0, 1-25 μg kaavan I ‘mukaista yhdistettä annosteluyksikköä kohden.

15 10968/

Keksintöä havainnollistetaan edelleen seuraavilla Valmistuksilla ja Esimerkeillä, jotka eivät rajoita keksintöä millään tavalla.

Valmistukset ja Esimerkit Yleistä

Esimerkein esitetyt yhdisteet I on lueteltu Taulukossa 1. Kaavion I välituotteet, joihin valmistuksissa viitataan, identifioidaan numeroilla, jolloin niiden vastaavat kaavat on esitetty Taulukossa 2. Näitä käytetään havainnollistamaan esimerkkiyhdisteiden I tyypillisiä synteesejä.

Ydinmagneettisen resonanssin spektreissä (300 MHz) kemialliset siirtymäarvot (δ) on esitetty ppm pitoisuuksina deuteriokloro-formiliuoksille (paitsi missä toisin ilmoitettu), sisäiseen tetrametyylisilaaniin (δ = 0) tai kloroformiin (δ = 7,25) nähden. Multipletin arvo, joka joko on määritelty (dubletti (d), tripletti (t), kvartetti (q)) tai ei ole määritelty (m) .'.'.likimääräisessä keskipisteessä, on esitetty, mikäli aluetta ei » i . .· olla mainittu (s = singletti, b = leveä). Kytkentävakiot (J) • * !!!on esitetty yksikössä Hertz, ja ne on eräissä tapauksissa • · ‘ pyöristetty lähimpään yksikköön.

« * 11 • ·

• P

··'· Eetteri on dietyylieetteri, ja se kuivattiin natriumilla. THF • · « · *.· kuivattiin natrium-bentsofenonilla. Petroolieetteri tarkoittaa pentaanijaetta. Ellei toisin ole ilmoitettu, % tarkoittaa til./til-%. Reaktiot suoritettiin huoneenlämpötilassa, ellei toisin ole ilmoitettu. Jatkokäsittelymenetelmä, johon on I ;*viitattu, käsittää laimentamisen nimetyllä liuottimena (muu- .’:*toin orgaaninen reaktioliuotin), uuttamisen vedellä ja sitten •suolaliuoksella, kuivaamisen vedettömällä MgSO*: 11a, ja konsen- > ••troimisen vakuumissa jäännöksen saamiseksi. Kromatografia • » · suoritettiin silikageelillä.

• · * » f t » » » · * 10968/ 16

Taulukko 1: Esimerkkejä kaavan I mukaisista yhdisteistä (yksityiskohdat on annettu yhdisteille, joiden esimerkkinumero on annettu, muut yhdisteet voidaan valmistaa käyttäen analogisia reaktiosekvenssejä)

Korvike U

Yhd. Esim. metyleenille R'

No. No. -22 -23 101 1 CH2 CH2 0-CH2 Me 102 2 CH2 CH2 0-CH2 Et 103 3 CH2 CH2 0-CH2-CH2 Et 104 4 CH2 CH2 0-CH2-CF2 Et 107 5 CH2 CH2 S-CH2 Me 106 6 CH2 CH2 S-CH2 Et 105 7 CH* CH* CH2-0-CH2 Me 108 8 CH2 CH2 CH2-0-CH2 Me 109 - O CH2 CH2-0-CH2 Me ,·,· 110 - CH2 o CH2-CH2-0-CH2 Me » * • · : :* m - ch2 ch2 s-ch2-ch2 Et 112 - CH2 CH2 S-CH2-CF2 Et « · * · 113 - CH+ CH+ CH2-0-CH2 Me • » ♦ » i i · • » * 22, 23-kaksoissidoksen (E)-konfiguraatio + 22, 23-kaksoissidoksen (_Z)-konfiguraatio • · ψ t * · * » i i i > I » > » I « t * t · 17 109687

Taulukko 2: Esimerkkejä kaavojen II-VIII mukaisista välituot teista (Kaavio 1) (yksityiskohdat on annettu yhdisteille, joiden valmistusnumero on annettu; muut yhdisteet voidaan valmistaa käyttäen analogisia reaktiosekvenssejä, jos ei ole toisin ilmoitettu)

Yhd. Valm. Tyyppi Q ( CHa) n XR tai Z

NO. No.

4 1C II CHa-CH2 7 2C II CHa-CHa CHa 10 3C II CHa-CHa CHa-CHa 11 -# II CH=CH* CHa 12 4 m CHa-CHa - OTs 13 5 III CH2-CH2 CHa OTs 14 6 V CH2-CH2 - O-CHaCOaBu^ 15 10 V CH2-CH2 - 0-CH2-C(OH)Me2 16 11 V CHa-CHa - 0-CH2-C(OH)Et2 . .·. 17 8 V CH2-CH2 - 0-CH2-CH2C (OH) Et2 18 9 V CH2-CH2 - 0-CH2CF2-C(OH)Et2 19 7 V CH=CH * CHa 0-CHa-C0aBut :·: : 20 12 v CH=CH* CHa 0-CHa-C(OH)Mea 1 t t 21 13 VI CH2-CH2 - 0-CH2-C(0H)Me2 22 14 VI CHa-CHa - 0-CH2-C(OH)Eta 23 15 VI CHa-CHa - 0-CHaCHa-C(OH)Eta : 24 16 VI CHa-CHa - 0-CHaCFa-C(OH)Eta i 25 17 VI CH = CH* CHa 0-CHa-C(0H)Me2 ;;; 26 24 v CHa-CHa - S-CHa-C (OH) Eta 27 26 VI CHa-CHa - S-CHa-C(OH)Et2 ; 28 18 II Ο-CHa CHa

Taulukko 2 (jatkoa) 18 10968?

Yhd. Valm. Tyyppi Q ( CH2)n XR tai Z

No. No.

29 - V 0-CH2 CH2 O-CHs-COzBu^ 30 V 0-CH2 CH2 0-CH2-C(OH)Me2 31 - VI 0-CH2 CH2 0-CH2-C(OH)Me2 32 19 II CH2-0 CH2-CH2 33 V CH2-0 CH2-CH2 0-CH2-C02But 34 - V CH2-0 CH2-CH2 0-CH2-C(OH)Me2 35 - VI CH2-0 CH2-CH2 0-CH2-C(OH)Me2 36 20 III CH2-CH2 - Br 37 21 III CH2-CH2 CH2 Br 38 22 V CH2-CH2 - S-CH2-C02Et 39 23 V CH2-CH2 - S-CH2-C(OH)Me2 40 25 VI CH2-CH2 - S-CH2-C(OH) Me2 : 41 27 V CH2-CH2 CH2 O-CHs-COzBu^ : 42 28 V CH2-CH2 CH2 0-CH2-C (OH) Me2 43 29 VI CH2-CH2 CH2 0-CH2-C(OH)Me2 '.· ‘ Puuttuvat yhdistenumerot viittaavat yhdisteiden _1 ja II välisiin välituotteisiin ja ne on kuvattu vastaavissa Valmistuksissa.

\ ·'. # Aiemmin esitetty yhdiste .·;·. * 22, 23-kaksoissidoksen (E)-konfiguraatio 19 10968/

Yleinen menetelmä 1: A: tosylaatin muuntaminen nitriiliksi, mitä seuraa B: pelkistys aldehydiksi, ja sitten C: pelkistys kaavan II mukaiseksi alkoholiksi (valmistukset 1-3).

