FI107049B - Substituoitujen piperidiinien valmistus - Google Patents
Substituoitujen piperidiinien valmistus Download PDFInfo
- Publication number
- FI107049B FI107049B FI942457A FI942457A FI107049B FI 107049 B FI107049 B FI 107049B FI 942457 A FI942457 A FI 942457A FI 942457 A FI942457 A FI 942457A FI 107049 B FI107049 B FI 107049B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- defined above
- temperature
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
107049
Subsfcituoitujen piperidiinien valmistus
Keksinnön tausta Tämä keksintö koskee menetelmää substituoitujen pi-5 peridiinien valmistamiseksi.
Substituoidut piperidiinit, jotka voidaan valmistaa tämän keksinnön mukaisilla menetelmillä, ovat aine P -re-septoriantagonisteja ja ovat siksi käyttökelpoisia sellaisten sairauksien hoitamiseksi, joita välittää aine P 10 -ylimäärä.
Aine P on luonnollisesti esiintyvä undekapeptidi, joka kuuluu takykiniinien peptidiryhmään, jolloin viimeksi mainitut on nimetty niiden välittömän stimuloivan vaikutuksen sileälihaskudokseen perusteella. Spesifisemmin aine 15 P on farmakologisesti aktiivinen neuropeptidi, jota muo dostuu nisäkkäissä (joissa se on alunperin eristetty suolesta) ja jolla on karakteristinen aminohapposekvenssi, jota kuvaavat D. F. Veber et ai. US-patenttijulkaisussa nro 4 680 283. Aineen P ja muiden takykiniinien laajaa 20 osallistumista lukuisten sairauksien patofysiologiaan on alalla runsain mitoin esitelty. Esimerkiksi aineen P on osoitettu osallistuvan migreenikivun siirtymiseen [katso . B. E. B. Sandberg et ai.. Journal of Medicinal Chemistry * 25 (1982) 1009] sekä keskushermoston häiriöihin kuten ah- • · « •05·' distuneisuus ja skitsofrenia, hengitysteiden sairauksiin ••ΓΓ ja tulehdussairauksiin kuten astma ja vastaavasti nivel- • t ·.*·: reuma, reumaattisiin sairauksiin kuten sidekudoksen tuleh- « dus ja mahan ja suolen alueen häiriötiloihin ja mahan ja suolen alueen sairauksiin kuten haavainen paksusuolen tu-30 lehdus ja Crohnin sairaus jne. (katso D. Regoli kirjassa "Trends in Cluster Headache", toim. F. Sicuteri et ai. , t « ,···. Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, ss. 85 -95) .
« · « » · 2 107049
Keksinnön yhteenveto
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on: 5 H e*
H
10 jossa R1 on fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla C^o-alkoksisubstituentilla, joka on substituoitu yhdestä kolmeen fluoriatomilla, jolloin fenyyli voi lisäksi olla substituoitu yhdellä tai useammalla muulla substituentilla, jotka on valittu halogeenista, Cj.io-alkok-15 sista ja G^o-alkyylistä; ja R2 on fenyyli; jolloin menetelmä on tunnettu siitä, että pelkistetään yhdiste, jonka kaava on: N el _ ,Nv s
CC
; / jossa R1 ja R2 määritellään kuten edellä, ja näin * · « saatu yhdiste muutetaan haluttaessa hydrokloridisuolak- • » · *..i seen; • ·
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä on kiraalisia kes-,,‘j* kuksia, minkä vuoksi ne esiintyvät erilaisissa enantiomee- risissä muodoissa. Edellä esitetty kaava I kattaa tällais-30 ten yhdisteiden kaikki optiset isomeerit ja niiden seok-set.
• · .·♦·. Menetelmän mukaan: (a) yhdiste, jonka kaava on: NHg
? CC
• · 3 107049 jossa R2 määritellään kuten edellä, saatetaan reagoimaan joko (i) yhdisteen kanssa, jonka kaava on R1C(=0)X, jossa R1 määritellään kuten edellä ja X on poistuva ryhmä (esim. kloori, bromi, jodi tai imidatsoli), minkä jälkeen 5 saatua amidia käsitellään pelkistimellä, (ii) yhdisteen kanssa, jonka kaava on R^HO, jossa R1 määritellään kuten edellä, pelkistimen läsnä ollessa, tai (iii) yhdisteen kanssa, jonka kaava on R1CH2X, jossa R1 määritellään kuten edellä ja X on poistuva ryhmä (esim. kloori, bromi, jodi, 10 mesylaatti tai tosylaatti) , kaavan II mukaisen yhdisteen tuottamiseksi, ja (b) näin muodostettu kaavan II mukainen yhdiste pelkistetään.
Edellä esitetyn kaavan IV mukainen yhdiste, jossa R2 15 määritellään kuten edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R1CHO, jossa R1 määritellään kuten edellä, kuivausaineen läsnä ollessa tai käyttäen laitteistoa, joka on suunniteltu poistamaan atseotrooppisesti muodostunutta vettä, imiinin tuottamiseksi, jonka kaava on: 20 cc" :.25 jossa R1 ja R2 määritellään kuten edellä, minkä C ς : jälkeen joko imiini pelkistetään vedyllä kaavan I mukaisen ** yhdisteen muodostamiseksi suoraan, tai imiini saatetaan • · ·
·* reagoimaan pelkistimen kanssa edellä esitetyn kaavan II
30 mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R1 ja R2 määri-tellään kuten edellä, minkä jälkeen kaavan II mukainen « yhdiste saatetaan reagoimaan pelkistimen kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi.
Kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa R1 määritellään 35 kuten edellä, valmistetaan menetelmän mukaan, jossa (a) ,Cj yhdiste, jonka kaava on: * · • · • · · • · » 4 107049 NH.
CC - jossa Q on vety, kloori, fluori, bromi tai jodi, saatetaan reagoimaan joko (i) yhdisteen kanssa, jonka kaava on R’-C^COX, jossa R1 määritellään kuten edellä ja X 10 on poistuva ryhmä (esim. kloori, bromi, jodi tai imidatso-li), minkä jälkeen saatua amidia käsitellään pelkistimel-lä, (ii) yhdisteen kanssa, jonka kaava on R^-CHO, jossa R1 määritellään kuten edellä, pelkistimen läsnä ollessa tai (iii) yhdisteen kanssa, jonka kaava on R^-CHjX, jossa R1 mää-15 ritellään kuten edellä ja X on poistuva ryhmä (esim. kloori, bromi, jodi, mesylaatti tai tosylaatti, yhdisteen tuottamiseksi, jonka kaava on: H R* 20 (III)
VsNKss0 j " jossa R1 ja Q määritellään kuten edellä; ja (b) näin • · « 1.25 muodostettu kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoi- ..Ιϊ* maan (R2) -halogeenin kanssa, jossa R2 määritellään kuten ♦ · ·.*·· edellä ja halogeeni on kloori, fluori, bromi tai jodi, 0<*:· siirtymämetallikatalysaattorin läsnä ollessa tai R2:n si-sältävän organometalliyhdisteen kanssa kuten (R2) -magne- « 30 siumhalogenidin tai (R2)-litiumin kanssa, joissa R2 määri-tellään kuten edellä ja halogenidi on kloridi, fluoridi, • i bromidi tai jodidi.
Edellä esitetyt kaavan V mukaiset yhdisteet, joissa Q määritellään kuten edellä, muutetaan edellä esitetyn 35 kaavan II mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R1 määritellään kuten edellä, jolloin menetelmän mukaan: (a) lisätään * « * · * φ « • · 5 107049 -CH2R1, jossa R1 määritellään kuten edellä, aminoryhmään reaktiolla joko (i) yhdisteen kanssa, jonka kaava on R1C(=0)X, jossa R1 määritellään kuten edellä ja X on poistuva ryhmä (esim. kloori, bromi, jodi tai imidatsoli), 5 minkä jälkeen saatua amidia käsitellään pelkistimellä, (ii) yhdisteen kanssa, jonka kaava on R1CHO, jossa R1 määritellään kuten edellä, pelkistimen läsnä ollessa, tai (iii) yhdisteen kanssa, jonka kaava on R1CH2X, jossa R1 määritellään kuten edellä ja X on poistuva ryhmä (esim. kloo- 10 ri, bromi, jodi, mesylaatti tai tosylaatti); ja (b) Q korvataan R2:lla reaktiolla R2:n sisältävän organometalliyh-disteen kanssa kuten (R2) -magnesiumbromidin tai (R2) -litium, tai (R2)-halogeenin, jossa halogeeni on kloori, fluori, bromi tai jodi, kanssa; tai edeltävät reaktiovaiheet 15 (a) ja (b) suoritetaan käänteisessä järjestyksessä.
Edellä esitetyt kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan menetelmällä, joissa R1 ja R2 määritellään kuten edellä, jolloin menetelmän mukaan edellä esitetyn kaavan III mukainen yhdiste, jossa R1 ja Q määritellään kuten 20 edellä, saatetaan reagoimaan R2-halogeenin kanssa, jossa R2 määritellään kuten edellä ja halogeeni on kloori, fluori, bromi tai jodi, siirtymämetallikatalysaattorin läsnä ol-, lessa, tai R2:n sisältävän organometalliyhdisteen kanssa j '* kuten (R2)-magnesiumbromidi tai (R2)-litium, joissa R2 mää- ;.25 ritellään kuten edellä, edellä esitetyn kaavan II mukaisen « yhdisteen tuottamiseksi, jossa R1 ja R2 määritellään kuten « 1 •*fV* edellä, minkä jälkeen näin muodostettu kaavan II mukainen ; yhdiste pelkistetään.
»· · t« • Kaavan I mukaisen yhdisteen sen enantiomeerin val-30 mistamiseksi, jonka absoluuttinen stereokemia on edellä kaavalle I esitetyn mukainen ja jossa R1 on 5-trifluorime-toksi-2-metoksifenyyli ja R2 on fenyyli, käytetään menetelmää, jonka mukaan tällaisen yhdisteen raseeminen seos saa-tetaan reagoimaan (S)-(+)-mantelihapon kanssa sopivassa ; 35 reaktion suhteen inertissä liuottimessa, liuotin poiste- • 1 1 « « ·.
9 « • · · * · 6 107049 taan suodattamalla ja saatua suolaa käsitellään sopivalla emäksellä.
Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus
Esillä olevan keksinnön mukaisia menetelmiä ja 5 tuotteita havainnollistaa seuraava reaktiokaavio. Ellei toisin ole mainittu, reaktiokaaviossa ja sitä seuraavassa selitysosuudessa kaavat I, II, III, IV ja V ja substituen-tit R1, R2, R3, Q, X ja halogeeni määritellään kuten edellä.
NH.
CX-x CC..... CC - I f cc -
H
; 25 \ i I <r> V1
r · · · H
:,i3Ö Kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktio kaavan R1CHO
mukaisen yhdisteen kanssa kaavan II mukaisen yhdisteen ·;·1: tuottamiseksi suoritetaan tyypillisesti pelkistimen läsnä ollessa, esim. natriumsyaaniborohydridi, natriumtriasetok-, 1 , siborohydridi, natriumborohydridi, vety ja metallikataly- « I 4 ';3[i} saattori, sinkki ja kloorivetyhappo tai muurahaishappo, I · '··. lämpötilassa noin -60 - noin 50 °C. Sopivia reaktion suh- · 7 107049 teen inerttejä liuottimia tähän reaktioon ovat alemmat alkoholit (esim. metanoli, etanoli ja isopropanoli), etikka-happo ja tetrahydrofuraani (THF). Edullisesti liuotin on etikkahappo ja lämpötila on noin 25 °C ja pelkistin on nat-5 riumtriasetoksiborohydridi.
Vaihtoehtoisesti kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktio kaavan R^HO mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa kuivausaineen läsnä ollessa tai käyttäen laitteistoa, joka on suunniteltu poistamaan atseotrooppisesti muodostu-10 nutta vettä, imiinin tuottamiseksi, jonka kaava on: CT' 15 joka saatetaan sitten reagoimaan pelkistimen kanssa kuten edellä kuvataan, edullisesti natriumtriasetoksiboro-hydridin kanssa suunnilleen huoneenlämpötilassa. Imiinin 20 valmistaminen suoritetaan yleensä reaktion suhteen iner-tissä liuottimessa kuten bentseeni, ksyleeni tai tolueeni, edullisesti tolueeni, lämpötilassa noin 25 - noin 110 °C, edullisesti suunnilleen liuottimen palautus jäähdytyslämpö-\ tilassa. Sopivia kuivausaineita/liuotinsysteemejä ovat
I 4 I
j 25 titaniumtetrakloridi/dikloorimetaani ja molekyyliseula-
« 4 I
**V aine/THF. Edullinen on titaniumtetrakloridi/dikloorimetaa-• ♦ ^ ni.
• · ·
** ** Kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktio kaavan R1CH2X
mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan tyypillisesti reak-:.SÖ tion suhteen inertissä liuottimessa kuten dikloorimetaa-nissa tai THF:ssä, edullisesti trikloorimetäänissä, lämpö-*:*·: tilassa noin 0 - noin 60 °C, edullisesti noin 25 °C:ssa.
• Kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktio kaavan R1C(=0)X
, mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan tyypillisesti iner-tissä liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa (THF) tai « * dikloorimetaanissa lämpötilassa noin -20 - noin 60 °C:ssa, 4 4# 8 107049 edullisesti dikloorimetaanissa noin 25 °C:ssa. Saatu amidi pelkistetään käsittelemällä pelkistimellä kuten boraanidi-metyylisulfidikompleksilla, litiumaluminiumhydridillä tai di-isobutyylialuminiumhydridillä inertissä liuottimessa 5 kuten etyylieetterissä tai THF:ssä. Reaktiolämpötila voi olla noin 0 °C:sta suunnilleen liuottimen palautusjäähdy-tyslämpötilaan. Edullisesti pelkistys suoritetaan käyttäen boraanidimetyylisulfidikompleksia THF:ssä noin 60 °C:ssa.
Kaavan II mukainen pyridiini pelkistetään kaavan I 10 mukaisen vastaavan piperidiinin muodostamiseksi yleensä käyttäen joko natriumia alkoholissa, litiumaluminiumhydri-di/aluminiumtrikloridia, elektrolyyttistä pelkistämistä tai vetyä metallikatalysaattorin läsnä ollessa. Pelkistäminen natriumilla suoritetaan yleensä kiehuvassa alkoho-15 lissa, edullisesti butanolissa lämpötilassa noin 20 °C:sta suunnilleen liuottimen palautusjäähdytyslämpötilaan, edullisesti noin 120 °C:ssa. Pelkistäminen litiumaluminiumhyd-ridi/aluminiumtrikloridilla suoritetaan tavallisesti eetterissä, THF:ssä tai dimetoksietaanissa, edullisesti eet-20 terissä, lämpötilassa noin 25 - noin 100 °C, edullisesti suunnilleen huoneenlämpötilassa. Elektrolyyttinen pelkistäminen suoritetaan edullisesti huoneenlämpötilassa, mutta lämpötilat noin 10 - noin 60 °C ovat myös sopivia.
