FI109686B

FI109686B - Menetelmä uusien D-vitamiinianalogien valmistamiseksi

Info

Publication number: FI109686B
Application number: FI951447A
Authority: FI
Inventors: Kai Hansen; Claus Aage Svensgaard Bretting
Original assignee: Leo Pharm Prod Ltd
Priority date: 1992-09-28
Filing date: 1995-03-27
Publication date: 2002-09-30
Also published as: GB9220439D0; DE69313295T2; FI951447A; FI951447A0; DE69313295D1; RU2165923C2; KR950702529A; GR3025280T3; KR100295976B1; CA2140247A1; CA2140247C; AU5108093A; EP0662954B1; EP0662954A1; WO1994007852A1; NZ256390A; AU668774B2; RU94046458A; US5589471A; ES2107682T3

Description

! 109686

Menetelmä uusien D-vitamiinianalogien valmistamiseksi Förfarande för framställning av nya D-vitaminanaloger

Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä, jolla voidaan valmistaa tähän saakka tuntematon yhdisteluokka, johon kuuluvilla yhdisteillä on tulehdusta torjuvia ja immuunivastetta muokkaavia (immunomoduloivia) vaikutuksia sekä voimakasta aktiivisuutta, joka kohdistuu tiettyjen solujen, syöpäsolut ja ihosolut mukaan lukien, erilaistumisen indusointiin ja epätoivotun lisääntymisen estämiseen. Näitä yhdisteitä voidaan sisällyttää farmaseuttisiin valmisteisiin ja näiden valmisteiden annosteluyksiköihin ja niitä voidaan käyttää toimenpiteissä, joilla pyritään hoitamaan ja estämään ennakolta lisäkilpirauhasen liikatoimintaa, erityisesti munuaisten toimintahäiriöön liittyvää sekundääristä lisäkilpirauhasen liikatoimintaa, sekä lukuisia sairaalloisia tiloja, joista voidaan mainita sokeritauti (diabetes mellitus), kohonnut verenpaine, akne, hiustenlähtö (alopecia), ihon vanheneminen, immuunijärjestelmän epätasapaino, sellaiset tulehdussairaudet kuten nivelreuma ja astma sekä sairaudet, joiden tunnusomaisena piirteenä on solujen epänormaali erilaistuminen ja/tai ·. lisääntyminen kuten esimerkiksi hilsetystauti (psoriasis) ja » « ♦ « syöpä, ehkäisemään ja/tai hoitamaan steroidien aiheuttamaa ihon *“! surkastumista, ja edistämään luukudoksen muodostumista ja hoita-maan luukatoa (osteoporosis).

• · * · · *’··' : Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavat yhdisteet esite- • ·

·.* ’ tään yleisellä kaavalla I

i?1 I B2 o |e .···, \ta-Q—u—c*—2 R3 t £

HO' OH

109686 2 jossa kaavassa Q on -CH2-, -CH=CH- tai -OC-; U on Ci-Ce-alky-leeni, R1 on vety, Ci-CU-alkyyli tai YR' , missä Y tarkoittaa radikaalia -SO- tai -SO2- ja R' tarkoittaa Ci-CU-alkyyliä.

R2 ja R3 ovat toisistaan riippumatta vety tai Ci-C-i-alkyyli, lisäksi R2 ja R3 yhdessä tähdellä merkityn hiiliatomin kanssa voivat muodostaa Ca-Ce-karbosyklisen renkaan; Z on vety tai hydroksi.

R2, R3 ja U voivat valinnaisesti ja toisistaan riippumatta olla substituoitu yhdellä tai useammalla fluoriatomilla.

Esimerkkeinä erillään olevista ryhmistä R2 ja R3 voidaan mainita vety, metyyli, etyyli, normaali- ja isopropyyli, näihin kuitenkaan rajoittumatta.

Esimerkkeinä yhteen kuuluvista ryhmistä R2 ja R3 voidaan mainita etyleeni, tri-, tetra- ja pentametyleeni.

U: n esimerkkejä ovat metyleeni, etyleeni, tri-, tetra- ja : '.pentametyleeni.

• * · · ..'Erityisen edullisiin yhdisteisiin kuuluvat ne, joissa Q on ....i-CHz-, U on -(CH2)2-, R1 on vety, metyyli tai etyyli, R2 ja R3 ; ,«9vat etyyli j a Z on hydroksi.

• · » ♦ • · · • · ·

Kuten kaavasta I nähdään, keksinnön mukaiset yhdisteet käsittävät useita diastereoisomeerisia muotoja (esim. R- tai Si-kon-• · · ·*·'. figuraatio C-20: ssa tai tähdellä merkityssä hiiliatomissa,

Vsivuketjun kaksoissidoksessa E- tai ^-konfiguraatio). Keksin- ϊ'.'ηδη piiriin kuuluvat kaikki nämä diastereoisomeerit puhtaassa .**‘muodossa sekä näiden diastereoisomeerien seokset.

« · • · · .' ‘Erityisen edullisia yhdisteitä ovat yhdisteet, jötka sisältä-:.*-vät tyydyttyneen sivuketjun ja joilla on S-konfiguraatio C-20: ssa.

3 109686

Lisäksi keksinnön piiriin kuuluvat kaavan I mukaisten yhdisteiden esilääkkeet, joissa yksi tai useampi hydroksiryhmistä on naamioitu ryhmäksi, joka voi muuntua takaisin hydroksiryhmäksi in vivo.

Sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Z on vety, ovat oikeastaan toisentyyppisiä esilääkkeitä. Nämä yhdisteet ovat suhteellisen inaktiivisia in vit.ro, muuntuen kuitenkin aktiivisiksi, kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi sivuketjun entsymaat-tisen hydroksylaation seurauksena potilaalle antamisen jälkeen.

On osoitettu, että la, 25-dihydroksivitamiini D3:11a [1, 25(OH)2D3] on vaikutusta interleukiinien vaikutuksiin ja/tai tuotantoon [Muller, K. et ai, Immunol. Lett. 17, 361-366 (1988)], mikä osoittaa, että tätä yhdistettä voidaan potentiaalisesti käyttää hyväksi hoidettaessa sairauksia, joiden tunnusomaisena piirteenä on immuunijärjestelmän vajaatoiminta, ja joista esimerkkeinä voidaan mainita autoimmuunisairaudet, AIDS, isännän ja siirrännäisen väliset reaktiot :*'j(liost versus graft reactions) sekä siirrännäisten hylkimisreak- •t*iot tai muut sellaiset tilat, joiden tunnusomaisena piirteenä • · < · • tm interleukiini-1: n epänormaali tuotanto, esimerkiksi tulehdussairaudet kuten nivelreuma ja astma.

• · ♦ · · • · · '.’laamoin on osoitettu, että l,25(0H)aD3 kykenee stimuloimaan • · * ‘solujen erilaistumista ja estämään solujen liiallista lisääntymistä [Abe, E. et ai. , Proc. Natl. Acad. Sei. , USA, 78, »*.:4:990-4994 ( 1981 )], ja alalla on ehdotettu, että tämä yhdiste Lastattaisi olla käyttökelpoinen hoidettaessa sellaisia sairauk-:\Sia, joiden tunnusomaisena piirteenä on solujen epänormaali ••lisääntyminen ja/tai solujen epänormaali erilaistuminen, ja * * ^’joista voidaan mainita leukemia, myelofibrosis ja psoriasis.

·,'Alalla on samoin ehdotettu yhdisteen l,25(0H)aD3 tai sen esi-lääkkeen Ια-ΟΗ-Ds käyttöä hoidettaessa kohonnutta verenpainetta [Lind, L. et ai., Acta Med. Scand. , 222, 423-427 ( 1987)] ja 4 109686 sokeritautia [Inomata, S. et ai. , Bone Mineral, 1, 187-192 ( 1986)]. Eräänä muuna osoituksena yhdisteen 1,25(011)203 käyttökelpoisuudesta on se jokin aika sitten tehty havainto, että perinnöllinen D-vitamiinin vastustuskyky ja hiustenlähtö ovat sidoksissa toisiinsa: hoito yhdisteellä 1,25(0H)2D3 voi edis tää hiusten kasvua (Editorial, Lancet, 4. maaliskuuta, 1989, sivu 478). Samoin sen tosiseikan, että yhdisteen 1,25(0H)2D3 paikallinen käyttö pienentää talirauhasten kokoa syyrialaisten hamsteriurosten korvissa, perusteella voidaan olettaa, että tämä yhdiste voi olla käyttökelpoinen aknea hoidettaessa (Malloy, V. L. et ai. , The Tri continental Meeting for Investigative Dermatology, Washington, 1989).

Kuitenkin tällaisissa 1, 25(OH)2D3-indikaatioissa hoitomahdollisuuksia rajoittaa huomattavasti tämän hormonin hyvin tunnettu tehokas, kalsiummetaboliaan kohdistuva vaikutus; pitoisuuden suureneminen veressä johtaa nopeasti veren liian suureen kalsiumpitoisuuteen. Niinpä tämä yhdiste ja sen tehokkaat synteettiset analogit eivät ole täysin tyydyttäviä ajatellen niiden käyttöä lääkkeenä esimerkiksi hilsetystaudin (psori-:‘*äsis), leukemian tai immuuni sairauksien hoidossa, joka saattaa .jsdellyttää lääkkeen jatkuvaa antamista suhteellisen suurina · 4 » . annoksina.

« · ♦ . Alalla on kuvattu viime aikoina lukuisia D-vitamiinianalogeja, * « · '"Joilla on jonkinasteista selektiivisyyttä solujen erilaistumiseen indusointiin / solujen lisääntymisen estämiseen kohdistuvan aktiivisuuden eduksi verrattuna kalsiummetaboliaan kohdos- :.:tuvaan vaikutukseen.

• · · • · · :·.Niinpä D3-vitamiinianalogi, kalsipotrioli, joka sisältää 22, 23- •kaksoissidoksen, 24-hydroksiryhmän ja jossa hiiliatomit 25, 26 • · "oa 27 ovat sisältyneet kolmijäseniseen renkaaseen, indusoi te-: hokkaasti solujen erilaistumista ja estää tehokkaasti solujen ^‘Ijisääntymistä, sen in vivo kalsiummetaboliaan kohdistuvan aktiivisuuden ollessa kuitenkin vain kohtalaista [Binderup, L. ja Bramm, E., Biochem. Pharmacol. , 37, 889-895 (1988)].

, 109686 Tämä selektiivisyys ei ole kuitenkaan samankaltaista in vitro-tutkimuksissa, jotka osoittavat, että kalsipotrioli sitoutuu yhtä hyvin kuin 1,25(0H)2D3 suolistossa olevaan D-vitamiini-reseptoriin. Mahdollisesti kalsipotriolin vähäinen, kalsium-metaboliaan kohdistuva aktiivisuus in vivo johtuu tämän yhdisteen nopeasta metaboloitumisesta, mikä rajoittaa tämän yhdisteen käyttökelpoisuutta systeemisessä käytössä.

D3-24-homo-1,25-dihydroksivitamiinilla ja D3-26-homo-l,25-di-hydroksivitamiinilla (sekä niiden 22, 23-didehydroanalogeilla) [Ostrem, V. K. ; Tanaka, Y. ; Prahl, J. ; DeLuca, H. F. ; ja Ikekawa, N.; Proc. Natl. Acad. Sei. , USA, 84, 2610-14 (1987)] on väitetty olevan samanlaista, sekä rotan että kananpojan suolistossa esiintyviin reseptoreihin että ihmisen myeloidileuke-miasolulinjassa (HL-60) esiintyviin reseptoreihin kohdistuvaa sitoutumisaffiniteettia kuin yhdisteellä 1,25(0H)2D3, niiden indusoidessa kuitenkin 10 kertaa tehokkaammin HL-60-solujen erilaistumista in vitro yhdisteeseen 1,25(0H)2D3 verrattuna. Nämä yhdisteet ovat in vivo "merkittävästi tehottomampia" ja :’*y.astaavasti "tehokkaampia" kuin 1,25(0H)2D3 kalsiummetaboliaan •liittyvissä arvioinneissa.

• · · · • · t « · ...R3-26, 27-dimetyyli-la, 25-dihydroksivitamiini on syntetisoitu, ; ^mutta sen biologisesta aktiivisuudesta julkaistut tiedot ovat ‘"ristiriitaisia [Sai, H.; Takatsuto, S; Hara, N.; ja Ikekawa, * N. ; Chem. Pharm. Bull. , 33, 878-881 (1985); sekä Ikekawa, N. ; Eguchi, T. ; Hara, N.; Takatsuto, S.; Honda, A.; Mori, Y. ; ja I.:0ttomo, S.; Chem. Pharm. Bull. , 35, 4362-4365 (1987)]. Samat • « «

Vknrjoittajat ovat myös kuvanneet hyvin samankaltaisen D3-26, 27- :‘.di etyyli-la, 25-dihydroksivitamiinin; tässä tapauksessa maini-• · •t^an sen olevan "lähes ilman D-vitamiinin aktiivisuutta" (eli '•kalsiummetaboliaan kohdostuvia vaikutuksia), sen indusoidessa i t • kuitenkin 10 kertaa tehokkaammin solujen erilaistumista kuin :.*1; 25 (OH) 2D3.

6 109686

Patenttijulkaisussa US 4 804 502 on kuvattu yhdisteet, jotka sisältävät kolmoissidoksen D-vitamiinin sivuketjussa, ja näiden yhdisteiden väitetään olevan käyttökelpoisia hoidettaessa sellaisia sairaalloisia tiloja, joille on tyypillistä kalsiumin metaboliset puutokset.

Se tosiseikka, että edellä mainituissa tekniikan tasoa edustavissa julkaisuissa mainittujen yhdisteiden välillä on vain pieniä rakenteellisia eroja, osoittaa, ettei tämänhetkisen tietämyksen perusteella kyetä ennustamaan D-vitamiinianalogien sellaista rakennetta, jonka selektiivisyystaso on edullinen ajatellen suurempaa, solujen erilaistumiseen kohdistuvaa aktiivisuutta in vitro verrattuna suolistossa läsnäolevaan D-vitamiinireseptoriin kohdistuvaan sitoutumisaffiniteettiin in vitro. Asiaa hankaloittaa edelleen se havainto, että reseptoriin kohdostuvat sitoutumisaffiniteetit in vitro eivät aina vastaa in vivo-tutkimuksia, mikä johtuu todennäköisesti näiden yhdisteiden välisestä farmakokineettisestä erilaisuudesta.

Myös yhdisteiden, jotka eroavat rakenteellisesti edellä kuvailuista D-vitamiinianalogeista 20-hiilessä olevan metyyliryh-• inän konfiguraation suhteen, on esitetty vaikuttavan tehokkaas-.ti solujen erilaistumiseen/lisääntymiseen. Tällä " epäluonnolli- ...gella" konfiguraatiolla, joka on läsnä useissa aikaisemmissa • · . patenttihakemuksissa, mukaanlukien aikaisempi kansainvälinen • · · '! patentti hakemuksemme PCT/DK90/00156, jätetty 19. kesäkuuta • * · • 1990, julkaisunumero WO 91/00271, kansainvälinen patenttihakemuksemme PCT/DK91/00200, jätetty 11. heinäkuuta 1991, julkaisu-.'.irtumero WO 92/03414, on yllättäen todettu olevan huomattavaa ja Edullista biologista merkitystä.

^•Hydroksiryhmät D-vitamiinin tai sen analogien sivuketjussa “näyttävät olevan olennaisia biologiselle aktiivisuudelle, mut- t % : *t*a jos sivuketjuun lisätään lisää hydroksiryhmiä, tämä johtaa Vtjavallisesti epäaktiivisiin tai vähemmän aktiivisiin yhdisteisiin (Eguchi T. ; Yoshida M. ; and Ikekawa N. ; Bioorg. Chem. 17, 294 (1989; Pat. hak. EP 296800, 28.12.1988).