A: Liuokseen, jossa oli tosylaattia (7,50 mmol) DMF: ssa (80 ml) huoneenlämpötilassa, lisättiin kaliumsyanidia (4,97 g, 76,2 mmol) ja 18-Crown-6:a (0,50 g, 1,89 mmol). Kun oli sekoitettu 5 tuntia 50 'Crssa, reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin useita kertoja vedellä, kuivattiin MgS04: 11a ja konsentroitiin. Jäännös puhdistettiin kromatografialla (75 g silikageeli; eluenttina 5% EtOAc petroolieetterissä), jolloin saatiin nitriili.

B: Liuokseen, jossa oli kohdan A nitriiliä (7 mmol) kuivassa eetterissä (30 ml) -78 ‘C:ssa, lisättiin di-isobutyylialumii-nihydridin 1, 0 M liuosta tolueenissa (9,0 ml). Reaktioseosta lämmitettiin 0 * C: een. Kahden tunnin kuluttua lisättiin vielä di-isobutyylialumiinihydridiä (6,0 ml) ja seosta sekoitettiin vielä tunnin ajan 0 ’ C: ssa. Seos tukahdutettiin NH4C1: n kylläs-. tetyllä vesiliuoksella (5 ml) ja metanolilla (5 ml) ja uutet-tiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä (kah-desti), ja suolaliuoksella ja sitten kuivattiin MgSO*: 11a ja . . konsentroitiin vakuumissa. Liekkikromatografia (75 g silika-geeli; eluenttina 5% EtOAc petroolieetterissä), jolloin saa- • · » "·" ' tiin aldehydi.

C: Sekoitettua jäillä jäähdytettyä liuosta, jossa oli koh dan B aldehydiä (3,22 mmol) THF: ssa (10 ml) ja etanolia (35 ; :’· ml), käsiteltiin natriumboorihydridillä (0,14 g, 3,54 mmol). 30 minuutin kuluttua reaktioseos jaettiin etyyliasetaatin ja veden väliin, ja orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella ja ·;;; kuivattiin. Konsentroiminen vakuumissa tuotti kaavan II mukai- i · *···’ sen alkoholin.

20 1 0 9 6 8/

Valmistus IA: 1(S), 3(R)-bis-tert-butyylidimetyylisilyylioksi-20(S)-syano-metyyli-9, 10-secopregna-5(E), 7(E), 10(19)-trieeni (Yhdiste 2) Käytetty tosylaatti on 1(S), 3(R)-bis-tert-butyylidimetyyli-silyylioksi-20(R)-(p-tolueenisulfonyylioksimetyyli)-9, 10-seco-pregna-5 (E), 7 (E), 10 (19)-trieeni (5,47 g). Yhdiste 2: δ 0.05 (m, 12H), 0.54 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.09 (d, 3H), 1.00-2.03 (m, 13H), 2.08 (bt, 1H), 2,31 (bd, 1H), 2.43 (m, 2H), 2.54 (dd, 1H), 2.88 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.43 (d, 1H).

Valmistus IB: 1(S), 3(R)-bis-tert-butyylidimetyylisilyylioksi-20(S)-formyyli-metyyli-9, 10-secopregna-5(E), 7(E),10(19)-trieeni (Yhdiste 3) Käytetty nitriili on yhdiste 2^ (4,06 g). Yhdiste _3: δ 0.05 (m, 12H), 0.57 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.94 (d, 3H), 1.10- 2.12 (m, 14H), 2.17-2.37 (m, 2H), 2.55 (dd, 1H), 2.65 (dd, 1H), 2.87 (dd, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.83 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 9.74 (dd, 1H).

!!! Valmistus 1C: . 1(S),3(R)-bis-tert-butyylidimetyylisilyylioksi-20(S)-(2' -hyd- roksietyyli)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieeni (Yhdiste :.:j 4) Käytetty aldehydi on yhdiste 3 (1,89 g). Yhdiste 4_: δ 0.05 (m, 12H), 0.56 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.86 (d, 3H), 1.10- 2.10 (m, 17H), 2.30 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.87 (m, • ;'· 1H), 3.55-3.80 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.93 (m, .·:· 1H), 4.98 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).

···’· Valmistus 2 A: '... 1(S), 3 (R)-bis-tert-butyylidimetyylisilyylioksi-20 (S) - ( 2' -syano-: etyyli )-9, 10-secopregna-5 (E), 7 (E), 10 (19)-trieeni (Yhdiste 5) Käytetty tosylaatti on 1(S),3(S)-bis-tert-butyylidimetyyli- silyylioksi-20(S) - (2' -p-tolueenisulfonyylioksietyyli)-9, 10- secopregna-5(E), 7(E), 10(19)-trieeni (Yhdiste 12, Valmistus 4) (5, 57 g).

21 10968'/

Valmistus 2B: 1(S),3(R)-bis-tert-butyylidimetyylisilyylioksi-20(S)-(2' -for-myylietyyli)-9, 10-secopregna-5(E), 7(E), 10(19)-trieeni (Yhdiste 6) Käytetty nitriili on yhdiste _5 (4,16 g). Yhdiste 6^: δ 0.05 (bs, 12H), 0.55 (s, 3H), 0.85 (d, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 1.20-2.05 (m, 16H), 2.25-2.60 (m, 4H), 2.87 (dd, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 9.77 (t, 1H).

Valmistus 2C: 1(S), 3(R)-bis-tert-butyylidimetyylisilyylioksi-20(S)-(3' -hydroksi-Γ -propyyli)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieeni (Yhdiste 7) Käytetty aldehydi on yhdiste 6_ (1,94 g). Yhdiste 7_: δ 0.05 (m, 12H), 0.53 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.86 (d, 3H), 1.15-2.05 (m, 19H), 2.30 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.87 (m, • · ‘ 1H), 3.55-3.70 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.93 (m, /. 1H), 4.98 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).

• · · * · · • 1 '·1 ’ Valmistus 3A: 1(S), 3(R)-bis-tert-butyylidimetyylisilyylioksi-20(S)-(3' -syano-1' -propyyli)-9, 10-secopregna-5(E), 7(E), 10(19)-trieeni (Yhdiste 8) * » · · .‘j’ Käytetty tosylaatti on 1 (S), 3 (S)-bis-tert-butyylidimetyyli- Y silyylioksi-20(S)-(3' -p-tolueenisulfonyylioksi-Γ -propyyli)-

Yl 9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieeni (Yhdiste 13, Valmis- '··· tus 5) (5,68 g).

• » · 1 22 10968'/

Valmistus 3B: 1(S),3(R)-bis-tert-butyylidimetyylisilyylioksi-20(S) - (3' -for-myyli-1' -propyyli)-9, 10-secopregna-5(E),7(E), 10(19)-trieeni (Yhdiste 9) Käytetty nitriili on yhdiste 8_ (4,26 g). Yhdiste _9: δ 0.05 (bs, 12H), 0.55 (s, 3H), 0.85 (d, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 1.05-2.05 (m, 18H), 2,35 (bd, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.55 (dd, 1H), 2.87 (dd, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 9.77 (t, 1H).

Valmistus 3C: 1(S),3(R)-bis-tert-butyylidimetyylisilyylioksi-20(S) - (4' -hydroksi-1' -butyyli)-9, 10-secopregna-5(E), 7(E), 10(19)-trieeni (Yhdiste 10) Käytetty aldehydi on yhdiste 9^ (1,98 g). Yhdiste 10: δ 0.05 (m, 12H), 0.53 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.84 (d, 3H), 1.05-2.05 (m, 21H), 2.30 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.64 (t, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.93 (m, :Y; 1H), 4.98 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).

