ES2935573T3

ES2935573T3 - Compuestos de organonitro tioéter y usos médicos de estos

Info

Publication number: ES2935573T3
Application number: ES12839088T
Authority: ES
Inventors: Jan Scicinski; Bryan Oronsky
Original assignee: Epicentrx Inc
Current assignee: Epicentrx Inc
Priority date: 2011-10-07
Filing date: 2012-05-18
Publication date: 2023-03-08
Anticipated expiration: 2032-05-18
Also published as: US9139519B2; US9468625B2; US20140349988A1; EP2763667B1; WO2013052164A1; CA2850723A1; EP2763667A4; AU2012319071B2; AU2012319071A1; EP2763667A1; US20160081981A1; JP2014530811A; JP6019126B2; CA2850723C

Abstract

La invención proporciona compuestos de organonitro tioéter, composiciones que contienen dichos compuestos, compuestos de organonitro tioéter aislados y métodos para usar dichos compuestos y composiciones para tratar el cáncer en un paciente. Los compuestos organonitrotioéter ejemplares descritos en el presente documento incluyen 2-(3,3-dinitroazetidin-1-il)-2-oxoetiltioéteres y variantes de los mismos. Otro aspecto de la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto organonitrotioéter descrito en el presente documento, tal como un compuesto de fórmula I o II. Otro aspecto de la invención proporciona un método para tratar el cáncer en un paciente. El método comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de organonitrotioéter descrito en el presente documento, tal como un compuesto de Fórmula I o II, (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos de organonitro tioéter y usos médicos de estos

Referencia cruzada a la solicitud relacionada

Esta solicitud reivindica el beneficio y la prioridad de la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos número de serie 61/544,378 presentada el 7 de octubre de 2011.

Campo de la invención

La invención se refiere a compuestos de organonitro tioéter, composiciones que contienen tales compuestos y compuestos aislados, y dichas composiciones y compuestos para usar en el tratamiento del cáncer.

Antecedentes

El cáncer es un problema de salud significativo a pesar de los muchos avances realizados para detectar y tratar esta enfermedad. Las estrategias actuales para controlar el cáncer se basan en el diagnóstico temprano y en el tratamiento agresivo. Las opciones de tratamiento a menudo incluyen cirugía, radioterapia, quimioterapia, terapia hormonal o una combinación de estas. Aunque tales terapias proporcionan un beneficio a muchos pacientes, todavía existe la necesidad de mejores agentes terapéuticos para tratar varios tipos de cáncer.

El cáncer de próstata, el cáncer de mama y el cáncer de pulmón son las principales causas de muerte relacionada con el cáncer. El cáncer de próstata es la forma más común de cáncer entre los hombres, con una incidencia estimada del 30 % en los hombres mayores de 50 años. Además, la evidencia clínica indica que el cáncer de próstata humano tiene la propensión a hacer metástasis en los huesos y la enfermedad parece progresar inevitablemente desde un estado dependiente de andrógenos a un estado refractario a los andrógenos, lo que conduce a una mayor mortalidad de los pacientes. El cáncer de mama es una de las principales causas de muerte en las mujeres. Su riesgo acumulativo es relativamente alto; determinados informes indican que se espera que aproximadamente una de cada ocho mujeres desarrolle algún tipo de cáncer de mama a los 85 años en los Estados Unidos. Asimismo, el cáncer de pulmón es una de las principales causas de muerte relacionada con el cáncer y el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) representa aproximadamente el 80 % de estos casos. Los intentos de usar marcadores de proteínas séricas para el diagnóstico temprano del cáncer de pulmón no han producido resultados satisfactorios para la detección de rutina y los métodos de diagnóstico temprano, recientemente desarrollados mediante el uso de ADN sérico como un marcador de diagnóstico, están a la espera de una mayor validación.

El documento US 2011/130572 describe nitro compuestos cíclicos que incluyen ABDNAZ para usar en el tratamiento del cáncer.

El documento US 2002/137770 describe derivados de nitro piperidina para usar en el tratamiento del cáncer.

En consecuencia, existe la necesidad de nuevos regímenes de tratamiento para tratar estos y otros cánceres. La presente invención satisface esta necesidad y proporciona otras ventajas relacionadas.

Resumen

La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de organonitro como se especifica en la reivindicación 1, un compuesto de organonitro aislado como se especifica en la reivindicación 6 y dicha composición farmacéutica y compuesto aislado para usar en el tratamiento del cáncer. Varios aspectos y modalidades de la invención se describen con mayor detalle más abajo.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es un gráfico que muestra el volumen del tumor SCCVII en ratones C3H que (a) recibieron tratamiento con el Compuesto 1 o (b) no se trataron (es decir, ratones de control), como se describe en el Ejemplo 6.

Descripción detallada de la invención

La práctica de la presente invención emplea, a menos que se indique de cualquier otra manera, técnicas convencionales de química orgánica, farmacología, biología celular y bioquímica. Tales técnicas se explican en la literatura, tal como en "Comprehensive Organic Synthesis" (B.M. Trost & I. Fleming, eds., 1991-1992); "Current protocols in molecular biology" (F.M. Ausubel y otros, eds., 1987, y actualizaciones periódicas); y "Current protocols in immunology" (J.E. Coligan y otros, eds., 1991), cada una de los cuales se incorpora en la presente descripción como referencia en su totalidad. Varios aspectos de la invención se exponen más abajo en secciones; sin embargo, los aspectos de la invención descritos en una sección particular no deben limitarse a ninguna sección en particular.

I. Definiciones

Para facilitar la comprensión de la presente invención, se definen un número de términos y frases más abajo.

Los términos "un" y "una" como se usan en la presente descripción significan "uno o más" e incluyen el plural a menos que el contexto sea inapropiado.

El término "alquilo", como se usa en la presente descripción, se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado saturado, tal como un grupo lineal o ramificado de 1-12, 1-10 o 1-6 átomos de carbono, denominado en la presente descripción alquilo C1-C12, alquilo C1-C10 y alquilo C1-C6, respectivamente. Los grupos alquilo representativos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metil-1 -propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-1 -butilo, 3-metil-1-butilo, 2-metil-3-butilo, 2,2-dimetil-1 -propilo, 2-metil-1 -pentilo, 3-metil-1-pentilo, 4-metil-1 -pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-dimetil-1-butilo, 3,3-dimetil-1-butilo, 2-etil-1-butilo, butilo, isobutilo, tbutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, etcétera.

El término "cicloalquilo", como se usa en la presente descripción, se refiere a un hidrocarburo cíclico saturado, tal como un grupo hidrocarburo cíclico de 3-10, o 3-6 átomos de carbono, denominado en la presente descripción cicloalquilo C3-C10 y cicloalquilo C3-C6, respectivamente. Los grupos cicloalquilo representativos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etcétera.

El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo que está sustituido con al menos un halógeno. Por ejemplo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3 y similares.

El término "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo.

El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo.

El término "arilo" se reconoce en la técnica y se refiere a un grupo aromático carbocíclico. Los grupos arilo representativos incluyen fenilo, naftilo, antracenilo y similares. A menos que se especifique de cualquier otra manera, el anillo aromático puede estar sustituido en una o más posiciones del anillo con halógeno, alquilo, hidroxilo o alcoxilo. El término "arilo" incluye, además, sistemas de anillos policíclicos que tienen dos o más anillos carbocíclicos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos adyacentes (los anillos son "anillos fusionados") en donde al menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos y/o arilos.

El término "heteroarilo" se reconoce en la técnica y se refiere a grupos aromáticos que incluyen al menos un heteroátomo en el anillo. En determinados casos, un grupo heteroarilo contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos en el anillo. Los ejemplos representativos de grupos heteroarilo incluyen pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo y pirimidinilo, y similares. A menos que se especifique de cualquier otra manera, el anillo de heteroarilo puede estar sustituido en una o más posiciones del anillo con halógeno, alquilo, hidroxilo o alcoxilo. El término "heteroarilo" también incluye sistemas de anillos policíclicos que tienen dos o más anillos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos contiguos (los anillos son "anillos fusionados") en donde al menos uno de los anillos es heteroaromático, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos y/o arilos.

Los términos orto, meta y para están reconocidos en la técnica y se refieren a bencenos disustituidos en 1,2, 1,3 y 1,4, respectivamente. Por ejemplo, los nombres 1,2-dimetilbenceno y orto-dimetilbenceno son sinónimos.

Como se usa en la presente descripción, el término "heterocíclico" representa, por ejemplo, un anillo aromático o no aromático que contiene uno o más heteroátomos. Los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes entre sí. Los ejemplos de heteroátomos incluyen, pero no se limitan a nitrógeno, oxígeno y azufre. Los anillos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos son bien conocidos en la técnica. Algunos ejemplos no limitantes de anillos heterocíclicos aromáticos incluyen piridina, pirimidina, indol, purina, quinolina e isoquinolina. Los ejemplos no limitantes de compuestos heterocíclicos no aromáticos incluyen piperidina, piperazina, morfolina, pirrolidina y pirazolidina. Los ejemplos de anillos heterocíclicos que contienen oxígeno incluyen, pero no se limitan a furano, oxirano, 2H-pirano, 4H-pirano, 2H-cromeno y benzofurano. Los ejemplos de anillos heterocíclicos que contienen azufre incluyen, pero no se limitan a, tiofeno, benzotiofeno y paratiazina. Los ejemplos de anillos que contienen nitrógeno incluyen, pero no se limitan a, pirrol, pirrolidina, pirazol, pirazolidina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, piridina, piperidina, pirazina, piperazina, pirimidina, indol, purina, bencimidazol, quinolina, isoquinolina, triazol y triazina. Los ejemplos de anillos heterocíclicos que contienen dos heteroátomos diferentes incluyen, pero no se limitan a, fenotiazina, morfolina, paratiazina, oxazina, oxazol, tiazina y tiazol. El anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido en una o más posiciones del anillo con, por ejemplo, halógeno, azida, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, ácido carboxílico, -C(O)alquilo, -CO2alquilo, carbonilo, carboxilo, alquiltio, sulfonilo, sulfonamido, sulfonamida, cetona, aldehído, éster, porciones de heterociclilo, arilo o heteroarilo, -CF3, -CN o similares.