7 109686

Keksinnön mukaiset yhdisteet eroavat rakenteellisesti aikaisemmin tunnetuista D-vitamiinianalogeista siten, että ne sisältävät hydroksiryhmän tai alkyloidun hydroksiryhmän 20-asemassa. Yhdisteiden on yllättäen todettu olevan erittäin aktiivisia ja niillä on yllättäen edullinen selektiivisyys. Näin ollen todetaan, että kaavan I mukaisella yhdisteellä on yksi tai useampi seuraavista eduista verrattuna tekniikan tasoon.

(a) solujen erilaistumiseen/lisääntymiseen kohdistuvat voimakkaammat vaikutukset; (b) parempi selektiivisyys solujen erilaistumiseen/lisääntymiseen kohdistuvien tehokkaiden vaikutusten eduksi kal-siummetaboliaan kohdistuviin vaikutuksiin verrattuna; (c) interleukiinien tuotantoon ja vaikutukseen kohdistuvat tehokkaammat vaikutukset; (d) parempi selektiivisyys interleukiinin tuotantoon ja vaikutukseen kohdistuvien vaikutusten eduksi kalsiummetaboliaan kohdistuviin vaikutuksiin verrattuna.

/•Tästä syystä keksinnön mukaiset yhdisteet soveltuvat erityisen .hyvin sekä paikallisesti että systeemisestä toteutettaviin hoi-• · » · .Raviin ja ennaltaehkäiseviin toimenpiteisiin, joiden kohteena ^bvat sellaiset ihmisessä ja eläimissä esiintyvät häiriötilat, • · . joiden tunnusomaisena piirteenä on 1) solujen epänormaali • · · • « · *;;l*i s ääntyminen ja/tai solujen epänormaali erilaistuminen, kuten • · * '•’asianlaita on eräissä dermatologisissa häiriötiloissa, psoriasis ja eräät syöpämuodot mukaan lukien, 2) immuunijärjestelmän .•.•epätasapaino, erimerkiksi autoimmuunisairauksissa, mukaan-• · · /.‘Hukien sokeritauti, isännän ja siirrännäiset väliset reaktiot ;*|sekä siirrännäisten hylkimisreaktiot; sekä lisäksi tulehdussai-• * '..rauksien kuten nivelreuman ja astman hoitoon. Akne, hiustenläh- "tö ja kohonnut verenpaine ovat muita tiloja, joita voidaan hoi- • 't*aa keksinnön mukaisilla yhdisteillä. Lopuksi, kos'ka ihon pak-• « /'s!uuntumista todetaan sen jälkeen, kun sitä on hoidettu paikallisesti keksinnön mukaisilla yhdisteillä, niin nämä yhdisteet voivat olla käyttökelpoisia ihon vanhenemisen, mukaanlu 8 109686 kien vanheneminen valon vaikutuksesta, käsittelemiseen ja estämiseen.

Koska näillä yhdisteillä on vain heikkoa taipumusta aiheuttaa veren liiallista kalsiumpitoisuutta niitä jatkuvasti annettaessa, niin ne oletetaan arvokkaiksi lisäkilpirauhasen liikatoiminnan (erityisesti sekundäärisen, munuaisten vajaatoiminnasta johtuvan, lisäkilpirauhasen liikatoiminnan) pitkäaikaishoidossa sekä luukudoksen muodostumisen edistämisessä ja luukadon hoidossa. Näissä indikaatioissa ohessa kuvatuilla yhdisteillä on suurempi hoitosuhde kuin tekniikan nykytason mukaisilla yhdisteillä (katso patenttijulkaisut US 4 948 789 ja EP 0385446 A2).

Oheisia yhdisteitä voidaan käyttää yhdessä muiden farmaseuttisten aineiden kanssa. Pyrittäessä estämään siirrännäisen hylkimisreaktiota ja siirrännäisen ja isännän välistä vastareaktiota, oheisen keksinnön mukaisilla yhdisteillä tapahtuvaan hoitoon voidaan edullisesti yhdistää esimerkiksi syklosporiini-hoitoa.

•Yhdisteet I voidaan valmistaa D-vitamiinijohdannaisesta 1 # » ♦ » i.Hansen K. , Calverley M. J. and Binderup L. : Synthesis and ...Biological Activity of 22-Oxa Vitamin D analogues. In: Vitamin . D, Proc. Eighth Workshop on Vitamin D, Paris, July 5-10, 1991, I · · 'lip*. 161; Walter de Gruyter, Berlin 1991] esimerkiksi kaaviossa • · · * 1 osoitettuja reittejä pitkin.

t « • · · .'JSteuraavia tavanomaisia lyhenteitä on käytetty kaikkialla tässä

Vjulkaisussa: Me = metyyli; Et = etyyli; Pr = n-propyyli; Bu = I’.n-butyyli; THP = tetrahydro-4H-pyran-2-yyli; TMS = trimetyyli-• · (**s.ilyyli; DMAP = 4-dimetyyliaminopyridiini; pet. ether = petroo-’•iieetteri; THF = tetrahydrofuraani; TBAF = tetra- (n-butyyli ) -: amrnoniumfluoriditrihydraatti; k. p. = kiehumispiste; PLC = •.’pireparatiivinen ohutkerroskromatografia; Tf = trifluorimetaani-sulfonyyli; DMF = N, N-dimetyyliformamidi; "HF" = 5% fluorivety asetonitriili: vedessä (7:1); TBDMS = tert-butyylidimetyyli- 109686 9 silyyli; HC1 = suolahappo; "NaHCOa" = kyllästetty natriumbikarbonaatin vesiliuos; A1A2A3SiX2: silyloiva aine, missä A1, A2 ja A3, jotka voivat olla samat tai erilaiset, tarkoittavat Ci-Ce-alkyyliä, Ci-Ce-alkyylioksia, tai aryyliä, ja X2 tarkoittaa helposti irtoavaa ryhmää, kuten -Cl, -Br tai -OTf (tri-fluorimetaanisulfonaatti tai -triflaatti); PPTS = pyridinium-tolueeni-4-sulfonaatti; * t • «· » 4 · · « « · · « 4 · * · » · f * * i i » • · * · • · · • · « • t · • · * · · • · » • I · · 1 f · i i i • · * f I » · I f i I · • · M* < :

t f I

* * * • « I · * • · > » » I · · k · 10 109686

Kaavio 1

Kaavan I mukaisten yhdisteiden synteesi .O /OH f · OR" Y -:—► Y« - γ«

N N N

i 11 111 d, es s' d, e ▼

OH Y A f . I

x/_

M . h / Ns\. h „ / I

g / \ or" M

Γ 't" I

X XI

_b tai c_ ···· Γ^^λ] Y^l ..:: N - γ H = γ d . y ’i' \X JY X*

—j-si-0 Si-j— —1- Si o"" H0'^v/^»OH

• · I _ ^ ^ I < · · 6: ;· ."’-R = -Q-U-C-Z1

” I

;\ # R3 '/Z1 = H tai OR4 :*Υ = vety tai alkoholin suojaryhmä (esim. trialkyylisilyyli tai THP) R" = Ci-Cio-alkyyli tai YR' Q, U, R2, R3, Y ja R'ovat kuten edellä määriteltiin n 109686

Huomautuksia kaavioon 1 a) Sivuketjun rakennusryhmästä RX1 peräisin olevan anionin R-, kuten RLi: ssa, tai Grignardin reagenssissa RMgX1 (X1 on halogeeni, kuten Cl, Br tai I), lisäys yhdisteen 1 karbonyyliryh-mään.

b) C-2 0-hydroksi ryhmien alkylointi R"X2:lla, missä X2 on irtoava ryhmä, kuten halogeeni (Cl, Br tai I) tai p-tolueeni-sulfonyylioksi tai metaanisulfonyylioksi, emäksen (esim. KH) läsnäollessa katalyytin kanssa (esim. 18-Crown-6) tai ilman katalyyttiä.

c) C-20-hydroksiryhmien asylointi happohalogenidilla sopivassa kuivassa liuottimessa (esim. dikloorimetaani) emäksen (esim. trietyyliamiini tai pyridiini) läsnäollessa katalyytin kanssa (esim. DMAP) tai ilman katalyyttiä.

d) valinnainen funktionaalisen ryhmän modifiointi sivuketjussa .*.e) "trans" :n isomerointi "cis": ksi käyttäen UV-valoa trip- . letti-herkistimen, esim. antraseenin, läsnäollessa.

» « ♦ » · « · < alkoholien suojaryhmän poisto HF: 11a t · j · · •;jg) silyylieetterillä suojattujen alkoholi ryhmien suojaryhmän '•'p'oisto TBAF: 11a » · THP-suoj attuj en alkoholi ryhmien suoj aryhmänpoisto PPTS: 11a » · * '.^siivuketj ussa.

e · · • · · k | ‘..ferignardin reagenssit RMgX1, joita käytettiin kaavion 1 vai-• ! “heessa a), on valmistettu sivuketjufragmenteista RX1, ja ne i · • ‘ovat joko tunnettuja yhdisteitä (monet niistä on'kuvattu kan-: ‘sfainvälisessä patenttihakemuksessa PCT/DK89/00079), tai ne voidaan valmistaa hakemuksen PCT/DK89/00079 kanssa analogisesti.

12 109686

Anionit R-, jotka ovat peräisin sivuketjunrakennusryhmistä RH (katso kaavio 1) voidaan saada sivuketjunrakennusryhmistä, jotka sisältävät happaman vetyatomin, esim. kaavan VI mukaiset yhdisteet, käsittelemällä esim. alkyylilitiumin tai Grignardin reagenssin kanssa R2 HC aC-U-C-O-R4 R3

VI

Ei-rajoittavana esimerkkinä joitakin yleisen kaavan VI mukaisen yhdisteen, missä U = (CH2)n, (n = 0-3) ja R4 = SiiCHsJs tai THP, valmistuksia on kuvattu kaaviossa 2, mutta samankaltaisia kaavan VI mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa analogisilla menetelmillä. Eräitä erityisiä sivuketjun rakennusryhmiä (RH) on lueteltu taulukossa 1 ja niiden synteesit on kuvattu valmistuksissa.

» • t 4 4 « • f I · • 4 I f · t I I # »

« I

4 I 4 · · · • » • a I · · I · f • » · * » I f t 4 · • · a a • a • « « i a a i , · » * * * t * aa* • a la · i 4 a a * * f a * f a » a · a a a a « a i t » a a a a a i » a a a a • a 13 109686

Kaavio 2

Eräiden sivuketjun rakennusryhmien VI synteesi HOC-CH2Br HC=C- (CH2 ) 2~COOEt \b / /(n = 2, / 2 3 R2 — I 4 HC=C-(CH2)n-C-OH VI (R= OH, U = (OL^) / i3 C y/ \ \d ^ r2 \ *2 r^i

i f i 1 J

HC=C-(CH_ ) -C-0SrMe7 -> HC=C-(CH^) -C-O^CK

l n , 1 ' 2 n I

3 3 4 R R λ VI (R = SiMe3, VI (R = TOP, U = (CH2)n) a /v U= (CH2)n) e e

1;: Ϊ1 , : D

Br-(CH.) -C-OSiMe, -» Br-(CH ) -C-0 O

• 2 n | J 4 n I

!:* 3 3 vh R R vii ;\'{R4 = siMe3) \ / (R4 = THP) *·" ’ c\ / \ R2 / : : : i

Br-(CH-) -C-OH

;·:/ J3

·' ·' VIII

• · 4 • · • · • · · huomautuksia kaavioon 2 ’4. (i) AI, (ii) R2R3C=0; b. Grignardin reagenssi R2MgBr tai :/42MgI; c. Me3SiCl/emäs; d. dihydropyraani/happo; e. asetyleeni/Na/nestem. NH3; f. (i) MeOH/happo, (ii) dihydropyraani/happo.

14 109686

Taulukko 1

Eräitä yleisen kaavan VI sivuketjun rakennusryhmiä, RH

Valmistus Yhdiste Yleinen RH

No. No. menetelmä 7 8 4 H - ΞΞτ - 8 9 2 β-ξ^-ο-Ο • · 10 11 2 4 5 2 • · 6 7 6 * · 1 • · » · · ..‘.Välituotteet Taulukon 1 sivuketjun rakennusryhmien RH valmis-\,!tusta varten ovat joko tunnettuja yhdisteitä, tai voidaan "Valmistaa esimerkiksi taulukossa 2 luetelluista yhdisteistä.

•’Näiden yhdisteiden synteesi on kuvattu valmistuksissa.

• · · * *

Taulukko 2

Eräitä välituotteita taulukon 1 mukaisten rakennusryhmien RH

(VI) synteesiä varten is 109686

Valmistus Yhdiste Yleinen Kaava

Tyyppi No. No. menet.

VI 9 10 3 H _ = \ /

^e-0H

- 3 « 3 Η~Ξ-\_^Β

. VII 5 6 5 Γό^O

: ’·· Br • ·« · ....fJukleofiilisen hiililajin sisältävän reagenssin (esim. R- tai . ^.Grignard-reagenssi RMgX1 (kts kaavio 1)) lisääminen yhdisteen • · · *!!.l karbonyyliryhmään tuottaa alkoholin II sen kahden C-20-epi-• · · • meerin seoksena. Näiden kahden epimeerisen muodon suhteelliset pitoisuudet riippuvat reaktio-olosuhteista sekä käytetyn sivu- • · ketjun rakenneryhmän tyypistä, mutta tavallisesti toista epi- • · · vmeeriä muodostuu huomattavasti suuremmalla saannolla kuin ’.•.toista. Tämän suuremmalla saannolla muodostuvan epi meerin • > .•••Qletetaan analogisesti samankaltaisten reaktioiden tuotteiden “kanssa olevan 20-R-muoto yhdisteissä, missä C-22-hiiliatomilla : tJn suurempi preferenssi Cahn, Ingold, Prelog-säännön mukaan kuin :.‘d-17-hiiliatomilla (esim yhdiste 101 taulukossa 8), ja 20-S-muoto yhdisteissä, missä C-20-hiiliatomilla on alhaisempi preferenssi kuin C-17-hiiliatomilla (esim. yhdiste 108 taulu- 16 109686 kossa 8). Vaikka 20-aseman absoluuttista konfiguraatioita ei ole todistettavasti osoitettu, termejä 20-R ja 20-S käytetään kauttaaltaan tässä selityksessä näistä kahdesta isomeeristä. Yhdisteen II kaksi C-20-epimeeriä voidaan helposti erottaa toisistaan (esim. kromatografiällä), tai erottaminen voidaan suorittaa sopivassa synteesin myöhemmässä vaiheessa.

C-20-hydroksiyhdisteiden (II tai IV) alkylointi tai asylointi vastaavien kaavan III tai V mukaisten yhdisteiden saamiseksi voidaan suorittaa standardimenetelmillä käyttäen olosuhteita, jotka ovat sopivia reaktioissa steerisesti estyneiden alkoholien kanssa.

Taulukot 3, 4, 5, 6 ja 7 sisältävät ei-rajoittavia esimerkkejä kaavojen II, III, IV, V, X j a XI mukaisista yhdisteistä, vastaavasti. Kaaviossa 1 esitettyjen vaiheiden lisäksi voi yksi tai useampi muunnosvaihe olla tarpeen. Siten ryhmä R kaavojen II, III, IV, V, X ja XI mukaisissa yhdisteissä ei välttämättä tarkoita samaa tietyn synteesijakson aikana. Ryhmän R muuntaminen ryhmäksi Q-U-C-(R2)(R3)Z voi hyvin käsittää useita vaihei- . ta ja siihen voi mahdollisesti sisältyä molekyylin herkän • · ·

• , trieeni j ärj estelmän väliaikainen suojaaminen. Yhdisteen II

IM

•••jkonversio yhdisteeksi I sisältää paitsi sivuketjun mahdollises- I · i •Iti välttämättömän sisäisen muuntamisen, myös fotoisomerointi-Vaiheen ja suojaryhmän poistovaiheen, jotka vaiheet ovat ana- • · i.I 3-ogisia muiden D-vitamiinianalogien viimeisten synteesivaihei-flen kanssa (katso EP patentti 0 227 836).