• · * .·;·. Yleinen menetelmä 2: * t

Kaavan II mukaisen alkoholin muuntaminen kaavan III mukaiseksi . . tosylaatiksi (Valmistukset 4 ja 5) • · • · · · • · • Alkoholia (1,19 mmol) liuotettiin dikloorimetaaniin (20 ml) ja pyridiiniin (1 ml), ja liuosta sekoitettiin ja jäähdytettiin jäillä p-tolueenisulfonyylikloridin lisäyksen aikana (0,81 g, 4,25 mmol). Reaktioseoksen annettiin seistä huoneen lämpötilas-: : sa yli yön ennenkuin se jaettiin etyyliasetaatin ja veden väliin. Orgaaninen kerros pestiin peräkkäin kyllästetyllä kupari ( 2 ) sul f aattiliuoksella (kahdesti), vedellä, 5% natrium-·;;; vetykarbonaattiliuoksella, ja suolaliuoksella, ja sitten kui- t · ·;*, vattiin ja konsentroitiin vakuumissa. Liekkikromatografia (50 j(j g silikageeli, eluenttina 2%-5% etyyliasetaatti petroolieette-rissä), jolloin saatiin tosylaatti.

23 1 0 9 6 8!/

Valmistus 4: 1(S ), 3(R)-bis-tert-butyylidimetyylisilyylioksi-20(S)-(2' -p-tolueenisulfonyylioksietyyli)-9, 10-secopregna-5(E), 7(E), -10(19)-trieeni (Yhdiste 12) Käytetty alkoholi on yhdiste 4 (0,70 g). Yhdiste 12: δ 0.05 (m, 12H), 0.47 (s, 3H), 0.77 (d, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.10-2.05 (m, 16H), 2.29 (bd, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.54 (dd, 1H), 2.85 (d, 1H), 4.08 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.80 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 7. 33 (d, 2H), 7. 78 (d, 2H).

Valmistus 5: 1(S),3(R)-bis-tert-butyylidimetyylisilyylioksi-20(S)-(3' -p-tolueenisulfonyylioksi-1' -propyyli)-9, 10-secopregna-5(E),7(E),-10(19)-trieeni (Yhdiste 13) Käytetty alkoholi on yhdiste 7 (0,72 g).

Yleinen menetelmä 3:

Yhdisteiden II O-alkylointi, jolloin saadaan yhdiste V

• · . (Valmistukset 6, 7 ja 27) • » < · i 4 < · • · · • ♦

Seosta, jossa oli alkoholia II (2,55 mmol), t-butyyli bromi - , , asetaattia (1, 15 ml, 7,65 mmol) ja katalyyttinen määrä (200 « · :;:t; mg) tetra-n-butyyliammoniumbromidia, sekoitettiin voimakkaasti • · ’·' “ yli yön huoneenlämpötilassa, tolueenin (40 ml) ja NaOH: n (vesipitoinen, 20%, 30 ml) seoksessa. Reaktioseos jaettiin etyyliasetaatin ja veden väliin, ja orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin MgSCU: 11a, ja haihdutettiin vakuumissa. jj Jäännöksen puhdistus kromatograf iällä (50 g silikageeli, eluenttina 5% EtOAc petrool i eetteri s s ä) tuotti yhdisteen V.

• · *

Valmistus 6: Yhdiste 14 • · · « • · · > · • Käytetty alkoholi on yhdiste 4 (1,50 g). Yhdiste 14: δ 0.05 (m, 12H), 0.55 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.82-0.92 (d, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.00-2.10 (m, 16H), 2.30 (bd, 1H), 2.55 24 10968? (dd, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6. 44 (d, 1H).

Valmistus 7: Yhdiste 19 Käytetty alkoholi on yhdiste 11 (1,53 g). Yhdiste 19: δ 0.05 (m, 12H), 0.51 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 1.11 (d, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.05-2.15 (m, 14H), 2.30 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 4.02 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.60 (dd, 1H), 5.80 (d, 1H), 6.44 (d, 1H).

Yleinen menetelmä 4:

Yhdisteiden III muuntaminen yhdisteiksi V (Valmistukset 8, 9, 18, 19 ja 22)

Menetelmä A (X = O):

Liuokseen, jossa on sivuketjun rakennusryhmää R-XH (0,372 :V. mmol), kaliumhydridiä (0,187 ml, 20% suspensio öljyssä) ja . 18-Crown-6: a (98 mg) kuivassa THF: ssa (6 ml), lisätään yhdis- « t * ,·:· tettä III (0,186 mmol). Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yli yön, laimennetaan etyyliasetaatilla ja uutetaan kahdesti . , vedellä ja suolaliuoksella. Kun on kuivattu MgSCU: 11a ja pois-« · • · tettu liuotin vakuumissa, tuote puhdistetaan kromatografialla • i ’♦* (30 g silikageeli; eluenttina 10% EtOAc petroolieetterissä), jolloin saadaan yhdiste V.

Menetelmä B (X = S): • i » · • · ·

Natriumhydrididispersio (55% Öljyssä, 60 mg) pestiin petrooli- V eetterillä (3 x 2 ml) argon-ilmakehässä. Liuosta, jossa oli ’!!! yhdistettä R-XH (0,82 mmol) DMF: ssa (kuivattu molekyyliseuloil-»

la) (2 ml), lisättiin, minkä jälkeen lisättiin yhdistettä III

• » : : (noin 0,5 mmol) DMF: ssa (1 ml). 30 minuutin kuluttua reaktio- seos j atkokäsiteltiin eetterillä (60 ml). Jäännös puhdistettiin kromatografialla, jolloin saatiin yhdiste V.

Valmistus 8: Yhdiste 17 25 10968? Käyttäen menetelmää A, sivuketjun rakennusryhmä R-XH on 3-etyyli-l,3-pentaanidioli (91 mg), ja yhdiste III on yhdiste 12 (139 mg). Yhdiste 17: δ 0.05 (s, 12H), 0.54 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.80-0.90 (m, 9H), 1.51 (m, 4H), 1.71 (t, 2H), 0.75-2.10 (m, 16H), 2.30 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.22 (s, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.81 (m, 1H), 6. 44 (d, 1H).

4,4-di fluori-3-etyyli-3-trimetyylisilyylioksi-5-hekseeni

Heterogeeninen liuos, jossa oli happopestyä sinkkijauheetta (4,74 g, 72,5 mmol), 3-pentanonia (3,84 ml, 36,4 mmol), ja kuivaa THF:a (25 ml), jäähdytettiin 0 ' C: een jäävesihautees- sa, ja seosta, jossa oli 3-bromi-3, 3-difluoripropeenia (6,00 g, 38,2 mmol) kuivassa THF: ssa (10 ml), lisättiin hitaasti. Reaktioseoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa yli yön.