Los términos "amina" y "amino" se reconocen en la técnica y se refieren tanto a aminas sustituidas como no sustituidas, por ejemplo, una porción representada por la fórmula general -N(R50)(R51), en donde R50 y R51 cada uno independientemente representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquenilo, arilo, aralquilo o -(CH2)m-R61 o R50 y R51, tomados junto con el átomo de N al que están unidos, completan un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura del anillo; R61 representa un arilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heterociclo o un policiclo; y m es cero o un número entero en el intervalo de 1 a 8. En determinadas modalidades, cada uno de R50 y R51 representa independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo o -(CH2)m-R61.

Los términos "alcoxilo" o "alcoxi" se reconocen en la técnica y se refieren a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, que tiene un radical oxígeno unido al mismo. Los grupos alcoxilo representativos incluyen metoxi, etoxi, propiloxi, terc-butoxi y similares. Un "éter" son dos hidrocarburos unidos covalentemente por un oxígeno. En consecuencia, el sustituyente de un alquilo que convierte al alquilo en un éter es o se parece a un alcoxilo, tal como puede representarse mediante uno de -O-alquilo, -O-alquenilo, -O-alquinilo, -O-(CH2)m-R61, donde m y R61 se describieron anteriormente.

Determinados compuestos contenidos en las composiciones de la presente invención pueden existir en formas geométricas o estereoisómeras particulares. La presente invención contempla todos estos compuestos, que incluyen los isómeros cis y trans, los enantiómeros R y S, los diastereómeros, los isómeros (D), los isómeros (L), las mezclas racémicas de estos y otras mezclas de estos, que entran dentro del alcance de la invención. Pueden estar presentes átomos de carbono asimétricos adicionales en un sustituyente tal como un grupo alquilo. Se pretende que todos estos isómeros, así como también las mezclas de estos, se incluyan en esta invención. Se entiende que a menos que se especifique de cualquier otra manera (por ejemplo, mediante el uso de indicadores de configuración estereoquímica, tales como enlaces en cuña y/o discontinuos), las fórmulas químicas abarcan todas las formas geométricas y estereoisómeras, que incluyen las mezclas de las formas geométricas y/o estereoisómeras.

Si, por ejemplo, se desea un enantiómero particular de un compuesto de la presente invención, este puede prepararse mediante síntesis asimétrica o mediante derivación con un auxiliar quiral, donde la mezcla diastereomérica resultante se separa y el grupo auxiliar se escinde para proporcionar los enantiómeros puros deseados. Alternativamente, cuando la molécula contiene un grupo funcional básico, tal como amino, o un grupo funcional ácido, tal como carboxilo, se forman sales diastereoméricas con un ácido o base ópticamente activo apropiado, seguido de la resolución de los diastereómeros formados de esta manera mediante cristalización fraccionada o medios cromatográficos bien conocidos en la técnica y la recuperación posterior de los enantiómeros puros.

Como se usa en la presente descripción, los términos "sujeto" y "paciente" se refieren a organismos que van a tratarse mediante los métodos descritos. Tales organismos son preferentemente mamíferos (por ejemplo, murinos, simios, equinos, bovinos, porcinos, caninos, felinos y similares) y con mayor preferencia humanos. El término "paciente no anémico" se refiere a un paciente que no padece de anemia.

Como se usa en la presente descripción, el término "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la presente invención) suficiente para lograr resultados beneficiosos o deseados. Puede administrarse una cantidad eficaz en una o más administraciones, aplicaciones o dosificaciones y no se pretende limitar a una formulación o vía de administración particular. Como se usa en la presente descripción, el término "tratar" incluye cualquier efecto, por ejemplo, disminuir, reducir, modular, mejorar o eliminar, que resulta en la mejora de la afección, enfermedad, trastorno y similares, o mejorar un síntoma de estos.

Como se usa en la presente descripción, el término "composición farmacéutica" se refiere a la combinación de un agente activo con un portador, inerte o activo, que hace a la composición especialmente adecuada para uso diagnóstico o terapéutico in vivo o ex vivo.

Como se usa en la presente descripción, el término "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquiera de los portadores farmacéuticos estándar, tales como una solución salina tamponada con fosfato, agua, emulsiones (por ejemplo, tal como una emulsión de aceite/agua o agua/aceite) y varios tipos de agentes humectantes. Las composiciones también pueden incluir estabilizantes y conservantes. Para ejemplos de portadores, estabilizadores y adyuvantes. (Ver, por ejemplo, Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15ta Ed., Mack Publ. Co., Easton, pA [1975]).

Como se usa en la presente descripción, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, ácido o base) de un compuesto de la presente invención que, tras la administración a un sujeto, es capaz de proporcionar un compuesto de esta invención o un metabolito activo o residuo de este. Como es conocido por los expertos en la técnica, las "sales" de los compuestos de la presente invención pueden derivarse a partir de ácidos y bases inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de ácidos incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, tolueno-p-sulfónico, tartárico, acético, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftaleno-2-sulfónico, bencenosulfónico y similares. Otros ácidos, tales como el oxálico, aunque no son farmacéuticamente aceptables en sí mismos, pueden emplearse en la preparación de sales útiles como intermediarios en la obtención de los compuestos de la invención y sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables.

Los ejemplos de bases incluyen, pero no se limitan a, hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, sodio), metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio), hidróxidos, amoniaco y compuestos de fórmula NW4+, en donde W es alquilo C1-4 y similares.

Los ejemplos de sales incluyen, pero no se limitan a: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, alcanforato, alcanforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, flucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, undecanoato y similares. Otros ejemplos de sales incluyen aniones de los compuestos de la presente invención combinados con un catión adecuado tal como Na+, NH4+ y NW4+ (en donde W es un grupo alquilo C1-4) y similares.

Para uso terapéutico, se contempla que las sales de los compuestos de la presente invención sean farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable.

El término "ABDNAZ" se reconoce en la técnica y se refiere al siguiente compuesto:

La abreviatura "TFA" se reconoce en la técnica y se refiere al ácido trifluoroacético.

Tal como se usa en la presente descripción, el término "aislado" se refiere a material que se extrae de su entorno original (por ejemplo, el entorno natural si se produce de forma natural).

A lo largo de la descripción, donde se describe que las composiciones tienen, incluyen o comprenden componentes específicos, se contempla que, adicionalmente, hay composiciones de la presente invención que consisten esencialmente en, o consisten en, los componentes citados.

Como cuestión general, las composiciones que especifican un porcentaje son por peso a menos que se especifique de cualquier otra manera. Además, si una variable no se acompaña de una definición, entonces predomina la definición anterior de la variable.

II. Compuestos de organonitro tioéter para usar en los métodos, composiciones y kits descritos en la presente descripción

La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de organonitro de Fórmula I-A:

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, en donde:

A1 es N;

R1 representa independientemente para cada ocurrencia hidrógeno o metilo;

R4 es alquilo C1-C5 sustituido con un grupo X1 y un grupo X2; en donde X1 es - NH2, -N(H)C(O)-alquiloC1-C5, o -N(H)C(O)-(alquilenoC1-C5)-C(H)(NH2)-CO2H; y X2 es - CO2H, -CO2-alquiloC1-C5 o -C(O)N(H)CH2CO2H; y p representa independientemente para cada ocurrencia 1 o 2.

En determinadas modalidades,

A1 es N;

R1 es hidrógeno;

R4 es -CH2C(H)(X1)X2; y

p es 1.

En determinadas otras modalidades, R4 es

La descripción proporciona además un compuesto aislado de Fórmula I-A:

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, en donde:

A1 es N o C(H);

R1 representa independientemente para cada ocurrencia hidrógeno o metilo;

R4 es alquiloC1-C5 sustituido con un grupo X1 y un grupo X2; en donde X1 es -NH2, -N(H)C(O)-alquiloC-i-C5 o -N(H)C(OMalquilenoCrC5)-C(HXNH2)-CO2H; y X2 es -CO2H, -CO2-alquiloC1-Cs, o -C(O)N(H)CH2CO2H; y p representa independientemente para cada ocurrencia 1 o 2.

En determinadas modalidades, A1 es N; R1 es hidrógeno; R4 es -CH2C(H)(X1)X2; y p es 1.

En otras determinadas modalidades, en done R4 es

En determinadas modalidades, el compuesto es uno de los siguientes:

En determinadas modalidades, el compuesto es uno de los anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

En determinadas modalidades, la invención proporciona compuestos de Fórmula I-A en forma aislada. En otra modalidad, el compuesto aislado de Fórmula I-A es sustancialmente puro (es decir, tiene una pureza de al menos aproximadamente 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, o 99 % en peso). Por ejemplo, en determinadas modalidades, el compuesto aislado puede ser uno de los siguientes compuestos aislados:

En determinadas modalidades, el compuesto aislado es uno de los anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

En otras determinadas modalidades, el compuesto es uno de los compuestos enumerados en la Tabla 1 más abajo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este.

Tabla 1.