: .‘Esimerkkejä keksinnön mukainen kaavan I yhdisteistä on luetel-• « · · /:1tu taulukossa 8.

t · 1 · t · · • »» • ·

Taulukko 3

Ei-rajoittavia esimerkkejä kaavan II mukaisista välituotteista 17 109686

Valm. Yhd. Yleinen Stereo-

no. no. menet. kemia R

11 12 7 20R “CeC^^J\0-THP

11 13 7 20S — C=C o_ THP

12 14 7 20R

13 15 7 20R —C=C"^^>Vv _____2__ 18 20 10 20S OSi^CH3^3 19 21 10 20S 0Si(CH3)3 • _____y__

20 22 10 20S

. t.# 21 23 10 20S ^\/\/^^OSi(CH3)3

» · · ““—^WBMW.W—WMV

• * · 22 24 10 20S OSi( CH3 )3

'·; 46 48 10 20S

:'·; ^f~ 0Si lCIi3> 3 » - — -.....- ;\, 47 49 10 20S (CH3) 3' » · » • ·

60 62 10 20S

Taulukko 4

Ei-rajoittavia esimerkkejä kaavan III mukaisista välituotteis ta 18 109686

Valm. Yhd. Yleinen Stereo-

no. no. menet. kemia R" R

23 25 9 20R -CH2CH3 -ChC

24 26 9 20R -CH3 25 27 9 20S -CH3 (CH3) 3 ______A_ 26 28 9 20S -CH3 °Si (CH3 }3 27 29 9 203 -CH2CH3 '^^Y!oSi(CH,), ______A__ 48 50 9 20S -CH3 '^W^Sx (CH,) ,

IK

« * t c 1 ————— — 1 — r f f * · ·’·. 49 51 9 20S -CH3 ^Vss-x^v|i:^OSi (CH3) 3 • i > - , . 11 1 " 1 I .-.-11.1 1 n.... . .....

» · · \ * 4 * \ 50 52 9 2OS -ch3 ^^^^^jU-OSi (CH3) 3

* * I

· 51 53 9 20S -CH2CH3 (CK31 3 •v:______I_ • » » 59 61 14 2OS -SOCH_ (CH ' t i J ό ό t i *:*______^ _ I · • *

t · I

*·. : 62 64 9 20S -CH3

Taulukko 5

Ei-rajoittavia esimerkkejä kaavan IV mukaisista välituotteista 19 109686 V aim.

No. Yhd. Yleinen Stereo- R

No. menet. .kemia

14 16 8 20R "ChCX^>ST<^0-THP

______ 15 17 8 20S -CsC'^NC^o.^p _____2._

16 18 8 20R

17 19 8 20R

28 30 8 20S ^^J^OSitCH^ ... 29 31 8 20S ^^^^yi_0Si(CH3)3

» * I

f * ' ^ 30 32 8 20S ^^^^^031(^3)3 « · ψ * »

' I J I

31 33 8 20S

32 34 8 20S (CH3 )3 I · · * * · _ ; 7 53 55 8 20S (CH3) 3 » II -I · \"m 55 57 8 20S (CH_) ,

li» J «J

I ·

61 63 8 20S

Taulukko 6

Ei-rajoittavia esimerkkejä kaavan V mukaisista välituotteista 20 1 0 9 6 8 6

Valm. YhcL. Yleinen Stereo- H

no. no. menet. kemia R" 33 35 8 20R -CH^

34 36 8 20R -CH3 _ClC^j<{0jO

35 37 8 20S -CH3 36 38 8 20S -CH3 osi (CH3) 3 37 39 8 205 -CH2CH3 ^^^^051(^3)3 •”i 52 54 8 2OS -SOCH3 '/^/^v4oSi (CH3) ______2_ jt:’: 54 56 8 20S -CH3 (CH3 ) 3 56 58 8 20S -CH3 [C1A3) 3 • · · 57 59 8 2OS -CH3 (CK^ ) ^ 58 60 8 2 OS -CH2CH3 63 65 8 2 OS -CH3 2i 109686

Taulukko 7

Ei-rajoittavia esimerkkejä kaavan X ja XI välituotteista Valm. Yhd. Yleinen Stereo-

no. no. menet. kemia R" R

39 41 11 20R H- -C=C 0-THP

_______

40 42 11 20S H- _CsC O-THP

| O-THP

41 43 11 20R H- -C=C--\ S\

42 44 11 20R H- 0-THP

43 45 11 20R CH3CH2- ~C=C 0_THP

_______

44 46 11 20R CH3 - ChC'/^J:^0-THP

··; 45 47 11 20R CH3- -ChC ^^\___^-Ό-ΤΗΡ

t · I

• « · 1 t · · 22 1 0 9 6 8 6

Taulukko 8

Esimerkkejä yleisen kaavan I mukaisista yhdisteistä Esim. Yhd. Yleinen Stereo-

no. no. menet. kemia R1 Q U R2 R3 Z

1 101 12 20R H -OC- -CHa- Et Et OH

2 102 12 20S H -OC- -CHa- Et Et OH

3 103 12 20R Me -OC- -CHa- Et Et OH

4 104 12 20R Et -OC- -CHa- Et Et OH

5 105 12 20R H -OC- -(CHa)a- Et Et OH

6 106 12 20R Me -OC- -(CHa)a- Et Et OH

7 107 12 20R H -OC- -(CHa)3- Et Et OH

8 108 11 20S H -CHa- -CHa- Me Me OH

9 109 11 20S H -CHa- -(CHa)a- Et Et OH

10 110 11 20S Me -CHa- -(CHa)a- Et Et OH

11 111 11 20S Et -CHa- -(CHa)a- Et Et OH

12 112 11 20S H -CHa- -(CHa)3- Me Me OH

13 113 11 20S Me -CHa- -(CHa)a- Me Me OH

· < · t · » 1 1 2 2 · · 109686

Taulukko 8 (jatkoa)

Esimerkkejä yleisen kaavan I mukaisista yhdisteistä Esim. Yhd. Ylein. Stereo-

no. no. menet, kemia R1 Q U R2 R3 Z

14 114 11 20S H -CHa- -(CHa)3- Et Et OH

15 115 13 20S H -CHa- -(CHa)-1- Me Me OH

16 116 11 20S CH3SO- -CHa- -(CHa)a- Et Et OH

17 117 11 20S H -CHa- -(CHa)a- Pr Pr OH

18 118 11 20S Me -CHa- -(CHa)a- Pr Pr OH

19 119 11 20S H -CHa- -(CHa)a- Me Me OH

20 120 11 20S Me -CHa- -(CHa)a- Me Me OH

21 121 11 20S Me -CHa- -(CH3)3- Et Et OH

22 122 11 20S Et -CHa- -(CHa)3- Et Et OH

23 123 11 20S H -CHa- -(CHa)a- Me Me H

24 124 11 20S Me -CHa- -(CHa)a- Me Me H

125 11 20S H -CH=CH- -CHa- Et Et OH

• 1 1 1

··· 126 11 20S H -CHa- -(CHa)a- Et Me OH

I · ·

127 11 20S Et -CHa- -(CHa)a- Et Me OH

* » 1 « · • · * · « t I t * » 1 · * 1 >

I I I

1 1 1 t « * I · 109686

Oheisia yhdisteitä on tarkoitus käyttää farmaseuttisissa koostumuksissa, jotka ovat käyttökelpoisia edellä kuvattuja, ihmisessä ja eläimissä esiintyviä häiriötiloja hoidettaessa.

Hoitavaan vaikutukseen tarpeellinen määrä kaavan I mukaista yhdistettä (jota kutsutaan seuraavassa aktiiviseksi aineosaksi) riippuu luonnollisestikin sekä erityisestä yhdisteestä, antotavasta että hoidettavasta nisäkkäästä. Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti, nivelen sisäisesti, ruuansulatuskanavan kautta tai paikallisesti. Ne imeytyvät hyvin ruuansulatuskanavan kautta annettuina, ja tämä onkin edullinen antotapa systeemisiä häiriötiloja hoidettaessa. Dermatologisten häiriötilojen, kuten psoriasis tai silmäsairaudet, hoidossa paikalliset tai ruuansulatuskanavan kautta annettavat muodot ovat edullisia.

Hengitystiesairauksien kuten astman hoidossa aerosoli on edullinen.

Vaikka on mahdollista antaa aktiivista aineosaa yksinään raaka- .·. kemikaalina, on edullista antaa se farmaseuttisena valmistee-• «· ;>na. Edullisesti aktiivinen aineosa käsittää O, 1 ppm - 0, 1 % "" valmisteen painosta.

f I

'Käsitteellä "annosteluyksikkö" tarkoitetaan sellaista jakama- • · Ϊ.! itonta eli yksittäistä annosta, joka voidaan antaa potilaalle • * · *.':ja joka on helposti käsiteltävissä ja pakattavissa säilyen fysikaalisesti ja kemiallisesti stabiilina yksikköannoksena, jj'ijoka käsittää aktiivista materiaalia joko sellaisenaan tai • * · « .".'sekoitettuna kiinteisiin tai nestemäisiin farmaseuttisiin ti*tlaimentimiin tai kantajiin.

i · · • · • · ς « · i » '...Oheisen keksinnön mukaiset valmisteet, jotka on tarkoitettu •\pekä ihmis- että eläinlääketieteellistä käyttöä varten, käsiteltävät aktiivista aineosaa yhdistettynä sille sopivaan farma- t · seuttisesti hyväksyttävään kantajaan sekä valinnaisesti muihin lääkitseviin aineisiin. Käytettävän yhden tai useamman kanta- 25 1 0 9 6 8 6 jän on oltava "hyväksyttävä" ollen sopiva yhteen valmisteen muiden aineosien kanssa, olematta haitallinen valmisteen vas-taanottaj alle.

Tällaisista valmisteista voidaan mainita ne, joita voidaan antaa suun kautta, peräsuolen kautta, ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta (mukaan lukien ihon alaisesti, lihaksen sisäisesti ja laskimon sisäisesti), nivelen sisäisesti ja joita voidaan käyttää paikallisesti.

Nämä valmisteet ovat tarkoituksenmukaisesti annosteluyksikköinä j a ne voidaan valmistaa millä tahansa, farmaseutiikassa hyvin tunnetulla menetelmällä. Nämä kaikki menetelmät käsittävät vaiheen, jossa aktiivinen aineosa yhdistetään kantajaan, joka sisältää yhtä tai useampaa lisäkomponenttia. Yleisesti, nämä valmisteet valmistetaan siten, että aktiivinen aineosa sekoitetaan tasaisesti ja huolellisesti nestemäiseen kantajaan tai hienojakoiseen kiinteään kantajaan tai kumpaankin, minkä jälkeen tarvittaessa tästä tuotteesta muodostetaan toivotunlainen valmiste.

• • 1 • » · .Oheisen keksinnön mukaiset, suun kautta annettavat valmisteet ‘ Ivoivat olla erillisinä yksikköinä kuten kapseleina, lääkepus- * · f r '*?eina, tabletteina tai pinnoitettuina tabletteina, joista MU» 3okainen sisältää ennalta määrätyn määrän aktiivista aineosaa; • · '.ί jauheena tai rakeina; liuoksena tai suspensiona vesipitoisessa I « * ’.’nesteessä tai vettä sisältämättömässä nesteessä; tai öljy-vedessä emulsiona tai vesi-öljyssä emulsiona. Aktiivinen aine- » · : ; osa voidaan myös antaa suupaloina, lääkepuuron tai tahnan • ’•Vuodossa.

i ( » * * » * “Tabletti voidaan valmistaa siten, että aktiivinen aineosa «rt · t * '· jpuris tetaan tai muovataan valinnaisesti yhdessä yhden tai j’\useamman lisäkomponentin kanssa. Kokoonpuristettuja tabletteja ;‘-^oidaan valmistaa puristamalla sopivassa koneessa vapaasti » * juoksevassa muodossa, kuten jauheena tai rakeina olevasta aktiivisesta aineosasta, johon on valinnaisesti sekoitettu side- 26 1 0 9 6 8 6 ainetta, liukas tusainetta, inerttiä laimenninta, pinta-aktiivista tai dispergoivaa ainetta. Muovattuja tabletteja voidaan valmistaa muovaamalla sopivassa koneessa seoksesta, joka sisältää jauhemaista aktiivista aineosaa sekä sopivaa kantajaa ja joka on kostutettu inertillä nestemäisellä laimentimella.

Peräsuolen kautta annettavat valmisteet voivat olla peräpuikkoina, jotka sisältävät aktiivista aineosaa sekä kantajaa kuten kaakaovoita, tai peräruiskeena.

Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta annettavat valmisteet ovat tarkoituksenmukaisesti aktiivista aineosaa sisältäviä, steriilejä öljymäisiä tai vesipitoisia preparaatteja, jotka ovat edullisesti isotonisia vastaanottajan veren kanssa.

Nivelen sisäisesti annettavat valmisteet voivat olla esimerkiksi mikrokiteisessä muodossa olevaa aktiivista aineosaa sisältävinä, steriileinä, vesipitoisina preparaatteina, esimerkiksi mikrokiteiden vesisuspensiona. Liposomaalisia valmisteita tai biologisesti hajoavia polymeerijärjestelmiä voidaan .‘. myös käyttää aktiivisen aineosan sisällyttämiseksi sekä nivelien sisäisesti että silmään annettaviin preparaatteihin.

^"Paikallisesti, mukaanlukien silmän hoitoon käytettäviä valmis- , .teitä ovat nestemäiset tai puolittain nestemäiset preparaatit, ·;; g öistä voidaan mainita linimentit, lotionit, geelit, lääkelaas-♦ · · ’·* tarit, öljy-vedessä ja vesi-öljyssä emulsiot kuten voiteet, juoksevat voiteet tai tahnat; tai ne voivat olla liuoksina tai • · ;.· Suspensioina kuten tippoina.

• · · ;·.·Astmaa hoidettaessa voidaan käyttää sisäänhengitettävää jau-• * ’..Ihetta, joka on itsestään leijuuntuvana (self-propelling) tai sumut ett avana valmisteena, jota annostellaan erilaisista • '».suihke- tai sumutepulloista (nebulizer, atomizer). ‘Kun tällais-i.'.jta valmistetta annostellaan, sen hiukkaskoko on edullisesti alueella 10-100 μ.

27 109686 Tällaiset jauheet ovat kaikkein edullisimmin erittäin hienoksi jauhettuna jauheena, jota voidaan annostella keuhkoihin jauheelle tarkoitetusta inhalaattorista, tai itsestään leijmurtuvina, annosteltavina jauhevalmisteina. Itsestään leijuuntuvien liuos- ja suihkevalmisteiden tapauksessa vaikutus voidaan saavuttaa joko valitsemalla sellainen venttiili, jolla on toivotut suihkeominaisuudet (eli joka kykenee tuottamaan suihkeen, jolla on toivottu hiukkaskoko), tai sisällyttämällä aktiivista aineosaa suspendoituna jauheena, jolla on määrätty hiukkaskoko. Tällaiset itsestään leijuuntuvat valmisteet voivat olla joko jauhetta annostelevia valmisteita tai sellaisia valmisteita, joista aktiivista aineosaa voidaan annostella liuos- tai suspensiopisaroina.

Nämä itsestään leijuuntuvat, jauhetta annostelevat valmisteet käsittävät kiinteän aktiivisen aineosan dispergoituja hiukkasia sekä nestemäistä ponneainetta (leijuttavaa ainetta), jonka kiehumispiste on alle 18 ’C ilmakehän paineessa. Tämä nestemäinen ponneaine voi olla mitä tahansa sellaista ponneainetta, jonka tiedetään sopivan lääkkeiden antamiseen, ja josta esi-^•tfierkkeinä voidaan mainita yksi tai useampi Ci-Ce-alkyylihiili- ..Vedyt tai halogenoidut Ci-Ce-alkyylihiilivedyt tai niiden seok-• · « · .set; klooratut ja fluoratut Ci-Ce-alkyylihiilivedyt ovat eri- ... tyisen edullisia. Yleensä ponneaine muodostaa 45-99, 9 % (p/p) . .valmisteesta, aktiivisen aineosan osuuden ollessa 0, 1 ppm -« · · '".O, 1 % (p/p) valmisteesta.