. . Sitten suolahapon vesiliuosta (5%, 30 ml) lisättiin reaktio- ' ; seokseen, ja sitä sekoitettiin 5 minuutin ajan. Sinkin yli-määrä poistettiin suodattamalla ja pestiin eetterillä. Orgaani-‘ nen faasi pestiin kylläisellä natriumbikarbonaattiliuoksella, *· 'vedellä (kahdesti), kuivattiin MgSO-i: 11a ja konsentroitiin. j.llTämä öljy liuotettiin dikloorimetaaniin (50 ml), ja trietyyli-: :: amiinia (7,05 ml, 50,8 mmol) ja 4-(N, N-dimetyyliamino)-pyri-diiniä (250 mg) lisättiin. Reaktioseos jäähdytettiin 0 'C:een ja trimetyylisilyylikloridia (6,42 ml, 50,8 mmol) lisättiin tipoittain, ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yli • _·^0η. Reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin kahdesti eette-’!!.*rillä. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin useita kertoja ’. .vedellä, kuivattiin MgSOa: 11a, ja haihdutettiin vakuumissa. >t'|‘Jäännös puhdistettiin kromatografialla (50 g silikageeli; : reluenttina 2% EtOAc petroolieetterissä), mikä tuotti yhdisteen . ".’värittömänä öljynä, δ 0. 13 (s, 9H), 0. 89 (m, 6H), 1. 5-1. 8 (m, T!4H), 5.43 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 5.92-6.13 (m, 1H).

26 1 0 9 6 8'/ 2.2- di fluori-3-etyyli-3-trimetyylisilyylioksi-pentanaali 4,4-di fluori-3-etyyli-3-trimetyylisilyylioksi-5-hekseeniä (2,00 g, 8,88 mmol) liuotettiin dikloorimetaaniin (80 ml), ja liuos jäähdytettiin -78 ' C: een. Kaasumainen seos, jossa oli O3: a O2: ssa johdettiin liuokseen, kunnes se muuttui siniseksi. Typpeä kuplitettiin liuoksen läpi otsonin ylimäärän poistamiseksi, dimetyylisulfidia (3 ml) lisättiin, ja liuos lämmitettiin hitaasti huoneenlämpötilaan. Kun otsonidi oli hajonnut, dikloorimetaania lisättiin, ja orgaaninen kerros pestiin vedellä (kahdesti), kuivattiin CaCl2:11a ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Liekkikromatografia (50 g silikageeli; eluent-tina 5% EtOAc petroolieetterissä), jolloin saatiin otsikko-yhdiste vaaleankeltaisena öljynä, δ 0. 14 (s 9H), 0. 91 (m, 6H), 1.64 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 9.55 (t, 1H).

2.2- di fluori-3-etyyli-3-trimetyylisilyylioksi-pentaani- 1-oli

Sekoitettua, jäillä jäähdytettyä liuosta, jossa oli 2,2-di-fluori-3-etyyli-3-trimetyylisilyylioksi-pentanaalia (1,45 g, . 6,08 mmol) THF: ssa (5 ml) ja etanolia (15 ml), käsiteltiin ’ natriumboorihydridillä (2,76 mg, 7,30 mmol). 30 minuutin kulut- * * * * tua reaktioseos jaettiin etyyliasetaatin ja veden väliin, ja '·' ‘ orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin * ’ MgSO<»: 11a ja konsentroitiin. Liekkikromatografia (50 g silika-: geeli; eluenttina 10% EtOac petroolieetterissä) tuotti otsikko- · ’· · yhdisteen värittömänä öljynä, δ 0. 15 (s, 9H), 1. 36 (t, 6H), 2. 48 (m, 1H), 3. 93 (m, 2H).

Valmistus 9: Yhdiste 18 Käyttäen menetelmää A, sivuketjun rakennusryhmä R-XH on 2,2-'. .di fluori-3-etyyli-3-trimetyylisilyylioksi-pentaani-1-oli (289 ja yhdiste III on yhdiste 12 (200 mg). Eristysmenetelmä :...-'aiheutti desilylaation sivuketjussa.

•‘.Yhdiste 18: δ 0.05 (s, 12H), 0.54 (s, 3H), 0.86 (d, 3H), 0.86 V '.(s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.93 (t, 6H), 1.10-2.10 (m, 20H), 2.30 '· :(bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.94 (m, 1H); 4.98 (m, 1H), 5.81 (m, 1H), 6.44 (d, 1H).

27 1 0 9 6 8/

Yleinen menetelmä 5: "XR": n muuntaminen yhdisteissä V: "R":ssä olevan esterifunk- tion reaktio organometallisen reagenssin kanssa, jolloin saadaan alkoholi (Valmistukset 10, 11, 12, 23, 24 ja 28)

Liuokseen, jossa oli esteriä V (0, 306 mmol) kuivassa eetterissä (5 ml) -40 'C: ssa, lisättiin tipoittain organometallirea- genssia. Seosta sekoitettiin -40 'C: ssa puolen tunnin ajan ja 0 ’ C: ssa tunnin ajan. Reaktioseos kaadetaan sekoitettuun jäil lä jäähdytettyyn seokseen, jossa on eetteriä (25 ml) ja ammo-niumkloridia (1,5 g) vedessä (10 ml). Eetterikerros erotetaan, ja vesikerros uutetaan lisäeetterillä (2 x 50 ml). Yhdistetyt eetterikerrokset pestään peräkkäin vedellä (2 x 50) ja natrium-kloridin kyllästetyllä vesiliuoksella (50 ml), kuivataan ja konsentroidaan vakuumissa. Liekkikromatografia (30 g silika-geeli, eluenttina 10%:sta 30%: iin kasvava eetteripitoisuus petroolieetterissä) tuotti alkoholin V.

Valmistus 10: Yhdiste 15

Esteri V on yhdiste 14 (215 mg), ja organometallireagenssi on ' MeMgBr (3 M liuos eetterissä, 1,0 ml). Yhdiste 15: δ 0.05 (m, 12H), 0.55 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.86 (d, 3H), 0.89 (s, 9H), 1. 19 (s, 6H), 1.00- 2.10 (m, 16H), 2.30 (bd, 1H), 2.32 (s, ·’ ' 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6. 45 (d, 1H).

: ^Valmistus 11: Yhdiste 16 •/Esteri V on yhdiste 14 (215 mg), ja organometallireagenssi on ·// EtMgBr (3 M liuos eetterissä, 1,0 ml). Yhdiste 16: δ 0.05 '···]( m, 12H), 0.55 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.82-0.92 • :':(m, 9H), 1.50 (m, 4H), 1.10-2.10 (m, 16H), 2.13 (s, 1H), 2.31 .\:(bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.25(m, 2H), 3.46 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5. 82 (d, 1H), 6. 45 (d, 1H).

28 10968/

Valmistus 12: Yhdiste 20

Esteri V on yhdiste 19 (219 mg), ja organometallireagenssi on

MeMgBr (3 M liuos eetterissä, 1,0 ml). Yhdiste 20: δ 0.05 (m, 12H), 0.51 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.94 (d, 3H), 1.18 (s, 6H), 1.15- 2.15 (m, 14H), 2.30 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.22 (s, 2H), 3.96 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.54 (dd, 1H), 5.80 (d, 1H), 6.43 (d, 1H).

Yleinen menetelmä 6:

Yhdisteiden V isomerointi vastaaviksi yhdisteiksi VI (Valmistukset 13-17, 25, 26 ja 29)

Liuosta, jossa oli yhdistettä V (n. 0,2 g), antraseeniä (200 mg) ja trietyyliamiinia (0,3 ml) dikloorimetaanissa (15 ml) typpi-ilmakehässä Pyrex-pullossa, valaistiin korkeapaine-ultra-violettilampun UV-säteilyllä, tyyppi TQ718Z2 (Hanau) noin 10 : °C:ssa 30 minuutin ajan. Reaktioseos suodatettiin, konsentroi-; tiin vakuumissa ja puhdistettiin kromatografiällä, jolloin saatiin yhdiste VI.