(continuación)

(continuación)

Los métodos para preparar los compuestos descritos en la presente descripción se ilustran en los siguientes esquemas de síntesis. Estos esquemas se proporcionan con el propósito de ilustrar la invención y no deben considerarse de ninguna manera como una limitación del alcance o del espíritu de la invención. Los materiales de partida que se muestran en los esquemas pueden obtenerse a partir de fuentes comerciales o pueden prepararse en base a los procedimientos descritos en la literatura.

La ruta de síntesis ilustrada en el Esquema 1 representa un método general para preparar compuestos cíclicos dinitro geminales. En la primera etapa, el cloro epóxido A1 se hace reaccionar con t-butilamina para proporcionar el compuesto heterocíclico hidroxi B1. La mesilación del grupo hidroxilo del compuesto heterocíclico B1 con cloruro de metilsulfonilo da el mesilato C1, que al reaccionar con NaNO2 genera el compuesto cíclico mononitro D1. Puede realizarse una nitración adicional del compuesto D1 mediante el uso de NaNO2 en presencia de Na2S2O8 y K3Fe(CN)6 para proporcionar el compuesto heterocíclico dinitro geminal E1. Un procedimiento de tres etapas proporciona el compuesto final G1, que implica la reacción del compuesto E1 con eterato de trifluoruro de boro, la acilación con bromuro de acetilo F y la tiolación para proporcionar el compuesto G1. Una descripción adicional de los procedimientos de síntesis relacionados se describe, por ejemplo, en Archibald y otros, en J. Org. Chem. 1990, 55, 2920-2924; Patente de los Estados Unidos Núm. 7,507,842; y J. P. Agrawal, R. D. Hodgson, Organic Chemistry of Explosives, Wiley & Sons, Inglaterra, 2007 y las referencias citadas en ellos.

Se contempla que este procedimiento de síntesis ilustrado en el Esquema 1 y descrito anteriormente sea aplicable para preparar compuestos que tienen varios sustituyentes en las posiciones R1, R2, R3 y R4 Si un compuesto de epóxido particular abarcado por A1 debe contener un grupo funcional sensible a una o más de las transformaciones de síntesis en el Esquema 1, entonces se contempla la aplicación de estrategias estándar de grupos protectores. Para una descripción más detallada de las estrategias y procedimientos de grupo protector, ver, por ejemplo, Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2da ed.; Wiley, Nueva York, 1991.

Esquema 1

El Esquema 2 ilustra una modalidad más específica de la ruta de síntesis que se muestra en el Esquema 1 cuando m es 0. En la primera etapa, el epóxido A2 se hace reaccionar con t-butilamina para proporcionar hidroxilazetidina B2. La mesilación del grupo hidroxilo de la azetidina B2 con cloruro de metilsulfonilo da mesilato de azetidina C2, que al reaccionar con NaNO2 genera mononitro azetidina D2. La nitración adicional de mono-nitro azetidina D2 con NaNO2 en presencia de Na2S2O8 y K3Fe(CN)6 proporciona la dinitro azetidina geminal E2. Un procedimiento de tres etapas proporciona dinitroazetidina G2, que implica la reacción del compuesto E2 con eterato de trifluoruro de boro, la acilación con bromuro de acetilo F y la tiolación para proporcionar dinitro azetidina G2. Se contempla que este procedimiento de síntesis sea aplicable a la preparación de compuestos que tienen varios sustituyentes en las posiciones R1, R2, R3 y R4. Si un compuesto de epóxido particular abarcado por A2 debe contener un grupo funcional sensible a una o más de las transformaciones de síntesis en el Esquema 2, entonces se contempla la aplicación de estrategias estándar de grupos protectores. Para una descripción más detallada de las estrategias y procedimientos de grupo protector, ver, por ejemplo, Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2da ed.; Wiley, Nueva York, 1991. Además, los compuestos mononitro pueden prepararse mediante el tratamiento del compuesto mononitro D2 con un ácido de Lewis (por ejemplo, eterato de trifluoruro de boro) y el compuesto F de bromuro de acetilo (por ejemplo, del Esquema 2) para proporcionar el producto mononitro deseado.

Esquema 2

El Esquema 3 ilustra otra modalidad más particular de la ruta de síntesis mostrada en el Esquema 1 cuando tanto R1 como R2 son hidrógeno y m es 0. En la primera etapa, la epiclorhidrina A3 comercialmente disponible se hace reaccionar con t-butilamina para proporcionar hidroxilazetidina B3. La mesilación del grupo hidroxilo de la azetidina B3 con cloruro de metilsulfonilo da mesilato de azetidina C3, que al reaccionar con NaNO2 genera mononitro azetidina D3. La nitración adicional de mononitro azetidina D3 con NaNO2 en presencia de Na2S2O8 y K3Fe(CN)6 proporciona la dinitro azetidina geminal E3. Un procedimiento de tres etapas proporciona dinitro azetidina F3, que implica la reacción del compuesto E3 con eterato de trifluoruro de boro, la acilación con bromuro de acetilo y la tiolación para proporcionar dinitro azetidina F3. Una descripción adicional de los procedimientos de síntesis relacionados se describe, por ejemplo, en Archibald y otros en J. Org. Chem. 1990, 55, 2920-2924; Patente de Estados Unidos Núm. 7,507,842; y J. P. Agrawal, R. D. Hodgson, Organic Chemistry of Explosives, Wiley & Sons, Inglaterra, 2007 y las referencias citadas en ellos. Además, los compuestos mononitro pueden prepararse mediante el tratamiento del compuesto mononitro D3 con un ácido de Lewis (por ejemplo, eterato de trifluoruro de boro) y el compuesto F de bromuro de acetilo para proporcionar el producto mononitro de bromo deseado, que puede someterse a procedimientos de desbromación para reemplazar el átomo de bromo con un hidrógeno.

Esquema 3

E3

El Esquema 4 ilustra un procedimiento representativo alternativo para preparar compuestos cíclicos dinitro geminales. En la primera etapa, el compuesto heterocíclico A4 se hace reaccionar con un oxidante, tal como el dicromato de piridinio (PDC), para proporcionar la cetona heterocíclica B4. La reacción de la cetona B4 con hidroxilamina da la oxima heterocíclica C4, que al reaccionar con N-bromosuccinimida (NBS) produce el compuesto bromo nitro D4. La reacción del compuesto D4 con NaBH4 proporciona el compuesto mononitro E4. La reacción del compuesto mononitro E4 con NaNO2 en presencia de Na2S2O8 y K3Fe(CN)6 proporciona el compuesto heterocíclico dinitro geminal F4. Un procedimiento de tres etapas proporciona el dinitro geminal cíclico G4, que implica la reacción del compuesto F4 con un agente desprotector, la acilación con el compuesto F de bromuro de acetilo y la tiolación para proporcionar el producto cíclico dinitro geminal G4. Una descripción adicional de los procedimientos de síntesis relacionados se describe, por ejemplo, en Archibald y otros, en J. Org. Chem. 1990, 55, 2920-2924; Patente de Estados Unidos Núm. 7,507,842; y J. P. Agrawal, R. D. Hodgson, Organic Chemistry of Explosives, Wiley & Sons, Inglaterra, 2007 y las referencias citadas en ellos. Además, los compuestos mononitro pueden prepararse mediante el tratamiento del compuesto mononitro D4 con un agente desprotector y el compuesto F de bromuro de acetilo para proporcionar el producto mononitro de bromo deseado, que puede someterse a procedimientos de desbromación para reemplazar el átomo de bromo con un átomo de hidrógeno.

Esquema 4

El Esquema 5 ilustra otro procedimiento representativo más para preparar compuestos cíclicos dinitro geminales con etapas iniciales diferentes de las que se muestran en el Esquema 4. En la primera etapa, el compuesto heterocíclico A4 se hace reaccionar con cloruro de metilsulfonilo para proporcionar el mesilato heterocíclico B5. La reacción del mesilato B5 con NaNO2 da el compuesto mononitro E4. La nitración del compuesto E4 con NaNO2 en presencia de Na2S2O8 y K3Fe(CN)6 proporciona el compuesto dinitro geminal F4. Un procedimiento de tres etapas proporciona el compuesto dinitro G4, que implica la reacción del compuesto F4 con un agente desprotector, la acilación con el compuesto F de bromuro de acetilo y la tiolación para proporcionar el compuesto dinitro G4. Una descripción adicional de los procedimientos de síntesis relacionados se describe, por ejemplo, en Archibald y otros en J. Org. Chem. 1990, 55, 2920-2924; Patente de Estados Unidos Núm. 7,507,842; y J. P. Agrawal, R. D. Hodgson, Organic Chemistry of Explosives, Wiley & Sons, Inglaterra, 2007 y las referencias citadas en ellos. Además, los compuestos mononitro pueden prepararse mediante el tratamiento del compuesto mononitro E4 con un agente desprotector y el compuesto F de bromuro de acetilo para proporcionar el producto mononitro deseado.

Esquem a 5

La ruta de síntesis ilustrada en el Esquema 6 representa un método representativo para preparar compuestos cíclicos dinitro vecinales. En la primera etapa, el cicloalqueno A6 se hace reaccionar con N2O4 para proporcionar el compuesto dinitro vecinal B6. Un procedimiento de tres etapas proporciona el producto dinitro vecinal C6 , que implica la reacción del compuesto B6 con un agente desprotector, la acilación con el compuesto F de bromuro de acetilo y la tiolación para proporcionar el compuesto dinitro vecinal C6. Una descripción adicional de los procedimientos de síntesis relacionados se describe, por ejemplo, en Archibald y otros, en J. Org. Chem. 1990, 55, 2920-2924; Patente de Estados Unidos Núm. 7,507,842; y J. P. Agrawal, R. D. Hodgson, Organic Chemistry of Explosives, Wiley & Sons, Inglaterra, 2007 y las referencias citadas en ellos. Se contempla que este procedimiento de síntesis sea aplicable a la preparación de compuestos que tienen varios sustituyentes en las posiciones R1, R2, R3 y R4. Si un compuesto de cicloalqueno particular abarcado por A6 debe contener un grupo funcional sensible a una o más de las transformaciones de síntesis en el Esquema 6 , entonces se contempla la aplicación de estrategias estándar de grupos protectores. Para una descripción más detallada de las estrategias y procedimientos de grupo protector, ver, por ejemplo, Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2da ed.; Wiley, Nueva York, 1991.