• · ·

Edellä mainittujen aineosien lisäksi keksinnön mukaiset valmis-teet voivat sisältää yhtä tai useampaa ylimääräistä aineosaa « « · V kuten laimenninta, puskuria, flavoriainetta, sideainetta, pin-:vta-aktiivista ainetta, paksunninta, liukastavaa ainetta, säi-^..ilöntäainetta kuten esimerkiksi metyylihydroksibentsoaattia (an-'"tioksidantit mukaanlukien), emulgoivaa ainetta ja muita vastaa- : **via.

• · · • · |

Koostumukset voivat sisältää lisäksi muita hoidon kannalta aktiivisia yhdisteitä, joita käytetään tavallisesti edellä 28 109686 mainittuja patologisia tiloja hoidettaessa.

Oheisen keksinnön kohteena on lisäksi menetelmä jostakin edellä mainitusta patologisesta tilasta kärsivien potilaiden hoitamiseksi, jossa menetelmässä tällaista hoitoa tarvitsevalle potilaalle annetaan tehokas määrä yhtä tai useampaa kaavan I mukaista yhdistettä, joko yksinään tai yhdistettynä yhteen tai useampaan muuhun hoidon kannalta aktiiviseen yhdisteeseen, jo(i)ta käytetään tavallisesti tällaisten patologisten tilojen hoitoon. Hoitaminen oheisen keksinnön mukaisilla yhdisteillä ja/tai muilla hoidon kannalta aktiivisilla yhdisteillä voi tapahtua samanaikaisesti tai tietyin aikavälein.

Systeemisiä häiriötiloja hoidettaessa potilaalle annetaan vuorokausiannoksena 0,1-100 μg, edullisesti 0,2-25 μg kaavan I mukaista yhdistettä. Dermatologisten häiriötilojen paikallisessa hoidossa käytetään juoksevia voiteita, voiteita tai lotioneja, jotka sisältävät 0,1-500 ng/g, ja edullisesti 0,1-100 μg/g kaavan I mukaista yhdistettä. Silmään tarkoitetussa paikallisessa hoidossa käytetään juoksevia voiteita, tippoja tai geele-;\jä, jotka sisältävät 0,1-500 μg/g, ja edullisesti 0,1-100 μg/g ,;kaavan I mukaista yhdistettä. Suun kautta annettavat valmis-*‘‘!teet tehdään edullisesti tableteiksi, kapseleiksi tai tipoik-’“si, jotka sisältävät 0, 05-50 μg, edullisesti 0,1-25 μg kaavan . #I mukaista yhdistettä annosteluyksikköä kohden.

• m · · • · ·

Keksintöä havainnollistetaan edelleen seuraavilla yleisillä menetelmillä, valmistuksilla ja esimerkeillä, jotka eivät • · ·* : irajoita keksintöä millään tavalla.

« · * · ^ • · · • · » * · · ./.Yleiset Menetelmät, Valmistukset ja Esimerkit • · * · "•Esimerkit yhdisteistä I on lueteltu Taulukossa 8.

• · * ♦ * • * · :\$Tdinmagneettisen resonanssin spektreissä (300 MHz) kemialliset • ♦ siirtymäarvot (δ) on esitetty deuteriokloroformiliuoksille, sisäiseen tetrametyylisilaaniin (δ =0) tai kloroformiin (δ 29 109686 7,25) nähden. Multipletin arvo, joka joko on määritelty (dub-letti (d), tripletti (t), kvartetti (q)) tai ei ole määritelty (m) likimääräisessä keskipisteessä, on esitetty, mikäli aluetta ei olla mainittu (s = singletti, b = leveä). Kytkentävakiot (J) on esitetty yksikössä Hertz, ja ne on eräissä tapauksissa pyöristetty lähimpään yksikköön.

Eetteri on dietyylieetteri, ja se kuivattiin natriumilla. THF kuivattiin natrium-bentsofenonilla. Petroolieetteri tarkoittaa pentaanijaetta. Reaktiot suoritettiin huoneenlämpötilassa, ellei toisin ole ilmoitettu. Jatkokäsittelymenetelmä, johon on viitattu, käsittää laimentamisen nimetyllä liuottimena (muutoin orgaaninen reaktioliuotin), uuttamisen vedellä ja sitten kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivaamisen vedettömällä MgSO-α: 11a, ja konsentroimisen vakuumissa jäännöksen saamiseksi. Kromatografia suoritettiin silikageelillä.

Yleiset menetelmät

Yleinen menetelmä 1: .•'•.betonien R2R3C=0 reaktio propargyylibromidista ja alumiinista -jvalmistettuj en organometallisten reagenssien kanssa, jolloin • · · · ,saadaan vastaava tertiäärinen alkoholi VI Kaavio 2, Taulukko 2) (Valmistus 1) • · ♦ · ♦ » t φ

Seosta, jossa oli alumiinilastuja (3,6 g), elohopea(II )klori- t · · *·* äia (0,1 g) ja kuivaa THF: a (20 ml), sekoitettiin 20 *C:ssa 20 minuutin ajan argon-ilmakehässä. Liuosta, jossa oli propargyy- • · libromidia (23,8 g) kuivassa THF: ssa (20 ml), lisättiin sekoit- V taen 40 minuutin aikana lämpötilan pysyessä 25-30 ‘ C: ssa jak- :\*SOttaisesti jäähdyttämällä. Reaktioseosta sekoitettiin 40-45 • · |..!]C:ssa, tarvittaessa kuumentaen, 30 minuutin ajan. Kun oli "*j äähdytetty 25 ‘ C: een, liuosta, jossa oli sopivaa ketonia, • a * "*R2R3C=0, (0,2 mol) kuivassa eetterissä (25 ml), lisättiin tun- *»/φίη aikana sekoittaen, jäähdyttäen kevyesti pitäen lämpötila n. 25 *C:ssa. Sekoittamista jatkettiin edelleen puolen tunnin ajan 30-35 *C:ssa, minkä jälkeen reaktioseos jatkokäsiteltiin 30 1 0 9 6 8 6 (eetteri). Jäännös puhdistettiin tislaamalla vakuumissa 50 cm Podbielniak-pylvään läpi, jolloin saatiin valmistuksen otsikko-yhdiste öljynä.

Yleinen menetelmä 2:

Tertiääristen alkoholien VI tai VII suojaaminen, jolloin saadaan vastaavat 2-tetrahydropyranyyliyhdisteet VI tai VII (Kaavio 2, Taulukko 1) (Valmistukset 2, 4, 8 ja 10)

Seosta, jossa oli sopivaa yhdistettä VII tai VII (0,01 mol), 3,4-dihydro-2H-pyraania (1,26 g), PPTS: a (0,25 g) ja kuivaa dikloorimetaania (25 ml) sekoitettiin argon-ilmakehässä 4 tunnin ajan 20 1C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin 100 ml eetteriä ja 50 ml natriumkloridin puolikylläistä vesiliuosta. Orgaaninen faasu erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin raakatuote, joka puhdistettiin kromato-grafialla (eluenttina eetterin ja petroolieetterin seos), jolloin saatiin valmistuksen otsikkoyhdiste.

,·, Yleinen menetelmä 3: • · · **'1 4-pentyynihapon etyyli1 es terin reaktio Grignard-reagenssien 1R2MgX2 kanssa, jolloin saadaan vastaava tertiäärinen alkoholi ’:“vi * · :(Kaavio 2, Taulukko 2) (Valmistukset 3 ja 9) (X1 = Cl, Br, I) * · « 1 · * · ·

Kuivassa pullossa oleviin magnesiumlastuihin (1,1 g) (Grig- i :"nard-laatu) lisättiin tipoittain sekoittaen liuosta, jossa oli • · · « ;‘j1j3opivaa alkyylihalogenidia R2X1 (0, 045 mol) kuivassa eetteris- ,,‘.sä (20 ml). Reaktio tapahtui argon-ilmakehässä sekoittaen ja > · « • ^‘palautusjäähdyttäen, ja kesti 20 minuuttia. Sekoittamista ja • · • · « » · · • · ......... Il ... - — I . I 1 • ♦ · ;\| 1 ekvimolaarinen määrä vastaavaa muuta alempaa alkyyli- * 'esteriä, esim. metyyli- tai propyyliesteriä voidaan käyttää etyyliesterin sijasta.

si 109686 palautusjäähdyttämistä jatkettiin edelleen 10 minuuttia.

Tämä Grignardin reagenssi siirrettiin lisäyssuppiloon argon-ilmakehässä, ja se lisättiin tipoittain sekoittaen ja jäähdyttäen n. -20 ’ C: een liuokseen, jossa oli 4-pentyynihapon etyyli 1esteriä (1,9 g) kuivassa eetterissä (20 ml). Lisäys kesti 15 minuuttia, ja sen jälkeen sekoittamista jatkettiin 20 minuutin ajan -20 "C:ssa ja tunnin ajan 30 * C: ssa.

Reaktioseos kaadettiin sekoittaen seokseen, jossa oli 100 g jäävettä ja 4N suolahappoa (15 ml). Kun oli lisätty natriumbikarbonaatin vesiliuosta pH: n saamiseksi arvoon n. 5, seos uutettiin kahdesti eetterillä (25 ml kukin). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin raakatuote. Tämä puhdistettiin joko tislaamalla vakuumissa tai kromatografialla (eluenttina eetterin ja petroolieetterin seos), jolloin saatiin valmistuksen otsikko-yhdiste.

* Yleinen menetelmä 4: * t • · t

.Tertiääristen alkoholien VI tai VII suojaaminen, jolloin saa-“‘)daan vastaava A1A2A3-silyyliyhdiste VI tai VII

« I f ••(Kaavio 2, Taulukko 1) (Valmistus 7) * * · • « !.: Liuokseen, jossa oli sopivaa yhdistettä VII tai VIII (14 mM) V Sopivassa kuivassa liuottimessa, esim. dikloorimetaani tai DMF, lisättiin yhtä tai useampaa sopivaa emästä, esim. tri- • etyyli amiini a, DMAP: a tai imidatsolia argon-ilmakehässä se- • i · · .‘j’Jcoittaen ja jääkylvyssä jäähdyttäen. Sopivaa silyloivaa ainet-ta, A1A2A3SiX2, esim. TMSC1, TBDMSOTf, trietyylisilyylitri- k * * • *’flaatti tai difenyylimetyylisilyylikloridi, lisättiin tipoit- • · ‘...*tain sekoittaen 20 minuutin ajan 0 *C:ssa. Sekoittamista jat- ;\kettiin riittävän ajan (tyypillisesti 0,5-24 tuntia) sopivas- jsa lämpötilassa (tyypillisesti 25-50 *C:ssa). Sopivan jatko-» · käsittelyn jälkeen raakatuote puhdistettiin kromatografialla, jolloin saatiin valmistuksen otsikkoyhdiste.

32 1 0 9 6 8 6

Yleinen menetelmä 5: TMS-suoj attuj en VI tai VII tyyppisten alkoholien muuntaminen vastaaviksi THP-suojatuiksi tyypin VI tai VII yhdisteeksi (Kaavio 2, Taulukko 2) (Valmistus 5)

Liuokseen, jossa oli sopivaa TMS-suojattua tertiääristä alkoholia VI tai VII (0,02 mol) metanolissa (25 ml), lisättiin 5 tippaa 6M kloorivetyä metanolissa ja seosta sekoitettiin 15 minuutin ajan 20 ’Ctssa. Reaktioseosta haihdutettiin kunnes metanoli oli poistunut, ja jäännös uudelleenliuotettiin di-kloorimetaaniin (40 ml). Tähän liuokseen lisättiin annoksittain 3,4-dihydro-2-H-pyraania (3,3 g) ja PPTS: a (0,16 g) sekoittaen ja jääkylvyssä jäähdyttäen. Tämän jälkeen seosta sekoitettiin 20 ‘C: ssa kolmen tunnin ajan ja sitten laimennettiin eetterillä (200 ml). Eetteri faasi uutettiin natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella, vedellä ja natriumklori-din kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin raakatuote. Tämä puhdistettiin kromatografialla (eluenttina eetterin ja petroolieetterin .«.seos), jolloin saatiin valmistuksen otsikkoyhdiste öljynä.

A M t t ♦ · « *“|Yleinen menetelmä 6: » · · ••‘Yhdisteiden VII, joissa on päätebromiatomi, muuntaminen vas- I f «t · taavaksi yhdisteeksi VI, jossa on päätteenä etinyyliryhmä f t ,\; «(Kaavio 2, Taulukko 1) (Valmistus 6) * t » I « i

Kuivan nestemäisen ammoniakin (noin 75 ml) läpi kuplitettiin • ;‘jcuivaa asetyleeniä n. 200 ml/min sekoittaen. Samaan aikaan • > · · .‘I’natriumia (0, 5 g) lisättiin pieninä paloina 5 minuutin aikana.

„',5 minuutin kuluttua asetyleeni virta keskeytettiin, ja sopivaa * » · "bromi yhdistettä VII (3 mmol) lisättiin 5 minuutin aikana; '...’sekoittamista huoneenlämpötilassa jatkettiin kunnes kaikki •‘•.ammoniakki oli haihtunut (2-4 tuntia). Petrooli eetteriä (100 jml) ja jäävettä (100 g) lisättiin sekoittaen. Orgaaninen faasi

* I

erotettiin, pestiin useita kertoja vedellä neutraloitumiseen asti, kuivattiin ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin ” 109686 raakatuote. Tämä puhdistettiin kromatografialla (eluentteina dikloorimetaani tai dikloorimetaanin ja petroolieetterin seos), jolloin saatiin valmistuksen otsikkoyhdiste.

Yleinen menetelmä 7:

Yhdisteen 1 reaktio sivuketjunrakennusryhmien VI (RH) kanssa, jolloin saadaan Yhdiste II

(Kaavio 1, Taulukko 3) (Valmistukset 11-13)

Liuokseen, jossa oli sopivaa yhdistettä VI (1,5 mmol) kuivassa THF: ssa (5 ml), ja joka oli jäähdytetty -70 * C: een ja sekoitettu argon-ilmakehässä, lisättiin tipoittain 2 minuutin aikana liuosta, jossa oli n-butyylilitiumia (1,6 mM heksaanissa; 0,65 ml). Sekoittamista jatkettiin -70 "C:ssa 10 minuutin ajan ja sitten 20 'C:ssa tunnin ajan. Seos jäähdytettiin taas -70 * C: een, ja liuosta, jossa oli ketonia, yhdistettä 1^ (0,28 g; 0,5 mmol) kuivassa THF: ssa (5 ml), lisättiin tipoittain 4 minuutin aikana, ja sen jälkeen sekoittamista jatkettiin -70 ’C:ssa 30 minuutin ajan. Reaktioseosta jatkokäsiteltiin (eetteri), jolloin saatiin raakatuote, joka puhdistettiin kromato-•'grafialla (eluenttina eetterin ja petroolieetterin seos), .jolloin saatiin valmistuksen otsikkoyhdiste (et).

« « · • · •.•••tleinen menetelmä 8: • .‘Yhdi s teiden II tai III isomerisointi vastaaviksi yhdisteiksi

'.•••IV tai V

* · · (Kaavio 1, Taulukko 5 ja 6) (Valmistukset 14-17, 28-37, 52-58, . .61 ja 63) • * · · • · · '•'Liuosta, jossa oli sopivaa yhdistettä II tai III (0,3 mmol), :***antraseenia (100 mg) ja trietyyliamiinia (0,05 ml) dikloori- .•‘"giet äänissä (20 ml) argon-ilmakehässä Pyrex-pullossa, vai ai s- tiin korkeapaine-ultraviolettilampun UV-säteilyllä, tyyppi TQ • · · *. 760Z2 (Hanau) noin 10 * C: ssa 20 minuutin ajan' sekoittaen.

"· 'feeaktioseos konsentroitiin vakuumissa ja käsiteltiin petrooli-eetterillä (2x5 ml). Suodattamisen jälkeen suodos konsentroitiin vakuumissa ja puhdistettiin kromatografialla (eluenttina 34 109686 eetterin ja petroolieetterin seos), jolloin saatiin valmistuksen tai esimerkin otsikkoyhdiste.