• t * * - . . Valmistus 13: Yhdiste 21

Yhdiste V on yhdiste 15, ja kromatografiset olosuhteet olivat: 30 g silikageeli, eluenttina 10% eetteri petroolieetterissä. Yhdiste 21: δ 0.05 (m, 12H), 0.54 (s, 3H), 0.87 (s, 18H), 0.82-0.92 (d, 3H), 1.19 (s, 6H), 1.10-2.05 (m, 16H), 2.20 (dd, I,·"* 1H), 2.32 (s, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.17 V (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.23 (d, 1H).

• t t *

Valmistus 14: Yhdiste 22 29 10968'/

Yhdiste V on yhdiste 16, ja kromatografiset olosuhteet olivat: 30 g silikageeli, eluenttina 10% eetteri petroolieetterissä. Yhdiste 22: δ 0.05 (m, 12H), 0.53 (s, 3H), 0.87 (s, 18H), 0.82-0.92 (m, 9H), 1.52 (m, 4H), 1.00-2.05 (m, 16H), 2.13 (s, 1H), 2.21 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).

Valmistus 15: Yhdiste 23

Yhdiste V on yhdiste 17, ja kromatografiset olosuhteet olivat: 30 g silikageeli, eluenttina 10% eetteri petroolieetterissä. Yhdiste 23: δ 0.05 (m, 12H), 0.52 (s, 3H), 0.87 (s, 18H), 0.75-0.95 (m, 9H), 1.71 (t, 2H), 1.15-2.05 (m, 20H), 2.20 (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.22 (bs, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.22 (m, 1H).

Valmistus 16: Yhdiste 24 • · • · « t · « • * : Yhdiste V on yhdiste 18, ja kromatografiset olosuhteet olivat: • · · 30 g silikageeli, eluenttina 10% eetteri petroolieetterissä.

Yhdiste 24: δ 0.05 (m, 12H), 0.53 (m, 3H), 0.87 (s, 18H), ; .·, 0.88 (d, 3H), 0.92 (m, 6H), 1.10-2.10 (m, 20H), 2.21 (dd, 1H), T.* 2.43 (dd, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.80 • · (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6. 00 (d, 1H), 6. 22 (d, 1H).

Valmistus 17: Yhdiste 25 » · t · · • · * · : Yhdiste V on yhdiste 20, ja kromatografiset olosuhteet olivat: V 30 g silikageeli, eluenttina 10%:sta 30%: iin kasvava eetteri-pitoisuus petroolieetterissä. Yhdiste 25: δ 0.05 (m, 12H), 0. 54 (s, 3H), 0.87 (s, 18H), 0.94 (d, 3H), 1.18 (s, 6H), :,:/,1.10-2.15 (m, 14H), 2.20 (dd, 1H), 2.32 (s, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.22 (s, 2H), 3.96 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), » * 30 10968/ 4.36 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.54 (dd, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.23 (d, 1H).

Valmistus 18: Yhdiste 28

Yhdiste valmistettiin 1(S),3(R)-bis-tert-butyylidimetyylisilyy-lioksi-20(R)-hydroksi- 9, 10-s ecopregna-5(E ), 7(E), 10(19)-triee-nin O-alkyloinnilla KH: 11a ja allyylibromidilla THF: ssa, mitä seurasi tuotteen muuntaminen S02-adduktiksi reaktiolla nestemäisen SOs: n kanssa. Sivuketjun kaksoissidoksen otsonolyysi ja pelkistävä jatkokäsittely (03 CH2Cl2-MeOH: ssa, mitä seurasi NaBH4) ja lopulta S02: n lohkaisu (NaHCOs, kiehuva etanoli) tuotti otsikkoyhdisteen.

Valmistus 19: Yhdiste 32

Yhdiste valmistettiin käyttäen valmistuksen 18 menetelmää, mutta käyttäen 1(S),3(R)-bis-tert-butyylidimetyylisilyylioksi-20(R)-hydroksimetyyli-9, 10-secopregna-5(E), 7(E), 10(19)-triee-niä lähtöaineena.

Yleinen menetelmä 7: 4 · . Kaavan II mukaisen alkoholin muuntaminen kaavan III mukaiseksi » > * .·*,·, bromi di ksi (Valmistukset 20 ja 21) • · 4 * · » · . Trifenyylifosfiinia (507 mg, 1,93 mmol) ja pyridiiniä (0,64 •'/.’ml, 7,73 mmol) lisättiin liuokseen, jossa oli alkoholia (n.

t · '·' 1,5 mmol) dikloorimetaanissa (10 ml) 0 ‘C:ssa argon-ilmakehäs sä. Tämän jälkeen lisättiin tipoittain sekoittaen hiilitetra-bromidiliuosta (640 mg, 1,93 mmol) dikloorimetaanissa (10 ml). Kun on sekoitettu tunnin ajan 25 'C: ssa, liuotin poistetaan • » : : ;alennetussa paineessa ja jäännös pestään etyyliasetaatti/pet-*/·' roolieetterillä (2:8) (2 x 20 ml) enimmän Ph3PO: n poistamisek-

Ysi. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja suolaliuoksella, '//.kuivattiin MgSO^: 11a, ja konsentroitiin. Jäännös puhdistetaan '·_/kromatografiällä (30 g silikageeli, eluenttina 5% etyyliase-;/‘.taatti petroolieetterissä), jolloin saadaan haluttu yhdiste /•/öljynä.

31 10968'/

Valmistus 20: 1(S), 3(R)-bis-tert-butyylidimetyylisilyyli oksi-20(S)-(2' -bromietyyli)-9, 10-secopregna-5(E), 7(E), 10(19)-trieeni (Yhdiste 36) Käytetty alkoholi on yhdiste 4 (0. 90 g). Yhdiste 36: δ 0. 05 (m, 12H), 0.57 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.85-0.92 (d, 3H), 1.00-2.50 (m, 17H), 2.55 (dd, 1H), 2.88 (m, 1H), 3.30-3.58 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).

Valmistus 21: 1(S), 3(R)-bis-tert-butyylidimetyylisilyylioksi-20(S)-(3' -bromi-1' -propyyli)-9, 10-secopregna-5(E ), 7(E), 10(19)-trieeni (Yhdiste 37) Käytetty alkoholi on yhdiste 7 (0. 90 g).

Valmistus 22: Yhdiste 38 .•.•Käyttäen yleistä menetelmää 4, menetelmää B, R-XH on etyyli-•merkaptoasetaatti (0,23 ml) ja yhdiste III on yhdiste 36 (918 X‘.mg).

' yhdiste 38: δ 0.05 (m, 12H), 0.54 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.90 / (s, 9H), 0.85-0.92 (d, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.15-2.10 (m, 16H), :.:2.30 (bd, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.20 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.44 (d, 1H).

Valmistus 2 3: Yhdiste 3 9 .••.Käyttäen yleistä menetelmää 5, esteri V on yhdiste 38 (200 •mg), ja organometallireagenssi on MeMgBr (3 M liuos eetteris-...feä, 0.8 ml). Yhdiste 39: δ 0.05 (m, 12H), 0.54 (s, 3H), 0.85 :..(έ;, 9H), 0.86 (d, 3H), 0.89 (s, 9H), 1.26 (s, 6H), 1.10-2.07 : .(m, 16H), 2.30 (bd, 1H), 2.36 (bs, 1H), 2.65 (s, 2H), /'.2; 45-2. 72 (m, 3H), 2.87 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H),

32 10968V

4.93 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.44 (d, 1H).