Esquema 6

La ruta de síntesis ilustrada en el Esquema 7 representa un método general para preparar compuestos cíclicos mononitro. En la primera etapa, el cloro epóxido A7 se hace reaccionar con t-butilamina para proporcionar el compuesto heterocíclico hidroxi B7. La mesilación del grupo hidroxilo del compuesto heterocíclico B7 con cloruro de metilsulfonilo da el mesilato C7 que al reaccionar con NaNO2 genera el compuesto cíclico mononitro D7. Un procedimiento de tres etapas proporciona el compuesto G7, que implica la reacción del compuesto D7 con eterato de trifluoruro de boro, la acilación con el compuesto F de bromuro de acetilo y la tiolación para proporcionar el compuesto G7. Una descripción adicional de los procedimientos de síntesis relacionados se describe, por ejemplo, en Archibald y otros, en J. Org. Chem. 1990, 55, 2920-2924; Patente de Estados Unidos Núm. 7,507,842; and J. P. Agrawal, R. D. Hodgson, Organic Chemistry of Explosives, Wiley & Sons, Inglaterra, 2007 y las referencias citadas en ellos. Se contempla que este procedimiento de síntesis ilustrado en el Esquema 7 sea aplicable para preparar compuestos que tienen varios sustituyentes en las posiciones R1, R2, R3 y R4. Si un compuesto de epóxido particular abarcado por A7 debe contener un grupo funcional sensible a una o más de las transformaciones de síntesis en el Esquema 7, entonces se contempla la aplicación de estrategias estándar de grupos protectores. Para una descripción más detallada de las estrategias y procedimientos de grupo protector, ver, por ejemplo, Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2da ed.; Wiley, Nueva York, 1991.

Las rutas de síntesis descritas anteriormente pueden modificarse para preparar compuestos que tengan un haluro de alquilo unido al átomo de nitrógeno del anillo. Los procedimientos de síntesis representativos para preparar tales compuestos incluyen la reducción del grupo amida del compuesto G1-G4, G7 y C6 a una amina. Alternativamente, el compuesto F que se usa en los procedimientos anteriores podría reemplazarse con un haluro de alquilo adecuadamente protegido, de manera que después de la reacción de alquilación, el grupo alquilo protegido unido al átomo de nitrógeno del anillo se desproteja y se convierta en un cloruro o bromuro de alquilo.

El Esquema 8 representa otro método representativo para preparar compuestos cíclicos mononitro y dinitro. La reacción de la cetona B8 con hidroxilamina da hidroxilamina heterocíclica C8 , que al reaccionar con N-bromosuccinimida (NBS) produce el compuesto bromo nitro D8. La reacción del compuesto D8 con NaBH4 proporciona el compuesto mononitro E8. El grupo protector hidroxilo (P, que puede ser, por ejemplo, un grupo terc-butildimetilsililo) y el grupo protector 1,2 -dihidroxietano se eliminan mediante el uso de condiciones de desprotección estándar. Las condiciones de desprotección representativas para eliminar un grupo terc-butildimetilsililo incluyen la adición de fluoruro de tetra-n-butilamonio. Las condiciones de desprotección representativas para eliminar un grupo protector de 1,2 -dihidroxietano incluyen la adición de ácido clorhídrico y agua. La hidroxicetona F8 puede convertirse en a-bromocetona G8 mediante la primera reacción del compuesto F8 con cloruro de metanosulfonilo para formar un mesilato y después con la adición de bromuro de sodio para formar a-bromocetona G8.

Los compuestos dinitro pueden prepararse mediante la reacción del compuesto mononitro E8 con NaNO2 en presencia de Na2S2Os y K3Fe(CN)6 para proporcionar el compuesto heterocíclico dinitro geminal H8. El grupo protector de hidroxilo (P, que puede ser, por ejemplo, un grupo terc-butildimetilsililo) y el grupo protector de 1,2-dihidroxietano del compuesto H8 pueden eliminarse mediante el uso de las condiciones de desprotección estándar. Las condiciones de desprotección representativas para eliminar un grupo terc-butildimetilsililo incluyen la adición de fluoruro de tetra-n-butilamonio. Las condiciones de desprotección representativas para eliminar un grupo protector de 1,2-dihidroxietano incluyen la adición de ácido clorhídrico y agua. La hidroxicetona 18 puede convertirse en a-bromocetona J8 mediante la primera reacción del compuesto 18 con cloruro de metanosulfonilo para formar un mesilato y después con la adición de bromuro de sodio para formar una a-bromocetona. La tiolación de la a-bromocetona proporciona el producto deseado J8. Una descripción adicional de los procedimientos de síntesis relacionados se describe, por ejemplo, en Archibald y otros, en J. Org. Chem. 1990, 55, 2920-2924 y J. P. Agrawal, R. D. Hodgson, Organic Chemistry of Explosives, Wiley & Sons, Inglaterra, 2007 y las referencias citadas en ellos.

Esquema 8

III Aplicaciones terapéuticas

En la presente descripción se describen métodos para tratar diversos trastornos médicos, tales como el cáncer, mediante el uso de los compuestos de organonitro tioéter y composiciones farmacéuticas. Los métodos de tratamiento incluyen el uso de compuestos de organonitro tioéter descritos en la presente descripción como agentes quimioterapéuticos independientes, como sensibilizadores a la radiación y/o como parte de una terapia de combinación con otro agente terapéutico. Aunque sin desear limitarse a una teoría particular, se entiende que los compuestos de organonitro tioéter descritos en la presente descripción pueden liberar radicales libres reactivos que son citotóxicos para las células cancerosas.

Métodos de tratamiento de trastornos médicos

En la presente descripción se describe un método para tratar el cáncer en un paciente. El método comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad con eficacia terapéutica de un compuesto de organonitro tioéter descrito en la presente descripción, tal como un compuesto de Fórmula I-A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este.

El cáncer puede ser un tumor sólido.

El cáncer puede ser cáncer de cerebro, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de endometrio, cáncer de esófago, leucemia, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de recto, cáncer de riñón, cáncer de estómago, cáncer de testículo o cáncer de útero. El cáncer puede ser un tumor vascularizado, carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, carcinoma de células pequeñas, melanoma, glioma, neuroblastoma, sarcoma (por ejemplo, un angiosarcoma o condrosarcoma), cáncer de laringe, cáncer de parótida, cáncer de vías biliares, cáncer de tiroides, melanoma lentiginoso acral, queratosis actínica, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda, carcinoma adenoide quístico, adenomas, adenosarcoma, carcinoma adenoescamoso, cáncer del canal anal, cáncer anal, cáncer anorrectal, tumor astrocítico, carcinoma de la glándula de Bartholino, carcinoma de células basales, cáncer biliar, cáncer de hueso, cáncer de médula ósea, cáncer bronquial, carcinoma de glándula bronquial, carcinoide, colangiocarcinoma, condrosarcoma, papiloma/carcinoma del plexo coroideo, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica, carcinoma de células claras, cáncer de tejido conectivo, cistadenoma, cáncer del sistema digestivo, cáncer de duodeno, cáncer del sistema endocrino, tumor de seno endodérmico, hiperplasia de endometrio, sarcoma del estroma endometrial, adenocarcinoma de endometrio, cáncer de células endoteliales, cáncer ependimario, cáncer de células epiteliales, sarcoma de Ewing, cáncer de ojo y órbita, cáncer genital femenino, hiperplasia nodular focal, cáncer de vesícula biliar, cáncer de antro gástrico, cáncer de fondo gástrico, gastrinoma, glioblastoma, glucagonoma, cáncer de corazón, hemangioblastomas, hemangioendotelioma, hemangiomas, adenoma hepático, adenomatosis hepática, cáncer hepatobiliar, carcinoma hepatocelular, enfermedad de Hodgkin, cáncer de íleon, insulinoma, neoplasia intraepitelial, neoplasia de células escamosas interepiteliales, cáncer del conducto biliar intrahepático, carcinoma de células escamosas invasivas, cáncer de yeyuno, cáncer de articulaciones, sarcoma de Kaposi, cáncer de pelvis, carcinoma de células grandes, cáncer de intestino grueso, leiomiosarcoma, melanoma lentigo maligno, linfoma, cáncer genital masculino, melanoma maligno, tumores mesoteliales malignos, meduloblastoma, meduloepitelioma, cáncer de meninges, cáncer mesotelial, carcinoma metastásico, cáncer de boca, carcinoma mucoepidermioide, mieloma múltiple, cáncer de músculos, cáncer de vía nasal, cáncer del sistema nervioso, adenocarcinoma neuroepitelial, melanoma nodular, cáncer de piel no epitelial, linfoma no hodgkiniano, carcinoma de células de avena, cáncer oligodendroglial, cáncer de cavidad oral, osteosarcoma, adenocarcinoma seroso papilar, cáncer de pene, cáncer de faringe, tumores de hipófisis, plasmocitoma, pseudosarcoma, blastoma pulmonar, cáncer de recto, carcinoma de células renales, cáncer del sistema respiratorio, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, carcinoma seroso, cáncer de los senos, cáncer de piel, carcinoma de células pequeñas, cáncer de intestino delgado, cáncer de músculo liso, cáncer de tejido blando, tumor secretor de somatostatina, cáncer de columna vertebral, carcinoma de células escamosas, cáncer de músculo estriado, cáncer submesotelial, melanoma de extensión superficial, leucemia de células T, cáncer de lengua, carcinoma indiferenciado, cáncer de uréter, cáncer de uretra, cáncer de vejiga urinaria, cáncer del sistema urinario, cáncer de cuello uterino, cáncer de cuerpo uterino, melanoma uveal, cáncer de vagina, carcinoma verrugoso, VIPoma, cáncer de vulva, carcinoma bien diferenciado, o tumor de Wilms.