·. Hydraus metallikatalysaattorin läsnä ollessa on • « « ; 2<5 edullinen pelkistysmenetelmä. Sopivia hydrauskatalysaatto-
• · I
**V reita ovat palladium, platina, nikkeli ja rodium. Edulli-**“. nen hydrauskatalysaattori on platina hiilellä. Reaktioläm- t · l *· pötila voi olla noin 10 - noin 50 °C, jolloin edullinen on ...i noin 25 °C. Hydraus suoritetaan yleensä paineessa noin • « « '•M 1,5 - noin 4 ilmakehää, edullisesti noin 3,0 ilmakehää.
Kaavan V mukaisen yhdisteen reaktio kaavan R1CHO *:·*: mukaisen yhdisteen kanssa kaavan III mukaisen yhdisteen muodostamiseksi suoritetaan tyypillisesti pelkistimen ku-. ten natriumsyaanibobohydridin, natriumtriasetoksiborohyd- ;35 ridin, vedyn ja metallikatalysaattorin, sinkin ja kloori- '···* vetyhapon tai muurahaishapon läsnä ollessa lämpötilassa 9 107049 noin -60 - noin 50 °C. Sopivia reaktion suhteen inerttejä liuottimia tähän reaktioon ovat alemmat alkoholit (esim. metanoli, etanoli ja isopropanoli), etikkahappo ja tetra-hydrofuraani. Edullinen liuotin on etikkahappo ja edulli-5 nen lämpötila on noin 25 °C. Natriumtriasetoksiborohydridi on edullinen pelkistin.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistus kaavan III mukaisista vastaavista yhdisteistä suoritetaan kuten edellä mainittiin saattamalla sopiva kaavan III mukainen 10 yhdiste reagoimaan (R2)-halogeenin kanssa siirtymämetalli-katalysaattorin läsnä ollessa tai R2:n sisältävän organome-talliyhdisteen kanssa. Siirtymämetallikatalysaattori on valinnainen reaktioissa, joissa käytetään R2:n sisältävää organometalliyhdistettä. Esimerkkejä sopivista R2:n sisäl-15 tävistä orgaanisista yhdisteistä ovat (R2) -magnesiumsbromi-di ja (R2)-litium. Tämä reaktio suoritetaan tyypillisesti reaktion suhteen inertissä liuottimessa katalysaattorin kuten nikkelin, kuparin tai palladiumin läsnä ollessa lämpötilassa noin 0 - noin 60 °C, edullisesti noin 25 °C. Esi-20 merkkejä reaktion suhteen inerteistä liuottimista, joita voidaan käyttää, ovat THF, eetteri ja tolueeni. Edullinen liuotin on THF ja edullinen katalysaattori on [l,2-bis(di-fenyylifosfino)etaani]nikkeli(II)kloridi.
·. Kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R1 on 5-trifluo-
• I I
2.5 rimetoksi-2-metoksifenyyli ja R2 on fenyyli, raseemisen *'*.* seoksen erottaminen tällaisen yhdisteen ( + ) -enantiomeerin « < <· *;·· valmistamiseksi suoritetaan yleensä käyttäen metanolia, • · o ’· '* etanolia, isopropanolia, dikloorimetaania, kloroformia, ..1: hiilitetrakloridia tai isopropyylieetteriä, edullisesti • * (r ;„SÖ isopropyylieetteriä, orgaanisena reaktion suhteen inertti-nä liuottimena. Edullisesti erotus suoritetaan yhdistämäl- *:··· lä kaavan I mukaisen yhdisteen raseemista seosta ja (S)-(+)-mantelihappoa isopropyylieetterissä ja sekoitta-,· t maila seosta optisesti rikastetun mantelihapposuolasakan '3'S muodostamiseksi. Optisesti rikastettu sakka uudelleenki- < i · • · teytetään sitten edullisesti kahdesti isopropyylieetteris- « « 10 107049 tä, minkä jälkeen uudelleenkiteytetty sakka muutetaan kaavan I mukaisen optisesti puhtaan yhdisteen vapaaksi emäkseksi osittamalla se dikloorimetaaniin ja emäksen, kuten natriumhydroksidi, natriumbikarbonaatti tai kaliumbikarbo-5 naatti, edullisesti natriumhydroksidi, vesiliuokseen, tai sekoittamalla suolan alkoholiliuosta emäksisen ioninvaih-tohartsin kanssa. Vapaa emäs, joka liuotetaan metyleeni-kloridiin, voidaan sitten muuttaa vastaavaksi kloorivety-happosuolaksi. Mandelaatti voidaan eristää lämpötilassa 10 noin 0 - noin 40 °C; edullinen on noin 25 °C.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden hapettaminen kaavan II mukaisten vastaavien yhdisteiden muodostamiseksi suoritetaan yleensä käyttäen palladiumia hiilellä, platinaa tai nikkeliä hapettimena ja ksyleeniä, bentseeniä tai toluee-15 nia liuottimena. Palladium hiilellä ja ksyleeni ovat edullisia. Tämä reaktio voidaan suorittaa lämpötiloissa noin 50 - noin 150 °C, edullisesti noin 100 °C:ssa.
Missään reaktiossa, jota käsitellään tai havainnollistetaan edellä, paine ei ole kriittinen ellei toisin ole 20 mainittu. Paineet noin 0,5 ilmakehää - noin 5,0 ilmakehää ovat yleensä hyväksyttäviä ja kätevyyden vuoksi ympäristön paine, eli noin 1 ilmakehä, on edullinen.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat esillä olevan keksinnön mukaisia menetelmiä ja yhdisteitä, mutta eivät : £5 rajoita sen suojapiiriä.