Valmistus 24: Yhdiste 26 Käyttäen yleistä menetelmää 5, esteri V on yhdiste 38 (164 mg), ja organometallireagenssi on EtMgBr (3 M liuos eetterissä, 0,64 ml). Yhdiste 26: δ 0.05 (m, 12H), 0.54 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.84-0.90 (m, 9H), 1.15-2.10 (m, 20H), 2.15 (s, 1H), 2.30 (bd, 1H), 2.40-2.72 (m, 5H), 2.87 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5. 81 (d, 1H), 6. 44 (d, 1H).

Valmistus 25: Yhdiste 40 Käyttäen yleistä menetelmää 6, yhdiste V on yhdiste 39, ja kromatografiset olosuhteet olivat: 30 g silikageeli, eluent- tina 5%: sta 10%: iin kasvava etyyliasetaatti petroolieetteris-sä. Yhdiste 40: δ 0.05 (m, 12H), 0.53 (s, 3H), 0.86 (s, 18H), 0.87 (d, 3H), 1.25 (s, 6H), 1.10-2.05 (m, 16H), 2.20 (dd, 1H), 2.38 (bs, 1H), 2.64 (s, 2H), 2.30-2.70 (m, 3H), 2.81 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.00 .-.-.(d, 1H), 6. 22 (d, 1H).

!! ‘.Vai mi s tus 26: Yhdiste 27 käyttäen yleistä menetelmä 6, yhdiste V on yhdiste 26, ja kromatografiset olosuhteet olivat: 30 g silikageeli, eluent- ’.’tina 2%: sta 5%: iin kasvava etyyliasetaatti petroolieetterissä. Yhdiste 27: δ 0.05 (m, 12H), 0.53 (s, 3H), 0.87 (s, 18H), 0.75-1.00 (m, 9H), 1.05-2.07 (m, 20H), 2.17 (bs, 1H), 2.20 (dd, 1H), 2.40-2.70 (m, 5H), 2.81 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.36 : .-(.m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.22 (d, ;::·ίΗ).

• · ...Valmistus 27: Yhdiste 41 • « : .Käyttäen yleistä menetelmä 3, käytetty alkoholi on yhdiste 7 /1(:1,54 g). Yhdiste 41: δ 0.05 (m, 12H), 0.52 (s, 3H), 0.85 (s, • · 33 109687 9H), 0.85 (d, 3H), 0.89 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.05-2.05 (m, 16H), 2.30 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.44 (d, 1H).

Valmistus 28: Yhdiste 42 Käyttäen yleistä menetelmää 5, esteri V on yhdiste 41 (219 mg), ja organometallireagenssi on MeMgCl (3 M liuos eetterissä, 1,0 ml). Yhdiste 42: 8 0.05 (m, 12H), 0.53 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.85 (d, 3H), 0.89 (s, 9H), 1.1-2.05 (m, 26H, sisältäen 1.19 (s, 6H) ), 2.31 (bd, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.22 (s, 2H), 3.45 (t, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.44 (d, 1H).

Valmistus 29: Yhdiste 43 Käyttäen yleistä menetelmä 6, yhdiste V on yhdiste 42, ja kromatografiset olosuhteet olivat: 30 g silikageeli, eluentti- na 10% eetteri petroolieetterissä. Yhdiste 43: δ 0. 05 (m, . .12H), 0.54 (s, 3H), 0.85 (d, 3H), 0.87 (s, 18H), 1.19 (s, 6H), .’.’.1.10-2.05 (m, 18H), 2.20 (dd, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.44 (dd, _ · · · _1 H), 2.82 (m, 1H), 3.22 (s, 2H), 3.45 (t, 2H), 4.18 (m, 1H), ‘ A. 36 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.23 .'(d, 1H).

• « « *.* Yleinen menetelmä 8A:

Yhdisteiden VI muuntaminen vastaavaksi yhdisteeksi desilyloi-malla tetra-n-butyyliammoniumfluoridilla (Esimerkit 1-6) « · .’"Liuosta, jossa oli yhdistettä VI (0,3 mmol) ja tetra-n-butyyli-\ammoniumfluoridin trihydraattia (1,2 mmol) THF: ssa (10 ml) •••'•sekoitettiin typpi-ilmakehässä 60 ‘C:ssa 1 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos jaettiin etyyliasetaatin ja 2% \:natriumvetykarbonaattiliuoksen väliin. Jatkokäsittely ja puh-.'.distus kromatografiällä tuotti yhdisteen I.

Yleinen menetelmä 8B:

Yhdisteen VI muuntaminen vastaavaksi yhdisteeksi I desilyloi- malla HF: 11a (Esimerkit 7 ja 8) 34 109687

Yhdistettä V (n. 0,2 g) liuotettiin etyyliasetaattiin (0,6 ml) ja asetonitriiliä (8 ml) lisättiin voimakkaasti sekoittaen. Liuosta, jossa oli 5% fluorivetyhappoa asetonitriili/vedessä 8: 1 (4,0 ml) lisättiin, ja reaktioseosta sekoitettiin typpi-ilmakehässä huoneenlämpötilassa 90 minuutin ajan. Ylimäärä 4N NaOH vesiliuosta lisättiin, ja reaktioseosta jatkokäsiteltiin (etyyliasetaatti). Jäännös puhdistettiin kromatografialla, jolloin saatiin yhdiste I.

Esimerkki 1: 1(S), 3(R)-dihydroksi-20(S)-[2-(2-hydroksi-2-metyyli-1-propok-si)etyyli]-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trieeni (Yhdiste 101 ) Käyttäen menetelmää 8A: yhdiste VI on yhdiste 21, ja kromatografiset olosuhteet olivat: 30 g silikageeli; eluenttina 60% : Y;e tyyli as etaatti petrooli eetterissä.

. .'.Yhdiste 101: δ 0.56 (s, 3H), 0.86 (d, 3H), 1.20 (s, 6H), .•••.1.10-2.40 (m, 20H), 2.60 (dd, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), ]<>;3. 50 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 .’.(m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.38 (d, 1H).

*·* Esimerkki 2: 1(S), 3(R)-dihydroksi-20(S)-[2-(2-hydroksi-2-etyyli-1-butoksi)-etyyli]-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E), 10(19 )-trieeni (Yhdiste 102) • · :':’Käyttäen menetelmää 8A: yhdiste VI on yhdiste 22, ja kromatografiset olosuhteet olivat: 30 g silikageeli; eluenttina 60% tyyli as etaatti pe trooli eetterissä.

i · '•ythdiste 102: 0.56 (s, 3H), 0.85 (d, 3H), 0.86 (t, 6H), : :* 1. 15-2. 10 (m, 22H), 2.15 (s, 1H), 2.31 (dd, 1H), 2.60 (dd, :*·.|Η), 2.83 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 35 1 0 9 6 87 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.38 (d, 1H).

Esimerkki 3: 1(S), 3(R)-dihydroksi-20(S)-[2-(3-hydroksi-3-etyyli -1-pentoksi)-etyyli]-9, 10-seco-pregna-5( Z ), 7(E), 10(19)-trieeni (Yhdiste 103) Käyttäen menetelmää 8A: yhdiste VI on yhdiste 23, ja kromatografiset olosuhteet olivat: 30 g silikageeli; eluenttina 60% etyyliasetaatti petroolieetterissä.