Yleinen menetelmä 9: II-tyypin C-20-hydroksiyhdisteen alkylointi vastaavaksi III-tyypin yhdisteeksi (Kaavio 1, Taulukot 4 ja 6) (Valmistukset 23-27, 38, 48-51 ja 62)

Liuokseen, jossa oli sopivaa yhdistettä II (0,5 mmol) kuivassa THF:ssä (5 ml), lisättiin kaliumhydridin 20% suspensiota mineraaliöljyssä (0,2 ml) sekoittaen 20 'C: ssa argon-ilmakehässä.

Sitten lisättiin liuosta, jossa oli 18-Crown-6: a (0,13 g) kuivassa THF:ssa (2 ml) 5 minuutin aikana, mitä seurasi alky- loivan aineen R"X2 (1,5 mmol) lisäys. Sekoittamista jatkettiin 20 "C:ssa 6-24 tunnin ajan, minkä jälkeen reaktioseosta jatko-käsiteltiin (eetteri). Raakatuote puhdistettiin kromatografiällä (eluenttina eetterin ja petroolieetterin seos), jolloin saatiin valmistuksen otsikkoyhdiste.

: ’Yleinen menetelmä 10: ..I-Yhdisteen 1 reaktio Grignard-reagenssin R-MgX1 kanssa, “jolloin saadaan Yhdiste II • · •:*’iKaavio 1, Taulukko 3) (Valmistukset 18-22, 46-47 ja 60) * · « .· j’Magnesiumlastuj a (35 mmol), jotka oli suspendoitu kuivan eetterin ja kuivan THF: n seokseen 2:1 (10 ml) argon-ilmakehäs- . .sä, sekoitettiin voimakkaasti ja kuumennettiin palautusjäähdy- '“.tyslämpötilaan. Liuosta, jossa oli sopivaa alkyylihalogenidia • · · ·_ RX1 (34 mmol) liuotettuna kuivan eetterin ja kuivan THF: n J ’ Seokseen 2: 1 (100 ml), lisättiin tipoittain 45 minuutin ajan .•'"ja palautus j äähdytettiin edelleen 60 minuutin ajan.

• t • · • * · *. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan (20 *C) ja liuos-• · · ‘•'ta, jossa oli yhdistettä _1 (1,99 g, 3,4 mmol) kuivassa eetterissä/kuivassa THF: ssa 2:1 (40 ml), lisättiin 15 minuutin aikana. Sitten reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdytyk- 109686 35 seen asti, sitä palautusjäähdytettiin tunnin ajan, se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja jatkokäsiteltiin (eetteri), jolloin saatiin raakatuote, joka puhdistettiin kromatografiällä (eluenttina eetterin ja petroolieetterin seos), jolloin saatiin valmistuksen otsikkoyhdiste.

Yleinen menetelmä 11:

Yhdisteiden IV tai V suojaryhmänpoisto vastaaviksi yhdisteiksi X, XI tai I käsittelelmällä tetra-nbutyyliammoniumfluoridilla (Kaavio 1, Taulukko 7) (Valmistukset 39-45 ja Esimerkit 8-14 ja 16-24)

Liuokseen, jossa oli sopivaa yhdistettä IV tai V (0,16 mmol)) THF: ssa (5 ml), lisättiin liuosta, jossa oli TBAF: a (300 mg) THF:ssa (5 ml) sekoittaen 60 ‘C:ssa argon-ilmakehässä. Sekoittamista jatkettiin tunnin ajan 60 *C:ssa, ja reaktioseosta jatkokäsiteltiin (eetteriasetaatti sekä lisäuuttaminen "NaHCOs": 11a ennen uuttoja jatkokäsittelymenetelmässä). Jäännös puhdistettiin kromatografialla (eluenttina 0% - 50% pet- roolieetteri etyyliasetaatissa), jolloin saatiin otsikkoyhdis- • 'te.

« · · ··!· •yleinen menetelmä 12: *;•Yhdisteiden X ja XI suojaryhmän poisto vastaavaksi yhdisteeksi ;T käsittelemällä pyridiniumtolueeni-4-sulfonaatilla .•"(Kaavio 1, Taulukko 8) (Esimerkki 1-7) • · · i . .Liuokseen, jossa oli sopivaa yhdistettä X tai XI (0,16 mmol) *”.99% etanolissa (2 ml), lisättiin PPTS: a (2 mg), ja seosta ’·’ sekoitettiin 50 'C: ssa argon-ilmakehässä tunnin ajan. Kun oli {"· 3 atkokäsi tel ty (etyyliasetaatti, uuttaminen "NaHC03":lla ennen :*"auttamista jatkokäsittelymenetelmässä), raakatuote puhdistet- ..‘tiin kromatografialla (eluenttina 0% - 50% petrooli eetteri \ etyyliasetaatissa), jolloin saatiin esimerkin otsikkoyhdiste.

• · · 36 1 0 9 6 8 6

Yleinen menetelmä 13:

Yhdisteiden IV tai V suojaryhmän poisto vastaavaksi yhdisteeksi I käsittelemällä "HF":lla (Kaavio 1, Taulukko 8) (Esimerkki 15)

Liuokseen, jossa oli sopivaa yhdistettä IV tai V (0,07 mmol) etyyliasetaatissa (0,2 ml), lisättiin asetonitriiliä (2 ml), mitä seurasi fluorivetyhapon 5% liuoksen lisääminen aseto-nitriili: vedessä, 7:1 (1,2 ml) argon-ilmakehässä sekoittaen.

Sekoittamista jatkettiin 45 minuutin ajan 20 "C:ssa. Lisättiin natriumbikarbonaatin kylläistä vesiliuosta (10 ml) ja reaktio-seosta jatkokäsiteltiin (etyyliasetaatti). Jäännös puhdistettiin kromatografialla (eluenttina etyyliasetaatti tai seos, jossa on etyyliasetaattia ja heksaania tai pentaania), jolloin saatiin esimerkin otsikkoyhdiste.

Yleinen menetelmä 14: II-tyypin C-20 hydroksiyhdisteen asylointi vastaavaksi III-tyypin yhdisteeksi (Kaavio 1, Taulukko 4, Valmistus 59) * • · .^Eiuokseen, jossa oli sopivaa yhdistettä II (0,65 mmol) 0 '?*C: een jäähdytetyssä kuivassa pyridiinissä, lisättiin happo- • :*iialogenidia R" X. Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia 0 j /.C: ssa, ja sen jälkeen 1 tunnin ajan 20 * C: ssa. Sitten reaktio- • · · · .·; seosta j atkokäsiteltiin (eetteri), ja raakatuote puhdistettiin • · · kromatografialla (eluenttina eetterin ja petroolieetterin . ^eos), jolloin saatiin valmistuksen otsikkoyhdiste.

• · · • · · • * · · < · ·

I » I

’•'Valmistus 1: Yhdiste 2 ·’· Menetelmä: Yleinen menetelmä 1 ’"Lähtöaine: di etyyli ketoni ..‘Yhdisteen 2^ kiehumispiste: 71-72 "C/30 mbar.

NMR: δ = 0.90 (t, 6H), 1.60 (m, 4H), 1.75 (s, 1H), 2.05 (t, ‘•"’IH), 2. 35 (m, 2H).

37 109686

Valmistus 2: Yhdiste 3

Menetelmä: Yleinen menetelmä 2 Lähtöaine: Yhdiste 2_

Kromatografiaeluentti: 0% - 5% eetteri petroolieetterissä NMR: δ = 0.90 (m, 6H), 1.45-1.92 (m, 10H), 1.96 (t, 1H), 2.46 (d, 2 H), 3.47 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.81 (m, 1H).

Valmistus 3: Yhdiste 4

Menetelmä: Yleinen menetelmä 3 Lähtöaine: Etyylimagnesiumbromidi

Kromatografiaeluentti: 25% eetteri petroolieetterissä NMR: δ = 0.87 (t, 6H), 1.48 (m, 4H), 1.71 (m, 2H), 1.97 (t, 2H), 2. 26 (m, 2H ).

Valmistus 4: Yhdiste 5

Menetelmä: Yleinen menetelmä 2 Lähtöaine: Yhdiste £

Kromatografiaeluentti: 0% - 5% eetteri petroolieetterissä NMR: δ = 1. 21 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.51 (m, 4H), 1.64 (m, 1H), 1.78 (t, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.92 (t, 1H), 2.29 (m, 2H), •‘•3.45 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.73 (m, 1H).

•jvalmistus 5: Yhdiste 6^ "••Ijenetelmä: Yleinen menetelmä 5.

{ .’Lähtöaine: l-bromi-4-etyyli-4-trimetyylisilyylioksiheksaani • · · · kromatografiaeluentti: 10% eetteri petroolieetterissä * · · NMR: δ =0.83 (m, 6H), 1.45-2.05 (m, 14H), 3.43 (t, 2H), 3.45 . .(m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.68 (m, 1H).

• · · • · · * • · · * · · '·[ Valmistus _6: Yhdiste 2 •‘•’Menetelmä: Yleinen menetelmä 6 ;"'fjähtöaine: Yhdiste 6_

Kromatografiaeluentti: di kloori metaani ‘NMR: δ = 0. 83 (t, 6H), 1.54 (q, 4H), 1.45-1.90 (iti, 10H), 1.95 '•‘"Kt, 1H), 2.17 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.69 (m, 1H).

38 109686

Valmistus Yhdiste 8_

Menetelmä: Yleinen menetelmä 4 Lähtöaine: 3-etyyli-1-pentin-3-oli Liuotin: di kloori metaani (20 ml).

Emäs: N-etyyli-di-isopropyyliamiini (2,0 g)

Silyloiva aine: kloorit rime tyylisilaani (1,7 g) Reaktiolämpötila: 20 * C.

Reaktioaika: 1 tunti

Jatkokäsittely: Lisäuuttaminen fosfaattipuskurilla (pH 6,5, 0, 07 M, 60 ml).

NMR: 6 = 0.17 (s, 9H), 0.95 (t, 6H), 1.63 (q, 4H), 2.42 (s, 1H).

Valmistus 8: Yhdiste 9

Menetelmä: Yleinen menetelmä 2 Lähtöaine: 1-metyyli-4-pentin-2-oli

Kromatografiaeluentti: 5% eetteri petroolieetterissä NMR: δ = 1. 34 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.51 (m, 4H), 1.67 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.00 (t, 1H), 2.44 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3. 97 (m, 1H), 4. 81 (m, 1H).

• * • · · •Valmistus 9: Yhdiste 10 * · · · •Menetelmä: Yleinen menetelmä 3 • * -.Bähtöaine: metyyli magnesium j odidi : puhdistus tislaamalla vakuumissa

* · I

/-Yhdisteen 20 kiehumispiste: 58-59 ’C/12 mmHg '* NMR: δ = 1. 24 (s, 6H), 1.69 (s, 1H), 1.75 (t, 2H), 1.98 (t, .1H), 2.31 (m, 2H).

• · · » · · • · · ‘.'Valmistus 10: Yhdiste 11 :‘.Menetelmä: Yleinen menetelmä 2 • »

• I

.'"Lähtöaine: Yhdiste _10_ « * * / Kromatografiaeluentti: 0% - 5% eetteri petroolieetterissä •>*‘NMR: δ = 1.21 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.51 (m, 4H), 1.64 (m, :.’*iH), 1.78 (t, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.92 (t, 1H), 2.29 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.73 (m, 1H).

39 1 0 9 6 8 6

Valmistus 11: Yhdisteet 12 ja 13

Menetelmä: Yleinen menetelmä 7 Lähtöaine: Yhdiste _3

Kromatografiaeluentti: 15% - 25% eetteri petroolieetterissä NMR 12: δ = 0.05 (m, 12H), 0.81 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.83-0.90 (m, 6H), 1.46 (bs, 3H), 1.27-2.07 (m, 23H), 2.15 (bd, 1H), 2.31 (bd, 1H), 2.45 (bs, 2H), 2.55 (dd, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.80 (d, 1H), 6. 45 (d, 1H).

NMR 13: 6 = 0.05 (m, 12H), 0.72 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.80-0.92 (m, 6H), 1.48 (s, 3H), 1.15-2.25 (m, 24H), 2.31 (bd, 1H), 2.46 (s, 2H), 2.55 (dd, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).

Valmistus 12: Yhdiste 14

Menetelmä: Yleinen menetelmä 7 Lähtöaine: Yhdiste 5^ • ‘•Sluentti (kromatografia): 20% eetteri petroolieetterissä iif’jNMR: 6 = 0. 06 (m, 12H), 0.86 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.77-0.94 ••(m, 9H), 1.45 (s, 3H), 1.15-2.45 (m, 29H), 2.52 (dd, • 2.86 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), ,· .*4. 52 (m, 1H), 4.66 (m 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.82 λ'-id, 1H), 6.45 (d, 1H).

• · · . .Valmistus 13: Yhdiste 15 •'^Menetelmä: Yleinen menetelmä 7 '·* Lähtöaine: Yhdiste 1_ '.’•‘Kromatografiaeluentti: 15% - 20% eetteri petroolieetterissä /••NMR: δ = 0. 05 (m, 12H), 0.80 (bs, 3H), 0.82 (t, 6H), 0.86 (s, ,/*9H), 0.88 (s, 9H), 1.45 (bs, 3H), 1.10-2.07 (m, 27H), 2.15 (m, "3H), 2.37 (bd, 1H), 2.48 (dd, 1H), 2.85 (bd, IH), 3.44 (m, V-iLH), 3.93 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.44 (d, 1H).

109686

Valmistus 14: Yhdiste 16

Menetelmä: Yleinen menetelmä 8 Lähtöaine: Yhdiste 1_2

Kromatografiaeluentti: 15% - 20% eetteri petroolieetterissä NMR: 8 = 0.06 (m, 12H), 0.80 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.85-0.92 (m, 6H), 1.45 (bs, 3H), 1.25-2.05 (m, 23H), 2.07-2.27 (m, 2H), 2.43 (m 1H), 2.44 (s, 2H), 2.81 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.18 (m, 1H)( 4.37 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).

Valmistus 15: Yhdiste 17

Menetelmä: Yleinen menetelmä 8 Lähtöaine: Yhdiste 1_3_

Eluentti (kromatografia): 15% - 20% eetteri petroolieetterissä NMR: δ = 0. 06 (m, 12H), 0.70 (s, 3H), 0.86 (s, 18H), 0.80-0.90 (m, 6H), 1.47 (s, 3H), 1.10-2.05 (m, 23H), 2.17 (bd, 1H), 2.21 (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.45 (s, 2H), 2.82 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).

• » t • ^'Valmistus 16: Yhdiste 18

Menetelmä: Yleinen menetelmä 8 ...Cähtöaine: Yhdiste _14_ j .Eluentti (kromatografia): 15% eetteri petroolieetterissä |.’#'NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.79 (s, 3H), 0.81 (t, 6H), 0.87 (s, ’ 9H), 0.88 (s, 9H), 1.44 (s, 3H), 1.25-2.35 (m, 29H), 2.44 (dd, . .1H), 2.81 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), *';;4. 37 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 6.00 V (d, 1H), 6.22 (d, 1H).

i» · • · · • · • · /"Valmistus 17: Yhdiste 19 • · · ./Menetelmä: Yleinen menetelmä 8 i · : ’Lähtöaine: Yhdiste 15 * · ’Kromatografiaeluentti: 12, 5% eetteri petroolieetterissä NMR: δ = 0. 06 (m, 12H), 0.79 (s, 3H), 0.81 (t, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 1.45 (bs, 3H), 1.25-2.25 (m, 31H), 2.42 4i 109686 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.38 (t, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 6. 00 (d, 1H), 6. 21 (d, 1H).

Valmistus 18: Yhdiste 20

Menetelmä: Yleinen menetelmä 10 Lähtöaine: 4-bromi-2-metyyli-2-trimetyylisilyylioksi-butaani Eluentti (kromatografia): 10% eetteri petroolieetterissä NMR: 8 = 0. 05 (m, 12H), 0.12 (s, 9H), 0.72 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.20 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.10-2.20 (m, 18H), 2.29 (bd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.86 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5. 82 (d, 1H), 6. 45 (d, 1H).

Valmistus 19: Yhdiste 21

Menetelmä: Yleinen menetelmä 10 Lähtöaine: 6-bromi-3-etyyli-3-trimetyylisilyylioksi-heksaani

Eluentti (kromatografia): 5% eetteri petroolieetterissä NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.09 (s, 9H), 0.71 (s, 3H), 0.80 (t, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.28 (s, 3H), 1.46 (q, 4H), f* 1·. 15-2. 15 (m, 20H), 2.29 (bd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.87 (m, 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), £·. 82 (d, 1H), 6. 45 (d, 1H).

• · • · ; .Valmistus 20: Yhdiste 22 • · ·

Menetelmä: Yleinen menetelmä 10 » t · * * · Lähtöaine: 7-bromi-3-etyyli-3-trimetyylisilyylioksi-heptaani , Eluentti (kromatografia): 5% eetteri petroolieetterissä • · · '••llMR: δ = 0. 06 (m, 12H), 0.08 (s, 9H), 0.71 (s, 3H), 0.80 (t, 6H), 0.85 (S, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.27 (s, 3H), 1.44 (q, 4H), • ••V 10-2. 15 (m, 22H), 2.29 (bd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.86 (m, • · .••1.H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), ./5. 82 (d, 1H), 6. 45 (d, 1H).

I · t '

Valmistus 21: Yhdiste 23

Menetelmä: Yleinen menetelmä 10 Lähtöaine: 7-bromi-2-metyyli-2-trimetyylisilyylioksi-heptaani 42 1 0 9 6 8 6

Eluentti (kromatografia): 2% - 5% eetteri petroolieetterissä NMR: 6 = 0. 06 (m, 12H), 0.09 (s, 9H), 0.71 (s, 3H); 0.85 (s, 9H), 0.89 (s; 9H), 1.19 (s, 6H), 1.27 (s, 3H), 1.10-2.15 (m, 24H), 2.29 (bd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.86 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6. 45 (d, 1H).

Valmistus 22: Yhdiste 24

Menetelmä: Yleinen menetelmä 10 Lähtöaine: 6-bromi-2-metyyli-2-trimetyylisilyylioksi-heksaani Eluentti (kromatografia): 1% - 10% eetteri petroolieetterissä NMR: 8 = 0.05 (m, 12H), 0.10 (s, 9H), 0.71 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.18 (s, 6H), 1.26 (s, 3H), 1.00-2.15 (m, 22H), 2.29 (bd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.86 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6. 44 (d, 1H).

Valmistus 23: Yhdiste 25

Menetelmä: Yleinen menetelmä 9 Lähtöaineet: Yhdiste 1_2 ja etyylijodidi ; ’Eiuentti (kromatografia): 0% - 10% eetteri petroolieetterissä ..TSMR: δ = 0. 05 (m, 12H), 0.75 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.88 (s, ;|«), 0.80-0.92 (m, 6H), 1.14 (t, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.20-2.05 22H), 2.22 (bd, 1H), 2.31 (bd, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.53 f .(dd, 1H), 2.83 (bd, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.68 (m, /•iji), 3.95 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), I « · *4.93 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.78 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).

% » i · % •‘•Valmistus 24: Yhdiste 26 1 I > I · « ‘•'Ke ne tel mä: Yleinen menetelmä 9 •’•tcähtöaineet: Yhdiste 12 ja metyylijodidi •”&luentti (kromatografia): 0% - 10% eetteri petroolieetterissä ,/NMR: 6 = 0.05 (m, 12H), 0.74 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.89 (s, » · ;t ’9'H), 0.84-0.94 (m, 6H), 1.35 (s, 3H), 1.15-2.10 (m, 22H), 2.17

Vtibd, 1H), 2.32 (bd, 1H)·, 2.48 (m, 2H), 2.54 (dd, 1H), 2.85 (bd, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.21 (m, „ 109686 43 1H), 4.52 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5. 79 (m, 1H), 6. 45 (m, 1H).

Valmistus 25: Yhdiste 27

Menetelmä: Yleinen menetelmä 9 Lähtöaineet: Yhdiste 21_ ja metyylijodidi

Eluentti (kromatografia): 2% eetteri petroolieetterissä.

Kiteytetty metanolista.

S. p. : 92-94 ' C.

NMR: δ = 0.06 (m, 12H), 0.09 (s, 9H), 0.63 (s, 3H), 0.81 (t, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.17 (s, 3H), 1.46 (q, 4H), 1.10-2.10 (m, 19H), 2.30 (bd; 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).

Valmistus 26: Yhdiste 28

Menetelmä: Yleinen menetelmä 9 Lähtöaineet: Yhdiste 2£ ja metyylijodidi

Eluentti (kromatografia): 1% - 2% eetteri petroolieetterissä NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.10 (s, 9H), 0.63 (s, 3H), 0.86 (s, :'·3Η), 0.89 (s, 9H), 1.16 (s, 3H), 1.19 (s, 6H), 1.05-2.10 (m, • jälH), 2.30 (bd, lH), 2.55 (dd, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.13 (s, un .3H)y 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), ..iä- 81 (dy 1H), 6. 45 (d, 1H).

• · • λ » · a ’ Iisalmi s tus 2 7: Yhdiste 29 % i · fit ' Menetelmä: Yleinen menetelmä 9 Lähtöaineet: Yhdiste 2_1_ ja etyylibromidi • t » ·*.ί Bluentti (kromatografia): 2% eetteri petroolieetterissä t < » VNMR: δ = 0. 06 (m, 12H), 0.09 (s, 9H)y 0.64 (s, 3H), 0.81 (t, !‘.'6H), 0.86 (Sy 9H), 0.89 (s, 9H), 1.10 (t, 3H), 1.18 (s, 3H), !···!. 46 (q, 4H), 1.00-2.10 (m, 19H)y 2.32 (bd, lH)y 2.53 (dd, • · '•‘lH), 2.86 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), » k I '*4. 93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.45 (d, ΊΗ).

I I

• * » » I f • a 44 109686

Valmistus 28: Yhdiste 30

Menetelmä: Yleinen menetelmä 8 Lähtöaine: Yhdiste 2£

Eluentti (kromatografia): 1% - 4% eetteri petroolieetterissä NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.10 (s, 9H), 0.71 (s, 3H), 0.86 (s, 18H), 1.20 (s, 3H), 1.21 (S/ 3H), 1.23 (s, 3H), 1.10-2.15 (m, 18H), 2.20 (bd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).

Valmistus 29: Yhdiste 31

Menetelmä: Yleinen menetelmä 8 Lähtöaine: Yhdiste 2_1

Eluentti (kromatografia): 2% - 10% eetteri petroolieetterissä NMR: δ = 0. 05 (m, 12H), 0.09 (s, 9H), 0.70 (s, 3H), 0.80 (t, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 1.27 (s, 3H), 1.46 (q, 4H), 1.15-2.15 (m, 20H), 2.21 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6. 01 (d, 1H), 6. 22 (d, 1H).

.Valmistus 30: Yhdiste 32 • · · * Menetelmä: Yleinen menetelmä 8 ti· "•lähtöaine: Yhdiste 22.

Eluentti (kromatografia): 0% - 5% eetteri petroolieetterissä ‘:NfoR: δ = 0. 05 (m, 12H), 0.08 (s, 9H), 0.70 (s, 3H), 0.80 (t, •’.«H), 0.86 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 1.26 (s, 3H), 1.44 (q, 4H), :*ri; 10-2. 15 (m, 22H), 2.21 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.82 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), j;6:01 (d, 1H), 6.23 (d, 1H).

• * · · • · « •Valmistus 31: Yhdiste 33 : Menetelmä: Yleinen menetelmä 8 ··· •‘..lähtöaine: Yhdiste 2_3 « :*.Eluentti (kromatografia): 0% - 5% eetteri petroölieetterissä [•.NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.09 (s, 9H), 0.70 (s, 3H), 0.86 (s, • · · ' 9’H), 0.87 (s, 9H), 1.19 (s, 6H), 1.26 (s, 3H), 1.10-2.15 (m, 24H), 2.21 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 4.18 (m, 45 1 0 9 6 8 6 1H), 4.37 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6. 22 (d, 1H).

Valmistus 32: Yhdiste 34

Menetelmä: Yleinen menetelmä 8 Lähtöaine: Yhdiste 2_4

Eluentti (kromatografia): 0% - 5% eetteri petroolieetterissä NMR: 8 = 0. 05 (m, 12H), 0.09 (s, 9H), 0.70 (s, 3H), 0.87 (s, 18H), 1.18 (s, 6H), 1.26 (s, 3H), 1.10-2.15 (m, 22H), 2.20 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).

Valmistus 33: Yhdiste 35

Menetelmä: Yleinen menetelmä 8 Lähtöaine: Yhdiste 2_5

Eluentti (kromatografia): 0% - 5% eetteri petroolieetterissä NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.74 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.82-0.92 (m, 6H), 1.15 (t, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.10-2.05 (m, 22H), 2.20 (m, 2H), 2.44 (dd, 1H), 2.46 (s, 2H), 2.79 (bd, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), ..4. 18 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.18 : (.m, 1H), 5.99 (d, 1H), 6.23 (d, 1H).

• M * * * * · »

Valmistus 34: Yhdiste 36 'Menetelmä: Yleinen menetelmä 8 •.•Lähtöaine: Yhdiste 2_6 * · · •’.Eluentti (kromatografia): 0% - 10% eetteri petroolieetterissä NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.73 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.87 (s, :;9H), 0.82-0.92 (m, 6H), 1.34 (s, 3H), 1.15-2.00 (m, 22H), 2.16 ;::(bd, 1H), 2.20 (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.53 (s, 2H), 2.79 ..•(bd, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.43 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.18 (m, •’..1Ή), 4.36 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), :..5:. 99 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).

• · i .·,'Vjalmistus 35: Yhdiste 3 7 * · · • ·

Menetelmä: Yleinen menetelmä 8 Lähtöaine: Yhdiste 21_ 46 1 0 9 6 8 6

Eluentti (kromatografia): 2% eetteri petroolieetterissä NMR: 8 = 0. 05 (m, 12H), 0.10 (s, 9H), 0.62 (s, 3H), 0.81 (t, 6H), 0.87 (S, 9H), 0.88 (s, 9H), 1.16 (s, 3H), 1.46 (q, 4H), 1.10-2.10 (m, 19H), 2.21 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).

Valmistus 36: Yhdiste 38

Menetelmä: Yleinen menetelmä 8 Lähtöaine: Yhdiste 28_

Eluentti (kromatografia): 0% - 2% eetteri petroolieetterissä NMR: δ = 0.06 (m, 12H), 0.09 (S, 9H), 0.62 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 1.15 (s, 3H), 1.19 (s, 6H), 1.10-2.05 (m, 21H), 2.21 (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 4.18 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 6. 00 (d, 1H), 6. 22 (d, 1H).

Valmistus 37: Yhdiste 39

Menetelmä: Yleinen menetelmä 8 Lähtöaine: Yhdiste 2_9 .Eluentti (kromatografia): 0% - 2% eetteri petroolieetterissä ; NMR: δ = 0. 05 (m, 12H), 0.09 (s, 9H), 0.63 (s, 3H), 0.81 (s, •••SH), 0.86 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 1.10 (t, 3H), 1.17 (s, 3H), li* 46 (q, 4H), 1.00-2.05 (m, 19H), 2.21 (dd, 1H), 2.44 (dd, *:'ik), 2.81 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 1.:¾. 86 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).

• · ·

Valmistus 38: Yhdiste 40 : .Menetelmä: Yleinen menetelmä 9 • · ·

.•;Lähtöaine: Yhdiste JJB

^•Eluentti (kromatografia): 0% - 10% eetteri petroolieetterissä : NMR: δ = 0. 06 (m, 12H), 0.73 (m, 3H), 0.81 (t, 6H), 0.86 (s, * * · :..^H), 0.87 (s, 9H), 1.32 (s, 3H), 1.15-2.37 (m, 28H), 2.43 (dd, :\1H), 2.79 (bd, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 3. 93 (m, 1H), J-.4. 18 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 5.99 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).

47 1 0 9 6 8 6

Valmistus 3 9: Yhdiste 41

Menetelmä: Yleinen menetelmä 11 Lähtöaine: Yhdiste 1_6

Eluentti (kromatografia): 50% - 0% eetteri etyyliasetaatissa NMR: 6 = 0.82 (S/ 3H), 0.87 (t, 3H), 0.88 (t, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.25-2.10 (m, 25H), 2.16 (bd, 1H), 2.32 (dd, 1H), 2.45 (s, 2H), 2.60 (dd, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.38 (d, 1H).

Valmistus 40: Yhdiste 42

Menetelmä: Yleinen menetelmä 11 Lähtöaine: Yhdiste Γ7

Eluentti (kromatografia): 50% - 0% eetteri etyyliasetaatissa NMR: δ = 0. 73 (s, 3H), 0.87 (t, 3H), 0.88 (t, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.20-2.10 (m, 25H), 2.18 (bd, 1H), 2.32 (dd, 1H), 2.46 (s, 2H), 2.60 (dd, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.38 (d, 1H).

, Valmistus 41: Yhdiste 43 • Menetelmä: Yleinen menetelmä 11 • « · ...Lähtöaine: Yhdiste 18

Eluentti (kromatografia): 50% - 0% petroolieetteri etyyli- '•‘äsetaatissa jjtiMR: δ = 0.81 (s, 3H), 0.82 (t, 6H), 1.45 (s, 3H), 1.20-2.40 .•TC·m, 31H), 2.60 (dd, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), :.6..33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.37 (d, 1H).

»n · • · · ‘.Valmistus 42: Yhdiste 44 t» · :‘Menetelmä: Yleinen menetelmä 11 Lähtöaine: Yhdiste Γ9 :·. Eluentti (kromatografia): 50% - 0% petroolieetteri etyyli- asetaatissa NMR: δ = 0. 82 (s, 3H), 0.83 (t, 6H), 1.46 (s, 3H), 1.20-2.25 (m, 32H), 2.32 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.45 (m, 48 109686 1H), 3.95 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.38 (d, 1H).

Valmistus 43: Yhdiste 45

Menetelmä: Yleinen menetelmä 11 Lähtöaine: Yhdiste 35

Eluentti (kromatografia): 50% - 0% petroolieetteri etyyli asetaatissa NMR: δ = 0. 77 (s, 3H), 0.88 (t, 3H), 0.89 (t, 3H), 1.16 (t, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.20-2.15 (m, 24H), 2.22 (bd, 1H), 2.32 (dd, 1H), 2.47 (s, 2H), 2.60 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6. 38 (d, 1H).

Valmistus 44: Yhdiste 46

Menetelmä: Yleinen menetelmä 11 Lähtöaine: Yhdiste ^6

Eluentti (kromatografia): 50% - 0% petroolieetteri etyyli asetaatissa .NMR: δ = 0.75 (s, 3H), 0.88 (t, 3H), 0.89 (t, 3H), 1.35 (s, • · : 3H), 1.20-2.10 (m, 24H), 2.18 (bd, 1H), 2.31 (dd, 1H), 2.49 ••*m, 2H), 2.60 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.45 (m, ΪΗ), 3.97 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), "S::00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.37 (d, 1H).

; Valmistus 45: Yhdiste 47

Menetelmä: Yleinen menetelmä 11 ; .Lähtöaine: Yhdiste £0 ,-;Eluentti (kromatografia): 50% - 0% petroolieetteri etyyli- ‘•asetaatissa i ‘NMR: δ = 0. 75 (S, 3H), 0.83 (t, 6H), 1.33 (s, 3H), 1.20-2.40 \.j[;m, 30H), 2.60 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.45 (m, :\1H), 3.94 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), i-,5. 00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.38 (d, 1H).

• · 49 1 0 9 6 8 6

Valmistus 46: Yhdiste 48

Menetelmä: Yleinen menetelmä 10 Lähtöaine: l-bromi-4-(1-propyyli)-4-trimetyylisilyylioksi-hep- taani

Eluentti (kromatografia): 2% eetteri petroolieetterissä NMR: δ = 0. 05 (m, 12H), 0.09 (s, 9H), 0.71 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.88 (t, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.28 (s, 3H), 1.10-2.20 (m, 28H), 2.29 (bd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.87 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.94 (m# 1H), 4.98 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6. 45 (m, 1H).

Valmistus 47: Yhdiste 49

Menetelmä: Yleinen menetelmä 10 Lähtöaine: 1-bromi-4-metyyli-4-trimetyylisilyylioksi-pentaani

Eluentti (kromatografia): 5% eetteri petroolieetterissä NMR: δ = 0.06 (m, 12H), 0.10 (s, 9H), 0.71 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.21 (s, 6H), 1.28 (s, 3H), 1.10-2.15 (m, 20H), 2.29 (bd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.87 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.82 (m, 1H), 6. 45 (m, 1H).

• • · ’ Valmistus 48: Yhdiste 50 « i · ••tienetelmä: Yleinen menetelmä 9 • · · fiähtöaine: Yhdiste 4j} ja metyylijodidi 'Eluentti (kromatografia): 1% eetteri petroolieetterissä •.•NiiR: δ = 0. 05 (m, 12H), 0.08 (s, 9H), 0.63 (s, 3H), 0.86 (s, .·].:9«), 0.89 (s, 9H), 0.80-0.95 (m, 6H), 1.17 (s, 3H), 1.10-2.10 (m, 27H), 2.30 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.12 (s, • ;3*H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), /-¾. 81 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).

i « · • · · ·’ Valmistus 49: Yhdiste 51 • · * •’..Menetelmä: Yleinen menetelmä 9 :·. Lähtöaine: Yhdiste 49_ ja metyyli j odidi .•.Eluentti (kromatografia): 3% eetteri petroolieetterissä NMR: δ = 0. 05 (m, 12H), 0.10 (s, 9H), 0.63 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.89 (S, 9H), 1.17 (s, 3H), 1.21 (s, 6H), 1.10-2.10 (m, so 109686 19H), 2.30 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.86 (bd, 1H), 3.13 (s, 3H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5. 81 (d, 1H), 6. 45 (d, 1H).

Valmistus 50: Yhdiste 52

Menetelmä: Yleinen menetelmä 9 Lähtöaine: Yhdiste 22^ ja metyylijodidi

Eluentti (kromatografia): 2% eetteri petroolieetterissä NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.09 (s, 9H), 0.63 (s, 3H), 0.80 (t, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.16 (s, 3H), 1.44 (q, 4H), 1.10-2.10 (m, 21H), 2.30 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.86 (bd, 1H), 3.13 (s, 3H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).

Valmistus 51: Yhdiste 53

Menetelmä: Yleinen menetelmä 9 Lähtöaine: Yhdiste 22. ja etyylijodidi

Eluentti (kromatografia): 1% eetteri petroolieetterissä NMR: δ = 0. 06 (m, 12H), 0.10 (s, 9H), 0.64 (s, 3H), 0.80 (t, 6H), 0.87 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.10 (t, 3H), 1.17 (s, 3H), t.tl. 44 (q, 4H), 1.05-2.05 (m, 21H), 2.32 (bd, 1H), 2.54 (dd, : JH), 2.86 (bd, 1H), 3.33 (s, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), •••V. 93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).

• i i • t · % '•'Valmistus 52: Yhdiste 54 • « I,«Menetelmä: Yleinen menetelmä 8 f^.·Lähtöaine: Yhdiste 6_1_

Eluentti (kromatografia): 30% etyyliasetaatti petroolieetteris- : .*sä * · · "•NMR: δ = 0. 05 (m, 12H), 0.60-0.72 (s, 3H), 0.77-0.95 (m, 24H), » · · [^1. 46 (q, 4H), 1.52-1.57 (s, 3H), 1.00-2.10 (m, 20H), 2.20 (dd, ί ’.lH), 2.42 (dd, 1H), 2.50-2.60 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 4.18 (m, t · « !...1Η), 4.37 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), :\t6. 20 (d, 1H).

4 • t · » t » t · 109686

Valmistus 53: Yhdiste 55

Menetelmä: Yleinen menetelmä 8 Lähtöaine: Yhdiste 4J3

Eluentti (kromatografia): 2% etyyliasetaatti petroolieetteris- sä NMR: 8 = 0. 05 (m, 12H), 0.08 (s, 9H), 0.70 (s, 3H), 0.86 (s, 18H), 0.87 (t, 6H), 1.27 (s, 3H), 1.10-2.15 (m, 28H), 2.21 (dd; 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.82 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).

Valmistus 54: Yhdiste 56

Menetelmä: Yleinen menetelmä 8 Lähtöaine: Yhdiste 50_

Eluentti (kromatografia): 1% eetteri petroolieetterissä NMR: δ = 0. 06 (m, 12H), 0.08 (s, 9H), 0.62 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.75-1.0 (m, 6H), 1.16 (s 3H), 1.10-2.05 (m, 2 7H), 2.21 (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 4.18 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 6. 00 (d, 1H), 6. 22 (d, 1H).

.Valmistus 55: Yhdiste 57 • * ’ Menetelmä: Yleinen menetelmä 8 * * * «••Lähtöaine: Yhdiste 49 • 1 .Eluentti (kromatografia): 20% etyyliasetaatti petroolieetteris- «Im·..

• s«a f,;NMR: δ = 0. 05 (m, 12H), 0.10 (s, 9H), 0.70 (s, 3H), 0.86 (s, .•Tt8H), 1.20 (s, 6H), 1.27 (s, 3H), 1.10-2.15 (m, 20H), 2.20 (d, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), ϊ .*4. 86 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).

i · · I · » i • · »

I t I

’.Valmistus 56: Yhdiste 58 : .Menetelmä: Yleinen menetelmä 8 • > S,.Lähtöaine: Yhdiste 5_1 .". Eluentti (kromatografia): 3% etyyliasetaatti petroolieetteris- * * k *iMR: δ = 0.06 (m, 12H), 0.09 (s, 9H), 0.62 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 1.16 (s, 3H), 1.20 (s, 6H), 1.10-2.05 (m, 52 1 0 9 6 8 6 19H), 2.20 (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.12 (s, 3H); 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 6. 00 (d, 1H), 6. 22 (d, 1H).

Valmistus 57: Yhdiste 59

Menetelmä: Yleinen menetelmä 8 Lähtöaine: Yhdiste 52_

Eluentti (kromatografia): 1% eetteri petroolieetterissä NMR: δ = 0. 06 (m, 12H), 0.09 (s, 9H), 0.62 (s, 3H), 0.80 (t, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 1.15 (s, 3H), 1.44 (q, 4H), 1.10-2.05 (m, 21H), 2.21 (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 4.18 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.22 (dd, 1H).

Valmistus 58: Yhdiste 60

Menetelmä: Yleinen menetelmä 8 Lähtöaine: Yhdiste 53_

Eluentti (kromatografia): 1% eetteri petroolieetterissä NMR: δ = 0. 05 (m, 12H), 0.09 (s, 9H), 0.63 (s, 3H), 0.80 (t, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 1.10 (t, 3H), 1.16 (s, 3H), 1. 44 (q, 4H), 1.05-2.05 (m, 21H), 2.21 (dd, 1H), 2.43 (dd, i 'lH), 2.81 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4 ,.'.4.86 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).

* f I f • · ”'Valmistus 5 9: Yhdiste 61 I ifyenetelmä: Yleinen menetelmä 14 t » · .‘iLähtöaine: Yhdiste 2_1 ja metaanisulfinyylikloridi

Eluentti (kromatografia): 20% eetteri petroolieetterissä ; _NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.09 (s, 9H), 0.60-0.73 (s, 3H), '"’.O. 75-1. 00 (m, 24H), 1.50-1.60 (s, 3H), 1.10-2.10 (m, 23H), I i i 2. 31 (m, 1H), 2.45-2.60 (m, 4H), 2.86 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), Γ'Λ 52 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.43 /“(d, 1H).

• « a I « \ Valmistus 60: Yhdiste 62 I i » * t * ‘ Menetelmä: Yleinen menetelmä 10 Lähtöaine: l-bromi-4-metyyli-pentaani 53 109686

Eluentti (kromatografia): 5% eetteri petroolieetterissä NMR: δ = 0. 05 (m, 12H), 0.71 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.82-0.92 (m, 6H), 1.27 (s, 3H), 1.05-2.20 (m, 21H), 2.30 (bd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.86 (bd, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).

Valmistus 61: Yhdiste 63

Menetelmä: Yleinen menetelmä 8 Lähtöaine: Yhdiste 62.

Eluentti (kromatografia): 5% eetteri petroolieetterissä NMR: δ = 0. 05 (m, 12H), 0.70 (s, 3H), 0.87 (s, 18H), 0.82-0.90 (m, 6H), 1.26 (s, 3H), 1.05-2.15 (m, 21H), 2.20 (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.80 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).

Valmistus 62: Yhdiste 64

Menetelmä: Yleinen menetelmä 9 Lähtöaine: Yhdiste 62^ ja metyylijodidi

Eluentti (kromatografia): 2% eetteri petroolieetterissä NMR: δ = 0. 05 (m, 12H), 0.62 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.90 (s, :'*aH), 0.70-0.95 (m, 6H), 1.16 (s, 3H), 1.05-2.10 (m, 20H), 2.30 •K-bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 4.21 (m, • · · # •4H), 4.53 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), ...a. 45 (d, 1H).

t · » « · • · · ’"Valmistus 63: Yhdiste 65 • · · • · ·

Menetelmä: Yleinen menetelmä 8 Lähtöaine: Yhdiste j64 • · · •'•JEfluentti (kromatografia): 1% eetteri petroolieetterissä * · * ’.‘NMR: δ = 0. 06 (m, 12H), 0.62 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.88 (s, •••aH), 0.80-1.05 (m, 6H), 1.15 (s, 3H), 1.05-2.05 (m, 20H), 2.21 .••i(;dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 4.18 (m, t * · 1H), 4.37 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), i *5'. 23 (d, 1H).

• f i 54 109686

Esimerkki 1: 1(S),3(R), 20(R)-trihydroksi-20-(4-etyyli-4-hydroksi-l-heksyn-1-yyli)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trieeni (Yhdiste 101)

Menetelmä: Yleinen menetelmä 12 Lähtöaine: Yhdiste £1_

Eluentti (kromatografia): 50% - 0% petroolieetteri etyyliase taatissa NMR: 8 = 0. 82 (s, 3H), 0.88 (t, 6H), 1.48 (s, 3H), 1.25-2.10 (m, 20H), 2.17 (bd, 1H), 2.31 (dd, 1H), 2.36 (s, 2H), 2.60 (dd, 1H), 2.82 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.37 (d, 1H).

Esimerkki 2: 1(S),3(R),20(S)-trihydroksi-20-(4-etyyli-4-hydroksi-l-heksyn-1-yyli)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trieeni (Yhdiste 102)

Menetelmä: Yleinen menetelmä 12 • ’Lähtöaine: Yhdiste 42^ •Eluentti (kromatografia): 50% - 0% petroolieetteri etyyliase- •baatissa ...NMR: δ = 0. 73 (s, 3H), 0.89 (t, 6H), 1.51 (s, 3H), 1.20-2.10 : .-Cm, 20H), 2.18 (bd, 1H), 2.32 (dd, 1H), 2.37 (s, 2H), 2.60 • · · *’|.(dd, 1H), 2.83 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 5.00 (m, ’•*1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.37 (d, 1H).

* · ;;:Ösimerkki 3: V Γ(S), 3(R)-dihydroksi-20(R)-metoksi-20-(4-etyyli-4-hydroksi-l- •’•heksyn-l-yyli ) -9, 10-seco-pregna-5 ( Z), 7 (E), 10(19) -trieeni • · .’"(.Yhdiste 103) : Menetelmä: Yleinen menetelmä 12 '. Lähtöaine: Yhdiste £6

Eluentti (kromatografia): 50% - 0% petroolieetteri etyyliase taatissa 109686 55 NMR: δ = 0. 76 (s, 3H), 0.89 (t, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.20-2.10 (m, 19H), 2.18 (bd, 1H), 2.31 (dd, 1H), 2.39 (s, 2H), 2.59 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 4.22 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.37 (d, 1H).

Esimerkki 4: 1(S),3(R)-dihydroksi-20(R)-etoksi-20-(4-etyyli-4-hydroksi-l-heksyn-1-yyli)-9, 10-seco-pregna-5(Z),7(E), 10(19)-trieeni (Yhdiste 104)

Menetelmä: Yleinen menetelmä 12 Lähtöaine: Yhdiste 45

Eluentti (kromatografia): 50% - 0% petroolieetteri etyyliase taatissa NMR: 5 = 0. 77 (s, 3H), 0.89 (t, 6H), 1.16 (t, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.20-2.10 (m, 19H), 2.22 (bd, 1H), 2.31 (dd, 1H), 2.38 (s, 2H), 2.60 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.51 (m, 3H), 3.68 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6. 00 (d, 1H), 6. 38 (d, 1H).

:*'Esimerkki 5: • J*(S), 3 (R), 20 (R) - trihydroksi-20 - (5-etyyli-5-hydroksi-l-heptyn- • l.-yyli)-9, 10-seco-pregna-5 (Z), 7 (E), 10 (19)-trieeni ...i;Yhdiste 105) • « • · · ‘llfcienetelmä: Yleinen menetelmä 12 • · · • · · • Lähtöaine: Yhdiste £3_

Eluentti (kromatografia): 50% - 0% petroolieetteri etyyliase- • · • · · r.itäatissa VNtoR: δ = 0. 81 (s, 3H), 0. 86 (t, 6H), 1. 45 (s, 3H), 1. 20-2. 10 :\(jn, 22H), 2.16 (bd, 1H), 2.25 (t, 2H), 2.32 (dd, 1H), 2.59 • · ‘/•(.aa, 1H), 2.83 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 5.01 (m, "iH), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.37 (d, 1H).

• · • · · ·* • ·,'Esimerkki 6: 1(S),3(R)-dihydroksi-20(R)-metoksi-20-(5-etyyli-5-hydroksi-l-heptyn-1-yyli)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trieeni 109686 56 (Yhdiste 106)

Menetelmä: Yleinen menetelmä 12 Lähtöaine: Yhdiste AJ_

Eluentti (kromatografia): 50% - 0% petroolieetteri etyyliase taatissa NMR: δ = 0. 75 (s, 3H), 0.87 (t, 6H), 1.34 (s, 3H), 1.48 (q, 4H), 1.67 (t, 2H), 1.20-2.10 (m, 15H), 2.17 (bd, 1H), 2.28 (t, 2H), 2.31 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6. 38 (d, 1H).

Esimerkki 7: 1 (S),3(R), 20(R)-trihydroksi-20-(6-etyyli-6-hydroksi-l-oktyn-1-yyli)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trieeni (Yhdiste 107)

Menetelmä: Yleinen menetelmä 12 Lähtöaine: Yhdiste 44_

Eluentti (kromatografia): 50% - 0% petroolieetteri etyyliase- • *t*aatissa •NMR: δ = 0. 82 (s, 3H), 0.87 (t, 6H), 0.88 (t, 3H), 1.46 (s, • « * · •£H), 1.20-2.25 (m, 27H), 2.31 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.83 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, : ΛΗ), 6.02 (d, 1H), 6.38 (d, 1H).

t · · ( · *

Esimerkki 8: 1(S),3(R),20(S)-trihydroksi-20-(3-metyyli-3-hydroksi-l-butyy-:-:l:i ) -9, 10-seco-pregna-5 (Z), 7(E), 10(19) - trieeni (Yhdiste 108) •'Menetelmä: Yleinen menetelmä 11 • · .‘•Lähtöaine: Yhdiste 30 • · · ^•Eluentti (kromatografia): 20% petroolieetteri etyyliasetaatis- • · • »· * • sa

VimR: δ = 0.73 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.05-2.20 (m, 21H), 2.32 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.82 109686 57 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6. 02 (d, 1H), 6. 37 (d, 1H).