***.* Esimerkki 1 ♦ e & ***' Cis-3- (2-metoksi-5-trif luorimetoksibentsyyliamino) - • i · * ** 2-fenyylipiperidiinihydrokloridi ♦«<·· A. 2-kloori-3- (2-metoksi-5-tri£luorimetoksibentsyy- • 4 , :.SÖ liamino)pyridiini 75 ml:n 3-kaulaiseen pyöröpohjakolviin, joka oli *:**: varustettu mekaanisella sekoittajalla, lämpömittarilla, lisäyssuppilolla ja typensisäänvirtausputkella, panostettiin 29 ml etikkahappoa ja 1,45 g (11,3 mmol) 3-atnino-2- .35 klooripyridiiniä. Seosta sekoitettiin 5 minuutin ajan 25 °C:ssa liukenemisen saamiseksi. Saatuun liuokseen lisät- « · 11 107049 tiin 3,10 g (14,1 mmol/l,25 ekvivalenttia) 2-metoksi-5-trifluorimetoksibentsaldehydiä. Natriumtriasetoksiboro-hydridiä (4,79 g, 22,6 mmol, 2,0 ekvivalenttia) lisättiin pieninä erinä pitäen lämpötila alle 25 °C:ssa. Reaktioseos-5 ta sekoitettiin 22 tunnin ajan 25 °C:ssa, minkä jälkeen siihen lisätiin vielä 0,5 g natriumtriasetoksiborohydri-diä. Reaktioseosta sekoitettiin vielä 1 tunnin ja 15 minuutin ajan, minkä jälkeen se haihdutettiin tyhjössä 12,5 ml:ksi, joka ositettiin 26 ml:aan kumpaakin metylee-10 nikloridia ja vettä. pH säädettiin 9,5:ksi lisäämällä 25-%:ista natriumhydroksidiliuosta pitäen lämpötila samalla jäähdyttämällä 25-30 °C:ssa. Faasit erotettiin ja ve-sifaasi pestiin 14,5 ml:11a metyleenikloridia. Metyleeni-kloridifaasit yhdistettiin ja kuivattiin magnesiumsulfaa-15 tiliä. Magnesiumsulfaatti poistettiin suodattamalla ja metyleenikloridisuodos haihdutettiin kuiviin ja korvattiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin keltainen öljy (3,49 g/saanto 92,8 paino-%). Tuotteen rakenne määritettiin korkean erotuskyvyn nmr:llä ja GC/MS:llä. ^-nmr (CDC13) 7,70 20 (kaksois-d, 1H) ; 7,09 (leveä s, 1H) ; 7,02 (m, 2H) ; 6,85 (m, 2H); 4,95 (t, 1H); 4,36 (d, 2H); 3,88 (s, 3H).
B. 3- (2-metoksi-5—trifluorimetoksibentsyyliamino) - 2-fenyylipyridiini ·. 250 ml:n 3-kaulaiseen pyöröpohjakolviin, joka oli
• · I
; 25 varustettu mekaanisella sekoittajalla, lämpömittarilla, • ( i **V lisäyssuppilolla ja typensisäänvirtausputkella, panostet- ·1·1. tiin 98,1 ml tetrahydrof uraania, 3,27 g (9,83 mmol) » ♦ · *· 'J 2-kloori-3-(2-metoksi-5-trifluorimetoksibentsyyliamino)py- ... ridiiniä ja 1,93 g (2,95 mmol) bis (trifenyylifosfino) nik- « · « :.S0 keli(II)kloridia. Mustaa reaktioseosta sekoitettiin
25 °C:ssa 40 minuutin ajan. Fenyylimagnesiumbromidia (1 M
·:1·; liuos THF: ssä, 38,4 ml, 38,4 mmol) lisättiin 25 minuutin aikana ja saatua muscaa lietettä sekoitettiin 2 tunnin .1 ajan 25 °C:ssa. Tänä aikana reaktiota tarkkailtiin ohut- « « · ';35 levykromatografisella määrityksellä. Reaktioseos jäähdy- • · *···1 tettiin 4 °C:seen ja reaktio keskeytettiin lisäämällä · « · · • · · • · 12 107049 5,89 ml etikkahappoa. Reaktioseos haihdutettiin tyhjössä pieneksi tilavuudeksi, joka ositettiin 100 ml:aan kumpaakin tolueenia ja vettä. Orgaaninen faasi pestiin useaan kertaan vedellä ja haihdutettiin öljyksi. Öljyä kolonni-5 kromatografisesti puhdistamalla saatiin 1,88 g (51,1 %) haluttua materiaalia (öljynä). Tämän yhdisteen rakenne määritettiin korkean erotuskyvyn nmr:n perusteella. ^-NMR (CDC13) 8,05 (d, 1H); 7,63 (d, 2H); 7,45 (m, 3H); 7,12 (leveä s, 1H) ; 7,08 (m, 2H); 6,93 (kaksois-d, 1H) ; 6,85 (d, 10 1H); 4,71 (t, 1H); 4,26 (d, 2H); 3,78 (s, 3H).