Yhdiste 103: 5 0.55 (s, 3H), 0.85 (d, 3H), 0.86 (t, 6H), 1.72 (t, 2H), 1.15-2.25 (m, 22H), 2.31 (dd, 1H),2. 60 (dd, 1H), 2.83- (m, 1H), 3.24 (bs, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6. 37 (d, 1H).

Esimerkki 4: 1(S), 3(R)-dihydroksi-20(S)-[2-(3-hydroksi-3-etyyli-2, 2-di -fluori -1-pentoksi)etyyli]-9, lO-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19) — trieeni (Yhdiste 104) . .'Käyttäen menetelmää 8A: yhdiste VI on yhdiste 24, ja kromato- .•..•grafiset olosuhteet olivat: 30 g silikageeli; eluenttina 60% etyyliasetaatti petroolieetterissä.

.‘.Yhdiste 104: δ 0.54 (s, 3H), 0.85 (d, 3H), 0.93 (t, 6H), :1. 15-2. 10 (m, 22H), 2.29 (dd, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.63 (s, 1H), V 2. 81 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.36 (d, 1H).

• ;'Esimerkki 5: ;';’l (S), 3 (R) -dihydroksi-20 (S) - [ 2 - (2-hydroksi-2-metyyli-l-propyyli-•.tio) etyyli ] -9, 10-seco-pregna-5 (Z), 7(E), 10(19) - trieeni (Yhdiste ;; ji 0 7 ) •;Käyttäen menetelmää 8A: yhdiste VI on yhdiste 40, ja kromato- .‘.cjrafiset olosuhteet olivat: 15 g silikageeli; eluenttina 60% 36 109687 etyyliasetaatti petroolieetterissä. Yhdiste 107: δ 0. 56 (s, 3H), 0.86 (d, 3H), 1.27 (s, 6H), 1.10-2.07 (m, 18H), 2.31 (dd, 1H), 2.40 (bs, 1H), 2.66 (s, 2H), 2.45- 2.72 (m, 3H)# 2.83 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H) # 6. 02 (d, 1H), 6. 37 (d, 1H).

Esimerkki 6: 1(S), 3(R)-dihydroksi-20(S)-[2-(2-hydroksi-2-etyyli-1-butyyli-tio)etyyli]-9,10-seco-pregna-5( Z ), 7(E),10(19)-trieeni (Yhdiste 106) Käyttäen menetelmää 8A: yhdiste VI on yhdiste 27, ja kromatografiset olosuhteet olivat: 15 g silikageeli; eluenttina 60% etyyliasetaatti petroolieetterissä. Yhdiste 106: δ 0.55 (s, 3H), 0.86 (d, 3H), 0.88 (t, 6H), 1.15-2.20 (m, 23H), 2.31 (dd, 1H), 2.45-2.70 (m, 5H), 2.83 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6,38 (d, 1H).

Esimerkki 7: 1(S), 3(R)-dihydroksi-20(S)-[3-(2-hydroksi-2-metyyli-1-propok-si)-prop-lE-en-l-yyli]-9,10-seco-pregna-5 (Z),7(E), 10(19)-tri-.'.'•eeni (Yhdiste 105) ^•.Käyttäen menetelmää 8B: yhdiste VI on yhdiste 25, ja kromatografiset olosuhteet olivat: 30 g silikageeli; eluenttina etyy- , , liasetaatti. Yhdiste 105: δ 0. 51 (s, 3H), 0. 93 (d, 3H), 1. 17 ’·// (s, 6H), 1.10-2.15 (m, 17H), 2.29 (bd, 1H), 2.56 (dd, 1H), '2. 80 (bd, 1H), 3.21 (s, 2H), 3.96 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.98 (bt, 1H), 5.30 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.55 (m, 1H), 5. 99 (d, 1H), 6. 35 (d, 1H).

• ;‘-Esimerkki 8: ;*·’ 1 (S), 3 (R) -dihydroksi-20 (S) - [ 3 - (2-hydroksi-2-metyyli-l-propok-Vsi)-prop-l-yyli]-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trieeni ···* (Yhdiste 108) :;\Käyttäen menetelmää 8B: yhdiste VI on yhdiste 43, ja kromato- :\:grafiset olosuhteet olivat: 30 g silikageeli; eluenttina etyy- 37 1 0 9 6 87 liasetaatti. Yhdiste 108: δ 0. 54 (s, 3Η), 0. 85 (d, 3H), 1.10-2.06 (m, 26H, sisältäen 1.20 (s; 6H)), 2.31 (m, 1H), 2.32 (s, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.23 (s, 2H), 3.45 (t, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6. 02 (d, 1H), 6. 38 (d, 1H).

Esimerkki 9: Yhdistettä 105 sisältävät kapselit

Yhdistettä 105 liuotettiin maapähkinäöljyyn lopulliseen konsen-traatioon 10 ug yhdistettä 105/ml öljyä. 10 paino-osaa gelatiinia, 5 paino-osaa glyseriiniä, 0, 08 paino-osaa kaliumsor-baattia ja 14 paino-osaa tislattua vettä sekoitettiin yhdessä kuumentaen ja muokattiin pehmeiksi gelatiinikapseleiksi. Sitten ne täytettiin kukin 100 ulilla yhdistettä 105 öljyliuokses-sa siten, että kukin kapseli sisälsi 1 ug yhdistettä 105.

Esimerkki 10: Yhdistettä 105 sisältävä dermatologinen voide 1 g: aan manteliöljyä liuotettiin 0,5 mg yhdistettä 105. Tähän liuokseen lisättiin 40 g mineraaliöljyä ja 20 g itse-emulgoitu- vaa mehiläisvahaa. Seosta kuumennettiin sulamiseen saakka. Kun .•.•.oli lisätty 40 ml kuumaa vettä, seosta sekoitettiin hyvin.

/Tuloksena oleva voide sisältää noin 5 ug yhdistettä 105 voi-• · lieteen yhtä grammaa kohden.

• » > • · · · · • · • » • · • · » • «

Claims (4)

38 109687

1. Menetelmä kaavan I mukaisen farmaseuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi R' 22 23 25 —-nCH2-U — C —OH J H H y i HO·"" jossa kaavassa "Π" tarkoittaa, että tämä hiili voi olla modifioitu korvaamalla joko 22-metyleeni tai 23-metyleeni hapella tai korvaamalla 22- ja 23-metyleeni ryhmällä -CH=CH-, ja . : : U-osa, joka korvaa la,25-dihydroksi-20-epi-vitamiini D3:n ; 24-metyleenin, tarkoittaa ryhmää (CH2) n_Y_ ^^2 ^ m» missä n on 0, 1 tai 2, m on 1 tai 2, ja Y on happi tai rikki; ja johdan-naisten, jotka on muodostettu korvaten joko 22-metyleeni tai : 23-metyleeni hapella tai korvaten 22- ja 23-metyleeni ryhmällä I!.* -CH=CH-; R' on metyyli tai etyyli; ja jossa vähintään yksi tai * useampi hiiliatomeista, joka on suoraan liittynyt C~25:een, voivat olla valinnaisesti substituoitu yhdellä tai useammalla ’···’ f luoriatomilla; ja kaavan I johdannaisten, joissa yksi tai • · · usempi hydroksiryhmistä on naamioitu ryhmäksi, joka voi muun-:*·/; tua takaisin hydroksiryhmäksi in vivo valmistamiseksi, t u n- n e t t u siitä, että ·_ i) 1(S),3(R)-bis-(tert-butyylidimetyylisilyylioksi)-20(R)-for- ‘ ‘ myyli-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieeni joko ·.*·: tehdään homologiseksi sekvenssillä: a) pelkistys natriumboori- hydridillä karbinoliksi, b) tämän muuntaminen karbinyylitosy-laatiksi 4-tolueenisulfonyylikloridilla ja pyridiinillä, c) „ 109687 j y tosylaatin syrjäyttäminen tuotteesta syanidilla käyttäen kaliumsyanidia ja katalyyttistä 18-Crown-6: a, d) tuloksena saadun nitriilin pelkistys di-isobutyylialumiinihydridillä, mitä seuraa hydrolyysi (esim. ammoniumkloridin vesiliuoksella) , jolloin saadaan 1(S),3(R)-bis-(tert-butyylidimetyylisilyylioksi)-20(S)-(for-myylimetyyli)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieeni; tai tehdään di- tai tri-homologiseksi, siten että saadaan 1(S),3(R)-bis-(tert-butyylidimetyylisilyylioksi)-20(S)-(2-for-myylietyyli)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieeni tai 1(S),3(R)-bis-(tert-butyylidimetyylisilyylioksi)-20(S)- (3-formyyli-l-propyyli)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieeni toistamalla sekvenssi kerran tai kaksi kertaa, joka yhdiste pelkistetään sopivalla pelkistävällä aineella, esim. natriumboorihydridillä, jolloin saadaan 1(S),3(R)-bis-(tert-butyylidimetyylisilyylioksi)-20(S)- (2-hydroksietyyli)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieeni, 1(S),3(R)-bis-(tert-butyylidimetyylisilyylioksi)-20(S)-Ον.· hydroksi-l-propyyli)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieeni tai 1 (S) , 3 (R) -bis- (tert-butyylidimetyylisilyylioksi) -20 (S) - (4-hydroksi-l-butyyli) - 9,10-seco-pregna-5 (Z) , 7 (E) ,10(19) - trieeni, : .·. jolloin tämän yhdisteen hydroksiryhmä tai tunnetun yhdisteen, 1 (S) , 3 (R) -bis- (tert-butyylidimetyylisilyylioksi) -20 (S) - (3-hydroksi-l-prop-1(E)-enyyli)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieeni, hydroksiryhmä modifioidaan reaktiolla t-butyylibromi-asetaatin kanssa emäksen (esim. NaOH) ja katalyytin (esim. •y‘ tetrabutyyliammoniumbromidi) läsnäollessa liuottimessa (esim. tolueeni-vesi) , mitä seuraa tuloksena saadun esterin reaktio ·;··· metyyli- tai etyylimagnesiumhalogenidin (esim. bromidi tai ‘ . kloridi) kanssa, yhdisteen muodostamiseksi, joka yhdiste saate-[ ’ taan missä tahansa järjestyksessä isomerointiin UV-valolla *· " triplettiherkistimen (esim. antraseeni) läsnäollessa ja silyy- liryhmien poistoon tetra-n-butyyliammoniumfluoridilla tai vetyfluoridilla 40 109687 jolloin saadaan haluttu yhdiste I, missä Y U:ssa on happi, tai siitä, että ii) 1(S),3(R)-bis-(tert-butyylidimetyylisilyylioksi)-20(R)-for-myyli-9,10-seco-pregna-5(E),7(E),10(19)-trieeni joko tehdään homologiseksi sekvenssillä: a) pelkistys natriumboori-hydridillä karbinoliksi, b) tämän muuntaminen karbinyylitosy-laatiksi 4-tolueenisulfonyylikloridilla ja pyridiinillä, c) tosylaatin syrjäyttäminen tuotteesta syanidilla käyttäen kaliumsyanidia ja katalyyttistä 18-Crown-6:a, d) tuloksena saadun nitriilin pelkistys di-isobutyylialumiinihydridillä, mitä seuraa hydrolyysi (esim. ammoniumkloridin vesiliuoksella) , jolloin saadaan 1(S),3(R)-bis-(tert-butyylidimetyylisilyy-lioksi)-20(S)-(formyylimetyyli)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),-10(19)-trieeni; tai tehdään dihomologiseksi, siten että saadaan 1(S),3(R)-bis-(tert-butyylidimetyylisilyylioksi)-20(S)-(2-formyylietyyli)- 9,10-seco-pregna-5(Z),7(E) ,10 (19)-trieeni toistamalla sekvenssi kerran, • · : : : jossa yhdisteessä formyyliryhmä pelkistetään esim. natriumboo- rihydridillä alkoholiksi, joka sitten muunnetaan irtoavaksi ....j ryhmäksi [esim. tosylaatti 4-tolueenisulf onyylikloridilla ja : pyridiinillä, tai bromidi CBr^lla ja trifenyylifosfiinilla ja pyridiinillä, jolloin saadaan esim. 1(S),3(R)-bis-(tert-butyylidimetyylisilyylioksi)-20(S)- (2-(4-tolueenisulfonyylioksi)etyyli)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),-10 (19)-trieeni, tai 1(S),3(R)-bis-(tert-butyylidimetyylisilyylioksi)-2 0(S)-(3 -(4-tolueenisulfonyylioksi) -1-propyyli) -9,10-seco-pregna-5 (Z) , 7-( E) , 10 (19) -trieeni tai 1 (S) , 3 (R) -bis- (tert-butyylidimetyylisi-• . lyylioksi)-20(S)-(2-bromietyyli)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E) ,- ‘ ’ 10 (19)-trieeni tai 1(S),3(R)-bis-(tert-butyylidimetyylisilyyli- ’· " oksi)-20(S)-(3-bromi-1-propyyli)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),-10 (19)-trieeni], 41 109687 41 jonka yhdisteen irtoava ryhmä (bromi tai 4-tolueenisulfonyyli-oksiryhmä) substituoidaan reaktiolla emäksen (esim. natrium-hydridi) läsnäollessa joko ryhmällä H-S-CH2-CC^Et, mitä seuraa reaktio tuloksena olevan esterin ja metyyli- tai etyylimagne-siumhalogenidin (esim. bromidi tai kloridi) kanssa tai kaavan H-XR, missä X on happi tai rikki ja R on (CH2)m-C(R')2-OH tai (CH2)m-1-(CF 2)-C(R')2“OH, missä R' ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin muodostuu yhdiste, joka yhdiste saatetaan missä tahansa järjestyksessä isomeroin-tiin UV-valolla triplettiherkistimen (esim. antraseeni) läsnäollessa ja silyyliryhmien poistoon tetra-n-butyyliammonium-fluoridilla tai vetyfluoridilla, jolloin muodostuu haluttu kaavan I mukainen yhdiste.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa C-22 ja C-23 ovat kumpikin hiili, m on 1 ja Y on happi.

3. Jonkin patenttivaatimuksen 1-2 mukainen menetelmä, t u n - ; n e t t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisen yhdisti': teen diastereoisomeeri puhtaassa muodossa; tai tällaisten dias- tereoisomeerien seos. • j·.

4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on 1(S),3(R)-dihydroksi- ... 20 (S) - [3- (2-hydroksi-2-metyyli-l-propoksi) -prop-ΙΕ-en-1-yyli > · ] - 9,10 - seco-pregna-5 (Z), 7 (E), 10 (19) -trieeni . » · • · · • · » · · • · 1 · • · 42 109687