Esimerkki 9: 1 (S),3 (R), 20(S)-trihydroksi-20-(4-etyyli-4-hydroksi-l-heksyy-li)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E), 10(19)-trieeni (Yhdiste 109)

Menetelmä: Yleinen menetelmä 11 Lähtöaine: Yhdiste 3_1

Eluentti (kromatografia): 20% petroolieetteri etyyliasetaatis sa NMR: δ = 0. 72 (s, 3H), 0.86 (t, 6H), 1.28 (s, 3H), 1.48 (q, 4H), 1.15-2.15 (m, 23H), 2.32 (dd, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.83 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6. 02 (d, 1H), 6. 37 (d, 1H).

Esimerkki 10: 1 (S), 3 (R) -dihydroksi-20(S)-metoksi-20-(4-etyyli-4-hydroksi-1-heksyyli)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trieeni (Yhdiste 110) • · • · · 'Menetelmä: Yleinen menetelmä 11 • · · · •l&ähtöaine: Yhdiste 37 t · • :-4$luentti (kromatografia): 50% - 0% petroolieetteri etyyliase- :.taatissa • a a ‘.-^MR: δ = 0.64 (s, 3H), 0.86 (t, 6H), 1.17 (s, 3H), 1.48 (q, 4H), 1.15-2.10 (m, 22H), 2.31 (dd, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.82 . .(m, 1H), 3.13 (s, 3H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, ;;;1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.37 (d, 1H).

• ta • a a a •‘Esimerkki 11: • a " '1 (S), 3 (R) -di hydroks i-20(S)-etoksi-20-( 4 -etyyl i - 4 -hydroks i -1 -heksyyli ) -9, 10-seco-pregna-5 ( Z), 7 (E), 10(19) -trieeni »a '(Yhdiste 111)

I I I

58 109686

Menetelmä: Yleinen menetelmä 11 Lähtöaine: Yhdiste 39^

Eluentti (kromatografia): 50% - 20% petroolieetteri etyyliase taatissa NMR: δ = 0.65 (s, 3H), 0.86 (t, 6H), 1.10 (t, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.47 (q, 4H), 1.00-2.10 (m, 22H), 2.31 (dd, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H)( 5.33 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.37 (d, 1H).

Esimerkki 12: 1(S), 3(R),20(S)-trihydroksi-20-(5-metyyli-5-hydroksi-1-hek-syyli)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trieeni (Yhdiste 112)

Menetelmä: Yleinen menetelmä 11 Lähtöaine: Yhdiste 3_4

Eluentti (kromatografia): 20% petroolieetteri etyyliasetaatis sa NMR: 8 = 0.73 (s, 3H), 1.21 (s, 6H), 1.27 (s, 3H), 1.10-2.15 (m, 25H), 2.32 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.83 (m, 1H), 4.23 (m, :'mh), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), >•6. 37 (d, 1H).

f · * * ti· t · ....Esimerkki 13: • · ; ,·] (S), 3 (R) -dihydroksi-20 (S) -metoksi-20- (5-metyyli-5-hydroksi-1-»·· [’i.heksyyli ) -9, 10-seco-pregna-5 (Z), 7(E), 10 (19) -trieeni (Yhdiste 113) • · • i · •*: Menetelmä: Yleinen menetelmä 11 • 1 · Lähtöaine: Yhdiste • [‘‘^luentti (kromatografia): 50% - 20% petroolieetteri etyyli- t · .“‘asetaatissa • .'“NMR: δ = 0. 64 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.21 (s, 6H), 1.10-2.10 • ‘‘(m, 24H), 2.31 (dd, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.82 (m, ίΗ), 3.13 (s, i · *.' *3 H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6. 02 (d, 1H), 6. 37 (d, 1H).

59 109686

Esimerkki 14: 1(S), 3(R), 20(S)-trihydroksi-20-(5-etyyli-5-hydroksi-l-heptyy-li)-9,10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trieeni (Yhdiste 114)

Menetelmä: Yleinen menetelmä 11 Lähtöaine: Yhdiste 3_2

Eluentti (kromatografia): 20% petroolieetteri etyyliasetaatissa NMR: δ = 0.72 (s, 3H), 0.86 (t, 6H), 1.27 (s, 3H), 1.46 (q, 4H), 1.15-2.15 (m, 25H), 2.32 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.83 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6. 02 (d, 1H), 6. 37 (d, 1H).

Esimerkki 15: 1 (S ),3(R), 20(S)-trihydroksi-20-(6-metyyli-6-hydroksi-l-heptyy-li)-9, 10-seco-pregna-5(Z),7(E), 10(19)-trieeni (Yhdiste 115)

Menetelmä: Yleinen menetelmä 13 Lähtöaine: Yhdiste ^3.

Eluentti (kromatografia): etyyliasetaatti • '"•NMR: δ = 0.71 (s, 3H)# 1.19 (S, 6H), 1.25 (s, 3H), 1.00-2.15 •(m, 2 7H), 2.30 (dd, 1H), 2.58 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 4.22 (m, i f « · • •1H), 4.42 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 36 (d, 1H).

• t • · # · · I · · ' i i · • « * • « · < ► ♦

Esimerkki 16: il(S), 3(R)-dihydroksi-20(S)-metyyli-sulfinyylioksi-20-(4-etyy- i » · li-4-hydroksi-l-heksyyli )-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19)- < t < V -^-trieeni (Yhdiste 116) 4 « « * ♦ · · • a * < .*· »Menet el mä: Yleinen menetelmä 11 • a ‘Lähtöaine: Yhdiste 54 I 4 1 » » ·' 'Eluentti (kromatografia): 50% etyyliasetaatti petroolieette- 4 · I » * \ Tissä NMR: δ = 0.60-0.75 (s, 3H), 0.86 (m, 6H), 1.20-2.12 (m, 29H), 2.32 (dd, 1H), 2.56-2.57 (s, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 60 109686 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6. 36 (d, 1H).

Esimerkki 17: 1 (S), 3(R), 20(S)-trihydroksi-20-(4-(1-propyyli)-4-hydroksi-l-heptyyli)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trieeni (Yhdiste 117)

Menetelmä: Yleinen menetelmä 11 Lähtöaine: Yhdiste 5_5

Eluentti (kromatografia): 30% petroolieetteri etyyliasetaatis sa NMR: δ = 0.72 (s, 3H), 0.92 (t, 6H), 1.28 (s, 3H), 1.10-2.15 (m, 31H), 2.31 (dd, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.82 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6. 37 (d, 1H).

Esimerkki 18: 1(S),3(R)-dihydroksi-20(S)-metoksi-20-(4-(1-propyyli)-4-hyd-roksi-1-heptyyli)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trieeni ;’·..( Yhdiste 118) i*l • · » « .Menetelmä: Yleinen menetelmä 11 ^'[Lähtöaine: Yhdiste 5j5 • · . .Eluentti (kromatografia): 50% etyyliasetaatti petroolieette- · · '".iissä • · · *’ hMR: δ = 0. 64 (s, 3H), 0.92 (t, 6H), 1.17 (s, 3H), 1.10-2.10 (m, 30H), 2.31 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.13 (s, i.i Sh), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 01 (d, 1H), 6. 37 (d, 1H).

• · * '..iEsimerkki 19: • · *:*i (S), 3(R), 20(S) - tri hydroks i - 2 0 - (4 -me t yyl i - 4 -hydroks i-l-pentyy- i **li)-9, 10-seco-pregna-5 (Z), 7(E), 10 (19)-trieeni (Yhdiste 119) » · · * · 61 109686

Menetelmä: Yleinen menetelmä 11 Lähtöaine: Yhdiste 5_7

Eluentti (kromatografia): 100% etyyliasetaatti NMR: 6 = 0. 72 (s, 3H), 1.23 (s, 6H), 1.29 (s, 3H), 1.10-2.15 (m, 23H), 2.31 (dd, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6. 37 (d, 1H).

Esimerkki 20: 1 (S),3(R) -dihydroksi-20(S)-metoksi-20-(4-metyyli-4-hydroksi-1-pentyyli)-9,10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trieeni (Yhdiste 120)

Menetelmä: Yleinen menetelmä 11 Lähtöaine: Yhdiste 5J3

Eluentti (kromatografia): 100% etyyliasetaatti NMR: δ = 0.64 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.23 (s, 6H), 1.15-2.10 (m, 22H), 2.31 (dd, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 4.22 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6. 02 (d, 1H), 6. 36 (m, 1H).

a • · • · · * ••Esimerkki 21: .:i(S),3(R)-dihydroksi-20(S)-metoksi-20-(5-etyyli-5-hydroksi-l- ....heptyyli)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trieeni (Yhdiste • · : .1121)

• 1 I

• a ·

Menetelmä: Yleinen menetelmä 11 Lähtöaine: Yhdiste 59 :.’· Eluentti (kromatografia): 40% petroolieetteri etyyliasetaatis- * a a • a a ·.· sa :VNMR: δ = 0. 64 (s, 6H), 0.86 (t, 6H), 1.16 (s, 3H), 1.46 (q, '.•••4H), 1.0-2.10 (m, 24H), 2.32 (dd, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.82 (m, • a ^·' 1H), 3.13 (s, 3H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), i ‘15. 33 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.37 (m, 1H).

a a »aa a aa a a 62 1 0 9 6 8 6

Esimerkki 22: 1(S), 3(R)-dihydroksi-20(S)-etoksi-20-(5-etyyli-5-hydroksi-1-heptyyli)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E),10(19)-trieeni (Yhdiste 122)

Menetelmä: Yleinen menetelmä 11 Lähtöaine: Yhdiste ^0

Eluentti (kromatografia): 40% etyyliasetaatti petroolieette- rissä.

NMR: δ = 0.65 (s, 3H), 0.86 (t, 6H), 1.10 (t, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.46 (q, 4H), 1.05-2.37 (m, 25H), 2.59 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.37 (d, 1H).

Esimerkki 23: 1(S),3(R)-20(S)-trihydroksi-20-(4-metyyli-1-pentyyli)-9, 10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieeni (Yhdiste 123)

Menetelmä: Yleinen menetelmä 11 Lähtöaine: Yhdiste 63_ j ‘.Eluentti (kromatograf ia): 20% petroolieetteri etyyliasetaatis sa • « · · .:NMR: δ = 0. 72 (s, 3H), 0.88 (d, 6H), 1.27 (s, 3H), 1.05-2.15 ..'jm, 23H), 2.31 (dd, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.82 (m, 1H), 4.23 (m, . ..1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), :::.6. 37 (d, 1H).

• · · • · ·

Esimerkki 24: i (S), 3 (R) -dihydroksi-20(S)-metoksi-20-(4-metyyli-l-pentyyli)- • » · V$,10-seco-pregna-5(Z),7(E), 10(19)-trieeni (Yhdiste 124) 1 · .••Menetelmä: Yleinen menetelmä 11 “Lähtöaine: Yhdiste 65 ♦ · : Eluentti (kromatografia): 50% etyyliasetaatti petroolieette- •.“‘3'issä 109686 63 NMR: 6 = 0.64 (s, 3H), 0.88 (d, 6H), 1.16 (s, 3H), 1.05-2.10 (m, 22H) # 2.32 (dd, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 6. 02 (d, 1H), 6. 37 (d, 1H).

Esimerkki 25 Yhdistettä 111 sisältävät kapselit

Yhdistettä 111 liuotettiin maapähkinäöljyyn lopulliseen konsen-traatioon 1 μg yhdistettä 111/ml öljyä. 10 paino-osaa gelatiinia, 5 paino-osaa glyseriiniä, 0, 08 paino-osaa kaliumsorbaat-tia ja 14 paino-osaa tislattua vettä sekoitettiin yhdessä kuumentaen ja muokattiin pehmeiksi gelatiinikapseleiksi. Sitten ne täytettiin kukin 100 μΐ:11a yhdistettä 111 öljysuspen-siossa siten, että kukin kapseli sisälsi 0,1 μ9 yhdistettä 111.

Esimerkki 26: Yhdistettä 111 sisältävä dermatologinen voide 1 g: aan manteliöljyä liuotettiin 0,05 mg yhdistettä 111. Tähän liuokseen lisättiin 40 g mineraaliöljyä ja 20 g itse-emulgoitu- vaa mehiläisvahaa. Seosta kuumennettiin sulamiseen saakka. Kun ,x>li lisätty 40 ml kuumaa vettä, seosta sekoitettiin hyvin.

^Tuloksena oleva voide sisältää noin 0,5 μg yhdistettä 111 voi- ^”teen yhtä grammaa kohden.

» · ♦ · · » · · • « · • · • · · * ♦ · * » · · 1 • · · » ♦ ♦ ♦ ♦

Claims

64 109686

1. Menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen B1 I B2

0 L — U — C1—2 Ä ' HO' OH jossa kaavassa Q on -0¾-, -CH=CH- tai -C=C-; U on C]_-Cg-alky- leeni, on vety, C]_-C4-alkyyli tai YR1 , missä Y tarkoittaa radikaalia -SO- tai -SO2- ja R’ tarkoittaa Ci-C4-alkyyliä, R2 ja R3 ovat toisistaan riippumatta vety tai C1-C4-alkyyli, lisäksi R2 ja R3 yhdessä tähdellä merkityn hiiliatomin kanssa voivat muodostaa C3-Cg-karbosyklisen renkaan; Z on vety tai hydroksi; ja kaavan I mukaisten yhdisteiden johdannaisten, ·. joissa yksi tai useampi hydroksiryhmistä on naamioitu ryhmäk- * 1» . si, joka voi muuntua takaisin hydroksiryhmäksi in vivo, valmis- "'** tamiseksi, tunnettu siitä että • · · • · · · a) anionia R", kuten RLi.-ssa, tai Grignardin reagenssia » · : RMgBr, lisätään 1 (S) , 1 (R) -bis- (tert-butyylidimetyylisilyyli- • · · ·’ oksi) -9,10-seco-pregna-5 (E) , 7 (E) , 10 (19) -trieeni-20-oniin kaa van II mukaisen yhdisteen muodostamiseksi » 1 · » 65 109686 OH ii — Si-O'''''— I i missä R on Q-U-C(R2) (R^Z1, Z4:n ollessa vety tai OR4, missä OR4 tarkoittaa hydroksia tai suojattua hydroksiryhmää, ja Q, U, R2 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä määriteltiin; minkä jälkeen b) edelläesitetyn kaavan II mukainen yhdiste alkyloidaan tai asyloidaan ryhmällä R^X1 (X1 on irtoava ryhmä, kuten halogeeni, p-tolueenisulfonyylioksi tai trifluorimetaanisulfonyyli-oksi) kaavan III mukaisen yhdisteen muodostamiseksi /R1 O Vj/R « · · ^ Il III -J-Si-O"" ^^^O-Si-- *:* i i r1 on kuten edellä määriteltiin, paitsi vety, ja sitten e* 109686 c) kaavan II tai III mukainen yhdiste saatetaan tripletti-herkistettyyn fotoisomerointiin ja suojaryhmän poistoon halutun kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on CH2", U on tai - (CH2) 3- on vety, metyyli tai etyyli, R2 ja R3 ovat metyyli tai etyyli ja Z on hydroksi.

3. Jonkin patenttivaatimuksen 1-2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen diastereoisomeeri puhtaassa muodossa; tai tällaisten diastereo-isomeerien seos.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että valmistetaan yhdisteen diastereomeeri, jossa on tyydyttynyt sivuketju, jonka 20-asemassa on S-konfiguraatio.

5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste a) 1(S) ,3(R) ,20(S)-trihydroksi-20 -(4-etyyli-4-hydroksi-1-hek-syyli)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieeni; ··· b) 1(S),3(R)-dihydroksi-20(S)-metoksi-20-(4-etyyli-4-hydr- oksi-l-heksyyli) - 9,10-seco-pregna-5 (Z) , 7 (E) ,10(19) - trieeni ; » · · · : t.# c) 1 (S) , 3 (R) -dihydroksi-20 (S) -etoksi- (4-etyyli-4-hydroksi-l- » · » 'II.· heksyyli) -9,10-seco-pregna-5 (Z) , 7 (E) ,10(19) -trieeni . » · · > · · » * * · < « · ♦ ♦ · » ♦ » 1 » · * * 67 109686