C. Cis-3- (2-metoksi-5-trifluorimetoksibentsyyliami-no)-2-fenyylipiperidiinihydrokloridi 250 ml:n Parr-kolviin panostettiin 5,1 g katalysaattoria 5 % Pt/C, 85 ml 1,0 M HC1/CH30H-liuosta ja 1,7 g 15 3-(2-metoksi-5-trifluorimetoksibentsyyliamino)-2-fenyyli- pyridiiniä. Reaktioseosta hydrattiin 3,2 - 3,5 kp:n/cm2 vetypaineessa ympäristön lämpötilassa 9,5 tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin CeliteR:llä ja kakku pestiin meta-nolilla, minkä jälkeen suodos haihdutettiin valkoiseksi 20 kiinteäksi aineeksi. Tämä materiaali uudelleenlietettiin asetonitriiliin ympäristön lämpötilassa, suodatettiin eroon ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,52 g (25,2 %) valkoista materiaalia. Tämän materiaalin identiteetti määri- ·. tettiin korkean erotuskyvyn NMRrllä.
« · < ! 25 Esimerkki 2 • « 1 • t t *'*.* (2S,3S) -3- (2-metoksi-5-trifluorimetoksibentsyyli) - « · f ··· amino-2-fenyylipiperidiinin S- (+) -mantelihapposuola « 1 » '· *' Liuokseen, jossa oli 210 mg (0,55 mmol) cis-3-(2- metoksi-5-trifluorimetoksibentsyyli) amino-2-fenyylipipe- • < ' ridiiniä 20 mltssa isopropyylieetteriä, lisättiin 83,9 mg (0,55 mmol) S-(+)-mantelihappoa. Seosta keitettiin palau-·;··: tus jäähdyttäen kaiken hapon liuottamiseksi. 5 minuutin kuluttua seosta tuli samea ja siihen lisättiin vielä 12 ml , isopropyylieetteriä. Seosta keitettiin palautus jäähdyttäen j!5 ja samalla sekoittaen vielä 10 minuutin ajan, minkä jäl- *...* keen se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, jossa sitä se- • · • » · · • « 13 107049 koitettiin 3 tunnin ajan. Valkoinen kiinteä aine otettiin talteen tyhjösuodatuksella ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 112,3 mg (76,4 % teoreettisesta saannosta) haluttua suolaa; sp. 145 - 147 °C.
5 [a]D25 = +57,7°, c = 0,66, MeOH.
80 mg:n erä mandelaattisuolaa liuotettiin 15 ml:aan dikloorimetaania ja liuos pestiin natriumhydroksidin 10-%:isella vesiliuoksella. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdu-10 tettiin kuiviin tyhjössä. Tehokkaassa tyhjössä kuivaamalla saatiin 53 mg (92,8 %) (2S,3S)-3-(2-metoksi-5-trifluorime-toksibentsyyli)amino-2-fenyylipiperidiiniä öljynä.
[a] D25 = +49,9°, c = 1,01, CHC13.
Hydrokloririsuolan valmistamiseksi 40 mg erotettua 15 amiinia liuotettiin 10 ml:aan dietyylieetteriä ja kloori- vetykaasua kuplitettiin liuokseen. 20 minuutin sekoituksen jälkeen valkoinen kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, se pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 36 mg (73 %:n saanto) (2S,3S)-3-(2-20 metoksi-5-trifluorimetoksibentsyyli)amino-2-fenyylipiperi- diinihydrokloridia; sp. 251 - 255 °C.
[a]D25 = +67,2°, C = 0,97, MeOH.
• 4 4 « • • 4
1 4 I
• I i • ·· · 4 f r 441» « · 1 • 1 4 1 « » · · 0 t « · • « · • 4 1 • · e 4 4 4 • · « · · • »4 • · « · • · • · • » > · · • · · • « · « «
Claims (3)
107049
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisen piperidiinijohdannaisen valmistamiseksi 5 tt^·· 10 jossa R1 on fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla Q^o-alkoksisubstituentilla, joka on substituoitu yhdestä kolmeen fluorlatomilla, jolloin fenyyli voi lisäksi olla substituoitu yhdellä tai useammalla muul-15 la substituentilla, jotka on valittu halogeenista, Ο,__10-alkoksista ja C^Q-alkyylistä; ja R2 on fenyyli; tunnettu siitä, että pelkistetään yhdiste, jonka kaava on:
20. R1 ar - ! 25 jossa R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, ja näin saatu v **V yhdiste muutetaan haluttaessa hydrokloridisuolakseen. • f - ··1’ 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, • O · tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukai-nen yhdiste, jossa R1 on 5-trifluorimetoksi-2-metoksife- » · N \t3Ö nyyli ja R2 on fenyyli. t m m I i i • « « « · « • · • · · 107049
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US80066791 | 1991-11-27 | ||
| US07/800,667 US5364943A (en) | 1991-11-27 | 1991-11-27 | Preparation of substituted piperidines |
| PCT/US1992/009929 WO1993011110A1 (en) | 1991-11-27 | 1992-11-24 | Preparation of substituted piperidines |
| US9209929 | 1992-11-24 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI942457A0 FI942457A0 (fi) | 1994-05-26 |
| FI942457A FI942457A (fi) | 1994-05-26 |
| FI107049B true FI107049B (fi) | 2001-05-31 |
Family
ID=25179032