El cáncer puede ser linfoma no hodgkiniano, tal como un linfoma de células B o un linfoma de células T. El linfoma no hodgkiniano puede ser

un linfoma de células B, tal como un linfoma difuso de células B grandes, linfoma mediastínico primario de células B, linfoma folicular, linfoma linfocítico pequeño, linfoma de células del manto, linfoma de células B de zona marginal, linfoma de células B de zona marginal extraganglionar, linfoma de células B de zona marginal ganglionar, linfoma de células B de zona marginal esplénica, linfoma de Burkitt, linfoma linfoplasmacítico, leucemia de células pilosas o linfoma primario del sistema nervioso central (SNC). El linfoma no hodgkiniano puede ser un linfoma de células T,

tal como un de linfoma linfoblástico de precursores de células T, linfoma periférico de células T, linfoma cutáneo de células T, linfoma angioinmunoblástico de células T, linfoma extraganglionar de linfocitos citolíticos/células T, linfoma de células T tipo enteropatía, linfoma de células T tipo paniculitis subcutánea, linfoma anaplásico de células grandes o linfoma periférico de células T.

Los métodos terapéuticos descritos en la presente descripción pueden comprender, opcionalmente, exponer al paciente a radiación. Una forma representativa de radiación son los rayos gamma, tales como los producidos por una fuente de 137Cs. La cantidad de radiación puede optimizarse para condiciones particulares. La cantidad de radiación aplicada al paciente puede ser de al menos unos 2 Gy, unos 5 Gy, unos 10 Gy, o unos 15 Gy.

Los métodos terapéuticos pueden comprender, opcionalmente, la administración de un agente quimioterapéutico al paciente. Los agentes quimioterapéuticos representativos incluyen azacitidina, azatioprina, bleomicina, carboplatino, capecitabina, carmustina, cisplatino, clorambucilo, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, daunorrubicina, docetaxel, doxifluridina, doxorrubicina, epirrubicina, epotilona, etopósido, fluorouracilo, fulvestrant, gemcitabina, hidroxiurea, idarrubicina, imatinib, lomustina, mecloretamina, mercaptopurina, metotrexato, mitoxantrona, oxaliplatino, paclitaxel, pemetrexed, procarbazina, raloxifeno, tenipósido, temozolomida, tiotepa, tioguanina, tamoxifeno, toremifeno, valrubicina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, y sales farmacéuticamente aceptable de estos.

El paciente puede ser un ser humano.

El compuesto puede ser uno de los compuestos genéricos o específicos descritos en la Sección II, o un compuesto abarcado por una de las modalidades adicionales que describen definiciones para determinadas variables de Fórmula IA.

La descripción anterior describe métodos para tratar diversos trastornos mediante el uso de determinados compuestos de organonitro tioéter.

Por ejemplo, los métodos para tratar el cáncer (tal como el cáncer de mama, la leucemia o el cáncer de próstata) pueden comprender la administración de una cantidad con eficacia terapéutica de un compuesto de Fórmula IA en donde A1 es N, R1 es hidrógeno, R4 es -CH2C(H)(X1)X2, y p es 1.

En determinadas modalidades, el compuesto es

, o una sal farmacéuticamente aceptable de este. En otras determinadas modalidades, el compuesto es

o una sal farmacéuticamente aceptable de este. En otra modalidad, el compuesto es

o una sal farmacéuticamente aceptable de este. En una modalidad, el compuesto es

o una sal farmacéuticamente aceptable de este. En otras determinadas modalidades, el compuesto es

o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

Terapia de combinación

La terapia de combinación incluye la administración de un compuesto de organonitro tioéter descrito en la presente descripción (tal como el compuesto de Fórmula IA) y un segundo agente como parte de un régimen de tratamiento específico destinado a proporcionar el efecto beneficioso de la acción conjunta de estos agentes terapéuticos. El efecto beneficioso de la combinación puede incluir la acción conjunta farmacocinética o farmacodinámica resultante de la combinación de agentes terapéuticos. La administración de estos agentes terapéuticos en combinación se realiza, típicamente, durante un período de tiempo definido (por ejemplo, horas o días en dependencia de la combinación seleccionada). La terapia de combinación puede implicar la administración de dos o más de estos agentes terapéuticos como parte de regímenes de monoterapia separados que resultan en las combinaciones de la presente invención. La terapia combinada incluye, además, la administración de estos agentes terapéuticos de forma secuencial, es decir, en donde cada agente terapéutico se administra en un momento diferente, así como también la administración de estos agentes terapéuticos, o al menos dos de los agentes terapéuticos, de manera sustancialmente simultánea. La administración sustancialmente simultánea puede lograrse, por ejemplo, mediante la administración al sujeto de una sola cápsula que tiene una relación fija de cada agente terapéutico o de múltiples cápsulas individuales para cada uno de los agentes terapéuticos. La administración secuencial o sustancialmente simultánea de cada agente terapéutico puede efectuarse mediante cualquier vía apropiada que incluye, pero no se limita a, vías orales, vías intravenosas, vías intramusculares y absorción directa a través de tejidos de membranas mucosas.

Se entiende que los agentes terapéuticos pueden administrarse por la misma vía o por vías diferentes. Por ejemplo, un primer agente terapéutico de la combinación seleccionada puede administrarse mediante administración pulmonar mientras que el otro agente terapéutico de la combinación puede administrarse por vía oral. Alternativamente, por ejemplo, todos los agentes terapéuticos pueden administrarse por vía oral o todos los agentes terapéuticos pueden administrarse mediante administración pulmonar.

Los métodos descritos anteriormente en la presente descripción comprenden, además, la administración al paciente de una cantidad con eficacia terapéutica de un segundo agente terapéutico. El segundo agente terapéutico puede ser, por ejemplo, adenosina, un compuesto antimicrobiano, un antagonista de la aldosterona, un antagonista del receptor alfa-adrenérgico, un agonista p-adrenérgico, un compuesto antialérgico, un compuesto antidiabético, un fármaco antihiperlipidémico, un compuesto antitusígeno, un antagonista de la angiotensina II, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), un antioxidante, un antitrombótico, un fármaco vasodilatador, un antagonista p-adrenérgico, un broncodilatador, un bloqueador de los canales de calcio, un diurético, un antagonista de la endotelina, un expectorante, un compuesto de hidralazina, un antagonista del receptor H2, un inhibidor de la endopeptidasa neutra, un compuesto antiinflamatorio no esteroideo (NSAID), un inhibidor de la fosfodiesterasa, un bloqueador de los canales de potasio, un agente reductor de plaquetas, un inhibidor de la bomba de protones, un inhibidor de la renina, un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 (COX-2) o un esteroide. El segundo agente terapéutico puede seleccionarse del grupo que consiste en un compuesto antimicrobiano, un agonista p-adrenérgico, un compuesto antialérgico, un compuesto antitusígeno, un antioxidante, un broncodilatador, un expectorante, un compuesto antiinflamatorio no esteroideo (NSAID), un inhibidor de la fosfodiesterasa, un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) o un esteroide.

IV. Composiciones farmacéuticas

La invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un portador farmacéutico y un compuesto de organonitro como se especifica en la reivindicación 1.

En determinadas modalidades, las composiciones farmacéuticas comprenden, preferentemente, una cantidad con eficacia terapéutica de uno o más de los compuestos de organonitro tioéter descritos anteriormente, formulados junto con uno o más portadores (aditivos) y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Como se describe en detalle más abajo, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden formularse especialmente para la administración en forma sólida o líquida, que incluyen aquellas que se adaptan para lo siguiente: (1) administración oral, por ejemplo, líquidos (soluciones acuosas o no acuosas o suspensiones), comprimidos (por ejemplo, aquellos que se destinan a la absorción bucal, sublingual y/o sistémica), bolos, polvos, gránulos, pastas para aplicación en la lengua; (2) administración parenteral mediante, por ejemplo, inyección subcutánea, intramuscular, intravenosa o epidural como, por ejemplo, una solución o suspensión estéril, o una formulación de liberación sostenida; (3) aplicación tópica, por ejemplo, como una crema, ungüento, o un parche o aerosol de liberación controlada que se aplica a la piel; (4) por vía intravaginal o intrarrectal, por ejemplo, como un pesario, crema o espuma; (5) por vía sublingual; (6) por vía ocular; (7) por vía transdérmica; o (8) por vía nasal.

Agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como también agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en las composiciones.

Los ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio y similares; (2) antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol y similares; y (3) agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico y similares.

Las formulaciones de la presente invención incluyen aquellas adecuadas para administración oral, nasal, tópica (que incluye bucal y sublingual), rectal, vaginal y/o parenteral. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualquier método bien conocido en la técnica farmacéutica. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con un material portador para producir una forma de dosificación unitaria variará en dependencia del hospedador que se esté tratando, el modo particular de administración. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con un material portador para producir una forma de dosificación unitaria generalmente es la cantidad del compuesto que produce un efecto terapéutico. Generalmente, del cien por ciento, esta cantidad oscilará de aproximadamente 0,1 por ciento a aproximadamente noventa y nueve por ciento de ingrediente activo, preferentemente de aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 70 por ciento, con mayor preferencia de aproximadamente 10 por ciento a aproximadamente 30 por ciento.

En determinadas modalidades, una formulación de la presente invención comprende un excipiente seleccionado del grupo que consiste en ciclodextrinas, celulosas, liposomas, agentes formadores de micelas, por ejemplo, ácidos biliares y portadores poliméricos, por ejemplo, poliésteres y polianhídridos; y un compuesto de la presente invención. En determinadas modalidades, una formulación mencionada anteriormente hace que un compuesto de la presente invención sea biodisponible por vía oral.

Los métodos para preparar estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de asociar un compuesto de la presente invención con el portador y, opcionalmente, uno o más ingredientes auxiliares. En general, las formulaciones se preparan mediante la asociación uniforme e íntima de un compuesto de la presente invención con portadores líquidos, o portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y después, si es necesario, se le da forma al producto.

Las formulaciones de la invención adecuadas para la administración oral pueden estar en forma de cápsulas, sellos, píldoras, comprimidos, pastillas para chupar (mediante el uso de una base aromatizada, generalmente sacarosa y acacia o tragacanto), polvos, gránulos o como una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión líquida de aceite en agua o agua en aceite, o como un elixir o jarabe, o como pastillas (mediante el uso de una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia) y/o como enjuagues bucales y similares, cada uno de los cuales contiene una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención como un ingrediente activo. Un compuesto de la presente invención puede administrarse, además, como bolo, electuario o pasta.

En las formas de dosificación sólidas de la invención para administración oral (cápsulas, comprimidos, píldoras, grageas, polvos, gránulos, pastillas y similares), el ingrediente activo se mezcla con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, tales como el citrato de sodio o el fosfato dicálcico y/o cualquiera de los siguientes: (1) rellenos o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o acacia; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio; (5) agentes retardantes de la solución, tales como parafina; (6) aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario y tensioactivos, tales como poloxámero y laurilsulfato de sodio; (7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico, monoestearato de glicerol y tensioactivos no iónicos; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, estearato de zinc, estearato de sodio, ácido esteárico y mezclas de estos; (10) agentes colorantes; y (11) agentes de liberación controlada tales como crospovidona o etilcelulosa. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes tamponantes. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina blandas y de cubierta dura mediante el uso de excipientes tales como lactosa o azúcares de leche, así como también polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.

Un comprimido puede hacerse mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos por compresión pueden prepararse mediante el uso de aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, desintegrante (por ejemplo, glicolato de almidón sódico o carboximetilcelulosa sódica reticulada), agente tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados pueden producirse mediante el moldeo en una máquina adecuada de una mezcla del compuesto en polvo que se humedece con un diluyente líquido inerte.

Los comprimidos, y otras formas de dosificación sólidas de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, tales como grageas, cápsulas, píldoras y gránulos, pueden ranurarse opcionalmente o prepararse con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica o de formulación. Además, pueden formularse para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo mediante el uso de, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas, liposomas y/o microesferas. Pueden formularse para una liberación rápida, por ejemplo, liofilizados. Pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro que retiene bacterias, o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en agua estéril, o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de usar. Estas composiciones también pueden contener, opcionalmente, agentes opacificantes y pueden ser de una composición que liberen los ingredientes activos solo, o preferentemente, en una determinada porción del tracto gastrointestinal, opcionalmente, de forma retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. El principio activo puede estar, además, en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes descritos anteriormente.

Las formas de dosificación líquidas para la administración oral de los compuestos de la invención incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del ingrediente activo, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de estos.

Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir, además, adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes, colorantes, perfumantes y conservantes.

Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto y mezclas de estos.

Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas de la invención para administración rectal o vaginal pueden presentarse como un supositorio, que puede prepararse mediante la mezcla de uno o más compuestos de la invención con uno o más excipientes o portadores no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera para óvulos o un salicilato, y que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura corporal y, por lo tanto, se derretirá en el recto o en la cavidad vaginal y liberará el compuesto activo. Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, aerosoles, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes. El compuesto activo puede mezclarse en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, tampón o propulsor que pueda necesitarse.

Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc o mezclas de estos.

Los polvos y los aerosoles pueden contener, además de un compuesto de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y poliamida en polvo o mezclas de estas sustancias. Los aerosoles pueden contener además propulsores habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos volátiles no sustituidos, tales como butano y propano.

Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar un suministro controlado de un compuesto de la presente invención al cuerpo. Tales formas de dosificación pueden prepararse mediante la disolución o dispersión del compuesto en el medio apropiado. Además, pueden usarse potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad de tal flujo puede controlarse ya sea proporcionando una membrana de control de la velocidad o mediante la dispersión del compuesto en una matriz polimérica o gel.

Las formulaciones oftálmicas, los ungüentos para los ojos, los polvos, las soluciones y similares también se contemplan dentro del alcance de esta invención.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención adecuadas para administración parenteral comprenden uno o más compuestos de la invención en combinación con una o más soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas isotónicas estériles farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles que pueden reconstituirse en soluciones inyectables estériles o dispersiones justo antes de usar, que pueden contener azúcares, alcoholes, antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto o agentes de suspensión o espesantes.

Los ejemplos de portadores acuosos y no acuosos adecuados que pueden emplearse en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares) y mezclas adecuadas de estos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva y ésteres orgánicos inyectables, tales como el oleato de etilo. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como la lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.

Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de los microorganismos sobre los compuestos en cuestión puede asegurarse mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico y similares. Además, puede ser conveniente incluir en las composiciones agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio y similares. Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede lograrse mediante la inclusión de agentes que retrasen la absorción, tales como el monoestearato de aluminio y la gelatina.

En algunos casos, para prolongar el efecto de un fármaco, es conveniente retardar la absorción del fármaco administrado mediante inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo que tiene poca solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño y la forma del cristal. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco administrada por vía parenteral se logra mediante la disolución o la suspensión del fármaco en un vehículo oleoso.

Las formas de depósito inyectables se fabrican mediante la formación de matrices de microcápsulas de los compuestos en cuestión en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglicólido. En dependencia de la relación del fármaco con respecto al polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con el tejido corporal.

Los compuestos de organonitro tioéter y/o las composiciones farmacéuticas de estos también pueden administrarse directamente al pulmón mediante inhalación. Para la administración mediante inhalación, los compuestos de organonitro tioéter y/o las composiciones farmacéuticas de estos pueden suministrarse convenientemente al pulmón mediante varios dispositivos diferentes. Por ejemplo, un inhalador de dosis medida ("MDI"), que utiliza recipientes que contienen un propulsor adecuado de bajo punto de ebullición (por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono o cualquier otro gas adecuado) puede usarse para suministrar compuestos de organonitro tioéter y/o las composiciones farmacéuticas de estos directamente al pulmón. Alternativamente, puede usarse un dispositivo inhalador de polvo seco ("DPI") para administrar un compuesto de organonitro tioéter y/o una composición farmacéutica de este al pulmón. Los dispositivos DPI, típicamente, usan un mecanismo tal como una ráfaga de gas para crear una nube de polvo seco dentro de un recipiente, que después puede inhalarse por el paciente, y son bien conocidos en la técnica. Una variación popular es el sistema DPI de dosis múltiple ("MDDPI"), que permite el suministro de más de una dosis terapéutica. Los dispositivos MDDPI están disponibles comercialmente en varias compañías farmacéuticas (por ejemplo, Schering Plough, Madison, NJ). Por ejemplo, pueden formularse cápsulas y cartuchos de gelatina para usar en un inhalador o insuflador que contengan una mezcla de polvo de un compuesto de organonitro tioéter y/o composición farmacéutica de esto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón para estos sistemas.

Otro tipo de dispositivo que puede usarse para suministrar un compuesto y/o una composición farmacéutica de este al pulmón es un dispositivo de aerosol de líquido suministrado, por ejemplo, por Aradigm Corporation, Hayward, CA. Los sistemas de aerosol líquido usan orificios de boquilla extremadamente pequeños para aerosolizar formulaciones de fármacos líquidos que después pueden inhalarse directamente en el pulmón.

En algunas modalidades, se usa un nebulizador para suministrar un compuesto de organonitro tioéter y/o una composición farmacéutica de este al pulmón. Los nebulizadores crean aerosoles a partir de formulaciones de fármacos líquidos mediante el uso, por ejemplo, de energía ultrasónica para formar partículas finas que pueden inhalarse fácilmente (ver, por ejemplo, Verschoyle y otros, British J. Cancer, 1999, 80, Suppl. 2, 96). Los ejemplos de nebulizadores incluyen dispositivos suministrados por Sheffield Pharmaceuticals, St. Louis, MO. (ver, por ejemplo, Armer y otros, Patente de los Estados Unidos Núm. 5,954,047; van der Linden y otros, Patente de los Estados Unidos Núm. 5,950,619; van der Linden y otros, Patente de los Estados Unidos Núm. 5,970,974) y Batelle Pulmonary Therapeutics, Columbus, OH.

En otras modalidades, se usa un dispositivo de aerosol electrohidrodinámico ("EHD") para suministrar un compuesto de organonitro tioéter y/o una composición farmacéutica de este al pulmón de un paciente. Los dispositivos de aerosol EHD usan energía eléctrica para aerosolizar soluciones o suspensiones de fármacos líquidos (ver, por ejemplo, Noakes y otros, Patente de los Estados Unidos Núm. 4,765,539). Las propiedades electroquímicas de la formulación pueden ser parámetros importantes para optimizar cuando se suministra un compuesto de organonitro tioéter y/o una composición farmacéutica de este al pulmón con un dispositivo de aerosol EHD y tal optimización se realiza de forma rutinaria por un experto en la técnica. Los dispositivos de aerosol EHD pueden suministrar fármacos al pulmón de manera más eficiente que las tecnologías de suministro pulmonar existentes.

Cuando los compuestos de la presente invención se administran como productos farmacéuticos, a seres humanos y animales, pueden administrarse per se o como una composición farmacéutica que contiene, por ejemplo, del 0,1 al 99 % (con mayor preferencia, del 10 al 30 %) de ingrediente activo en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.

Las preparaciones de la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, tópica o rectal. Por supuesto, se dan en formas adecuadas para cada vía de administración. Por ejemplo, se administran en forma de comprimidos o cápsulas, mediante inyección, inhalación, loción ocular, pomada, supositorio, etcétera, administración mediante inyección, infusión o inhalación; tópico mediante loción o ungüento; y rectal mediante supositorios. Se prefieren las administraciones orales.

La frase "administración parenteral" y "administrado por vía parenteral", como se usa en la presente descripción, significa modos de administración distintos de la administración enteral y tópica, generalmente mediante inyección, e incluyen, sin limitación, inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbitario, intracardíaco, intradérmico, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal e intraesternal.

Las frases "administración sistémica", "administrado sistémicamente", "administración periférica" y "administrado periféricamente", como se usan en la presente descripción, significan la administración de un compuesto, fármaco u otro material que no sea directamente en el sistema nervioso central, de manera que ingrese al sistema del paciente y, por lo tanto, está sujeto al metabolismo y otros procesos similares, por ejemplo, la administración subcutánea. Estos compuestos pueden administrarse a seres humanos y otros animales para terapia mediante cualquier vía de administración adecuada, que incluye las vías oral, nasal, como, por ejemplo, un aerosol, rectal, intravaginal, parenteral, intracisternal y tópica, como mediante polvos, ungüentos o gotas, que incluye bucal y sublingualmente. Independientemente de la vía de administración seleccionada, los compuestos de la presente invención, que pueden usarse en una forma hidratada adecuada, y/o las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se formulan en formas de dosificación farmacéuticamente aceptables mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.

Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden variarse para obtener una cantidad del ingrediente activo que sea eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición y modo de administración en particular, sin ser tóxico para el paciente. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto particular de la presente invención empleado, o el éster, sal o amida de este, la vía de administración, el tiempo de administración, la tasa de excreción o metabolismo de el compuesto particular que se emplea, la velocidad y el grado de absorción, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales usados en combinación con el compuesto particular empleado, la edad, el sexo, el peso, el estado de salud general y antecedentes médicos historia del paciente que está siendo tratado y factores similares bien conocidos en la técnica médica.

Un médico o veterinario que tenga una experiencia normal en la técnica puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz de la composición farmacéutica requerida. Por ejemplo, el médico o veterinario podría iniciar dosis de los compuestos de la invención empleados en la composición farmacéutica a niveles más bajos que los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta lograr el efecto conveniente.

En general, una dosis diaria adecuada de un compuesto de la invención será la cantidad del compuesto que sea la dosis más baja eficaz para producir un efecto terapéutico. Tal dosis eficaz dependerá generalmente de los factores descritos anteriormente. Preferentemente, los compuestos se administran de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, con mayor preferencia de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, incluso con mayor preferencia de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg. Cuando los compuestos descritos en la presente descripción se administran conjuntamente con otro agente (por ejemplo, como agentes sensibilizantes), la cantidad eficaz puede ser menor que cuando el agente se usa solo.

Si se desea, la dosis diaria eficaz del compuesto activo puede administrarse como dos, tres, cuatro, cinco, seis o más subdosis administradas por separado a intervalos apropiados a lo largo del día, opcionalmente, en formas de dosificación unitaria. La dosificación preferida es una administración por día.

La descripción anterior describe múltiples aspectos y modalidades de la invención, que incluyen compuestos de organonitro tioéter aislados, composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de organonitro tioéter. La solicitud de patente contempla específicamente todas las combinaciones y permutaciones de los aspectos y modalidades.

Ejemplos

La invención que se describe generalmente ahora se entenderá más fácilmente con referencia a los siguientes ejemplos, que se incluyen simplemente con el propósito de ilustrar determinados aspectos y modalidades de la presente invención y no pretenden limitar la invención.

Ejemplo 1: Preparación de ABDNAZ-cisteina (ABDNAZ-CYS)

Se añadió gota a gota una solución de 2-bromo-1-(3,3-dinitroazetidin-1-il)etanona (ABDNAZ, 1340 mg, 5,00 mmol) en metanol frío (30 mL) a una solución agitada de cisteína (610 mg, 5,03 mmol) y acetato de sodio (420 mg, 5,12 mmol) en agua de ósmosis inversa (10 mL) y metanol (10 mL) durante 30 minutos y se mantuvo a 0-5 °C en un matraz de reacción. Cuando se completó la adición, se había separado una cantidad sustancial de sólido blanco y el matraz de reacción se cerró y se mantuvo a -10 °C durante 2 horas. El sólido blanco se separó mediante filtración, se lavó con metanol frío (-10 °C) y después se secó a 60 °C para dar 910 mg del compuesto del título como un sólido blanco con un punto de fusión de 150-152 °C.

Después, el filtrado y el lavado se evaporaron hasta sequedad a presión reducida y el residuo blanco se trató con etanol (10 mL), el matraz se selló y se dejó reposar durante 36 horas. El sólido blanco resultante se eliminó mediante filtración, se lavó con etanol y se secó a 60 °C para dar 400 mg del compuesto del título como un sólido blanco que tenía un punto de fusión de 151-153 °C. Los espectros infrarrojos de los dos productos fueron idénticos y el rendimiento combinado de 1310 mg representó un rendimiento de producto del 85 %. Los productos combinados se recristalizaron en agua/etanol (1 a 4) con una recuperación del 88 % para dar un producto con un espectro infrarrojo idéntico al producto antes de la recristalización, una sola mancha en TLC y mp 151-153 °C. FTIR (prensa KBr): 3438,3, 3015,9, 2076,0, 1670,1, 1634,9, 1582,1, 1446,5, 1388,0, 1337,6, y 1304,8 cm-1.

ABDNAZ puede prepararse como se describe en Patente de los Estados Unidos Núm. 7,507,842, que se incorpora en el presente como referencia.

Ejemplo 2: Preparación de ABDNAZ-glutatión

Un vial de 40 mL equipado con un agitador magnético se cargó con metanol (20 mL) y agua desionizada (5 mL). Se añadió L-glutatión (0,50 g, 1,63 mmol) seguido de acetato de sodio (0,17 g, 2,07 mmol). La mezcla se agitó hasta que se disolvieron los sólidos. Después, a la solución se añadió 2-bromo-1-(3,3-dinitroazetidin-1-il)etanona (ABDNAZ, 0,43 g, 1,60 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y los sólidos se lavaron con metanol (10 mL). Después, los sólidos se secaron en un horno de vacío a 50 °C durante 20 horas para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 3: Preparación de clorhidrato del éster metílico del ácido (r)-2-amino-3-[2-(3,3-dinitro-azetidin-1-il)-2-oxoetilsulfanil]-propiónico

Una solución de ABDNAZ (850, 3,17 mmol) en metanol frío (0 °C) (35 mL) se añadió gota a gota a una solución agitada fría (0 °C) de éster metílico de N-Boc-cisteína (785 mg, 3,23 mmol) y acetato de sodio (265 mg, 3,23 mmol) en metanol (15 mL) y agua de grado HPLC (15 mL) durante 30 min. Después de 2 horas, la cromatografía en capa fina (TLC) mostró una conversión completa. La mezcla se concentró a sequedad bajo presión reducida y se añadió acetato de etilo al residuo y la mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se trató con HCl 4 N en dioxano (35 mL) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después, la mezcla se concentró a presión reducida. Se añadió acetato de etilo y el sólido se filtró y se secó adicionalmente al vacío para producir 660 mg (65 % en dos etapas) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (200 MHz, D2O) 5 3,09 (dd, 1H, J = 8,0, 15,4 Hz), 3,26 (dd, 1H, J = 4,8, 15,4 Hz), 3,36 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,32 (dd, 1H, J = 4,8, 8,0 Hz), 4,89 (bs, 2H), 5,09 (s, 2H), 5,17 (bs, 2H). LC/MS (M+H = 323). La pureza se comprobó mediante el uso de LC/MS, mediante el uso de la columna Phenomenex Luna 3^ C8 (2) 100A mediante el uso de agua con TFA al 0,1 % y acetonitrilo al 0,1 % como fase móvil (30-90 % de acetonitrilo a 1,0 mL/min). Tiempo de retención = 0,45 min; Área % = 97,9 %.

Ejemplo 4: Preparación de (R)-2-a cetamido-3-(2-(3,3-dinitroazetidin-1-il)-2-oxoetiltio)propanoato de metilo

Una solución de ABDNAZ (474 mg, 1,77 mmol) en metanol frío (0 °C) (20 mL) se añadió gota a gota a una solución agitada fría (0 °C) de éster metílico de N-acetilcisteína (320 mg, 1,80 mmol) y acetato de sodio (148 mg, 1,80 mmol) en metanol (5 mL) y agua de grado HPLC (5 mL) durante 30 min. Después de 2 horas, la TLC mostró una conversión completa. La mezcla se concentró a sequedad a presión reducida y al residuo se añadió acetato de etilo y la mezcla se filtró a través de celite. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (mediante el uso de acetato de etilo al 50 % en hexanos hasta acetato de etilo puro como eluyente) para producir 515 mg (80 %) del compuesto del título como una espuma blanca.

1H NMR (200 MHz, CDCb) 52,04 (s, 3H), 2,97 (dd, 1H, J = 7,4, 14,8 Hz), 3,19 (dd, 1H, J = 4,8, 14,8 Hz), 3,24 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 5,13-4,83 (m, 5H), 6,48 (d, 1H, J =7,4 Hz). LC/MS (M+H = 365 y M+Na = 387). La pureza se comprobó mediante el uso de LC/MS, mediante el uso de la columna Phenomenex Luna 3^ C8 (2) 100A, mediante el uso de agua con TFA al 0,1 % y acetonitrilo al 0,1 % como fase móvil (30-90 % de acetonitrilo @ 1,0 ml/min). Tiempo de retención = 0,87 min; Área % = 100 %.

Ejemplo 5: Preparación de ácido (R)-2-acetamido-3-(2-(3,3-dinitroazetidin-1-il)-2-oxoetiltio)propanoico

Se disolvió (R)-2-acetamido-3-(2-(3,3-dinitroazetidin-1-il)-2-oxoetiltio)propanoato de metilo (1,02 g, 2,80 mmol) en metanol (50 mL) con agitación y la mezcla se enfrió a 0 °C. Después, se añadió LiOH (0,5 M, 8,40 mL) gota a gota a la mezcla de reacción mediante una jeringa y la mezcla amarilla resultante se agitó hasta que la TLC mostró una conversión completa (2,5 horas). Después, la mezcla de reacción se diluyó con agua, se enfrió a 0 °C y se acidificó a pH = 2 con una solución de HCl al 50 %. Después, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (x2) y los extractos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un residuo que se purificó por cromatografía en columna mediante el uso de gel de sílice y MeOH al 30 % en EtOAc como eluyente para proporcionar el compuesto del título 625 mg (64 %) como un sólido blanco. 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) 5 1,85 (s, 3H), 2,81 (dd, 1H, J = 8,4, 13,6 Hz), 3,04 (dd, 1H, J = 4,8, 13,6 Hz), 3,33 (s, 2H), 4,41-4,35 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 8,20 (d, 1H, J = 8,0 Hz). LC/MS (M+H = 351). La pureza se comprobó mediante el uso de LC/MS, mediante el uso de la columna Phenomenex Luna 3|j C8 (2) 100a, mediante el uso de agua con TFA al 0,1 % y acetonitrilo al 0,1 % como fase móvil (30-90 % de acetonitrilo a 1,0 ml/min). Tiempo de retención = 0,60 min; Área % = 97,6 %.

Ejemplo 6: Ensayo anticáncer

Se trataron ratones con tumores SCC VII con el Compuesto 1, que tiene la siguiente estructura química.

Más abajo se proporcionan los procedimientos experimentales y los resultados.

Parte I: Procedimiento experimental

Composición del tratamiento:

La Composición de Tratamiento fue el Compuesto 1 en un portador de agua/DMSO. La Composición de Tratamiento se preparó mediante la disolución de 2,3 mg del Compuesto 1 en 0,1 mL de DMSO y mediante la mezcla de la solución resultante con 1,9 mL de agua para proporcionar una solución que contenía 1,15 mg/mL del Compuesto 1. La concentración de dimetilsulfóxido (DMSO) en la Composición de Tratamiento fue del 5 %.

Procedimientos del estudio:

Los ratones C3H macho se obtuvieron de los Laboratorios Charles River y se mantuvieron en condiciones específicas libres de patógenos. Los ratones se alojaron cinco animales por jaula y se les suministró alimento y agua esterilizados en autoclave ad libitum. Las jaulas se ubicaron en habitaciones con una temperatura de 65±2 grados Fahrenheit, una humedad del 50 % ± 5 % y un ciclo de luz diurno y nocturno de 12 horas. Los ratones tenían 7-8 semanas de edad, con un peso corporal en el intervalo de 22-25 gramos, en el momento en que se inocularon las células tumorales.

Los ratones se inocularon por vía subcutánea, en el dorso, con 5 x 105 células tumorales SCCVII en 0,05 mL de solución de Hank. Diez días después de la implantación del tumor, se inició el tratamiento (Día 0) mediante la administración de la Composición de Tratamiento por inyección intraperitoneal en días alternos (es decir, q.o.d en los Días 0, 2, y 4) para un total de 3 dosis. La longitud y el ancho de los tumores se midieron con calibradores inmediatamente antes del tratamiento y tres veces por semana a partir de que el volumen del tumor alcanzó al menos cuatro veces (4x) el volumen original previo al tratamiento. El volumen tumoral (mm3) se calculó de acuerdo con la fórmula:

Volumen tumoral = n/6 x largo x ancho2

Parte II: Resultados

Los tumores de los ratones que recibieron la Composición de Tratamiento eran más pequeños que los tumores de los ratones que no recibieron la Composición de Tratamiento (es decir, el control). Los datos experimentales que muestran el volumen del tumor en ratones tratados y no tratados (control) se proporcionan en la Figura 1.

Ejemplo 7: Evaluación de toxicidad en ratas

El Compuesto 1 se administró a ratas sanas y las ratas se evaluaron en busca de evidencia de efectos secundarios tóxicos debidos al Compuesto 1. Los procedimientos experimentales y los resultados se describen más abajo. Los resultados indican que no se observó toxicidad significativa en las ratas que recibieron el Compuesto 1.

Parte I: Procedimiento experimental

Dos grupos de 3 ratas macho cada uno recibieron una dosis de 100 o 300 mg/kg del Compuesto 1 preparado en solución salina al 0,9 %. Un tercer grupo de 3 ratas recibió solución salina sola. Las dosis se suministraron a través de una vena femoral. La dosis de 100 mg/kg se suministró mediante el uso de una solución de 10 mg/mL a un volumen de dosis de 10 mL/kg y una velocidad de infusión de 15 mL/h. La dosis de 300 mg/kg se suministró mediante el uso de una solución de 20 mg/mL a un volumen de dosis de 15 mL/kg y una velocidad de infusión de 15 mL/h. Se observaron los animales durante 24 horas, se les realizó la necropsia (y se observaron macroscópicamente las cavidades pleural y abdominal) y se recolectaron los pulmones para una posible evaluación microscópica.

Parte II: Resultados

No se encontraron observaciones clínicas notables en ratas que recibieron la dosis de 100 mg/kg del Compuesto 1. Se observó que las ratas que recibieron la dosis de 300 mg/kg del Compuesto 1 estaban pálidas durante las primeras 3 horas posteriores a la dosis. No hubo grandes cambios en los pulmones de las ratas que recibieron el Compuesto 1. En la mayoría de las ratas que recibieron el Compuesto 1, se observaron riñones moteados pero sería necesaria una evaluación adicional para determinar si esta observación tiene importancia para medir la toxicidad del Compuesto 1.

Equivalentes

Por lo tanto, las modalidades anteriores deben considerarse ilustrativas en todos los aspectos en lugar de limitar la invención descrita en la presente descripción. Por lo tanto, el alcance de la invención está indicado por las reivindicaciones adjuntas en lugar de por la descripción anterior, y todos los cambios que entren dentro del significado e intervalo de equivalencia de las reivindicaciones están destinados a quedar incluidos en las mismas.

Claims

REIVINDICACIONES

Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de organonitro de Fórmula I-A:

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, en donde:

A1 es N;

R1 representa independientemente para cada ocurrencia hidrógeno o metilo;

R4 es alquilo C1-C5 sustituido con un grupo X1 y un grupo X2; en donde X1 es -NH2, -N(H)C(O)-alquilo C1-C5 o -N(H)C(OMalquilenoC1-Ca)-C(H)(NH2)-CO2H; y X2 es -CO2H, -CO2-alquiloCr C5 o -C(O)N(H)CH2CO2H; y

p representa independientemente para cada ocurrencia 1 o 2.

Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde

A1 es N;

R1 es hidrógeno;

R4 es -CH2C(H)(X1)X2; y

p es 1.

Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 es

Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de organonitro es uno de los siguientes:

Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de organonitro es:

Un compuesto aislado de Fórmula I-A, en donde la Fórmula I-A está representada por:

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, en donde:

A1 es N;

R1 representa independientemente para cada ocurrencia hidrógeno o metilo;

R4 es alquiloCi-C5 sustituido con un grupo X1 y un grupo X2; en donde X1 es -NH2, -N(H)C(O)-alquiloCi-C5 ^{o -N(H)C(O}H^{alquilenoC1-C5)-C(H)(NH2)-CO2H; y X2 es -CO2H, -CO2-alquiloCr C5 o -C(O)N(H)CH2CO2H;}y

p representa independientemente para cada ocurrencia 1 o 2.

El compuesto aislado de acuerdo con la reivindicación 6, en donde:

A1 es N;

R1 es hidrógeno;

R4 es -CH2C(H)(X1)X2; y

p es 1.

El compuesto aislado de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R4 es

o

9. El compuesto aislado de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el compuesto es uno de los siguientes:

o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

10. El compuesto aislado de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el compuesto es:

11. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o un compuesto aislado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, para usar en el tratamiento del cáncer.

12. Una composición farmacéutica o compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el cáncer es:

a) un tumor sólido; o

b) cáncer de cerebro, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de endometrio, cáncer de esófago, leucemia, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de recto, cáncer de riñón, cáncer de estómago, cáncer de testículo o cáncer de útero.

13. Una composición farmacéutica o compuesto para usar de acuerdo con cualquier reivindicación 11 o 12, para usar en radioterapia.

14. Una composición farmacéutica o compuesto para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, para usar en una terapia de combinación con un agente quimioterapéutico adicional.