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI942457A FI107049B (fi) | 1991-11-27 | 1994-05-26 | Substituoitujen piperidiinien valmistus |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5364943A (fi) |
| EP (1) | EP0619806B1 (fi) |
| JP (1) | JP2587903B2 (fi) |
| KR (1) | KR0150254B1 (fi) |
| AT (1) | ATE132487T1 (fi) |
| AU (1) | AU670765B2 (fi) |
| BR (1) | BR9206823A (fi) |
| CA (1) | CA2124083C (fi) |
| CZ (1) | CZ292947B6 (fi) |
| DE (1) | DE69207429T2 (fi) |
| DK (1) | DK0619806T3 (fi) |
| ES (1) | ES2081636T3 (fi) |
| FI (1) | FI107049B (fi) |
| GR (1) | GR3018679T3 (fi) |
| HU (1) | HUT70514A (fi) |
| NO (1) | NO300970B1 (fi) |
| PL (1) | PL173659B1 (fi) |
| RU (1) | RU2081112C1 (fi) |
| WO (1) | WO1993011110A1 (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994003445A1 (en) * | 1992-08-04 | 1994-02-17 | Pfizer Inc. | 3-benzylamino-2-phenyl-piperidine derivatives as substance p receptor antagonists |
| CA2162400A1 (en) * | 1993-05-28 | 1994-12-08 | William M. Snyder | Process for preparing and resolving 2-phenyl-3-aminopiperidine |
| GB9317987D0 (en) * | 1993-08-26 | 1993-10-13 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| TW340842B (en) * | 1995-08-24 | 1998-09-21 | Pfizer | Substituted benzylaminopiperidine compounds |
| PT780375E (pt) | 1995-12-21 | 2002-12-31 | Pfizer | 3-¬(benzilo substituido em 5)amino|-2-phenilpiperidinas como antagonistas da substancia p |
| US5922898A (en) * | 1997-04-08 | 1999-07-13 | Catalytica Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing biaryl compounds |
| US6194599B1 (en) | 1997-04-08 | 2001-02-27 | Catalytica, Inc. | Process for preparing biaryl compounds |
| NZ329807A (en) * | 1997-04-23 | 2000-07-28 | Pfizer | NK-1 receptor antagonists and P receptor antagonists 2-Diarylmethyl-3-amino-1-azabicyclo[2.2.2]octane derivatives and amino substituted N-containing rings as agents for treating irritable bowel syndrome |
| CA2291734A1 (en) | 1997-06-27 | 1999-01-07 | Merck Sharp & Dohme Limited | Substituted 3-(benzylamino)piperidine derivatives and their use as therapeutic agents |
| DE19824470A1 (de) * | 1998-05-30 | 1999-12-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE60014216T2 (de) | 1999-02-24 | 2006-03-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-Phenylpyridinderivate und deren Verwendung als NK-1 Rezeptorantagonisten |
| RS49964B (sr) * | 1999-05-17 | 2008-09-29 | Pfizer Products Inc., | Postupak za dobijanje 2-fenil-3-aminopiridina,njegovih supstituisanih fenil derivata, i njegovih soli |
| US6962999B2 (en) * | 2001-07-25 | 2005-11-08 | Pharmacore, Inc. | Process for preparing unsymmetrical biaryls and alkylated aromatic compounds from arylnitriles |
| US6911544B2 (en) * | 2002-10-23 | 2005-06-28 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of (S,S)-cis-2-phenyl-3-aminopiperidine |
| US7105467B2 (en) * | 2003-07-08 | 2006-09-12 | Pharmacore, Inc. | Nickel catalyzed cross-coupling reactions between organomagnesium compounds and anisole derivatives |
| TWI280239B (en) | 2003-07-15 | 2007-05-01 | Hoffmann La Roche | Process for preparation of pyridine derivatives |
| US7105707B2 (en) * | 2003-12-17 | 2006-09-12 | Pharmacore, Inc. | Process for preparing alkynyl-substituted aromatic and heterocyclic compounds |
| JP5523706B2 (ja) | 2005-09-23 | 2014-06-18 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 新規投薬配合物 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3560510A (en) * | 1969-03-05 | 1971-02-02 | Aldrich Chem Co Inc | 2-benzhydrylquinuclidines |
| CA1160229A (en) * | 1979-03-13 | 1984-01-10 | Pieter T. Haken | Pyridyliminomethylbenzene derivatives |
| GB2056974B (en) * | 1979-07-19 | 1984-02-29 | Shell Int Research | Heterocyclic acylamino compounds having fungicidal herbicidal and plant-growth regulating properties |
| CA1231710A (en) * | 1979-07-19 | 1988-01-19 | Haken Pieter Ten | Heterocyclic compounds having fungicidal, herbicidal and plant-growth regulating properties |
| GB2067187B (en) * | 1979-12-07 | 1983-11-30 | Cosmos Enterprise | Process for the preparation of 1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-benzylpiperidino)-1-propanol and acid addition salts thereof |
| EP0100158A3 (en) * | 1982-07-28 | 1985-03-27 | The Upjohn Company | (3-pyridinyl)heteroalkarylalkanols, alkanoic acids and esters |
| US4552960A (en) * | 1983-06-20 | 1985-11-12 | Eli Lilly And Company | Fungicidal amines |
| US4680283A (en) * | 1984-09-26 | 1987-07-14 | Merck & Co., Inc. | Analogs of substance P and eledoisin |
| MX18467A (es) * | 1988-11-23 | 1993-07-01 | Pfizer | Agentes terapeuticos de quinuclidinas |
| WO1991009844A1 (en) * | 1990-01-04 | 1991-07-11 | Pfizer Inc. | Substance p antagonists |
| EP0532515B1 (en) * | 1990-05-31 | 1996-10-23 | Pfizer Inc. | Preparation of substituted piperidines |
| US5138060A (en) * | 1991-01-03 | 1992-08-11 | Pfizer Inc. | Process and intermediates for preparing azabicyclo(2.2.2)octan-3-imines |
| CA2100163A1 (en) * | 1991-01-10 | 1992-07-11 | John A. Lowe, Iii | N-alkyl quinuclidinium salts |
| CA2106200C (en) * | 1991-03-26 | 1996-11-19 | Terry J. Rosen | Stereoselective preparation of substituted piperidines |
| ES2092113T3 (es) * | 1991-06-20 | 1996-11-16 | Pfizer | Derivados fluoroalcoxibencilamino de heterociclos que contienen nitrogeno. |
| TW202432B (fi) * | 1991-06-21 | 1993-03-21 | Pfizer |
-
1991
- 1991-11-27 US US07/800,667 patent/US5364943A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-11-24 JP JP5510148A patent/JP2587903B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-24 AT AT92925298T patent/ATE132487T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-11-24 EP EP92925298A patent/EP0619806B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-24 HU HU9401584A patent/HUT70514A/hu unknown
- 1992-11-24 PL PL92303982A patent/PL173659B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-11-24 BR BR9206823A patent/BR9206823A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-11-24 ES ES92925298T patent/ES2081636T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-24 DE DE69207429T patent/DE69207429T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-24 WO PCT/US1992/009929 patent/WO1993011110A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-11-24 KR KR1019940701782A patent/KR0150254B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-11-24 CZ CZ19941300A patent/CZ292947B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-11-24 AU AU31408/93A patent/AU670765B2/en not_active Ceased
- 1992-11-24 DK DK92925298.9T patent/DK0619806T3/da active
- 1992-11-24 RU RU9294027570A patent/RU2081112C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-11-24 CA CA002124083A patent/CA2124083C/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-05-26 NO NO941958A patent/NO300970B1/no unknown
- 1994-05-26 FI FI942457A patent/FI107049B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-07-12 US US08/273,662 patent/US5663349A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-01-17 GR GR960400080T patent/GR3018679T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5663349A (en) | 1997-09-02 |
| EP0619806A1 (en) | 1994-10-19 |
| DE69207429T2 (de) | 1996-05-15 |
| FI942457A0 (fi) | 1994-05-26 |
| HU9401584D0 (en) | 1994-08-29 |
| CZ130094A3 (en) | 1995-11-15 |
| JPH06510795A (ja) | 1994-12-01 |
| HUT70514A (en) | 1995-10-30 |
| KR0150254B1 (ko) | 1998-10-15 |
| ES2081636T3 (es) | 1996-03-16 |
| BR9206823A (pt) | 1995-04-25 |
| NO941958L (no) | 1994-05-26 |
| DK0619806T3 (da) | 1996-02-05 |
| NO941958D0 (no) | 1994-05-26 |
| CZ292947B6 (cs) | 2004-01-14 |
| WO1993011110A1 (en) | 1993-06-10 |
| DE69207429D1 (de) | 1996-02-15 |
| AU670765B2 (en) | 1996-08-01 |
| RU2081112C1 (ru) | 1997-06-10 |
| US5364943A (en) | 1994-11-15 |
| FI942457A (fi) | 1994-05-26 |
| NO300970B1 (no) | 1997-08-25 |
| AU3140893A (en) | 1993-06-28 |
| PL173659B1 (pl) | 1998-04-30 |
| CA2124083C (en) | 2001-08-14 |
| JP2587903B2 (ja) | 1997-03-05 |
| ATE132487T1 (de) | 1996-01-15 |
| EP0619806B1 (en) | 1996-01-03 |
| GR3018679T3 (en) | 1996-04-30 |
| CA2124083A1 (en) | 1993-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI107049B (fi) | Substituoitujen piperidiinien valmistus | |
| RU2105001C1 (ru) | Способ получения замещенных 3-аминопиперидинов | |
| KR0160142B1 (ko) | 치환된 피페리딘의 제조방법 | |
| JP2965675B2 (ja) | （―）―１―ベンジル―４―〔（５，６―ジメトキシ―１―インダノン）―２―イル〕メチルピペリジンの製造方法 | |
| EP0522914A1 (fr) | Dérivés de 2-pipéridinylpyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| WO1991007402A1 (en) | Azabicyclo amides and esters as 5-ht3 receptor antagonists | |
| JPH10279552A (ja) | ７−（ｎ−置換アミノ）−２−フェニルヘプタン酸 エステル誘導体及び該誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |