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ES2935392T3 - Imidazopirrolopiridina como inhibidores de la familia de quinasas JAK - Google Patents

Imidazopirrolopiridina como inhibidores de la familia de quinasas JAK Download PDF

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ES2935392T3
ES2935392T3 ES17826097T ES17826097T ES2935392T3 ES 2935392 T3 ES2935392 T3 ES 2935392T3 ES 17826097 T ES17826097 T ES 17826097T ES 17826097 T ES17826097 T ES 17826097T ES 2935392 T3 ES2935392 T3 ES 2935392T3
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ES
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cyclohexyl
pyrrolo
pyridin
cyanomethyl
dihydroimidazo
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Active
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Wenying Chai
Tatiana Koudriakova
Paul J Krawczuk
Kevin D Kreutter
Kristi Leonard
Michele C Rizzolio
Mark Seierstad
Russel C Smith
Mark S Tichenor
Jennifer D Venable
Aihua Wang
Genesis M Bacani
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

Compuestos de 2-((1r,4r)-4-(imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo, composiciones farmacéuticas que los contienen, métodos de elaboración ellos, y métodos para usarlos que incluyen métodos para tratar estados patológicos, trastornos y condiciones mediadas por JAK, tales como enfermedad inflamatoria intestinal. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Imidazopirrolopiridina como inhibidores de la familia de quinasas JAK
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001] La presente invención se refiere a ciertos compuestos de imidazopirrolopiridina. También se describen composiciones farmacéuticas que las contienen, métodos para fabricarlas y métodos para usarlas como inhibidores de JAK y para el tratamiento de estados patológicos, trastornos y afecciones mediados por JAK.
ANTECEDENTES
[0002] Los factores internos, los factores externos o una combinación de ambos factores pueden desencadenar o estar asociados con el desarrollo de respuestas inmunes anormales en el cuerpo. En consecuencia, se desarrollan estados patológicos en los que los constituyentes, tales como sustancias y tejidos, que normalmente están presentes en el cuerpo están sujetos a tal respuesta inmune. Estos estados se denominan genéricamente enfermedades del sistema inmunitario. Debido a que el sistema inmunológico del cuerpo está involucrado y el daño afecta el tejido corporal, estas enfermedades también se conocen como enfermedades autoinmunes. Debido a que dicho sistema y tejido son parte del mismo cuerpo, los términos "enfermedad autoinmune" y "enfermedad del sistema inmunitario" se usan aquí de manera intercambiable, independientemente de lo que desencadene la respuesta anómala del sistema inmunitario. Además, la identidad o el mecanismo del problema inmunitario subyacente no siempre está claro. Véase, por ejemplo, D.J. Marks, et al., Crohn’s disease: An immune deficiency state, Clinical Reviews in Allergy and Immunology 38(1), 20-31 (2010); J.D. Lalande, et al, Mycobacteria in Crohn’s disease: How innate immune deficiency may result in chronic inflammation, Expert Reviews of Clinical Immunology 6(4), 633-41 (2010); J.K. Yamamoto-Furusho, et al., Crohn’s disease: Innate immunodeficiency, World Journal of Gastroenterology, 12(42), 6751-55 (2006). Como se usa aquí, el término "enfermedad autoinmune" no excluye condiciones cuyas causas comprenden factores o agentes externos, tales como factores ambientales o bacterianos, y factores internos tales como susceptibilidad genética. En consecuencia, una afección como la enfermedad de Crohn (CD) se denomina en el presente documento como una enfermedad autoinmune, independientemente de si es provocada por el propio cuerpo o por factores externos. Véase, p. ej., J. L. Casanova, et al., Revisiting Crohn’s disease as a primary immunodeficiency of macrophages, J. Exp. Med. 206(9), 1839-43 (2009).
[0003] Entre los diversos efectos adversos causados por enfermedades autoinmunes, se observa típicamente al menos uno de los siguientes: Daño y, a veces, destrucción de tejidos y alteración de órganos que pueden afectar el crecimiento y la función de órganos. Los ejemplos de enfermedades autoinmunes afectan a la mayoría de los órganos principales, las glándulas endocrinas y exocrinas, la sangre y los músculos, y una pluralidad de sistemas, tales como los sistemas digestivo, vascular, conectivo y nervioso. Los tratamientos inmunosupresores a menudo se adoptan para tratar enfermedades autoinmunes.
[0004] Se conocen múltiples teorías para explicar cómo surgen las enfermedades autoinmunes, algunas centradas en factores endógenos y otras que incluyen también factores exógenos. A nivel molecular, se considera que la vía de señalización Janus quinasa/transductor de señales y activador de la transcripción (JAK/STAT) desempeña un papel importante en la transmisión de información de señales químicas extracelulares al núcleo celular, lo que da como resultado la regulación de genes que están involucrados en la transmisión celular. actividades como la inmunidad. Las citoquinas son un ejemplo de una molécula extracelular que juega un papel importante en la señalización celular. Los leucocitos, como los neutrófilos, son reclutados por citocinas y quimiocinas para, en última instancia, causar daño tisular en enfermedades inflamatorias crónicas.
[0005] La familia de proteínas Janus quinasa (JAK) consta de 4 tirosina quinasas, JAK1, JAK2, JAK3 y TyK2, que son fundamentales para la señalización intracelular de los receptores de citoquinas de tipo I y tipo II. El término JAK se refiere a JAK1, JAK2, JAK3 o TyK2, o cualquier combinación de los mismos. Cada JAK se asocia selectivamente con subunidades de receptor que se dimerizan (o multimerizan) para formar receptores funcionales. Según J.D. Clark, et al., Discovery and Development of Janus Kinase (JAK) Inhibitors for Inflammatory Diseases, J. Med. Chem. 57(12), 5023-38 (2014), "el paso de activación se produce cuando una citoquina se une a su receptor, lo que induce una multimerización (dimerización o complejos de orden superior) de las subunidades del receptor. Esto hace que las JAK asociadas con cada subunidad estén próximas a una otro, desencadenando una serie de eventos de fosforilación que finalmente resultan en la fosforilación y activación de transductores de señales y activadores de proteínas de transcripción (STAT). A continuación, un dímero STAT fosforilado se traslada al núcleo de la célula, donde se une a los genes diana que modulan su expresión". Una vez en el núcleo, los STAT regulan la transcripción de genes de numerosos mediadores en el proceso inflamatorio mediante la unión a sitios de reconocimiento específicos en el ADN. Véase, por ejemplo, J. Med. Chem.
57(12), 5023-38 (2014), citado anteriormente. Existe evidencia considerable que demuestra la importancia de la vía JAK/STAT en enfermedades inflamatorias, autoinmunes y cáncer. Véase, por ejemplo, M. Coskun, et al., Implicament of JAK/STAT signaling in the patogenesis of inflammatory intestinal disease, Pharmacological Research 76, 1-8 (2013); y J.J. O'Shea, et al., JAK y STAT en inmunidad, inmunodeficiencia y cáncer, The New England Journal of Medicine 368, 161-70 (2013).
[0006] Las enfermedades inflamatorias del intestino, que incluyen la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa (CU), se caracterizan por inflamación intestinal recurrente, alteración de la barrera epitelial y disbiosis microbiana. La respuesta inflamatoria excesiva en el tracto gastrointestinal está mediada por varias citoquinas proinflamatorias que incluyen TNFa, IFN-y, IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-12, IL-13, IL- 15, IL-17, IL-21 e IL-23 que ejercen sus efectos sobre las células de la inmunidad innata y adaptativa que incluye linfocitos T y B, células epiteliales, macrófagos y células dendríticas (CD). Véase, por ejemplo, Pharmacological Research 76, 1-8 (2013), citado anteriormente; S. Danese, et al., JAK inhibition using tofacitinib for inflammatory bowel disease treatment: A hub for multiple inflammatory cytokines, American Journal of Physiology, Gastrointestinal and Liver Physiology 310, G155-62 (2016); y M.F. Neurath, Cytokines in inflammatory bowel disease, Nature Reviews Immunology 14, 329-42 (2014).
[0007] Es deseable la prevención y/o el control de tal respuesta inflamatoria excesiva. A la luz del mecanismo de dicha respuesta resumido anteriormente, la inhibición de JAK (ver ilustración en la FIG. 1 en forma de flecha dentada que muestra un inhibidor pan-JAK que golpea la vía de señalización de JAK/STAT y la inflamación) está prevista para prevenir o controlar la respuesta inflamatoria excesiva. Los inhibidores de JAK que inhiben una pluralidad de dichas proteínas JAK se denominan aquí inhibidores de pan-JAK. Se han observado ejemplos de beneficios terapéuticos de tal prevención o control con tofacitinib, un inhibidor de pan-JAK biodisponible por vía oral aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento de la artritis reumatoide y actualmente en desarrollo clínico para la colitis ulcerosa. En un ensayo clínico de fase 2, se evaluó la eficacia clínica de 194 pacientes con colitis ulcerosa de moderada a grave. Véase, por ejemplo, W.J. Sandborn, et al., Tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, in active ulcerative colitis, The New England Journal of Medicine 367, 616-24 (2012). La información publicada sobre este ensayo indica que los pacientes que recibieron dosis dos veces al día (BID) de 0,5, 3, 10 y 15 mg lograron tasas de respuesta clínica del 32, 48, 61 y 78 %, respectivamente, en comparación con el 42 % observado con placebo. Se informó además que el punto final secundario de remisión clínica (puntuación de Mayo < 2) fue 13, 33, 48 y 41 % en comparación con el 10 % observado con placebo. Véase, por ejemplo, The New England Journal of Medicine 367, 616-24 (2012), citado anteriormente. En un ensayo clínico de fase 3 de CU, 88 de 476 pacientes alcanzaron la remisión clínica después de 8 semanas de tratamiento con tofacitinib (10 mg dos veces al día) en comparación con 10 de 122 pacientes que recibieron tratamiento con placebo. Ver W.J. Sandborn, et al. Efficacy and safety of oral tofacitinib as induction therapy in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis: results from 2 phase 3 randomised controlled trials, J. Crohns Colitis 10, S15-S (2016). Los informes sobre la enfermedad de Crohn indican que el tofacitinib también estaba en desarrollo para el tratamiento de la EC; sin embargo, se informó que se suspendió debido a que no se logró la eficacia clínica en un ensayo clínico de 4 semanas/Fase 2 para EC de moderada a grave. Véase W.J. Sandborn, et al., A phase 2 study of tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, in patients with Crohn’s disease, Clinical gastroenterology and hepatology: The official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association 12, 1485-93 e2 (2014). Según la bibliografía disponible públicamente consultada, actualmente no está claro si el fracaso de tofacitinib en la EC se relaciona con el diseño del estudio clínico, las diferencias mecánicas entre la CU y la EC o los eventos adversos sistémicos que limitan la dosis. Véase Pharmacological Research 76, 1-8 (2013), citado anteriormente; Clinical gastroenterology and hepatology: the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association 12, 1485-93 e2 (2014), cited above; and C.J. Menet, et al., Triazolopyridines as selective JAK1 inhibitors: from hit identification to GLPG0634, J. Med. Chem. 57, 9323-42 (2014). A la luz de las características de este inhibidor de JAK, es deseable encontrar inhibidores de JAK adicionales para la prevención y/o el control de la respuesta inflamatoria excesiva.
[0008] Se han informado eventos adversos sistémicos con respecto a ensayos clínicos de enfermedad inflamatoria intestinal (EII) de fase 2 y fase 3 con tofacitinib. Véase The New England Journal of Medicine 367, 616-24 (2012), citado anteriormente; Clinical gastroenterology and hepatology: the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association 12, 1485-93 e2 (2014), citado anteriormente; y J. Panes, et al. Efficacy and safety of oral tofacitinib for induction therapy in patients with moderate-to-severe Crohn’s disease: results of a Phase 2b randomised placebo-controlled trial, J. Crohns Colitis 10, S18-S19 (2016). Estos eventos adversos incluyen recuentos absolutos de neutrófilos (ANC) disminuidos, colesterol total elevado (lípidos de baja y alta densidad), perforación intestinal e infección. Dichos eventos adversos son consistentes con los observados después del tratamiento con tofacitinib en pacientes con artritis reumatoide (AR) (consulte, por ejemplo, J.M. Kremer, et al. ensayo ciego de fase IIa controlado con placebo de tres niveles de dosificación de CP-690,550 versus placebo, Arthritis and Rheumatism 60, 1895-905 (2009)), algunos de los cuales probablemente resulten de la inhibición dependiente de JAK2 de EPO, TPO y factores estimulantes de colonias (csf -2 y GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos)) y/o inhibición de IL-6 dependiente de JAK1. Véase, Arthritis and Rheumatism 60, 1895-905 (2009), citado anteriormente; y OH Nielsen, et al., Will novel oral formulations change the management of inflammatory bowel disease? Expert opinion on investigational drugs 25, 709-18 (2016).
[0009] Con referencia a la Fig. 1, un medicamento administrado por vía oral puede, en principio, seguir el tracto gastrointestinal desde la boca hasta el esófago (1), el estómago (2) a través del duodeno (3) hasta el yeyuno (4), luego al íleon (5), y luego al colon (6). Las áreas de absorción relativas para estas diversas partes son aproximadamente 60 % para el yeyuno (4), aproximadamente 26 % para el íleon (5) y aproximadamente 13 % para el colon (6). La absorción a través de estas diversas regiones gastrointestinales puede provocar el inicio de una distribución sistémica que, a su vez, podría provocar efectos secundarios indeseables. El tracto gastrointestinal tiene una superficie muy grande. Véase, por ejemplo, HF Helander, et al., Surface area of the digestivo tract - revisited, Scandinavian Journal of Gastroenterology 49(6), 681-89 (2014); y K.J. Filipski, et al., Intestinal Targeting of Drugs: Rational Design Approaches and Challenges Current Topics in Medicinal Chemistry 13, 776-802 (2013). Una superficie de absorción tan extensa favorece la distribución sistémica de sustancias que pueden atravesar las paredes de las diversas partes del tracto intestinal y llegar al torrente sanguíneo y, a su vez, tienen el potencial de provocar efectos secundarios no deseados de una sustancia distribuida sistémicamente. La distribución sistémica está representada por flechas de línea discontinua en la FIG. 1 como permeando a través de las paredes del colon para fines ilustrativos simplificados, pero dicha distribución no se limita a las paredes del colon, ya que también puede tener lugar a través de las paredes de otras partes del tracto gastrointestinal que se muestra en la FIG. 1, como las del intestino delgado. También se entiende que las líneas de flechas discontinuas en la FIG. 1 representan la distribución sistémica más allá del tracto gastrointestinal, ya que se sabe que dicha distribución sistémica tiene lugar en referencia a la fisiología del tracto gastrointestinal, y que tales flechas de líneas discontinuas simplemente se refieren de manera ilustrativa esquemática a tal distribución sistémica. Véase, por ejemplo, Current Topics in Medicinal Chemistry 13, 777-80 (2013), citado anteriormente, para una descripción del tejido intestinal, el transporte a través del mismo y el metabolismo.
[0010] Una de las principales razones de la deserción en candidatos a fármacos es la seguridad y la tolerabilidad. Véase, por ejemplo, I. Kola, et al., Can the pharmaceutical industry reduce attrition rates? Nature Reviews Drug discovery 3, 711­ 5 (2004); M.J. Waring, et al., An analysis of the attrition of drug candidates from four major pharmaceutical companies. Nature Reviews Drug Discovery 14, 475-86 (2015); M. Hay, et al., Clinical development success rates for investigational drugs, Nature Biotechnology 32, 40-51 (2014); y M.E. Bunnage, Getting pharmaceutical R&D back on target, Nature Chemical Biology 7, 335-9 (2011). El aumento de las concentraciones tisulares locales del compuesto en el tejido diana previsto, al mismo tiempo que se limita la exposición a otros tejidos, puede reducir los efectos secundarios no deseados. Véase, por ejemplo, V.P. Torchilin, Drug targeting. European Journal of Pharmaceutical Sciences: Official Journal of the European Federation for Pharmaceutical Sciences11 Suppl 2, S81-91 (2000). Este concepto ha sido ampliamente aceptado para ciertas enfermedades y tejidos, como el ojo (ver, por ejemplo, R. Gaudana, et al., Ocular drug delivery, The AAPS Journal 12, 348-60 (2010)), piel (ver, por ejemplo, R. Folster-Holst, et al., Topical hydrocortisone 17-butyrate 21-propionate in the treatment of inflammatory skin diseases: pharmacological data, clinical efficacy, safety and calculation of the therapeutic index, Die Pharmazie 71, 115-21 (2016)) y pulmón (ver, por ejemplo, J.S. Patil, et al., Pulmonary drug delivery strategies: A concise, systematic review, Lung India: official organ of Indian Chest Society 29, 44-9 (2012)). De manera similar a estos enfoques dirigidos a los tejidos, el aumento de las concentraciones intestinales del fármaco mientras se limitan los niveles no deseados del fármaco en otros tejidos puede aumentar los márgenes de seguridad. Véanse, por ejemplo, I.R. Wilding y col., Targeting of drugs and vaccines to the gut, Pharmacology & Therapeutics 62, 97­ 124 (1994); D. Charmot, Non-systemic drugs: a critical review, Current Pharmaceutical Design 18, 1434-45 (2012); y Current Topics in Medicinal Chemistry 13, at 780 (2013), citado anteriormente. La modulación selectiva de tejidos de dianas en el tejido gastrointestinal con compuestos que logran exposiciones sistémicas limitadas puede mejorar potencialmente el índice terapéutico de dichos compuestos para el tratamiento de enfermedades del tracto gastrointestinal, incluidas la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. Véase, por ejemplo, O. Wolk, et al., New targeting strategies in drug therapy of inflammatory bowel disease: mechanistic approaches and opportunities, Expert Opin. Drug Deliv. 10(9), 1275-86 (2013). El término "efectos sistémicos'' se usa aquí para referirse a la exposición sistémica y los efectos de cualquier exposición sistémica, aunque no siempre son los mismos.
[0011] Debido a que algunos inhibidores de JAK conocidos tienen efectos adversos asociados a sus efectos sistémicos, es deseable encontrar nuevos inhibidores de JAK como sustancias activas para la prevención y/o control de la respuesta inflamatoria excesiva y cuyos efectos sistémicos sean eliminados o reducidos. Además, es deseable encontrar inhibidores de JAK con efectos locales sobre tejidos gastrointestinales para el tratamiento de afecciones tales como, pero sin limitación, IBD, con efectos sistémicos reducidos. Debido al papel que desempeñan las diversas proteínas JAK, además es deseable encontrar inhibidores de pan-JAK.
[0012] En principio, el direccionamiento al tejido intestinal puede perseguirse de acuerdo con múltiples estrategias. Véase, por ejemplo, Current Topics in Medicinal Chemistry 13, en 780-95 (2013), citado anteriormente, que se refiere a enfoques que incluyen enfoques de propiedades fisicoquímicas, enfoques mediados por transporte, enfoques de profármacos y enfoques de formulación y tecnología. Se reconoce, sin embargo, que "existe una serie de desafíos y peligros que son endémicos de los programas dirigidos a tejidos" y en particular a los compuestos dirigidos intestinalmente, como se describe en Current Topics in Medicinal Chemistry 13, en 795 (2013), citado anteriormente.
[0013] Las condiciones de EII pueden extenderse a múltiples partes del tracto gastrointestinal. Aunque para fines ilustrativos simplificados solo se muestra un sitio de enfermedad colónica (10) en el colon descendente en la Fig. 1, la enfermedad inflamatoria intestinal puede afectar cualquier parte del tracto gastrointestinal como es el caso de la enfermedad de Crohn, o en el recto y el colon., como con la colitis ulcerosa. Véase, por ejemplo, NIDDK (Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales, Institutos Nacionales de Salud, Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU., <http://spotidoc.com/doc/71780/crohns-disease--national-digestive-diseases-information>, consultado el 29 de noviembre de 2016. Los sitios de enfermedad de la EII pueden ser, por ejemplo, (ubicados en el íleon), ileocólicos (que afectan partes del íleon y el colon) y colónicos (ubicados en el colon, como se muestra ilustrativamente en el colon descendente en la FIG. 1). Por lo tanto, en ciertos escenarios de enfermedades, puede ser deseable una administración del fármaco a lo largo de la totalidad o una gran parte del tracto intestinal. En otros escenarios de enfermedades, puede ser deseable aumentar la concentración en cualquier porción dada del tracto gastrointestinal. Aún en otros escenarios, podría ser deseable una combinación de estas dos formas de administración en diferentes sitios en el tracto intestinal.
[0014] Uno de tales escenarios se centraría en la administración de una sustancia activa que tiene efectos sistémicos limitados debido a una absorción limitada cuando pasa a través del tracto gastrointestinal como se ejemplifica con las flechas de línea continua en la FIG. 1, mientras que está disponible para actuar en porciones extensas del tracto gastrointestinal (GI), una característica que se denomina en el presente documento "efectos GI locales". Debido a la reducción de los efectos sistémicos, podría evaluarse una gama más amplia de dosis para dicha sustancia. Sería deseable además que dicha sustancia activa tuviera una baja permeabilidad, de modo que solo una pequeña cantidad pasara a través de la pared intestinal hacia el torrente sanguíneo para limitar los efectos secundarios adversos indeseables cuando llega a áreas no diana. Además, los inhibidores de JAK se contemplan como candidatos de tratamiento para otras enfermedades. Están previstos para su uso en el tratamiento de afecciones oculares, incluido el ojo seco (Colligris, B., et al., Recent developments on dry eye disease treatment compound, Saudi J. Ophthalmol. 28(1), 19-30 (2014)), neoplasias mieloproliferativas, enfermedades mieloproliferativas (E.J. Baxter, et al., Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders, Lancet 365, 1054-1061 (2005); C. James, et al., A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera, Nature 434, 1144-1148 (2005); R. Kralovics, et al., A gain-offunction mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders, N. Engl. J. Med. 352, 1779-1790 (2005); R. L. Levine, et al., Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with myelofibrosis, Cancer Cell 7, 387-397 (2005); G. Wernig, et al., Efficacy of TG101348, a selective JAK2 inhibitor, in treatment of a murine model of JAK2V617F induced polycythemia vera, Cancer Cell 13, 311-320 (2008)), síndrome mieloproliferativo, leucemia mieloide aguda, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, artritis reumatoide juvenil de inicio sistémico, artritis idiopática juvenil (H.W. Li, et al., Effect of miR-19a and miR-21 on the JAK/STAT signaling pathway in the peripheral blood mononuclear cells of patients with systemic juvenile idiopathic arthritis, Exp. Ther. Med. 11 (6), 2531 -2536 (2016)), reacciones de hipersensibilidad de tipo III, hipersensibilidad de tipo IV, inflamación de la aorta, iridociclitis/uveítis/neuritis óptica, atrofia muscular espinal juvenil, retinopatía diabética, nefropatía diabética, incluida la nefropatía diabética (F.C. Brosius, et al., JAK inhibition in the treatment of diabetic kidney disease, Diabetologia 59(8), 1624-7, (2016); C.C. 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BREVE RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0015] La presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado de:
2-Ciano-N-((1-((7r,4rM-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)etanosulfonamida;
2-(1-((7r,4rM-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(pirimidin-4-ilmetil)acetamida;
2-(1-((7r,4rM-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)acetamida;
N-(( 7r,4r,M-(Cianometil)ciclohexil)-2-(1 -((7r,4r,M-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;
2-(1 -((7r,4rM-(C¡anometil)ciclohex¡l)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(((1 S,3R,5R,7S)-3-hidroxiadamantan-1-il)metil)acetamida;
N-(2-ciano-2-metilpropil)-2-(1-((7r,4r,M-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;
N-(4-cianobiciclo[2,2,1]heptan-1-il)-2-(1-((7r,4r,M-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;
2-(1-((7r,4rM-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-((3-hidroxioxetan-3-il)metil)acetamida;
2-((ír,4r1-4-(2-(2-(4-morfolinopiperidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-(1-((7r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-((7r,4rM-(hidroximetil)ciclohexil)acetamida;
2-(1-((7r,4rM-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidroxietil)acetamida;
N-((1-((7r,4r,M-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)benzimidamida; 2-(1-((7r,4rM-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-((1-hidroxiciclobutil)metil)acetamida;
2-(1-((7r,4rM-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(pirazin-2-ilmetil)acetamida;
N-((1 H-imidazol-2-il)metil)-2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil1)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;
2-(1-((7r,4rM-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-((1 R,3R)-3-hidroxiciclobutil)acetamida;
2-(1-((7r,4rM-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(1 -metil-1 Hpirazol-4il)acetamida;
2-(1 -((7r,4r,M-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-((1 S,4S)-4-hidroxiciclohexil)acetamida;
2-(1 -((7r,4r,M-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-((1 s,3r,5R,7S)-3-hidroxiadamantan-1-il)acetamida;
N-(4-(cianometil)biciclo[2,2,1]heptan-1-il)-2-(1-((7r,4rM-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;
2-(1-((7r,4r,M-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-metilbutil)acetamida;
2-(1 -((7r,4r,M-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(1 -isobutilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(1 -((7r,4r,M-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(1 H-pirazol-4-il)acetamida;
2-(1-((ír,4r,)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(4-(hidroximetil)bencil)acetamida;
2-((7r,49-4-(2-(2-(4-(Hidroximetil)piperidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-(1 -((7r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(1 H-pirazol-3-il)acetamida;
2-(1 -((7r,4r,M-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-((1 -hidroxiciclopropil)metil)acetamida;
2-((7r,49-4-(2-(2-(4-(2-Hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-(1 -((7r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)acetamida;
N-((1-((7r,4rM-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-3-hidroxi-3-metilbutanamida;
2-(1-((7r,4r,M-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-metoxietil)acetamida;
2-(1-((7r,4r,M-(Cianometil)ciclohexil)-8-fluoro-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida;
2- (( 7r,4r^-4-(2-(1 -(Metilsulfonil)azetidin-3-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-ilo)ciclohexil)acetonitrilo; 3- ciano-N-((1-((7r,4r,M-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo)metil)propanamida;
3-(3-(1 -((7r,4rM-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)azetidina-1 -il)-3-oxopropanonitrilo;
2-((7r,49-4-(2-(1-(2-Hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-(8-cloro-1-((7r,4r,M-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida;
2-(8-bromo-1-((7r,4r,M-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida;
2-(1 -((7r,4r,M-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-metilacetamida; y 2-(1-((7r,4r,M-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(4-cianofenil)acetamida.
[0016] La presente invención también proporciona un compuesto seleccionado de
2-Ciano-N-((1-((7r,4rM-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)etanosulfonamida;
2-(1-((7r,4r,M-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(pirimidin-4-ilmetil)acetamida;
2-(1-((7r,49-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)acetamida;
N-(( 7r,4r,M-(Cianometil)ciclohexil)-2-(1 -((7r,4r,M-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;
2-(1 -((7r,4r,M-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(((1 S,3R,5R,7S)-3-hidroxiadamantan-1-il)metil)acetamida;
N-(2-ciano-2-metilpropil)-2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;
N-(4-cianobiciclo[2,2,1]heptan-1-il)-2-(1-((7r,4r,M-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;
2-(1-((7r,4r,M-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-((3-hidroxioxetan-3-il)metil)acetamida;
2-((7r,4r,M-(2-(2-(4-morfolinopiperidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-(1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(( 1r,4r)-4-(hidroximetil)ciclohexil)acetamida;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidroxietil)acetamida;
N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)bencimidamida; 2-(1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-((1 -hidroxiciclobutil)metil)acetamida;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(pirazin-2-ilmetil)acetamida;
N-((1 H-imidazol-2-il)metil)-2-(1 -((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;
2-(1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-((1 R,3R)-3-hidroxiciclobutil)acetamida;
2-(1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(1 -metil-1 Hpirazol-4-il)acetamida;
2-(1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-((1 S,4S)-4-hidroxiciclohexil)acetamida;
2-(1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-((1 s,3r,5R,7S)-3-hidroxiadamantan-1-il)acetamida;
N-(4-(cianometil)biciclo[2,2,1]heptan-1-il)-2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-metilbutil)acetamida;
2-(1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(1 -isobutilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(1 H-pirazol-4-il)acetamida;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(4-(hidroximetil)bencil)acetamida;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-(Hidroximetil)piperidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-(1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(1 H-pirazol-3-il)acetamida;
2-(1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-((1 -hidroxiciclopropil)metil)acetamida;
2-((1r,4f)-4-(2-(2-(4-(2-Hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-(1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)acetamida;
N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-3-hidroxi-3-metilbutanamida;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-metoxietil)acetamida;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-8-fluoro-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida;
2- ((1r,4r)-4-(2-(1-(Metilsulfonil)azetidin-3-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-ilo)ciclohexil)acetonitrilo; 3- ciano-N-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo)metil)propanamida;
3-(3-(1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)azetidina-1 -il)-3-oxopropanonitrilo;
2-((1r,4r)-4-(2-(1-(2-Hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-(8-cloro-1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida;
2-(8-bromo-1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-metilacetamida;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(4-cianofenil)acetamida; y
cocristales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0017] La presente descripción se refiere a ciertos compuestos de imidazopirrolopiridina, composiciones farmacéuticas que los contienen, métodos para fabricarlos y métodos para usarlos como inhibidores de JAK y para el tratamiento de estados patológicos, trastornos y afecciones mediados por JAK.
[0018] La presente invención se refiere a los compuestos y sus sales y cocristales farmacéuticamente aceptables proporcionados en las reivindicaciones adjuntas. En el presente documento se describen compuestos de Fórmula I y Fórmula II. El término "compuestos de la invención" y "compuesto de la invención" pretende abarcar al menos un compuesto seleccionado de las reivindicaciones, ya sea en forma libre de disolvente o en cualquiera de las formas hidratadas y/o solvatadas como se ilustra aquí. Los compuestos de Fórmulas I y II que no se enumeran en las reivindicaciones adjuntas no forman parte de la presente invención.
[0019] La presente descripción se refiere a compuestos, composiciones farmacéuticas que los contienen, métodos para prepararlos y purificarlos, métodos para usarlos como inhibidores de JAK y métodos para usarlos en el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones mediados por JAK.
[0020] Las formas de realización de esta invención exhiben efectos de inhibición pan-JAK con efectos GI locales y efectos sistémicos bajos o insignificantes. Además, las formas de realización de esta invención con tales características pueden administrarse por vía oral.
[0021] Además, se describe un método para tratar a un sujeto que sufre o ha sido diagnosticado con una enfermedad, trastorno o condición médica mediada por JAK usando compuestos de la invención.
[0022] Las formas de realización, características y ventajas adicionales de la divulgación serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y mediante la práctica de la divulgación.
[0023] Un aspecto de la descripción es un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000009_0001
en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en
(a)
Figure imgf000009_0002
donde
m es 0 o 1;
n es 0 o 1;
R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, perhaloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo C 3 -C 7, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 elementos; en donde en cada uno de dichos R7 y R8, cada uno de alquilo C1-C6, C1-C6 perhaloalquilo, C3-C10 cicloalquilo, C3-C7 heterociclilo, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 elementos están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, -OH, -CN, alquilo C1-C4, -Oalquilo C1-C6, -Operhaloalquilo C1-C4, fenilo, -O-piridina, -Si(CH3)3, -(OCH2CH2)2-NH2, -C(O)NH2, -C(OH)(CF3)2,-(CH2)P(O)(OCH2CH3)2, CH2CN y CH2OH; o
R7 y R8 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 elementos,
en el que dicho anillo heterocíclico de 4 a 7 elementos contiene 1-2 heteroátomos, en el que dichos heteroátomos se seleccionan del grupo que consta de O, N y S(O)p, siendo p 0, 1 o 2; dicho anillo heterocíclico de 4 a 7 elementos está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en OH, CN, CH2OH, -CH(CH3) 2 OH, CH2CN, -C(O) CH 3, alquilo C1-C6, morfolino, perhaloalquilo C1-C3, fenilo, bencilo, piridilo, fluoro y alquilo OC1-C6;
(b)
Figure imgf000010_0001
donde R9 se selecciona del grupo que consiste en NH, N-OH y O; y R10 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, fenilo, bencilo, pirazolilo, alquilo OC1-C6, fenoxi, NH2, -NHCH 2 -C3-C10 cicloalquilo, -NHAlquilo C1-C6 y -NHfenilo; en donde en dicho R10, cada uno de alquilo C1-C6 y fenilo está independientemente opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en C3-C10 cicloalquilo, piperidinilo, OH, CN y Oalquilo C1-C6;
(c)
Figure imgf000010_0002
donde R11 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, cicloalquilo C3-C10 y alquilo C1-C6, donde en dicho R11, el alquilo C1-C6 están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionado del grupo que consiste en alquilo OC1-C6, cicloalquilo C3-C10 y piperidinilo;
(d)
Figure imgf000010_0003
donde R12 y R13se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3 y fenilo;
(e) CH2OR14,
donde R14se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, -C(O)NHCH2CH2OCH 3,
Figure imgf000010_0004
(f) cualquier ciclohexilo que está opcionalmente sustituido con Si(CH3) 3 o fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -CN, SF5, -4 -SO2CH 3 -fenilo, y
Figure imgf000010_0005
donde R15se selecciona del grupo que consiste en H, - CN, CH2OH y -C=CH;
(g) anillo heteroarilo HR de 5 o 6 elementos que contiene opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, estando dicho anillo heteroarilo HR de 5 o 6 elementos opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, cicloalquilo C 3 -C 4, alquilo C1-C6, fenilo, -CH2Oxazolilo, -CH2C(O)NHciclopropilo, -CH2C(O) 2 CH2CH 3, - CH2C (CH3) 2OH, CN, NH2, NHCH y SCH3;
(h) anillo heterocíclico C 4 -C 7, en el que dicho anillo heterocíclico C 4 -C 7 están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -CO 2 CH2CH 3, -SO2CH 3, -COCH 3, CH2C (CHa)3, C(CH3)3, CH3, C(O) CH2CN, CH2C (OH)(CH3)2 y 4 - CN-fenilo;
(i)-CH 2 -NR4 R 5, donde cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y SO2R 6, donde R6 se selecciona del grupo que consiste en ciclohexilo, fenilo opcionalmente sustituido con CN y alquilo C1 - C5 opcionalmente sustituido con CN;
(j)-CH2 - A, en el que A se selecciona del grupo que consiste en
un anillo heteroarilo de 5 elementos seleccionado del grupo que consiste en tiazolilo, imidazolilo, pirrolilo y pirazolilo; anillo heterocíclico
Figure imgf000011_0001
en el que R15se selecciona del grupo que consiste en fenilo, ciclopropilo e isopropilo; y
Figure imgf000011_0002
y
(k)-(CH2) s-(OCH2CH2)qOCH 3, donde s es 1 o 2, y q es 1, 2 o 3.
[0024] Un aspecto adicional de la descripción es un compuesto de Fórmula II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables
Figure imgf000011_0003
donde s es 0 o 1, siempre que
cuando s es 1, entonces X se selecciona del grupo que consiste en H, halo y metilo;
cuando s es 0, entonces X es halo o metilo;
Y es CH3 o H; y
RASe selecciona del grupo que consta de
Figure imgf000011_0004
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
[0025]
Figura 1.
Diagrama esquemático de parte del tracto gastrointestinal humano, que se muestra como una representación estirada no a escala. El duodeno (3), el yeyuno (4) y el íleon (5) (todos mostrados esquemáticamente) forman el intestino delgado después del estómago (2) y el esófago (1). El intestino grueso comprende el colon (6), que a su vez incluye el ciego (7) y el apéndice (no se muestra), el colon ascendente, el colon transverso, el colon descendente, el colon sigmoide (no se muestra el bucle en el mismo) y el recto (11). El colon transverso es la porción comprendida entre los ángulos colónicos derecho (8) e izquierdo (9), el colon ascendente se extiende desde el ciego (7) hasta el ángulo colónico derecho (8), y el colon descendente se extiende desde el ángulo colónico izquierdo. (9) al recto (11). Se ilustran varios patrones de distribución en referencia al colon por conveniencia, pero también pueden referirse a otras partes del tracto gastrointestinal. La distribución sistémica está representada por flechas de línea discontinua en la FIG. 1 que atraviesa las paredes del colon con fines ilustrativos simplificados, pero dicha distribución no se limita a las paredes del colon, ya que también puede tener lugar a través de las paredes de otras partes del tracto gastrointestinal. se muestra en la FIG. 1, como las del intestino delgado. La distribución con cierta penetración tisular está representada por flechas de línea continua en la FIG. 1 como penetrando el tejido del colon con fines ilustrativos simplificados, pero dicha penetración no se limita al tejido del colon, ya que también puede tener lugar en el tejido de otras partes del tracto gastrointestinal que se muestra en la FIG. 1, como el tejido del intestino delgado. El efecto de una forma de realización de un inhibidor de JAK según esta invención se muestra ilustrativamente como una interrupción de la vía de señalización de JAK/STAT que, de lo contrario, conduciría a una inflamación asociada con una enfermedad inflamatoria intestinal ("EII"), como la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa. A modo de ejemplo, pero no como limitación, un sitio de enfermedad se muestra ilustrativamente como un sitio de enfermedad colónica (10) en el colon descendente.
Figura 2.
Diagrama esquemático que muestra la preparación/interconversión de formas de realización del compuesto Ej. 1.
Figura 3.
Superposición de patrones de difracción de rayos X en polvo de alto rendimiento (HT-XRPD) para las siguientes formas de realización de compuesto ej. 1, de abajo hacia arriba: Is, 2 (obtenido por equilibrio a temperatura ambiente en 1,4-dioxano), 3b (obtenido por termociclado en ciclohexanona), 1b+4 (obtenido por cristalización por enfriamiento a escala |jl en metanol/agua (50/50, v/v), 5 (obtenido por termociclado en cloroformo), 6 (obtenido por cristalización por enfriamiento a escala ml en acetonitrilo), 7 (obtenido de 1s+7, obtenido a su vez por equilibrio de solvente en heptano), 7 (obtenido por desolvatación de 1s+7, obtenido a su vez por equilibración del disolvente en heptano), 8 (obtenido por desolvatación de la forma de realización 5 mediante calorimetría diferencial de barrido cíclica) y 9 (obtenido por desolvatación de la forma de realización 2 mediante calorimetría diferencial de barrido cíclica)).
Figura 4.
Superposición de patrones de difracción de rayos X en polvo de alto rendimiento (HT-XRPD) para las siguientes formas de realización del compuesto Ej. 1, de abajo hacia arriba: Is (material de partida), 1a (obtenido después de la exposición a condiciones de envejecimiento acelerado (AAC) (40 °C y 70 % de humedad relativa) varias formas de muestras de la forma de realización 1s), 1b (obtenido mediante equilibrio con disolvente a temperatura ambiente en tolueno), 1 c (obtenido por cristalización por enfriamiento a escala j l en acetato de etilo/1,4-dioxano (50/50, v/v)), Id (obtenido por cristalización por enfriamiento a escala j l en acetonitrilo/ cloroformo (50/50, v/v)), 1e (obtenido por cristalización en frío a escala j l en acetato de etilo/1,4-dioxano (50/50, v/v)), If (obtenido por equilibrio del disolvente a temperatura ambiente temperatura en p-xileno), 1 g (obtenido equilibrando el disolvente a 50 °C en anisol), 1 h (obtenido mediante cristalización por enfriamiento a escala j l en p-xileno).
Figura 5.
Superposición de patrones de difracción de rayos X en polvo de alto rendimiento (HT-XRPD) para las siguientes formas de realización del compuesto Ej. 1, de abajo hacia arriba: Is, 3b (obtenido por termociclado en ciclohexanona), 3c (obtenido por cristalización por enfriamiento a escala j l en 1,4-dioxano), 3d (obtenido por cristalización por enfriamiento a tamiz j l en tetrahidrofurano), y 3e (obtenido por termociclado en isobutanol).
Figura 6.
Difractogramas HR-XRPD de la forma de realización Is en su forma inicial ("Is"), después de una exposición de cuatro días a 40°C y 70 % de humedad relativa ("1s 70RH"), y después de una exposición de cuatro días a 25°C y 100 % de humedad relativa ("10").
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
[0026] Como se usa en este documento, los términos "que incluye", "que contiene" y "que comprende" se usan en su sentido abierto y no limitativo.
[0027] A menos que se califique específicamente en casos particulares de uso, el término "alquilo inferior" o "alquilo bajo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono en la cadena. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (Me), etilo (Et), n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo (tBu), pentilo, isopentilo, terc-pentilo, hexilo, isohexilo y grupos que a la luz de la experiencia ordinaria en la técnica y las enseñanzas proporcionadas en este documento se consideraría equivalente a cualquiera de los ejemplos anteriores. " Alquilo C1-4 " se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono en la cadena.
[0028] El término "alcoxi" incluye un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con un oxígeno terminal que une el grupo alquilo al resto de la molécula. Alcoxi incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, pentoxi, etc.
[0029] El término "arilo" se refiere a un carbociclo aromático monocíclico (estructura de anillo que tiene átomos de anillo que son todos carbono) que tiene 6 átomos por anillo. (Los átomos de carbono en los grupos arilo tienen hibridación sp2).
[0030] El término "fenilo" representa el siguiente resto:
Figure imgf000013_0001
[0031] El término "heteroarilo" se refiere a un heterociclo monocíclico (estructura de anillo que tiene átomos de anillo seleccionados de átomos de carbono y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre) que tienen de 5 a 6 átomos en el anillo por heterociclo. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen las siguientes entidades, en forma de fracciones correctamente unidas:
Figure imgf000013_0002
[0032] Un "heterocicloalquilo" se refiere a una estructura de anillo monocíclico que está saturada o parcialmente saturada y tiene de 4 a 6 átomos de anillo por estructura de anillo seleccionada de carbono, oxígeno y nitrógeno. Las entidades ilustrativas, en forma de fracciones correctamente unidas, incluyen:
Figure imgf000013_0003
[0033] El término "ciano" se refiere al grupo -CN.
[0034] El término "cicloalquilo" se refiere a un carbociclo saturado o parcialmente saturado, monocíclico, policíclico condensado o espiropolicíclico que tiene de 3 a 12 átomos en el anillo por carbociclo. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen las siguientes entidades, en forma de fracciones correctamente unidas:
Figure imgf000013_0004
[0035] El término "halógeno" representa cloro, flúor, bromo o yodo. El término "halo" representa cloro, flúor, bromo o yodo.
[0036] El término "perhaloalquilo" o "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en la cadena que sustituye opcionalmente hidrógenos con halógenos. El término "haloalquilo C1-4”, como se usa aquí, se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono en la cadena, sustituyendo opcionalmente los hidrógenos con halógenos. El término "haloalquilo C1-6", como se usa aquí, se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en la cadena, sustituyendo opcionalmente los hidrógenos con halógenos. Los ejemplos de grupos "perhaloalquilo", "haloalquilo" incluyen trifluorometilo (CF3), difluorometilo (CF 2 H), monofluorometilo (CH 2 F), pentafluoroetilo (CF 2 CF3), tetrafluoroetilo (CHFCF3), monofluoroetilo (CH2CH2F), trifluoroetilo (CH2CF3), tetrafluorotrifluorometiletilo (-CF(CF3) 2), y grupos que a la luz de la experiencia ordinaria en la técnica y las enseñanzas proporcionadas en este documento se considerarían equivalentes a cualquiera de los ejemplos anteriores.
[0037] Los expertos en la técnica reconocerán que las especies de grupos heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo enumerados o ilustrados anteriormente no son exhaustivas, y que también se pueden seleccionar especies adicionales dentro del alcance de estos términos definidos.
[0038] El término "sustituido" significa que el grupo o resto especificado tiene uno o más sustituyentes. El término "no sustituido" significa que el grupo especificado no tiene sustituyentes. El término "opcionalmente sustituido" significa que el grupo especificado no está sustituido o está sustituido por uno o más sustituyentes. Cuando el término "sustituido" se utiliza para describir un sistema estructural, se pretende que la sustitución se produzca en cualquier posición permitida de valencia en el sistema.
[0039] Cualquier Fórmula proporcionada en este documento pretende representar compuestos que tienen estructuras representadas por la Fórmula estructural, así como ciertas variaciones o formas. Ciertas estructuras pueden existir como tautómeros. Además, también se contemplan como partes de esta invención una forma amorfa, hidratos, solvatos, polimorfos y pseudopolimorfos de tales compuestos de esta invención, y mezclas de los mismos.
La referencia a un compuesto en este documento significa una referencia a cualquiera de: (a) la forma realmente citada de dicho compuesto, y (b) cualquiera de las formas de dicho compuesto en el medio en el que se considera el compuesto cuando se nombra. Por ejemplo, la referencia en el presente documento a un compuesto tal como R-COOH abarca la referencia a cualquiera de, por ejemplo, R-COOH (s), R-COOH (sol) y R-COO-(sol). En este ejemplo, R-COOH (s) se refiere al compuesto sólido, como podría ser por ejemplo en una tableta o alguna otra composición o preparación farmacéutica sólida; R-COOH (sol) se refiere a la forma no disociada del compuesto en un solvente; y R-COO-(sol) se refiere a la forma disociada del compuesto en un solvente, tal como la forma disociada del compuesto en un ambiente acuoso, ya sea que dicha forma disociada derive de R-COOH, de una de sus sales o de cualquier otra entidad que produzca R-COO - tras la disociación en el medio considerado. En otro ejemplo, una expresión como "exponer una entidad al compuesto de Fórmula R-COOH" se refiere a la exposición de dicha entidad a la forma o formas del compuesto R-COOH que existe, o existen, en el medio en que se produce tal exposición. En otro ejemplo más, una expresión como "hacer reaccionar una entidad con un compuesto de Fórmula R-COOH" se refiere a la reacción de (a) dicha entidad en la forma o formas químicamente relevantes de dicha entidad que existe, o existe, en el medio en el que tiene lugar dicha reacción, con (b) la forma o formas químicamente relevantes del compuesto R-COOH que existe, o existen, en el medio en el que tiene lugar dicha reacción. En este sentido, si dicha entidad está por ejemplo en un medio acuoso, se entiende que el compuesto R-COOH está en ese mismo medio, y por tanto la entidad está expuesta a especies como R-COOH (aq) y/o R-COO-(aq), donde el subíndice "(aq)" significa "acuoso" según su significado convencional en química y bioquímica. En estos ejemplos de nomenclatura se ha elegido una función de ácido carboxílico; sin embargo, esta elección no pretende ser una limitación, sino que es simplemente una ilustración. Se entiende que se pueden proporcionar ejemplos análogos en términos de otros grupos funcionales, incluidos, entre otros, hidroxilo, elementos nitrogenados básicos, como los de las aminas, y cualquier otro grupo que interactúe o se transforme de manera conocida en el medio que contiene el compuesto. Tales interacciones y transfor incluyen, pero no se limitan a disociación, asociación, tautomerismo, solvolisis, incluyendo hidrólisis, solvatación, incluyendo hidratación, protonación y desprotonación. No se proporcionan más ejemplos a este respecto en este documento porque estas interacciones y transformaciones en un medio dado son conocidas por cualquier experto en la materia.
[0040] Cualquier Fórmula proporcionada en el presente documento también pretende representar formas no marcadas así como formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las Fórmulas dadas en este documento, excepto que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica seleccionada o un número de masa en una forma enriquecida. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a los compuestos de la invención en una forma que excede las abundancias naturales incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno y oxígeno tales como 2 H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15 N, 18 O y 17 O, respectivamente. Dichos compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (preferiblemente con 14 C), estudios cinéticos de reacción (con, por ejemplo, deuterio (es decir, D o 2 H); o tritio (es decir, T o 3 H)), técnicas de detección o formación de imágenes.[como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT)], incluidos los ensayos de distribución de fármacos o sustratos en tejidos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto marcado con 18 F o 11 C puede ser particularmente preferido para estudios PET o SPECT. Además, la sustitución con isótopos más pesados como el deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semivida local in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos. Los compuestos marcados isotópicamente de esta invención pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuación, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente.
[0041] El término alquilo Cn se refiere a una cadena alifática, ya sea lineal o ramificada, con un número total de N de elementos de carbono en la cadena que satisface n < N < m, con m > n.
[0042] Los "tautómeros" se refieren a compuestos que son formas intercambiables de una estructura de compuesto particular y que varían en el desplazamiento de átomos de hidrógeno y electrones. Por lo tanto, dos estructuras que tienen un elemento H en diferentes posiciones pueden estar en equilibrio y satisfacer las reglas de valencia. Por ejemplo, los enoles y las cetonas son tautómeros porque se interconvierten rápidamente mediante el tratamiento con ácidos o bases.
[0043] Ciertos ejemplos contienen estructuras químicas que se representan como (Z*) o (E*). Cuando se usa (Z*) o (E*) en el nombre de un compuesto, se desconoce la geometría absoluta del doble enlace correspondiente. El compuesto es un isómero simple puro, pero no se ha establecido la configuración absoluta. Por lo tanto, un compuesto designado como (Z*) se refiere a un compuesto con una configuración absoluta de (Z) o (E) y un compuesto designado como (E*) se refiere a un compuesto con una configuración absoluta de (Z) o (E). En los casos en que se ha confirmado la geometría absoluta, las estructuras se nombran utilizando (Z) y (E).
[0044] Los compuestos de esta invención pueden poseer uno o más centros asimétricos; por lo tanto, dichos compuestos se pueden producir como estereoisómeros (R)- o (S)- individuales o como mezclas de los mismos.
[0045] A menos que se indique lo contrario, la descripción o denominación de un compuesto particular en la memoria descriptiva y las reivindicaciones pretende incluir tanto enantiómeros individuales como mezclas, racémicas o no, de los mismos. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de los estereoisómeros son bien conocidos en la técnica.
[0046] En otro ejemplo, un compuesto zwitteriónico se incluye aquí haciendo referencia a un compuesto que se sabe que forma un zwitterión, incluso si no se nombra explícitamente en su forma zwitteriónica. Términos como zwitterión, zwitteriones y sus sinónimos compuestos zwitteriónicos son nombres estándar respaldados por la IUPAC que son bien conocidos y forman parte de conjuntos estándar de nombres científicos definidos. En este sentido, el diccionario de entidades moleculares de entidades químicas de interés biológico (ChEBI) asigna al nombre zwitterión la identificación de nombre CHEBI:27369. Como es bien sabido, un zwitterión o compuesto zwitteriónico es un compuesto neutro que tiene cargas unitarias formales de signo opuesto. A veces, estos compuestos se denominan "sales internas". Otras fuentes se refieren a estos compuestos como "iones dipolares", aunque otras fuentes consideran que este último término es inapropiado. Como ejemplo específico, el ácido aminoetanoico (el aminoácido glicina) tiene la Fórmula H 2 NCH2COOH, y existe en algunos medios (en este caso en medios neutros) en forma de zwitterion H 3 NCH2COO -. Los iones zwitteriónicos, los compuestos zwitteriónicos, las sales internas y los iones dipolares en los significados conocidos y bien establecidos de estos términos están dentro del alcance de esta invención, como apreciarán en cualquier caso los expertos en la materia. Debido a que no hay necesidad de nombrar todas y cada una de las formas de realización que reconocerían los expertos en la técnica, no se proporciona explícitamente en el presente documento ninguna estructura de los compuestos zwitteriónicos que están asociados con los compuestos de esta invención. Son, sin embargo, parte de las formas de realización de esta invención. No se proporcionan más ejemplos a este respecto en este documento porque las interacciones y transformaciones en un medio dado que conducen a las diversas formas de un compuesto dado son conocidas por cualquiera con experiencia ordinaria en la técnica.
[0047] Cuando se hace referencia a cualquier Fórmula proporcionada en el presente documento, la selección de un resto particular de una lista de posibles especies para una variable específica no pretende definir la misma elección de la especie para la variable que aparece en otro lugar. En otras palabras, cuando una variable aparece más de una vez, la elección de la especie de una lista específica es independiente de la elección de la especie para la misma variable en otra parte de la Fórmula, a menos que se indique lo contrario.
[0048] A modo de primer ejemplo sobre la terminología de los sustituyentes, si el ejemplo del sustituyente S 1 es uno de S 1 y S 2, y el ejemplo del sustituyente S2es uno de S 3 y S 4, entonces estas asignaciones se refieren a formas de realización de esta invención dadas según las opciones S 1 ejemplo es S 1 y S2ejemplo es S 3; S 1 ejemplo es S 1 y S2ejemplo es S 4; S 1 ejemplo es S2y S2ejemplo es S 3; S 1 ejemplo es S2y S2ejemplo es S 4; y equivalentes de cada una de tales elecciones. La terminología más corta "S 1example es, uno de S 1 y S 2, y el ejemplo S2es uno de S 3 y S 4”, se usa en este documento en aras de la brevedad, pero no a modo de limitación. El primer ejemplo anterior sobre terminología de sustituyentes, que se establece en términos genéricos, pretende ilustrar las diversas asignaciones de sustituyentes descritas en el presente documento
[0049] Además, cuando se da más de una asignación para cualquier elemento o sustituyente, los aspectos de esta divulgación comprenden las diversas agrupaciones que se pueden hacer a partir de las asignaciones enumeradas, tomadas de forma independiente, y sus equivalentes A modo de segundo ejemplo sobre la terminología de los sustituyentes, si en el presente documento se describe que el ejemplo del sustituyente S es uno de S 1, S2y S 3, este listado se refiere a aspectos de este divulgación para la cual S ejemplo es S1 ; S ejemplo es S2 ; S ejemplo es S3 ; S ejemplo es uno de S1 y S2 ; S ejemplo es uno de S1 y S3 ; S ejemplo es uno de S2 y S3 , S ejemplo es uno de S1, S2 y S3 , y S ejemplo es cualquier equivalente de cada una de estas opciones. La terminología más corta "S ejemplo es uno de S1, S2 y S3" se usa en este documento en aras de la brevedad, pero no a modo de limitación. El segundo ejemplo anterior sobre terminología de sustituyentes, que se establece en términos genéricos, pretende ilustrar las diversas asignaciones de sustituyentes descritas en el presente documento.
[0050] La nomenclatura "C i-j" con j > i, cuando se aplica aquí a una clase de sustituyentes, pretende referirse a aspectos de esta divulgación para los cuales todos y cada uno de los elementos de carbono, de i a j incluyendo i y j, se realiza de forma independiente. A modo de ejemplo, el término C1-4 se refiere independientemente a formas de realización que tienen un elemento de carbono (C1), formas de realización que tienen dos elementos de carbono (C2), formas de realización que tienen tres elementos de carbono (C3) y formas de realización que tienen cuatro elementos de carbono (C4).
[0051] Un aspecto de la descripción es un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
Figure imgf000016_0001
en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en
(a)
Figure imgf000016_0002
en el que
m es 0 o 1;
n es 0 o 1;
R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, perhaloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo C3-C7, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 elementos; en donde en cada uno de dichos R7 y R8, cada uno de alquilo C1-C6, C1-C6 perhaloalquilo, C3-C10 cicloalquilo, C3-C7 heterociclilo, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 elementos están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, -OH, -CN, alquilo C1-C4, -OAlquilo C 1 -C6, -OPerhaloalquilo C1-C4, fenilo, -O-piridina, -Si(CH3)3, -(OCH2CH2)2-NH2, -C(O)NH2, -C(OH)(CF3)2,-(CH2)P(O) (Oc H2CH3)2, CH2CN y CH2OH; _ o R7 y R8 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 elementos, en el que dicho anillo heterocíclico
de 4 a 7 elementos contiene 1-2 heteroátomos, en el que dichos heteroátomos se seleccionan del grupo que consta de O, N y S(O) p, siendo p 0, 1 o 2; dicho anillo heterocíclico de 4 a 7 elementos está opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en OH, CN, CH2OH, -CH(CH3)2OH, CH2CN, -C(O)CH3, alquilo C1-C6, morfolino, perhaloalquilo C1-C3, fenilo, bencilo, piridilo, fluoro y Oalquilo C1-C6;
(b)
Figure imgf000016_0003
donde R9 se selecciona del grupo que consiste en NH, N-OH y O; y R10 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, fenilo, bencilo, pirazolilo, alquilo OC1-C6, fenoxi, NH2, -NHCH2-C3-C10 cicloalquilo, -NHalquilo C1-C6 y -NHfenilo; en donde en dicho R10, cada uno de alquilo C1-C6 y fenilo está independientemente opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C10, piperidinilo, OH, CN y Oalquilo C1-C6;
(c)
Figure imgf000016_0004
donde R11 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, cicloalquilo C3-C10 y alquilo C1-C6, donde en dicho R11, el alquilo C1-C6 están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionado del grupo que consiste en alquilo OC1-C6, cicloalquilo C3-C10 y piperidinilo;
(d)
Figure imgf000017_0001
donde R12 y R13se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3 y fenilo;
(e) CH2OR14,
en el que R14 se selecciona del grupo que consiste en:
alquilo C1-C6, -C(O)NHCH2CH2OCH3,
Figure imgf000017_0002
(f) ciclohexilo que están opcionalmente sustituidos con Si(CH3)3 o fenilo que están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -CN, SF5, -4-SO2CH3-fenilo, y
Figure imgf000017_0003
donde R15 se selecciona del grupo que consiste en H, -CN, CH2OH y -C=CH;
(g) anillo heteroarilo HR de 5 o 6 elementos que contiene opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, estando dicho anillo heteroarilo HR de 5 o 6 elementos opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, cicloalquilo C3-C4, alquilo C1-C6, fenilo, -CH2Oxazolilo, -CH2C(O)NHciclopropilo, -CH2C(O)2CH2CH3, - CH2C(CH3)2OH, CN, NH2, NHCH3 y SCH3;
(h) anillo heterocíclico C4-C7, en el que dicho anillo heterocíclico C4-C7 están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -CO2CH2CH3, -SO2CH3, -COCH3, CH2C(CH3)3, C(CH3)3, CH3, C(O)CH2CN, CH2C (OH)(CH3)2 y 4-CN-fenilo;
(i) -CH2-NR4R5, donde cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y SO2R6, donde R6 se selecciona del grupo que consiste en ciclohexilo, fenilo opcionalmente sustituido con CN y alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido con CN;
(j) -CH2-A, en el que A se selecciona del grupo que consiste en
un anillo heteroarilo de 5 elementos seleccionado del grupo que consiste en tiazolilo, imidazolilo, pirrolilo y pirazolilo;
anillo heterocíclico
Figure imgf000017_0004
en el que R15 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, ciclopropilo e isopropilo; y
Figure imgf000018_0001
y
(k) -(CH2)s -(OCH2CH2)qOCH3, donde s es 1 o 2, y q es 1,2 o 3.
[0052] Un aspecto adicional de la divulgación es un compuesto de Fórmula II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables
Figure imgf000018_0002
en la que s es 0 o 1, siempre que
cuando s sea 1, entonces X se seleccione del grupo que consiste en H, halo y metilo;
cuando s es 0, entonces X es halo o metilo;
Y es CH3 o H; y
RA se selecciona del grupo que consta de
Figure imgf000018_0003
[0053] Otro aspecto de la descripción es un compuesto de Fórmula I, en el que R1 es
Figure imgf000018_0004
en el que
m es 0 o 1;
n es 0 o 1;
R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, perhaloalquilo C 1-C6, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo C3-C7, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 elementos;
en donde en cada uno de dichos R7 y R8, cada uno de alquilo C1-C6, perhaloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo C3-C7, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 elementos están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, -OH, -CN, alquilo C1-C4, -Oalquilo C1-C6, -Operhaloalquilo C1-C4, fenilo, -O-piridina, -Si(CH3)3, -(OCH2CH2)2-NH2, -C(O)NH2, -C(OH)(CF3)2,-(CH2)P(O)(OCH2CH3)2, CH2CN y CH2OH.
[0054] Un aspecto adicional de la descripción es un compuesto de Fórmula I, en el que R1 es
Figure imgf000019_0001
en el que
m es 0 o 1;
n es 0 o 1;
R7 y R8 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 elementos, en el que dicho anillo heterocíclico de 4 a 7 elementos contiene 1-2 heteroátomos, en el que dichos heteroátomos son seleccionados del grupo que consta de O, N y S(O)p, siendo p 0, 1 o 2;
dicho anillo heterocíclico de 4 a 7 elementos está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en OH, CN, CH2OH, -CH(CH3)2OH, CH2CN, -C(O)CH3, alquilo C1-C6, morfolino, perhaloalquilo C1-C3, fenilo, bencilo, piridilo, fluoro y alquilo OC1-C6.
[0055] Otro aspecto de la descripción es un compuesto de Fórmula I, en el que R1
R9
R10 N ^
* H
es donde R9 se selecciona del grupo que consiste en NH, N-OH y O; y
R10 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, fenilo, bencilo, pirazolilo, Oalquilo C1-C6, fenoxi, NH2, -NHCH2-cicloalquilo C3-C10,
-NHalquilo C1-C6 y -NHfenilo; en donde en dicho R10, cada uno de alquilo C1-C6 y fenilo está independientemente opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en C3-C10 cicloalquilo, piperidinilo, OH, CN y Oalquilo C1-C6.
[0056] Otro aspecto de la descripción es un compuesto de Fórmula I, en el que R10 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000019_0002
[0057] Otro aspecto de la descripción es un compuesto de Fórmula I, en el que R9 es NH o N-OH y donde R10 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000019_0003
[0058] Otro aspecto de la descripción es un compuesto de Fórmula I, en donde R1 es
Figure imgf000019_0004
donde R11 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, cicloalquilo C3-C10 y alquilo C1-C6, donde en dicho R11, el alquilo C1-C6 están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en Oalquilo C1 C6, cicloalquilo C3-C10 y piperidinilo.
[0059] Otro aspecto de la divulgación es un compuesto de Fórmula I, en el que R11 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000020_0001
donde R12 y R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3 y fenilo.
[0061] Otro aspecto de la descripción es un compuesto de Fórmula I, en el que R1 es CH2OR14, en el que R14 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 , -C(O)NHCH2CH2OCH3,
Figure imgf000020_0002
[0062] Otro aspecto de la divulgación es un compuesto de Fórmula I, en el que R1 es ciclohexilo que están opcionalmente sustituidos con Si(CH3)3 o fenilo que están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -CN, SF5 , -4-SO2CH3-fenilo, y donde R15 se selecciona del grupo que consiste en H, -CN, CH2OH y -CeCH;
Figure imgf000020_0003
[0063] Otro aspecto de la descripción es un compuesto de Fórmula I, en el que R1 es un anillo heteroarilo HR de 5 o 6 elementos que contiene opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, dicho 5- o anillo de heteroarilo de 6 elementos HR que están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, cicloalquilo C3-C4, alquilo C1-C6, fenilo, -CH2oxazolilo, -CH2C(O)NHciclopropilo, -CH2C(O)2CH2CH3, -CH2C(CH3)2OH, CN, NH2, NHCH3 y SCH3.
[0064] Otro aspecto de la descripción es un compuesto de Fórmula I, en el que R1 es un anillo heterocíclico C4-C7, en el que dicho anillo heterocíclico C4-C7 están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -CO2CH2CH3, -SO2CH3, -COCH3, CH2C(CH3)3, C(CH3)3, CH3, C(O)CH2CN, CH2C(OH)(CH3)2 y 4-CN-fenilo.
[0065] Otro aspecto de la divulgación es un compuesto de Fórmula I, en el que R1 es -CH2-NR4R5, en el que cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y SO2 R6, donde R6 se selecciona del grupo que consiste en ciclohexilo, fenilo opcionalmente sustituido con CN y alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido con CN.
[0066] Otro aspecto de la descripción es un compuesto de Fórmula I, en el que R1 es -CH2-A, en el que A se selecciona del grupo que consiste en
un anillo heteroarilo de 5 elementos seleccionado del grupo que consiste en tiazolo, imidazolilo, pirrolilo y pirazolilo;
anillo heterocíclico
Figure imgf000021_0001
en el que R15 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, ciclopropilo e isopropilo; y
Figure imgf000021_0002
[0067] Otro aspecto de la descripción es un compuesto de Fórmula I, en el que R1 es -(CH2)s-(OCH2CH2)qOCH3, en el que s es 1 o 2, y q es 1, 2 o 3.
[0068] Otro aspecto de la divulgación es una composición farmacéutica para tratar una enfermedad, trastorno o condición médica mediada por la actividad de JAK, que comprende una cantidad efectiva de al menos una entidad química seleccionada de compuestos de Fórmula I.
[0069] Otro aspecto de la descripción es un compuesto de Fórmula II, en el que RA es
Figure imgf000021_0003
s es 1; Y es H; y X es Cl.
[0070] Un aspecto adicional de la descripción es un compuesto de Fórmula II, en el que RA es
Figure imgf000021_0004
s es 1; Y es H; y X es Br.
[0071] Un aspecto adicional de la descripción es un compuesto de Fórmula II, en el que RA es
OH
^C í
Y>.
s es 1; Y es H; y X es F.
[0072] Otro aspecto de la descripción es un compuesto de Fórmula II, en el que Ra es
OH
" t í
y->
s es 1; Y es CH3; y X es H.
[0073] Otro aspecto de la divulgación es un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida;
2-((1r,4r)-4-(2-(1 H-Imidazol-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexilo)acetonitrilo;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(ciclopropilmetil)acetamida;
N-(2-cianoetil)-2-(1-((1 R,4R)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(tetrahidro-2Hpiran-4-il)acetamida;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-Oxo-2-(4-(trifluorometil)piperidin-1-il)etil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(4-(hidroximetil)fenil)acetamida;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(4-(cianoma etil)fenil)acetamida;
2-((1r,4r)-4-(2-(1 H-1,2,4-Triazol-3-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-((tetrahidro-2Hpiran-4-il)metil)acetamida;
2-((1r,4r)-4-(2-(Oxazol-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-((1r,4r)-4-(2-(2H-1,2,3-Triazol-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
(E)-N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b7piridin-2-ilo)metil)-W'-hidroxibencimidamida;
(Z)-N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b 7piridin-2-ilo)metil)-N hidroxibencimidamida;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(3-Hidroxiazetidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-fenilacetamida;
2-((1r,4r)-4-(2-((1 H-pirazol-5-il)metil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-ilo)ciclohexil)acetonitrilo;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-ciclohexilacetamida; 2-((1r,4r)-4-(2-(4-Cloro-1 H-pirazol-3-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
N-((3R,5R)-Adamantan-1-il)-2-(1-((1r,4r)-4-(cianomet¡l)c¡clohex¡l)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-((1r,4r)-4-hidroxiciclohexil)acetamida;
N-(4-cianobencil)-2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;
1 -((1 -((1r,4r)-4-(C¡anometil)ciclohex¡l)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)urea;
2-(('1r,4r)-4-(2-(Tiazol-4-ilmetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-((1S,4r)-4-(2-(2-((S)-3-Hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-(piridin-4-iloxi)etil)acetamida;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-neopentilacetamida; 2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(4-fluorobencil)acetamida;
((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)carbamato de fenilo; N-bencil-2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-Oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-((1r,4r)-4-(2-(3-Hidroxi-3-fenilpirrolidin-1-carbonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1l(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-Aminopirimidin-5-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexilo)acetonitrilo; 2-((1r,4r)-4-(2-(2-Aminopirimidin-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexilo)acetonitrilo;
4-(2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamido)biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxamida;
2-((1r,4r)-4-(2-(1 H-imidazol-2-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexilo)acetonitrilo;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida;
4-(2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamido)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxamida;
2-((1r,4r)-4-(2-(1 H-pirazol-3-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexilo)acetonitrilo;
(EZ)-N-((1-((lr,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo)metil)-N'-hidroxiisobutirimidamida;
2-((1r,4r)-4-(2-(2H-Tetrazol-5-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexilo)acetonitrilo;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(4,4-dimetilciclohexil)acetamida;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(1 -metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(1,1-Dioxidotiomorfolino)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(ciclohexilmetil)acetamida;
1 -((1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-3-fenilurea;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-metoxi-2-metilpropil)acetamida;
(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metoxi)-3-metoxipropanimidamida;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(3,5-dimetilciclohexil)acetamida;
4-(4-(1 -((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)piperidina-1 -il)benzonitrilo;
N-((1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)bencenosulfonamida;
N-((1S,4R)-Biciclo[2,2,1]heptan-2-il)-2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;
2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(4-(difluorometoxi)bencil)acetamida;
1- ((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-N-((3-hidroxioxetan-3-il)metil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida;
2- ((1r,4r)-4-(2-(3-Metil-1 H-pirazol-5-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
4-ciano-N-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo)metil)benzamida;
2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)acetamida;
1 -((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-N-(1 -metilpiperidin-4-il)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida;
N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)acetimidamida; 2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-Bencilpiperidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-(( 1r,4r)-4-(2-(4-Hidroxi-4-(piridin-2-il)piperidina-1 -carbonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(Metilamino)pirimidin-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-ilo)ciclohexil)acetonitrilo; 2-(( 1r,4r)-4-(2-(2-Oxo-2-(piperidin-1 -il)etil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-(( 1r,4r)-4-(2-(4'-(Metilsulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo; 2-((1 r,4r)-4-(2-(4-Benzoilfenil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-2-ciclopropilacetamida;
(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo)metil)-2-ciclohexil-N'-hidroxiacetimidamida;
4-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)benzonitrilo;
4-ciano-N-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo)metil)bencenosulfonamida;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(Metiltio)pirimidin-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-ilo)ciclohexil)acetonitrilo;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-((trimetilsilil)metil)acetamida;
2-(( 1r,4r)-4-(2-(4-(T rimetilsilil)ciclohexil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo)metil)-N'-hidroxi-3,3-dimetilbutanimidamida;
2-(1-((7r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidroxi-2-feniletil)acetamida;
(EZ)-N-((1-((7r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo)metil)-N'-hidroxi-2-fenilacetimidamida;
1 -(2-(1 -((7r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetilo)piperidina-4-carbonitrilo;
2-(1-((7r,4rM-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2,3-dihidroxipropil)acetamida;
2-((7r,4rj-4-(2-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
4- (2-(1-((7r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamidietilo do)bencilfosfonato;
(1-((7r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metilofenilcarbamato;
(EZ)-N-((1-((7r,4rM-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo)metil)-N'-hidroxiciclopropanocarboximidamida;
2-(1-((7r,4rj-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(piridin-3-il)acetamida; (z)-N'-((1-((7r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metoxi)-2-ciclopropilacetimidamida;
2-((7r,4r)-4-(2-(Metoximetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
1 -((7r,4f^-4-(cianometil)ciclohexil)-N-(2-hidroxietil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida; 5- (1-(( 7r,4f^-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)picolinonitrilo;
1- ((7r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida;
2- (1-((7r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(piridin-4-il)acetamida; 2-((7r,4rj-4-(2-(Tiazol-5-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-((1r,4r)-4-(2-(4-(4-(Hidroximetil)benzoil)fenil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo; 1- ((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-N-(oxetan-3-il)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida; 2- ((1r,4r)-4-(2-(1 H-pirazol-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexilo)acetonitrilo;
(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metoxi)bencimidamida;
(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo)metil)-N'-hidroxi-3-metoxipropanimidamida;
2-((1r,4r)-4-(2-(((4-(4-Etinilbenzoil)bencil)oxi)metil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2- ((1r,4r)-4-(2-(2-((R)-3-Hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
3- (1 -((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)azetidina-1 -carboxilato de etilo;
2-((1r,4r)-4-(2-((3-isopropil-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-il)metil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-((1r,4r)-4-(2-((4-(4-Etinilbenzoil)fenoxi)metil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo; 2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(4-(hidroximetil)biciclo[2,2,1]heptan-1-il)acetamida;
1- ((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-N-metil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida;
2- (1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-((1 S,4S)-4-(trimetilsilil)ciclohexil)acetamida;
1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-N-((1 -hidroxicicloheptil)metil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida;
((1 -((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)carbamato de isobutilo;
N-(2-cianoetil)-1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida; N-((1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxamida;
2-((1r,4r)-4-(2-(3-Ciclopropil-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
N-((1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)ciclohexanosulfonamida;
2-((7r,4r)-4-(2-(((Dimetil(oxo)-A6-sulfanilideno)amino)metil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-((1r,4r)-4-(2-(4-(Pentafluoro-A6-sulfanil)fenil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo; N-((1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;
1- ((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-N-(2-metoxietil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida; (1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil(ciclohexilmetil)carbamato;
2- (( 1r,4r)-4-(2-(1 -acetilazetidin-3-il)imizo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexilo)acetonitrilo; N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)benzamida;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-((R)-2-(Hidroximetil)pirrolidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metoxi)isobutirimidamida;
(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metoxi)ciclopropanocarboximidamida;
(3R,5R,7R,E*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metoxi)adamantano-1-carboximidamida;
(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metoxi)-2-(piperidin-1-il)acetimidamida;
((1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)carbamato de neopentilo;
1- ((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-3-(ciclohexilmetil)urea;
(3R,5R,7R)-N-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)adamantano-1-carboximidamida;
terc-butilo ((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil) carbamato; 2- (( 7rJ4f^-4-(2-(Azetidin-3-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
(2-metoxi(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metiltil)carbamato; 2-((1r,4r)-4-(2-((((R)-metil(oxo)(fenil)-A6-sulfaniliden)amino)metil)imidazo[4,Sd]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-((1r,4r)-4-(2-((((S)-metil(oxo)(fenil)-A6-sulfaniliden)amino)metil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-((1r,4r)-4-(2-(1-acetilpiperidin-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexilo)acetonitrilo;
2-((lr,4r)-4-(2-((3-ciclopropil-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-il)metil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-(( 1r,4r)-4-(2-(1 -(Oxazol-4-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-(1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(( 1r,4r)-4-(trimetilsilil)ciclohexil)acetam ida;
2-((1r,4r)-4-(2-(4-(4-Etinilbenzoil)fenil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexilo)acetonitrilo;
2-((lr,4r)-4-(2-(4-(4-Etinilbenzoil)fenetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexilo)acetonitrilo;
1-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-3-isopropilurea; 1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-N-isopropil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida; 1- ((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-N-(3-metoxipropil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida;
2- (1 -((1r,4r)-4-cianociclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(4-(metillsulfonil)fenil)acetamida;
1- ((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-N-ciclopropil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida; 2- ((1r,4r)-4-(2-(4-metoxipiperidina-1-carbonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo; 1 -(1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carbonil)piperidina-4-carbonitrilo;
1- ((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida;
1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-N-(1 -metoxipropan-2-il)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida;
2- ((1r,4r)-4-(2-(morfolina-4-carbonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-((1r,4r)-4-(2-(4-hidroxipiperidina-1-carbonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexilo)acetonitrilo; 2-(4-(1 -((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)acetato de etilo;
2-((1r,4r)-4-(2-(2,4-dimetiloxazol-5-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-((1r,4r)-4-(2-(2,4-dimetiltiazol-5-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-(4-(1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)-N-ciclopropilacetamida;
2-(( 1rJ4r)-4-(2-(2-aminopiridin-3-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexilo)acetonitrilo;
2-(( 1r,4r)-4-(2-(1 -(2-Hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-8-metil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-7-metil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida;
2-((1r,4r)-4-(2-(2,5,8,11-Tetraoxatridecan-13-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo; N-(2-(2-(2-Aminoetoxi)etoxi)etil)-2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;
2-((1r,4r)-4-(2-((2-(2-metoxietoxi)etoxi)metil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo; 2-((1S,4r)-4-(2-(2-((S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
(1-((1r,4A)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metilo(3S,5S,7S)-adamantan-1 -ilcarbamato;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-Metoxipiperidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
N-((3R,5R,7R)-Adamantan-1 -ilmetil)-2-(1 -((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;
2-((1 r,4r)-4-(2-(terc-butoximetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo.;
2-('(1r,4r)-4-'(2-((5-Oxo-3-fenil-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-il)metil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
(N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metilo)-N'-hidroxiciclohexanocarboximidamida;
2-(4-(2-(2-Oxo-2-(piperidin-1-il)etil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)acetonitrilo, 2-(1-(4-(cianometil)biciclo[2,2,2]octan-1-il)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida,
2-(1-(4-(cianometil)biciclo[2,2,2]octan-1-il)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-fenilacetamida; 2-(1-(4-(cianometil)biciclo[2,2,2]octan-1-il)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(ciclohexilmetil)acetamida y
2-(1-(4-(Cianometil)biciclo[2,2,2]octan-1-il)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-metilacetamida
[0074] Otro aspecto de la descripción es un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionado del grupo que consiste en
2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(ciclopropilmetil)acetamida;
N-(2-cianoetil)-2-(1-((1 R,4R)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-il)acetamida;
2-(1-(('1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(tetrahidro-2Hpiran-4-il)acetamida;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-Oxo-2-(4-(trifluorometil)piperidin-1-il)etil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(4-(hidroximetil)fenil)acetamida;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(4-(cianometil)fenil)acetamida;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-((tetrahidro-2Hpiran-4-il)metil)acetamida;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(3-Hidroxiazetidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-fenilacetamida;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-ciclohexilacetamida; N-((3R,5R)-Adamantan-1-il)-2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-((1r,4r)-4-hidroxiciclohexil)acetamida;
N-(4-cianobencil)-2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;
1 -((1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)urea;
2-((1 S,4r)-4-(2-(2-((S)-3-Hidroxipirrolidin-1 -il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-(piridin-4-iloxi)etil)acetamida;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-neopentilacetamida; 2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(4-fluorobencil)acetamida;
N-bencil-2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo)acetamida; 2-(( 1r,4r)-4-(2-(2-Oxo-2-(pirrolidin-1 -il)etil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-((1r,4r)-4-(2-(3-Hidroxi-3-fenilpirrolidin-1-carbonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
4-(2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamido)biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxamida;
2-(1-((7r,4r>4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida;
4-(2-(1-((7r,4r1-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamido)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxamida;
2-(1-((7r,4r,)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(4,4-dimetilciclohexil)acetamida;
2-(1 -((7r,4r,)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(1 -metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-((7r,4r,)-4-(2-(2-(1,1-dioxidotiomorfolino)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-(1-((7r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(ciclohexilmetil)acetamida;
2-(1-((7r,4r,1-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-metoxi-2-metilpropil)acetamida;
2-(1-(( 7r,4r^-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(3,5-dimetilci clohexil)acetamida;
N-((1S,4R)-Biciclo[2,2,1]heptan-2-il)-2-(1-((7r,4r,)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;
2-(1-((7r,4r,)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(4-(difluorometoxi)bencil)acetamida;
1- ((7r,4r,)-4-(Cianometil)ciclohexil)-N-((3-hidroxioxetan-3-il)metil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida;
4-ciano-N-((1-((7r,4r1-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo)metil)benzamida;
2- (1-((7r,4r1-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)acetamida;
1 -((7r,4r,)-4-(cianometil)ciclohexil)-N-(1 -metilpiperidin-4-il)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida;
2-((7r,4r}-4-(2-(2-(4-Bencilpiperidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-((7r,4r}-4-(2-(4-Hidroxi-4-(piridin-2-il)piperidina-1-carbonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-((7r,4r}-4-(2-(2-Oxo-2-(piperidin-1-il)etil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
N-((1-((7r,4r,)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-2-ciclopropilacetamida;
2-(1-((7r,4r1-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-((trimetilsilil)metil)acetam ida;
2-(1-((7r,4rM-(C¡anometil)ciclohex¡l)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidroxi-2-feniletil)acetamida;
1- (2-(1-((7r,4r,)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetilo)piperidina-4-carbonitrilo;
2- (1-((7r,4rj-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2,3-dihidroxipropil)acetamida;
2-((7r,49-4-(2-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
4-(2-(1-((7r,4r,)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il) acetamido)bencilfosfonato de dietilo;
2-(1-((7r,4r1-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(piridin-3-il)acetamida; 1-((7r,4r1-4-(cianometil)ciclohexil)-N-(2-hidroxietil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida; 1- ((7r,4r1-4-(cianometil)ciclohexil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida;
2- (1-((7r,4r1-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(piridin-4-il)acetamida; 1- ((7r,4rj-4-(cianometil)ciclohexil)-N-(oxetan-3-il)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida; 2- ((7r,4r1-4-(2-(2-((R)-3-Hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-(1-((7r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(4-(hidroximetil)biciclo[2,2,1]heptan-1-il)acetamida;
1- ((7r,4r1-4-(Cianometil)ciclohexil)-N-metil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida;
2- (1-((7r,4r1-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-((1S,4S)-4-(trimetilsilil)ciclohexil)acetamida;
1-((7r,4r1-4-(Cianometil)ciclohexil)-N-((1-hidroxicicloheptil)metil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida;
N-(2-cianoetil)-1-((7r,4r1-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida; 1- ((7r,4r1-4-(cianometil)ciclohexil)-N-(2-metoxietil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida; 2- (( 7r;4r>-4-(2-(2-((R)-2-(Hidroximetil)pirrolidin-1 -il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-(1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(( 1r,4r)-4-(trimetilsilil)ciclohexil)acetamida;
1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-N-isopropil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida; 1- ((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-N-(3-metoxipropil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida;
2- (1 -((1r,4r)-4-cianociclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(4-(metilsulfonil)fenil)acetamida;
1- ((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-N-ciclopropil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida; 2- ((1r,4r)-4-(2-(4-metoxipiperidina-1-carbonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexilo)acetonitrilo; 1 -(1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,Sd]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carbonil)piperidina-4-carbonitrilo;
1- ((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida;
1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-N-(1 -metoxipropan-2-il)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida;
2- ((1r,4r)-4-(2-(morfolina-4-carbonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-((1r,4r)-4-(2-(4-hidroxipiperidina-1-carbonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexilo)acetonitrilo; 2-((1r,4r)-4-(2-(2-((S)-2-(Hidroximetil)pirrolidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-metoxipiperidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
N-((3R,5R,7R)-Adamantan-1 -ilmetil)-2-(1 -((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida; y
2-(1-(4-(cianometil)biciclo[2,2,2]octan-1-il)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo)-N-metilacetamida.
[0075] Otro aspecto de la divulgación es un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en
((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)carbamato de fenilo; (EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo)metil)-N'-hidroxiisobutirimidamida;
1 -((1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-3-fenilurea;
N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)acetimidamida; (EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo)metil)-2-ciclohexil-N'-hidroxiacetimidamida;
(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo)metil)-N'-hidroxi-3,3-dimetilbutanimidamida;
(Ez )-N-((1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo)metil)-N'-hidroxi-2-fenilacetimidamida;
(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo)metil)-N'-hidroxiciclopropanocarboximidamida;
(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo)metil)-N'-hidroxi-3-metoxipropanimidamida;
((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)carbamato de isobutilo;
N-((1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxamida;
N-((1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;
N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)benzamida;
((1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)carbamato de neopentilo;
1 -((1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-3-(ciclohexilmetil)urea;
(3R,5R,7R)-N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-il)metil)adamantano-1-carboximidamida;
((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)carbamato de tercbutilo;
1 -((1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-3-isopropilurea; (N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metilo)-N'-hidroxiciclohexanocarboximidamida;
2-((1r,4r)-4-(2-(((Dimetil(oxo)-A6-sulfaniliden)amino)metil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo,
2-((1r,4r)-4-(2-((((R)-Metil(oxo)(fenil)-A6-sulfanilideno)amino)metil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo,
2-((7r,4r,M-(2-((((S)-metil(oxo)(fenil)-A6-sulfaniliden)amino)metil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
(Z*)-N'-((1-((7r,4rM-(C¡anometil)ciclohex¡l)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metoxi)-3-metoxipropanimidamida,
(Z)-N'-((1-((7r,4r,M-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metoxi)-2-ciclopropilacetimidamida,
(Z*)-N'-((1-((ír,4r1-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metoxi)bencimidamida,
(Z*)-N'-((1-((ír,4r1-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metoxi)isobutirimidamida;
(Z*)-N'-((1-((ír,4r1-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metoxi)ciclopropanocarboximidamida;
(3R,5R,7R,E*)-N'-((1-((7r,4r,M-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-il)metoxi)adamantano-1-carboximidamida;
(Z*)-N'-((1-((ír,4r1-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metoxi)-2-(piperidin-1- il)acetimidamida;
N-((1 -((ír,4r1-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)bencenosulfonamida;
4-ciano-N-((1-((7r,4r,M-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo)metil)bencenosulfonamida; y
N-((1 -((ír,4r1-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)ciclohexanosulfonamida.
[0076] Otro aspecto de la divulgación es un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en
((1 -((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)carbamato de fenilo; (EZ)-N-((1-((7r,4rM-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo)metil)-N'-hidroxiisobutirimidamida;
1 -((1 -((7r,4r,M-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-3-fenilurea;
N-((1-((7r,4r,M-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)acetimidamida; (EZ)-N-((1-((ír,4r1-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo)metil)-2-ciclohexil-N'-hidroxiacetimidamida;
(EZ)-N-((1-((7r,4rM-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo)metil)-N'-hidroxi-3,3-dimetilbutanimidamida;
(Ez)-N-((1-((7r,4rM-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo)metil)-N'-hidroxi-2-fenilacetimidamida;
(EZ)-N-((1-((7r,4rM-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo)metil)-N'-hidroxiciclopropanocarboximidamida;
(EZ)-N-((1-((7r,4rM-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-N'-hidroxi-3-metoxipropanimidamida;
((1-((7r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)carbamato de isobutilo;
N-((1 -((7r,4r,M-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxamida;
N-((1 -((7r,4r,M-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;
N-((1-((7r,4r,M-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)benzamida;
((1 -((7r,4rM-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dlhidrolmidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)carbamato de neopentilo;
1 -((1 -((7r,4r,M-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-3-(ciclohexilmetil)urea;
(3R,5R,7R)-N-((1-((7r,4r,M-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-il)metil)adamantano-1-carboximidamida;
terc-butilo ((1-((7r,4rM-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil) carbamato; 1 -((1 -((7r,4r,M-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-3-isopropilurea; y (N-((1-((ír,4r1-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metilo)-N'-hidroxiciclohexanocarboximidamida
[0077] Otro aspecto de la divulgación es un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en
2- ((ír,4r1-4-(2-(((Dimetil(oxo)-A6-sulfaniliden)amino)metil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-((ír,4A)-4-(2-((((R)-Metil(oxo)(fenil)-A6-sulfanilideno)amino)metil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo y
2-((1r,4r)-4-(2-((((S)-metil(oxo)(fenil)-A6-sulfaniliden)amino)metil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0078] Un aspecto adicional de la divulgación es un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo compuesto por
(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-il)metoxi)-3-metoxipropanim idamida;
(Z)-N'-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metoxi)-2-ciclopropilacetimidamida;
(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metoxi)bencimidamida;
(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metoxi)isobutirimidamida;
(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metoxi)ciclopropanocarboximidamida;
(3R,5R,7R,E*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metoxi)adamantano-1 -carboximidamida; y
(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metoxi)-2-(piperidin-1- il)acetimidamida.
[0079] Otro aspecto de la divulgación es un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en
N-((1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)bencenosulfonamida;
4-ciano-N-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo)metil)bencenosulfonamida; y
N-((1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)ciclohexansulfonamida.
[0080] Otro aspecto de la divulgación es una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionada del grupo que consiste en
2- (1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida;
2-((1r,4r)-4-(2-(1 H-imidazol-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexilo)acetonitrilo;
2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(ciclopropilmetil)acetamida;
N-(2-cianoetil)-2-(1-((1 R,4R)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-Oxo-2-(4-(trifluorometil)piperidin-1-il)etil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(4-(hidroximetil)fenil)acetamida;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(4-(cianometil)fenil)acetamida;
2-((1r,4r)-4-(2-(1 H-1,2,4-T riazol-3-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-((tetrahidro-2Hpiran-4-il)metil)acetamida;
2-((1r,4A)-4-(2-(Oxazol-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-(( 1/-,4r)-4-(2-(2-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-((1r,4r)-4-(2-(2H-1,2,3-T riazol-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
(E)-N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-bjpiridin-2-ilo)metil) -N'-hidroxibencimidamida;
(Z)-N-('(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a^pirrolo[2,3-bJpiridin-2-ilo)metil) -N'-hidroxibencimidamida;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(3-Hidroxiazetidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-fenilacetamida;
2-((1r,4r)-4-(2-((1 H-pirazol-5-il)metil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-ilo)ciclohexil)acetonitrilo;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-ciclohexilacetamida; 2-((1r,4r)-4-(2-(4-Cloro-1 H-pirazol-3-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo; N-((3F,5R)-Adamantan-1 -il)-2-(1 -((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;
2-(1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(( 1r,4r)-4-hidroxiciclohexil)acetamida;
N-(4-cianobencil)-2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;
1 -((1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)urea;
2-((1r,4r)-4-(2-(Tiazol-4-ilmetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-((1 S,4r)-4-(2-(2-((S)-3-Hidroxipirrolidin-1 -il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-(piridin-4-iloxi)etil)acetamida;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-neopentilacetamida; 2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(4-fluorobencil)acetamida;
((1 -((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)carbamato de fenilo; N-bencil-2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo)acetamida; 2-(( 1r,4r^-4-(2-(2-Oxo-2-(pirrolidin-1 -il)etil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-((1r,4r)-4-(2-(3-Hidroxi-3-fenilpirrolidin-1-carbonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-Aminopirimidin-5-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexilo)aceton itrilo;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-Aminopirimidin-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexilo)acetonitrilo;
4-(2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamido)biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxamida;
2-((1r,4r)-4-(2-(1 H-imidazol-2-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexilo)acetonitrilo;
2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida;
4-(2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamido)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxamida;
2-((1r,4r)-4-(2-(1 H-pirazol-3-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexilo)acetonitrilo;
(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo)metil)-N'-hidroxiisobutirimidamida;
2-((1r,4r)-4-(2-(2H-Tetrazol-5-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexilo)acetonitrilo;
2-(1-(( 1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(4,4-dimetilciclohexil)acetamida;
2-(1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(1 -metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(1,1-dioxidotiomorfolino)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(ciclohexilmetil)acetamida;
1- ((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-3-fenilurea;
2- (1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-metoxi-2-metilpropil)acetamida;
(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metoxi)-3-metoxipropanimidamida;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(3,5-dimetilciclohexil)acetamida;
4-(4-(1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)piperidina-1 -il)benzonitrilo;
N-((1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)bencenosulfonamida;
N-((1S,4R)-Biciclo[2,2,1]heptan-2-il)-2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;
2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(4-(difluorometoxi)bencil)acetamida;
1- ((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-N-((3-hidroxioxetan-3-il)metil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida;
2- ((1r,4r)-4-(2-(3-Metil-1 H-pirazol-5-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
4-ciano-N-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo)metil)benzamida;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)acetamida;
1 -((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-N-(1 -metilpiperidin-4-il)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida;
N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)acetimidamida; 2-((1r,4rJ-4-(2-(2-(4-Bencilpiperidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-((1r,4rJ-4-(2-(4-Hidroxi-4-(piridin-2-il)piperidina-1-carbonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(Metilamino)pirimidin-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-ilo)ciclohexil)acetonitrilo; 2-((1r,4r)-4-(2-(2-oxo-2-(piperidin-1-il)etil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-((1r,4r)-4-(2-(4'-(Metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo; 2-((1r,4r)-4-(2-(4-Benzoilfenil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-ilo)ciclohexil)acetonitrilo;
N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-2-ciclopropilacetamida;
(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo)metil)-2-ciclohexil-N'-hidroxiacetimidamida;
4-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)benzonitrilo;
4-ciano-N-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo)metil)bencenosulfonamida;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(Metiltio)pirimidin-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-ilo)ciclohexil)acetonitrilo;
2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il-N-((trimetilsilil)metil)acetamida,
2-((1r,4r)-4-(2-(4-(Trimetilsilil)ciclohexil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
(EZ)-N-((1-((1r,4rj-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-N'-hidroxi-3,3-dimetilbutanimidamida;
2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidroxi-2-feniletil)acetamida,
(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-N'-hidroxi-2-fenilacetimidamida;
1- (2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetil)piperidina-4-carbonitrilo;
2- (1-((1r,4rj-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2,3-dihidroxipropil)acetamida;
2-(( ír,4r)-4-(2-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1 )-il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
4- (2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamidietilo do)bencilfosfonato;
(1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metilo fenilcarbamato;
(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo)metil)-N'-hidroxiciclopropanocarboximidamida;
2-(1-((1r,4rj-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(piridin-3-il)acetamida; (z)-N'-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metoxi)-2-ciclopropilacetimidamida;
2-((1r,4r)-4-(2-(Metoximetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-N-(2-hidroxietil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida; 5- (1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)picolinonitrilo;
1- ((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida;
2- (1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(piridin-4-il)acetamida; 2-(( ír,4r)-4-(2-(Tiazol-5-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-((1r,4r)-4-(2-(4-(4-(Hidroximetil)benzoil)fenil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo; 1- ((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-N-(oxetan-3-il)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida; 2- ((1r,4r)-4-(2-(1 H-pirazol-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexilo)acetonitrilo;
(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metoxi)bencimidamida;
(Ez)-N-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo)metil)-N'-hidroxi-3-metoxipropanimidamida;
2-((1r,4r)-4-(2-(((4-(4-etinilbenzoil)bencil)oxi)metil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2- (( 1r,4r)-4-(2-(2-((R)-3-Hidroxipirrolidin-1 -il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
3- (1 -((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)azetidina-1 -carboxilato de etilo;
2-((1r,4r)-4-(2-((3-Isopropil-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-il)metil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-((1r,4r)-4-(2-((4-(4-Etinilbenzoil)fenoxi)metil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo; 2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(4-(hidroximetil)biciclo[2,2,1]heptan-1-il)acetamida;
1- ((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-N-metil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida;
2- (1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-((1S,4S)-4(trimetilsilil)ciclohexil)acetamida;
1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-N-((1 -hidroxicicloheptil)metil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida;
((1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)carbamato de isobutilo;
N-(2-cianoetil)-1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida; N-((1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxamida;
2-((1r,4r)-4-(2-(3-Ciclopropil-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
N-((1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)ciclohexanosulfonamida;
2-((1r,4r)-4-(2-(((Dimetil(oxo)-A6-sulfamliden)amino)metil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-((1r,4r)-4-(2-(4-(Pentafluoro-A6-sulfaml)feml)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo; N-((1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;
1- ((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-N-(2-metoxietil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida; (1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil(ciclohexilmetil)carbamato;
2- (( 1r,4r)-4-(2-(1 -acetilazetidin-3-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexilo)acetonitrilo;
N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)benzamida;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-((R)-2-(Hidroximetil)pirrolidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metoxi)isobutirimidamida;
(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metoxi)ciclopropanocarboximidamida;
(3R,5R,7R,E*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metoxi)adamantano-1-carboximidamida;
(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metoxi)-2-(piperidin-1-il)acetimidamida;
((1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)carbamato de neopentilo;
1- ((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-3-(ciclohexilmetil)urea;
(3R,5R,7R)-N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-il)metil)adamantano-1-carboximidamida;
terc-butilo ((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)carbamato; 2- ((1r,4r)-4-(2-(Azetidin-3-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-(2-metoxi)-il)metiltil)carbamato;
2-((1r,4r)-4-(2-((((R)-metil(oxo)(fenil)-A6-sulfaniliden)amino)metil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-((1r,4r)-4-(2-((((S)-metil(oxo)(feml)-A6-sulfamliden)ammo)metil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridm-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-((1r,4r)-4-(2-(1-Acetilpiperidin-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridm-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-((lr,4r)-4-(2-((3-ciclopropil-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-il)metil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-(( 1r,4r)-4-(2-(1 -(Oxazol-4-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-(1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-((1 r,4r)-4-(trimetilsilil)ciclohexil)acetam ida;
2-((1r,4r)-4-(2-(4-(4-Etinilbenzoil)fenil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexilo)acetonitrilo;
2-((lr,4r)-4-(2-(4-(4-Etinilbenzoil)fenetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexilo)acetonitrilo;
1-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-3-isopropilurea; 1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-N-isopropil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida; 1- ((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-N-(3-metoxipropil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida;
2- (1 -((1r,4r)-4-cianociclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(4-(metilsulfonil)fenil)acetamida;
1- ((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-N-ciclopropil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida; 2- ((1r,4r)-4-(2-(4-metoxipiperidina-1-carbonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexilo)acetonitrilo; 1 -(1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carbonil)piperidina-4-carbonitrilo;
1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2carboxamida;
1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-N-(1 -metoxipropan-2-il)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida;
2-((1r,4r)-4-(2-(morfolina-4-carbonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-((1 r,4r)-4-(2-(4-hidroxipiperidina-1-carbonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexilo)acetonitrilo; 2-(4-(1 -((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)acetato de etilo;
2-((7r, 4r)-4-(2-(2,4-dimetiloxazol-5-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-((lr,4r)-4-(2-(2,4-dimetiltiazol-5-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-(4-(1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)-N-ciclopropilacetamida;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-aminopiridin-3-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexilo)acetonitrilo;
2-(( 1r,4r)-4-(2-(1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-8-metil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-7-metil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida;
2-((1r,4r)-4-(2-(2,5,8,11-Tetraoxatridecan-13-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo; N-(2-(2-(2-Aminoetoxi)etoxi)etil)-2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;
2-((1r,4r)-4-(2-((2-(2-metoxietoxi)etoxi)metil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo; 2-(( 1S,4r)-4-(2-(2-((S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
(1 -((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metilo (3S,5S,7S)-adamantan-1 -ilcarbamato;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-metoxipiperidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
N-((3R,5R,7R)-Adamantan-1 -ilmetil)-2-(1 -((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;
2-((1r,4r)-4-(2-(terc-butoximetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-ilo)ciclohexil)acetonitrilo;
2-('(1r,4r)-4-'(2-((5-Oxo-3-fenil-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-il)metil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
(N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metilo)-N'-hidroxiciclohexanocarboximidamida;
2-(4-(2-(2-Oxo-2-(piperidin-1-il)etil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)acetonitrilo, 2-(1-(4-(cianometil)biciclo[2,2,2]octan-1-il)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida, 2-(1-(4-(cianometil)biciclo[2,2,2]octan-1-il)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-fenilacetamida; 2-(1-(4-(cianometil)biciclo[2,2,2]octan-1-il)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(ciclohexilmetil)acetamida y
2-(1-(4-(Cianometil)biciclo[2,2,2]octan-1-il)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-metilacetamida
[0081] Una "sal farmacéuticamente aceptable" es una sal de un compuesto que no es tóxico, es biológicamente tolerable o es biológicamente adecuado de otro modo para su administración al sujeto. Véase, en general, S.M. Berge y col., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977) y Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002. Los compuestos de la invención pueden poseer un grupo suficientemente ácido, un grupo suficientemente básico o ambos tipos de grupos funcionales y, en consecuencia, reaccionan con varias bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos y orgánicos para formar una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, y -hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metanosulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos y mandelatos.
[0082] Si el compuesto de la invención contiene al menos un nitrógeno básico, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse mediante cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido bórico y ácido fosfórico, o con un ácido orgánico, como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiónico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido isetiónico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido láurico, un ácido piranosidilo, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un ácido alfa-hidroxi, como ácido mandélico, ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, como ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido naftoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico, como ácido laurilsulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, cualquier mezcla compatible de ácidos como los que se dan como ejemplos en este documento, y cualquier otro ácido y mezcla de los mismos que se consideren equivalentes o sustitutos aceptables a la luz del nivel ordinario de habilidad en esta tecnología.
[0083] No todas las formas de realización de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos según esta invención pueden ser igualmente adecuadas para su desarrollo, ya que los compuestos que son lo suficientemente débilmente básicos (p. ej., pKa de aproximadamente 4) pueden no formar sales suficientemente estables para fines de desarrollo. Véase, por ejemplo, G.A. Stephenson y col., J. Pharm. Sciences 100(5), 1607-17 (2011) "Physical stability of salts of weak bases in the solid state". Se prevé que algunas formas de realización de esta invención abarquen formas cocristalizadas de un compuesto según esta invención con un formador de cocristales adecuado. El diseño y las propiedades de los cocristales para uso farmacéutico y los métodos para fabricarlos y caracterizarlos se han proporcionado, por ejemplo, en N. Shan, et al., Drug Discovery Today, 13 (9/10), 440-46 (2008). "The role of cocrystals in pharmaceutical science"; N. Qiao, et al., Intl. J. Pharmaceutics, 419, 1-11 (2011) "Pharmaceutical cocrystals: An overview"; R. Thakuria, et al., Intl. J. Pharmaceutics, 453, 101-25 (2013) "Pharmaceutical cocrystals and poorly soluble drugs".
[0084] Los compuestos de la invención, incluidas sus sales farmacéuticamente aceptables, solos o en combinación (colectivamente, "agente activo" o "agentes activos") de la presente invención son útiles como inhibidores de JAK en los métodos de la divulgación. Dichos métodos para modular la actividad de JAK comprenden exponer JAK a una cantidad efectiva de al menos un compuesto químico de la invención. Las formas de realización de esta invención inhiben la actividad de JAK.
[0085] En algunas formas de realización, el inhibidor de JAK se usa en un sujeto diagnosticado o que padece una enfermedad, trastorno o afección médica mediada por la actividad de JAK, como las descritas en el presente documento. Se pretende que los síntomas o estados de enfermedad se incluyan dentro del alcance de "enfermedad, trastornos o condiciones médicas".
[0086] Por consiguiente, la descripción se refiere a métodos de uso de los agentes activos descritos en el presente documento para tratar sujetos diagnosticados o que padecen una enfermedad, trastorno o afección médica mediada por JAK. El término "tratar" o "tratado", tal como se usa en el presente documento, se refiere a la administración de un agente activo o una composición de la divulgación a un sujeto con el fin de afectar un beneficio terapéutico o profiláctico a través de la modulación de JAK. El tratamiento incluye revertir, mejorar, aliviar, inhibir el progreso, disminuir la gravedad o prevenir una enfermedad, trastorno o afección, o uno o más síntomas de dicha enfermedad, trastorno o afección mediados por la modulación de la actividad de JAK. El término "sujeto" se refiere a un paciente mamífero que necesita dicho tratamiento, como un ser humano. El término "inhibidores" o "inhibidor" se refiere a compuestos que disminuyen, previenen, inactivan, desensibilizan o regulan a la baja la expresión o actividad de JAK.
[0087] Los aspectos de esta descripción proporcionan inhibidores de JAK para la prevención y/o el control de una respuesta inflamatoria excesiva. Formas de realización de inhibidores de JAK según esta invención son inhibidores de pan-JAK.
[0088] A menos que se indique lo contrario, el término "propiedades fisicoquímicas del inhibidor de JAK" se refiere a las propiedades nombradas correspondientes de la siguiente manera:
como se proporciona en la descripción de los compuestos Ej. 1-5, 10, 22, 34, 38, 55, 74 y 85, en el caso de las masas molares; según se determine de acuerdo con las definiciones respectivas, en el caso de números de donantes de enlaces H, aceptores y enlaces giratorios; y
medido con referencia a la Tabla 1a, columna 2, en el caso de las concentraciones de plasma, y la Tabla 7, columnas 3 y 4, en el caso de los coeficientes de permeabilidad A-B en presencia del inhibidor de P-gp y los coeficientes de permeabilidad B-A.
[0089] Los aspectos de esta descripción proporcionan métodos para inhibir JAK, que comprenden exponer un receptor JAK a un inhibidor de JAK que se caracteriza por tener las siguientes propiedades fisicoquímicas del inhibidor de JAK: una concentración plasmática en el rango de aproximadamente 0,1 ng/ml a aproximadamente 60 ng/ml, cLog P en el rango de alrededor de 0,1 a alrededor de 2,8, coeficientes de permeabilidad A-B en presencia de un inhibidor de P-gp en el rango de alrededor de 0,1 a alrededor de 2,5, coeficientes de permeabilidad B-A en el rango de alrededor de 0,5 a alrededor de 20, tPSA en el rango de alrededor de 85 a alrededor de 120.
[0090] En otros aspectos de los métodos de inhibición de JAK según esta descripción, la concentración en plasma está en el rango de alrededor de 10 ng/ml a alrededor de 20 ng/ml.
[0091] En otros aspectos de los métodos de inhibición de JAK de acuerdo con esta divulgación, cLogP está en el rango de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 1,4.
[0092] En otros aspectos de los métodos para inhibir JAK de acuerdo con esta descripción, el coeficiente de permeabilidad A-B en presencia de un inhibidor de P-gp está en el rango de aproximadamente 0,6 a aproximadamente 1,5.
[0093] En otros aspectos de los métodos de inhibición de JAK según esta divulgación, el coeficiente de permeabilidad B-A está en el rango de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5.
[0094] En otros aspectos de los métodos de inhibición de JAK según esta divulgación, el tPSA es en el rango de alrededor de 100 a alrededor de 120.
[0095] Otros aspectos de esta descripción proporcionan métodos para inhibir JAK, que comprenden exponer un receptor JAK a un inhibidor de JAK que se caracteriza además por tener las siguientes propiedades fisicoquímicas del inhibidor de JAK: masa en el rango de alrededor de 300 gmol-1 a alrededor de 500 g mol-1, un número de donantes de enlaces de hidrógeno en el rango de alrededor de 2 a alrededor de 3, un número de aceptores de enlaces de hidrógeno en el rango de alrededor de 4 a alrededor de 5, y un número de enlaces giratorios en el rango de aproximadamente 3 a aproximadamente 6, además de las concentraciones de plasma, valores de clogP, coeficientes de permeabilidad y valores de tPSA descritos anteriormente para metodologías de inhibición de JAK de acuerdo con esta divulgación.
[0096] En otros aspectos de los métodos de inhibición de JAK de acuerdo con esta descripción, la masa molar está en el rango de aproximadamente 340 g mol-1 a aproximadamente 430 g mol-1.
[0097] En otros aspectos de los métodos para inhibir JAK de acuerdo con esta descripción, el número de enlaces giratorios está en el rango de aproximadamente 5 a aproximadamente 6.
[0098] Los aspectos de esta descripción proporcionan métodos para tratar la inflamación en el tracto gastrointestinal de un sujeto, que comprende administrar a un sujeto una cantidad farmacéuticamente eficaz de un inhibidor de JAK que se caracteriza por tener las siguientes propiedades fisicoquímicas del inhibidor de JAK: Una concentración plasmática en el intervalo de aproximadamente 0,1 ng/ml a aproximadamente 60 ng/ml, coeficientes de permeabilidad A-B en el intervalo de 0,1 a 2,5, coeficientes de permeabilidad A-B en el intervalo de 0,5 a 20, coeficientes de permeabilidad A-B en el intervalo de 0,5 a 20, tPSA en el intervalo de aproximadamente 85 a aproximadamente 120.
[0099] En otros aspectos de los métodos para tratar la inflamación en el tracto gastrointestinal de acuerdo con esta descripción, la concentración en plasma está en el rango de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 20 ng/ml.
[0100] En otros aspectos de los métodos para tratar la inflamación en el tracto gastrointestinal de acuerdo con esta descripción, cLogP está en el rango de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 1,4.
[0101] En otros aspectos de los métodos para tratar la inflamación en el tracto gastrointestinal de acuerdo con esta divulgación, el coeficiente de permeabilidad A-B está en presencia de un inhibidor de P-gp en el rango de aproximadamente 0,6 a aproximadamente 1,5.
[0102] En otros aspectos de los métodos para tratar la inflamación en el tracto gastrointestinal según esta descripción, el coeficiente de permeabilidad B-A está en el rango de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5.
[0103] En otros aspectos de los métodos para tratar la inflamación en el tracto gastrointestinal de acuerdo con esta divulgación, el tPSA está en el rango de aproximadamente 100 a aproximadamente 120.
[0104] Otros aspectos de esta descripción proporcionan métodos para tratar la inflamación en el tracto gastrointestinal de un sujeto en el que las propiedades fisicoquímicas del inhibidor de JAK se caracterizan adicionalmente. por tener las siguientes propiedades fisicoquímicas del inhibidor de JAK: una masa molar en el rango de alrededor de 300 g mol-1 a alrededor de 500 g mol-1, un número de donantes de enlaces de hidrógeno en el rango de alrededor de 2 a alrededor de 3, un número de aceptores de enlaces de hidrógeno en el rango de alrededor de 4 a alrededor de 5, y un número de enlaces giratorios en el rango de alrededor de 3 a alrededor de 6, además de las concentraciones de plasma, valores de cLogP, coeficientes de permeabilidad y valores de tPSA descritos anteriormente para metodologías de tratar la inflamación de acuerdo con esta divulgación.
[0105] En otros aspectos de los métodos para tratar la inflamación en el tracto gastrointestinal de acuerdo con esta descripción, la masa molar está en el rango de aproximadamente 350 g mol-1 a aproximadamente 430 g mol-1.
[0106] En otros aspectos de los métodos para tratar la inflamación en el tracto gastrointestinal de acuerdo con esta descripción, el número de enlaces giratorios está en el rango de aproximadamente 5 a aproximadamente 6.
[0107] Las formas de realización de los inhibidores de JAK de acuerdo con esta invención tienen las siguientes propiedades fisicoquímicas de JAK: una concentración plasmática en el rango de alrededor de 0,1 ng/ml a alrededor de 60 ng/ml, un cLogP en el rango de 0,1 a alrededor de 2,8, un coeficiente de permeabilidad A-B en presencia de un inhibidor de P-gp en el rango de alrededor de 0,1 a alrededor de 2,5, un coeficiente de permeabilidad B-A en el rango de alrededor de 0,5 a alrededor de 20 y un tPSA en el rango de alrededor de 85 a alrededor de 120.
[0108] Otras formas de realización de inhibidores de JAK de acuerdo con esta invención tienen una concentración plasmática en el rango desde alrededor de 10 ng/ml hasta alrededor de 20 ng/ml.
[0109] Las formas de realización adicionales de los inhibidores de JAK de acuerdo con esta invención tienen valores de cLogP en el rango de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 1,4.
[0110] Las formas de realización adicionales de inhibidores de JAK de acuerdo con esta invención tienen un coeficiente de permeabilidad A-B en presencia de un inhibidor de P-gp en el rango de aproximadamente 0,6 a aproximadamente 1,5.
[0111] Otras formas de realización de inhibidores de JAK según esta invención tienen un coeficiente de permeabilidad B-A en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5.
[0112] Otras formas de realización de inhibidores de JAK según esta invención tienen valores de tPSA en el intervalo de aproximadamente 100 a aproximadamente 120.
[0113] Otras formas de realización de inhibidores de JAK de acuerdo con esta invención tienen las siguientes propiedades fisicoquímicas del inhibidor de JAK: una masa molar en el rango de aproximadamente 300 g mol-1 a aproximadamente 500 g mol-1, varios donantes de enlaces de hidrógeno en el un rango de alrededor de 2 a alrededor de 3, un número de aceptores de enlaces de hidrógeno en el rango de alrededor de 4 a alrededor de 5, y un número de enlaces giratorios en el rango de alrededor de 3 a alrededor de 6 además de las concentraciones de plasma, valores de cLogP, coeficientes de permeabilidad y los valores de tPSA descritos anteriormente para los inhibidores de JAK de acuerdo con esta invención.
[0114] Las formas de realización adicionales de los inhibidores de JAK de acuerdo con esta invención tienen una masa molar en el rango de aproximadamente 350 g mol-1 a aproximadamente 430 g mol-1.
[0115] Otras formas de realización de inhibidores de JAK de acuerdo con esta invención tienen un número de enlaces giratorios que está en el rango de aproximadamente 5 a aproximadamente 6.
[0116] En los métodos de tratamiento de acuerdo con la descripción, una cantidad efectiva de al menos un agente activo de acuerdo con a la divulgación se administra a un sujeto que padece o se le diagnostica tal enfermedad, trastorno o condición médica. Una "cantidad eficaz" significa una cantidad o dosis suficiente para generar generalmente el beneficio terapéutico o profiláctico deseado en pacientes que necesitan dicho tratamiento para la enfermedad, trastorno o afección designada. Las cantidades o dosis efectivas de los agentes activos de la presente descripción pueden determinarse mediante métodos de rutina tales como modelado, estudios de escalamiento de dosis o ensayos clínicos, y tomando en consideración factores de rutina, por ejemplo, el modo o vía de administración o entrega del fármaco, la farmacocinética del agente, la gravedad y el curso de la enfermedad, trastorno o afección, la terapia previa o en curso del sujeto, el estado de salud del sujeto y la respuesta a los fármacos, y el juicio del médico tratante. Para un ser humano de 70 kg, un rango ilustrativo para una cantidad de dosificación adecuada es de aproximadamente 1 a 1000 mg/día en unidades de dosificación únicas o múltiples.
[0117] Son formas de realización de esta invención nuevos inhibidores de JAK como sustancias activas para la prevención y/o control de la respuesta inflamatoria excesiva y cuyos efectos sistémicos son eliminados o reducidos. Otras formas de realización de esta invención son inhibidores de JAK con efectos locales sobre los tejidos gastrointestinales para el tratamiento de afecciones tales como, entre otras, la EII, sin causar efectos sistémicos o con dichos efectos sistémicos reducidos aceptablemente.
[0118] Las formas de realización de esta invención son inhibidores de JAK de baja permeabilidad. Otras formas de realización de esta invención son inhibidores de JAK que tienen solubilidad acuosa.
[0119] Una vez que se ha producido la mejoría de la enfermedad, el trastorno o el estado del paciente, la dosis puede ajustarse para un tratamiento preventivo o de mantenimiento. Por ejemplo, la dosificación o la frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse en función de los síntomas, hasta un nivel en el que se mantenga el efecto terapéutico o profiláctico deseado. Por supuesto, si los síntomas se han aliviado a un nivel apropiado, el tratamiento puede suspenderse. Sin embargo, los pacientes pueden requerir un tratamiento intermitente a largo plazo ante cualquier recurrencia de los síntomas.
[0120] Además, los compuestos de la invención están previstos para su uso solos, en combinación con uno o más de otros compuestos de esta invención, o en combinación con ingredientes activos adicionales en el tratamiento de las condiciones discutido a continuación. Los ingredientes activos adicionales se pueden coadministrar por separado con al menos un compuesto de la invención, con agentes activos de la divulgación o incluidos con dicho agente en una composición farmacéutica según la divulgación. En una forma de realización ilustrativa, los ingredientes activos adicionales son aquellos que se sabe o se descubre que son efectivos en el tratamiento de afecciones, trastornos o enfermedades mediadas por la actividad de JAK, como otro inhibidor de JAK o un compuesto activo contra otro objetivo asociado con la afección particular, trastorno o enfermedad. La combinación puede servir para aumentar la eficacia (p. ej., al incluir en la combinación un compuesto que potencie la potencia o la eficacia de un agente según la invención), disminuir uno o más efectos secundarios, o disminuir la dosis requerida del agente activo según la invención.
[0121] Cuando se hace referencia a la inhibición de la diana, una "cantidad eficaz" significa una cantidad suficiente para afectar la actividad de al menos una de la familia de proteínas JAK. La medición de la actividad del objetivo puede realizarse mediante métodos analíticos de rutina. La inhibición de la diana se encuentra en una variedad de entornos, incluidos varios ensayos.
[0122] Se prevé el uso de los agentes activos de la invención, solos o en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales, para formular las composiciones farmacéuticas de la divulgación. Una composición farmacéutica de la divulgación comprende una cantidad efectiva de al menos un agente activo de acuerdo con la invención.
[0123] Los excipientes farmacéuticamente aceptables que se usan comúnmente en las composiciones farmacéuticas son sustancias que no son tóxicas, son biológicamente tolerables y, por lo demás, biológicamente adecuadas para la administración a un sujeto, como una sustancia inerte, añadida a una composición farmacológica o utilizada de otro modo como vehículo portador o diluyente para facilitar la administración de un agente y que sea compatible con el mismo. Los ejemplos de tales excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles.
[0124] Las formas de administración de las composiciones farmacéuticas que contienen una o más unidades de dosificación de los agentes activos se pueden preparar utilizando excipientes farmacéuticamente aceptables y técnicas de composición conocidas o que estén disponibles para los expertos en la materia. Las composiciones se pueden administrar en los métodos de la invención mediante una vía de administración adecuada, por ejemplo, vía oral, parenteral, rectal, tópica u ocular, o mediante inhalación.
[0125] La preparación puede estar en forma de tabletas, cápsulas, bolsitas, grageas, polvos, gránulos, pastillas, polvos para reconstitución, preparaciones líquidas o supositorios. Las composiciones se pueden formular para cualquiera de una pluralidad de vías de administración, como infusión intravenosa, administración tópica o administración oral. Preferiblemente, las composiciones pueden formularse para administración oral.
[0126] Para la administración oral, los principios activos de la invención se pueden proporcionar en forma de comprimidos o cápsulas, o como solución, emulsión o suspensión. Para preparar las composiciones orales, los agentes activos pueden formularse para producir una dosificación de, por ejemplo, para un ser humano de 70 kg, un rango ilustrativo para una cantidad de dosificación adecuada es de aproximadamente 1 a 1000 mg/día en unidades de dosificación únicas o múltiples.
[0127] Los comprimidos orales pueden incluir los ingredientes activos mezclados con excipientes farmacéuticamente aceptables compatibles tales como diluyentes, agentes desintegrantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes. Las cargas inertes adecuadas incluyen carbonato de sodio y calcio, fosfato de sodio y calcio, lactosa, almidón, azúcar, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, manitol, sorbitol y similares. Los ejemplos de excipientes orales líquidos incluyen etanol, glicerol, agua y similares. El almidón, la polivinilpirrolidona (PVP), el glicolato sódico de almidón, la celulosa microcristalina y el ácido algínico son ejemplos de agentes desintegrantes. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina. El agente lubricante, si está presente, puede ser estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, los comprimidos se pueden recubrir con un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo para retrasar la absorción en el tracto gastrointestinal, o se pueden recubrir con un recubrimiento entérico.
[0128] Las cápsulas para administración oral incluyen gelatina dura y blanda o cápsulas de (hidroxipropil)metilcelulosa. Para preparar cápsulas de gelatina dura, los ingredientes activos se pueden mezclar con un diluyente sólido, semisólido o líquido. Los líquidos para administración oral pueden estar en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones o jarabes o pueden liofilizarse o presentarse como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas composiciones líquidas pueden contener opcionalmente: excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, sorbitol, metilcelulosa, alginato de sodio, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio y similares); vehículos no acuosos, por ejemplo, aceite (por ejemplo, aceite de almendras o aceite de coco fraccionado), propilenglicol, alcohol etílico o agua; conservantes (por ejemplo, phidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico); agentes humectantes tales como lecitina; y, si se desea, agentes aromatizantes o colorantes.
[0129] Los agentes activos de esta invención también pueden administrarse por vías no orales. Por ejemplo, las composiciones se pueden formular para administración rectal como un supositorio, enema o espuma. Para uso parenteral, incluidas las vías intravenosa, intramuscular, intraperitoneal o subcutánea, los agentes de la invención pueden proporcionarse en soluciones o suspensiones acuosas estériles, tamponadas a un pH e isotonicidad apropiados o en un aceite aceptable por vía parenteral. Los vehículos acuosos adecuados incluyen solución de Ringer y cloruro de sodio isotónico. Estas formas pueden presentarse en forma de dosis unitaria, como ampollas o dispositivos de inyección desechables, en formas multidosis, como viales de los que se puede extraer la dosis adecuada, o en forma sólida o preconcentrada que se puede utilizar para preparar una formulación inyectable. Las dosis de infusión ilustrativas oscilan entre aproximadamente 1 y 1000 mg/kg/minuto de agente mezclado con un vehículo farmacéutico durante un período que varía de varios minutos a varios días.
[0130] Para la administración tópica, los agentes se pueden mezclar con un vehículo farmacéutico a una concentración de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 20 % de fármaco por vehículo, preferiblemente de 0,1 % a 10 %. Otro modo de administrar los agentes de la invención puede utilizar una formulación de parche para afectar la administración transdérmica.
[0131] Los agentes activos se pueden administrar alternativamente en los métodos de esta invención por inhalación, por vía nasal u oral, por ejemplo, en una formulación de pulverización que también contiene un vehículo adecuado.
[0132] En otro aspecto, la descripción se refiere a un método para tratar a un sujeto que sufre o ha sido diagnosticado con una enfermedad, trastorno o condición médica mediada por JAK, que comprende administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad efectiva del agente activo.
[0133] En ciertas formas de realización del método inventivo, la enfermedad, trastorno o condición médica es una enfermedad inflamatoria intestinal, tal como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa.
[0134] Otros aspectos de esta descripción proporcionan un método para modular la actividad de JAK, incluso cuando dicha quinasa está en un sujeto, que comprende exponer JAK a una cantidad eficaz de al menos un compuesto seleccionado de los compuestos de la invención.
[0135] Los compuestos de la invención son útiles como inhibidores de JAK que se pueden dosificar por vía oral y distribuir específicamente al tejido intestinal mientras se mantienen exposiciones sistémicas bajas. Esto contrasta con la mayoría de los inhibidores de JAK conocidos que se dosifican por vía oral y se distribuyen a muchos tejidos debido al hecho de que tienen una exposición sistémica extensa.
[0136] La Tabla 1a y la Tabla 1b muestran los resultados de experimentos in vivo. Estos resultados comprenden concentraciones en plasma y tejido de colon para quince compuestos que se habían administrado a ratones como se describe en los Protocolos 1, 2 o 3. Los resultados de concentración en plasma y colon se obtuvieron siguiendo el Protocolo 1 utilizando venopunción del sangrado de la vena metatarsiana dorsal para los Compuestos (B), (C) y los Ejemplos 10 y 74. Los resultados de concentración en plasma y colon se obtuvieron siguiendo el Protocolo 2 usando sangrado retroorbital para los Compuestos (A), y los Ejemplos 1 y 3-5 y el Protocolo 2 usando venopunción de la vena metatarsiana dorsal para los Ejemplos 2, 22, 34, 38, 55 y 85. Los resultados de los Protocolos 1 y 2 se muestran en la Tabla 1a. Los resultados de concentración en plasma y colon se obtuvieron siguiendo el Protocolo 3 para los Ejemplos 1, 3 y 4. Los resultados del Protocolo 3 se muestran en la Tabla 1b. Estos protocolos se describen a continuación bajo el título Estudios in vivo.
Tabla 1a. Resultados de los experimentos in vivo después de la Dosificación p.o. - Concentración media de los compuestos de prueba
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(continuación)
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Tabla 1b. Resultados de los experimentos in vivo después de la dosificación i.c.: concentración media de los compuestos de prueba
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[0137] Los compuestos (A)-(C) son los siguientes compuestos de referencia que se han divulgado en WO2013/007765 o WO2011/086053 para su uso como inhibidores de quinasas Janus:
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[0138] Compuestos Ej. 1-5, 10, 22, 34, 38, 55, 74 y 85 en las Tablas 1a y 1b son formas de realización de esta invención dadas en los Ejemplos respectivos.
[0139] Como se muestra en la Tabla 1a, las concentraciones en el colon para los compuestos Ej. 1-5, 10, 22, 34, 38, 55, 74 y 85 fueron mucho más altas que las concentraciones plasmáticas respectivas, con proporciones de concentración [colon (4 h)]: [plasma (0,5 h)] que van desde alrededor de 52 a alrededor de 3,000. Por el contrario, dichas proporciones para los compuestos (A)-(C) oscilaron entre aproximadamente 3 y aproximadamente 17. La Tabla 1b también proporciona datos de apoyo de que los Ejemplos 1, 3 y 4 tienen exposiciones sistémicas bajas después de la dosificación i.c. El contraste entre las propiedades de algunas formas de realización de esta invención con respecto a los compuestos de referencia es mucho más acentuado cuando la comparación se refiere a los valores de concentración en plasma de 4 h. A este respecto, las proporciones de concentración de [colon (4 h)]: [plasma (4 h)] para los compuestos Ej. 1-5, 10, 22, 34, 38, 55, 74 y 85 oscilan entre 888 y 6886. Por el contrario, dichas proporciones para los compuestos (A)-(C) oscilan entre 11 y 538. Estos dos puntos Las relaciones de concentración a plasma son indicativas de los compuestos Ej. 1-5, 10, 22, 34, 38, 55, 74 y 85 tienen efectos sistémicos bajos en cualquier momento posterior a la dosis oral, mientras que los compuestos (A)-(C) tienen efectos sistémicos comparativamente altos. Este es un hallazgo inesperado de efectos GI locales para los compuestos 1-5, 10, 22, 34, 38, 55, 74 y 85.
[0140] Como se muestra en la Tabla 4, los datos proporcionados allí para los compuestos Ej. 1 - 209 y (A)-(C) demuestran la inhibición de la actividad enzimática para todas las proteínas JAK por parte de estos compuestos.
[0141] No hay enseñanza o sugerencia de referencia conocida que indique que la marcada falta de efectos sistémicos para algunas formas de realización de esta invención en comparación con los de los compuestos de referencia (A)-(C) se puede inferir y/o predecir sobre la base de comparaciones estructurales. Por el contrario, uno consideraría que algunas formas de realización de esta invención presentan efectos sistémicos similares a los de los compuestos de referencia (A)-(C) a la luz de las similitudes estructurales que se pueden encontrar al comparar las estructuras químicas respectivas.
[0142] Además, no hay enseñanza o sugerencia de referencia conocida que indique que la característica de baja permeabilidad para algunas formas de realización de esta invención en comparación con las de los compuestos de referencia (A)-(C) se puede inferir y/o predecir sobre la base de comparaciones estructurales. Por el contrario, se considerarían algunas formas de realización de esta invención que presentan características de baja permeabilidad similares a las de los compuestos de referencia (A)-(C) a la luz de las similitudes estructurales que se pueden encontrar al comparar las estructuras químicas respectivas.
[0143] Los siguientes ejemplos específicos se proporcionan para ilustrar adicionalmente la invención y varias formas de realización.
[0144] Para obtener los compuestos descritos en los ejemplos siguientes y los datos analíticos correspondientes, se siguieron los siguientes protocolos experimentales y analíticos a menos que se indique lo contrario. Las abreviaturas y los acrónimos utilizados en este documento incluyen lo siguiente:
Abreviaturas y acrónimos definidos
[0145]
Figure imgf000041_0001
(continuación)
Figure imgf000042_0001
(Continuación)
Figure imgf000043_0002
[0146] Los compuestos ilustrativos útiles en los métodos de esta divulgación se describen a continuación con referencia a los esquemas sintéticos ilustrativos ("Esquemas") y ejemplos específicos para su preparación. Un experto normal en la técnica reconocerá que, para obtener los diversos compuestos de este documento, los materiales de partida pueden seleccionarse adecuadamente para que los sustituyentes finalmente deseados se lleven a cabo a través del esquema de reacción con o sin protección, según corresponda, para producir el producto deseado. Alternativamente, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente finalmente deseado, un grupo adecuado que pueda llevarse a cabo a través del esquema de reacción y reemplazarse según corresponda con el sustituyente deseado. A menos que se especifique lo contrario, las variables son como se definen anteriormente con referencia a la Fórmula I o la Fórmula II. Si no se indica la temperatura o el intervalo de temperatura, debe entenderse que la reacción debe llevarse a cabo a temperatura ambiente. Los esquemas que se dan a continuación describen los procedimientos generales de preparación. El término PG se usa en los Esquemas para representar un grupo protector como benceno sulfonilo, 4-bromobenceno sulfonilo o 4-metilbenceno sulfonilo. Estos grupos se eliminan de los compuestos en diversas etapas y las condiciones que se usan para eliminar estos grupos protectores son la desprotección que incluyen (i) tratamiento con una base fuerte, como KOH, en un disolvente como dioxano; (ii) tratar con un ácido fuerte, tal como HBr en ácido acético; o (iii) tratar con naftalida de sodio en THF. En los ejemplos anteriores, estas condiciones de desprotección se denominarán "condiciones de desprotección del grupo de tipo bencenosulfonilo".
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[0147] Como se muestra en el Esquema 1, el compuesto V se convierte en el compuesto VI a través de una reducción del grupo nitro. Esta reducción se puede lograr a través de una variedad de métodos que incluyen condiciones de hidrogenación catalítica tales como gas H2 y una cantidad catalítica de un catalizador metálico tal como Pd o Pt, donde el Pd y el Pt usados pueden ser 5-10 % de Pd sobre carbono y 5-10 % Pt sobre carbón, respectivamente. Esta reducción puede llevarse a cabo de manera convencional en un matraz en el que la atmósfera por encima de la mezcla de reacción es gas H2 o en el que se burbujea gas H2 a través de la solución. Alternativamente, la reacción se puede llevar a cabo a través de un reactor de flujo de hidrogenación continuo. El grupo nitro también se puede reducir con Fe, Zn o SnCl2 en disolventes como metanol, etanol, isopropanol o THF. El compuesto VI se convierte en el compuesto VII a través de una reacción de condensación con 3-etoxi-3-iminopropanoato de etilo (no se muestra la estructura) en un disolvente tal como etanol, metanol o isopropanol a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente durante un tiempo de aproximadamente 1 a 12 horas. El compuesto VII se convierte en el compuesto VIII mediante el tratamiento con una base como NaOH o KOH en un disolvente como metanol, etanol o tetrahidrofurano o una mezcla de dichos disolventes. El compuesto VII se convierte en el compuesto IX a través de un proceso de dos pasos, donde el primer paso es una reacción de transaminación donde el compuesto VII se hace reaccionar con el compuesto XL en un solvente tal como DMF o DMA, y se calienta a una temperatura de aproximadamente 50 °C a 125 °C, durante 1-12 horas. Esta reacción puede llevarse a cabo utilizando calentamiento convencional o llevarse a cabo en un reactor de microondas y puede añadirse NH4NO3 como catalizador. En el segundo paso de este proceso de dos pasos, el PG se elimina para proporcionar el compuesto IX y las condiciones para ello dependen del PG que se utilice. Cuando el PG es benceno sulfonilo, 4-bromobenceno sulfonilo o 4-metilbenceno sulfonilo, entonces el PG se elimina usando las condiciones de desprotección del grupo de tipo benceno sulfonilo. El compuesto VIII se convierte en el compuesto IX haciéndolo reaccionar con el compuesto XL y un reactivo de activación apropiado, por ejemplo (i) una carbodiimida, como DCC, (ii) EDCI opcionalmente en presencia de HOBt y/o un catalizador como DMAP, (iii) una sal de halotrisaminofosfonio como BOP, PyBOP o PyBroP, y (iv) una sal de piridinio adecuada como cloruro de 2-cloro-1 -metilpiridinio; u otro agente de acoplamiento adecuado como HBTU, HATU, 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (T3P®), en un disolvente adecuado como como DCM, THF o DMF, opcionalmente en presencia de una amina terciaria como N-metilmorfolina, diisopropiletil amina o trietilamina, a una temperatura que oscila entre aproximadamente 0 °C y ta.
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[0148] Como se muestra en el Esquema 2, el compuesto V se convierte en el compuesto XIII a través de una reacción de condensación en la que el compuesto V, el glioxalato de etilo (estructura no mostrada) y un agente reductor como el hidrosulfito de sodio [CAS# 7775-14-6], son hecho reaccionar en una mezcla de disolventes en la que la mezcla de disolventes comprende al menos dos de los siguientes disolventes: DMSO, metanol y agua, a una temperatura de aproximadamente 100 °C durante un tiempo que oscila entre 1 y 18 horas. El compuesto V se convierte en el compuesto XII mediante el tratamiento con 1,4-dioxano-2,5-diol (estructura no mostrada), un agente reductor como hidrosulfito de sodio, en una mezcla de disolventes en la que la mezcla de disolventes comprende al menos dos de los siguientes disolventes: DMSO, metanol y agua, a una temperatura de aproximadamente 100 °C durante un tiempo que oscila entre 1 y 18 horas. El compuesto V se convierte en el compuesto X por reacción con (2-oxoetil)carbamato de ferc-butilo (estructura no mostrada), un agente reductor como el hidrosulfito de sodio, en una mezcla de disolventes en la que la mezcla de disolventes comprende al menos dos de los siguientes disolventes: DMSO, metanol y agua, a una temperatura de unos 100 °C durante un tiempo de 1-18 horas. El compuesto X se convierte en el compuesto XI por tratamiento con (i) HCl de 1,0 M a 4,0 M en dioxano o acetato de etilo, en el que el disolvente de reacción es CH2Cl2 o acetato de etilo o (ii) TFA en CH2Cl2. En estos casos, se entiende que el compuesto XI se produce como una sal de clorhidrato o una sal de trifluoroacetato. Alternativamente, podrían usarse otros ácidos para convertir el compuesto X en el compuesto XI, y se entiende que la forma de sal del compuesto XI reflejaría el ácido usado. El compuesto X se convierte en el compuesto II utilizando condiciones de desprotección del grupo de tipo bencenosulfonilo, y el compuesto II se convierte en el compuesto IV mediante el tratamiento con un ácido tal como HCl de 1,0 M a 4,0 M en dioxano.
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[0149] Como se describe en el Esquema 3, el compuesto VI se convierte en el compuesto XVI por tratamiento con 2-cloro-1,1,1-trietoxietano (estructura no mostrada) en ácido acético a una temperatura de aproximadamente 125 °C. El compuesto XII se convierte en el compuesto XVI por tratamiento con cloruro de tionilo, en un disolvente tal como CH2Cl2 , dicloroetano o cloroformo. El compuesto VI se convierte en el compuesto XV en una reacción de dos pasos en la que, en el primer paso, el compuesto VI se trata con Ar-CH2-CO2H, con un reactivo de activación apropiado, por ejemplo (i) una carbodiimida, como DCC, (ii) EDCI opcionalmente en presencia de HOBt y/o un catalizador como DMAP, (iii) una sal de halotrisaminofosfonio como BOP, PyBOP o PyBroP, y (iv) una sal de piridinio adecuada como 2-cloro-1-cloruro de metilpiridinio; u otro agente de acoplamiento adecuado como HBTU, HATU, 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (T3P®), en presencia de un base como TEA, DIPEA o piridina en un disolvente como DMF, DMA o DMSO. En el segundo paso del proceso de dos pasos, el intermedio de amida resultante (estructura no mostrada) se cicla para formar el compuesto XV tratándolo con un ácido como el ácido acético a una temperatura de aproximadamente 100 °C durante 1-18 horas. El compuesto XV se convierte en el compuesto XVII por desprotección de la PG. Cuando el PG es benceno sulfonilo, 4-bromobenceno sulfonilo o 4-metilbenceno sulfonilo, este grupo se elimina usando las condiciones de desprotección del grupo de tipo benceno sulfonilo.
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[0150] El compuesto XVI con ciertas asignaciones R14 se transforma en el compuesto XVIII como se describe ilustrativamente en los procesos (a) y (b) a continuación.
(a) Cuando se desea el compuesto XVIII en la forma en que R14 es un fenilo sustituido o no sustituido, entonces el compuesto XVI se hace reaccionar con el fenol adecuadamente sustituido (no se muestra la estructura) en un disolvente como DMF, DMA o THF, con una base como NaOH, KOH, CS2CO3 o K2CO3 y KI a una temperatura entre 50 °C y 80 °C durante 1 -12 horas.
(b) Cuando se desea el compuesto XVIII en la forma en que R14es alquilo C1-C6 , entonces el compuesto XVI se trata con R14ONa o R14OK donde R14es alquilo C1-C6 , en un disolvente tal como R14OH o THF.
[0151] Cuando se desea el compuesto XLII en la forma en que R10 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, fenilo, bencilo, p irazolilo, entonces el compuesto XVI se trata con el compuesto XLI en un disolvente tal como DMF, DMA o THF con una b ase como NaOH, KOH, CS2CO3 o K2CO3 , por un periodo de entre 1-12 horas.
[0152] El compuesto XVI se convierte en el compuesto XIX por tratamiento con el compuesto XXXVI y una base como NaOH, KOH, CS2CO3 o K2CO3 en un disolvente tal como DMF, DMA o THF durante un periodo de entre 1 -12 horas.
[0153] El compuesto XVI se convierte en el compuesto XXVIII tratándolo con sulfoximina (XXXV) en presencia de una b ase como NaHCO3 o K2CO3 en un disolvente como THF o CH3CN.
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[0154] Como se muestra en el Esquema 5, cuando se desea el compuesto XXI en la forma en que R1 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un anillo heteroaromático de 5-6 elementos opcionalmente sustituido, un anillo heterocíclico C4-C7 opcionalmente sustituido o-(CH2)q-(OCH2CH2)qOCH3 luego se trata el compuesto V con el aldehído apropiadamente sustituido y un agente reductor como Na2S2O 4 en una mezcla de solventes de al menos dos de los siguientes solventes: DMSO, metanol y agua, a una temperatura de unos 100 °C durante un tiempo que oscila entre 1 y 18 horas. En los casos en los que el grupo protector no se elimine cuando se usan las condiciones anteriores, este grupo protector se elimina usando las condiciones de desprotección del grupo de tipo bencenosulfonilo.
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[0155] Cuando se desea el compuesto XXXVIII en la forma en que R10 es -CH2-ciclohexilo, -CH(CH3)2 y -fenilo, el compuesto XI se somete a un proceso de dos etapas. En el primer paso, el compuesto XI se hace reaccionar con el compuesto XXXIX en un disolvente como DMF, DMA o DMSO en presencia de una base como trimetilamina, DIPEA o piridina. En el segundo paso, el PG se elimina tratándolo con una base como KOH acuoso o NaOH acuoso en un solvente como dioxano con calentamiento a una temperatura de aproximadamente 50-100 °C, durante un tiempo de 1-10 horas.
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[0156] Cuando se desea el compuesto XVIII en la forma en que R14 es
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el compuesto XII, se trata con el isocianato adecuadamente sustituido, en un disolvente como DMF o DMA, en presencia de una base como trimetilamina o diisopropiletilamina, en la que la reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente o puede calentarse a una temperatura de aproximadamente 60 °C a 100 °C durante un período de tiempo que oscila entre 0,25 horas y 72 horas. El paso final de esta transformación es la eliminación de PG. Cuando el PG es un grupo bencenosulfonilo, se elimina tratándolo con una base como KOH acuoso o NaOH acuoso en un solvente como dioxano con calentamiento a una temperatura de aproximadamente 50-100 °C, durante un tiempo de 1-10 horas.
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[0157] El Esquema 8 describe la síntesis del compuesto XXVII (Intermedio 9). El compuesto XXIII se convierte en el compuesto XXIV tratando el compuesto XXIII con un agente reductor tal como un complejo de borano/THF en un disolvente tal como THF o éter. Otros agentes reductores adecuados incluyen complejo BH3/Me2S o NaBH4/BF3-eterato. El compuesto XXIV se convierte en el compuesto XXV por tratamiento con cloruro de mesilo en un disolvente como CH2Cl2 o THF en presencia de una base como piridina, trimetilamina o DIPEA a una temperatura que oscila entre 0 °C y temperatura ambiente. Un experto normal en la técnica reconocerá que se pueden preparar muchos grupos salientes diferentes en lugar del mesilato, incluidos el triflato y el tosilato. El compuesto XXV se convierte en el compuesto XXVI por tratamiento con NaCN o KCN en un disolvente tal como DMSO, DMF o DMA a una temperatura que oscila entre la temperatura ambiente y aproximadamente 125 °C, durante aproximadamente 18 horas. El compuesto XXVI se convierte en el compuesto XXVII por tratamiento con (i) HCl de 1,0 M a 4,0 M en dioxano o acetato de etilo, en el que el disolvente de reacción es CH2Cl2 o acetato de etilo o (ii) TFA en CH2Cl2.
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[0158] Cuando se desea el compuesto XLIII en la forma en la que uno de R4 y R5 es H y el otro es SO2 R6, el compuesto IV se trata con un cloruro de sulfonilo apropiadamente sustituido, en un disolvente como CH2Cl2 , THF o DMF, en presencia de una base como TEA, DIPEA, NMO o piridina.
[0159] Cuando se desea el compuesto XX en la forma en que R9 es N-OH y R10 es alquilo C1-C6 , éter alquílico C2-C3 , cicloalquilo C3-C10, fenilo o compuesto bencílico IV se trata con la cloroximina apropiadamente sustituida en un solvente como DMF o DMA en presencia de una base como TEA, DIPEA, piridina o NMO.
[0160] Cuando se desea el compuesto XX en la forma en que R9 es O y R10 es Oalquilo C1-C6 u O-fenilo, el compuesto IV se trata con el cloroformiato o anhídrido apropiadamente sustituido en un disolvente tal como CH2Cl2 o THF en presencia de una base como TEA, DIPEA, piridina o NMO.
[0161] Cuando se desea el compuesto XX en la forma en que R9 es O y R10 es alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C10, fenilo, bencilo o heteroarilo de 5 elementos, el compuesto IV se trata con el ácido carboxílico apropiadamente sustituido y un agente activador tal como una carbodiimida, tal como DCC o EDCI opcionalmente en presencia de HOBt y/o un catalizador tal como DMAP; una sal de halotrisaminofosfonio tal como PyBroP; una sal de piridinio adecuada tal como cloruro de 2-cloro-1-metilpiridinio; u otro agente de acoplamiento adecuado como BOP, PyBOP, HBTU, HATU, 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (T3P®) en una disolvente adecuado tal como DCM, t Hf , d Mf , opcionalmente en presencia de una amina terciaria tal como N-metilmorfolina, diisopropiletilamina o trietilamina, a una temperatura que oscila entre aproximadamente 0 °C y ta. Alternativamente, el compuesto IV se trata con el cloruro de ácido o anhídrido de ácido apropiadamente sustituido. Esta reacción se puede llevar a cabo en un disolvente como CH2Cl2 , THF o DCM en presencia de una base como TEA, DIPEA, piridina o NMO.
[0162] Cuando se desea el compuesto XX en la forma en que R9 es O y R10 es NH2 , el compuesto IV se trata con KOCN [CAS# 590-28-3] en agua en presencia de una base como NaHCO3 a una temperatura que va desde la temperatura ambiente hasta la de reflujo durante un período de tiempo entre 15 min y 24 horas.
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[0163] El esquema 10 ilustra la preparación del compuesto XXXIV. El compuesto XXVII se convierte en el compuesto XXX tras el tratamiento con el compuesto XXIX, en un disolvente como metanol, etanol o isopropanol, en presencia de una base como TEA, DIPEA, piridina o NMO, a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. del solvente y por un período de tiempo entre 1 hora y 24 horas. El compuesto XXX se convierte en el compuesto XXXI a través de condiciones de reducción que incluyen condiciones de hidrogenación catalítica tales como gas H2 y una cantidad catalítica de un catalizador metálico tal como Pd o Pt, donde el Pd y el Pt usados pueden ser 5-10 % Pd sobre carbono y 5 -10 % Pt sobre carbón, respectivamente. Esta reducción puede llevarse a cabo de manera convencional en un matraz en el que la atmósfera por encima de la mezcla de reacción es gas H2 o en el que se burbujea gas H2 a través de la solución. Alternativamente, la reacción se puede llevar a cabo a través de un reactor de flujo de hidrogenación continuo o usando polvo de zinc en presencia de NH4Cl y EtOH. Otras condiciones de reacción incluyen hierro en ácido acético; y ditionato de sodio en DMSO, metanol y agua. El compuesto XXXI se convierte en el compuesto XXXII mediante una reacción con clorhidrato de 3-(etoxiimino)propanoato de etilo (estructura no mostrada), en un disolvente como metanol, etanol o isopropanol, a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente para un período de tiempo entre 1 hora y 48 horas. Cuando se desea el compuesto XXXIV donde RA es C(O)NH2 , entonces el compuesto XXXII se trata con NH4OH acuoso en un disolvente tal como THF. El compuesto resultante se somete luego a las condiciones de desprotección del grupo de tipo sulfonilo de benceno como se discutió anteriormente. El compuesto XXXII se convierte en el compuesto XXXIII mediante el tratamiento con una base como NaOH o KOH en un disolvente o una mezcla de los siguientes disolventes: metanol, etanol, isopropanol, THF y éter. Cuando se desea el compuesto XXXIV en la forma en que Ra es uno de los siguientes:
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entonces el compuesto XXXIII se trata con la amina sustituida apropiadamente (no se muestra la estructura) un reactivo activador, por ejemplo una carbodiimida, tal como DCC o EDCI opcionalmente en presencia de HOBt y/o un catalizador como DMAP; una sal de halotrisaminofosfonio tal como BOP, PyBOP o PyBroP; una sal de piridinio adecuada tal como cloruro de 2-cloro-1 -metilpiridinio; u otro agente de acoplamiento adecuado tal como HBTU, HATU, 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (T3P®). Las reacciones de acoplamiento se llevan a cabo en un disolvente adecuado como DCM, THF o DMF, opcionalmente en presencia de una amina terciaria como N-metilmorfolina, diisopropiletilamina o trietilamina, a una temperatura que oscila entre aproximadamente 0 °C y ta.
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Cuando se desea el compuesto XXXIV en la forma en que X es Cl, el compuesto XXXV se trata con un agente de cloración como 2-cloro-1,3-bis(metoxicarbonil)guanidina o NCS en un disolvente como CH3CN en presencia de una base como NaHCO3, CS2CO3. Cuando se desea el compuesto XXXIV en la forma en que X es Br, el compuesto XXXV se trata con NBS en un disolvente tal como dioxano. Cuando se desea el Compuesto XXXIV en la forma en que X es metilo, entonces el compuesto XXXIV en la forma en que X es Br se trata con 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, metanosulfonato de (2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil) [2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II) y dimetil zinc en un disolvente tal como THF, a una temperatura de aproximadamente 75 - 85 °C durante un período de tiempo entre 15 min y 3 horas.
[0164] Los compuestos de la invención se pueden convertir en sus sales correspondientes utilizando métodos descritos en la técnica. Por ejemplo, un compuesto de la invención se trata con ácido trifluoroacético, HCl o ácido cítrico en un disolvente como Et2O, CH2Cl2 , THF, MeOH o isopropanol para proporcionar la forma de sal correspondiente. Las formas cristalinas de las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención se pueden obtener en forma cristalina mediante recristalización en disolventes polares (incluidas mezclas de disolventes polares y mezclas acuosas de disolventes polares) o a partir de disolventes no polares (incluidas mezclas de disolventes no polares).
[0165] Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar adicionalmente aspectos de la divulgación y varias formas de realización preferidas. La invención está definida por las reivindicaciones.
[0166] Para obtener los compuestos descritos en los ejemplos a continuación y los datos analíticos correspondientes, se siguieron los siguientes protocolos experimentales y analíticos a menos que se indique lo contrario.
[0167] A menos que se indique lo contrario, las mezclas de reacción se agitaron magnéticamente a temperatura ambiente (ta). Cuando las soluciones se "secan", generalmente se secan sobre un agente desecante como Na2SO4 o MgSO4. Cuando las mezclas, soluciones y los extractos se "concentraron", normalmente se concentraron en un evaporador rotatorio a presión reducida.
[0168] La cromatografía en capa fina se realizó usando gel de sílice Merck 60 F2542,5 cm X 7,5 cm, 250 gm o 5,0 cm X 10,0 cm, 250 gm placas de gel de sílice recubiertas previamente.
[0169] La cromatografía en columna flash (FCC) de fase normal se realizó en gel de sílice (SiO2) eluyendo con MeOH/CH2Cl2 (0-10 %), a menos que se indique lo contrario.
[0170] Los espectros de masas (MS) se obtuvieron en un MSD Agilent serie 1100 usando ionización por electropulverización (ESI) en modo positivo a menos que se indique lo contrario. La masa calculada (calc.) corresponde a la masa exacta.
[0171] La cromatografía líquida de alta resolución se realizó como se describe para los compuestos individuales. Las siguientes columnas con protección terminal utilizadas fueron Varian Pursuit XRs5 Diphenyl (tamaño de poro 100 Á, área de superficie 440 m2/g, carga de carbono del 14,6 %), Waters Xbridge Prep OBD C18 (tamaño de poro 130 Á, área de superficie 185 m2/g, carga de carbono de 18 %), Boston Green ODS (tamaño de poro 100 Á, área de superficie 450 m2/g, carga de carbono de 21,7 %), Kromasil, (tamaño de poro 100 Á, área de superficie 340 m2/g, carga de carbono del 19 %), Agela DuraShell (tamaño de poro 150 Á, área de superficie 380 m2/g, carga de carbono del 21 %), Xtimate C18, (tamaño de poro 200 Á, área de superficie 320 m2/g, carga de carbono de 14 %), Diamonsil (tamaño de poro 100 Á, área de superficie 440 m2/g, carga de carbono de 17 %), Phenomenex Luna C18, (tamaño de poro 100 Á, área de superficie 440 m2/g, carga de carbono de 19 %), Phenomenex Synergi C18(tamaño de poro 100 Á, área de superficie 475 m2/g, carga de carbono de 11-19 %) y Phenomenex Gemini (tamaño de poro 110 Á, área de superficie 375 m2/g, carga de carbono de 14 %).
[0172] Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) se obtuvieron en espectrómetros Bruker modelo DRX. El formato de los datos de 1H RMN a continuación es: desplazamiento químico en ppm campo abajo de la referencia de tetrametilsilano (multiplicidad, constante de acoplamiento J en Hz, integración).
[0173] Los nombres químicos se generaron utilizando ChemDraw (CambridgeSoft, Cambridge, MA) o ACD/Name Version 9 (Advanced Chemistry Development, Toronto, Ontario, Canadá).
[0174] Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas proporcionadas en este documento no se califican con el término "aproximadamente". Se entiende que, ya sea que el término "aproximadamente" se use explícitamente o no, cada cantidad dada en este documento se refiere al valor real dado, y también se refiere a la aproximación a dicho valor dado que se inferiría razonablemente basado en la habilidad ordinaria en la técnica, incluyendo equivalentes y aproximaciones debido a las condiciones experimentales y/o de medición para dicho valor dado.
[0175] Siempre que un rendimiento se da en porcentaje, dicho rendimiento se refiere a una masa de la entidad para la que se da el rendimiento con respecto a la cantidad máxima de la misma entidad que podría obtenerse en las condiciones estequiométricas particulares. Las concentraciones de reactivo que se dan como porcentajes se refieren a proporciones de masa, a menos que se indique lo contrario.
Síntesis y caracterización del intermedio 1:
2-((7r,4r)-4-((5-Nitro-1-(fenilsulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclohexilo)acetonitrilo
[0176]
Figure imgf000051_0001
[0177] Paso A: N-[(1r,4r)-4-(Hidroximetil)ciclohexil] carbamato de terc-butilo. En un matraz de fondo redondo de 20 l y 4 bocas, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó ácido (1r,4r)-4-[[(tercbutoxi)carbonil]amino]ciclohexano-1 -carboxílico (1066 g, 4,38 mol, 1,00 equiv) y THF (10 l). Esto fue seguido por la adición gota a gota de BH3-Me2S (10 M, 660 ml) a -10 °C durante 1 h. La solución resultante se agitó durante 3 h a 15 °C. Esta reacción se realizó tres veces en paralelo y las mezclas de reacción se combinaron. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de metanol (2 l). La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado N-[(1r,4r)-4-(hidroximetil)ciclohexil]carbamato de ferc-butilo (3000 g, 99,6 %) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C12H23NO3, 229,32; m/z encontrado, 215,2 [M-tBu+MeCN+H]+; 1H RMN: (300 MHz, CDCls): 54,40 (s, 1H), 3,45 (d, J= 6,3 Hz, 2H), 3,38 (s, 1H), 2,05-2,02 (m, 2H), 1,84-1,81 (m, 2H), 1,44 (s, 11H), 1,17-1,01 (m, 4H).
[0178] Paso B: N-[(1r,4r)-4-[(Metanosulfoniloxi)metil]ciclohexil]carbamato de ferc-butilo. En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 20 l, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó N-[(1r,4r)-4-(hidroximetil)ciclohexil]carbamato de terc-butilo (1000 g, 4,36 mol, 1,00 equiv.), diclorometano (10 l), piridina (13 8 0 g, 17,5 mol, 4,00 equiv.). Esto fue seguido por la adición gota a gota de MsCl (1000 g, 8,73 mol, 2,00 equiv.) a -15 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a 25 °C. Esta reacción se realizó en paralelo 3 veces y las mezclas de reacción se combinaron. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de 2 l de agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 9 l). La capa orgánica se separó y se lavó con 1M HCl (3 x 10 l), NaHCO3 (acuoso saturado) (2 x 10 l), agua (1 x 10 l y salmuera (1 x 10 l). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Esto dio como resultado n-[(1r,4r)-4-[(metanosulfoniloxi)metil]ciclohexil]carbamato de ferc-butilo (3300 g, 82 %) como un sólido blanco. CL-EM: MS (ESI): masa calculada. para C13H25NO5S, 307,15; m/z encontrado 292,1, [MfBu +MeCN+H]+; 1H RMN: (300 MHz, CDCla): 54,03 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,38 (s, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,07-2,05 (m, 2H), 1,87-1,84 (m, 2H), 1,72-1,69 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,19-1,04 (m, 4H).
[0179] Paso C: N-[(1 r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil]carbamato de ferc-butilo. En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 10 l se colocó W-[(1r,4r)-4-[(metanosulfoniloxi)metil]ciclohexil]carbamato de terc-butilo (1100 g, 3,58 mol, 1,00 equiv.), DMSO (5500 ml) y NaCN (406 g, 8,29 mol, 2,30 equiv.). La mezcla resultante se agitó durante 5 ha 90 °C. Esta reacción se realizó en paralelo 3 veces y las mezclas de reacción se combinaron. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de 15 l de agua/hielo. Los sólidos se recogieron por filtración. Los sólidos se lavaron con agua (3 x 10 l). Esto dio como resultado n-[(1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil]carbamato de ferc-butilo (2480 g, 97 %) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C13H22N2O2 , 238,17; m/z encontrado 224 [M- f Bu+MeCN+H]+; 1H RMN: (300 MHz, CDCl3): 54,39 (s, 1H), 3,38 (s, 1H), 2,26 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,08-2,04 (m, 2H), 1,92-1,88 (m, 2H), 1,67-1,61 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,26­ 1,06 (m, 4H).
[0180] Paso D: Clorhidrato de 2-[(1r,4r)-4-aminociclohexil]acetonitrilo. En un matraz de fondo redondo de 10 l se colocó W-[(1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil]carbamato de ferc-butilo (620 g, 2,60 mol, 1,00 equiv.) y 1,4-dioxano (2 l). Esto fue seguido por la adición de una solución de HCl en 1,4-dioxano (5 l, 4 M) gota a gota con agitación a 10 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a 25 °C. Esta reacción se realizó 4 veces y las mezclas de reacción se combinaron. Los sólidos se recogieron por filtración. Los sólidos se lavaron con 1,4-dioxano (3 X 3 l), acetato de etilo (3 X 3 l) y hexano (3 X 3 l). Esto dio como resultado clorhidrato de 2-[(1r,4r)-4-aminociclohexil]acetonitrilo (1753 g, 96 %) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C8H14N2 , 138,12; m/z encontrado 139,25, [M+H]+; 1H RMN: (300 MHz, DMSO-d6): 5 8,14 (s, 3H), 2,96-2,84 (m, 1H), 2,46 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,98 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 1,79 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,64-1,49 (m, 1H), 1,42-1,29 (m, 2H), 1,18-1,04 (m, 2H).
[0181] Paso E: 2-((1r,4r)-4-((5-Nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclohexil)acetonitrilo. A un matraz de fondo redondo de 1000 ml que contenía clorhidrato de 2-[(1r,4r)-4-aminociclohexil]acetonitrilo (29,10 g, 166,6 mmol) se añadió DMA (400 ml). La suspensión resultante se trató con 4-cloro-5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (51,53 g, 152,6 mmol), seguido de DIPEA (63,0 ml, 366 mmol). La mezcla de reacción se colocó bajo N2 y se calentó a 80 °C durante 4 h. La mezcla de reacción bruta se enfrió a temperatura ambiente y se vertió lentamente en un matraz de 2 l agitado vigorosamente que contenía 1,6 l de agua. La suspensión resultante se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente, luego se filtró y se secó durante 16 h en un horno de vacío con calentamiento a 70 °C para proporcionar el compuesto del título (63,37 g, 95 %) como un sólido amarillo. MS (ESI): masa calc. para C21H21N5O4S, 439,1; m/z encontrado, 440,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla): 59,10 (s, 1H), 8,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,23 - 8,15 (m, 2H), 7,66 -7,59 (m, 2H), 7,56 - 7,49 (m, 2H), 6,67 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 3,95 - 3,79 (m, 1H), 2,38 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,32 - 2,21 (m, 2H), 2,08-1,98 (m, 2H), 1,88-1,76 (m, 1H), 1,60-1,32 (m, 4H).
Síntesis y caracterización del intermedio
2: 2-((1r,4r)-4-((5-Amino-1-(fenilsulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclohexilo)acetonitrilo
[0182]
Figure imgf000053_0001
[0183] 2-(( 1r,4r)-4-((5-Nitro-1 -(fenilsulfonil)-l H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclohexil)acetonitrilo (Intermedio 1,58,60 g, 133,3 mmol) se disolvió en THF/MeOH (1:1,4800 ml). La mezcla se pasó a través de un reactor de hidrogenación de flujo continuo (10 % Pd/C), como un Thales Nano H-Cube®, a 10 ml/min con 100 % de hidrógeno (presión atmosférica, 80 °C), luego se concentró la solución. para proporcionar el producto como un sólido púrpura. El sólido se trituró con EtOAc (400 ml) y luego se trituró nuevamente con MeOH (200 ml), luego se filtró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (50,2 g, 91,9 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C21H23N5O2S, 409,2; m/z encontrado, 410,2 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,10 - 8,03 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,51 - 7,43 (m, 1H), 7,43 - 7,34 (m, 3H), 6,44 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,65 - 3,51 (m, 1H), 2,74 (s, 2H), 2,26 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,19 - 2,05 (m, 2H), 1,97-1,86 (m, 2H), 1,76-1,59 (m, 1H), 1,33-1,12 (m, 4H).
Síntesis y caracterización del intermedio 3:
2-(1 -((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de etilo
[0184]
Figure imgf000053_0002
[0185] A un matraz de fondo redondo de 1 l que contiene una barra agitadora y 2-((1 r,4r)-4-((5-amino-1-(fenilsulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclohexil)acetonitrilo (intermedio 2, 58,31 g, 142,4 mmol) se añadió 3-etoxi-3-iminopropanoato de etilo (60,51 g, 309,3 mmol), seguido por EtOH (600 ml, secado sobre tamices moleculares de 3Á durante 48 h). Se conectó un condensador de reflujo al matraz de reacción, se purgó la reacción con N2 y se calentó a 90 °C durante 9 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dejó reposar durante 30 h hasta que el producto cristalizó en forma de agujas marrones. Los sólidos se rompieron con una espátula y la mezcla de reacción se transfirió a un matraz de 2 l. Se añadió agua (1,4 l) lentamente a través de un embudo de decantación con agitación vigorosa. Una vez completada la adición del agua, la suspensión se agitó durante 30 minutos. Las agujas marrones se aislaron por filtración y luego se secaron tirando aire a través del filtro durante 1 hora. El producto se transfirió a un matraz de 500 ml y se trató con EtOAc (200 ml). Se añadió una pequeña cantidad de cristales semilla, lo que indujo la formación de un precipitado sólido blanco. La suspensión se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, se filtró, se enjuagó con EtOAc (25 ml) y se secó al vacío para proporcionar el producto como un sólido blanco (48,65 g, 68 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C26H27N5O4S, 505,2; m/z encontrado, 506,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 58,85 (s, 1 h ), 8,28 - 8,19 (m, 2H), 7,84 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,61 - 7,53 (m, 1H), 7,52 - 7,43 (m, 2H), 6,84 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,20 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 2,44 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,40 - 2,27 (m, 2H), 2,16 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 2,12-1,96 (m, 3H), 1,54-1,38 (m, 2H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Síntesis y caracterización del intermedio 4:
2-(1 -((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3] sódico -b]piridin-2-il)acetato
[0186]
Figure imgf000054_0001
[0187] A una solución de 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b/piridin-2-il)acetato de etilo (intermedio 3, 9,50 g, 18,8 mmol) en MeOH (30 ml) y THF (30 ml) se añadió sodio acuoso hidróxido (56,4 ml, 56,4 mmol, 1 M) y se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. El solvente se eliminó a presión reducida a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título (7 g) como un sólido marrón, que se usó en el siguiente paso sin más purificación. MS (ESI): masa calc. para C18H18N5NaO2, 359,1; m/z encontrado, 337,9 [M+H-Na]+.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,52 - 8,47 (m, 1H), 7,85 - 7,81 (m, 2H), 7,46 - 7,41 (m, 4H), 6,85 -6,81 (m, 1H), 4,60 -4,46 (m, 1H), 3,96 (s, 2 H), 2,59 - 2,49 (m, 4H), 2,19 - 2,05 (m, 6H), 1,56-1,43 (m, 2H) (una mezcla 1:1 del compuesto del título y ácido bencenosulfónico).
Síntesis y caracterización del intermedio 5:
Clorhidrato de 2-((1r,4r)-4-(2-(Aminometil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b/piridin-1 (6 H)-il)ciclohexilo)acetonitrilo
[0188]
Figure imgf000054_0002
[0189] Paso A: ferc-butilo ((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)carbamato y 2-(( 1r,4r)-4-(2-(aminometil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b/piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. Una solución de 2-((1r,4r)-4-((5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclohexil)acetonitrilo (Intermedio 1, 1,50 g, 3,41 mmol), terc-butilo (2-oxoetilo)carbamato (1,47 g, 7,85 mmol), hidrosulfito de sodio (2,97 g, 17,1 mmol), DMSO (3 ml), metanol (10 ml) y agua (5 ml) se agitó durante 2,5 horas a 100 °C. Mezcla de dos productos, ferc-butil ((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)carbamato y 2-((1r,4r)-4-(2-(aminometil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b/piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. La mezcla de reacción se usó para el siguiente paso directamente.
[0190] Paso B: ferc-butilo ((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-fo]piridin-2-il)metil)carbamato. Se añadió (Boc)2O (1,04 g, 4,78 mmol) a una mezcla de ferc-butilo ((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b/piridin-2-il)metil)carbamato y 2-((1r,4r)-4-(2-(aminometil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b/piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (36 ml de mezcla de reacción, 6,826 mmol), Na2CO3 (2,17 g, 20,5 mmol), y metanol (50 ml) y se agitó durante 2 horas a 12 °C. La reacción se concentró al vacío hasta sequedad y la capa acuosa se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml X 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash para proporcionar el compuesto del título (2,4 g, 63 % en dos etapas) como un sólido de color amarillo claro. 1H RMN (400MHz, c Dc I3): 58,83 (s, 1H), 8,23 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 1H), 7,52 - 7,44 (m, 2H), 6,83 (d, J = 4,0 Hz), 1H), 5,36 (br s, 1H), 4,67 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,65 -4,59 (m, 1H), 2,40 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,37 - 2,22 (m, 2H), 2,20 - 2,09 (m, 2H), 2,04-1,87 (m, 3H), 1,53-1,39 (m, 11H).
[0191] Paso C: ferc-butilo ((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)carbamato. Se añadió KOH acuoso (4,37 ml, 13,1 mmol) a una solución que constaba de terc-butilo ((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b/piridin-2-il)metil)carbamato (2,40 g, 4,37 mmol) y dioxano (25 ml) y se agitó durante 2 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se ajustó a pH = 7-8 con 1M HCl y los disolventes volátiles se eliminaron al vacío. La fase acuosa se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml X 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar el compuesto del título (2 g, 100 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro, que se usó en el siguiente paso sin más purificación. MS (ESI): masa calc. para C22H28N6O2 , 408,2; m/z encontrado, 409,1 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 11,86 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 1H), 7,47 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 6,74 -6,68 (m, 1H), 4,66 -4,58 (m, 1H), 4,53 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,58 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,41 - 2,28 (m, 2H), 2,08-1,94 (m, 3H), 1,93­ 1,83 (m, 2H), 1,54-1,23 (m, 11H).
[0192] Paso D: Clorhidrato de 2-((1r,4r)-4-(2-(aminometil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)cidohexilo)acetonitrilo. Se añadió HCl/dioxano (10 ml, 40 mmol, 4 M) a una solución de ferc-butilo ((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)carbamato (2,0 g, 4,9 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) a 0 °C y se agitó durante 30 minutos a 10 °C. La reacción se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título (1,7 g, 100 % de rendimiento) como un sólido blanco pálido, que se usó sin más purificación. MS (ESI): masa calc. para C17H2üCIN6, 308,2; m/z encontrado, 308,9 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 512,53 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,86 (br. s, 3H), 7,67 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,71-4,63 (m, 2H), 4,60 -4,42 (m, 1H), 2,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,36 - 2,21 (m, 2H), 2,12-1,93 (m, 5H), 1,56-1,42 (m, 2H).
Síntesis y caracterización del intermedio 6:
1 -((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de etilo
[0193]
Figure imgf000055_0001
[0194] A 2-((1r,47)-4-((5-Nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ddohexil)acetonitrilo (Intermedio 1, 440 mg, 1 mmol) en DMSO (2,5 ml) y H2O (0,15 ml), glioxalato de etilo (307 mg, 3 mmol) seguido de hidrosulfito de sodio (523 mg, 3 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 15 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió H2O (20 ml). Sólidos formados y recogidos por filtración. Los sólidos se purificaron mediante cromatografía en columna flash (acetona al 10 %/c H2CI2) para proporcionar 1 -((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato (410 mg, 83 %). MS (ESI): masa calc. para C25H25N5O4S, 491,16; m/z encontrado, 492,2 [M+H]+, 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 59,02 - 8,85 (m, 1H), 8,21 - 8,08 (m, 2H), 7,90 - 7,77 (m, 1H), 7,55 - 7,46 (m, 1H), 7,47 - 7,36 (m, 2H), 6,93 -6,79 (m, 1H), 5,58 - 5,25 (m, 1H), 4,50 -4,02 (m, 2H), 2,41 - 2,34 (m, 3H), 2,10 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 2,02-1,95 (m, 2H), 1,48-1,37 (m, 2H), 1,29-1,14 (m, 5H).
Síntesis y caracterización del intermedio 7:
2-((1r,4r)-4-(2-(Hidroximetil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0195]
Figure imgf000055_0002
[0196] Una solución de 2-((7r,4rM-((5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b/piridin-4-il)amino)ciclohexil)acetonitrilo (intermedio 1, 900 mg, 2,05 mmol), 1,4-dioxano-2,5-diol (400 mg, 3,33 mmol) y sodio hidrosulfito (1,05 g, 5,12 mmol) en DMSO (6 ml), MeOH (20 ml) y agua destilada (4 ml) en un tubo de presión se calentó a 100 °C durante 12 h. La reacción se filtró y el sólido blanco se lavó con agua, MeOH y EtOAc y se secó para dar el compuesto del título (654 mg, 71 %). El filtrado se concentró y se añadió agua para formar un precipitado de color marrón claro. El sólido marrón claro precipitado se filtró, se lavó con agua y EtOAc y se secó sobre MgSO4 anhidro para proporcionar 150 mg de un sólido marrón claro. El filtrado del lavado del precipitado marrón claro se extrajo con EtOAc (3x) para proporcionar los extractos A. Los extractos A se lavaron con agua para proporcionar la capa acuosa A. La capa acuosa A se volvió a extraer con EtOAc (2x) para proporcionar los extractos B Los extractos B se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar 50 mg de un aceite, que se combinó con el sólido pardo anterior para proporcionar la segunda porción del compuesto del título (200 mg, 22 % de rendimiento) que se usó tal cual en la siguiente reacción sin purificación adicional. MS (ESI): masa calc. para C23H23N5O3S 449,15; m/z encontrado, 450,1 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 = 8,85 (s, 1H), 8,26 - 8,22 (m, 2H), 7,85 (d, J =4,0 Hz, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 1H), 7,53 - 7,46 (m, 2H), 6,83 (d, J =4,0 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,55 (br s, 1H), 2,44 (d, J =6,6 Hz, 2H), 2,32 (br s, 2H), 2,17 (d, J =13,6 Hz, 2H), 2,13-1,97 (m, 3H), 1,53-1,43 (m, 2H).
Síntesis y caracterización del intermedio 8:
2-((7r,4r,M-(2-(Clorometil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b/piridin-1 (6Hj-il)ciclohexil)acetonitiilo
[0197]
Figure imgf000056_0001
[0198] Una solución de 2-((7r,4r,M-((5-amino-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b/piridin-4-il)amino)ciclohexil)acetonitrilo (Intermedio 2, 818 mg, 2,00 mmol) y 2-cloro-1,1,1-trietoxietano (786 mg, 4,00 mmol) en ácido acético (5 ml) en matraz de 50 ml se introdujo en un baño a 125 °C y se calentó durante 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con CH2Cl2 (200 ml) y se agitó sobre bicarbonato de sodio saturado hasta que cesó el burbujeo. La capa orgánica se recogió y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash para proporcionar el compuesto del título (800 mg, 85 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C23H22ClN5O2S, 467,12; m/z encontrado, 468,0 [M+H]+. 1H Rm N (400 MHz, DMSO-afe): 58,72 (s, 1H), 8,13 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,99 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 7,73 - 7,65 (m, 1H), 7,63 - 7,55 (m, 2H), 7,14 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,65 -4,53 (m, 1H), 2,57 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,27 - 2,12 (m, 2H), 2,11-1,88 (m, 5H), 1,49-1,35 (m, 2H).
Síntesis y caracterización del intermedio 9:
Clorhidrato de 2-(4-aminobiciclo[2,2,2]octan-1-il)acetonitrilo.
[0199]
Figure imgf000056_0002
[0200] Paso A: (4-(hidroximetil)biciclo[2,2,2]octan-1-il)carbamato de terc-butilo. Se añadió gota a gota complejo de boranotetrahidrofurano (22,3 ml, 22,3 mmol, 1 M) a una solución a 0 °C de ácido 4-((tercbutoxicarbonil)amino)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxílico (3,0 g, 11 mmol) y THF anhidro (5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas antes de extinguir lentamente con H2O (10 ml) y extraer con acetato de etilo (50 ml X 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (35 ml), se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron, se concentraron a sequedad a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en columna flash (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) para proporcionar el compuesto del título (2,8 g, 98 %) como un aceite incoloro pegajoso. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 56,27 (br s, 1H), 4,28 (t, J= 5,2 Hz, 1H), 2,97 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 1,74­ 1,59 (m, 6H), 1,42-1,25 (m, 15H).
[0201] Paso B: (4-((terc-butoxicarbonil)amino)biciclo[2,2,2] octan-1-il)metilmetanosulfonato. Se añadió gota a gota cloruro de metansulfonilo (3,5 ml, 44 mmol) a una solución a 0 °C de (4-(hidroximetil)biciclo[2,2,2]octan-1-il)carbamato de tercbutilo (2,8 g, 11 mmol), piridina (3,5 ml, 44 mmol) y cloruro de metileno anhidro (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas antes de diluir con cloruro de metileno (100 ml) y apagar con H2O (50 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (25 ml), se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró, se concentró a sequedad a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna flash (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1 a 1:1) para proporcionar el compuesto del título (2,95 g, 84 %) como un sólido blanco.
Paso C: (4-(cianometil)biciclo[2,2,2]octan-1-il)carbamato de terc-butilo. Se añadió una solución de (4-((terc-butoxicarbonil)amino)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metilmetanosulfonato (2,95 g, 8,85 mmol) y DMSO (25 ml) a una suspensión de cianuro de sodio (1,30 g, 26,5 mmol) y DMSO (5 ml). La mezcla se calentó a 100 °C durante la noche antes de diluir con H2O (80 ml) y extraer con acetato de etilo (60 ml X 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo se trituró con MTBE (10 ml) y el sólido blanco se filtró y se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1,7 g, 73 %). El filtrado se concentró y purificó mediante cromatografía en columna flash (eluyente: petróleo: acetato de etilo = 10:1) para proporcionar el segundo lote del compuesto del título (500 mg, 21 %) como un sólido blanco. 1H RMN (400MHz, DMSO-da) 56,39 (br s, 1H), 2,32 (s, 2H), 1,78-1,68 (m, 6H), 1,54-1,44 (m, 6H), 1,35 (s, 9H)
[0202] Paso D: Clorhidrato de 2-(4-aminobiciclo[2,2,2]octan-1-il)acetonitrilo. Una suspensión de (4-fcianometil)biciclo[2,2,2]octan-1-il)carbamato de terc-butilo (2,2 g, 8,3 mmol) y acetato de etilo (10 ml) a 0 °C se trató con HCl en acetato de etilo (20 ml, 80 mmol, 4,0 M). Después de la adición de la solución de HCl, la suspensión se convirtió en una solución transparente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas antes de concentrar una sequedad bajo presión reducida. El residuo se trituró con MTBE (10 ml) y el sólido se filtró, se lavó con MTBE (3ml x 2) y se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1,55 g, 93 %). MS (ESI): masa calc. para C10H16N2164,13; m/z encontrado, 165,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 58,11 (br s, 3H), 2,40 (s, 2H), 1,78-1,67 (m, 6H), 1,62-1,51 (m, 6H).
Síntesis y caracterización del intermedio 10:
2-(1-(4-(cianometil)biciclo[2,2,2]octan-1-il)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de etilo
[0203]
Figure imgf000057_0001
[0204] Paso A: 2-(4-((5-Nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b/piridin-4-il)amino)biciclo[2,2,2]octan-1-il)acetonitrilo. Se agitó a reflujo durante 16 horas una mezcla de 4-cloro-5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (500 mg, 1,48 mmol), clorhidrato de 2-(4-aminobiciclo[2,2,2]octan-1-il)acetonitrilo (intermedio 9, 357 mg, 1,77 mmol), N,N-diisopropiletilamina (574 mg, 4,4 mmol) y propan-2-ol (20 ml). Después de enfriar a temperatura ambiente, la suspensión se aisló mediante filtración. La torta del filtro se lavó con propan-2-ol (5 ml) y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (450 mg, 65 %) como un sólido amarillo, que se usó en el paso siguiente sin más purificación. MS (ESI): masa calc. para C23H23N5O4S, 465,2; m/z encontrado, 466,1 [M+H]+.
[0205] Paso B: 2-(4-((5-Amino-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-bjpiridin-4-il)amino)biciclo[2,2,2]octan-1-il)acetonitrilo. Se añadió polvo de zinc (279 mg, 4,29 mmol) a un matraz de fondo redondo de 50 ml que contenía una mezcla de 2-(4-((5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)biciclo[2,2,2]octan-1-il)acetonitrilo (200 mg, 0,430 mmol), sat. NH4Cl (0,6 ml) y EtOH (20 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla se concentró a presión reducida y se diluyó con acetato de etilo (20 ml). La suspensión se filtró a través de una capa de Celite® y se lavó con acetato de etilo (5 ml). El filtrado se concentró a sequedad bajo presión reducida para producir el compuesto del título (160 mg, 85,5 %) como un sólido pardo, que se usó en el siguiente paso sin purificación. MS (ESI): masa calc. para C23H25N5O2S, 435,15; m/z encontrado, 436,1 [M+H]+.
[0206] Paso C: 2-(1 -(4-(cianometil)biciclo[2,2,2]octan-1 -il)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de etilo. Una mezcla de 2-(4-((5-amino-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b/piridin-4-il)amino)biciclo[2,2,2]octan-1-ilo)acetonitrilo (160 mg, 0,36 mmol), clorhidrato de 3-(etoxiimino)propanoato de etilo (180 mg, 0,918 mmol) y EtOH (25 ml) se agitó a reflujo durante 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se eliminó el EtOH a presión reducida y el residuo se purificó mediante TLC preparativa (eluyente: acetato de etilo) para producir el compuesto del título (120 mg, 61 %). MS (ESI): masa calc. para C28H29N5O4S, 531,19; m/z encontrado, 532,0 [M+H]+.
Síntesis y caracterización del intermedio 11:
2-(1-(4-(cianometil)biciclo[2,2,2]octan-1-il)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]sódico]piridin-2-il)acetato
[0207]
Figure imgf000058_0001
[0208] Se añadió solución acuosa de 1 N NaOH (2,8 ml, 2,8 mmol) a una solución de 2-(1-(4-(cianometil)biciclo[2,2,2]octan-1 -il)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-bjpiridin-2-il)acetato de etilo (intermedio 10, 500 mg, 0,941 mmol), MeOH (5 ml) y THF (5 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 horas, la mezcla se concentró a sequedad bajo presión reducida para producir el compuesto del título (600 mg) como un sólido pardo, que se usó en el siguiente paso sin purificación. MS (ESI): masa calc. para C20H20N5NaO2, 385,1; m/z encontrado, 364,0 (menos Na) [M+H]+.
Ejemplo de referencia 1 Síntesis y caracterización:
2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b7piridin-2-il)-W-^2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida
[0209]
Figure imgf000058_0002
[0210] Paso A: 2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6 dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida. Para garantizar que el material de partida esté seco, 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b7piridin-2-il)acetato de etilo (Intermedio 3) se calentó al vacío a 50 °C durante 18 h antes de la reacción. En un matraz de 1 l, 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b/piridin-2-il)acetato de etilo (Intermedio 3, 52,585 g, 104,01 mmol) se suspendió en DMA (50 ml). Se añadió 1-amino-2-metilpropan-2-ol (50 ml) y la reacción se calentó a 110 °C durante 45 minutos, luego a 125 °C durante 5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (800 ml). La capa orgánica se extrajo tres veces con una solución de agua/salmuera en la que la solución se compuso de 1 L de agua más 50 ml de salmuera. Las capas acuosas se volvieron a extraer con EtOAc (2 x 600 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro, se concentraron a sequedad y luego se secaron durante 3 días al vacío para proporcionar el compuesto del título (65,9 g, 98 % de rendimiento) como una espuma amarilla. El producto se llevó al siguiente paso sin más purificación. MS (ESI): masa calc. para C28H32N6O4S, 548,22; m/z encontrado, 549,2 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,76 (s, 1H), 8,26 - 8,19 (m, 2H), 7,84 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 1H), 7,50 - 7,44 (m, 2H), 6,84 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,76 -4,61 (m, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,45 (s, 1H), 3,27 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,41 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,38 - 2,25 (m, 2H), 2,23 - 2,12 (m, 2H), 2,09-1,94 (m, 4H), 1,48 (qd, J = 13,6, 4,0 Hz, 2H), 1,21 (s, 6H).
[0211] Paso B: 2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-bjpiridin-2-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida. 2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b7piridin-2-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida (65,90 g, 102,1 mmol) se añadió a un matraz de 1 l que contenía una barra agitadora. Se añadió 1,4-dioxano (300 ml), seguido de KOH acuoso (3M, 150 ml). La reacción se calentó a 80 °C durante 2 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el volumen de disolvente se redujo a aproximadamente 200 ml en un evaporador rotatorio. El residuo se trató con una solución de agua/salmuera (100 ml/100 ml), luego se extrajo con MeOH al 10 % en CH2Cl2 (2 x 1 l). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentraron a sequedad para proporcionar un sólido amarillo. El sólido se suspendió en CH2Cl2 (200 ml), se agitó vigorosamente durante 30 minutos y luego se recogió por filtración. El sólido se enjuagó con CH2Cl2(100 ml), se secó tirando aire a través del filtro y luego se secó al vacío a temperatura ambiente durante 16 h para proporcionar el compuesto del título (41,59 g, 89 % de rendimiento) como una sustancia blanca. sólido. MS (ESI): masa calc. para C22H28N6O2 , 408,23; m/z encontrado, 409,2 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-ds): 511,85 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,21 - 8,10 (m, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 1H), 6,74 -6,65 (m, 1H), 4,53 - 4,42 (m, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,08 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,58 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,41 - 2,28 (m, 2H), 2,09­ 1,92 (m, 5H), 1,42-1,31 (m, 2H), 1,09 (s, 6H).
Ejemplo de referencia 2 Síntesis y caracterización:
2-((1r,4r)-4-(2-(1 H-imidazol-4-il)imidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-¿7piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0212]
Figure imgf000059_0001
[0213] Paso A: 2-((1r,4r)-4-(2-(1 H-imidazol-4-il)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-c/]pirrolo[2,3-b7piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. 2-((1r,4r)-4-((5-Nitro-1-(fenilsulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclohexil)acetonitrilo (Intermedio 1, 23,3 g, 53,0 mmol) en un matraz de fondo redondo de 1 l que contenía una barra de agitación magnética seguido de la adición de DMSO (200 ml) y metanol (200 ml). Se añadió 1 H-imidazol-4-carbaldehído (8,56 g, 89,1 mmol) como un sólido, seguido de la adición de hidrosulfito de sodio (32,7 g, 188 mmol) como una solución en agua (100 ml). El recipiente de reacción se equipó con un condensador de reflujo y se calentó a 90 °C en un bloque de calentamiento durante 15 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió a un matraz que contenía agua (2000 ml) con agitación, lo que dio como resultado la formación de un precipitado blanco. La mezcla se agitó durante 30 minutos y los sólidos se recogieron por filtración. Los sólidos se secaron haciendo pasar aire a través del filtro durante 6 h y luego se secaron más en un horno de vacío calentando a 60 °C durante 3 días para proporcionar el compuesto del título (22,7 g, 88 % de rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI): masa calc. para C25H23N7O2S, 485,16; m/z encontrado, 486,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,74 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,20 - 8,11 (m, 2H), 8,04 - 7,96 (m, 2H), 7,76 - 7,68 (m, 1H), 7,68 - 7,60 (m, 2H), 7,19 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 5,56 (s, 1H), 2,58 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,38 - 2,24 (m, 2H), 2,07 (s, 1H), 1,98 (d, J = 10,8 Hz, 5H), 1,35 (q, J = 12,3 Hz, 2H).
[0214] Paso B: 2-((1r,4r)-4-(2-(1H-imidazol-4-il)imidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b7piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1, Paso B usando 2-((1r,4r)-4-(2-(1 H-imidazol-4-il)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b7piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (222 mg, 0,46 mmol) en lugar de 2-(1 -((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6 dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b7piridin-2-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (2N NH3 al 0-15 % -MeOH /EA) para proporcionar el compuesto del título (97 mg, rendimiento del 69 %). MS (ESI): masa calc. para C19H1gN/,345,17; m/z encontrado, 346,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 12,61 (s, 1H), 11,86 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,92 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,48 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H), 5,85 (s, 1H), 2,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,57 - 2,41 (m, 2H), 2,14-1,88 (m, 5H), 1,45-1,27 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 3 Síntesis y caracterización:
2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b7piridin-2-il)-W-7ciclopropilmetil)acetamida
[0215]
Figure imgf000060_0001
[0216] Paso A: 2-(1-((7r,4r,)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6 dihidroimidazo[4,5-a(]pirrolo[2,3-b/piridin-2-il)-W-fciclopropilmetil)acetamida. Se calentó una mezcla de 2-(1-((7r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de etilo (intermedio 3, 555 mg, 1,06 mmol) y ciclopropilmetilamina (1,87 ml, 21,1 mmol) a 125 °C durante 1 h en un reactor de microondas. El residuo se trató con agua y luego se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se pasaron a través de un lecho de sílice y se concentraron a sequedad utilizando un evaporador rotatorio para proporcionar el compuesto del título (642 mg). MS (ESI): masa calc. para C28H30N6O3S, 530,21; m/z encontrado, 531,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 5 8,64 (s, 1H), 8,19 - 8,11 (m, 2H), 7,95 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,66 - 7,57 (m, 1H), 7,57 - 7,48 (m, 2H), 7,11 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,07 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,53 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,45 - 2,30 (m, 2H), 2,14 - 2,03 (m, 5H), 1,55-1,42 (m, 2H), 1,02 - 0,94 (m, 1H), 0,54 - 0,47 (m, 2H), 0,24 - 0,18 (m, 2H).
[0217] Paso B: 2-(1-((7r,4r,)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-c/]pirrolo[2,3-b/piridin-2-il)-N-(ciclopropilmetil)acetamida. A una mezcla de 2-(1-((7r,4r,)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]Se añadió piridin-2-il)-N-(ciclopropilmetil)acetamida (560 mg, 1,05 mmol) en 1,4-dioxano (4,22 ml) KOH3N (2,81 ml). La mezcla se calentó a 80 °C durante 1 h, luego se purificó con HPLC básica: Xbridge Prep OBD C1850 mm x 100 mm, columna de 5 gm (eluyente 0-100 % acuoso NH4OH/ACN (10 min)) para proporcionar el compuesto del título (187 mg, 46 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C22H26N6O, 390,22; m/z encontrado, 391,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,57 (s, 1H), 7,50 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,13 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,67 - 2,52 (m, 4H), 2,20 - 2,03 (m, 5H), 1,58-1,44 (m, 2H), 1,12 - 0,97 (m, 1H), 0,60 - 0,48 (m, 2H), 0,31 -0,22 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 4 Síntesis y caracterización:
N-(2-cianoetil)-2-(1-((ír,4r,)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(]pirrolo[2,3-bjpiridin-2-il)acetamida
[0218]
Figure imgf000060_0002
[0219] A una solución de sodio 2-(1-((7r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4 PyBOP (870 mg, 1,67 mmol) y DIPEA (0,60 ml, 3,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 h. Después de eliminar la DMF al vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna utilizando acetato de etilo al 50-100 % en heptano. Las fracciones recolectadas se concentraron al vacío hasta un volumen pequeño y el sólido blanco que había precipitado se filtró, se lavó con MeOH al 10 % en CH2Cl2 y se secó para proporcionar el compuesto del título (75 mg, 17 % de rendimiento). El filtrado se concentró a sequedad y se purificó por HPLC de fase inversa utilizando una columna Varian Pursuit XRs5 Diphenyl 100 mm X 30 mm (eluyente 10 - CH3CN al 90 % en agua, TFA al 0,1 %) para proporcionar un aceite transparente. Este material se disolvió en MeOH al 10 % en CH2CL, se pasó a través de tres columnas de 500 mg de carbonato SILICYCLE SPE-R66030B- 03P (cartucho de extracción en fase sólida con eliminador de ácido SiliaBond) para eliminar el TFA y se eluyó con MeOH al 10 % en CH2Cl2 para proporcionar una fracción adicional del compuesto del título (88 mg, 20 % de rendimiento). Las dos fracciones se combinaron para proporcionar el producto final (163 mg, 37 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C21H23N7O, 389,20; m/z encontrado, 390,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,53 (s, 1H), 7,48 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,51 (br s, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,50 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,45 - 2,63 (m, 4H), 2,03 - 2,19 (m, 5H), 1,44-1,57 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 5 Síntesis y caracterización:
2-(1-((7r,4rM-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b/piridin-2-il)-W-(íetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida
[0220]
Figure imgf000061_0001
[0221] Una mezcla de etilo 2-(1-((7r,4r,M-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato (intermedio 3, 309 mg, 0,61 mmol) y 4-aminotetrahidropirano (195 mg, 1,93 mmol) en 1,4-dioxano (0,5 ml) se calentó en un reactor de microondas a 180 °C durante 1 h. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con 1,4-dioxano (1,5 ml), se trató con 3N KOH acuoso (2 ml) y se calentó a 80 °C durante 1,5 horas. A continuación, el residuo se trató con agua (10 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash (MeOH al 5-10 %/CH2Cl2) para producir el compuesto del título (146 mg, rendimiento del 57 %). MS (ESI): masa calc. para C23H28N6O2 , 420,23; m/z encontrado, 421,2 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-da): 511,84 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,36 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 3,0 Hz, 1H)), 6,73 -6,67 (m, 1H), 4,54 -4,41 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,86 - 3,81 (m, 2H), 3,81 -3,74 (m, 1H), 3,40 - 3,34 (m, 2H), 2,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,41 - 2,29 (m, 2H), 2,10 - 2,01 (m, 1H), 2,00-1,93 (m, 4H), 1,77-1,70 (m, 2H), 1,49-1,33 (m, 4H).
Ejemplo de referencia 6 Síntesis y caracterización:
2-((7r;4r,M-(2-(2-Oxo-2-(4-(trifluorometil)piperidin-1-il)etil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b/piridin-1 (6Hj-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0222]
Figure imgf000061_0002
[0223] Una solución de sodio 2-(1-((7r,4rM-(cianometil)ciclohexilo)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b/piridin-2-il)acetato (Intermedio 4, 200 mg, 0,557 mmol), 4-(trifluorometil)piperidina (85,0 mg, 0,557 mmol), DlPEA (144 mg, 1,11 mmol) y DMF (5 ml) se agitó a 0 °C durante 1 h. A continuación, se añadió PyBrOP (311 mg, 0,668 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivó con 10 ml de agua y se purificó mediante HPLC preparativa usando una columna Boston Green ODS de 150 mm x 30 mm, 5 gm (eluyente: agua (HCl al 0,05 %)-ACN del 18 % al 48 %, v/v) para proporcionar el compuesto del título (81 mg, 30 % de rendimiento) como un sólido marrón claro. MS (ESI): masa calc. para C24H27F3 N6O, 472,2; m/z encontrado, 473,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 512,69 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,79 - 7,76 (m, 1H), 6,99 -6,96 (m, 1H), 4,77 -4,63 (m, 2H), 4,50 -4,43 (m, 1H), 4,17 -4,10 (m, 1H), 3,29 - 3,20 (m, 1H), 2,77 - 2,66 (m, 2H), 2,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H),2,53 - 2,47 (m, 4H) 2,13-1,85 (m, 6H), 1,66-1,53 (m, 1H), 1,45-1,22 (m, 3H).
Ejemplo de referencia 7 Síntesis y caracterización:
2-(1-((7r,4rM-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b/piridin-2-il)-W-í4-(hidroximetil)fenil)acetamida
[0224]
Figure imgf000062_0001
[0225] Una solución de sodio 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d|pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato (intermedio 4, 300 mg, 0,835 mmol), clorhidrato de (4-aminofenil)metanol (133 mg, 0,835 mmol), DIPEA (216 mg, 1,67 mmol) y DMF (5 ml) se agitó a 0 °C durante 1 hora. Se añadió PyBrOP (467 mg, 1,00 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivó con 10 ml de agua y se purificó mediante HPLC preparativa C18 usando una columna Waters Xbridge Prep OBD C18 de 150 mm x 30 mm, 5 gm (eluyente: agua (0,05 % de hidróxido de amoníaco v/v)-MeOH de 44 % a 55 %, v/v) para proporcionar el compuesto del título (43 mg, 11 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C25H26N6O2,442,2; m/z encontrado, 443,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 511,86 (br s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 - 7,45 (m, 1H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,75 -6,71 (m, 1H), 5,15 - 5,08 (m, 1H), 4,65 -4,54 (m, 1H), 4,46 -4,41 (m, 2H), 4,24 (s, 2H), 2,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,45 - 2,30 (m, 2H), 2,11-1,93 (m, 5H), 1,48-1,33 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 8 Síntesis y caracterización:
2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b7piridin-2-il)-W-f4-(cianometil)fenil)acetamida
[0226]
Figure imgf000062_0002
[0227] Una mezcla de 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sodio (intermedio 4, 200 mg, 0,557 mmol), clorhidrato de 2-(4-aminofenil)acetonitrilo (93,8 mg, 0,557 mmol), DIPEA (144 mg, 1,11 mmol) y DMF (5 ml) se agitaron a 0 °C durante 1 h. Se añadió PyBrOP (311 mg, 0,668 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivó con 10 ml de agua y se purificó mediante HPLC preparativa usando una columna Kromasil de 150 mm x 25 mm, 10 gm (eluyente: agua (0,05 % de hidróxido de amoníaco v/v)-ACN del 27 % al 37 %, v/v) y luego por TLC preparativa (CH2CL: MeOH = 10:1) para proporcionar el compuesto del título (12 mg, 4 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C26H25N7O, 451,2; m/z encontrado, 452,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,55 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,68 - 4,54 (m, 2H), 4,31 - 4,25 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 2,67 - 2,49 (m, 4H), 2,20 - 2,05 (m, 5H), 1,55-1,41 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 9 Síntesis y caracterización:
2-((1r,4r)-4-(2-(1 H-1,2,4-Triazol-3-il)imidazo[4,5-d|pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0228]
Figure imgf000063_0001
[0229] Paso A: 2-((1r,4r)-4-(6-(Fenilsulfonil)-2-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)imidazo[4,5-d|pirrolo[2,3-b/piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. A un vial de microondas de 20 ml se le añadió 2-((1r,4r)-4-((5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b/piridin-4-il)amino)ciclohexil)acetonitrilo (Intermedio 1, 152 mg, 0,346 mmol) y 1H -pirazol-3-carbaldehído (74 mg, 0,762 mmol) como sólidos. Se añadieron DMSO (1,7 ml), MeOH (1,7 ml) y agua destilada (0,9 ml) dando como resultado una mezcla amarilla. Se añadió hidrosulfito de sodio (183 mg, 1,05 mmol) como un sólido y se selló el vial. El vial se colocó en un bloque calefactor precalentado a 100 °C y se calentó durante 3 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió a un matraz que contenía 50 ml de agua con agitación, lo que dio como resultado la formación de un precipitado blanco. La mezcla se agitó durante 30 minutos y los sólidos se recogieron por filtración. Los sólidos retuvieron una gran cantidad de agua, por lo que inicialmente se secaron haciendo pasar aire a través del filtro durante 6 h y luego se secaron más en un horno de vacío calentando a 60 °C para proporcionar el compuesto del título (154 mg, 91 % de rendimiento). que se usó en la siguiente reacción sin más purificación. MS (ESI): masa calc. para C24H22N8O2S, 486,16; m/z encontrado, 487,2 [M+H]+.
[0230] Paso B: 2-((1r,4r)-4-(2-(1H-1,2,4-Triazol-3-il)imidazo[4,5-d|pirrolo[2,3-b/piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. A un vial de microondas de 10 ml se añadió 2-(( 1r,4r)-4-(6-(fenilsulfonil)-2-(1 H- 1,2,4-triazol-3-il)imidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b/piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (154 mg, 0,317 mmol) como un sólido, seguido de la adición de dioxano (2 ml) y KOH (acuoso) (1,5 ml, 3 M, 4,5 mmol). El vial se selló y se calentó a 80 °C usando un bloque de calentamiento durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó mediante HPLC básica usando una columna Waters Xbridge C18 OBD de 50 mm x 100 mm, 5 gm (eluyente 0-100 % NH4OH acuoso/ACN (10 min) para proporcionar el compuesto del título (18 mg, 16 % de rendimiento) MS (ESI): masa calculada para C18H18N8 , 346,17 m/z encontrado, 347,2 [M+H]+, 1H RMN (500 MHz, DMSO-afe): 5 12,04 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,54 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 6,88 -6,74 (m, 1H), 5,68 (s, 1H), 2,60 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,49 - 2,41 (m, 2H), 2,13-1,91 (m, 6H), 1,43-1,29 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 10 Síntesis y caracterización:
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-bjpiridin-2-il)-W-^(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)acetamida
[0231]
Figure imgf000063_0002
[0232] A un vial de microondas se le añadió 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d|pirrolo[2,3-b/piridin-2-il)acetato (intermedio 3, 300 mg, 0,593 mmol) y 4-aminometiltetrahidropirano (683 mg, 5,93 mmol). La solución resultante se agitó a 125 °C durante 1 hora. A continuación, se añadieron dioxano (2,37 ml) y KOH (3M en agua, 1,58 ml, 4,75 mmol) y la reacción se agitó en el microondas a 80 °C durante 1 h. La reacción se purificó mediante HPLC básica usando una columna Waters Xbridge Prep OBD C18150 mm X 30 mm, 5 gm (eluyente 0-100 % agua (0,5 % NH4OH)/ACN (10 min)) para proporcionar el título compuesto (97 mg, 38 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C24H30N6O2 , 434,24; m/z encontrado, 435,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 58,43 (s, 1H), 7,38 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,03 - 3,96 (m, 2H), 3,89 - 3,79 (m, 2H), 3,34 - 3,25 (m, 2H), 3,04 (d, J = 6,8 Hz, 71 2H), 2,54 - 2,38 (m, 4H), 2,08-1,96 (m, 5H), 1,74-1,63 (m, 1H), 1,59-1,54 (m, 2H), 1,46-1,33 (m, 2H), 1,25-1,14 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 11 Síntesis y caracterización:
2-((1r,4r)-4-(2-(Oxazol-4-il)imidazo[4,5-d|pirrolo[2,3-b/piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0233]
Figure imgf000064_0001
[0234] Paso A: 2-((7r,4r7-4-(2-(Oxazol-4-il)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b7piridin-1 (6 Hj-¡l)ciclohex¡l)aceton¡tr¡lo. A un vial de microondas de 20 ml se le añadió 2-((ír,4r1-4-((5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-bjpiridin-4-il)amino)ciclohexil)acetonitrilo (Intermedio 1, 190 mg, 0,432 mmol) y oxazol-4-carbaldehído (94 mg, 0,968 mmol) como sólidos. Se añadieron DMSO (2 ml), MeOH (2 ml) y agua destilada (0,9 ml) dando como resultado una mezcla amarilla. A continuación, se añadió hidrosulfito de sodio (184 mg, 1,06 mmol) como un sólido y se selló el vial. El vial se colocó en un bloque calefactor precalentado a 100 °C. El progreso de la reacción se siguió por RMN y cuando se hubo consumido todo el Intermedio 1, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió a un matraz que contenía 50 ml de agua con agitación, lo que dio como resultado la formación de un precipitado blanco. La mezcla se agitó durante 30 minutos y los sólidos se recogieron por filtración. Los sólidos retuvieron una gran cantidad de agua, por lo que inicialmente se secaron haciendo pasar aire a través del filtro durante 6 h y luego se secaron más en un horno de vacío calentando a 60 °C para proporcionar el compuesto del título (178 mg, 84 % de rendimiento) como un sólido amorfo de color canela, que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. MS (ESI): masa calc. para C25H22N6O3S, 486,15; m/z encontrado, 486,9 [M+H]+.
[0235] Paso B: 2-((7r,4r7-4-(2-(Oxazol-4-il)imidazo[4,5-c/|pirrolo[2,3-b7piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1, Paso B usando 2-(( 1r,4r)-4-(2-(Oxazol-4-il)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-bjpiridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (178 mg, 0,37 mmol) en lugar de 2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6 dihidroimidazo[4,5-c/|pirrolo[2,3-b7piridin-2-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida y purificada por HPLC básica: usando una columna Waters Xbridge Prep OBD C18 de 50 mm x 100 mm, 5 gm (eluyente 0-100 % NH4OH acuoso/ACN (10 min)) para proporcionar el compuesto del título (38 mg, 30 % de rendimiento). Ms (ESI): masa calc. para C19H18N6O, 346,15; m/z encontrado, 346,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 5 11,99 (s, 1H), 8,83 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,52 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,33 - 5,17 (m, 1H), 2,58 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,50 - 2,40 (m, 2H), 2,11-1,91 (m, 5H), 1,35 (tt, J = 13,7, 7,2 Hz, 2 H).
Ejemplo de referencia 12 Síntesis y caracterización:
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-Hidroxipiperidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-bjpiridin-1 (6 H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0236]
Figure imgf000064_0002
[0237] Una mezcla de sodio 2-(1 -((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b7piridin-2-il)acetato (intermedio 4, 200 mg, 0,557 mmol), piperidin-4-ol ( 56 mg, 0,557 mmol), DIPEA (144 mg, 1,11 mmol) y DMF (5 ml) se agitó a 0 °C durante 1 h. Se añadió PyBrOP (311 mg, 0,668 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con 10 ml de agua, se extrajo con CH2Cl2 (2 x 10 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa ácida (Gemini 150x25 5 gm (eluyente: agua (HCl al 0,05 %)-ACN del 0 % al 33 %, v/v) y luego mediante HPLC preparativa básica utilizando un Kromasil 150 mm X Columna de 25 mm, 10 gm (eluyente: agua (0,05 % hidróxido amónico v/v)-ACN del 5 % al 35 %, v/v) para proporcionar el compuesto del título (21 mg, 9 % de rendimiento) como un sólido blanco MS (ESI): masa calculada para C23H28N6O2 , 420,23 m/z encontrado, 421,2 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 5 11,85 (br s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 1H), 6,70 (br s, 1H), 4,76 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,44 -4,32 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,95 - 3,83 (m, 2H), 3,76 -3,66 (m, 1H), 3,11 - 3,02 (m, 1H), 2,58 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 2,41 - 2,26 (m, 2H), 2,09-1,89 (m, 5H), 1,79-1,65 (m, 2H), 1,42­ 1,18 (m, 4H)
Ejemplo 13 Síntesis y caracterización:
2-Ciano- n-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b/piridin-2-il)metil)etanosulfonamida
[0238]
Figure imgf000065_0001
[0239] Cloruro de 2-cianoetanosulfonilo (133 mg, 0,435 mmol, pureza 50 %) gota a gota a una solución de 2-((1r,4r)-4-(2-(aminometil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b/piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (Intermedio 5, 150 mg, 0,435 mmol), trietilamina (0,30 ml, 2,2 mmol) y CH2CL (5 ml) y se agitó durante 30 minutos a 15 °C. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2(10 ml), se lavó con agua (10 ml), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa usando una columna Agela DuraShell de 150 mm x 25 mm, 5 gm (eluyente: 16 % a 46 % (v/v) de CH3CN y H2O con 10 mM NH4HCO3) para proporcionar el compuesto del título (30 mg, 16 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C20H23N7O2S, 425,16; m/z encontrado, 426,2 [M+H]+. 1H RMN (400MHz, CDCh): 59,76 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,01 (br s, 1H), 7,37 - 7,29 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,51 -4,36 (m, 1H), 3,47 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,07 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,41 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,36 - 2,20 (m, 2H), 2,20 - 2,09 (m, 2H), 2,06-1,96 (m, 1H), 1,89-1,73 (m, 2H), 1,52-1,38 (m, 2H).
Ejemplo 14 Síntesis y caracterización:
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b/piridin-2-il)-W-('pirimidin-4-ilmetil)acetamida
[0240]
Figure imgf000065_0002
[0241] A un vial de microondas de 10 ml se le añadió 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-bjpiridin-2-il)acetato de sodio (intermedio 4, 151 mg, 0,420 mmol) como un sólido seguido de DMF (1,7 ml). Se añadió PyBOP (329 mg, 0,632 mmol) en una porción e inmediatamente se formó un color amarillo canario. La reacción se agitó durante 15 minutos antes de la adición de DIPEA (0,29 ml, 1,7 mmol), seguido de clorhidrato de 2-aminometilpirazina (120 mg, 0,824 mmol). Una vez completada, la reacción se diluyó con MeOH (4 ml) y se purificó mediante HPLC básica: usando una columna Waters Xbridge de 50 mm x 100 mm, 5 gm (eluyente 0-100 % NH4OH acuoso/ACN (10 min)) para proporcionar el compuesto del título (12 mg, 7 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C23H24N8O, 428,21; m/z encontrado, 429,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCh): 510,79 (s, 1H), 9,10 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,63 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 3,5, 2,5 Hz, 1H), 7,29 - 7,26 (m, 1H), 6,72 (dd, J = 3,7, 1,8 Hz, 1H), 4,71 - 4,47 (m, 3H), 4,13 (s, 2H), 2,70 - 2,47 (m, 2H), 2,42 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,18 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 2,14-1,97 (m, 3H), 1,93-1,70 (m, 2H), 1,58-1,37 (m, 3H).
Ejemplo 15 Síntesis y caracterización:
2 -(1 -( (1 r ,4 r ) -4 -(C ia n o m e t i l) c ic lo h e x il) -1 ,6 -d ih id ro im id a z o [4 ,5 -d ]p ir ro lo [2 ,3 -b /p ir id in -2 - i l) -W -(3 -h id ro x i-2 ,2 -d im e t i lp ro p il)a c e ta m id a
[0242]
Figure imgf000066_0001
[0243] Una mezcla de 2-(1-((ír,4r1-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-bjpiridin-2-il)acetato de sodio (Intermedio 4, 300 mg, 0,835 mmol), 3-amino-2,2-dimetilpropan-1-ol (86 mg, 0,84 mmol), DiPEA (216 mg, 1,67 mmol) y DMF (5 ml) se agitó a 0 °C durante 1 h. Se añadió PyBrOP (467 mg, 1,00 mmol) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con 10 ml de agua y se concentró a presión reducida hasta sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC básica preparativa utilizando una columna Kromasil de 150 mm x 25 mm y 10 pm (eluyente: agua (0,05 % hidróxido amónico v/v)-ACN del 20 % al 30 %, v/v) dos veces para proporcionar el título compuesto (35 mg, 10 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C23H30N6O2 , 422,24; m/z encontrado, 423,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,53 (s, 1H), 7,48 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,65 -4,47 (m, 1H), 4,16 - 4,08 (m, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,15 (s, 2H), 2,69 - 2,48 (m, 4H), 2,21 - 2,00 (m, 5H), 1,58-1,42 (m, 2H), 0,98 - 0,85 (m, 6H).
Ejemplo de referencia 16 Síntesis y caracterización:
2-((1r,4r)-4-(2-(2 H-1,2,3-Triazol-4-il)imidazo[4,5-d|pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0244]
Figure imgf000066_0002
[0245] Paso A: 2-(( 1r,4r)-4-(6-(Fenilsulfonil)-2-(2H-1,2,3-triazol-4-il)imidazo[4,5-d|pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. A un vial de microondas de 20 ml se le añadió 2-((1r,4r)-4-((5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclohexil)acetonitrilo (Intermedio 1, 135 mg, 0,307 mmol) y 1 H-[1,2,3]triazol-4-carbaldehído (59 mg, 0,61 mmol) como sólidos. Se añadieron DMSO (1,5 ml), MeOH (1,5 ml) y agua destilada (0,8 ml) dando como resultado una mezcla amarilla. Se añadió hidrosulfito de sodio (134 mg, 0,768 mmol) como un sólido y se selló el vial. El vial se colocó en un bloque calefactor precalentado a 100 °C y se calentó durante 3 h. la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió a un matraz que contenía 50 ml de agua con agitación, lo que dio como resultado la formación de un precipitado blanco. La mezcla se agitó durante 30 minutos y los sólidos se recogieron por filtración. Los sólidos retuvieron una gran cantidad de agua, por lo que inicialmente se secaron haciendo pasar aire a través del filtro durante 6 h y luego se secaron más en un horno de vacío calentando a 60 °C para proporcionar el compuesto del título (122 mg, 81 % de rendimiento). que se usó en la siguiente reacción sin más purificación. MS (ESI): masa calc. para C24H22N8O2S, 486,16; m/z encontrado, 487,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds): 58,79 (s, 1H), 8,20 - 8,11 (m, 2H), 8,02 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,76 - 7,68 (m, 1H), 7,67 - 7,60 (m, 2H), 7,22 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,68 - 3,39 (m, 2H), 2,59 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,54 (s, 1H), 2,32 (q, J = 12,6 Hz, 2H), 2,15-1,90 (m, 4H), 1,35 (q, J = 12,2 Hz, 2H).
[0246] Paso B: 2-((1r,4r)-4-(2-(2H-1,2,3-Triazol-4-il)imidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1, Paso B usando 2-((1r,4r)-4-(6-(fenilsulfonil)-2-(2H-1,2,3-triazol-4-il)imidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (122 mg, 0,25 mmol) en lugar de 2-(1 -((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida para proporcionar el compuesto del título (32 mg, 35 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C18H18N8 , 346,17; m/z encontrado, 347,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 511,96 (s, 1h ), 8,62 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,59 - 7,45 (m, 1H), 6,85 - 6,73 (m, 1H), 5,82 - 5,34 (m, 1H), 2,60 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,54 (s, 1H), 2,02 (q, J = 16,1 Hz, 5H), 1,46-1,31 (m, 2H), 1,04 (d, J = 6,1 Hz, 2H).
Ejemplos de referencia 17A y B:
Ejemplo 17A Síntesis y caracterización:
(É)-N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-N-hidroxibencimidamida y
Ejemplo 17B Síntesis y caracterización:
(Z)-N-((1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexilo)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-N'-hidroxibencimidamida
[0247]
Figure imgf000067_0001
[0248] Una solución de 2-((1r,4r)-4-(2-(aminometil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (intermedio 5, 250 mg, 0,725 mmol), cloruro de N-hidroxibencimidoilo (113 mg, 0,725 mmol), trietilamina (0,51 ml, 3,6 mmol) y DMF (5 ml) se agitó durante 2 h a 15 °C. Se añadió agua (20 ml) y se formó un precipitado marrón que se aisló por filtración, se lavó con agua (3ml x 2) y se secó a alto vacío para proporcionar un sólido marrón (190 mg). Una porción de la mezcla (E)/(Z) se reservó para uso posterior como mezcla y una porción (130 mg) de la mezcla E)/(Z) se sometió a HPLC preparativa usando un Phenomenex Gemini 150 mm X 25 mm, columna de 10 pm (eluyente: 13 % a 43 % (v/v) CH3CN y HCl acuoso (0,006 N) para purificar y separar los isómeros (E) y (Z). Las fracciones de cada isómero se recogieron y se trató con NaHCÜ3 acuoso saturado hasta pH = 7-8. Los componentes orgánicos volátiles se eliminaron a presión reducida y el precipitado se aisló mediante filtración y se lavó con agua (2 ml X 3). La torta del filtro se suspendió en agua (10 ml) y CH3CN (2 ml), la mezcla se congeló usando hielo seco/acetona y luego se liofilizó hasta sequedad para proporcionar (£)-N-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-N'-hidroxibencimidamida como la conformación trans-(E) (5 mg, 2 % de rendimiento) como un sólido blanquecino MS (ESI): masa calculada para C24H25N7O, 427,21; d, 428,1 [m +H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 5 11,89 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,48 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 2H), 7,27 - 7,20 (m, 2H), 6,97 -6,87 (m, 2H), 6,73 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,67 - 4,53 (m, 1H), 2,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,43 - 2,28 (m, 2H), 2,08-1,89 (m, 5H), 1,54-1,37 (m, 2H). También se aisló el siguiente compuesto: (Z)-N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-N'-hidroxibencimidamida como isómero cis-(Z) (7 mg, 2 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C24H25N7O, 427,21; m/z encontrado, 428,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 5 11,87 (s, 1H), 9,93 (br. s., 1H), 8,52 (s, 1H), 7,52 - 7,44 (m, 3H), 7,44 - 7,35 (m, 3H), 6,69 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,41 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,40 -4,20 (m, 1H), 2,58 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,37 - 2,16 (m, 2H), 2,04-1,83 (m, 5H), 1,46-1,32 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 18 Síntesis y caracterización:
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(3-Hidroxiazetidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0249]
Figure imgf000067_0002
[0250] A una solución de sodio 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato (intermedio 4, 300 mg, 0,835 mmol), azetidin-3-ol (67 mg, 0,92 mmol), DIPEA (0,290 ml, 1,67 mmol) y DMF (5 ml) se añadió PyBrOP (428 mg, 0,918 mmol) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h. La mezcla se inactivó con 10 ml de agua y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Tanto la fase orgánica como la acuosa se concentraron y purificaron mediante HPLC preparativa utilizando una columna Xtimate C18150 X 25 mm X 5 pm (eluyente: 12 % a 32 % (v/v) CH3CN y H2O con 10 mM NH4HCO3) para proporcionar el compuesto del título (62 mg, 18 % de rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI): masa calc. para C21H24N6O2 , 392,20; m/z encontrado, 393,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 5 11,84 (br s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,47 (br s, 1H), 6,74 - 6,68 (m, 1H), 5,80 (br s, 1H), 4,53 - 4,37 (m, 3H), 4,16 - 3,94 (m, 4H), 3,66 - 3,59 (m, 1H), 2,64 - 2,55 (m, 2H), 2,42 - 2,26 (m, 2H), 2,10-1,83 (m, 5H), 1,47-1,35 (m, 2H).
Ejemplo 19 Síntesis y caracterización:
N-((7r,4r,)-4-(Cianometil)ciclohexil)-2-(1-((7r;4r,)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b/piridin-2-il)acetamida
[0251]
Figure imgf000068_0001
[0252] Una solución de sodio 2-(1-((ír,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-bjpiridin-2-il)acetato (Intermedio 4, 300 mg, 0,835 mmol), 2-((7r,4r,)-4-aminociclohexil)acetonitrilo (145 mg, 0,835 mmol), DIPEA (324 mg, 2,50 mmol), DMF (10 ml) y PyBrOP (467 mg, 1,00 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se inactivó con 5 ml de agua y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por HPLC básica preparativa usando una columna Kromasil de 150 mm x 25 mm, 10 gm (eluyente: 14 % a 44 % (v/v) de CH3CN y H2O con 0,05 % de NH3) para proporcionar el compuesto del título (35 mg, 9 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C26H31N7O, 457,26; m/z encontrado, 458,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 511,83 (br s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,29 -8,20 (m, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 1H), 6,75 - 6,66 (m, 1H), 4,56 - 4,10 (m, 2H), 3,95 (s, 2H), 2,63 - 2,56 (m, 2H), 2,45 - 2,40 (m, 2H), 2,37 - 2,27 (m, 2H), 2,07-1,92 (m, 4H), 1,90-1,72 (m, 4H), 1,67-1,52 (m, 2H), 1,46-1,31 (m, 2H), 1,31-1,17 (m, 2H), 1,17-1,03 (m, 2H)).
Ejemplo de referencia 20 Síntesis y caracterización:
2-(1-((7r,4r,)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-W-fenilacetamida.
[0253]
Figure imgf000068_0002
[0254] A una solución de sodio 2-(1-((fr,4r,)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d|pirrolo[2,3-bjpiridin-2-il)acetato (intermedio 4, 50 mg, 0,14 mmol) y anilina (48 mg, 0,52 mmol) en DMF (2 ml) se añadieron HATU (180 mg, 0,47 mmol) y DIPEA (0,12 ml, 0,70 mmol) mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se concentró hasta sequedad, se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron a sequedad y se purificaron mediante HPLC de fase inversa usando una columna Phenomenex Luna C18 de 100 mm X 30 mm, 5 gm (gradiente de fase móvil 5-95 % ACN en H2O (ambos con TFA al 0,1 %), v/v) para proporcionar el compuesto del título (27 mg, 37 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C24H24N6O, 412,20; m/z encontrado, 413,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh): 59,64 (br s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,55 (d, J =7,72 Hz, 2H), 7,43 (t, J =3,03 Hz, 1H), 7,32 (t, J =7,67 Hz, 2H), 7,12 (t, J =7,50 Hz, 1H), 6,74 (dd, J =2,02, 3,54 Hz, 1H), 4,54 (br s, 1H), 4,13-4,17 (m, 2H), 2,55 (br s, 1H), 2,44 (d, J =6,57 Hz, 2H), 2,21 (br d, J =13,14 Hz, 2H), 2,01-2,13 (m, 3H), 1,45-1,58 (m, 3H).
Ejemplo 21 Síntesis y caracterización:
2-(1-((1r,4rM-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b/piridin-2-il)-A/-('(( 1S,3R,5R,7S)-3-hidroxiadamantan-1-il]metil)acetamida
[0255]
Figure imgf000069_0001
[0256] Una solución de sodio 2-(1-((ír,4r1-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(]pirrolo[2,3-bjpiridin-2-il)acetato (Intermedio 4, 300 mg, 0,835 mmol), (1S, 3R, 5R, 7S)-3-(aminometil)adamantan-1-ol clorhidrato (182 mg, 0,835 mmol), DIPEA (216 mg, 1,67 mmol) y DMF (5 ml) se agitaron a 0 °C durante 1 h. A continuación, se añadió PyBrOP (467 mg, 1,00 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivó con 10 ml de agua y se purificó mediante HPLC básica preparativa utilizando una columna DuraShell de 150 mm x 25 mm, 5 gm (eluyente: agua (0,05 % de hidróxido amónico v/v)-ACN del 16 % al 46 %, v/v) y por TLC preparativa (CH2CL: MeOH = 10:1) para proporcionar el compuesto del título (64 mg, 15 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C29H36N6O2 , 500,29; m/z encontrado, 501,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 511,84 (br s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,20 - 8,14 (m, 1H), 7,47 -7,44 (m, 1H), 6,72 -6,69 (m, 1H), 4,52 -4,41 (br s, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,03 (s, 2H), 2,87 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,57 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,41 - 2,27 (m, 2H), 2,11-1,93 (m, 7H), 1,56-1,44 (m, 6H), 1,41-1,29 (m, 8H).
Ejemplo 22 Síntesis y caracterización:
W-('2-Ciano-2-metilpropil)-2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-bjpiridin-2-il)acetamida
[0257]
Figure imgf000069_0002
[0258] Una solución de sodio 2-(1-((1r,4r,)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-bjpiridin-2-il)acetato (intermedio 4, 300 mg, 0,835 mmol), 3-amino-2,2-dimetilpropanonitrilo (82,0 mg, 0,835 mmol), DIPEA (216 mg, 1,67 mmol) y DMF (5 ml) se agitaron a 0 °C durante 1 h. A continuación, se añadió PyBrOP (467 mg, 1,00 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con 10 ml de agua y se purificó mediante HPLC preparativa utilizando una columna Waters Xbridge Prep OBD C18150 mm X 30 mm 5 gm (eluyente: 28 % de agua (0,05 % de hidróxido de amoníaco v/v)-ACN para proporcionar el compuesto del título (58 mg, 16 % de rendimiento) como un sólido blanco MS (ESI): masa calculada para C23H27N7O, 417,23 m/z encontrado, 418,2 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-dsj: 511,86 (br s, 1H), 8,71 - 8,66 (m, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,48 - 7,45 (m, 1H), 6,73 -6,69 (m, 1H), 4,53 -4,42 (m, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,33 - 3,31 (m, 1H), 2,57 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,41 - 2,27 (m, 2H), 2,05-1,93 (m, 5H), 1,45-1,26 (m, 9H)
Ejemplo 23 Síntesis y caracterización:
W-f4-Cianobiciclo[2,2,1]heptan-1-il)-2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b/piridin-2-il)acetamida
[0259]
Figure imgf000070_0001
[0260] Paso A: (4-(clorocarbonil)biciclo[2,2,1]heptan-1-il)carbamato de terc-butilo. A una solución de ácido 4-((terc-butoxicarbonil)amino)biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxílico (1,00 g, 3,92 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se le añadió cloruro de oxalilo (0,75 g, 5,9 mmol) a 0 °C gota a gota, luego se añadió DMF (0,1 ml). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. La reacción se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título (1,05 g, 97,9 % de rendimiento) como un aceite amarillo, que se usó en el siguiente paso sin más purificación.
[0261] Paso B: (4-carbamoilbiciclo[2,2,1]heptan-1-il)carbamato de terc-butilo. A una solución de (4-(clorocarbonil)biciclo[2,2,1]heptan-1-il)carbamato de terc-butilo (1,05 g, 3,84 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió amoníaco (0,10 g, 5,8 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título (200 mg, 20,5 % de rendimiento) como un aceite amarillo.
[0262] Paso C: (4-cianobiciclo[2,2,1]heptan-1-il)carbamato de terc-butilo y (4-cianobiciclo[2,2,1]heptan-1-il)(2,2,2)-trifluoroacetil)carbamato de terc-butilo. A una solución de (4-carbamoilbiciclo[2,2,1]heptan-1-il)carbamato de terc-butilo (200 mg, 0,79 mmol), trietilamina (0,031 ml, 2,4 mmol) y CH2Cl2 seco (5 ml) a 0 °C se añadió anhídrido trifluoroacético (248 mg, 1,18 mmol). Una vez completada la adición, se dejó calentar la solución a temperatura ambiente y se continuó agitando durante la noche. La reacción se diluyó con CH2Cl2 (10 ml), se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (5 ml X 2), agua (5 ml), salmuera (3ml), se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de dos compuestos (120 mg, 56 % de rendimiento) como un aceite amarillo, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. TLC del compuesto del título: (éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1), Rf = 0,4.
[0263] Paso D: (4-cianobiciclo[2,2,1]heptan-1-il)carbamato de terc-butilo. Se añadió metóxido de sodio (34 mg, 0,63 mmol) a una solución de (4-cianobiciclo[2,2,1]heptan-1-il)(2,2,2-trifluoroacetil)carbamato de terc-butilo (60 mg, 0,18 mmol) y (4-cianobiciclo[2,2,1]heptan-1-il)carbamato de terc-butilo (60 mg, 0,25 mmol) en metanol (4 ml) a 0 °C (hielo/agua) y se agitó durante 3 horas a 0°C La reacción se diluyó con acetato de etilo (15 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml X 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar el compuesto del título (30 mg, 70 % de rendimiento) como un aceite amarillo, que se usó sin más purificación. TLC del compuesto del título: (éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1), Rf = 0,4.
[0264] Paso E: 4-aminobiciclo[2,2,1]heptano-1-carbonitrilo. A una solución de (4-cianobiciclo[2,2,1]heptan-1-il)carbamato de terc-butilo (90 mg, 0,38 mmol) se le añadió HCl (4 M en EtOAc, 0,48 ml) y acetato de etilo (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se filtró para proporcionar el compuesto del título (50 mg, 96 % de rendimiento) como un sólido blanco, que se usó sin más purificación. TLC del compuesto del título: (diclorometano:metanol = 10:1), Rf = 0,4.
[0265] Paso F: W-(4-cianobiciclo[2,2,1]heptan-1 -il)-2-(1 -((7r,4r,)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-bjpiridin-2-il)acetamida. Una solución de 4-aminobiciclo[2,2,1]heptano-1-carbonitrilo (50 mg, 0,29 mmol), 2-(1-((7r,4rM-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo de sodio[4,5-a]pirrolo[2,3-bjpiridin-2-il)acetato (intermedio 4, 104 mg, 0,290 mmol), PyBrOP (162 mg, 0,348 mmol) y DIPEA (112 mg, 0,869 mmol) en DMF (5 ml) se agitó durante la noche. La reacción se inactivó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC básica preparativa utilizando una columna DuraShell de 150 mm x 25 mm y 5 pm (eluyente: 20 % a 50 % (v/v) de CH3CN y H2O con 0,05 % de NH3) para proporcionar el compuesto del título (9 mg, 7 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C26H29N7O, 455,24; m/z encontrado, 456,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 5 11,57 (br s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,45 - 8,34 (m, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 1H), 6,75 -6,69 (m, 1H), 4,53 -4,42 (m, 1H), 3,96 (s, 2H), 2,59 - 2,56 (m, 2H), 2,41 - 2,30 (m, 3H), 2,12-1,91 (m, 10H), 1,89-1,81 (m, 2H), 1,78-1,68 (m, 2H), 1,50-1,34 (m, 2H).
Ejemplo 24 Síntesis y caracterización:
2 -( 1 -( ( í r , 4 r i) -4 -(C ia n o m e t il)c ic lo h e x il) -1 ,6 -d ih id ro im id a z o [4 ,5 -a ]p ir ro lo [2 ,3 -b jp ir id in -2 - il) -W -( '(3 -h id ro x io x e ta n -3 -i l)m e t il) a c e ta m id a
[0266]
Figure imgf000071_0001
[0267] Una solución de sodio 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometilo)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b7piridin-2-il)acetato (intermedio 4, 300 mg, 0,835 mmol), 3-(aminometil)oxetan-3-ol (86,0 mg, 0,835 mmol), DIPEA (216 mg, 1,67 mmol) y DMF (5 ml) se agitó a 0 °C durante 1 h. A continuación, se añadió PyBrOP (467 mg, 1,00 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con 10 ml de agua y se purificó mediante HPLC preparativa utilizando una columna Waters Xbridge Prep OBD C18150 mm X 30 mm, 5 gm (eluyente: agua (0,05 % hidróxido amónico v/v)-MeOH del 25 % a 55 %, v/v) para proporcionar el compuesto del título (75 mg, 21 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C22H26N6O3 , 422,21; m/z encontrado, 423,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 511,84 (br s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,46 - 8,39 (m, 1H), 7,48 - 7,44 (m, 1H), 6,73 -6,69 (m, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,53 -4,43 (m, 1H), 4,42 -4,35 (m, 4H), 4,06 (br s, 2H), 3,46 - 3,42 (m, 2H), 2,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,42 - 2,26 (m, 2H), 2,08­ 1,93 (m, 5H), 1,45-1,30 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 25 Síntesis y caracterización:
2-(( 1r,4r)-4-(2-((1 H -pirazol-5-il)metil)imidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b7 piridin-1 (6 H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0268]
Figure imgf000071_0002
[0269] Paso A: N-(4-((( 1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)amino)-1 -(fenilsulfonilo)-1 H-p¡rrolo/2,3-fo/p¡rid¡n-5-¡l)-2-(1 H-pirazol-5-il)acetamida. Se añadió HATU (696 mg, 1,83 mmol) a una solución de 2-((1r,4r)-4-((5-amino-1-(fenilsulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b/piridin-4-il)amino)ciclohexil)acetonitrilo (intermedio 2, 500 mg, 1,22 mmol), clorhidrato de ácido 2-(1 H-pirazol-5-il)acético (238 mg, 1,46 mmol), DIPEA (1,2 ml, 6,5 mmol) y DMF (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se concentró a sequedad, se añadió agua (50 ml) y se extrajo tres veces con CH2CL (50 ml X 3). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash para proporcionar el compuesto del título (600 mg, 90 % de rendimiento) como un aceite marrón. MS (ESI): masa calc. para C26H27N7O3S, 517,60; m/z encontrado, 518,1 [M+H]+.
[0270] Paso B: 2-(( 1r,4r)-4-(2-((1 H-pirazol-5-il)metil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b/piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. Una solución de N-(4-(((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)amino)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b/piridin-5-il)-2-(1 H-pirazol-5-il)acetamida (350 mg, 0,676 mmol) y HOAc (20 ml) se agitó a 100 °C durante 16 horas. La reacción se concentró a sequedad, se lavó con NaHCO3 saturado (50 ml) y se extrajo con clorometano (50 ml X 2). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash para proporcionar el compuesto del título (300 mg, 6 8 % de rendimiento) como un aceite amarillo. MS (ESI): masa calc. para C26H25N7O2S, 499,59; m/z encontrado, 499,9 [M+H]+.
[0271] Paso C: 2-((1 r,4r)-4-(2-((1 H-pirazol-5-il)metil)imidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b/piridina-1 (6 H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. El compuesto del título (63,6 mg, 29 % de rendimiento) se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1, Paso B usando 2-((1r,4r)-4-(2-((1H-Pirazol-5-il)metil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b7piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (300 mg, 0,600 mmol) en lugar de 2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b7piridin-2-il)-N-72-hidroxi-2-metilpropil)acetamida. La purificación se realizó en HPLC preparativa usando las siguientes condiciones: columna Gemini de 150 mm x 25 mm, 10 gm (eluyente: agua (0,05 % de hidróxido amónico v/ v)-ACN del 20 % al 50 %, v/v). MS (ESI): masa calc. para C20H21N7 , 359,19; m/z encontrado, 360,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 511,80 (br s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,61 - 7,54 (m, 1H), 7,42 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,13 - 5,93 (m, 2H), 4,62 -4,49 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 2,55 - 2,48 (m, 2H), 2,33 - 2,15 (m, 2H), 2,03 1,82 (m, 3H), 1,71-1,53 (m, 2H), 1,5-1,18 (m, 2H).
Ejemplo 26 Síntesis y caracterización:
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-morfolinopiperidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d|pirrolo[2,3-fo]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0272]
Figure imgf000072_0001
[0273] Una solución de sodio 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d|pirrolo[2,3-b/piridin-2-il)acetato (Intermedio 4, 200 mg, 0,557 mmol), 4-(piperidin-4-il)morfolina (94,8 mg, 0,557 mmol), DIPEA (144 mg, 1,11 mmol) y DMF (5 ml) se agitó a 0 °C durante 1 h. A continuación, se añadió PyBrOP (311 mg, 0,668 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivó con 10 ml de agua y se purificó mediante HPLC ácida preparativa usando una columna Boston Green ODS de 150 mm x 30 mm, 5 pm (eluyente: agua (HCl al 0,05 %)-ACN del 0 % al 30 %, v/v) y luego por HPLC básica preparativa utilizando una columna Kromasil 150 mm X 25 mm, 10 pm (eluyente: agua (0,05 % hidróxido amónico v/v)-ACN del 10 % al 40 %, v/v) para proporcionar el título compuesto (25 mg, 9 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C27H35N7O2 , 489,29; m/z encontrado, 490,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 511,85 (br s, 1H), 8,51 - 8,47 (m, 1H), 7,48 - 7,44 (m, 1H), 6,72 -6,68 (m, 1H), 4,42 -4,29 (m, 2H), 4,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,16 -4,07 (m, 1H), 3,59 - 3,52 (m, 4H), 3,15 - 3,05 (m, 1H), 2,69 - 2,63 (m, 1H), 2,58 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 2,47 - 2,41 (m, 5H), 2,07-1,90 (m, 6H), 1,85-1,74 (m, 2H), 1,42-1,27 (m, 3H), 1,27-1,13 (m, 1H).
Ejemplo 27 Síntesis y caracterización:
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d|pirrolo[2,3-b/piridin-2-il)-N-((1r,4r)-4-(hidroximetil)ciclohexil)acetamida
[0274]
Figure imgf000072_0002
[0275] Una solución de sodio 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d|pirrolo[2,3-fo]piridin-2-il)acetato (Intermedio 4, 200 mg, 0,557 mmol), ((1r,4r)-4-aminociclohexil)metanol (71,9 mg, 0,557 mmol), PyBrOP (311 mg, 0,668 mmol), DIPEA (144 mg, 1,11 mmol) y DMF (10 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivó con 20 ml de agua y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC básica preparativa utilizando una columna DuraShell de 150 mm x 25 mm, 5 pm (eluyente: 13 % a 43 % (v/v) de CH3CN y H2O con 0,05 % de NH3) para proporcionar el compuesto del título (32,7 mg, 13 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C25H32N6O2 , 448,26; m/z encontrado, 449,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 5 11,87 - 11,76 (m, 1H), 8,52 -8,42 (m, 1H), 8,25 - 8,14 (m, 1H), 7,47 - 7,42 (m, 1H), 6,73 - 6,65 (m, 1H), 4,55 -4,24 (m, 3H), 3,93 (br s, 2H), 3,21 - 3,11 (m, 2H), 2,63 - 2,55 (m, 2H), 2,36 - 2,25 (m, 2H)), 2,08-1,88 (m, 4H), 1,87-1,75 (m, 2H), 1,77-1,66 (m, 2H), 1,44-1,10 (m, 5H), 0,98 - 0,78 (m, 3H).
Ejemplo de referencia 28 Síntesis y caracterización:
2 -(1 -( ( 1 r ,4 r ) -4 -(c ia n o m e t i l) c ic lo h e x il) -1 ,6 -d ih id ro im id a z o [4 ,5 -d |p ir ro lo [2 ,3 -b /p ir id in -2 - i l) -N -c ic lo h e x ila c e ta m id a
[0276]
Figure imgf000073_0001
[0277] Una solución de sodio 2-(1-((7r,4r,M-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b/piridin-2-il)acetato (intermedio 4, 200 mg, 0,557 mmol), ciclohexilamina (55,2 mg, 0,557 mmol), PyBrOP (311 mg, 0,668 mmol), DIPEA (144 mg, 1,11 mmol), y se agitó DMF (3ml) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivo con 20 ml de agua y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC básica preparativa usando una columna Gemini de 150 mm x 25 mm, 5 gm (eluyente: 12 % a 42 % (v/v) de CH3CN y H2O con 0,05 % de NH3) para proporcionar el compuesto del título (37,5 mg, 16 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C24H30N6O, 418,25; m/z encontrado, 419,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 512,55 (br s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,56 - 8,47 (m, 1H), 7,77 - 7,70 (m, 1H), 6,93 (br s, 1H), 4,64 (br s, 1H), 4,29 (s, 2H), 2,61 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,43 - 2,26 (m, 2H), 2,14-1,95 (m, 4H), 1,83­ 1,75 (m, 2H), 1,72-1,69 (m, 2H), 1,61-1,51 (m, 1H), 1,49-1,35 (m, 2H), 1,34-1,07 (m, 7H).
Ejemplo 29 Síntesis y caracterización:
2-(1-((fr,4rf-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-bjpiridin-2-il)-W-^2-hidroxietil)acetamida
[0278]
Figure imgf000073_0002
[0279] Una solución de sodio 2-(1-((7r,4r,M-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b/piridin-2-il)acetato (intermedio 4, 300 mg, 0,835), 2-aminoetanol (51,0 mg, 0,835 mmol), DIPEA (216 mg, 1,67 mmol) y d Mf (5 ml) se agitó a 0 °C durante 1 hora. A continuación, se añadió PyBrOP (311 mg, 0,668 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. temperatura durante la noche. Se reflexionó sobre una columna DuraShell de 150 mm X 25 mm, 5 gm (eluyente: agua (0,05 % hidróxido de amoníaco v/v)-ACN del 14 % al 44 %, v/v) para proporcionar el compuesto del título (78 mg, 24 % de rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI): masa calc. para C20H24N6O2 , 380,20; m/z encontrado, 381,2 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 11,85 (br s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,35 - 8,29 (m, 1H), 7,49 - 7,45 (m, 1H), 6,74 - 6,70 (m, 1H), 4,79 -4,72 (m, 1H), 4,56 -4,45 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,49 - 3,42 (m, 2H), 3,22 - 3,15 (m, 2H), 2,59 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,43 - 2,27 (m, 2H), 2,07-1,93 (m, 5H), 1,46-1,33 (m, 2H).
Ejemplo 30 Síntesis y caracterización:
N-((1-((fr,4r7-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-bjpiridin-2-il)metil)bencimidamida
[0280]
Figure imgf000073_0003
[0281 ] Paso A: N-((1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(]pirrolo[2,3-b/piridin-2-il)metil)bencimidamida. Una solución de 2-((1r,4r)-4-(2-(clorometil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-a(]pirrolo[2,3-b/piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (intermedio 8, 49 mg, 0,11 mmol), bencimidamida (42 mg, 0,27 mmol), K2CO3 (85 mg, 0,62 mmol) y DMF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. CLEM mostró que quedaba una pequeña cantidad de 2-(( 1r,4r)-4-(2-(clorometil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-a(]pirrolo[2,3-b/piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo, por lo que se añadieron más bencimidamida (16 mg), K2CO3 (45 mg, 0,33 mmol) y DMF (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de filtrar el sólido, el filtrado se concentró a sequedad. El residuo del filtrado se purificó mediante cromatografía en columna flash para proporcionar el compuesto del título (50 mg, 86 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C30H29N7O2S, 551,21; m/z encontrado, 552,3 [M+H]+.
[0282] Paso B: N-((1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(]pirrolo[2,3-bjpiridin-2-il)metil)bencimidamida. Una mezcla de W-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)bencimidamida (50 mg, 0,091 mmol), 1 M NaOH (0,20 ml, 0,20 mmol), MeOH (0,7 ml) y THF (0,7 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (10 - 90 % de CH3CN en H2O, 0,1 % de t FA) para dar un aceite transparente. Este material se disolvió en EtOAc y se lavó con solución acuosa de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (x 4). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (29 mg, 78 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C24H25N7, 411,22; m/z encontrado, 412,4 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 = 9,77 (br s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,70 (br d, J =7,1 Hz, 2H), 7,57 - 7,44 (m, 3H), 7,41 (br s, 1H), 6,74 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,08 (br s, 2H), 4,91 -4,77 (m, 1H), 2,58 - 2,45 (m, 2H), 2,40 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,16 (br d, J = 11,6 Hz, 3H), 2,12-1,98 (m, 2H), 1,59-1,42 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 31 Síntesis y caracterización:
2-(( 1r,4r)-4-(2-(4-cloro-1 H -pirazol-3-il)imidazo[4,5-a(]pirrolo[2,3-bjpiridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0283]
Figure imgf000074_0001
[0284] Paso A: 2-((1r,4r)-4-(2-(4-cloro-1 H-pirazol-3-il)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-a(]pirrolo[2,3-bjpiridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. A un vial de microondas de 20 ml se le añadió 2-((1r,4r)-4-((5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b/piridin-4-il)amino)ciclohexil)acetonitrilo (Intermedio 1, 165 mg, 0,375 mmol) y 4-cloro-3-formilpirazol (91 mg, 0,70 mmol) como sólidos. A continuación se añadieron DMSO (1,87 ml), MeOH (1,87 ml) y agua destilada (1,0 ml). A continuación, se añadió hidrosulfito de sodio (147 mg, 0,847 mmol) como un sólido y se selló el vial. El vial se colocó en un bloque de calentamiento precalentado a 100 °C durante 7 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió sobre 30 ml de agua, dando como resultado la formación de un precipitado. La mezcla se agitó durante 15 minutos y luego los sólidos amarillos se recogieron por filtración y se secaron a alto vacío durante 1 hora. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash para proporcionar el compuesto del título (122 mg, 62,5 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C25H22ClN7O2S, 519,12; m/z encontrado, 521,8 [M+H]+.
[0285] Paso B: 2-(( 1r,4r)-4-(2-(4-cloro-1 H-pirazol-3-il)imidazo[4,5-c/]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1, Paso B usando 2-((1r,4r)-4-(2-(4-cloro-1 H-pirazol-3-il)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-a(]pirrolo[2,3-bjpiridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (122 mg, 0,24 mmol) en lugar de 2-(1 -((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(]pirrolo[2,3-bjpiridin-2-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida y purificada por HPLC básica: usando una columna Waters Xbridge Prep OBD C18 de 150 mm x 30 mm, 5 pm (eluyente 0-100 % NH4OH acuoso/ACN (10 min) para proporcionar el compuesto del título (28 mg, rendimiento del 31 %).MS (ESI): masa calculada para C19H1sClN7, 379,13; m/z encontrado, 381,9 [M+H]+. 1H r Mn (400 MHz, CDCh) 5 10,12 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,43 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,74 (s, 1H), 2,68 - 2,47 (m, 2H), 2,40 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,25-1,94 (m, 6H), 1,41 (q, J = 12,6, 11,5 Hz, 2H).
Ejemplo de referencia 32 Síntesis y caracterización:
N -((3 R ,5 fí) -A d a m a n ta n -1 - i l) -2 -(1 -( (1 r ,4 r ) -4 -(c ia n o m e ti l) c ic lo h e x il) -1 ,6 -d ih id ro im id a z o [4 ,5 -a ( ]p ir ro lo [2 ,3 -b jp ir id in -2 -il)a c e ta m id a
[0286]
Figure imgf000075_0001
[0287] Una solución de sodio 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b/piridin-2-il)acetato (intermedio 4, 200 mg, 0,557 mmol), clorhidrato de (3s,5s,7s)-adamantan-1-amina (104 mg, 0,557 mmol), DIPEA (144 mg, 1,11 mmol) y DMF (5 ml) se agitó a 0 °C durante 1 hora. A continuación, se añadió PyBrOP (311 mg, 0,668 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivó con 10 ml de agua y se purificó mediante HPLC básica preparativa utilizando una columna Kromasil de 150 mm x 25 mm, 10 gm (eluyente: agua (0,05 % de hidróxido amónico v/v)-ACN del 30 % al 60 %) para proporcionar el compuesto del título (50 mg, 19 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C28H34N6O, 470,28; m/z encontrado, 471,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 11,84 (br s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,86 (br s, 1H), 7,47 - 7,44 (m, 1H), 6,71 - 6,88 (m, 1H), 4,51 - 4,37 (m, 1H), 3,93 (s, 2H), 2,61 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,38 - 2,31 (m, 1H), 2,04-1,92 (m, 15H), 1,64-1,59 (m, 6H), 1,47-1,34 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 33 Síntesis y caracterización:
2-(1 -((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b7piridin-2-il)-W-(^( 1r,4r)-4-hidroxiciclohexil)acetamida
[0288]
Figure imgf000075_0002
[0289] Una solución de sodio 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-bjpiridin-2-il)acetato (Intermedio 4, 200 mg, 0,557 mmol), ( 1r,4r)-4-aminociclohexanol (64,1 mg, 0,557 mmol), PyBrOP (311 mg, 0,668 mmol), DIPEA (144 mg, 1,11 mmol) y DMF (10 ml) se agitó durante la noche. La mezcla se inactivó con 20 ml de agua y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC básica preparativa usando una columna DuraShell de 150 mm x 25 mm, 5 gm (eluyente: 15 % a 45 % (v/v) de CH3CN y H2O con 0,05 % de NH3) para proporcionar el compuesto del título (27,9 mg, 11 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C24H30N6O2 , 434,24; m/z encontrado, 435,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 511,85 (br s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,22 - 8,19 (m, 1H), 7,47-7,45 (m, 1H), 6,71 (br s, 1H), 4,59 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,55 -4,39 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 2,60 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,42 - 2,33 (m, 2H), 2,08-1,92 (m, 5H), 1,89-1,71 (m, 5H), 1,48-1,31 (m, 2H), 1,31-1,12 (m, 5H).
Ejemplo 34 Síntesis y caracterización:
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b/piridin-2-il)-W-('(1-hidroxiciclobutil)metil)acetamida
[0290]
Figure imgf000076_0001
[0291] Una solución de sodio 2-(1-((7r,4r,M-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato (intermedio 4, 300 mg, 0,835 mmol), 1-(aminometil)ciclobutanol (84,4 mg, 0,835 mmol), DIPEA (216 mg, 1,67 mmol) y se agitó DMF (5 ml) a 0 °C durante 1 h. A continuación, se añadió PyBrOP (467 mg, 1,00 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se inactivó con 10 ml de agua. La reacción se purificó mediante HPLC básica preparativa utilizando una columna Kromasil de 150 mm x 25 mm, 10 pm (eluyente: agua (0,05 % de hidróxido amónico v/v)-ACN del 9 % al 39 %, v/v) para proporcionar el compuesto del título (90 mg, 26 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C23H28N6O2, 420,23; m/z encontrado, 421,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 511,58 (br s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,94 - 7,85 (m, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 1H), 6,75 -6,70 (m, 1H), 4,89 (br s, 1H), 4,57 - 4,47 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,27 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,45 - 2,31 (m, 2H), 2,10-1,88 (m, 9H), 1,71 -1,60 (m, 1H), 1,54-1,35 (m, 3H).
Ejemplo 35 Síntesis y caracterización:
2-(1-((7r,4rM-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-djpirrolo[2,3-bjpiridin-2-il)-W-^pirazin-2-ilmetil)acetamida
[0292]
Figure imgf000076_0002
[0293] A un vial de microondas de 10 ml se le añadió 2-(1-((7r,4rM-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b/piridin-2-il)acetato de sodio (intermedio 4, 154 mg, 0,429 mmol) como un sólido seguido de disolución en DMF (1,7 ml). Se añadió PyBOP (352 mg, 0,676 mmol) en una porción e inmediatamente se formó un color amarillo canario. La solución resultante se agitó durante 15 minutos antes de agregar DIPEA (0,295 ml, 1,71 mmol), seguido de 2-aminometilpirazina (102 mg, 0,935 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción se añadió a agua (20 ml), lo que dio como resultado la formación de un precipitado. Los sólidos se recogieron por filtración. El filtrado se extrajo con EtOAc y CH2Cl2 y las fases orgánicas se combinaron y concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC básica: usando un Waters Xbridge Prep OBD C1850 mm X 100 mm, 5 mm (eluyente = 0-100 % NH4OH acuoso/ACN (10 min)) para proporcionar el compuesto del título (11 mg, 6 % de rendimiento) como un polvo blanco esponjoso. m S (ESI): masa calc. para C23H24N8O, 428,21; m/z encontrado, 429,0 [M+H]+. 1H r Mn (500 m Hz , CDCh): 5 10,33 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,59 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,51 - 8,43 (m, 2H), 7,47 - 7,37 (m, 1H), 6,72 (m, J = 3,5, 1,9 Hz, 1H), 4,73 -4,53 (m, 3H), 4,10 (s, 2H), 2,53 (s, 2H), 2,41 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,26 - 2,12 (m, 2H), 2,12-1,93 (m, 3H), 1,57-1,37 (m, 2H).
Ejemplo 36 Síntesis y caracterización:
N-((1 H-imidazol-2-il)metil)-2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-iljacetamida
[0294]
Figure imgf000076_0003
[0295] A un vial de microondas de 10 ml se le añadió 2-(1-((7r,4rM-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-bjpiridin-2-il)acetato de sodio (intermedio 4, 136 mg, 0,378 mmol) como un sólido seguido de disolución en DMF (1,5 ml). Se añadió PyBOP (304 mg, 0,584 mmol) en una porción. La solución se agitó durante 15 minutos antes de la adición de DIPEA (0,261 ml, 1,51 mmol), seguido de diclorhidrato de (1 H-imidazol-2-il)metanamina (151 mg, 0,870 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La reacción se añadió a NaHCO3 saturado (20 ml), lo que dio como resultado la formación de un precipitado. Los sólidos se recogieron por filtración. Los sólidos se solubilizaron en EtOAc y la fase acuosa se extrajo con EtOAc y CH2Cl2 y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC básica: Waters Xbridge Prep OBD C18150 mm x 30 mm 5 qm, eluyente 0-100 % NH4OH acuoso/ACN (10 min) para proporcionar el compuesto del título (6 mg, 4 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C22H24N8O, 416,21; m/z encontrado, 418,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 58,54 (s, 1H), 7,48 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,09 -6,92 (m, 2H), 6,84 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,74 -4,37 (m, 4H), 2,69 -2,41 (m, 3H), 2,20-1,97 (m, 5H), 1,55-1,38 (m, 2H), 1,38-1,24 (m, 3H).
Ejemplo 37 Síntesis y caracterización:
2-(1-((fr,4rf-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-c/|p¡rrolo[2,3-b/p¡r¡d¡n-2-¡l)-A/-('(7fí,3fíj-3-hidroxiciclobutil)acetamida
[0296]
Figure imgf000077_0001
[0297] Una solución de sodio 2-(1-((fr,4rf-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-bjpiridin-2-il)acetato (intermedio 4, 300 mg, 0,835 mmol), (7R,3Rj-3-aminociclobutanol (72,7 mg, 0,835 mmol), DIPEA (216 mg, 1,67 mmol) y DMF (5 ml) se agitaron a 0 °C durante 1 h. A continuación, se añadió PyBrOP (467 mg, 1,00 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivó con 10 ml de agua. La reacción se purificó por HPLC básica preparativa utilizando una columna Kromasil 150 mm X 25 mm, 10 qm (eluyente: agua (0,05 % hidróxido amónico v/v)-ACN del 22 % al 32 %, v/v) y por preparativa TLC (CH2C2 MeOH = 10:1) para proporcionar el compuesto del título (36 mg, 11 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C22H26N6O2 , 406,21; m/z encontrado, 407,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 511,83 (br s, 1H), 8,59 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,48 - 7,43 (m, 1H), 6,73 -6,68 (m, 1H), 5,03 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,56 -4,43 (m, 1H), 4,34 -4,25 (m, 1H), 4,24 -4,14 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 2,59 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,43 - 2,26 (m, 2H), 2,21-1,90 (m, 9H), 1,45-1,30 (m, 2H).
Ejemplo 38 Síntesis y caracterización:
2-(1-((7r,4r,M-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-bjpiridin-2-il)-W-('1-metil-1 H-pirazol-4-il)acetamida
[0298]
Figure imgf000077_0002
A una solución de 2-(1-((7r,4r,M-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b/piridin-2-il)acetato de sodio (Intermedio 4, 100 mg, 0,278 mmol) y 1-metil-1H-pirazol-4-amina (54,0 mg, 0,557 mmol) en DMF (0,8 ml), se añadieron PyBrOP (217 mg, 0,417 mmol) y DIPEA (0,144 ml, 0,835 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El DMF se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (EtOAc al 50-100 %/heptanos, luego MeOH al 10 %/DCM) y, posteriormente, mediante HPLC de fase inversa utilizando una columna de Varian Pursuit XRs5 Diphenyl 100 mm X 30 mm (eluyente 10 - 90 % CH3CN en agua, 0,1 % TFA) para proporcionar el producto como la sal TFA. Este material se disolvió en MeOH al 10 % en CH2CI2 y se pasó a través de una columna de 500 mg de carbonato SILICYCLE SPE-R66030B-03P (cartucho de extracción en fase sólida de eliminador de ácido SiliaBond) para eliminar el TFA y proporcionar el compuesto del título (34 mg, 29 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C22H24N8O, 416,21; m/z encontrado, 417,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCta) 5 = 12,77 (br s, 1H), 11,24 (br s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,89 (br s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,29 - 7,20 (m, 1H), 6,74 (br s, 1H), 4,85 -4,65 (m, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,80 - 2,55 (m, 1H), 2,45 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,32-1,98 (m, 6H), 1,62-1,44 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 39 Síntesis y caracterización:
W-(4-cianobencil)-2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d|pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida
[0299]
Figure imgf000078_0001
[0300] A una solución de sodio 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d|pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato (Intermedio 4, 100 mg, 0,278 mmol) y 4-(aminometil)benzonitrilo (73,6 mg, 0,557 mmol) en DMF (0,8 ml) se añadieron PyBrOP (217 mg, 0,417 mmol) y DIPEA (0,144 ml, 0,835 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 87 h. El DMF se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash y HPLC de fase inversa usando una columna Phenomenex Luna C18 de 100 mm X 30 mm, 5 pm (gradiente de fase móvil 5-95 % ACN en H2O (ambos con 0,1 % de TFA), v/v) para proporcionar el producto como la sal de TFA. Este material se disolvió en MeOH y se pasó a través de una columna de 500 mg de carbonato SILICYCLE SPE-R66030B-03P (cartucho de extracción en fase sólida con eliminador de ácido SiliaBond) para eliminar el TFA y proporcionar el compuesto del título (47 mg, 37 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C26H25N7O, 451,21; m/z encontrado, 452,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 = 8,53 (s, 1H), 7,74 - 7,68 (m, 2H), 7,55 - 7,49 (m, 2H), 7,49 - 7,45 (m, 1H), 6,83 (d, J =4,0 Hz, 1H), 4,52 -4,46 (m, 3H), 4,18 -4,12 (m, 1H), 2,54 (d, J =5,6 Hz, 4H), 2,13-1,98 (m, 6H), 1,48-1,32 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 40 Síntesis y caracterización:
1 -((1 -((1r,4r)-4-(cianonietil)ciclohexil)-1,6-dihidroinudazo[4,5-d|pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)urea
[0301]
Figure imgf000078_0002
[0302] Se añadió cianato de potasio (141 mg, 1,74 mmol) a una solución que constaba de 2-((1r,4r)-4-(2-(aminometil)imidazo[4,5-d|pirrolo[2,3-d]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (Intermedio 5, 200 mg, 0,580 mmol), NaHCO3 (49 mg, 0,58 mmol), dioxano (3ml) y agua (0,75 ml) y se agitó durante 2 h a 90 °C. La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml X 2). Los extractos orgánicos combinados se evaporaron a sequedad y se purificaron mediante HPLC preparativa utilizando una columna Boston Green ODS de 150 mm x 30 mm y 5 pm (eluyente: CH3CN del 5 % al 30 % (v/v) y HCl acuoso (0,006 N)). Las fracciones puras se recogieron y los componentes orgánicos volátiles se eliminaron a presión reducida. La mezcla acuosa restante se trató con NaHCO3 acuoso saturado hasta pH = 7-8 y se extrajo con una mezcla de CH2Cl2 y acetato de etilo (1:1) (50 ml X 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El producto se suspendió en agua (10 ml), la mezcla se congeló usando hielo seco/acetona y se liofilizó a sequedad para proporcionar el compuesto del título (35 mg, 17 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C18H21N7O, 351,18; m/z encontrado, 352,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 511,87 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,65 -6,57 (m, 1H), 5,70 (s, 2H), 4,66 -4,51 (m, 3H), 2,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,40 - 2,27 (m, 2H), 2,08-1,87 (m, 5H), 1,48-1,33 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 41 Síntesis y caracterización:
2-((7r,4r)-4-(2-(Tiazol-4-ilmetil)imidazo[4,5-a(]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0303]
Figure imgf000079_0001
[0304] Paso A: N-(4-((( 7r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)amino)-1 -(fenilsulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-(tiazol-4-il)acetamida. Se añadió HATU (2,12 g, 5,58 mmol) a una mezcla que contenía 2-((7r,4r)-4-((5-amino-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina -4-il)amino)ciclohexil)acetonitrilo (Intermedio 2, 1,14 g, 2,78 mmol), ácido 2-(tiazol-4-il)acético (400 mg, 2,79 mmol), DIPEA (722 mg, 5,59 mmol) y DMF (10 ml) a 0 °C (hielo/agua) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se repartió entre EtOAc (100 ml) y agua (100 ml), la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml X 3) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash para proporcionar el compuesto del título (1,5 g, 95 % de rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI): masa calc. para C26H26N6O3S2 , 534,65; m/z encontrado, 534,9 [M+H]+.
[0305] Paso B: 2-(( 7r,4r)-4-(6-(Fenilsulfonil)-2-(tiazol-4-ilmetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. Se añadió ácido acético (5 ml) a W-('1-((7r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-2-(tiazol-4-il)acetamida (500 mg, 0,935 mmol) y se calentó a 130 °C durante 6 horas. Se añadió solución saturada de NaHCOa (30 ml) a la mezcla de reacción y se extrajo con CH2Cl2 (30 ml X 4). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash para proporcionar el compuesto del título (100 mg, 20 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C26H24N6O2S2 , 516,14; m/z encontrado, 517,1 [M+H]+.
[0306] Paso C: 2-((7r,4r)-4-(2-(Tiazol-4-ilmetil)imidazo[4,5-c/jpirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. El compuesto del título (85 mg, 27 % de rendimiento) se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1, Paso B usando 2-((7r,4r)-4-(6-(fenilsulfonil)-2-(tiazol-4-ilmetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (180 mg, 0,348 mmol) en lugar de 2-(1-((7r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida. El compuesto del título se purificó por HPLC usando un Phenomenex Gemini 150 mm X 25 mm, 10 gm (eluyente: CH3CN en H2O (solución de amoníaco al 0,05 %) del 20 % al 50 %, v/v). MS (ESI): masa calc. para C20H20N6S, 376,2; m/z encontrado, 377,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 5 11,80 (s, 1H), 9,03 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,44 - 7,40 (m, 1H), 6,68 -6,62 (m, 1H), 4,62 -4,53 (m, 3H), 2,55 - 2,51 (m, 2H), 2,35 - 2,20 (m, 2H), 2,02-1,94 (m, 1H), 1,96-1,86 (m, 2H), 1,75-1,58 (m, 2H), 1,37-1,20 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 42 Síntesis y caracterización:
2-((1 S,4fí)-4-(2-(2-((S)-3-Hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-a(]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0307]
Figure imgf000079_0002
[0308] Una solución de sodio 2-(1-((7r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-¿>]piridin-2-il)acetato (Intermedio 4, 200 mg, 0,557 mmol), (S)-pirrolidin-3-ol (48,5 mg, 0,557 mmol), DiPeA (144 mg, 1,11 mmol) y DMF (5 ml) se agitó a 0 °C durante 1 h. A continuación, se añadió PyBrOP (311 mg, 0,668 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se inactivó con 10 ml de agua y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 10 ml). La capa de agua se purificó mediante HPLC ácida preparativa utilizando una columna Boston Green ODS de 150 mm x 30 mm, 5 gm (eluyente: agua (HCl al 0,05 %)-ACN del 5 % al 35 %, v/v), y la capa orgánica se purificó mediante HPLC ácida preparativa utilizando una columna Boston Green ODS de 150 mm x 30 mm, 5 gm (eluyente: agua (HCl al 0,05 %)-ACN del 11 % al 41 %, v/v). Las fracciones que contenían el compuesto del título se combinaron y purificaron de nuevo mediante HPLC básica preparativa utilizando una columna DuraShell de 150 mm x 25 mm, 5 gm (eluyente: agua (0,05 % de hidróxido amónico v/v)-ACN del 14 % al 44 %, v/v). Por último, el compuesto del título se purificó adicionalmente por TLC preparativa (CH2Cl2 : MeOH = 10:1) para proporcionar el compuesto (10 mg, 4 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C22H26N6O2 , 406,2; m/z encontrado, 407,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 5 11,84 (br s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7 , 4 9 - 7 , 4 4 (m, 1 H), 6,74 -6 , 6 8 (m, 1H), 5,13 - 4,96 (m, 1H), 4,47 - 4,25 (m, 2H), 4,21 - 4,16 (m, 1H), 4,16 - 4,11 (m, 1H), 3,78 - 3,60 (m, 2H), 3,31 - 3,28 (m, 1H), 2,58 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,42 - 2,25 (m, 2H), 2,11-1,72 (m, 8 H), 1,45-1,28 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 43 Síntesis y caracterización:
2-(1-((7r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-alpirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-W-(2-(piridin-4-iloxi)etil)acetamida
[0309]
Figure imgf000080_0001
[0310] A una solución de sodio 2-(1-((7r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato (Intermedio 4, 70 mg, 0,19 mmol) y 2-(piridin-4-iloxi)etanamina (54 mg, 0,39 mmol) en DMF (2 ml) se añadieron PyBOP (152 mg, 0,292 mmol) y DIPEA (0,101 ml, 0,584 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se concentró a sequedad y el residuo se purificó mediante HPLC ácida de fase inversa usando una columna Varian Pursuit XRs5 Diphenyl 100 X 30 mm (eluyente: 10 - 90 % CH3CN en H2O, 0,1 % TFA). El producto se disolvió en n-BuOH y NaHCO3 saturado (acuoso). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con una mezcla 1:1 de n-BuOH y CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron, se concentraron a sequedad y se purificaron mediante cromatografía en columna flash y nuevamente mediante HPLC ácida de fase inversa usando una columna Varian Pursuit XRs5 Diphenyl 100 X 30 mm (eluyente: 10 - 90 % CH3CN en H2O, TFA al 0,1 %) para proporcionar el compuesto del título que todavía estaba impuro. A continuación, el compuesto del título se disolvió en n-BuOH y NaHCO3 saturado (acuoso). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con n-BuOH y luego con EtOAc. Los extractos se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se disolvió en MeOH al 10 % en CH2Cl2 y se filtró a través de un filtro de jeringa. El filtrado se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título. (18 mg, 20 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C25H27N7O2 , 457,2; m/z encontrado, 458,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 = 8,52 (s, 1H), 8,32 (d, J =5,6 Hz, 2H), 7,48 (d, J =3,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J =6,1 Hz, 2H), 6,81 (d, J =3,5 Hz, 1H), 4,51 (br s, 1H), 4,18 (t, J =5,1 Hz, 2H), 3,67 (t, J =5,1 Hz, 2H), 2,53 (br s, 2H), 2,44 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,11-1,99 (m, 6 H), 1,47-1,34 (m, 3H).
Ejemplo de referencia 44 Síntesis y caracterización:
2-(1-((fr,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-neopentilacetamida
[0311]
Figure imgf000080_0002
[0312] Una solución de 2-(1-((ír,4r,)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sodio (intermedio 4, 200 mg, 0,557 mmol), 2,2-dimetilpropan-1-amina (48,5 mg, 0,557 mmol), PyBrOP (311 mg, 0,668 mmol), DIPEA (144 mg, 1,11 mmol) y DMF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivó con 20 ml de agua y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC básica preparativa usando una columna Phenomenex Synergi C18250 mm X 21,2 mm, 4 pm (eluyente: 15 % a 45 % (v/v) CH3CN y H2O con 0,05 % NH3) para proporcionar el compuesto del título (19,5 mg, 8 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C23H30N6O, 406,25; m/z encontrado, 407,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 511,84 (br s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,26 -8,19 (m, 1H), 7,50 - 7,45 (m, 1H), 6,74 -6,69 (m, 1H), 4,57 -4,42 (m, 1H), 4,06 (s, 2H), 2,99 - 2,92 (m, 2H), 2,59 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,41 - 2,29 (m, 2H), 2,11-1,92 (m, 5H), 1,46-1,30 (m, 2H), 0,88 (s, 9H).
Ejemplo de referencia 45 Síntesis y caracterización:
2-(1-((7r,4rM-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-djpirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-W-^4-fluorobencil)acetamida
[0313]
Figure imgf000081_0001
[0314] A una solución de 2-(1-((7r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-djpirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sodio (intermedio 4, 100 mg, 0,278 mmol) y (4-fluorofenil)metanamina (90 mg, 0,56 mmol) en DMF (1 ml) se añadieron PyBOP (217 mg, 0,417 mmol) y DIPEA (0,192 ml, 1,11 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 87 h. La reacción se concentró hasta sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (columna de gel de sílice de 12 g, EtOAc al 30-100 % en heptanos, luego MeOH al 10 % en DCM) y mediante HPLC ácida de fase inversa usando un Varian Pursuit XRs5 Diphenyl 100 X Columna de 30 mm (eluyente: 10 - 90 % CH3CN en H2O, 0,1 % TFA) para proporcionar el título compuesto como la sal TFA. Este material se disolvió en MeOH al 10 % en CH2Cl2 y se cargó en una columna de 500 mg de carbonato SILICYCLE SPE-R66030B-03P (cartucho de extracción en fase sólida de eliminador de ácido SiliaBond) para eliminar el TFA y proporcionar el compuesto del título (43 mg, 35 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C 25 H25FN6O, 444,2 m/z encontrado, 445,2 [M+H]+. 1H RMN (400 m Hz , CDCb) 5 = 11,70 (br s, 1H), 8,58 (br s, 1H), 8,33 (br s, 1H), 7,47 (br s, 1H), 7,20 (t, J =6,6 Hz, 2H), 6,98 -6,87 (m, 2H), 6,78 -6,71 (m, 1H), 4,71 (br s, 1H), 4,42 (d, J =5,6 Hz, 2H), 4,11 (br s, 2H), 2,68 - 2,47 (m, 2H), 2,43 (d, J =6,1 Hz, 2H), 2,25-1,82 (m, 5H), 1,58-1,40 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 46 Síntesis y caracterización:
Fenilo ((1 -((7r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(jpirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)carbamato
[0315]
Figure imgf000081_0002
[0316] Una solución que consta de 2-((7r,4r)-4-(2-(aminometil)imidazo[4,5-a(jpirrolo[2,3-b]piridina-1(6^/)-il)ciclohexil)acetonitrilo (Intermedio 5, 300 mg, 0,870 mmol), trietilamina (440 mg, 4,35 mmol), fenilcarbonocloridato (136 mg, 0,870 mmol) y CH2Cl2 (6 ml) se agitó a 10 °C durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 (10 ml), se lavó con agua (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa usando una columna Boston Green ODS de 150 mm X 30 mm, 5 pm (eluyente: 20 % a 50 % (v/v) CH3CN y H2O con 10 mM NH4HCO3) para proporcionar el título compuesto (52 mg, 14 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C24H24N6O2 , 428,2; m/z encontrado, 429,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 511,90 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,49 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 2H), 7,25 - 7,18 (m, 1H), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,76 -6,70 (m, 1H), 4,70 (d, J = 6,0 Hz, 2H)), 4,64 -4,51 (m, 1H), 2,59 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,43 -2,31 (m, 2H), 2,06-1,92 (m, 5H), 1,48-1,33 (m, 2H).
Ejemplo 47 Síntesis y caracterización:
2-(1-((7r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-('(1 S,4S)-4-hidroxiciclohexil)acetamida
[0317]
Figure imgf000082_0001
[0318] Una solución de sodio 2-(1-((7r;4r,)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato (Intermedio 4, 200 mg, 0,557 mmol), (1S,4S)-4-aminociclohexanol (64,1 mg, 0,557 mmol), PyBrOP (311 mg, 0,668 mmol), DIPEA (144 mg, 1,11 mmol) y DMF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivó con 20 ml de agua y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC básica preparativa utilizando una columna DuraShell de 150 mm x 25 mm y 5 pm (eluyente: 11 % a 41 % (v/v) de CH3CN y H2O con 0,05 % de NH3) para proporcionar el compuesto del título (29 mg, 12 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C24H30N6O2 , 434,2; m/z encontrado, 435,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 5 11,82 (br s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,28 -8,18 (m, 1H), 7,41 - 7,46 (m, 1H), 6,71 -6,65 (m, 1 H), 4,43 -4,40 (m, 1H), 3,96 - 3,54 (m, 2H), 3,70 - 3,54 (m, 2H), 2,60 -2,55 (m, 3H), 2,40 - 2,25 (m, 2H), 2,07-1,89 (m, 5H), 1,67-1,54 (m, 4H), 1,52-1,42 (m, 4H), 1,41 -1,28 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 48 Síntesis y caracterización:
N -bencil-2-(1 -((7r,4r)-4-(cianometil)c¡clohex¡l)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida
[0319]
Figure imgf000082_0002
[0320] Paso A: N-bencil-2-(1 -((7r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida. Mezcla de 2-(1-((7r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de etilo (intermedio 3, 65 mg, 0,13 mmol), fenilmetanamina (133 mg, 1,24 mmol) y NH4NO3 (26 mg, 0,33 mmol) se calentó a 65 °C durante 25 h. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna flash (EtOAc al 20 - 100 % en heptanos, luego MeOH al 10 % en CH2Cl2) para proporcionar el compuesto del título (67 mg, 92 %) como un sólido marrón claro. Ms (ESI): masa calc. para C31H30N6O3S, 566,2; m/z encontrado, 567,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 58,80 (s, 1H), 8,25 - 8,20 (m, 2H), 7,85 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,59 - 7,42 (m, 3H), 7,28 - 7,16 (m, 5H), 6,83 (d, J =4,0 Hz, 1H), 4,41 (d, J =6,1 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 2,41 (d, J =6,57 Hz, 2H), 2,18 - 2,10 (m, 2H), 2,05 (s, 2H), 1,98 (br s, 2H), 1,81 (br s, 2H), 1,51-1,38 (m, 2H).
[0321] Paso B: N-bencil-2-(1-((7r,4r,)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida. Una solución de N-bencil-2-(1 -((7r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida (75 mg, 0,13 mmol) en THF (1 ml) y MeOH (1 ml) se trató con 3N NaOH (0,10 ml, 0,30 mmol) durante la noche a temperatura ambiente. Después de eliminar los disolventes al vacío, el residuo se purificó por RF-HPLC (10 - 90 % de CH3CN en H2O, 0,1 % de TFA) para proporcionar el compuesto del título como una sal de t Fa . Este material se disolvió en MeOH y se pasó a través de una columna de StratoSpheres SPE PL-HCO3 MP-Resin (un cartucho eliminador de ácido de extracción en fase sólida) para eliminar el TFA y proporcionar el compuesto del título (32 mg, 56 %) como un blanquecino. sólido. MS (ESI): masa calc. para C25H26N6O, 426,2; m/z encontrado, 427,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCta) 5 = 11,25 (br s, 1H), 8,60 (br s, 1H), 8,00 (br s, 1H), 7,48 - 7,41 (m, 1H), 7,30 - 7,17 (m, 5H), 6,73 (d, J =2,0 Hz, 1H), 4,66 (br s, 1H), 4,47 (d, J =6,1 Hz, 2H), 4,08 (s, 2H), 2,54 (br s, 2H), 2,42 (d, J =6,6 Hz, 2H), 2,21 - 2,12 (m, 2H), 2,12-1,94 (m, 1H), 1,93-1,77 (m, 2H), 1,56-1,37 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 49 Síntesis y caracterización:
2-((7r,4r)-4-(2-(2-Oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)imidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-¿>]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0322]
Figure imgf000083_0001
[0323] A una solución de sodio 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d|pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato (130 mg, 0,362 mmol) y pirrolidina (17 mg, 0,11 mmol) en d Mf (1 ml) se añadieron PyBOP (288 mg, 0,553 mmol) y DIPEA (0,125 ml, 0,724 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 42 h. Después de eliminar la DMF al vacío, el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar fracciones que contenían el compuesto del título. Estas fracciones se disolvieron en n-BuOH. A esta solución se le añadió NaHCO3 (acuoso) y la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con n-BuOH (2x) y EtOAc (1x). Los extractos orgánicos se secaron, filtraron, concentraron a sequedad y purificaron mediante cromatografía en columna flash para proporcionar el compuesto del título (8 mg, 6 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C22H26N6O, 390,2; m/z encontrado, 391,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 = 8,53 (s, 1H), 7,48 (d, J =3,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J =3,5 Hz, 1H), 4,49 (br s, 1H), 4,26 -4,20 (m, 2H), 3,70 (t, J =6,6 Hz, 2H), 3,47 (t, J =7,1 Hz, 2H), 2,65 - 2,48 (m, 4H), 2,16-1,88 (m, 9H), 1,56-1,42 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 50 Síntesis y caracterización:
2-(( 7r,4r)-4-(2-(3-Hidroxi-3-fenilpirrolidin-1 -carbonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0324]
Figure imgf000083_0002
[0325] Etil 1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato (intermedio 6, 100 mg, 0,203 mmol) se mezcló con 3-fenilpirrolin-3-ol (166 mg, 1,01 mmol) y se calentó a 80°C. Después de 3 h, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en MeOH/THF/NaOH (1 M) (3ml/3 ml/3 ml) y se calentó a 80 °C durante 1 h. La reacción se concentró a sequedad y se repartió entre CH2Cl2 y H2O (10 ml/10 ml). La capa orgánica se concentró a sequedad y se purificó mediante cromatografía en columna flash (MeOH al 10 % en CH2Cl2) para proporcionar el compuesto del título (12 mg, 12 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C27H28N6O2 , 468,2; m/z encontrado, 469,3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCh): 5 12,82 - 12,41 (m, 1H), 8,74 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,73 - 7,32 (m, 6H), 6,98 -6,68 (m, 1H), 5,18 -4,89 (m, 1H), 4,46 - 3,77 (m, 4H), 2,59-1,89 (m, 12H), 1,59-1,40 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 51 Síntesis y caracterización:
2-((1r,4r)-4-(2-(2-Aminopirimidin-5-il)imidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-/'/)ciclohexil)acetonitrilo
[0326]
Figure imgf000084_0001
[0327] Una solución de 2-((7r,4r)-4-((5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclohexil)acetonitrilo (intermedio 1, 220 mg, 0,501 mmol), 2-aminopirimidina-5-carbaldehído (185 mg, 1,50 mmol), ditionito de sodio (261 mg, 1,50 mmol), DMSO (2,5 ml) y se calentó agua (0,15 ml) a 100 °C durante 3 horas. Se añadió agua (20 ml), lo que hizo que se formara un precipitado y se filtró para recoger el precipitado. El precipitado se recristalizó en acetona al 10 %/CH2Cl2 para proporcionar un producto bruto (200 mg). Este material se disolvió en MeOH/THF/NaOH (1 M) (3ml/3 ml/3 ml) y se calentó a 80 °C durante 1 h. La reacción se concentró a sequedad y se repartió entre CH2Cl2 y H2O (10 ml/10 ml). La capa orgánica se concentró a sequedad y se purificó mediante cromatografía en columna flash para proporcionar el compuesto del título (40 mg, 21 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C20H20N8, 372,2; m/z encontrado, 373,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 5 11,96 (s, 1H), 8,80 - 8,38 (m, 3H), 7,52 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,26 - 7,04 (m, 2H), 6,77 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,54 -4,15 (m, 1H), 2,63 - 2,35 (m, 4H), 2,24-1,85 (m, 5H), 1,52-1,24 (m, 2H).
Ejemplo 52 Síntesis y caracterización:
2-(1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-((1 s,3r,5R,7S)-3-hidroxiadamantan-1 -il)acetamida
[0328]
Figure imgf000084_0002
[0329] Una solución de 2-(1-((7r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato (intermedio 4, 200 mg, 0,557 mmol), clorhidrato de (1S,3R,5R,7S)-3-aminoadamantan-1-ol (113 mg, 0,557 mmol), DIPEA (144 mg, 1,11 mmol) y DMF (5 ml) se agitó a 0 °C durante 1 h. A continuación, se añadió PyBrOP (311 mg, 0,668 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con 10 ml de agua y se purificó mediante HPLC básica preparativa utilizando una columna Kromasil de 150 mm x 25 mm, 10 |um (eluyente: agua (0,05 % hidróxido amónico v/v)-ACN del 22 % al 32 %, v/v) para proporcionar el compuesto del título (30,1 mg, 11 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C28H34N6O2 , 486,3; m/z encontrado, 487,3 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 11,84 (br s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,93 (br s, 1H), 7,47 - 7,44 (m, 1H), 6,72 -6,68 (m, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,49 -4,39 (m, 1H), 3,93 (br s, 2H), 2,61 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,41 - 2,28 (m, 2H), 2,12 (br s, 2H), 2,05-1,92 (m, 5H), 1,89-1,77 (m, 6H), 1,58-1,34 (m, 8H).
Ejemplo de referencia 53 Síntesis y caracterización:
2-((7r,4r)-4-(2-(2-Aminopirimidin-4-il)imidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-/'/)ciclohexil)acetonitrilo
[0330]
Figure imgf000085_0001
[0331] Paso A: 2-((ír,4r,)-4-(2-(2-(Metiltio)pirimidin-4-il)imidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. Una solución de 2-((7r,4r)-4-((5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclohexil)acetonitrilo (Intermedio 1,400 mg, 1,00 mmol), 2-(metiltio)pirimidina-4-carbaldehído (463 mg, 3,00 mmol), ditionito de sodio (523 mg, 3,00 mmol), DMSO (2,5 ml) y agua (0,15 ml) se calentó a 100 °C durante 3 horas. Se añadió agua (20 ml), lo que hizo que se formara un precipitado y se filtró para recoger el precipitado. El precipitado se recristalizó en acetona al 10 %/CH2Cl2 para proporcionar un producto bruto (200 mg). Este material se disolvió en MeOH/THF/NaOH (1 M) (3ml/3 ml/3 ml) y se calentó a 80 °C durante 1 h. La reacción se concentró a sequedad y se repartió entre CH2Cl2 y H2O (10 ml/10 ml). La capa orgánica se concentró a sequedad y se purificó mediante cromatografía en columna flash para proporcionar el compuesto del título (40 mg, 21 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C21H21N7S, 403,2; m/z encontrado, 404,2 [M+H]+.
[0332] Paso B: 2-(( 7r,4rJ-4-(2-(2-Aminopir'imidin-4-il)imidazo[4,5-a^pirrolo[2,3-b|piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. Una solución de 2-(( 1r,4r)-4-(2-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)imidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6Hj-il)ciclohexil)acetonitrilo (100 mg, 0,248 mmol) y ácido 3-clorobenzoperoxoico (85,5 mg, 0,496 mmol) en THF (10 ml) se agitó durante 3 h. A continuación, se añadió NH4OH (5 M, 2 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 1 h. La reacción se concentró a sequedad y se repartió entre CH2CL/H2O (5 ml/5 ml). La capa orgánica se concentró a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (MeOH al 10 % en CH2Cl2) para proporcionar el compuesto del título (10 mg, 11 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C20H20N8, 372,2; m/z encontrado, 373,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,67 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,57 - 5,38 (m, 1H), 2,77 - 2,58 (m, 2H), 2,53 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,22 - 2,04 (m, 5H), 1,59-1,39 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 54 Síntesis y caracterización:
4-(2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamido)biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxamida
[0333]
Figure imgf000085_0002
[0334] A una solución de sodio 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il) (Intermedio 4, 200 mg, 0,557 mmol), clorhidrato de 4-aminobiciclo[2,2,1]heptano-1-carboxamida (106 mg, 0,557 mmol) y DIPEA (0,291 ml, 1,67 mmol) en d Mf seca (5 ml) se añadió PyBrOP (285 mg, 0,612 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se inactivó con 10 ml de agua y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Tanto la fase orgánica como la acuosa se concentraron para proporcionar el residuo de lodo que se purificó mediante HPLC básica preparativa usando una columna Waters Xbridge Prep OBD C18150 X 30 mm X 5 pm (eluyente: 14 % a 44 % (v/v) CH3CN y H2O con NH3 al 0,05 %) para proporcionar el compuesto del título (36,3 mg, 13 % de rendimiento) como sólido amarillo. MS (ESI): masa calc. para C26H31N7O2 , 473,3; m/z encontrado, 474,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 11,83 (br s, 1H), 8,53 - 8,46 (m, 2H), 7,48 - 7,44 (m, 1H), 7,07 (br s, 1H), 6,79 (br s, 1H), 6,70 (br s, 1H), 4,45 (br s, 1H), 3,96 (s, 2H), 2,62 - 2,57 (m, 2H), 2,40 - 2,28 (m, 2H), 2,09-1,91 (m, 5H), 1,91 -1,74 (m, 6H), 1,73-1,61 (m, 2H), 1,61 -1,51 (m, 2H), 1,45-1,32 (m, 2H).
Ejemplo 55 Síntesis y caracterización:
W-(4-(Cianometil)biciclo[2,2,1]heptano-1-il)-2-(1-((7r,4rM-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida
[0335]
Figure imgf000086_0001
[0336] Paso A: ciclopentano-1,3-dicarboxilato de dimetilo. Una solución de ácido ciclopentano-1,3-dicarboxílico (70,0 g, 443 mmol) y metanol anhidro (300 ml) se enfrió a 0 °C en un baño de agua con hielo. Se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (14 ml), manteniendo la temperatura a < 15 °C. Después de la adición, la reacción se calentó a 90 °C y se agitó durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a sequedad. El residuo se trató con MTBE (500 ml) y H2O (100 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo con MTBE (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio saturado (2 x 100 ml), salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar el compuesto del título (72,5 g, 88 %) como un líquido pálido. aceite amarillo 1H RMN (400 MHz, CDCla) 53,65 (s, 6H), 2,84 - 2,72 (m, 2H), 2,26 - 2,17 (m, 1H), 2,11 - 2,02 (m, 1H), 1,96-1,88 (m, 4H).
[0337] Paso B: Biciclo[2,2,1]heptano-1,4-dicarboxilato de dimetilo. Se añadió lentamente n-butillitio (2,5 M en hexano, 419,0 ml, 1048 mmol) a una solución de diisopropilamina (152 ml, 1090 mmol) y THF anhidro (1000 ml) a -78 °C (hielo seco/acetona) en atmósfera de N2. A continuación, la reacción se agitó durante 0,5 horas a 0 °C antes de enfriarla a -78 °C. Se añadió DMPU (404 ml, 3350 mmol) a través de un embudo de adición. A continuación, se añadió lentamente mediante un embudo de adición una solución de ciclopentano-1,3-dicarboxilato de dimetilo (78,0 g, 419 mmol) y THF anhidro (300 ml). La reacción se calentó a 0 °C y se agitó durante 30 minutos, luego se enfrió a -78 °C y se trató con una solución de 1-bromo-2-cloroetano (59,0 ml, 712 mmol) y THF anhidro (200 ml). La reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado (400 ml). La reacción se diluyó con acetato de etilo (500 ml), la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2 x 500 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 300 ml), se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se filtró a través de una capa de gel de sílice y se lavó con acetato de etilo (2000 ml). El filtrado se concentró a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (éter de petróleo/acetato de etilo, 30:1 a 20:1, gradiente de elución) para proporcionar el compuesto del título (48,5 g, 54 %) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5 3,69 (s, 6H), 2,08-1,99 (m, 4H), 1,91 (s, 2H), 1,73-1,63 (m, 4H).
[0338] Paso C: Ácido 4-(metoxicarbonil)biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxílico. Se añadió lentamente una solución de metanol (80 ml) de hidróxido de sodio (5,145 g, 128,6 mmol) a una solución de biciclo[2,2,1]heptano-1,4-dicarboxilato de dimetilo (27,3 g, 129 mmol) y THF (700 ml) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró a sequedad y el residuo se trituró con MTBE (15 ml). El precipitado se recogió por filtración, se lavó con MTBE (5 ml) y se disolvió en 100 ml de H2O. La solución se acidificó a pH = 4 con HCbM. El precipitado se recogió por filtración y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (13,0 g, 51,0 %) como un sólido blanco. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar una segunda fracción del compuesto del título (8,0 g, 31 %) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 512,21 (br s, 1H), 3,59 (s, 3H), 1,94-1,86 (m, 4H), 1,74 (s, 2H), 1,61 -1,54 (m, 4H).
[0339] Paso D: 4-(((benciloxi)carbonil)amino)biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxilato de metilo. Se añadió difenilfosforilazida (17,1 ml, 78,6 mmol) a una solución de ácido 4-(metoxicarbonil)biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxílico (13,0 g, 65,6 mmol), DIPEA (22,8 ml, 131 mmol) y tolueno anhidro (200 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 2 horas. La reacción se enfrió a 50 °C y se añadió alcohol bencílico (13,6 ml, 131 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante la noche. La reacción se concentró a sequedad, se disolvió en MTBE (250 ml) y se lavó con H2O (150 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con MTBE (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (éter de petróleo/acetato de etilo, 10:1 a 5:1, gradiente de elución) para proporcionar un producto impuro (28,5 g) como un aceite de color amarillo pálido. El producto se purificó adicionalmente mediante HPLC ácida preparativa usando una columna Phenomenex Synergi Max-RP 250 X 50 mm X 10 pm (eluyente: 38 % a 68 % (v/v) CH3CN y H2O con 0,1 % TFA). Las fracciones puras se combinaron y los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se diluyó con H2O (80 ml), el pH de la solución se ajustó a pH = 8 con solución acuosa saturada de NaHCO3 y la solución resultante se extrajo con CH2Cl2 (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (75 ml), se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar el compuesto del título (17,3 g, 85 %) como un aceite incoloro. MS (ESI): masa calc. para C17H21NO4 , 303,2; m/z encontrado, 303,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,56 (br s, 1H), 7,37 - 7,30 (m, 5H), 4,97 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 1,90-1,80 (m, 6H), 1,65-1,59 (m, 4H).
[0340] Paso E: 4-((ferc-butoxicarbonil)aminol)biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxilato de metilo. Una mezcla de 4-(((benciloxi)carbonil)amino)biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxilato de metilo (17 g, 56 mmol), dicarbonato de di-ferc-butilo (18,35 g, 84,06 mmol), MeOH (200 ml) y se añadió Pd/C húmedo (4 g, 10 % en peso, 50 % H2O) a un matraz de fondo redondo de 500 ml con un globo de hidrógeno (13 psi) y se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash (éter de petróleo/acetato de etilo, 20:1 a 1:1, gradiente de elución) para proporcionar el compuesto del título (12,0 g, 79,5 %) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dfe) 57,04 (br s, 1H), 3,57 (s, 3H), 1,93-1,78 (m, 4H), 1,77 (s, 2H), 1,63-1,53 (m, 4H), 1,35 (s, 9H).
[0341] Paso F: Ácido 4-((ferc-butoxicarbonil)amino)biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxílico. A una solución de 4-((tercbutoxicarbonil)amino)biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxilato de metilo (5,0 g, 19 mmol), THF (40 ml) y MeOH (20 ml) se le añadió hidróxido de sodio acuoso (1,0 ml). M, 46,4 ml, 46,4 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se concentró a sequedad y el residuo se diluyó con H2O (20 ml), se acidificó a pH = 4 - 5 con HCbM para proporcionar un precipitado. El precipitado se disolvió en 150 ml de acetato de etilo, se lavó con salmuera (45 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título (4,74 g, 100 % de rendimiento) como un sólido blanco. que se usó directamente en el siguiente paso. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 512,06 (br s, 1H), 7,00 (br s, 1H), 1,87-1,73 (m, 6H), 1,58-1,50 (m, 4H), 1,35 (s, 9H).
[0342] Paso G: (4-(hidroximetil)biciclo[2,2,1]heptan-1-il)carbamato de terc-butilo. Se añadió lentamente una solución de complejo de borano-tetrahidrofurano (1,0 M, 37,1 ml, 37,1 mmol) a una solución de ácido 4-((ferc-butoxicarbonil)amino)biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxílico (4,74 g, 18,6 mmol) y THF anhidro (50 ml) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. Una vez completada la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió lentamente agua (30 ml) a la mezcla y se agitó durante 30 minutos adicionales. La reacción se concentró a sequedad y el residuo se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con H2O (15 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (éter de petróleo/acetato de etilo, 2:1) para proporcionar el compuesto del título (4,0 g, 89 % de rendimiento) como un sólido blanco. TLC (éter de petróleo/acetato de etilo, 2:1), Rf = 0,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afej: 6,88 (br s, 1H), 4,38 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 1,73 (br s, 2H), 1,64-1,49 (m, 4H), 1,42 (s, 2H), 1,39-1,33 (m, 9H), 1,25-1,16 (m, 2H).
[0343] Paso H: metanosulfonato de (4-((ferc-butoxicarbonil)amino)biciclo[2,2,1]heptan-1-il)metilo. Se añadió piridina (2,7 ml, 33 mmol) a una solución de (4-(hidroximetil)biciclo[2,2,1]heptan-1-il)carbamato de terc-butilo (2,0 g, 8,3 mmol) y CH2Cl2 anhidro (30ml). La reacción se enfrió a 0 °C y se añadió cloruro de metansulfonilo (2,0 ml, 25,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con CH2Cl2 (50 ml) y agua (30 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (15 ml), se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (éter de petróleo/acetato de etilo, 5:1 a 1:1, gradiente de elución) para proporcionar el compuesto del título (2,58 g, 97 %) como un sólido blanco. TLC (éter de petróleo/acetato de etilo, 1:1), Rf = 0,85. 1H RMN (400M Hz, CDCla) 4,73 (br s, 1H), 4,21 (s, 2H), 2,98 (s, 3H), 1,93-1,90 (m, 2H), 1,78-1,62 (m, 6H), 1,53­ 1,34 (m, 11H).
[0344] Paso I: (4-(cianometil)biciclo[2,2,1]heptan-1-il)carbamato de ferc-butilo. A una solución de metanosulfonato de (4-((ferc-butoxicarbonil)amino)biciclo[2,2,1]heptan-1-il)metilo (2,58 g, 8,07 mmol) y DMSO (25 ml) se le añadió cianuro de sodio (1,20 g, 24,5 mmol). La reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 24 horas. La reacción se diluyó con 50 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (éter de petróleo/acetato de etilo, 5:1) para proporcionar el compuesto del título (1,8 g, 89 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 57,00 (br s, 1H), 2,67 (s, 2H), 1,82 (br s, 2H), 1,69-1,52 (m, 6H), 1,47-1,40 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).
[0345] Paso J: hidrocloruro de 2-(4-aminobiciclo[2,2,1]heptan-1-il)acetonitrilo. A una suspensión de (4-(cianometil)biciclo[2,2,1]heptan-1-il)carbamato de ferc-butilo (850 mg, 3,40 mmol) y acetato de etilo (2 ml) a 0 °C se le añadió una solución de HCl en acetato de etilo (4,0 M, 10 ml, 40 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo se trituró con MTBE (5 ml) y la suspensión se aisló por filtración. La torta del filtro se lavó con MTBE (1 ml) y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (450 mg, 71 %) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C9H14N2 150,12 m/z, se encontró 151,1 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 58,59 (br.s., 3H), 2,78 (s, 2H), 1,90-1,77 (m, 2H), 1,74-1,62 (m, 4H), 1,60 (s, 2H), 1,56­ 1,46 (m, 2H).
[0346] Paso K: W-(4-(cianometil)biciclo[2,2,1]heptan-1 -il)-2-(1 -((7r,4r,)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida. A una solución de sodio 2-(1-((7r,4rM-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo)acetato (intermedio 4, 300 mg, 0,835 mmol), clorhidrato de 2-(4-aminobiciclo[2,2,1]heptan-1-il)acetonitrilo (138 mg, 0,918 mmol) y DIPEA (0,291 ml, 1,67 mmol) en Se añadió DMF seca (6 ml) PyBrOP (428 mg, 0,918 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se inactivó con 10 ml de agua y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por HPLC preparativa utilizando una columna Xtimate C18150325 mm X 5 gm (eluyente: 23 % a 33 % (v/v) CH3CN y H2O con 10 mM NH4HCO3) y por TLC preparativa (diclorometano: metanol = 15:1) para proporcionar el compuesto del título (36,6 mg, 9 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C27H31N7O, 469,3; m/z encontrado, 470,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,53 (s, 1H), 7,48 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,47 (br s, 1H), 4,07 - 4,02 (m, 2H), 2,63 (s, 2H), 2,61 - 2,50 (m, 4H), 2,18-1,98 (m, 7H), 1,94-1,84 (m, 2H), 1,82 (s, 2H), 1,79-1,68 (m, 2H), 1,62-1,43 (m, 4H).
Ejemplo de referencia 56 Síntesis y caracterización:
2-((1r,4r)-4-(2-(1 H -imidazol-2-il)imidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0347]
Figure imgf000088_0001
[0348] Paso A. 2-((1r,4r)-4-(2-(1 H-imidazol-2-il)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-a|pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. A un vial de microondas de 20 ml se le añadió 2-((1r,4r)-4-((5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclohexil)acetonitrilo (intermedio 1215 mg, 0,489 mmol) e imidazol-2-carboxaldehído (123 mg, 1,25 mmol) como sólidos. Se añadieron DMSO (2,4 ml), MeOH (2,4 ml) y agua destilada (1,2 ml) dando como resultado una mezcla amarilla. Se añadió hidrosulfito de sodio (282 mg, 1,62 mmol) como un sólido y se selló el vial. El vial se colocó en un bloque de calentamiento precalentado a 100 °C durante 2 h. La reacción se filtró para recoger los sólidos, que se analizaron y mostraron que contenían el producto y una impureza mayoritaria. La reacción se purificó mediante cromatografía en columna flash para proporcionar el compuesto del título (47 mg, 20 % de rendimiento) como un sólido de color canela. MS (ESI): masa calc. para C25H23N7U2S, 485,2; m/z encontrado, 486,2 [M+H]+.
[0349] Paso B: 2-((1r,4r)-4-(2-(1H-imidazol-2-il)imidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-//)ciclohexil)acetonitrilo. El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1, Paso B usando 2-((1r,4r)-4-(2-(1 H-imidazol-2-il)-6-(fenilsulfonil)inudazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (215 mg, 0,49 mmol) en lugar de 2-(1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-d]piridin-2-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropilo)acetamida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (eluyente = 0-5 % de 2 N NH3 en MeOH/EA, 12 CV) para proporcionar el compuesto del título (15 mg, 45 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C19H19N7 , 345,2; m/z encontrado, 346,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 5 13,20 (s, 1H), 12,00 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,53 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 7,40 - 7,18 (m, 2H), 6,81 (dd, J = 3,6, 1,9 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 2,62 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,58-2,43 (m, 2H), 2,14-1,91 (m, 5H), 1,49-1,31 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 57 Síntesis y caracterización:
2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1 ^-dihidroimidazo^^-adpirrolo^^-folpiridin^-iO-W-^^^-trifluoroetiOacetamida
[0350]
Figure imgf000088_0002
[0351] Se añadió PyBrOP (311 mg, 0,670 mmol) a una solución a 0 °C (hielo/agua) que constaba de 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sodio (Intermedio 4, 200 mg, 0,560 mmol), 2,2,2-trifluoroetilamina (55 mg, 0,56 mmol), W,W-diisopropiletilamina (144 mg, 1,11 mmol) y dimetilformamida (10 ml). La mezcla se agitó durante la noche con calentamiento gradual a temperatura ambiente antes de inactivar con H2O (10 ml) y extraer con acetato de etilo (20 ml X 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad a presión reducida, se purificaron mediante HPLC preparativa usando una columna DuraShell de 150 mm x 25 mm, 5 pm (eluyente: 20 % a 50 % (v/v) CH3CN y H2O con NH3 al 0,05 % para obtener el producto puro. El producto se liofilizó a sequedad para dar el compuesto del título (14 mg, 6 %) como un sólido blanco. CLEM (ESI): TR = 3,55 min, masa calculada. para C20H21F3N6O: 418,17 m/z, encontrado 419,1 [M+H]+. La CL-EM analítica de fase inversa se llevó a cabo utilizando una columna Phenomenex Luna-C18, 5032 mm X 5 pm con un caudal de 0,8 ml/min, eluyendo con un gradiente de 0 % a 85 % de acetonitrilo que contenía 0,05 % de TFA (disolvente B) y agua con un 0,1 % de TFA (disolvente A). La composición del eluyente se mantuvo al 100 % de A durante 1 minuto, seguido de un aumento al 60 % de B en el transcurso de 4 minutos. El eluyente se aumentó adicionalmente hasta el 85 % de B en el transcurso de 2,5 minutos antes de volver al 100 % de A en el transcurso de 2 minutos. El tiempo total de ejecución fue de 10 minutos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 511,86 (br s, 1H), 9,03 - 8,95 (m, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,50 - 7,46 (m, 1H), 6,75 - 6,69 (m, 1H), 4,53 -4,39 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 4,04 - 3,92 (m, 2H), 2,59 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,43 - 2,26 (m, 2H), 2,11-1,91 (m, 5H), 1,48-1,30 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 58 Síntesis y caracterización:
4-(2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamido)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxamida
[0352]
Figure imgf000089_0001
[0353] Paso A: (4-(clorocarbonil)biciclo[2,2,2]octan-1-il)carbamato de terc-butilo. Se añadió lentamente cloruro de oxalilo (0,61 ml, 7,2 mmol) a una solución de ácido 4-((ferc-butoxicarbonil)amino)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxílico (1,3 g, 4,8 mol) y CH2Cl2 anhidro (30 ml) a 0 °C. A continuación, se añadieron 4 gotas de DMF y la reacción se agitó durante 1,5 horas a 0 °C. La reacción se concentró hasta sequedad bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1,36 g, 98 % de rendimiento) como un sólido blanco, que se usó en el siguiente paso sin más purificación. Paso B: (4-carbamoilbiciclo[2,2,2]octan-1-il)carbamato de ferc-butilo. Se añadió (4-(clorocarbonil)biciclo[2,2,2]octan-1-il)carbamato de terc-butilo (1,36 g, 4,73 mmol) y CH2Cl2 anhidro (40 ml) a un matraz de tres bocas de 100 ml y se enfrió a 0 °C (hielo/agua). Se burbujeó gas amoníaco a través de la reacción durante 25 minutos y se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente antes de diluir con agua (20 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2(15 ml X 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (25 ml), salmuera (25 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar el compuesto del título (260 mg, 20 % de rendimiento), que se usó sin mayor purificación. 1H Rm N (400 m Hz , DMSO-afe) 56,89 (br. s., 1H), 6,66 (br. s., 1H), 6,36 (br.s., 1H), 1,73-1,59 (m, 12H), 1,32 (s, 9H).
[0354] Paso C: Clorhidrato de 4-aminobiciclo[2,2,2]octano-1-carboxamida. A una solución de (4-carbamoilbiciclo[2,2,2]octan-1-il)carbamato de ferc-butilo (260 mg, 0,969 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se le añadió HCl en acetato de etilo (4 M, 4 ml) a 0 °C y se agitó a 0 °C durante 1 hora. La reacción se concentró a sequedad, se disolvió en agua (5 ml) y se lavó con acetato de etilo (5 ml X 2). La fase acuosa se concentró a sequedad y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título (150 mg, 75 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,23 (br s, 3H), 7,05 (br s, 1H), 6,82 (br s, 1H), 1,71 (br s, 12H).
[0355] Paso D: 4-(2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridina-2-il)acetamido)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxamida. Una solución de sodio 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato (intermedio 4, 200 mg, 0,557 mmol), clorhidrato de 4-aminobiciclo[2,2,2]octano-1-carboxamida (114 mg, 0,557 mmol) y DIPEA (0,291 ml, 1,67 mmol) en DMF seco (5 ml) se añadió PyBrOP (285 mg, 0,612 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se inactivó con 10 ml de agua y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Tanto la fase orgánica como la acuosa se concentraron y el residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa básica usando una columna Waters Xbridge Prep OBD Cis 150 X 30 mm X 5 gm (eluyente: 14 % a 44 % (v/v) de MeOH y H2O con NH3 al 0,05 %) para proporcionar el compuesto del título (39,5 mg, 14 % de rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI): masa calc. para C27H33N7O2 , 487,3; m/z encontrado, 488,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 5 11,83 (br s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,90 (br s, 1H), 7,48 - 7,44 (m, 1H), 6,94 (br s, 1H), 6,74 -6,67 (m, 2H), 4,41 (br s, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,63 - 2,57 (m, 2H), 2,39 - 2,28 (m, 2H), 2,08-1,91 (m, 5H), 1,90-1,78 (m, 6H), 1,78-1,66 (m, 6H), 1,44-1,32 (m, 2H).
Ejemplo 59 Síntesis y caracterización:
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-W-(3-hidroxi-3-metilbutil)acetamida
[0356]
Figure imgf000090_0001
[0357] Una solución de 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sodio (Intermedio 4, 200 mg, 0,557 mmol), 4-amino-2-metilbutan-2-ol (57,4 mg, 0,557 mmol), PyBrOP (311 mg, 0,668 mmol), DIPEA (144 mg, 1,11 mmol) y DMF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivó con 20 ml de agua y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC básica preparativa usando una columna DuraShell de 150 mm x 25 mm, 5 gm (eluyente: 8 % a 38 % (v/v) de CH3CN y H2O con 0,05 % de NH3) para proporcionar el compuesto del título (15,2 mg, 6 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C23H30N6O2 , 422,2; m/z encontrado, 423,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 511,55 (br s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,01 - 7,53 (m, 1H), 7,47 - 7,41 (m, 1H), 6,76 -6,71 (m, 1H), 4,59 -4,48 (m, 1H), 4,05 - 3,97 (m, 1H), 3,98 (br s, 2H), 3,27 - 3,18 (m, 2H), 2,59 -2,56 (m, 2H), 2,42 - 2,32 (m, 2H), 2,08-1,97 (m, 5H), 1,65-1,57 (m, 2H), 1,51-1,37 (m, 2H), 1,16-1,10 (m, 6H).
Ejemplo de referencia 60 Síntesis y caracterización:
2-((1r,4r)-4-(2-(1 H-Pyrazol-3-yl)imidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-¿>]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0358]
Figure imgf000090_0002
[0359] Paso A: 2-(( 1r,4r)-4-(6-(Fenilsulfonil)-2-(1 H-pirazol-3-il)imidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. A un vial de microondas de 20 ml se le añadió 2-((1r,4r)-4-((5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclohexil)acetonitrilo (Intermedio 1, 150 mg, 0,341 mmol) y 1 H-pirazol-3-carbaldehído (54 mg, 0,56 mmol) como sólidos. Se añadieron DMSO (1,7 ml), MeOH (1,7 ml) y agua destilada (0,9 ml) dando como resultado una mezcla amarilla. Se añadió hidrosulfito de sodio (134 mg, 0,770 mmol) como un sólido y se selló el vial. El vial se colocó en un bloque calefactor precalentado a 100 °C y se calentó durante 3 h. El vial se enfrió a temperatura ambiente y la reacción se añadió a 50 ml de agua con agitación. Se formó un sólido marrón y se recogió por filtración y se secó durante la noche. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash para proporcionar el compuesto del título (84 mg, 51 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C25H23N7O2S, 485,57; m/z encontrado, 485,9 [M+H]+.
[0360] Paso B: 2-(( 1r,4r)-4-(2-(1 H-pirazol-3-il)inudazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1, Paso B usando 2-((1r,4r)-4-(6-(fenilsulfonil)-2-(1 H-pirazol-3-il)imidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (84 mg, 0,17 mmol) en lugar de 2-(1 -((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-adpirrolo[2,3-a]piridin-2-il)-W-('2hidroxi-2-metilpropilo)acetamida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (2N NH3 al 0-10 % en MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título (21 mg, rendimiento del 35 %). MS (ESI): masa calc. para C19H19N7 , 345,4; m/z encontrado, 345,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 58,61 (s, 1H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,78 - 5,42 (m, 1H), 2,72 - 2,59 (m, 2H), 2,53 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,19-1,97 (m, 5H), 1,55-1,37 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 61 Síntesis y caracterización:
EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-N'-hidroxiisobutirimidamida
[0361]
Figure imgf000091_0001
[0362] Paso A: Isobutiraldehído oxima. Se agitó a 70 °C una mezcla de isobutiraldehído (2,00 g, 27,7 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (5,78 g, 83,2 mmol), acetato de sodio (6,83 g, 83,2 mmol), etanol (100 ml) y agua (20 ml). durante 10 h. Se eliminó EtOH a presión reducida y se añadió agua (20 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml X 2). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (2,00 g, 83 % de rendimiento, contenía 30 % de isómero). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,38 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,56 - 2,45 (m, 1H), 1,09 (d, J = 7,2 Hz, 6H). Isómero: 1H RMN (400 MHz, CDCla) 56,54 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,27 - 3,16 (m, 1H), 1,07 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
[0363] Paso B: Cloruro de N-hidroxiisobutirimidoílo. Una mezcla de oxima de isobutiraldehído (2,0 g, 23 mmol), N-clorosuccinimida (6,1 g, 46 mmol) y DMF (20 ml) se agitó durante 2 h a 10 °C en N2. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml). El extracto se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (acetato de etilo en éter de petróleo, 0­ 15 %) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (1,0 g, 32 %). 1H RMN (400 MHz, cDcta) 57,70 (s, 1H), 2,87 - 2,75 (m, 1H), 1,21 (d, J = 7,2 Hz, 6H).
[0364] Paso C: (EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-N'-hidroxiisobutirmididaida. Una solución de clorhidrato de 2-((1r,4r)-4-(2-(aminometil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (Intermedio 5, 200 mg, 0,580 mmol), cloruro de N-hidroxiisobutirimidoílo (71 mg, 0,58 mmol), trietilamina (0,243 ml, 1,74 mmol) y DMF (5 ml) se agitó durante 2 h a 10 °C. La reacción se concentró a sequedad y el residuo se lavó con acetonitrilo (5 ml) por filtración para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (15 mg, 6 %). El filtrado se purificó mediante HPLC básica preparativa usando una columna Gemini de 150 mm x 25 mm, 5 gm (eluyente: 20 % a 50 % (v/v) de CH3CN y H2O con 0,05 % de NH3) y luego por HPLC ácida preparativa con una columna Phenomenex Gemini 150 mm X 25 mm, 10 gm (eluyente: 5 % a 35 % (v/v) de CH3CN y HCl acuoso (0,006 N). Las fracciones puras de la segunda purificación por HPLC se recogieron, ajustado a pH = 7-8 con NaHCO3 acuoso saturado, y los volátiles se eliminaron a presión reducida. El sólido blanco precipitado se filtró, se lavó con agua (2 ml X 3) y se liofilizó hasta sequedad para proporcionar una segunda porción del compuesto del título (40 mg, 17 % de rendimiento). MS (ESI): masa calculada para C21H27N7O, 393,23; m/z encontrado, 394,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 511,88 (s, 1H), 9,20 (br s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,47 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,23 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,74 - 4,59 (m, 3H), 2,89 - 2,80 (m, 1H), 2,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,42 - 2,25 (m, 2H), 2,07-1,87 (m, 5H), 1. 56­ 1,42 (m, 2H), 1,00 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Ejemplo 62 Síntesis y caracterización:
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(1-isobutilpiperidin-4-il)acetamida
[0365]
Figure imgf000092_0001
[0366] Una mezcla de etil 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonilo)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato (intermedio 3, 300 mg, 0,59 mmol) y 1-isobutilpiperidin-4-amina (976 mg, 5,93 mmol) se calentó a 125 °C en el microondas durante 22 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se añadieron 1,4-dioxano (2,37 ml) y 3N KOH (1,58 ml). El vial se calentó a 80 °C durante 2 h en el microondas, luego se purificó por HPLC básica usando una columna Xbridge Prep OBD C18 de 50 mm X 100 mm, 5 pm (eluyente = 0-100 % NH4OH acuoso/ACN (10 min)) para producir el compuesto del título (111 mg, 39 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C27H37N7O, 475,31; m/z encontrado, 476,3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 58,54 (s, 1H), 7,49 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,11 -4,04 (m, 1H), 3,75 - 3,64 (m, 1H), 2,89 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 2,63 - 2,54 (m, 3H), 2,19-1,78 (m, 13H), 1,69-1,44 (m, 4H), 0,97 - 0,88 (m, 7H).
Ejemplo de referencia 63 Síntesis y caracterización:
2-((1r,4r)-4-(2-(2H-Tetrazol-5-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0367]
Figure imgf000092_0002
[0368] Paso A: 2-(( 1r,4r)-4-(6-(Fenilsulfonil)-2-(2H-tetrazol-5-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. A un vial de microondas de 20 ml se le añadió 2-((1r,4r)-4-((5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclohexil)acetonitrilo (Intermedio 1, 200 mg, 0,455 mmol) y 2H -tetrazol-5-carbaldehído (97 mg, 0,998 mmol) como sólidos. Se añadieron DMSO (2,2 ml), MeOH (2,2 ml) y agua destilada (1,2 ml) dando como resultado una mezcla amarilla. Se añadió hidrosulfito de sodio (285 mg, 1,64 mmol) como un sólido y se selló el vial. El vial se colocó en un bloque de calentamiento precalentado a 100 °C durante 4 h. La reacción se vertió en agua, dando como resultado la formación de un precipitado, que se filtró para proporcionar el compuesto del título (199 mg, 89 % de rendimiento) como un sólido de color canela, que se usó sin más purificación. MS (ESI): masa calc. para C23H21N9O2S, 487,15; m/z encontrado, 488,2 [M+H]+.
[0369] Paso B: 2-((1r,4r)-4-(2-(2H-Tetrazol-5-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-//)ciclohexil)acetonitrilo. El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1, Paso B usando 2-((1r,4r)-4-(6-(fenilsulfonil)-2-(2H-tetrazol-5-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pir'idin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (199 mg, 0,41 mmol) en lugar de 2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡d¡n-2-¡l)-W-(2-hidroxi-2-metilpropilo)acetamida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (2N NH3 al 0-30 % en MeOH/EA para proporcionar el compuesto del título (12 mg, rendimiento del 8 %). MS (ESI): masa calculada para C17H17N9 , 347,16 m/z encontrado, 348,2 [M+H]+ 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 58,57 (s, 1H), 7,43 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 5,13 -4,90 (m, 1H), 2,55 - 2,29 (m, 3H), 2,10-1,83 (m, 4H), 1,43-1,13 (m, 4H).
Ejemplo 64 Síntesis y caracterización:
2-(1 -((1r,4r)-4-(C¡anometil)ciclohex¡l)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(1 H-pirazol-4-il)acetamida
[0370]
Figure imgf000093_0001
[0371] A una solución de 2-(1-((7r,4riM-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sodio (intermedio 4, 100 mg, 0,278 mmol) y 1 H-pirazol-4-amina (50,0 mg, 0,602 mmol) en Dm F (1 ,2 ml) PyBrOP (217 mg, 0,417 mmol) y DIPEA (0,144 ml, 0,835 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La DMF se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash y HPLC de fase inversa para proporcionar el producto como la sal de TFA. Este material se disolvió en MeOH al 10 % en CH2Cl2 y se pasó a través de una columna de 500 mg de carbonato SILICYCLE SPE-R66030B-03P (cartucho de extracción en fase sólida de eliminador de ácido SiliaBond) para eliminar el TFA y proporcionar el compuesto del título (37,0 mg, 33 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C21H22N8O, 402,19; m/z encontrado, 403,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 = 8,55 (s, 1H), 7,92 (br s, 1H), 7,65 (br s, 1H), 7,48 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J =3,5 Hz, 1H), 4,59 (br s, 1H), 4,26 -4,20 (m, 1H), 2,63 - 2,43 (m, 4H), 2,17 - 2,00 (m, 6H), 1,44 (q, J = 11,8 Hz, 2H).
Ejemplo de referencia 65 Síntesis y caracterización:
2-(1-((7r,4rM-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-W-f4,4-dimetilciclohexil)acetamida
[0372]
Figure imgf000093_0002
[0373] Una solución de 2-(1-((7r,4riM-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sodio (Intermedio 4, 800 mg, 2,23 mmol), 4,4-dimetilciclohexanamina (283 mg, 2,23 mmol) y DIPEA (575 mg, 4,45 mmol) en DMF seca (10 ml) se agitó a 0 °C durante 1 h. Se añadió PyBrOP (1,25 g, 2,67 mmol) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivó con 60 ml de agua y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 80 ml). Las fases orgánicas se combinaron y concentraron a sequedad. El residuo se purificó por HPLC preparativa usando una columna DuraShell de 150 mm X 25 mm, 5 pm (eluyente: H2O (0,05 % NH4HC03)-a Cn del 28 % al 58 %, v/v) y por preparativa TLC (diclorometano: metanol = 12:1) para proporcionar el compuesto del título (135 mg, 13 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C26H34N6O, 446,28; m/z encontrado, 447,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 5 11,83 (br s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,21 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,48 - 7,44 (m, 1H), 6,72 -6,69 (m, 1H), 4,48 (br s, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,57 - 3,45 (m, 1H), 2,60 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,43 - 2,27 (m, 2H), 2,09-1,93 (m, 5H), 1,67-1,58 (m, 2H), 1,47-1,32 (m, 6H), 1,28-1,16 (m, 2H), 0,91(s, 3H), 0,89 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 66 Síntesis y caracterización:
2-(1-((7r,4rM-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-djpirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-W-^1-metilpiperidin-4-il)acetamida
[0374]
Figure imgf000093_0003
[0375] El compuesto del título (45 mg, 18 % de rendimiento) se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 50, usando 1-metilpiperidin-4-amina en lugar de 3-fenilpirrolin-3-ol. MS (ESI): masa calc. para C24H31N7O, 433,26; m/z encontrado, 434,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla): 5 12,15 - 11,52 (m, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 3,5, 1,9 Hz, 1H), 6,73 -6,57 (m, 1H), 4,66 (s, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,80 - 3,60 (m, 1H), 2,90 - 2,60 (m, 4H), 2,34 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,22-1,96 (m, 12H), 1,84-1,78 (m, 2H), 1,50-1,41 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 67 Síntesis y caracterización:
2-((7r;4r,)-4-(2-(2-(1,1-Dioxidotiomorfolino)-2-oxoetil)imidazo[4,5-a(]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0376]
Figure imgf000094_0001
[0377] A una solución de sodio 2-(1-((7r,4r,)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(]pirrolo[2,3-¿>]piridin-2-il)acetato (intermedio 4, 66 mg, 0,18 mmol) y tiomorfolina 1, 1 -dióxido (63 mg, 0,37 mmol) en DMF (2 ml) se añadió PyBOP (190 mg, 0,37 mmol) y DIPEA (0,1 ml, 0,58 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 64 h. La reacción se concentró a sequedad y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa usando una columna Varian Pursuit XRs5 Diphenyl 100 X 30 mm (eluyente: 10 - 90 % CH3CN en H2O, 0,1 % TFA) para proporcionar el título compuesto (20 mg, 19 % de rendimiento) como una espuma. MS (ESI): masa calc. para C22H26N6O3S, 454,18; m/z encontrado, 455,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 = 8,84 (s, 1H), 7,75 (d, J =3,5 Hz, 1H), 7,12 (d, J =3,5 Hz, 1H), 4,62 (br s, 1H), 4,22 -4,07 (m, 5H), 3,39 - 3,32 (m, 2H), 3,23 - 3,14 (m, 2H), 2,56 (d, J =6,1 Hz, 4H), 2,23 - 2,09 (m, 6H), 1,60-1,47 (m, 2H).
Ejemplo 68 Síntesis y caracterización:
2-(1-((7r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-W-(4-(hidroximetil)bencil)acetamida
[0378]
Figure imgf000094_0002
[0379] A una solución de 2-(1 -((ír,4r,)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sodio (intermedio 4, 100 mg, 0,278 mmol) y (4-(aminometil)fenil)metanol (76 mg, 0,56 mmol) en DMF (1 ml) se añadieron PyBOP (217 mg, 0,417 mmol) y DIPEA (0,144 ml, 0,835 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 87 h. Después de eliminar la DMF al vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna y mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto como la sal de TFA. Este material se disolvió en MeOH al 10 % en CH2CL, se cargó en una columna de 500 mg de carbonato SILICYCLE SPE-R66030B-03P (cartucho de extracción en fase sólida de eliminador de ácido SiliaBond) para eliminar el TFA y se eluyó con MeOH al 10 % en CH2Cl2 para proporcionar el compuesto del título (34 mg, 27 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C26H28N6O2 , 456,23; m/z encontrado, 457,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 = 11,77 (br s, 1H), 8,53 (br s, 1H), 7,84 (br s, 1H), 7,49 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,27 - 7,18 (m, 4H), 6,76 (br s, 1H), 4,92 (t, J =12,1 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,42 (d, J =5,1 Hz, 2H), 4,11 (s, 2H), 2,64-2,47 (m, 2H), 2,42 (d, J =6,1 Hz, 2H), 2,25 - 2,14 (m, 2H), 2,14 - 2,02 (m, 2H), 2,00-1,81 (m, 2H), 1,59-1,44 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 69 Síntesis y caracterización:
2-(1-((7r,4rM-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-W-tciclohexilmetil)acetamida
[0380]
Figure imgf000095_0001
[0381] Una solución de 2-(1-((ír,4r,)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sodio (Intermedio 4, 1,00 g, 2,78 mmol), ciclohexilmetanamina (315 mg, 2,78 mmol), DIPEA (719 mg, 5,57 mmol), y se agitó DMF (10 ml) a 0 °C durante 1 h. A continuación, se añadió PyBrOP (1,56 g, 3,34 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivó con 10 ml de agua y se purificó mediante HPLC básica preparativa usando una columna Kromasil de 150 mm x 25 mm, 10 gm (eluyente: agua (0,05 % de hidróxido amónico v/v)-ACN del 33 % al 43 %, v/v) para proporcionar el compuesto del título (121 mg, 10 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C25H32N6O, 432,26; m/z encontrado, 433,2 [M+H]+. 1H RMN (400 m Hz , DMSO-afe): 5 11,84 (br s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,28 - 8,21 (m, 1H), 7,48 - 7,44 (m, 1H), 6,73 -6,67 (m, 1H), 4,54 -4,42 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 2,98 - 2,91 (m, 2H), 2,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,42 - 2,27 (m, 2H), 2,10-1,92 (m, 5H), 1,74-1,56 (m, 5H), 1,46-1,29 (m, 3H), 1,25-1,06 (m, 3H), 0,95 - 0,82 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 70 Síntesis y caracterización:
1-((1-((ír,4r,)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-3-fenilurea y su sal de trifluoroacetato
[0382]
Figure imgf000095_0002
[0383] Paso A: terc-butilo ((1-((ír,4r,)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonilo)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)carbamato. Una solución de 2-(( 7r,4r^-4-((5-nitro-1 -(fenilsulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclohexil)acetonitrilo (Intermedio 1, 1,0 g, 2,3 mmol), (2-oxoetilo)carbamato de ferc-butilo (0,82 g, 5,2 mmol), hidrosulfito de sodio (1,2 g, 5,7 mmol) en DMSO (3ml), metanol (10 ml) y agua (5 ml) se agitó durante 15 h a 100 °C en un recipiente cerrado. La reacción se concentró a sequedad y el residuo se disolvió en agua y CH2CL. La capa orgánica combinada se lavó con agua y la fase acuosa se volvió a extraer con CH2CL. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash para proporcionar el compuesto del título (750 mg, 60 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C28H32N6O4S, 548,22; m/z encontrado, 549,3 [M+H]+.
[0384] Paso B: 2-((7r,4r,M-(2-(Aminometil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d|pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6Hj-il)ciclohexil)acetonitrilo 2,2,2-trifluoroacetato. Una solución de ferc-butilo ((1-((7r,4rM-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-d¡h¡dro¡nudazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)carbamato (72 mg, 0,13 mmol) y CH2Cl2(1 ml) se trató con TFA (0,10 ml) a temperatura ambiente durante 3 h y se concentró al vacío hasta sequedad para proporcionar el título compuesto (73 mg, 99 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C23H24N6O2S, 448,17; m/z encontrado, 449,2 [M+H]+.
[0385] Paso C: 1 -((1 -((7r,4rJ-4-(Cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-3-fenilurea. Una solución de 2-((7r,4r,M-(2-(aminometil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d|pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (73 mg, 0,13 mmol), trietilamina (0,10 ml, 0,72 mmol) e isocianatobenceno (60 mg, 0,50 mmol) en DMF (1,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto de base libre, 1-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-3-fenilurea. Este compuesto de base libre se purificó mediante cromatografía en columna flash para proporcionar el compuesto del título como su sal de trifluoroacetato (50 mg, 68 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 58,70 (s, 1H), 8,17 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,80 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,57 - 7,48 (m, 1H), 7,48 - 7,39 (m, 2H), 7,25 (d, J =8,59 Hz, 2H), 7,13 (t, J =7,3 Hz, 2H), 6,91 (br t, J =6,6 Hz, 1H), 6,80 (br d, J =3,5 Hz, 1H), 6,76 (br s, 1H), 4,88 -4,76 (m, 2H), 4,62 (br s, 1H), 2,34 (br d, J =5,1 Hz, 2H), 2,29 - 2,02 (m, 5H), 1,95 (br s, 2H), 1,48-1,31 (m, 2H).
[0386] Paso D: 1 -((1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-3-fenilurea. Una solución de 1 -((1 -((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-3-fenilurea (50 mg, 0,088 mmol) en THF (0,8 ml) y MeOH (0,8 ml) se trató con 3 M NaOH (0,08 ml, 0,24 mmol) a temperatura ambiente durante 3 h y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (MeOH al 2 - 10 % en CH2CL) para proporcionar el compuesto del título (30 mg, 80 %) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada. para C24H25N7O, 427,21; m/z encontrado, 428,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 = 11,91 (br s, 1 h ), 8,62 (s, 1H), 8,44 (br s, 1H), 7,35 (br s, 1H), 7,31 - 7,20 (m, 2H), 7,09 (br s, 2H), 6.88 (br s, 1H), 6,59 (br s, 1H), 4.87 (br s, 2H), 4,55 (br s, 1H), 2,39 (br s, 2H), 2,25 (br s, 2H), 2,11-1,75 (m, 5H), 1,43-1,28 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 71 Síntesis y caracterización:
2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-metoxi-2-metilpropil)acetamida
[0387]
Figure imgf000096_0001
[0388] Una solución de sodio 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato (intermedio 4, 65 mg, 0,18 mmol) y 2-metoxi-2-metilpropan-1-amina (50 mg, 0,36 mmol) en DMF (2 ml) se añadieron PyBOP (150 mg, 0,30 mmol) y DIPEA (0,10 ml, 0,58 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 64 h. La reacción se concentró a sequedad y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa usando una columna Varian Pursuit XRs5 Diphenyl 100 X 30 mm (eluyente: 10 - 90 % CH3CN en H2O, 0,1 % TFA) para proporcionar el título compuesto (23 mg, 24 % de rendimiento) como una espuma. MS (ESI): masa calc. para C23H30N6O2 , 422,24; m/z encontrado, 423,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 = 8,80 (s, 1H), 7,75 (d, J =3,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J =3,5 Hz, 1H), 4,68 (br s, 1H), 3,35 - 3,32 (m, 3H), 3,25 (s, 3H), 2,56 (d, J =6,1 Hz, 4H), 2,29 - 2,04 (m, 6H), 1,63-1,44 (m, 2H), 1,20 (s, 6H).
Ejemplo de referencia 72 Síntesis y caracterización:
(Z*)-W-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroinudazo[4,5-a(]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metoxi)-3-metoxipropanimidamida; siendo la estructura el isómero (Z) o (E), y la notación (Z) y su estructura correspondiente a continuación se eligen arbitrariamente
[0389]
Figure imgf000096_0002
[0390] Paso A: (Z)-N'-((1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2il)metoxi)-3-metoxipropanimidamida. Una solución de 2-((7r,4rM-(2-(clorometil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (intermedio 8, 300 mg, 0,641 mmol), W-hidroxi-3-metoxipropanimidamida (227 mg, 1,92 mmol), CS2CO3 (1,04 g, 3,21 mmol) y DMF (5 ml) se agitó durante 18 h a 10 °C. La reacción se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título (1,6 g, 100 % de rendimiento), que se usó en el paso siguiente sin más purificación. MS (ESI): masa calc. para C27H31N7O4S, 549,22; m/z encontrado, 550,1 [M+H]+.
[0391] Paso B: (Z*)-N'-((1-((7r,4rM-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-¿>]piridin-2-il)metoxi)-3-metoxipropanimidamida. El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1, Paso B usando (Z)-N'-((1 -((ír,4r,)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metoxi)-3-metoxipropanimidamida (1,6 g, 0,64 mmol, pureza 22 %) en lugar de 2-(1-((ír,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-('2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida para proporcionar el compuesto del título (65 mg, 24 % de rendimiento), que primero se purificó mediante cromatografía en columna flash (DCM: metanol = 100:0 a 85:15), y luego se purificó mediante HPLC preparativa usando una columna Gemini de 150 mm x 25 mm, 5 pm (eluyente: 17 % a 47 % (v/v) de CH3CN y H2O con 0,05 % de NH3) MS (ESI): masa calc. para C21H27N7O2 , 409,22; m/z encontrado, 410,3 [M+H]+. MS (ESI): masa calc. para C21H27N7O2 , 409,5; m/z encontrado, 410,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 511,88 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,76 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,81 -4,66 (m, 1H), 3,45 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,58 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 2,43 - 2,27 (m, 2H), 2,17 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,10­ 1,89 (m, 5H), 1,49-1,33 (m, 2H).
Ejemplo 73 Síntesis y caracterización:
2-(( 7r,4r^-4-(2-(2-(4-(Hidroximetil)piperidin-1 -il)-2-oxoetM)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6Hj-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0392]
Figure imgf000097_0001
[0393] Una solución de sodio 2-(1-((7r,4r,M-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato (intermedio 4,65 mg, 0,18 mmol) y piperidin-4-ilmetanol (55 mg, 0,36 mmol) en DMF (2 ml) se añadieron PyBOP (150 mg, 0,30 mmol) y DIPEA (0,10 ml, 0,58 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 64 h. La reacción se concentró a sequedad y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa usando una columna Varian Pursuit XRs5 Diphenyl 100 X 30 mm (eluyente: 10 - 90 % CH3CN en H2O, 0,1 % TFA) para proporcionar el título compuesto (11 mg, 11 % de rendimiento) como una espuma. MS (ESI): masa calc. para C24H30N6O2 , 434,24; m/z encontrado, 435,3 [M+H]+. 1H RMN (400MHz, CD3OD) 5 = 8,81 (d, J =1,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J =3,5 Hz, 1H), 7,13 - 7,07 (m, 1H), 4,66 - 4,48 (m, 2H), 4,32 (d, J =6,1 Hz, 1H), 4,17 (br t, J =13,4 Hz, 1H), 3,47 (d, J =5,6 Hz, 1H), 3,36 - 3,24 (m, 2H), 2,78 (dq, J =2,5, 12,6 Hz, 1H), 2,56 (d, J =5,6 Hz, 4H), 2,25-2,08 (m, 6H), 1,99-1,77 (m, 3H), 1,61-1,14 (m, 4H).
Ejemplo 74 Síntesis y caracterización:
2-(1-((7r,4rM-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-('1 H-pirazol-3-il)acetamida
[0394]
Figure imgf000097_0002
[0395] Paso A: 2-(1 -((7r,4r,M-(Cianometil)ciclohexilo)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N(1 H-pirazol-3-il)acetamida. El compuesto del título (383 mg, 70 %) se preparó de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1, Paso A usando 1 H-pirazol-3-amina (465 mg, 5,48 mmol) en lugar de 1-amino-2-metilpropano-2-ol. MS (ESI): masa calc. para C27H26N8O3S, 542,2; m/z encontrado, 543,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 512,36 (s, 1H), 11,36 (s, 1H), 10,81 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,14 - 8,10 (m, 2H), 7,96 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,72 -7,68 (m, 1H), 7,63 -7,60 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,13 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 6,44 -6,41 (m, 1H), 5,41 (s, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 2,56 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,23 - 2,13 (m, 2H), 2,02-1,95 (m, 1H), 1,41-1,32 (m, 2H).
[0396] Paso B: 2-(1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(1 H-pirazol-3-il)acetamida. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, Paso B usando 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(1 H-pirazol-3-il)acetamida (270 mg, 0,500 mmol) en lugar de 2-(1-((1r,4fí)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida y purificada por HPLC básica usando un Xbridge Prep OBD C18150 mm X 30 mm, 5 pm, eluyente 5 % ACN/NH4OH (ac) (10 min) para proporcionar el compuesto del título (15mg, 7 %). MS (ESI): masa calc. para C21H22N8O, 402,5; m/z encontrado, 403,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 5 12,35 (s, 1H), 11,85 (s, 1H), 10,84 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,58 (d, J = 2,3 Hz), 1H), 7,46 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,47 -6,39 (m, 1H), 4,64 -4,46 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 2,57 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,45 - 2,26 (m, 2H), 2,08-1,88 (m, 5H), 1,39 (q, J = 11,7 Hz, 2H).
Ejemplo de referencia 75 Síntesis y caracterización:
2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(3,5-dimetilciclohexil)acetamida
[0397]
Figure imgf000098_0001
[0398] A una solución de 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sódio (200 mg, 0,557 mmol), 3,5-dimetilciclohexanamina (Intermedio 4, 70,8 mg, 0,557 mmol) y DlPEA (144 mg, 1,11 mmol) en DMF (5 ml), se añadió PyBOP (311 mg, 0,668 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en agua (60 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (4 X 80 ml). Las fases orgánicas se combinaron y concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC básica preparativa usando una columna Phenomenex Gemini de 150 mm x 25 mm, 10 pm (eluyente: ACN en agua (0,05 % NH4OH) del 40 % al 70 %, v/v) para proporcionar el compuesto del título (79 mg, 32 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C26H34N6O, 446,28; m/z encontrado, 447,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 5 11,84 (br s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,21 - 8,19 (m, 1H), 7,47 - 7,46 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,54 -4,41 (m, 1H), 4,07 - 3,99 (m, 1 H), 3,95 (s, 1H), 3,65 - 3,40 (m, 1H), 2,60 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,44 - 2,26 (m, 2H), 2,11-1,88 (m, 5H), 1,85-1,71 (m, 2H), 1,69-1,53 (m, 2H), 1,50-1,31 (m, 3H), 1,07 - 0,95 (m, 1H), 0,87 (t, J = 6,0 Hz, 6H), 0,84 - 0,73 (m, 1H), 0,62 - 0,44 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 76 Síntesis y caracterización:
4-(4-(1 -((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)piperidin-1 -il)benzonitrilo
[0399]
Figure imgf000098_0002
[0400] Paso A: 4-(4-(1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonilo)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)piperidin-1-il)benzonitrilo. Una solución de 2-((1r,4r)-4-((5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclohexil)acetonitrilo (Intermedio 1,70 mg, 0,16 mmol), 4-(4-formilpiperidin-1-il)benzonitrilo (69 mg, 0,32 mmol), hidrosulfito de sodio (82 mg, 0,40 mmol), DMSO (1 ml), metanol (1 ml) y se calentó agua (0,5 ml) en un tubo sellado a 100 °C durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con EtOAc (3x) y CH2Cl2 (2x). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar el compuesto del título (90 mg, 94 % de rendimiento), que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. MS (ESI): masa calc. para C34H33N7O2S, 603,24; m/z encontrado, 604,3 [M+H]+.
[0401] Paso B: 4-(4-(1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridina-2-il)piperidin-1 -il)benzonitrilo. Una mezcla de reacción de 4-(4-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-aÍpirrolo[2,3-¿>]piridin-2-il)piperidin-1-il)benzonitrilo (90 mg, 0,15 mmol), solución acuosa de 3 M NaOH (0,12 ml, 0,36 mmol), pirrolidina (0,050 ml, 0,60 mmol), MeOH (1 ml) y THF (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (MeOH al 3-10 % en CH2Cl2) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (15 mg, 22 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C28H29N7 , 463,25; m/z encontrado, 464,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 = 9,18 (br s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,54 - 7,50 (m, 2H), 7,39 -7,36 (m, 1H), 6,94 -6,91 (d, J =9,1 Hz, 2H), 6,72 -6,70 (m, 1H), 4,39 (br s, 1H), 4,09 - 3,99 (m, 2H), 3,24 - 3,09 (m, 3H), 2,76 - 2,60 (m, 2H)), 2,49 (d, J =6,1 Hz, 2H), 2,31 - 2,17 (m, 5H), 2,16-1,96 (m, 4H), 1,63-1,48 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 77 Síntesis y caracterización:
N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)bencenosulfonamida
[0402]
Figure imgf000099_0001
[0403] Se añadió gota a gota cloruro de bencenosulfonilo (69,9 mg, 0,396 mmol) a una solución de clorhidrato de 2-((1r,4r)-4-(2-(aminometil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (intermedio 5, 150 mg, 0,396 mmol, pureza 91 %), trietilamina (0,276 ml, 1,98 mmol) y CH2Cl2 (5 ml) y se agitó durante 30 minutos a 10 °C. La reacción se diluyó con CH2Cl2 (10 ml), se lavó con agua (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por TLC preparativa (eluyente: CH2Ch: metanol, 10:1) para proporcionar el compuesto del título (60 mg, 33 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C23H24N6O2S, 448,17; m/z encontrado, 449,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 11,91 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,42 (br s, 1H), 7,90 - 7,84 (m, 2H), 7,71 - 7,56 (m, 3H), 7,48 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 4,66 -4,52 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 2,60 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,42 - 2,24 (m, 2H), 2,11-1,88 (m, 5H), 1,48-1,30 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 78 Síntesis y caracterización:
N-((1 S,4R)-Biciclo[2,2,1]heptan-2-il)-2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexilo)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida
[0404]
Figure imgf000099_0002
[0405] A una solución de 2-(1 -((ír,4r,)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sodio (intermedio 4, 100 mg, 0,278 mmol) y (1S,4R)-biciclo[2,2,1]heptan-2-amina (82,2 mg, 0,557 mmol) en d Mf (0,8 ml) se añadieron PyBOP (217 mg, 0,417 mmol) y DIPEA (0,192 ml, 1,11 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 42 h. La reacción se concentró hasta sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (columna de gel de sílice de 12 g, 50-100 % de EtOAc en heptanos y luego 10 % de MeOH en DCM) y HPLC ácida de fase inversa usando una columna Varian Pursuit XRs5 Diphenyl de 100 x 30 mm (eluyente: 10 - 90 % de CH3CN en H2O, 0,1 % de TFA) para proporcionar la sal de TFA. Este material se disolvió en MeOH al 10 % en CH2Cl2 y se pasó a través de una columna de 500 mg de carbonato SILICYCLE SPE-R66030B-03P (cartucho de extracción de fase sólida con eliminador de ácido SiliaBond) para eliminar el TFA y se eluyó con MeOH al 10 % en CH2Cl2 para proporcionar el compuesto del título (61 mg, 51 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C25H30N6O, 430,25; m/z encontrado, 431,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 = 11,90 (br s, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,61 (br s, 1H), 7,52 (br s, 1H), 6,76 (d, J = 3,0 Hz), 1H), 4,74 (br s, 1H), 4,18 - 3,99 (m, 2H), 2,71 - 2,48 (m, 1H), 2,46 - 2,35 (m, 3H), 2,31 -1,95 (m, 9H), 1,58-1,22 (m, 7H), 1,18-1,05 (m, 1H), 0,75 (td, J = 3,6, 13,0 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 79 Síntesis y caracterización:
2-(1-((7r,4rM-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(4-(difluorometoxi)bencil)acetamida
[0406]
Figure imgf000100_0001
[0407] Paso A: 2-(1 -((7r,4rM-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(4-(difluorometoxi)bencil)acetamida. El compuesto del título (90 mg, 71 %) se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 48, Paso A, usando el Intermedio 3 (100 mg, 0,200 mmol) y W-(4-(difluorometoxi)bencilo amina (312 mg, 1,80 mmol) en lugar de fenilmetanamina. MS (ESI): masa calculada para C32H30F2N6O4S, 632,2; m/z encontrado, 633,2 [M+H]+.
[0408] Paso B: 2-(1-((7r,4rM-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-W-f4-(difluorometoxi)bencil)acetamida El compuesto del título (53 mg, 75 %) se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 48, Paso B usando 2-(1-((1R,4R)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(4-(difluorometoxi)bencil)acetamida (90 mg, 0,14 mmol) en lugar de N-bencil-2-(1-(( 7R,4Rj-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida. La purificación se realizó mediante HPLC de fase inversa usando una columna Varian Pursuit XRs5 Diphenyl 100 x 30 mm (eluyente: 10 -90 % CH3CN en H2O, 0,1 % TFA). MS (ESI): masa calc. para C26H26F2 N6O2 , 492,21; m/z encontrado, 493,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 = 8,53 (s, 1H), 7,47 (d, J =3,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J =8,5 Hz, 2H), 7,10 (d, J =8,6 Hz, 2H), 6,82 (d, J =3,6 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,44 (br s, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 2,62 - 2,48 (m, 2H), 2,50 (d, J =6,1 Hz, 2H), 2,09-1,97 (m, 5H), 1,44-1,28 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 80 Síntesis y caracterización:
1-((7r,4r1-4-(cianometil)ciclohexil)-W-('(3-hidroxioxetan-3-il)metil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida
[0409]
Figure imgf000101_0001
[0410] El compuesto del título (37 mg, 45 % de rendimiento) se preparó usando el Intermedio 6 y condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 50, paso A, y usando 3-(aminometil)oxetan-3-ol en lugar de 3-fenilpirrolin-3-ol. MS (ESI): masa calc. para C21H24N6O3 , 408,19; m/z encontrado, 409,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCta): 5 10,40 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,36 (d, J= 3,5 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,03 - 5,53 (m, 1H), 5,33 - 5,06 (m, 1H), 4,62 (d, J= 6,9 Hz, 2H), 4,55 -4,38 (m, 2H), 3,86 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,66 - 2,42 (m, 2H), 2,35 (d, J = 6 , 6 Hz, 2H), 2,05-1,95 (m, 5H), 1,51­ 1,32 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 81 Síntesis y caracterización:
2-(( 1r,4r)-4-(2-(3-Metil- 1 H-pirazol-5-il)imidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6 H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0411]
Figure imgf000101_0002
[0412] Paso A: 2-((1r,4r)-4-(2-(3-Metil-1 H-pirazol-5-il)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. A un vial de microondas de 20 ml se le añadió 2-((1r,4r)-4-((5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclohexil)acetonitrilo (intermedio 1214 mg, 0,487 mmol) y 3-metil-1 H-pirazol-5-carbaldehído (120 mg, 1,09 mmol) como sólidos. Se añadieron DMSO (2,2 ml), MeOH (2,2 ml) y agua destilada (1,1 ml) dando como resultado una mezcla amarilla. Se añadió hidrosulfito de sodio (298 mg, 1,71 mmol) como un sólido y se selló el vial. El vial se colocó en un bloque calefactor precalentado a 100 °C y se calentó durante 3 h. El vial se enfrió a temperatura ambiente y se añadió a agua vigorosamente agitada (75 ml), lo que dio como resultado una mezcla similar a una emulsión. La mezcla se filtró a través de un embudo fritado de microporosidad para atrapar cualquier sólido. La torta del filtro se enjuagó con agua y se secó al aire durante la noche y luego se secó más a alto vacío durante 1 h para proporcionar el compuesto del título (238 mg, 97 % de rendimiento), que se usó en la siguiente reacción sin más purificación. MS (ESI): masa calc. para C26H25N7O2S, 499,18; m/z encontrado, 500,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 5 8,94 (s, 1H), 8,28 - 8,18 (m, 2H), 7,84 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 1H), 7,52 - 7,42 (m, 2H), 6,90 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 2,50 - 2,33 (m, 7H), 2,05 (dt, J = 29,0, 12,9 Hz, 5H), 1,57-1,39 (m, 2H).
[0413] Paso B: 2-((1r,4r)-4-(2-(3-Metil-1 H-pirazol-5-il)imidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6 H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1, Paso B usando 2-((1r,4r)-4-(2-(3-Metil-1 H-pirazol-5-il)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6 H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (235 mg, 0,47 mmol) en lugar de 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-blpiridin-2-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (2n NH3 al 0-8 %-MeOH/EA, 10 CV) para proporcionar el compuesto del título (143 mg, 81 %). MS (ESI): masa calc. para C20H21N7 , 359,19; m/z encontrado, 360,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds): 513,03 (s, 1H), 11,91 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,50 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 6,82 -6,72 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,90 - 5,57 (m, 1H), 2,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,56 - 2,41 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,13-1,98 (m, 3H), 1,98-1,87 (m, 2H), 1,42-1,26 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 82 Síntesis y caracterización:
4-ciano- n-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)benzamida
[0414]
Figure imgf000102_0001
[0415] Se añadió HATU (155 mg, 0,409 mmol) a una solución de clorhidrato de 2-((1r,4r)-4-(2-(aminometil)imidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (Intermedio 5, 150 mg, 0,409 mmol, pureza 94 %), ácido 4-cianobenzoico (60,2 mg, 0,409 mmol), DIEA (0,356 ml, 2,04 mmol) y CH2Cl2 (5 ml) y se agitó durante 1 hora a 10 °C. La reacción se diluyó con CH2Cl2 (10 ml), se lavó con agua (10 ml) y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa usando una columna Phenomenex Gemini de 150 mm x 25 mm, 10 gm (eluyente: 30 % a 60 % (v/v) CH3CN y H2O con 0,05 % NH3) para proporcionar el título compuesto (130 mg, 71 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C25H23N7O, 437,20; m/z encontrado, 438,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 11,89 (s, 1H), 9,47 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (t, J= 2,8 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,93 (d, J= 5,6 Hz, 2H), 4,69 -4,56 (m, 1H), 2,57 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 2,43 - 2,28 (m, 2H), 2,06-1,84 (m, 5H), 1,43-1,27 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 83 Síntesis y caracterización:
2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-W-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)acetamida
[0416]
Figure imgf000102_0002
[0417] Paso A: 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)acetamida El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 48, paso A usando tetrahidro-2H-tiopiran-4-amina en lugar de fenilmetanamina para proporcionar el compuesto del título (85 mg, 75 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C29H32N6O3S2 , 576,20; m/z encontrado, 577,2 [M+H]+.
[0418] Paso B: 2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-W-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)acetamida. El compuesto del título (30 mg, 47 % de rendimiento) se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1, Paso B usando 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)acetamida (85 mg, 0,15 mmol) en lugar de 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida. La purificación se realizó mediante cromatografía en columna flash (columna de gel de sílice de 12 g, 2-10 % de MeOH en DCM) y luego HPLC de fase inversa utilizando una columna Varian Pursuit XRs5 Diphenyl 100 x 30 mm (eluyente: 5-95 % de CH3CN en agua, con 0,1 % TFA). Las fracciones se concentraron y disolvieron en MeOH al 10 % en DCM, se pasaron a través de una columna de 500 mg de carbonato SILICYCLE SPE-R66030B-03P para eliminar el TFA y se eluyeron con MeOH al 10 % en DCM. MS (ESI): masa calc. para C23H28N6OS, 436,20; m/z encontrado, 437,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 = 11,35 (br s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,69 (br s, 1H), 7,50 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 6,79 - 6,73 (m, 1H), 4,69 (br s, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,89 - 3,75 (m, 1H), 2,76 - 2,53 (m, 5H), 2,43 (d, J =6,6 Hz, 2H), 2,27-1,98 (m, 7H), 1,90 (br s, 1H), 1,65-1,44 (m, 4H).
Ejemplo de referencia 84 Síntesis y caracterización:
1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-W-('1-metilpiperidin-4-il)-1,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-a(]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na-2-carboxam¡da
[0419]
Figure imgf000103_0001
[0420] El compuesto del título (20 mg, 21 % de rendimiento) se preparó usando el Intermedio 6 y condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 50, paso A usando 1-metilpiperidin-4-amina en lugar de 3-fenilpirrolina-3-ol. MS (ESI): masa calc. para C23H29N7O, 419,24; m/z encontrado, 420,3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 58,66 (s, 1H), 7,53 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,54-5,44 (m, 1H), 4,05 - 3,83 (m, 1H), 2,93 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 2,71 - 2,50 (m, 4H), 2,37 - 2,19 (m, 5H), 2,18-1,99 (m, 7H), 1,82-1,69 (m, 2H), 1,57-1,39 (m, 2H).
Ejemplo 85 Síntesis y caracterización:
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-((1-hidroxiciclopropil)metil)acetamida
[0421]
Figure imgf000103_0002
[0422] Una solución de 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato (intermedio 4, 300 mg, 0,835 mmol), 1-(aminometil)ciclopropanol (72,7 mg, 0,835 mmol), DIPEA (216 mg, 1,67 mmol) y se agitó DMF (5 ml) a 0 °C durante 1 h. A continuación, se añadió PyBrOP (467 mg, 1,00 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivó con 10 ml de agua y se purificó mediante HPLC básica preparativa utilizando una columna Kromasil de 150 mm x 25 mm, 10 pm (eluyente: agua (0,05 % de hidróxido amónico v/v)-ACN del 5 % al 35 %, v/v) para proporcionar el compuesto del título (84 mg, 25 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C22H26N6O2 , 406,21; m/z encontrado, 407,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 5 11,53 (br s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,03 - 7,93 (m, 1H), 7,44 - 7,40 (m, 1H), 6,74 -6,71 (m, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,58 -4,49 (m, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,29 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 2,55 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 2,45 - 2,31 (m, 2H), 2,10-1,97 (m, 5H), 1,50-1,37 (m, 2H), 0,62 - 0,55 (m, 2H), 0,55 - 0,48 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 86 Síntesis y caracterización:
N-((1-((1r,4r)-4-(C'¡anometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)acetimidamida
[0423]
Figure imgf000103_0003
[0424] Paso A: n-((1 -((1r,4r)-4-(C¡anomet¡l)c¡clohex¡l)-6-(fen¡lsulfon¡l)-1,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2-il)metil)acetimidamida. Una solución de 2-((1r,4r)-4-(2-(clorometil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-ilo)ciclohexil)acetonitrilo (intermedio 8, 52 mg, 0,11 mmol), clorhidrato de acetimidamida (21 mg, 0,22 mmol) y K2CO3 (49 mg, 0,36 mmol) en DMF (1 ,4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 H. La reacción se filtró para eliminar el sólido y el filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se recogió, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título (47 mg, 86 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C25H27N7O2S, 489,19; m/z encontrado, 490,2 [M+H]+. MS (ESI): masa calc. para C25H27N7O2S, 489,6; m/z encontrado, 490,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 = 8,82 (s, 1H), 8,23 (d, J =8,1 Hz, 2H), 7,83 (d, J =4,0 Hz, 1H), 7,60 -7,53 (m, 1H), 7,52 - 7,44 (m, 2H), 6,84 (d, J =4,0 Hz, 1H), 4,56 -4,52 (m, 3H), 2,41 (d, J =6,57 Hz, 2H), 2,39 - 2,25 (m, 2H), 2,20 - 2,09 (m, 2H), 2,05-1,90 (m, 6H), 1,56-1,41 (m, 2H).
[0425] Paso B: N-((1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)acetimidamida. Una solución de N-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b/piridin-2-il)metil)acetimidamida (45 mg, 0,092 mmol) en THF (1 ml) y MeOH (1 ml) se trató con solución acuosa de 3N NaOH (0,15 ml, 0,45 mmol) a temperatura ambiente durante 18 h y concentrado. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (10 - 90 % de CH3CN en H2O, 0,1 % de TFA). Las fracciones se concentraron y el residuo se repartió entre NaHCO3 (ac) y n-BuOH (x 3). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró hasta un sólido blanco. Este sólido se lavó con CH2Cl2 y se secó para dar el compuesto del título (31 mg, 97 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C19H23N7 , 349,20; m/z encontrado, 350,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 = 8,54 (s, 1H), 7,49 (d, J =3,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J =3,5 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,51 (br s, 1H), 2,55 (d, J =6,1 Hz, 4H), 2,19 - 2,02 (m, 8H), 1,56-1,42 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 87 Síntesis y caracterización:
2-(( 1r,4r)-4-(2-(2-(4-Benzilpiperidin-1 -il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-bjpiridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo y su sal de ácido trifluoroacético
[0426]
Figure imgf000104_0001
[0427] Paso A: 2-(( 1r,4r)-4-(2-(2-(4-Benzilpiperidin-1 -il)-2-oxoetil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-a^pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 48, paso A usando 4-bencilpiperidina en lugar de fenilmetanamina para proporcionar el compuesto del título (38 mg, 63 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C36H38N6O3S, 634,27; m/z encontrado, 635,2 [M+H]+.
Paso B: 2-(( 1r,4r)-4-(2-(2-(4-Bencilpiperidin-1 -il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo como su sal de ácido trifluoroacético. El compuesto de base libre se preparó usando condiciones análogas como se describe en el Ejemplo 48, paso B usando 2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-bencilpiperidin-1-il)-2-oxoetil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo en lugar de N-bencil-2-(1-((1r,4r)-4-(c'ianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida. La purificación por HPLC de fase inversa usando una columna Varian Pursuit XRs5 Diphenyl 100 x 30 mm (eluyente: 10 - 90 % CH3CN en H2O, 0,1 % TFA) proporcionó el compuesto del título (11 mg, 38 % de rendimiento) como su trifluoroacético sal ácida MS (ESI): masa calc. para C30H34N6O, 494,28; m/z encontrado, 495,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 = 8,81 (br s, 1H), 7,74 (d, J =3,5 Hz, 1H), 7,30 - 7,21 (m, 2H), 7,20 - 7,14 (m, 3H), 7,08 (d, J =3,0 Hz, 1H), 4,56 (br s, 1H), 4,53 -4,42 (m, 1H), 4,10 (br d, J =12,6 Hz, 1H), 3,28 - 3,16 (m, 1H), 2,77 - 2,66 (m, 1H), 2,64 - 2,48 (m, 6H), 2,22 - 2,08 (m, 6H), 1,95-1,68 (m, 4H), 1,59­ 1,44 (m, 2H), 1,37-1,11 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 88 Síntesis y caracterización:
2-(( 1r,4r)-4-(2-(4-Hidroxi-4-(piridin-2-il)piperidina-1 -carbonil)imidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0428]
Figure imgf000105_0001
[0429] El compuesto del título (11 mg, 11 % de rendimiento) se preparó utilizando el Intermedio 6 y condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 50, paso A utilizando 4-(piridin-2-il)piperidin-4-ol en lugar de 3-fenilpirrolin-3-ol. MS (ESI): masa calc. para C27H29N7O2 , 483,24; m/z encontrado, 484,3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 58,65 (s, 1H), 8,55 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 4,6 Hz, 0,5H), 8,12 (d, J = 7,7 Hz, 0,5H), 7,86 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 0,5H), 7,37 - 7,24 (m, 1H), 6,89 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,76 (s, 0,5H), 3,84 - 3,72 (m, 2H), 3,57 - 3,44 (m, 1H), 2,68 (s, 1H), 2,61 - 2,32 (m, 6H), 2,27 - 2,14 (m, 4H), 2,12-1,99 (m, 1H), 1,96-1,84 (m, 1H), 1,76-1,66 (m, 1H), 1,64-1,50 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 89 Síntesis y caracterización:
2-((ír,4r)-4-(2-(2-(Metilamino)pirimidin-4-il)imidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridina-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0430]
Figure imgf000105_0002
[0431] Paso A: 2-(( 7r,4r)-4-(2-(2-(Metiltio)pirimidin-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. Una solución de 2-((7r,4r,)-4-((5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclohexil)acetonitrilo (Intermedio 1,400 mg, 1,00 mmol), 2-(metiltio)pirimidina-4-carbaldehído (463 mg, 3,00 mmol), ditionito de sodio (523 mg, 3,00 mmol), DMSO (2,5 ml) y agua (0,15 ml). se calienta a 100 °C durante 3 horas. Se añadió agua (20 ml), lo que hizo que se formara un precipitado y se filtró para recoger el precipitado. El precipitado se recristalizó en acetona al 10 %/CH2Cl2 para proporcionar un producto bruto (200 mg). Este material se disolvió en MeOH/THF/NaOH (1 M) (3ml/3 ml/3 ml) y se calentó a 80 °C durante 1 h. La reacción se concentró a sequedad y se repartió entre CH2CL y H2O (10 ml/10 ml). La capa orgánica se concentró a sequedad y se purificó mediante cromatografía en columna flash (MeOH al 10 % en CH2Ch) para proporcionar el compuesto del título (100 mg). MS (ESI): masa calc. para C21H21N7S, 403,16; m/z encontrado, 404,2 [M+H]+.
[0432] Paso B: 2-(( ír,4r)-4-(2-(2-(Metilamino)pirmidin-4-il)imidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. Una solución de 2-(( 7r,4r)-4-(2-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)imidazo[4,5-¿]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (100 mg, 0,248 mmol) y ácido 3-clorobenzoperoxoico (128 mg, 0,743 mmol) en THF (10 ml) se agitó durante 3 h. A continuación, se añadió metilamina (2 M en MeOH, 2 ml) y se calentó a 100 °C durante 1 h. La reacción se concentró a sequedad y se repartió entre CH2CL/agua (5 ml/5 ml), la fase orgánica se recogió y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash para proporcionar el compuesto del título (9 mg, 9 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C21H22N8 , 386,20; m/z encontrado, 387,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCL): 59,86 (s, 1 h ), 8,82 (s, 1H), 8,41 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,51 - 7,27 (m, 2H), 6,81 -6,63 (m, 1H), 6,07 - 5,48 (br, 1H), 5,23 (s 1H), 3,03 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 2,71 - 2,50 (m, 2H), 2,37 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,18 - 2,01 (m, 5H), 1,48-1,31 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 90 Síntesis y caracterización:
2-(( 7r,4r^-4-(2-(2-Oxo-2-(piperidin-1 -il)etil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0433]
Figure imgf000106_0001
[0434] Paso A: 2-(( 7r,4r)-4-(2-(2-Oxo-2-(piperidin-1 -il)etil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-blpiridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo como su sal trifluoroacetato. Una solución de 2-(1-((7r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de etilo (intermedio 3, 124 mg, 0,250 mmol), piperidina (1,0 ml, 10 mmol) y NH4NO3 (20 mg, 0,25 mmol) bajo Ar se calentó en microondas a 50 °C durante 5 h y 70 °C durante 5 h. Después de la concentración, el residuo se purificó por RF-HPLC usando una columna Varian Pursuit XRs5 Diphenyl 100 x 30 mm (eluyente: 10 - 100 % CH3CN en H2O, 0,1 % TFA) para proporcionar el compuesto del título (90,0 mg, 56 %) como un aceite claro. MS (ESI): masa calc. para C29H32N6O3S, 544,23; m/z encontrado, 545,3 [M+H]+.
[0435] Paso B: 2-((1r,4r)-4-(2-(2-Oxo-2-(piperidin-l-il)etil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo como su sal trifluoroacetato. Una solución de 2-((1r,4r)-4-(2-(2-oxo-2-(piperidin-1-il)etil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo como su sal de trifluoroacetato (90 mg, 0,14 mmol) en THF (1 ml) y MeOH (1 ml) se trató con 3N NaOH (0,14 ml, 0,41 mmol) durante la noche a temperatura ambiente. Se añadieron unas pocas gotas de TFA y los disolventes se eliminaron al vacío para proporcionar un aceite transparente. Este residuo se purificó por RF-HPLC utilizando una columna Varian Pursuit XRs5 Diphenyl de 100 x 30 mm (eluyente: 10 - 90 % de CH3CN en H2O, 0,1 % de TFA) para proporcionar el compuesto del título como una sal de TFA, que se repartió entre CH2Cl2 y solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (19 mg, 47 %) como un sólido blanquecino. MS (ESI): masa calc. para C23H28N6O, 404,23; m/z encontrado, 405,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 = 11,67 (br s, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,46 (br s, 1H), 6,73 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,82 -4,72 (m, 1H), 4,22 -4,16 (m, 1H), 3,75 - 3,67 (m, 2H), 3,60 - 3,50 (m, 2H), 2,64 - 2,46 (m, 2H), 2,40 (d, J =6,6 Hz, 2H), 2,33 (br s, 1H), 2,16 (d, J =14,7 Hz, 2H), 2,10-1,98 (m, 3H), 1,63-1,55 (m, 2H), 1,55-1,37 (m, 6H).
Ejemplo de referencia 91 Síntesis y caracterización:
2-((1r,4r)-4-(2-(4'-(Metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6 H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0436]
Figure imgf000106_0002
[0437] Paso A: 2-(( 1r,4r)-4-(2-(4'-(Metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. A una solución de 2-((1r,4r)-4-((5-nitro-l-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclohexil)acetonitrilo (Intermedio 1, 120 mg, 0,273 mmol) en d Ms O (2,32 ml) y MeOH (0,465 ml) en un vial de microondas se añadió 4'-(metilsulfonil)[1,1'-bifenil]-4-carbaldehído (101 mg, 0,388 mmol), seguido de hidrosulfito de sodio (140 mg, 0,683 mmol). El vial se tapó y se calentó a 100 °C durante el fin de semana. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con agua (5 ml) y se agitó durante 5 minutos. El precipitado tostado que se formó se recogió por filtración, se lavó con agua (50 ml) y se dejó secar completamente. El precipitado se disolvió en EtOAc, se transfirió a un matraz de fondo redondo y luego se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título como un sólido tostado, que se usó sin purificación adicional. MS (ESI): masa calc. para C35H31N5O4S2 , 649,18; m/z encontrado, 650,3 [M+H]+.
[0438] Paso B: 2-(( 7r,4rJ-4-(2-(4'-(Met¡lsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)imidazo[4,5-d|pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. El compuesto del título (80 mg, 58 % de rendimiento) se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1, Paso B usando 2-((1r,4r)-4-(2-(4'-(Met¡lsulfon¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)-6-(fen¡lsulfon¡l)¡m¡dazo[4,5-d|p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1(6H)-¡l)c¡clohex¡l)aceton¡tr¡lo (177 mg, 0,272 mmol) en lugar de 2-(1-((1r,4r)-4-(c¡anomet¡l)c¡clohex¡l)-6-(fen¡lsulfon¡l)-1,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2-¡l)-W-('2-h¡drox¡-2-metilpropil)acetamida. El material bruto se purificó en una columna de gel de sílice de 12 gramos usando MeOH del 0 al 10 % en DCM para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calc. para C29H27N5O2S, 509,19; m/z encontrado, 510,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 12,01 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,13 - 8,03 (m, 4H), 8,00 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,59 - 7,49 (m, 1H), 6,81 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,57 -4,35 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,55 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,49 - 2,38 (m, 2H), 2,11-1,90 (m, 5H), 1,37-1,19 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 92 Síntesis y caracterización:
2-((1r,4r)-4-(2-(4-benzo¡lfen¡l)¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1 ^HHOciclohexiOacetonitrilo
[0439]
Figure imgf000107_0001
[0440] Paso A: 2-((1r,4r)-4-(2-(4-Benzo¡lfen¡l)-6-(fen¡lsulfon¡l)¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1 (6H)-iOciclohexiOacetonitrilo. A una solución de 2-(( 1r,4r)-4-((5-nitro-1 -(fenilsulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iOamino^iclohexiOacetonitrilo (intermedio 1, 121 mg, 0,275 mmol) en d Ms O (2,34 ml) y MeOH (0,468 ml) en un vial de microondas se añadió 4-benzoilbenzaldehído (63,6 mg, 0,303 mmol), seguido de hidrosulfito de sodio (141 mg, 0,688 mmol). El vial se tapó y se calentó a 100 °C durante el fin de semana. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con agua (5 ml) y se agitó durante 5 minutos. El precipitado tostado que se formó se recogió por filtración, se lavó con agua (50 ml) y se dejó secar completamente. El sólido se recogió en un fondo redondo disolviéndolo en EtOAc. A continuación, la fase orgánica se concentró hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color canela, que se usó sin purificación adicional. MS (ESI): masa calc. para C35H29N5O3S, 599,20; m/z encontrado, 600,3 [M+H]+.
[0441] Paso B: 2-(( 1r,4r)-4-(2-(4-benzo¡lfen¡l)¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1(6H)-¡lo)c¡clohex¡l)aceton¡tr¡lo. El compuesto del título (56 mg, 45 % de rendimiento) se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1, Paso B usando 2-((1r,4r)-4-(2-(4-Benzo¡lfen¡l)-6-(fen¡lsulfon¡l)¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-¿>]p¡r¡d¡n-1(6H)-iOciclohexiOacetonitrilo (165 mg, 0,275 mmol) en lugar de 2-(1-((1r,4r)-4-(c¡anomet¡l)c¡clohex¡l)-6-(fen¡lsulfon¡l)-1,6-dihidroimidazo^^-adpirrolo^^-blpiridin^-iO-N-^-hidroxi^-metilpropiOacetamida. El material bruto se purificó en una columna de gel de sílice de 4 gramos utilizando EtOAc del 0 al 100 % en heptano. A continuación, el material resultante se trituró con acetonitrilo para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calc. para C29H25N5O, 459,21; m/z encontrado, 460,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 12,03 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,76 - 7,71 (m, 1H), 7,67 - 7,59 (m, 2H), 7,58 - 7,52 (m, 1H), 6,84 -6,79 (m, 1H), 4,52 -4,37 (m, 1H), 2,59 - 2,51 (m, 4H), 2,05-1,94 (m, 5H), 1,39-1,20 (m, 2H).
Ejemplo 93 Síntesis y caracterización:
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-(2-H¡drox¡propan-2-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-2-oxoet¡l)¡m¡dazo[4,5-d|p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0442]
Figure imgf000108_0001
[0443] A una solución de sodio 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-c/]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato (Intermedio 4,65 mg, 0,181 mmol) y 2-(piperidin-4-il)propan-2-ol (65,0 mg, 0,362 mmol) en DMF (2 ml) se añadieron PyBOP (152 mg, 0,292 mmol) y DIPEA (0,10 ml, 0,58 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 64 h. La reacción se concentró a sequedad y el residuo se purificó mediante HPLC ácida de fase inversa para proporcionar un producto impuro. Este material se repartió entre CH2Cl2 y NaHCO3 saturado, recogiendo la capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad. Este material se purificó mediante cromatografía en columna flash usando MeOH al 5-10 % en DCM como eluyente para proporcionar el compuesto del título (9 mg, 11 % de rendimiento) como una espuma. MS (ESI): masa calc. para C26H34N6O2 , 462,27; m/z encontrado, 463,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 = 10,72 (br s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,42 (t, J =2,8 Hz, 1H), 6,75 - 6,70 (m, 1H), 4,76 -4,64 (m, 2H), 4,44 (d, J =12,6 Hz, 1H), 4,23 -4,13 (m, 2H), 3,04 (dt, J =2,5, 13,1 Hz, 1H), 2,61 - 2,46 (m, 3H), 2,42 (d, J =6,6 Hz, 2H), 2,25-1,95 (m, 4H), 1,94-1,67 (m, 4H), 1,66-1,43 (m, 2H), 1,27-1,09 (m, 2H), 1,14 (d, J = 3,5 Hz, 6H).
Ejemplo de referencia 94 Síntesis y caracterización:
N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-2-ciclopropilacetamida
[0444]
Figure imgf000108_0002
[0445] Se añadió HATU (155 mg, 0,409 mmol) a una solución de clorhidrato de 2-((1r,4r)-4-(2-(aminometil)imidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (intermedio 5, 150 mg, 0,409 mmol, pureza 94 %), ácido ciclopropilacético (40,9 mg, 0,409 mmol), DIEA (0,356 ml, 2,04 mmol) y CH2Cl2 (5 ml) y se agitó durante 1 hora a 10 °C. La reacción se diluyó con CH2Cl2 (10 ml), se lavó con agua (10 ml) y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa utilizando una columna Gemini de 150 mm x 25 mm, 5 pm (eluyente: 20 % a 50 % (v/v) de CH3CN y H2O con 0,05 % de NH3) para proporcionar el compuesto del título (45 mg, 28 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C22H26N6O, 390,22; m/z encontrado, 391,2 [M+H]+. 1H RMN (400 m Hz , DMSO-afe): 5 11,89 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,46 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,69 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,62 -4,49 (m, 1H), 2,59 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,41 - 2,28 (m, 2H), 2,06 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,04-1,87 (m, 5H), 1,45-1,30 (m, 2H), 1,05 - 0,94 (m, 1H), 0,46 - 0,40 (m, 2H), 0,16 - 0,09 (m2, 2H).
Ejemplo de referencia 95 Síntesis y caracterización:
(£Z)-N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-2-ciclohexil-N’-hidroxiacetimidamida
[0446]
Figure imgf000109_0001
[0447] Paso A: (£Z)-2-ciclohexilacetaldehído oxima. Una solución de 2-ciclohexilacetaldehído (1,0 g, 7,9 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (0,551 g, 7,92 mmol), acetato de sodio (1,30 g, 15,8 mmol) y etanol (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró a sequedad y se trató con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml X 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar el compuesto del título (1,30 g, 116 % de rendimiento), que se usó en el siguiente paso sin purificación. 1H Rm N (400 MHz, CDCh) 53,63 (qd, J = 7,2, 9,2 Hz, 1H), 3,49 (qd, J = 7,29,2 Hz, 1H), 2.15 - 2,04 (m, 1H), 1,76-1,62 (m, 4H), 1,50 (s, 1H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 1,10 - 0,80 (m, 2H).
[0448] Paso B: Cloruro de (£Z)-2-ciclohexil-N-hidroxiacetimidoilo. Una solución de NCS (2,0 g, 15 mmol),
(EZ)-2-ciclohexilacetaldehído oxima (1,3 g, 9,2 mmol) y DMF (20 ml) se agitó durante 2 horas a 10 °C en N2. La reacción se trató con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml X 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash para proporcionar el compuesto del título (300 mg, 19 %) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 8,42 - 8,09 (m, 1H), 2,38 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,72 (d, J = 11,4 Hz, 5H), 1,35-1,08 (m, 4H), 1,01 - 0,89 (m, 2H).
[0449] Paso C: (EZ)-N-((1 -((7r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-2-ciclohexil-N'-hidroxiacetimidamida. Una solución de 2-((7r,4r)-4-(2-(aminometil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (Intermedio 5, 300 mg, 0,870 mmol), cloruro de (EZ)-2-ciclohexil-N-hidroxiacetimidoilo (153 mg, 0,870 mmol), trietilamina (264 mg, 2,61 mmol) y DMF (25 ml) se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Se llevó a cabo la misma reacción utilizando 2-((7r,4r)-4-(2-(aminometil)imidazo[4,5-a(]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-ilo)ciclohexil)acetonitrilo (intermedio 5, 50 mg, 0,14 mmol), cloruro de (£Z)-2-ciclohexil-N-hidroxiacetimidoilo (25 mg, 0,14 mmol), trietilamina (44 mg, 0,43 mmol) y DMF (2,5 ml). Las dos reacciones se combinaron y purificaron mediante HPLC preparativa utilizando un Waters Xbridge Prep OBD C18150 mm x 30 mm, columna de 5 gm (eluyente: 30 % a 60 % (v/v) de CH3CN y H2O con 0,05 % de NH3) para proporcionar el compuesto del título (10 mg, 2 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C25H33N7O, 447,27; m/z encontrado, 488,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 11,88 (br s, 1H), 9.16 (br s, 0,7H), 8,73 (s, 0,3H), 8,54 (s, 1H), 7,47 (br s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,32 -6,17 (m, 0,8H), 5,85 - 5,74 (m, 0,2H), 4,76 -4,54 (m, 2,5H), 4,47 -4,38 (m, 0,5H), 2,62 - 2,57 (m, 2H), 2,43 - 2,26 (m, 2H), 2,11-1,87 (m, 7H), 1,73-1,62 (m, 4H), 1,58­ 1,42 (m, 4H), 1,20-1,09 (m, 2H), 0,98 - 0,87 (m, 2H), 0,83 - 0,77 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 96 Síntesis y caracterización:
4-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)benzonitrilo
[0450]
Figure imgf000109_0002
[0451 ] Paso A: 4-(1 -((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)benzonitrilo. Una solución de 2-((7r,4r)-4-((5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclohexil)acetonitrilo (Intermedio 1, 151 mg, 0,344 mmol), 4-formilbenzonitrilo (91 mg, 0,69 mmol) e hidrosulfito de sodio (192 mg, 0,937 mmol) en DMSO (1 ml), MeOH (1 ml) y agua destilada (0,5 ml) en un tubo sellado se calentó a 100 °C durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se concentró y el residuo se filtró. El sólido amarillo se lavó con agua y se secó al aire para proporcionar el compuesto del título (150 mg), que se usó en el siguiente paso sin más purificación. MS (ESI): masa calc. para C29H24N6O2S, 520,17; m/z encontrado, 521,3 [M+H]+.
[0452] Paso B: 4-(1-(( 1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-yl)benzonitrilo. El compuesto del título (64 mg, 58 % de rendimiento) se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 76, Paso B usando 4-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)benzonitrilo (150 mg, 0,290 mmol) en lugar de 4-(4-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)piperidin-1 -il)benzonitrilo. El compuesto del título se sometió a dos columnas de cromatografía flash. El compuesto del título se purificó inicialmente usando las siguientes condiciones: columna de gel de sílice de 16 g, MeOH al 3-10 % en DCM. El compuesto resultante era impuro y se sometió a una purificación adicional usando las siguientes condiciones: columna de gel de sílice de 16 g, EtOAc al 50-100 % en DCM. MS (ESI): masa calc. para C23H20N6 , 380,17; m/z encontrado, 381,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 = 10,02 (br s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,88 (d, J =8,1 Hz, 2H), 7,84 - 7,81 (d, J =8,1 Hz, 2H), 7,52 - 7,43 (m, 1H), 6,78 (br s, 1H), 4,49 - 4,39 (m, 1H), 2,72 - 2,57 (m, 2H), 2,42 (d, J =6,1 Hz, 2H), 2,21 - 2,13 (m, 3H), 2,13 - 2,06 (m, 2H), 1,49-1,31 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 97 Síntesis y caracterización:
4-ciano-W-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidro¡m¡dazo[4,5-a(]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)bencenosulfonam¡da
[0453]
Figure imgf000110_0001
[0454] Se añadió cloruro de 4-cianobencenosulfonilo (79,8 mg, 0,396 mmol) a una solución de 2-((1r,4r)-4-(2-(aminometil)imidazo[4,5-d clorhidrato de]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (intermedio 5, 150 mg, 0,396 mmol, pureza 91 %), trietilamina (0,276 ml, 1,98 mmol) y CH2Cl2 (5 ml) y se agitó durante 1 hora a 10 °C. La reacción se diluyó con CH2Cl2 ( 10 ml), se lavó con agua (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por TLC preparativa (eluyente: CH2Cl2 : metanol 10:1) para proporcionar el compuesto del título (55 mg, 29 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C24H23N7O2S, 473,16; m/z encontrado, 474,2 [M+H]+. 1H RMN ((400 MHz, DMSO-ds) ~ 85 % rotámero principal: 5 11,92 (s, 1H), 8,75 (br s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,08 -8,03 (m, 2H), 8,02 - 7,98 (m, 2H), 7,48 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 6,74 -6,70 (m, 1H), 4,62 -4,51 (m, 1 H), 4,46 (s, 2H), 2,61 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,41 - 2,26 (m, 2H), 2,06-1,91 (m, 5H), 1,47-1,32 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 98 Síntesis y caracterización:
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(Metiltio)pirimidin-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0455]
Figure imgf000110_0002
[0456] Una solución de 2-((1fí,4fí)-4-((5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclohexilo)acetonitrilo (intermedio 1,440 mg, 1,00 mmol), 2-(metiltio)pirimidina-4-carbaldehído (463 mg, 3,00 mmol), ditionito de sodio (523 mg, 3,00 mmol), DMSO (2,5 ml) y agua (0,15 ml) se calentó a 100 °C durante 3 horas. Se añadió agua (20 ml), lo que provocó la formación de un precipitado. El precipitado se recogió por filtración y se purificó por cromatografía en columna flash para obtener el intermedio, 2-((1r,4r)-4-(2-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (400 mg). A continuación, se disolvió 2-((1r,4r)-4-(2-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-6(fenilsulfonil)imidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (100 mg) en MeOH/THF/NaOH (1 M) (3ml/3 ml/3 ml) y se calentó a 80 °C durante 1 h. La reacción se concentró a sequedad y se repartió entre CH2Cl2(10 ml) y agua (10 ml), recogiendo la fase orgánica. La capa orgánica se concentró a sequedad y se purificó mediante cromatografía en columna flash usando MeOH al 10 % en CH2CL como eluyente para proporcionar el compuesto del título (5 mg, 8 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C21H21N7S, 403,16; m/z encontrado, 404,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 5 10,66 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,70 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 3,4, 1,8 Hz, 1H), 6,91 -6,70 (m, 1H), 5,79 (s, 1H), 2,79 - 2,56 (m, 5H), 2,44 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,25 - 2,13 (m, 5H), 1,62-1,35 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 99 Síntesis y caracterización:
2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-¿>]piridin-2-il)-W-('(trimetilsilil)metil)acetamida
[0457]
Figure imgf000111_0001
[0458] Paso A: 2-(1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-((trimetilsilil)metil)acetamida. El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 48, paso A usando (trimetilsilil)metanamina en lugar de fenilmetanamina para proporcionar el compuesto del título (84 mg, 75 % de rendimiento). MS (ESl): masa calc. para C2sH34N6O3SSi, 562,22; m/z encontrado, 563,3 [M+H]+.
[0459] Paso B: 2-(1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-W-((trimetilsilil)metil)acetamida. El compuesto del título (26 mg, 41 % de rendimiento) se preparó como un sólido blanco usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 48, paso B usando 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-((trimetilsilil)metil)acetamida en lugar de W-bencil-2-(1 -((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo)acetamida. La purificación se realizó por HPLC de fase inversa usando una columna Varian Pursuit XRs5 Diphenyl 100 x 30 mm (eluyente: 10 - 90 % CH3CN en H2O, 0,1 % TFA). El TFA se eliminó disolviendo la sal de TFA en MeOH al 10 % en DCM y pasando la solución a través de una columna de 500 mg de carbonato SILICYCLE SPE-R66030B-03P y eluyendo con MeOH al 10 % en DCM. MS (ESl): masa calc. para C22H3üN6OSi, 422,23; m/z encontrado, 424,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 = 11,22 (br s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,61 - 7,43 (m, 2H), 6,77 - 6,71 (m, 1H), 4,68 (br s, 1H)), 4,01 (d, J =6,6 Hz, 1H), 2,78 (d, J =5,6 Hz, 2H), 2,55 (br s, 2H), 2,41 (d, J =6,6 Hz, 2H), 2,24 - 2,11 (m, 2H), 2,14-1,96 (m, 2H), 1,94-1,82 (m, 2H), 1,56-1,41 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
Ejemplo de referencia 100 Síntesis y caracterización:
2-(( 1r,4r)-4-(2-(4-(Trimetilsilil)ciclohexil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo como su ácido trifluoroacético
[0460]
Figure imgf000111_0002
[0461] Paso A: (4-metoxifenil)trimetilsilano. A una solución que constaba de 4-bromoanisol (9,4 g, 50 mmol) y THF anhidro (200 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota Me3SiCl (12,7 ml, 100 mmol), seguido de n-BuLi (40 ml, 2,5 M en hexanos, 100 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas antes de inactivar con agua (150 ml) y extraer con acetato de etilo (100 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, filtrado, concentrado a presión reducida y purificado por cromatografía en columna flash (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo, 20:1) para proporcionar el compuesto del título (6,8 g, 69 %). 1H RMN (400 MHz, CDCta) 57,49 - 7,44 (m, 2H), 6,95 -6,90 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 0,26 (s, 9H).
[0462] Paso B: 4-(Trimetilsilil)ciclohexanona. Se condensó amoniaco (1 l) en un matraz de tres bocas de 3 L a -78 °C y luego se añadió una solución de (4-metoxifenil)trimetilsilano (45,0 g, 250 mmol) y THF anhidro (275 ml), seguido de EtOH (200 ml) y sodio (57,5 g, 2,50 mol) en porciones. La mezcla resultante se agitó a -40 °C durante 2 horas y luego se trató con EtOH (130 ml). Después de agitar durante 16 horas con calentamiento gradual a temperatura ambiente y evaporación gradual del amoníaco, la mezcla restante se vertió en agua (600 ml) y se extrajo con acetato de etilo (600 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOH (400 ml) y H2O (48 ml) y luego se trató con ácido oxálico (6,8 g, 76 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de verterla en agua (500 ml) y extraer con acetato de etilo (500 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron a sequedad a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en columna flash (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 15:1) para producir el compuesto del título. (18g, 41 %). CLEM (ESI): RT = 5,03 min, masa calculada. para CgH1sOSi, 170,11; m/z encontrado 171,2 [M+H]+. La CL-EM analítica de fase inversa se llevó a cabo utilizando una columna Agilent TC-C18, 50 X 2,1 mm, 5 gm con un caudal de 0,8 ml/min, eluyendo con un gradiente de 0 % a 85 % de acetonitrilo que contenía 0,05 % de TFA (disolvente B) y agua que contiene 0,1 % de TFA (disolvente A). La composición del eluyente se mantuvo al 100 % de A durante 1 minuto, seguido de un aumento al 40 % de B en el transcurso de 4 minutos. El eluyente se aumentó adicionalmente hasta el 85 % de B en el transcurso de 2,5 minutos antes de volver al 100 % de A en el transcurso de 2 minutos. El tiempo total de ejecución fue de 9,5 minutos. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 52,47 - 2,37 (m, 2H), 2,33 - 2,22 (m, 2H), 2,13 - 2,05 (m, 2H), 1,58-1,43 (m, 2H), 0,97 - 0,87 (m, 1H), 0,00 (s, 9H).
[0463] Paso C: (4-(metoximetileno)ciclohexil)trimetilsilano. Se añadió gota a gota n-butillitio (10 ml, 2,5 M en hexano, 25 mmol) a una solución que constaba de diisopropilamina (3,5 ml, 25,1 mmol) y THF anhidro (50 ml) -78 °C en N2. Después de agitar durante 30 minutos a 0 °C, se añadió gota a gota a una solución de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (8,60 g, 25,1 mmol) y THF anhidro (50 ml) -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 10 minutos y luego se calentó a 0 °C durante 30 minutos y posteriormente a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de volver a enfriar a 0 °C y tratar con una solución de 4-(trimetilsilil)ciclohexanona (2,85 g, 16,7 mmol) y THF anhidro (20 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas con calentamiento gradual a temperatura ambiente antes de inactivar con H2O (50 ml) y extraer con acetato de etilo (75 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron, se concentraron a sequedad y se purificaron mediante cromatografía en columna flash (eluyente: éter de petróleo) para producir el compuesto del título (3,00 g, 90 %). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 55,81 (s, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,88 - 2,85 (m, 1H), 2,15 - 2,12 (m, 1H), 1,97-1,87 (m, 1H)), 1,87-1,77 (m, 2H), 1,72-1,61 (m, 1H), 1,20-1,10 (m, 2H), 0,75 - 0,68 (m, 1H), 0,00 (s, 9H).
[0464] Paso D: 4-(Trimetilsilil)ciclohexanocarbaldehído. A una solución de (4-(metoximetileno)ciclohexil)trimetilsilano (3,0 g, 15 mmol) y THF (100 ml) se añadió HCbN (35 ml, 70 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla se inactivó con H2O (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron, se concentraron a sequedad a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en columna flash (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 100:0 a 20:1) para proporcionar el compuesto del título (2,3 g, 82 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh 59,83 (s, 0,3H), 9,68 (s, 0,7H), 2,59 - 2,53 (m, 0,3H), 2,33 - 2,24 (m, 1,2H), 2,14 - 2,06 (m, 1,3 H), 1,94-1,91 (m, 1,3 H), 1,72-1,59 (m, 1,4 H), 1,36­ 1,15 (m, 3,5 H), 0,67 - 0,56 (m, 1 H), 0,08 (s, 6,5 H), 0,00 (s, 2,5 H).
[0465] Paso E: 2-(( 1r,4r)-4-(6-(Fenilsulfonil)-2-(4-(trimetilsilil)ciclohexil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. El compuesto del título (53 mg, 29 %) se preparó a partir del Intermedio 3 (130 mg) usando condiciones análogas a las encontradas en el Ejemplo 1, Paso A, y utilizando 4-(trimetilsilil)ciclohexanocarbaldehído en lugar de 3-etoxi-3-iminopropanoato de etilo MS (ESI): masa calculada para Ca1HagN5O2SSi, 573,26, m/z encontrado, 574,3 [M+H]+.
[0466] Paso F: 2-((1r,4r)-4-(2-(4-(Trimetilsilil)ciclohexil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo como su sal de ácido trifluoroacético El compuesto del título (11 mg, 22 % de rendimiento) se preparó usando condiciones análogas a las encontradas en el Ejemplo 197 paso B usando 2-((1R,4R)-4-(6-(fenilsulfonil)-2-(4-(trimetilsilil)ciclohexil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexilo)acetonitrilo en lugar de 2-((1R,4R)-4-(2-(2-(4-metoxipiperidin-1 -il)-2-oxoetil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo). El compuesto del título se sometió a dos métodos de purificación separados. Se purificó inicialmente cargando un sólido seco en una cromatografía en columna flash (columna de gel de sílice de 16 g, usando MeOH al 3-10 % en DCM como eluyente). En segundo lugar, el compuesto del título se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa usando una columna Varian Pursuit XRs5 Diphenyl 100 x 30 mm (eluyente: 10 - 90 % CH3CN en H2O, 0,1 % TFA). MS (ESI): masa calc. para C25H35N5Si, 433,27; m/z encontrado, 434,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 = 8,69 (br s, 1H), 7,69 (d, J =3,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J =3,5 Hz, 1H), 4,85 -4,72 (m, 1H), 3,47 (br t, J =11,6 Hz, 1H), 2,70 - 2,58 (m, 2H), 2,53 (d, J =6,1 Hz, 2H), 2,21 - 2,00 (m, 7H), 2,02-1,88 (m, 2H), 1,78-1,66 (m, 2H), 1,64-1,43 (m, 4H), 0,71 (t, J = 12,9 Hz, 1H), 0,00 (s, 9H).
Ejemplo de referencia 101 Síntesis y caracterización:
(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-N'-hidroxi-3,3-dimetilbutanimidamida
[0467]
Figure imgf000113_0001
[0468] Paso A: (EZ)-3,3-Dimetilbutanal oxima. Se agitó a una temperatura de temperatura ambiente durante 24 h. La reacción se concentró a sequedad, el residuo se diluyó con agua (40 ml), se extrajo con acetato de etilo (80 ml X 3), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título (4,0 g, 70 % de rendimiento) como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,49 (t, J = 6 , 8 Hz, 0 ,6 H), 6,82 (t, J = 5,8 Hz, 0,4H), 2,32 (d, J = 5,6 Hz, 0,8H), 2,08 (d, J = 6 , 8 Hz, 1,2H), 0,99 (s, 4H), 0,96 (s, 5H).
[0469] Paso B: cloruro de (EZ)-N-hidroxi-3,3-dimetilbutanimidoilo. Una solución de NCS (5,80 g, 43,4 mmol),
(EZ)-3,3-dimetilbutanal oxima (2,5 g, 22 mmol) y DMF (15 ml) se agitó durante 2 horas a 10 °C en N2. La reacción se diluyó con acetato de etilo (180 ml) y se lavó con agua (50 ml X 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash para proporcionar el compuesto del título (1,80 g, 55 %) como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,90 - 8 , 6 8 (m, 1H), 2,45 (s, 2H), 1,03 (s, 9H).
[0470] Paso C: (£Z)-N-{'(1-((ír,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-c/]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-W'-hidroxi-3,3-dimetilbutanimidamida. Una solución de clorhidrato de 2-((7r,4r)-4-(2-(aminometil)imidazo[4,5-c/]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (Intermedio 5, 300 mg, 0,87 mmol), cloruro de (EZ)-N-hidroxi-3,3-dimetilbutanimidoilo (130 mg, 0,87 mmol), trietilamina (264 mg, 2,61 mmol) y DMF (12 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La reacción se filtró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa usando una columna Kromasil de 150 mm x 25 mm, 10 pm (eluyente: 28 % a 38 % (v/v) de CH3CN y H2O con 0,05 % de NH3) para proporcionar el compuesto del título (99 mg, 27 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C23H31N7O, 421,26; m/z encontrado, 422,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 11,88 (br s, 1H), 9,26 (s, 0,7H), 8,75 (s, 0,3H), 8,61 - 8,46 (m, 1H), 7,47 (br s, 1H), 6,72 (br s, 1H), 6,29 -6,17 (m, 0,7H), 5,63 - 5,51 (m, 0,3H), 4,71 -4,39 (m, 3H), 2,63 - 2,56 (m, 2H), 2,41 - 2,30 (m, 2H), 2,29 - 2,14 (m, 2H), 2,10-1,88 (m, 5H), 1,57-1,34 (m, 2H), 0,99 (s, 2,4H), 0,94 (s, 6 , 6 h).
Ejemplo de referencia 102 Síntesis y caracterización:
2-(1-((ír,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-('2-hidroxi-2-feniletil)acetamida
[0471]
Figure imgf000113_0002
[0472] A una solución de sodio 2-(1-((7r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato (Intermedio 4, 66 mg, 0,18 mmol) y 2-amino-1-feniletanol (51 mg, 0,37 mmol) en d Mf (2 ml) fueron agregados PyBOP (190 mg, 0,37 mmol) y DIPEA (0,10 ml, 0,58 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se concentró hasta sequedad y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa usando una columna Varian Pursuit XRs5 Diphenyl 100 x 30 mm (eluyente: 10 - 90 % CH3CN en H2O, 0,1 % TFA) para proporcionar el compuesto del título. (17 mg, 16 % de rendimiento) como una espuma. MS (ESI): masa calc. para C26H28N6O2 , 456,23; m/z encontrado, 457,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 = 8,81 (s, 1H), 7,75 (d, J =3,0 Hz, 1H), 7 , 4 4 - 7 , 3 4 (m, 5H), 7,09 (d, J =3,5 Hz, 1H), 5,65 (t, J =8,1 Hz, 1H), 4,80 (dd, J =4,5, 7,6 Hz, 1H), 4,67 (br s, 1H), 4,05 3,95 (m, 1H), 3,58 - 3,38 (m, 3H), 2,55 (d, J =6,1 Hz, 3H), 2,16 - 2,08 (m, 5H), 1,64-1,40 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 103 Síntesis y caracterización:
(EZ)-W-('(1-((7r,4rM-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-W'-hidroxi-2-fenilacetimidamida
[0473]
Figure imgf000114_0001
[0474] Paso A: (EZ)-2-fenilacetaldehído oxima. Una mezcla de 2-fenilacetaldehído (5,00 g, 41,6 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (2,89 g, 41,6 mmol), piridina (3,29 g, 41,6 mmol) y metanol (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad a presión reducida, se diluyó con diclorometano (200 ml) y se lavó con solución ac. HCl (1 M, 50 ml x 3) y agua (100 ml x 3). La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó por recristalización (éter de petróleo: acetato de etilo, 10:1) para dar el compuesto del título (1,20 g, 21 %) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,97 (s, 1H), 7,37 - 7,30 (m, 2H), 7,26 - 7,22 (m, 3H), 6,90 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 5,6 Hz, 2H).
[0475] Paso B: Cloruro de (EZ)-N-hidroxi-2-fenilacetimidoilo. Una mezcla de NCS (2,37 g, 17,8 mmol),
(EZ)-2-fenilacetaldehído oxima (1,2 g, 8,9 mmol) y DMF (10 ml) se agitó durante 2 horas a 10 °C en N2. La reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (0-6 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título (750 mg, 50 %) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,82 (s, 1H), 7,38 - 7,25 (m, 5H), 3,81 (s, 2H).
[0476] Paso C: (EZ)-W-('(1-((7r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-W'-hidroxi-2-fenilacetimidamida. Una solución de clorhidrato de 2-((7r,4r)-4-(2-(aminometil)imidazo[4,5-c(]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (Intermedio 5, 300 mg, 0,870 mmol), cloruro de ('£Z)-W-hidroxi-2-fenilacetimidoilo (148 mg, 0,870 mmol), trietilamina (264 mg, 2,61 mmol) y DMF (25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se llevó a cabo la misma reacción utilizando clorhidrato de 2-((ír,4r)-4-(2-(aminometil)imidazo[4,5-a(]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (intermedio 5,50 mg, 0,14 mmol), cloruro de (EZ)-N-hidroxi-2-fenilacetimidoilo (25 mg, 0,14 mmol), trietilamina (44 mg, 0,43 mmol) y DMF (2,5 ml) Las dos reacciones se combinaron y purificaron mediante HPLC preparativa usando una columna Waters Xbridge Prep OBD C18 de 150 mm x 30 mm, 5 gm (eluyente: 30 % a 60 % (v/v) de CH3CN y H2O con 0,05 % de NH3) para proporcionar el compuesto del título (64 mg, 15 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C25H27N7O, 441,23; m/z encontrado, 442,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 511,87 (br s, 1H), 9,42 - 9,26 (m, 0,7H), 9,06 - 8,93 (m, 0,2H), 8,62 - 8,49 (m, 1H), 7,50 - 7,41 (m, 1H), 7,39 - 7,27 (m, 4H), 7,25 - 7,16 (m, 1H), 6,74 -6,64 (m, 1H), 6,34 -6,26 (m, 0,8H), 6,11 -6,05 (m, 0,3H), 4,57 -4,41 (m, 3H), 3,65 - 3,55 (m, 2H), 2,61 - 2,57 (m, 2H), 2,39 - 2,16 (m, 1,3H), 2,10-1,77 (m, 5,6H), 1,48-1,37 (m, 1,6H), 1,25-1,14 (m, 0,5H).
Ejemplo 104 Síntesis y caracterización:
2-(1 -((7r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-W-í4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)acetamida
[0477]
Figure imgf000115_0001
[0478] Una solución de sodio 2-(1-((1r,4riM-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato (intermedio 4, 300 mg, 0,835 mmol), clorhidrato de 2-(4-aminofenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (247 mg, 0,835 mmol), DIPEA (216 mg, 1,67 mmol) y se agitó DMF (5 ml) a 0 °C durante 1 h. A continuación, se añadió PyBrOP (467 mg, 1,00 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivó con 10 ml de agua y se purificó mediante HPLC preparativa usando una columna Diamonsil de 150 mm x 20 mm, 5 pm (eluyente: agua (HCO2H al 0,225 %)-ACN del 28 % al 58 %, v/v) y por TLC preparativa (CH2CL: MeOH = 10:1) para proporcionar el compuesto del título (38 mg, 7 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C27H24F6 N6O2 , 578,19; m/z encontrado, 579,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,55 (s, 1H), 7,73 - 7,66 (m, 4H), 7,49 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 3,6 Hz, 1H)), 4,66-4,55 (m, 1H), 4,34 -4,28 (m, 2H), 2,68 - 2,49 (m, 4H), 2,21 - 2,05 (m, 5H), 1,56-1,41 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 105 Síntesis y caracterización:
1-(2-(1-((1r,4r,)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetil)piperidina-4-carbonitrilo
[0479]
Figure imgf000115_0002
[0480] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 52 usando piperidin-4-carbonitrilo en lugar de clorhidrato de (1S,3R,5R, 7S)-3-aminoadamantan-1-ol para proporcionar el compuesto del título (12 mg, 5 % de rendimiento). Este compuesto se purificó inicialmente mediante HPLC ácida preparativa utilizando una columna Boston Green ODS de 150 mm x 30 mm, 5 um (eluyente: agua (HCl al 0,05 %)-ACN del 11 % al 41 %, v/v). Este compuesto se purificó adicionalmente mediante HPLC básica preparativa utilizando una columna DuraShell de 150 mm x 25 mm, 5 pm (eluyente: agua (0,05 % de hidróxido amónico v/v)-ACN del 20 % al 50 %, v/v). MS (ESI): masa calc. para C24H27N7O, 429,23; m/z encontrado, 430,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 = 8,82 (s, 1H), 7,75 (d, J =3,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J =3,0 Hz, 1H), 4,57 (br s, 1H), 3,99 - 3,86 (m, 2H), 3,68 - 3,58 (m, 1H), 3,53 - 3,43 (m, 1H), 3,18 - 3,09 (m, 1H), 2,56 (br d, J =6,1 Hz, 4H), 2,24 - 2,06 (m, 7H), 2,05-1,91 (m, 3H), 1,88-1,74 (m, 1H), 1,62-1,43 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 106 Síntesis y caracterización:
2-(1-((1r,4rj-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-W-(2,3-dihidroxipropil)acetamida
[0481]
Figure imgf000116_0001
[0482] A una solución de 2-(1-((7r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo de sodio[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato (intermedio 4, 70 mg, 0,20 mmol) y 3-aminopropano-1,2-diol (50 mg, 0,39 mmol) en DMF (2 ml) se añadieron PyBOP (150 mg, 0,30 mmol) y DIPEA (0,10 ml, 0,58 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 64 h. La reacción se concentró hasta sequedad y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa usando una columna Varian Pursuit XRs5 Diphenyl 100 x 30 mm (eluyente: 10 - 90 % CH3CN en H2O, 0,1 % TFA) para proporcionar el compuesto del título (2,0 mg, 2 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C21H26N6O3 , 410,21; m/z encontrado, 411,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 = 8,92 - 8,74 (m, 1H), 7,80 - 7,72 (m, 1H), 7,14 - 7,04 (m, 1H), 4,69 (br s, 1H), 3,81 - 3,69 (m, 1H), 3,53 (d, J =5,1 Hz, 2H), 3,50 - 3,38 (m, 1H), 2,56 (d, J =6,1 Hz, 5H), 2,25 - 2,08 (m, 7H), 1,62-1,45 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 107 Síntesis y caracterización:
2-((7r,4r)-4-(2-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6 H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0483]
Figure imgf000116_0002
[0484] A una solución de sodio 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-Acetato de 1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il) (intermedio 4, 66 mg, 0,18 mmol) y 4,4-difluoropiperidina (58 mg, 0,37 mmol) en DMF (2 ml) se añadieron PyBOP (190 mg, 0,37 mmol) y DIPEA (0,16 ml, 0,92 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 64 h. La reacción se concentró hasta sequedad y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa usando una columna Varian Pursuit XRs5 Diphenyl 100 x 30 mm (eluyente: 10 - 90 % CH3CN en H2O, 0,1 % TFA) para proporcionar el compuesto del título. (24 mg, 24 % de rendimiento) como una espuma. MS (ESI): masa calc. para C23H26F2N6O, 440,21; m/z encontrado, 441,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 = 8,82 (s, 1H), 7,74 (d, J =3,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J =3,5 Hz, 1H), 4,61 (br s, 1H), 3,80 (td, J =5,8, 18,2 Hz, 4H), 2,56 (d, J =6,1 Hz, 4H), 2,24 - 2,10 (m, 8H), 2,10-1,96 (m, 3H), 1,65-1,40 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 108 Síntesis y caracterización:
4-(2-(1 -((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamido)bencilfosfonato de dietilo
[0485]
Figure imgf000116_0003
[0486] A una solución de 2-(1 -((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sodio (intermedio 4, 66 mg, 0,18 mmol) y 4-aminobencilfosfonato de dietilo (103 mg, 0,37 mmol) en DMF (2 ml) se añadieron PyBOP (191 mg, 0,367 mmol) y DIPEA (0,10 ml, 0,58 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 64 h. La reacción se concentró hasta sequedad y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa usando una columna Varian Pursuit XRs5 Diphenyl 100 x 30 mm (eluyente: 10 - 90 % CH3CN en H2O, 0,1 % TFA) para proporcionar el compuesto del título. (12 mg, 10 % de rendimiento) como una espuma. MS (ESI): masa calc. para C29H35N6O4 P, 562,25; m/z encontrado, 563,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 = 8,81 (s, 1H), 7,74 (d, J =3,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J =8,1 Hz, 2H), 7,29 (dd, J =2,3, 8,8 Hz, 2H), 7,10 (d, J =3,5 Hz, 1H), 4,76 (br s, 1H), 4,07 - 3,96 (m, 4H), 3,24 (s, 1H), 3,19 (s, 1H), 2,62 - 2,46 (m, 5H), 2,26 - 2,09 (m, 6H), 1,59-1,46 (m, 2H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
Ejemplo de referencia 109 Síntesis y caracterización:
(1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo)fenilcarbamato de metilo
[0487]
Figure imgf000117_0001
[0488] Paso A: (1 -((7r,4r^-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil fenilcarbamato. Una solución de 2-((1r,4r)-4-(2-(hidroximetil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (intermedio 7, 100 mg, 0,22 mmol), isocianatobenceno (53 mg, 0,44 mmol), Et 3 N (0,093 ml, 0,67 mmol) y DMF (1 ml) se calentó a 60 °C durante 40 H. La reacción se había desarrollado solo aproximadamente en un 50 %, por lo que se añadió más isocianatobenceno (53 mg, 0,44 mmol) y la mezcla se calentó a 60 °C durante 18 h. La reacción se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título (126 mg), que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. MS (ESI): masa calc. para C30H28N6O4S, 568,19; m/z encontrado, 569,3 [M+H]+.
[0489] Paso B: (1-(( 1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)fenilcarbamato de metilo. Una mezcla de reacción de (1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin- El fenilcarbamato de 2-il)metilo (126 mg, 0,220 mmol), solución acuosa de 3 M NaOH (0,27 ml, 0,81 mmol), MeOH (1,5 ml) y THF (1,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 6 h y se concentró. al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (MeOH al 0-10 % en CH2CL) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (24 mg, 25 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C24H24N6O2 , 428,20; m/z encontrado, 429,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 = 11,66 (br s, 1H), 8,71 (br s, 1H), 8,47 (br s, 1H), 7,52 (br s, 2H), 7,48 - 7,31 (m, 3H), 7,11 (t, J =7,0 Hz, 1H), 6,60 (br s, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,42 (br s, 1H), 2,44 - 2,23 (m, 4H), 2,08-1,70 (m, 5H), 1,40-1,22 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 110 Síntesis y caracterización:
(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-W-hidroxiciclopropanocarboximidamida
[0490]
Figure imgf000117_0002
[0491] P a s o A : (E Z ) - c ic lo p ro p a n o c a rb o x im id a m id a . U n a s o lu c ió n d e c ic lo p r o p a n o c a rb o x a ld e h id o (3 ,00 g , 42 ,8 m m o l) , c lo rh id ra to d e h id ro x ila m in a (8 ,92 g , 128 m m o l) , a c e ta to d e s o d io (10 ,5 g , 128 m m o l) , e ta n o l (150 m l) y a g u a (30 m l) se a g itó a 70 °C . d u ra n te 10 h. L a re a c c ió n s e c o n c e n tró a s e q u e d a d , s e e x tra jo c o n a c e ta to d e e t ilo (50 m l x 2 ), se s e c ó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título (4,8 g) como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,80 (br s, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 1,66-1,52 (m, 1H), 0,69 - 0,57 (m, 4H).
[0492] Paso B: Cloruro de (£Z)-N-hidroxiciclopropanocarbimidoilo. Se añadió NCS (11 g, 85 mmol) a una solución de (£Z)-ciclopropanocarbaldehído oxima (4,8 g, 56 mmol) y DMF (50 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 15 °C. Se añadió agua (20 ml), la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (20 ml), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash para proporcionar el compuesto del título (2,1 g, 28 % de rendimiento) como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5 7,84 (s, 1H), 1,97-1,84 (m, 1H), 1,00 - 0,93 (m, 2H), 0,89 - 0,81 (m, 2H).
[0493] Paso C: (£Z)-W-('(1-((7r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-W'-hidroxiciclopropanocarboximidamida. Una solución de clorhidrato de 2-((ír,4r,)-4-(2-(aminometil)imidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (Intermedio 5, 300 mg, 0,870 mmol),
(EZ)-W-hidroxiciclopropanocarbimidoil cloruro (104 mg, 0,870 mmol), trietilamina (0,61 ml, 4,4 mmol) y DMF (5 ml) se agitó durante 2 h a 15 °C. Se añadió agua (10 ml) y la reacción se extrajo con acetato de etilo (20 ml) y diclorometano (10 ml X 2). Los extractos orgánicos combinados se concentraron a sequedad y el residuo se purificó inicialmente mediante HPLC básica preparativa usando una columna Phenomenex Gemini de 150 mm x 25 mm, 5 gm (eluyente: 16 % a 46 % (v/v) de CH3CN y H2O con 0,05 % NH3). A continuación, el compuesto se purificó adicionalmente mediante HPLC ácida preparativa con una columna Phenomenex Gemini de 150 mm x 25 mm, 10 gm (eluyente: 10 % a 30 % (v/v) de CH3CN y HCl acuoso (0,006 N)). Las fracciones puras de la HPLC ácida preparativa se recogieron, se ajustaron a pH = 7-8 con NaHC03 acuoso saturado y se concentraron hasta sequedad. El sólido se filtró y se lavó con agua ( 2 ml X 3). La torta del filtro se suspendió en agua (10 ml) y CH3CN (2 ml), la mezcla se congeló usando hielo seco/acetona y luego se liofilizó a sequedad para proporcionar el compuesto del título (40 mg, 12 % de rendimiento) como una mezcla blanca. sólido. MS (ESI): masa calc. para C21H25N7O, 391,21; m/z encontrado, 392,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 5 11,87 (br s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,47 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 6,75 -6,68 (m, 1H), 6,33 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,80 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,75 -4,62 (m, 1H), 2,60 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,42 - 2,27 (m, 2H), 2,06-1,85 (m, 5H), 1,71 -1,61 (m, 1H), 1,57-1,41 (m, 2H), 0,63 - 0,50 (m, 4H).
Ejemplo de referencia 111 Síntesis y caracterización:
2-(1-((ír,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-W-^piridin-3-il)acetamida
[0494]
Figure imgf000118_0001
[0495] A una solución de sodio 2-(1-((7fí,4fí)-4-(c¡anomet¡l)c¡clohex¡l)-1,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-a(]p¡rrolo[2,3-¿>]p¡r¡d¡n-2-il)acetato (intermedio 4, 66 mg, 0,18 mmol) y piridin-3-amina (44 mg, 0,47 mmol) en DMF (2 ml) se añadieron PyBOP (190 mg, 0,37 mmol) y DIPEA (0,10 ml, 0,58 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se concentró hasta sequedad y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa usando una columna Varian Pursuit XRs5 Diphenyl 100 x 30 mm (eluyente: 10 - 90 % CH3CN en H2O, 0,1 % TFA) para proporcionar el compuesto del título. (14 mg, 14 % de rendimiento) como una espuma. MS (ESI): masa calc. para C23H23N7O, 413,20; m/z encontrado, 414,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 = 9,38 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,63 - 8,53 (m, 2H), 8,05 (dd, J=6,1, 8,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J =3,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J =3,5 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,77 (br s, 1H), 2,65 - 2,45 (m, 4H), 2,25 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 2,20 - 2,08 (m, 3H), 1,62-1,47 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 112 Síntesis y caracterización:
(Z)-W'-('(1-((7r;4r)-4-(C¡anomet¡l)c¡clohex¡l)-1,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-a(]p¡rrolo[2,3-¿>]p¡r¡d¡n-2-¡l)metox¡)-2-ciclopropilacetimidamida; siendo la estructura el isómero (Z) o (E), y la notación (Z) y su estructura correspondiente a continuación se eligen arbitrariamente.
[0496]
Figure imgf000119_0001
[0497] Paso A: (Z)-2-ciclopropil-N'-hidroxiacetimidamida. Una solución de ciclopropilacetonitrilo (2,0 g, 25 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (3,4 g, 49 mmol), Na2CO3 (5,2 g, 49 mmol), etanol (48 ml) y agua (16 ml) se agitó durante 12 h a 80 °C. La reacción se concentró a sequedad y el residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se recogió, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título (2,4 g, 77 % de rendimiento), que se usó en el siguiente paso sin más purificación. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,76 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 1,83 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,00 - 0,82 (m, 1H), 0,43 - 0,33 (m, 2H), 0,13 - 0,05 (m, 2H).
[0498] Paso B: (Z)-N’-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metoxi)-2-ciclopropilacetimidamida. Una solución de 2-((1r,4r)-4-(2-(clorometil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (intermedio 8, 300 mg, 0,641 mmol), (Z)-2-ciclopropil-N'-hidroxiacetimidamida (220 mg, 1,92 mmol), CS2CO3 (1,0 g, 3,2 mmol) y DMF (5 ml) se agitó durante 18 h a 10 °C. La reacción se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título (1,6 g, 100 % de rendimiento), que se usó en el paso siguiente sin más purificación. MS (ESI): masa calc. para C28H31N7O3S, 545,22; m/z encontrado, 546,1 [M+H]+.
[0499] Paso C: (Z)-N'-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-a(]piridin-2-il)metoxi)-2-ciclopropilacetimidamida. El compuesto del título (60 mg, 23 % de rendimiento) se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1, Paso B usando (Z)-N'-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexilo)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metoxi)-2-ciclopropilacetimidamida (1,6 g, 0,65 mmol, pureza 22 %) en lugar de 2-(1 -((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexM)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida. La purificación se realizó inicialmente por cromatografía en columna flash (eluyente: DCM: metanol = 100:0 a 85:15). El compuesto del título se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa utilizando una columna Phenomenex Gemini de 150 mm x 25 mm, 10 gm (eluyente: 21 % a 51 % (v/v) de CH3CN y H2O con 0,05 % de NH3). MS (ESI): masa calc. para C22H27N7O, 405,23; m/z encontrado, 406,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 511,88 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,73 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,81 - 4,67 (m, 1H), 2,58 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,43 - 2,28 (m, 2H), 2,10-1,91 (m, 5H), 1,81 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,50-1,33 (m, 2H), 0,99 - 0,88 (m, 1H), 0,41 - 0,32 (m, 2H), 0,11 - 0,05 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 113 Síntesis y caracterización:
2-((1r,4r)-4-(2-(metoximetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0500]
Figure imgf000119_0002
[0501] Una solución de 2-((1r,4r)-4-(2-(clorometil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-¿>]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (intermedio 12, 350 mg, 0,750 mmol) en THF (10 ml) se trató con una solución 0,5 M de NaOMe en MeOH (3,8 ml, 1,9 mmol) a TA durante 2 h y se concentró al vacío. El residuo se repartió entre CH2Cl2 y agua. El extracto se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (EtOAc al 50 - 100 % en heptanos, luego MeOH al 10 % en CH2Cl2), y luego HPLC de fase inversa usando una columna Varian Pursuit XRs5 Diphenyl 100 x 30 mm (eluyente: 10 - 90 % CH3CN en H2O, 0,1 % TFA). El material recogido se disolvió en MeOH al 10 % en CH2Cl2 , se pasó a través de dos carbonatos SILICYCLE SPE-R66030B-03P de 500 mg para eliminar el TFA y se eluyó con MeOH al 10 % en CH2Cl2 para dar el compuesto del título como un compuesto blanco. sólido (98 mg, 41 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C18H21N5O, 323,17; m/z encontrado, 324,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 513,45 (br s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,56 (d, J =3,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J =3,0 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,80 - 4,65 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 2,56 - 2,44 (m, 4H), 2,27 - 2,14 (m, 3H), 2,17 - 2,10 (m, 2H), 1,63-1,46 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 114 Síntesis y caracterización:
1-((1r,4rt-4-(Cianometil)ciclohexil)-N-(2-hidroxietil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida [0502]
Figure imgf000120_0001
[0503] El compuesto del titulo (21 mg, 28 % de rendimiento) se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 50, Paso A, y usando 2-aminoetanol en lugar de 3-fenilpirrolina-3-ol. MS (ESI): masa calc. para C19H22N6O2 , 366,18; m/z encontrado, 367,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,64 (s, 1H), 7,51 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 5,72 - 5,47 (m, 1H), 3,76 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,56 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,74 - 2,46 (m, 4H), 2,26-1,96 (m, 5H), 1,59-1,38 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 115 Síntesis y caracterización:
5-(1-((1r,4r,)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-c/]pirrolo[2,3-¿>]piridin-2-il)picolinonitrilo
[0504]
Figure imgf000120_0002
[0505] Paso A: 5-(1 -((1r,4r,M-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)picolinonitrilo. Una solución de 2-((1r,4r,M-((5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclohexil)acetonitrilo (Intermedio 1, 152 mg, 0,346 mmol), 5-formilpicolinonitrilo (92 mg, 0,70 mmol) e hidrosulfito de sodio (202 mg, 0,986 mmol) en DMSO (1 ml), MeOH (1 ml) y agua destilada (0,5 ml) en un tubo sellado se calentó a 100 °C durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se concentró y el residuo se filtró. El sólido amarillo se lavó con agua y se secó al aire para proporcionar el compuesto del título (150 mg), que se llevó al siguiente paso sin más purificación. MS (ESI): masa calc. para C28H23N7O2S, 521,16; m/z encontrado, 522,2 [M+H]+.
[0506] Paso B: 5-(1 -((7r,4rJ-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)picolinonitrilo. Mezcla de 5-(1 -((1r,4r,M-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridina-2-il)picolinonitrilo (150 mg, 0,29 mmol), pirrolidina (0,10 ml, 1,2 mmol), 3 M NaOH (ac) (0,24 ml, 0,72 mmol), THF (1,5 ml) y MeOH (1,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (MeOH al 3-10 % en CH2Cl2) para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (8,0 mg, 7 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C22H19N7 , 381,17; m/z encontrado, 382,2 [M+H]+. 1H RMN (400MHz, CDCla) 5 = 10,13 (br s, 1H), 9,02 (d, J =1,5 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,23 (dd, J =2,0, 8,1 Hz, 1H), 7,93 (d, J =8,1 Hz, 1H), 7,49 (t, J =3,0 Hz, 1H), 6,79 (dd, J =2,0, 3,0 Hz, 1H), 4,46 -4,37 (m, 1H), 2,73 - 2,59 (m, 2H), 2,42 (d, J =6,1 Hz, 2H), 2,25 - 2,15 (m, 2H), 2,15 - 2,03 (m, 3H), 1,40 (dq, J =3,5, 13,0 Hz, 2H)
Ejemplo 116 Síntesis y caracterización:
N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-il)metil)-3-hidroxi-3-metilbutanamida
[0507]
Figure imgf000121_0001
[0508] Se añadió HATU (100 mg, 0,264 mmol) a una solución de clorhidrato de 2-((7r,4rM-(2-(aminometil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (intermedio 5, 100 mg, 0,264 mmol, pureza 91 %), ácido betahidroxiisovalérico (31,2 mg, 0,264 mmol), DIEA (0,230 ml, 1,32 mmol) y CH2Cl2 (5 ml) y se agitó durante 0,5 ha 10 °C. La reacción se diluyó con CH2Cl2 (10 ml), se lavó con agua (10 ml), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó inicialmente por TLC preparativa (eluyente: CH2Cl2 : metanol = 10:1). A continuación, el residuo se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa usando una columna Agela DuraShell de 150 mm x 25 mm, 5 gm (eluyente: 8 % a 38 % (v/v) de CH3CN y H2O con NH4HCO3 10 mM) para proporcionar el compuesto del título (30 mg, 28 % de rendimiento). m S (ESI): masa calc. para C22H28N6O2 , 408,23; m/z encontrado, 409,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 511,89 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,52 - 8,47 (m, 1H), 7,48 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,87 (s, 1H), 4,69 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,61 - 4,47 (m, 1H), 2,59 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,42 - 2,32 (m, 2H), 2,30 (s, 2H), 2,10-1,86 (m, 5H), 1,48-1,31 (m, 2H), 1,19 (s, 6H).
Ejemplo de referencia 117 Síntesis y caracterización:
1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida
[0509]
Figure imgf000121_0002
[0510] El compuesto del título (27 mg, 34 % de rendimiento) se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 50, Paso A, usando 1-amino-2-metilpropano-2-ol en lugar de 3-fenilpirrolin-3-ol. MS (ESI): masa calc. para C21H26N6O2 , 394,21; m/z encontrado, 395,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCh): 5 10,79 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,24 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,55 - 7,37 (m, 1H), 6,89 -6,65 (m, 1H), 6,30 - 5,56 (m, 1H), 3,52 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,10 (s, 1H), 2,63 -2,53 (m, 2H), 2,39 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,25-1,96 (m, 5H), 1,64-1,43 (m, 2H), 1,36 (s, 6H).
Ejemplo de referencia 118 Síntesis y caracterización:
2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(piridin-4-il)acetamida
[0511]
Figure imgf000121_0003
[0512] A una solución de 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo de sodio[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato (intermedio 4, 66 mg, 0,18 mmol) y piridin-4-amina (41 mg, 0,44 mmol) en DMF (2 ml) se añadieron PyBOP (190 mg, 0,37 mmol) y DIPEA (0,10 ml, 0,58 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se concentró hasta sequedad y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa usando una columna Varian Pursuit XRs5 Diphenyl 100 X de 30 mm (eluyente: 10 - 90 % de CH3CN en H2O, 0,1 % de TFA) para proporcionar el compuesto del título (6 mg, 6 % de rendimiento) como una espuma. MS (ESI): masa calc. para C23H23N7O, 413,20; m/z encontrado, 414,3 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 = 8,86 (s, 1H), 8,66 (d, J =7,6 Hz, 2H), 8,19 (d, J =7,1 Hz, 2H), 7,77 (d, J =3,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J =3,5 Hz, 1H), 4,73 (br s, 1H), 2,65 - 2,47 (m, 4H), 2,30 - 2,20 (m, 3H), 2,19 - 2,08 (m, 4H), 1,63-1,42 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 119 Síntesis y caracterización:
2-((7r,4r)-4-(2-(Tiazol-5-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0513]
Figure imgf000122_0001
[0514] Paso A: 2-((7r,4r)-4-(6-(Fenilsulfonil)-2-(tiazol-5-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. A un vial de microondas de 20 ml se le añadió 2-((1r,4r)-4-((5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclohexil)acetonitrilo (Intermedio 1, 197 mg, 0,448 mmol) y tiazol-5-carboxaldehído (120 mg, 1,00 mmol) como sólidos. Se añadieron DMSO (2 ml), MeOH (2 ml) y agua destilada (1 ml) dando como resultado una mezcla amarilla. A continuación, se añadió hidrosulfito de sodio (262 mg, 1,51 mmol) como un sólido y se selló el vial. El vial se colocó en un bloque de calentamiento precalentado a 100 °C durante 1 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió gota a gota a 60 ml de agua con agitación. El precipitado que se formó se recogió por filtración y se secó primero al aire libre y luego a alto vacío durante 3 h para proporcionar el compuesto del título (176 mg, 78 % de rendimiento) como un sólido amarillo canario, que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. MS (ESI): masa calc. para C25H22N6O2S2, 502,12; m/z encontrado, 503,1 [M+H]+.
[0515] Paso B: 2-((7r,4r)-4-(2-(Tiazol-5-il)imidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. El compuesto del título (68 mg, 54 % de rendimiento) se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 2, Paso B usando 2-(( 1r,4r)-4-(6-(Fenilsulfonil)-2-(tiazol-5-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (176 mg, 0,35 mmol) en lugar de 2-(1 -((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (40 g de SiO2 , 0-5 % de 2N NH3-MeOH/EA) para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calc. para C19H18N6S, 362,13; m/z encontrado, 363,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds): 5 12,04 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,55 (t, J = 3,1 Hz), 1H), 6,80 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H), 4,74 -4,54 (m, 1H), 2,57 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,49 - 2,40 (m, 2H), 2,12-1,94 (m, 5H), 1,49-1,34 (m, 2H).
Ejemplo 120 Síntesis y caracterización:
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-a(]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(2-metox¡et¡l)acetam¡da
[0516]
Figure imgf000122_0002
[0517] P a s o A : 2 - (1 - ( (1 r ,4 r ) -4 - (c ia n o m e t i l) c ic lo h e x il) -6 - ( fe n ils u lfo n il) -1 ,6 -d ih id ro im id a z o [4 ,5 -d ]p ir ro lo [2 ,3 -b ]p ir id in -2 - i l) -N -(2 -m e to x ie t i l) a c e ta m id a . M e z c la d e 2-(1 -((1 r ,4 r ) -4 -(c ia n o m e ti l) c ic lo h e x il) -6 -( fe n ils u lfo n il) -1 ,6 -d ih id ro im id a z o [4 ,5 -d ]p ir ro lo [2 ,3 -b ]p ir id in -2 - i l )a c e ta to d e e t ilo ( in te rm e d io 3, 160 m g , 0 ,32 m m o l) , 2 -m e to x ie ta n a m in a (210 m g , 2 ,8 m m o l) y NH4NO3 (50 mg, 0,63 mmol) se calentó a 65 °C durante 16 h. Después de reposar a temperatura ambiente durante la noche, se añadieron a la mezcla CH2Cl2 y agua. El sólido blanco precipitado se filtró, se lavó con agua, y se secó para dar el compuesto del título (69 mg, 41 %). El filtrado se extrajo con CH2Cl2, los extractos combinados se lavaron con agua y la fase acuosa se volvió a extraer con CH2Cl2 (x 1). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron para proporcionar la segunda porción del compuesto del título (90 mg, 53 %) como un sólido blanquecino. MS (ESI): masa calc. para C27H30N6O4S, 534,6; m/z encontrado, 535,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 = 8,84 (s, 1H), 8,23 (d, J =7,6 Hz, 2H), 7,85 (d, J =4,0 Hz, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 2H), 6,85 (d, J =4,0 Hz, 2H), 4,63 -4,52 (m, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,42 (d, J =2,5 Hz, 4H), 3,29 (s, 3H), 2,42 (d, J =6,1 Hz, 2H), 2,38 - 2,25 (m, 2H), 2,16 (d, J =13,1 Hz, 2H), 2,10-1,96 (m, 3H), 1,54-1,40 (m, 2H).
[0518] Paso B. 2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-metoxietil)acetamida. El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1, Paso B usando 2-(1 -((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-metoxietil)acetamida (90 mg, 0,17 mmol) y 3N NaOH (ac) en lugar de 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-c/|pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida y KOH en agua para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (50 mg, 75 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C21H26N6O2 , 394,21; m/z encontrado, 395,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 = 11,38 (br s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,69 (br s, 1H), 7,47 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 6,77 - 6,70 (m, 1H), 4,67 (br s, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,51 - 3,45 (m, 4H), 3,31 (s, 3H), 2,56 (br s, 2H), 2,42 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,19 (br d, J = 12,6 Hz, 2H), 2,15 - 2,02 (m, 3H), 1,57-1,41 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 121 Síntesis y caracterización:
2-((1r,4r)-4-(2-(4-(4-(Hidroximetil)benzoil)fenil)imidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0519]
Figure imgf000123_0001
[0520] Paso A: 2-((1r,4r)-4-(2-(4-(4-(Hidroximetil)benzoil)fenil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. A una solución de 2-(( 7r,4r^-4-((5-nitro-1 -(fenilsulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclohexil)acetonitrilo (Al intermedio 1,294 mg, 0,670 mmol) en DMSO (5,70 ml) y MeOH (1,14 ml) en un vial para microondas se le añadió 4-(4-(hidroximetil)benzoil)benzaldehído (177 mg, 0,737 mmol), seguido de hidrosulfito de sodio (343 mg, 1,67 mmol). El vial se tapó y se calentó a 100 °C durante el fin de semana. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con agua (5 ml) y se agitó durante 5 minutos. El precipitado tostado que se formó se recogió por filtración, se lavó con agua (50 ml) y se dejó secar completamente. El sólido se eluyó del embudo Büchner utilizando CH2Cl2/MeOH y se recogió en un matraz de fondo redondo. A continuación, la fase orgánica se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color canela (421 mg, 99 %), que se usó sin purificación adicional. MS (ESI): masa calc. para C36H31N5O4S, 629,21; m/z encontrado, 630,3 [M+H]+
[0521] Paso B: 2-((1r,4r)-4-(2-(4-(4-(Hidroximetil)benzoil)fenil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. El compuesto del título (136 mg, 41 % de rendimiento) se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1, Paso B usando 2-((1r,4r)-4-(2-(4-(4-(Hidroximetil)benzoil)fenil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (421 mg, 0,669 mmol) en lugar de 2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b|piridin-2-M)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida para proporcionar el compuesto del título. El material bruto se purificó en una columna de gel de sílice de 24 gramos usando MeOH del 0 al 10 % en DCM como eluyente. Para purificar más el compuesto del título, se trituró con acetonitrilo y se recogió mediante filtración al vacío para proporcionar el material del título como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C30H27N5O2 , 489,22; m/z encontrado, 490,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 12,03 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 7,9 Hz, 2H)), 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,58 - 7,49 (m, 3H), 6,82 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,44 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,53 -4,39 (m, 1H), 2,54 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 2,47 - 2,38 (m, 2H), 2,11-1,92 (m, 5H), 1,37-1,21 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 122 Síntesis y caracterización:
1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-W-(bxetan-3-il)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida
[0522]
Figure imgf000124_0001
[0523] El compuesto del título (25 mg, 24 % de rendimiento) se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 50, y usando oxetan-3-amina en lugar de 3-fenilpirrolin-3-ol. MS (ESI): masa calc. para C20H22N6O2 , 378,18; m/z encontrado, 379,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) d 10,25 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 3,6, 1,8 Hz, 1H), 6,88 -6,74 (br, 1H), 6,32 - 5,64 (m, 1H), 5,41 - 5,16 (m, 1H), 5,03 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,76 (dd, J = 7,0, 6,3 Hz), 2H), 2,76 - 2,51 (m, 2H), 2,40 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,22 - 2,02 (m, 5H), 1,57-1,38 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 123 Síntesis y caracterización:
2-((1r,4r)-4-(2-(1 H-pirazol-4-il)imidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0524]
Figure imgf000124_0002
[0525] Paso A: 2-(( 1r,4r)-4-(6-(Fenilsulfonil)-2-(1 H-pirazol-4-il)imidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. A un vial de microondas de 20 ml se le añadió 2-((1r,4r)-4-((5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclohexil)acetonitrilo (Intermedio 1, 1070 mg, 2,44 mmol) y 1 H-pirazol-4-carbaldehído (444 mg, 4,62 mmol) como sólidos. Se añadieron DMSO (12 ml), MeOH (12 ml) y agua destilada (6 ml) a la mezcla de reacción dando como resultado una mezcla amarilla. A continuación, se añadió hidrosulfito de sodio (1060 mg, 6,09 mmol) como un sólido y se selló el vial. El vial se colocó en un bloque de calentamiento precalentado a 100 °C durante 3 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió gota a gota a 60 ml de agua con agitación y se continuó agitando durante 30 minutos. El precipitado blanco que se formó se recogió por filtración, se lavó con agua (50 ml) y se secó primero al aire libre y luego a alto vacío durante la noche. Una porción del material (208 mg) se purificó mediante cromatografía en columna flash (24 g SO 2 , 0-15 % 2N NH3-MeOH/EA) para proporcionar el compuesto del título (112 mg, 9 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C25H23N7O2S, 485,16; m/z encontrado, 486,2 [M+H]+.
[0526] Paso B: 2-((1r,4r)-4-(2-(1 H-pirazol-4-il)imidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. A un vial de microondas de 10 ml se añadió 2-((1r,4r)-4-(6-(fenilsulfonil)-2-(1 H-pirazol-4-il)imidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-¿>]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (110 mg, 0,227 mmol) como un sólido seguido de la adición de fluoruro de tetrabutilamonio (0,566 ml, 1 M, 0,566 mmol) y el vial se selló y calentó a 100 °C en un microondas durante 30 minutos. La reacción se purificó mediante cromatografía en columna flash para proporcionar el compuesto del título (56 mg, 71 % de rendimiento) como un polvo blanco. MS (ESI): masa calc. para C19H19N7 , 345,17; m/z encontrado, 346,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Dm SO-ds): 513,38 (s, 1H), 11,89 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,43 - 7,81 (m, 2H), 7,49 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H), 4,67 -4,46 (m, 1H), 2,56 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,49 - 2,39 (m, 2H), 2,13-1,91 (m, 5H), 1,45-1,30 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 124 Síntesis y caracterización:
(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihydroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metoxi)bencimidamida; siendo la estructura el isómero (Z) o (E), y la notación (Z) y su estructura correspondiente a continuación se eligen arbitrariamente
[0527]
Figure imgf000125_0001
[0528] Paso A: 2-(( 1r,4r)-4-(2-((((Z*)-2-Amino-2-fenilvinil)oxi)metil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-ilo)ciclohexil)acetonitrilo 2,2,2-trifluoroacetato. Una mezcla de 2-((1r,4r)-4-(2-(clorometil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-ilo)ciclohexil)acetonitrilo (intermedio 13, 49 mg, 0,10 mmol), N'-hidroxibencimidamida (29 mg, 0,21 mmol), K2CO3 (23 mg, 0,17 mmol) en DMF (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas Se añadieron más W-hidroxibencimidamida (16 mg, 0,12 mmol), K2CO3 (45 mg, 0,33 mmol) y DMF (1 ml). Después de agitar durante la noche, el sólido se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (10 - 90 % CH3CN en H2O, 0,1 % TFA) para dar el compuesto del título (50 mg, 70 %), MS (ESI): masa calc. para C30H29N7O3S, 567,2; m/z encontrado, 568,3 [M+H]+.
[0529] Paso B: (Z*)-N'-((1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metoxi)bencimidamida. Una mezcla de 2-((1r,4r)-4-(2-((((Z)-2-amino-2-fenilvinil)oxi)metil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]2,2,2-trifluoroacetato de pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (50 mg, 0,073 mmol), 1 M NaOH (ac) (0,25 ml, 0,25 mmol), THF (0,7 ml) y MeOH (0,7 ml) se agitó a TA durante 18 h y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (10 - 90 % de CH3CN en H2O, 0,1 % de TFA). Las fracciones se recogieron y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se repartió entre NaHCO3 saturado (ac) y EtOAc (x 4). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (30 mg, 95 %). MS (ESI): masa calc. para C24H25N7O, 427,21; m/z encontrado, 428,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 = 10,92 (br s, 1H), 8,84 (br s, 1H), 7,67 - 7,57 (m, 2H), 7,46 - 7,36 (m, 4H), 6,72 (d, J =2,0 Hz, 1H), 4,94 -4,79 (m, 3H), 2,65 - 2,45 (m, 2H), 2,37 (d, J =6,6 Hz, 2H), 2,21-1,98 (m, 5H), 1,51-1,34 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 125 Síntesis y caracterización:
(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-W'-hidroxi-3-metoxipropanimidamida
[0530]
Figure imgf000125_0002
[0531] Una solución de clorhidrato de 2-((1r,4r)-4-(2-(aminometil)imidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (intermedio 5, 300 mg, 0,870 mmol), cloruro de N-hidroxi-3-metoxipropanimidoílo (120 mg, 0,870 mmol), se agitó trietilamina (0,364 ml, 2,61 mmol) y DMF (6 ml) durante 2 h a 20 °C. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y se purificó por HPLC preparativa usando una columna Boston Green ODS de 150 mm x 30 mm, 5 pm (eluyente: 4 % a 34 % (v/v) de CH3CN y H2O con 0,1 % AGT). Las fracciones puras de esta ejecución de HPLC se recogieron, se ajustaron a pH = 7-8 con NaHCO3 acuoso saturado y los disolventes volátiles se eliminaron a presión reducida. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml X 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa con una columna Kromasil de 150 mm X 25 mm, 10 pm (eluyente: 8 % a 38 % (v/v) de CH3CN y H2O con 0,05 % de NH3) para proporcionar el compuesto del título (30 mg, 8 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C21H27N7O2 , 409,22; m/z encontrado, 410,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 11,88 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,49 - 7,45 (m, 1H), 6,74 -6,69 (m, 1H)), 6,33 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,72 - 4,60 (m, 3H), 3,43 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,60 (d, J = 6,0 Hz), 2H), 2,43 - 2,24 (m, 2H), 2,11-1,84 (m, 7H), 1,57-1,43 (m, 2H).
E je m p lo d e re fe re n c ia 126 S ín te s is y c a ra c te r iz a c ió n :
2-((ír,4rt-4-(2-(((4-(4-Etinilbenzoil)bencil)oxi)metil)imidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0532]
Figure imgf000126_0001
[0533] Paso A: (4-(Bromometil)fenil)(4-bromofenil)metanona. A una solución de 4-bromo-4'-metilbenzofenona (1,00 g, 3,64 mmol) en acetonitrilo (5 ml) bajo nitrógeno se le añadieron NBS (0,712 g, 4,00 mmol) y AIBN (0,060 mg, 0,36 mmol) y se agitó durante 2 h a 90 °C para proporcionar una solución blanca. La reacción se concentró a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash para proporcionar el compuesto del título (1,3 g, 83 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (400MHz, CDCla): 57,76 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,69 - 7,60 (m, 4H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,53 (s, 2H).
[0534] Paso B: 2-((1r,4r)-4-(2-(((4-(4-Bromobenzoil)bencil)oxi)metil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. Una solución de 2-((ír,4r,)-4-(2-(hidroximetil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-ilo)ciclohexil)acetonitrilo (Intermedio 7, 500 mg, 0,80 mmol), (4-(bromometil)fenil)(4-bromofenil)metanona (515 mg, 1,20 mmol), óxido de plata (742 mg, 3,20 mmol) y DMF (12 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h en la oscuridad. La reacción se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas y se concentró hasta sequedad, que se purificó mediante cromatografía en columna flash para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. MS (ESI): masa calc. para C37H32BrN5Ü4S, 721,14; m/z encontrado, 723,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 58,90 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,66 - 7,63 (m, 4H), 7,58 - 7,55 (m, 1H), 7,51 -7,47 (m, 2H), 7,43 - 7,40 (m, 2H), 6,84 (d, J=4,0 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,65 -4,59 (m, 3H), 2,44 - 2,41 (m, 2H), 2,38 - 2,30 (m, 2H), 2,15 - 2,07 (m, 5H), 1,51-1,43 (m, 2H).
[0535] Paso C: 2-((ír,4rt-4-(6-(Fenilsulfonil)-2-(((4-(4-((trimetilsilil)etinil)benzoil)bencil)oxi)metil)imidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. 2-((1 r,4r)-4-(2-(((4-(4-Bromobenzoil)bencil)oxi)metil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (40 mg, 0,037 mmol), Pd(PPh3) 4 (4,2 mg, 0,0037 mmol), trietilamina (45 mg, 0,44 mmol), cobre(I) yoduro (0,42 mg, 0,0022 mmol) y DMF (1 ml) se añadieron a un tubo de microondas de 2 ml y se purgó con nitrógeno durante 10 minutos. La reacción se trató con trimetilsililacetileno (36 mg, 0,37 mmol) y se agitó mientras se calentaba a 110 °C en un microondas durante 1 hora antes de enfriar a temperatura ambiente. La suspensión se filtró a través de una capa de Celite® y la capa se lavó con acetato de etilo (10 ml). El filtrado se concentró a sequedad y se purificó mediante HPLC preparativa usando una columna Phenomenex Synergi C18 de 150 mm x 30 mm, 4 mm (eluyente: 77 % a 95 % (v/v) de CH3CN y HCl acuoso (0,006 N)). Se recogieron las fracciones puras, se ajustó el pH a pH = 7-8 con bicarbonato de sodio sólido y se eliminaron los volátiles al vacío. El residuo se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo con CH2CL (45 ml X 3), y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y concentraron a sequedad para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. MS (ESI): masa calc. para C42H41 NsO4SSi, 739,26; m/z encontrado, 740,2 [M+H]+.
[0536] Paso D: 2-(( 1r,4r)-4-(2-(((4-(4-Etinilbenzoil)bencil)oxi)metil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. El compuesto del título (un sólido amarillo claro, 800 mg, 8 % de rendimiento)) se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1, Paso B usando 2-((1r,4r)-4-(6-(fenilsulfonil)-2-(((4-(4-((trimetilsilil)etinil)benzoil)bencil)oxi)metil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexilo)acetonitrilo (16 mg, 0,018 mmol) en lugar de 2-(1 -((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida. MS (ESI): masa calc. para C33H29N5O2 , 527,23; m/z encontrado, 528,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 511,93 (br s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,77 - 7,72 (m, 3H), 7,71 (s, 1H), 7,67 - 7,63 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,51 - 7,48 (m, 1H), 6,76 -6,72 (m, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,66 -4,58 (m, 1H), 4,49 (s, 1H), 2,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,43 - 2,29 (m, 2H), 2,06-1,88 (m, 5H), 1,45-1,33 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 127 Síntesis y caracterización:
2-((1r,4r)-4-(2-(2-((fí)-3-Hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0537]
Figure imgf000127_0001
[0538] Una solución de sodio 2-(1-((7r,4r,M-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato (Intermedio 4, 300 mg, 0,835 mmol), (R)-pirrolidin-3-ol (114 mg, 0,918 mmol), DiPeA (0,29 ml, 1,67 mmol) y DMF (5 ml) se añadió PyBOP (428 mg, 0,918 mmol) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se inactivó con 10 ml de agua y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Tanto la fase orgánica como la fase acuosa se concentraron para proporcionar un residuo que se purificó inicialmente mediante HPLC preparativa utilizando una columna Xtimate C18150 3 25 mm X 5 pm (eluyente: 13 % a 33 % (v/v) de CH3CN y H2O con NH4HCO3 10 mM). A continuación, el compuesto resultante se lavó con 2-metoxi-2-metilpropano/metanol para una purificación adicional para proporcionar el compuesto del título (79 mg, 23 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C22H26N6O2 , 406,21; m/z encontrado, 407,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 511,82 (br s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,47 - 7,44 (m, 1H), 6,72 -6,69 (m, 1H), 5,15 -4,98 (m, 1H), 4,47 -4,25 (m, 2H), 4,23 -4,07 (m, 2H), 3,77 - 3,62 (m, 2H), 3,51 - 3,42 (m, 1H), 3,33 -3,25 (m, 1H), 2,59 - 2,54 (m, 2H), 2,41 - 2,27 (m, 2H), 2,08-1,73 (m, 7H), 1,44-1,28 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 128 Síntesis y caracterización:
3-(1 -((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin- de etilo 2-il)azetidina-1 -carboxilato
[0539]
Figure imgf000127_0002
[0540] Paso A: 2-((1 r,4r)-4-((1 -((4-Bromofenil)sulfonil)-5-nitro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclohexil)acetonitrilo. La mezcla de clorhidrato de 2-((7r,4rM-aminociclohexil)acetonitrilo (Intermedio 1, Paso D, 437 mg, 2,50 mmol), 1-((4-bromofenil)sulfonil)-4-cloro-5-nitro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (932 mg, 2,24 mmol), DIEPA (1,30 ml, 7,94 mmol) en Dm So (3ml) se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió. Se añadió H2O (100 ml). Se formaron sólidos. Después de la filtración, los sólidos se recogieron, se volvieron a disolver en CH2Cl2 (50 ml) y se lavaron con H2O (50 ml). La capa orgánica se concentró proporcionando el compuesto del título (1100 mg, 95 % de rendimiento) que se usó sin más purificación. MS (ESI): masa calc. para C21H2üBrN5O4S, 518,4; m/z encontrado, 517,7/519,7 (átomo de Cl) [M+H]+.
[0541] Paso B: 2-((7r,4r,M-(2-(Azetidin-3-il)-6-((4-bromofenil)sulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. Una solución de 2-((7r,4r,M-((1-((4-bromofenil)sulfonil)-5-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclohexil)acetonitrilo (519 mg, 1,00 mmol), 3-formilazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (371 mg, 2,00 mmol), ditionito de sodio (523 mg, 3,00 mmol), d Ms O (2,5 ml) y agua (0,15 ml)) se calentó a 100 °C durante 16 horas. Se añadió agua (20 ml). El precipitado que se formó se recogió por filtración y se purificó por cromatografía en columna flash. A este material se le añadió CH2Cl2 (5 ml) y TFA (1 ml) y se agitó durante 0,5 h. La reacción se concentró a sequedad. Al residuo se le añadió CH2Cl2 (10 ml) y NaHCO3 saturado (10 ml), la capa orgánica se recogió y se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título bruto (200 mg). MS (ESI): masa calc. para C25H25BrN6O2S, 552,09; m/z encontrado, 554,7 [M+H]+.
Paso C: 3-(1-((7r,4rM-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)azetidina-1-carboxilato de etilo. A una solución de carbonocloridato de etilo (0,0362 ml, 0,379 mmol) y trietilamina (40 mg, 0,40 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) se le añadió 2-((ír,4r,)-4-(2-(azetidin-3-il)-6-((4-bromofenil)sulfonil)imidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (200 mg, 0,361 mmol) en CH2Cl2 (0,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió agua (10 ml), la capa orgánica se recogió y se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en THF/MeOH/NaOH (1 M) (1 ml/1 ml/1 ml) y se calentó a 80 °C durante 1 hora. La reacción se concentró hasta sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash para proporcionar el compuesto del título (16 mg, 11 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C22H26N6O2 , 406,21; m/z encontrado, 407,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,69 (s, 1 h ), 7,40 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,70 -4,35 (m, 4H), 4,26 -4,01 (m, 3H), 3,88-3,42 (m, 1H), 2,68 - 2,40 (m, 4H), 2,29-1,92 (m, 5H), 1,59-1,38 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo de referencia 129 Síntesis y caracterización:
2-((1r,4r)-4-(2-((3-Isopropil-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-il)metil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0542]
Figure imgf000128_0001
[0543] Una solución de (EZ)-N-((1 -((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-N'-hidroxiisobutirimidamida (15 mg, 0,035 mmol), como se preparó en el Ejemplo 61, se agitó CDI (6,2 mg, 0,038 mmol) y THF (1 ml) durante 1,5 ha 70 °C. La reacción se concentró hasta sequedad y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa utilizando una columna Phenomenex Gemini de 150 mm x 25 mm, 10 pm (eluyente: 25 % a 55 % (v/v) de CH3CN y H2O con 0,05 % de NH3) para proporcionar el compuesto del título (5 mg, 35 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C22H25N7O2 , 419,21; m/z encontrado, 420,1 [M+H]+. 1H RMN (400 m Hz , DMSO-afe): 5 11,93 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,53 - 7,47 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,64 -4,49 (m, 1H), 3,09 - 2,97 (m, 1H), 2,61 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,44 - 2,26 (m, 2H), 2,12-1,91 (m, 5H), 1,55-1,37 (m, 2H), 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Ejemplo de referencia 130 Síntesis y caracterización:
2-((1r,4r)-4-(2-((4-(4-Etinilbenzoil)fenoxi)metil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0544]
Figure imgf000128_0002
[0545] Paso A: 2-((1r,4r)-4-(2-((4-(4-Bromobenzoil)fenoxi)metil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. Una solución de (4-bromofenil)(4-hidroxifenil)metanona (289 mg, 0,968 mmol), 2-((1r,4r)-4-(2-(clorometil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (Intermedio 8, 530 mg, 1,02 mmol), DMF (10 ml), K2CO3 (282 mg, 2,04 mmol) y KI (16,9 mg, 0,102 mmol) se agitó a 60 °C durante 3 h. La reacción se inactivó con agua (250 ml) y se lavó con EtOAc (2 x 250 ml), los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 100:0 a 36:64) para proporcionar el compuesto del título (330 mg, 44 % de rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI): masa calc. para C36H30BrN5O4S, 707,12; m/z encontrado, 710,0 [M+H]+.
[0546] Paso B: 2-((1r,4r)-4-(6-(Fenilsulfonil)-2-((4-(4-((trimetilsilil)etinil)benzoil)fenoxi)metil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. 2-((lr,4r)-4-(2-((4-(4-Bromobenzoil)fenoxi)metil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (250 mg, 0,353 mmol), Pd(PPh3) 4 (40,8 mg, 0,0353 mmol), trietilamina (428 mg, 4,23 mmol), yoduro de cobre(I) (4,0 mg, 0,0,021 mmol) y DMF (6 ml) se añadieron a un tubo de microondas de 10 ml y se purgaron con nitrógeno durante 10 minutos. La reacción se trató con trimetilsililacetileno (347 mg, 3,53 mmol) y se agitó mientras se calentaba a 110 °C en un microondas durante 1 hora antes de enfriar a temperatura ambiente. La suspensión se filtró a través de una capa de Celite® y la capa se lavó con acetato de etilo (20 ml). El filtrado se concentró a sequedad y se purificó mediante cromatografía en columna flash (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1 a 1:2) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (212 mg, 68 %). MS (ESI): masa calc. para C41H39N5O4SSL 725,25; m/z encontrado, 726,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,91 (s, 1H), 8,28 - 8,20 (m, 2H), 7,86 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8 , 8 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 - 7,46 (m, 5H), 7,12 (d, J = 8 , 8 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,73 -4,59 (m, 1H), 2,44 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,40 - 2,28 (m, 2H), 2,22 - 2,12 (m, 2H), 2,11-1,93 (m, 3H), 1,54-1,46 (m, 2H), 0,27 (s, 9H).
[0547] Paso C: 2-(( 7r,4r)-4-(2-((4-(4-Etinilbenzoil)fenoxi)metil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-1 (6 H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. El compuesto del título (un sólido amarillo claro, (42 mg, 27 % de rendimiento)) se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1, Paso B usando 2-((1r,4r)-4-(6-(fenilsulfonil)-2-((4-(4-((trimetilsilil)etinil)benzoil)fenoxi)metil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexilo)acetonitrilo (90 mg, 0,12 mmol) en lugar de 2-('7-('('7r,4r)-4-fcianomet¡l)c¡clohex¡l)-6-(fen¡lsulfon¡l)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida. La purificación se realizó mediante HPLC preparativa usando una columna Phenomenex Gemini de 150 mm x 25 mm, 10 gm (eluyente: 45 % a 75 % (v/v) de CH3CN y H2O con 0,05 % de NH3). MS (ESI): masa calc. para C32H27N5O2 , 513,22; m/z encontrado, 514,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 5 11,98 (br s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,71 - 7,67 (m, 2H), 7,66 - 7,62 (m, 2H), 7,53 - 7,49 (m, 1H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,79 -6,73 (m, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,70 -4,57 (m, 1H), 4,46 (s, 1H), 2,59 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,44 - 2,28 (m, 2H), 2,07-1,94 (m, 5H), 1,49-1,31 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 131 Síntesis y caracterización:
2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(4-(hidroximetil)biciclo[2,2,1]heptan-1-il)acetamida
[0548]
Figure imgf000129_0001
[0549] A una solución de sodio 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato (intermedio 4, 200 mg crudo, 0,557 mmol), clorhidrato de (4-aminobiciclo[2,2,1]heptan-1-il)metanol (109 mg, 0,612 mmol) y DIPEA (0,291 ml, 1,67 mmol) en DMF seca (6 ml), se añadió PyBrOP (285 mg, 0,612 mmol) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml X 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa usando una columna DuraShell 150 de 3,25 mm, 3,5 mm (eluyente: 12 % a 42 % (v/v) de CH3CN y H2O con 0,05 % de NH3) para proporcionar el compuesto del título (37,2 mg, 14 % de rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI): masa calc. para C26H32N6O2 , 460,26; m/z encontrado, 461,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,53 (s, 1H), 7,48 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,66 - 2,51 (m, 4H), 2,18 - 2,05 (m, 5H), 2,00-1,82 (m, 5H), 1,77-1,65 (m, 4H), 1,57-1,47 (m, 2H)), 1,44-1,35 (m, 2H).
Ejemplo 132 Síntesis y caracterización:
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-8-fluoro-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida
[0550]
Figure imgf000130_0001
[0551] 2-(1-((7r,4r1-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida (55,4 mg, 0,136 mmol), tal como se preparó en el Ejemplo 1, se añadió a un vial de 2 dram, luego se disuelve en CH3CN (1 ml) y agua (1 ml). Se añadió NaHCO3 (34 mg, 0,41 mmol) con agitación vigorosa. La reacción se trató lentamente con bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2,2,2]octano (Selectfluor®) (72,1 mg, 0,203 mmol) como una solución en 1 ml de CH3CN. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y se controló mediante CLEM. La reacción se extrajo con (2 x 10 ml) de CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó inicialmente mediante HPLC ácida de fase inversa usando una columna Xbridge de 50 mm x 250 mm, 10 pm (10-70 % CH3CN -agua con TFA como eluyente). El compuesto resultante se sometió a una purificación adicional mediante HPLC básica de fase inversa usando una columna Xbridge de 50 mm x 100 mm, 5 pm (CH3CN-agua con NH4OH como eluyente) para proporcionar el compuesto del título (4 mg, 7 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C22H27FN6O2 , 426,22; m/z encontrado, 427,2 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 511,74 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,23 - 8,00 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,08 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,58 - 2,54 (m, 2H), 2,35 (d, J = 14,8 Hz, 2H), 2,00-1,80 (m, 5H), 1,33 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,09 (s, 6H).
Ejemplo de referencia 133 Síntesis y caracterización:
1-((7r,4r1-4-(cianometil)ciclohexil)-N-metil-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida
[0552]
Figure imgf000130_0002
[0553] El compuesto del título (28 mg, 41 % de rendimiento) se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 50, Paso A usando metilamina en lugar de 3-fenilpirrolin-3-ol. MS (ESI): masa calc. para C18H20N6O, 336,17; m/z encontrado, 337,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla): 5 11,28 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,90 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,62 -7,41 (m, 1H), 6,93 -6,75 (m, 1H), 6,31 - 5,76 (br, 1H), 3,06 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 2,75 - 2,55 (m, 2H), 2,40 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,27 - 2,03 (m, 5H), 1,60-1,40 (m, 2H).
Ejemplo 134 Síntesis y caracterización:
2-(( 7r,4r^-4-(2-(1 -(Metilsulfonil)azetidin-3-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pir'idin-1 (6Hj-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0554]
Figure imgf000130_0003
[0555] A una solución de 2-((7r,4rM-(2-(azetidin-3-il)-6-((4-bromofenilo)sulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (50,0 mg, 0,0900 mmol), como se preparó en el Ejemplo 128, Paso B, y DIPEA (3equiv.) en CH2Cl2 (5 ml) se añadió cloruro de metanosulfonilo (10,3 mg, 0,0903 mmol) en THF (0,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua (20 ml), se recogió la fase orgánica y se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en THF/MeOH/NaOH (1 M) (1 ml/1 ml/1 ml) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 1 h. La reacción se concentró a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash para proporcionar el compuesto del título (7,00 mg, 19 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C20H24N6O2S, 412,17; m/z encontrado, 413,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla): 59,22 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,43 - 7,34 (m, 1H), 6,77 -6,57 (m, 1H), 4,65 -4,37 (m, 4H), 4,26 -4,06 (m, 1H), 3,49 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 2,98 (s, 3H); 2,72 - 2,36 (m, 4H), 2,27-1,91 (m, 5H), 1,49-1,37 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 135 Síntesis y caracterización:
2-(1 -((7r,4rM-(cianometil)c¡clohex¡l)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-((1 S,4S)-4-(trimetilsilil)ciclohexil)acetamida
[0556]
Figure imgf000131_0001
[0557] Paso A: (4-metoxifenil)trimetilsilano. A una solución de 4-bromoanisol (50,0 g, 267 mmol) en THF seco (1000 ml) a 0 °C se le añadió Me 3 SiCl (68,0 ml, 535 mmol) seguido de n-BuLi (2,50 M en hexanos, 200 ml, 0,500 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua (500 ml), las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (400 ml X 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1) para proporcionar el compuesto del título (45,0 g, 69 % de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 57,51 - 7,44 (m, 2H), 6,97 -6,90 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 0,27 (s, 9H).
[0558] Paso B: 4-(Trimetilsilil)ciclohexanona. Se condensó amoníaco (700 ml) en un matraz de tres bocas de 2 L a -78 °C. Se añadió (4-metoxifenil)trimetilsilano (27,0 g, 150 mmol) en THF anhidro (165 ml), seguido de EtOH (120 ml) y sodio (34,5 g, 1,50 mol) en porciones y se agitó a -40 °C durante 2 horas. Se añadió EtOH (80 ml) y el amoníaco se evaporó gradualmente durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua (600 ml) a la reacción y se extrajo con acetato de etilo (600 ml X 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se disolvió en EtOH (300 ml) y agua (36 ml) y se añadió ácido oxálico (4,10 g, 46,0 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua (500 ml) y la reacción se extrajo con acetato de etilo (500 ml X 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (eluyente: petróleo: acetato de etilo = 15:1) para proporcionar el compuesto del título (11,0 g, 43 % de rendimiento) como un compuesto pegajoso de color amarillo claro. 1H RMN (400MHz, CDCh): 52,46 - 2,38 (m, 2H), 2,34 - 2,23 (m, 2H), 2,13 - 2,04 (m, 2H), 1,57-1,44 (m, 2H), 0,98 - 0,87 (m, 1H), 0,00 (s, 9H).
[0559] Paso C: oxima de 4-(trimetilsilil)ciclohexanona. Se añadieron 4-(trimetilsilil)ciclohexanona (4,0 g, 23 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (3,3 g, 47 mmol), C^CO O Na (4,0 g, 49 mmol) y etanol (100 ml) a un recipiente de fondo redondo de 250 ml. matraz y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con agua (50 ml), se extrajo con acetato de etilo (100 ml X 3), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar el compuesto del título (4,0 g, 92 %) como un sólido amarillo claro. 1H Rm N (400MHz, CDCta): 53,44 - 3,33 (m, 1H), 2,49 - 2,37 (m, 1H), 2,14-1,99 (m, 2H), 1,97-1,86 (m, 2H), 1,76-1,62 (m, 1H), 1,39-1,18 (m, 2H), 0,81 - 0,69 (m, 1H), -0,03 (s, 9H).
[0560] Paso D: 4-(Trimetilsilil)ciclohexanamina. Se añadieron oxima de 4-(trimetilsilil)ciclohexanona (4,0 g, 0,77 mmol), Raney Ni (100 mg) y MeOH/NH4OH (4:1) (75 ml) a un matraz de fondo redondo de 100 ml y se agitó. a temperatura ambiente bajo atmósfera de H2 durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas y el filtrado se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título (3,0 g, 81 % de rendimiento) como un aceite incoloro. MS (ESI): masa calc. para CgH21NSi, 171,14; m/z encontrado, 172,2 [M+H]+.
[0561] Paso E: ((1S,4S)-4-(trimetilsilil)ciclohexil)carbamato de bencilo. Se añadieron 4-(trimetilsilil)ciclohexanamina (500 mg, 2,92 mmol), Na2CO3 (928 mg, 8,76 mmol) y THF (30 ml) a un matraz de fondo redondo de 100 ml y se agitó a 0 °C durante 10 minutos. Se añadió CbzCl (1,50 g, 8,80 mmol) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se combinó con otras dos reacciones y la mezcla resultante se vertió en agua (100 ml), se extrajo con CH2CI2 (100 ml X 4). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (éter de petróleo: acetato de etilo = 15:1 a 6:1) para proporcionar el compuesto del título como una mezcla diastereómera (500 mg, 56 % de rendimiento). La mezcla diastereoisómera se separó por cromatografía de fluidos supercríticos (ChiralPak AD, Daicel Chemical Industries, Ltd, 250 X 30 mm, 5 |um; Fase móvil: A: CO 2 supercrítico, B: etanol (0,1 % NH3.H2O), A:B = 75:25 a 60 ml/min; temperatura de la columna: 38 °C; presión de la boquilla: 100 bar; temperatura de la boquilla: 60 °C; temperatura del evaporador: 20 °C; temperatura del recortador: 25 °C; longitud de onda: 220 Nuevo Méjico). Las fracciones puras se recogieron y concentraron a sequedad. El residuo se disolvió en acetato de etilo (5 ml), se lavó con agua (2 ml) y se concentró hasta sequedad. El residuo se repartió entre CH3CN (1 ml) y agua (5 ml) y se liofilizó a sequedad para proporcionar el compuesto del título como el análogo de (1S,4S) (190 mg, 21 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C17H27NO2Si, 305,18; m/z encontrado, 306,0 [M+H]+. 1H RMN (400MHz, CDCh): 57,43 - 7,30 (m, 5H), 5,17-5,07 (m, 2H), 4,94 (br s, 1H), 3,99 - 3,88 (m, 1H), 1,83-1,74 (m, 2H), 1,60-1,50 (m, 4H), 1,30-1,16 (m, 2H), 0,64 - 0,53 (m, 1H), -0,04 (s, 9H). También se aisló el diastereoisómero ( 1r,4r)-4-(trimetilsilil)ciclohexanamina (280 mg, 31 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C^Ha/NOaSi, 305,18; m/z encontrado, 306,0 [M+H]+. 1H RMN (400MHz, CDCls) 7,41 - 7,29 (m, 5H), 5,09 (s, 2H), 4,57 (br. s., 1H), 3,43 (br. s., 1H), 2,11 - 2,02 (m, 2H), 1,80-1,71 (m, 2H), 1,26-1,12 (m, 2H), 1,10 - 0,98 (m, 2H), 0,47 - 0,37 (m, 1H), -0,05 (s, 9H).
[0562] Paso F: (1S, 4S)-4-(Trimetilsilil)ciclohexanamina. Se añadieron (1S, 4 s)-4-(trimetilsilil)ciclohexil)carbamato de bencilo (370 mg, 1,21 mmol), 10 % en peso de Pd/C (húmedo) (100 mg) y MeOH (30 ml) a Matraz de fondo redondo de 250 ml. La reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de H2 durante 6 horas. La mezcla se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas y el filtrado se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título (177 mg, 85,0 % de rendimiento) como un compuesto gris pegajoso. MS (ESI): masa calc. para C9H21NSi, 171,14; m/z encontrado, 172,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 53,04 - 2,98 (m, 1H), 1,62-1,54 (m, 4H), 1,52-1,44 (m, 4H), 0,65 - 0,55 (m, 1H), -0,02 - -0,06 (m, 9H).
[0563] Paso G: 2-(1-((1r,4r,)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-((1S, 4S)-4-(trimetilsilil)ciclohexil)acetamida. A una solución de 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sodio (Intermedio 4, 60 mg, 0,17 mmol) y (1S,4S)-4-(trimetilsilil)ciclohexanamina (43 mg, 0,25 mmol) en DMF 3 ml) PyBOP (170 mg, 0,33 mmol) y DIPEA (0,10 ml, 0,58 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después de eliminar la DMF al vacío, se añadió agua al residuo y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa usando una columna Varian Pursuit XRs5 Diphenyl 100 X 30 mm (eluyente: CH3CN al 10 - 90 % en H2O, TFA al 0,1 %) para proporcionar el compuesto del título (26 mg, rendimiento del 26 %). MS (ESI): masa calc. para C27H3sN6OSi, 490,29; m/z encontrado, 491,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 = 8,80 (s, 1H), 7,73 (d, J =3,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J =2,5 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,66 (br s, 1H), 4,04 (br s, 1H), 2,55 (br d, J =5,6 Hz, 4H), 2,25 - 2,08 (m, 5H), 1,82 (br d, J =10,1 Hz, 2H), 1,66-1,43 (m, 8H), 0,66 (br t, J = 10,9 Hz, 1H), 0,00 (s, 9H).
Ejemplo de referencia 136 Síntesis y caracterización:
1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-W-('(1 -hidroxicicloheptil)metil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida
[0564]
Figure imgf000132_0001
[0565] El compuesto del título (61 mg, 70 % de rendimiento) se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 50, Paso A usando 1-(aminometil)cicloheptanol en su lugar. de 3-fenilpirrolin-3-ol. MS (ESI): masa calc. para C25H32N6O2 , 448,26; m/z encontrado, 449,3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla): 512,29 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,40 - 8,15 (m, 1H), 7,55 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,30 - 5,33 (m, 2H), 3,69 - 3,40 (m, 2H) 2,62 - 2,21 (m, 4H), 2,16-1,87 (m, 5H), 1,81-1,33 (m, 14H).
Ejemplo de referencia 137 Síntesis y caracterización:
Is o b u tilo ((1 -( ( 1 r ,4 r ) -4 -(C ia n o m e t il ) c ic lo h e x il) -1 ,6 -d ¡h ¡d ro ¡m ¡d a z o [4 ,5 -a ( ]p ¡r ro Io [2 ,3 -b ]p ¡r ¡d ¡n -2 -¡ I)m e t¡I)c a rb a m a to
[0566]
Figure imgf000133_0001
[0567] Paso A: 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo. Se añadió una solución de 1 H-pirazol-4-carboxilato de metilo (500 mg, 3,97 mmol) y THF seco (10 ml) a una suspensión a 0 °C (hielo/agua) de hidruro de sodio en aceite mineral (317 mg, 60 % pureza, 7,93 mmol) y THF seco (10 ml) y se agitó durante 1 h con calentamiento gradual hasta 10 °C. A continuación, la reacción se trató con una solución de SEM-Cl (793 mg, 4,76 mmol) y THF seco (5 ml) a 0 °C y se agitó durante la noche a 10 °C. La reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (20 ml) y se concentró hasta sequedad. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (eluyente en gradiente: éter de petróleo: acetato de etilo = 100:0 a 85:15) para proporcionar el compuesto del título (400 mg, 39 % de rendimiento) como un aceite incoloro. MS (ESI): masa calc. para CnH20N2O3Si, 256,12; m/z encontrado, 256,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh): 5 8,06 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,57 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 0,91 (t, J = 8,0 Hz, 2H), -0,02 (s, 9H).
[0568] Paso B: Ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-carboxílico. Se añadió una solución de NaOH (109 mg, 2,73 mmol) y agua (1 ml) a una solución de 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo (350 mg, 1,37 mmol), MeOH (1 ml) y THF (1 ml) y se agitó durante 2,5 h a 20 °C. La reacción se concentró a sequedad, se diluyó con agua (5 ml) y se ajustó a pH = 2-3 con 1M HCl. El precipitado que se formó se filtró, se lavó con agua (3ml x 2) y se secó a alto vacío para proporcionar el compuesto del título (300 mg, 86 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C1üH18N2O3Si, 242,11; m/z encontrado, 243,0 [M+H]+.
[0569] Paso C: (isobutilo carbónico) 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-anhídrido carboxílico. Se añadió cloroformiato de isobutilo (186 mg, 1,08 mmol) a una solución a 0 °C (hielo/agua) de ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 Hpirazol-4-carboxílico (250 mg, 0,897 mmol), 4-metilmorfolina (136 mg, 1,35 mmol) y THF seco (5 ml) y se agitó durante 1 hora a 10 °C. La reacción se concentró a sequedad y el residuo se repartió entre agua (10 ml) y CH2Cl2 (20 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título (370 mg, 102 % de rendimiento) como un aceite amarillo claro. MS (ESI): masa calc. para C15H26N2O5Si, 342,16; m/z encontrado, 342,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,17 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,10 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,12 - 2,01 (m, 1H), 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 0,92 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 0,01 - -0,06 (m, 9H).
[0570] Paso D: Isobutilo ((1-((7r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-yl)metil)carbamato. Una solución de clorhidrato de 2-((7r,4r)-4-(2-(Aminometil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (Intermedio 5, 170 mg, 0,493 mmol), (isobutil carbónico) 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-anhídrido carboxílico (199 mg, 0,493 mmol), 4-metilmorfolina (150 mg, 1,48 mmol) y se agitó THF (5 ml) durante 18 h a 25 °C. La reacción se concentró a sequedad, se disolvió en CH2Cl2 (20 ml), la fase orgánica se lavó con agua (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa usando una columna Agela DuraShell de 150 mm x 25 mm, 5 pm (eluyente: 32 % a 62 % (v/v) de CH3CN y H2O con 10 mM de NH4HCO3) para proporcionar el título compuesto (55 mg, 27 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C22H28N6O2 , 408,23; m/z encontrado, 409,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 11,88 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,73 -4,42 (m, 3H), 3,92 - 3,66 (m, 2H), 2,67 - 2,57 (m, 2H), 2,43 - 2,23 (m, 2H), 2,19-1,65 (m, 6H), 1,54-1,29 (m, 2H)), 1,12 - 0,63 (m, 6H).
Ejemplo de referencia 138 Síntesis y caracterización:
N-(2-cianoetil)-1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida
[0571]
Figure imgf000134_0001
[0572] Se preparo el compuesto del titulo (10 mg, 43 % de rendimiento) usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 50, Paso A, usando 3-aminopropanonitrilo en lugar de 3-fenilpirrolin-3-ol. MS (ESI): masa calc. para C20H21N7O, 375,18; m/z encontrado, 376,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCls): 5 10,36 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,27 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 6,94 -6,70 (m, 1H), 6,32 - 5,70 (m, 1H), 3,77 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,70 -2,55 (m, 2H), 2,42 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,24 - 2,03 (m, 5H), 1,57-1,43 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 139 Síntesis y caracterización:
N-((1-((7r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxamida
[0573]
Figure imgf000134_0002
[0574] Se añadió gota a gota cloruro de ciclohexanocarbonilo (58,0 mg, 0,396 mmol) a una solución de clorhidrato de 2-((7r,4r)-4-(2-(aminometil)imidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (intermedio 5, 150 mg, 0,396 mmol), trietilamina (0,276 ml, 1,98 mmol) y CH2Cl2 (5 ml) y se agitó durante 1 hora a 10 °C. La reacción se diluyó con CH2Cl2 (10 ml), se lavó con agua (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por TLC preparativa (eluyente: CH2CL: metanol = 10:1) para proporcionar el compuesto del título (70 mg, 42 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C24H30N6O, 418,25; m/z encontrado, 419,3 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 510,54 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,45 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 6,88 (br s, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,82 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,73 -4,59 (m, 1H), 2,63 - 2,45 (m, 2H), 2,41 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,28 - 2,13 (m, 3H), 2,12-1,95 (m, 3H), 1,94­ 1,74 (m, 5H), 1,57-1,38 (m, 4H), 1,36-1,18 (m, 3H).
Ejemplo de referencia 140 Síntesis y caracterización:
2-(( 7r,4r^-4-(2-(3-Ciclopropil-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-il)imidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0575]
Figure imgf000134_0003
[0576] Clorhidrato de 2-((1r,4r)-4-(2-(aminometil)imidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (intermedio 5, 200 mg, 0,580 mmol), cloruro de N-hidroxiciclopropanocarbimidoílo (139 mg, 0,580 mmol), trietilamina (0,40 ml, 2,9 mmol) y DMF (5 ml) se agitó durante 2 h a 20 °C. La reacción se concentró a sequedad y el residuo se repartió entre agua (5 ml) y acetato de etilo (10 ml). La fase orgánica se recogió, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó inicialmente mediante HPLC preparativa usando una columna Phenomenex Gemini de 150 mm x 25 mm, 5 pm (eluyente: 18 % a 48 % (v/v) de CH3CN y H2O con 0,05 % de NH3). A continuación, el residuo se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa utilizando una columna Phenomenex Gemini de 150 mm x 25 mm, 10 pm (eluyente: 18 % a 48 % (v/v) de CH3CN y H2O con 0,05 % de NH3) para proporcionar el título compuesto (8 mg, 3 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C21H23N7O, 389,20; m/z encontrado, 390,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 511,99 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,54 - 7,48 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,63 -4,51 (m, 1H), 2,60 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,43 - 2,31 (m, 2H), 2,13-1,86 (m, 5H), 1,79-1,68 (m, 1H), 1,42-1,26 (m, 2H), 0,99 - 0,79 (m, 4H).
Ejemplo de referencia 141 Síntesis y caracterización:
W-('(1-((7r,4rM-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-bjpiridin-2-il)metil)ciclohexanosulfonamida
[0577]
Figure imgf000135_0001
[0578] Se añadió gota a gota cloruro de ciclohexanosulfonilo (482 mg, pureza 15 %, 0,396 mmol) a una solución de clorhidrato de 2-((fr,4r)-4-(2-(aminometil)imidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (intermedio 5, 150 mg, 0,396 mmol), trietilamina (0,276 ml, 1,98 mmol) y CH2Cl2 (5 ml) y se agitó durante 1 hora a 10 °C. La reacción se diluyó con CH2Cl2 (10 ml), se lavó con agua (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash y por HPLC preparativa dos veces usando una columna Phenomenex Gemini de 150 mm x 25 mm, 5 pm (eluyente: 30 % a 60 % (v/v) de CH3CN y H2O con 0,05 % de NH3) para proporcionar el compuesto del título (5 mg, 3 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C23H30N6O2S, 454,22; m/z encontrado, 455,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 511,91 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,86 -7,74 (m, 1H), 7,51 - 7,42 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,76 -4,62 (m, 1H), 4,56 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,14 - 3,03 (m, 1H), 2,60 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,43 - 2,32 (m, 2H), 2,09-1,94 (m, 7H), 1,82-1,70 (m, 2H), 1,65-1,55 (m, 1H), 1,51 -1,29 (m, 4H), 1,25-1,08 (m, 3H).
Ejemplo de referencia 142 Síntesis y caracterización:
2-((fr,4r,)-4-(2-(((Dimetil(oxo)-A6-sulfaniliden)amino)metil)imidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b]piridin-1(6Hj-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0579]
Figure imgf000135_0002
[0580] Una solución de 2-((7r,4rM-(2-(clorometil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (Intermedio 8, 91 mg, 0,19 mmol), (S-metilsulfonimidoil)metano (48 mg, 0,52 mmol) y NaHCO3 (25 mg, 0,29 mmol) en CH3CN (3ml) se calentaron a 130 °C durante 20 horas. La reacción se concentró a sequedad y el residuo se disolvió en MeOH/THF/NaOH (1 M) (1 ml/1 ml/1 ml) y se calentó a 80 °C durante 1 h. La reacción se concentró a sequedad y se repartió entre CH2Cl2 (5 ml) y agua (5 ml), la capa orgánica se recogió y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash para proporcionar el compuesto del título (31 mg, 42 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C19H24N6OS, 384,17; m/z encontrado, 385,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh): 5 11,76 - 11,30 (s, 1H), 8,95 - 8,49 (s, 1H), 7,52 - 7,31 (m, 1H), 6,85 - 6,49 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,93 - 4,41 (m, 3H), 3,16 -2,94 (s, 6H), 2,62 - 2,30 (m, 4H), 2,20 - 2,00 (m, 5H), 1,53-1,36 (m, 2H).
E je m p lo d e re fe re n c ia 143 S ín te s is y c a ra c te r iz a c ió n :
2-((ír,4rt-4-(2-(4-(Pentafluoro-A6-sulfanil)fenil)imidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0581]
Figure imgf000136_0001
[0582] Paso A: 2-(( 1r,4r)-4-(2-(4-(Pentafluoro-A6-sulfanil)fenil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. 2-(( 7r,4r^-4-((5-Nitro-1 -(fenilsulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclohexil)acetonitrilo (Intermedio 1, 120 mg, 0,273 mmol) se disolvió en DMSO (2,3 ml) y MeOH (0,5 ml) en un vial de microondas. Se añadió 4-(pentafluorotio)benzaldehído (139 mg, 0,599 mmol) seguido de Na2S2O4 (140 mg, 0,683 mmol) y se tapó el vial y se calentó a 100 °C durante el fin de semana. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (5 ml) y se agitó durante 5 minutos. El precipitado tostado que se formó se recogió por filtración, se lavó con agua (50 ml) y se dejó secar completamente. El sólido se recogió en un matraz de fondo redondo disolviéndolo en EtOAc. A continuación, la fase orgánica se concentró hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color canela, que se usó sin purificación adicional. MS (ESI): masa calc. para C28H24F5N5O2S2 , 621,13; m/z encontrado, 622,2 [M+H]+.
[0583] Paso B: 2-(( ír,4rt-4-(2-(4-(Pentafluoro-A6-sulfanil)fenil)imidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b]piridina-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. El compuesto del título (94,6 mg, 72 % de rendimiento) se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1, Paso B usando 2-(( 1r,4r)-4-(2-(4-(Pentafluoro-A6-sulfanil)fenil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (169 mg, 0,272 mmol) en lugar de 2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]pir'idin-2-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida. El material bruto se trituró con heptano y DCM y luego se recogió mediante filtración al vacío para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calc. para C22H20F5N5S, 481,14; m/z encontrado, 482,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 512,05 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,50 -4,28 (m, 1H), 2,55 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,48 - 2,38 (m, 2H), 2,12 - 2,01 (m, 3H), 2,01-1,93 (m, 2H), 1,39-1,24 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 144 Síntesis y caracterización:
N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-fo]piridin-2-il)metil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
[0584]
Figure imgf000136_0002
[0585] Paso A: N-((1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexilo)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pirazol-4-carboxamida. Una solución de solución de 2-((1r,4r)-4-(2-(aminometil)imidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (Intermedio 5, 170 mg, 0,493 mmol), (isobutil carbónico) 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pirazol-4-anhídrido carboxílico, preparado en el Ejemplo 137, Etapa C, (199 mg, 0,493 mmol) 4-metilmorfolina (150 mg, 1,48 mmol) y THF seco (5 ml) y se agitó durante 18 h a 25 °C. La reacción se concentró a sequedad y el residuo se disolvió en CH2CL (20 ml). La fase orgánica se lavó con agua (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa usando una columna Agela DuraShell de 150 mm x 25 mm, 5 gm (eluyente: 32 % a 62 % (v/v) de CH3CN y H2O con 10 mM de NH4HCO3) para proporcionar el título compuesto (60 mg, 22 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C27H36NbO2S¡, 532,27; m/z encontrado, 533,1 [M+H]+. 1H RMN (400MHz, CDCh): 5 10,34 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,48 - 7,31 (m, 2H), 6,76 -6,69 (m, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,98 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,77 -4,63 (m, 1H), 3,63 -3,52 (m, 2H), 2,42 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,25 - 2,13 (m, 2H), 2,11-1,97 (m, 3H), 1,90-1,66 (m, 2H), 1,56-1,40 (m, 2H), 0,94 -0,86 (m, 2H), -0,03 (s, 9H).
[0586] Paso B: N-((1 -((7r,4rM-(C¡anometil)ciclohex¡l)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-1 H-pirazol-4-carboxamida. Una solución de N-((1-((7r,4r^4-(c¡anomet¡l)c¡clohex¡l)-1,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-a(]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2-il)metil)-1 -((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1 H-pirazol-4-carboxamida (50 mg, 0,094 mmol) y TFA (2 ml) se agitó durante 0,5 ha 10 °C. La reacción se concentró a sequedad, el residuo se disolvió en agua (5 ml) y la fase acuosa se ajustó a pH = 7-8 con NaHCÜ3 acuoso saturado. El precipitado se filtró, se lavó con agua (2 ml X 3) y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título (38 mg, 99 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. MS (ESI): masa calc. para C21H22N8O, 402,19; m/z encontrado, 403,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 13,15 (s, 1H), 11,88 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,69 -4,49 (m, 1H), 2,63 - 2,55 (m, 2H), 2,40 -2,21 (m, 2H), 2,09-1,71 (m, 4H), 1,45-1,09 (m, 3H).
Ejemplo de referencia 145: Síntesis y caracterización:
1-((7r,4r^4-(c¡anomet¡l)c¡clohex¡l)-N-(2-metox¡et¡l)-1 ^-dihidroimidazo^^-adpirrolo^^-fojpiridin^-carboxamida
[0587]
Figure imgf000137_0001
[0588] El compuesto del título (40 mg, 52 % de rendimiento) se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 50, Paso A usando 2-metoxietanamina en lugar de 3-fenilpirrolin-3-ol. MS (ESI): masa calc. para C20H24N6O2 , 380,20; m/z encontrado, 381,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla): 5 10,83 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,11 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,55 - 7,40 (m, 1H), 6,91 -6,73 (m, 1H), 6,32 - 5,75 (m, 1H), 3,79 - 3,56 (m, 4H), 3,44 (s, 3H), 2,78 - 2,55 (m, 2H), 2,40 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,28 - 2,00 (m, 5H), 1,62-1,38 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 146 Síntesis y caracterización:
(1 -((Ir^rM^CianometiOciclohexilH ^-dihidroim idazo^^-adpirrolo^^-bjpirid in^-ilo (ciclohexilmetil)carbamato de)metilo
[0589]
Figure imgf000137_0002
[0590] Paso A: (1 -((fr^rM-fcianometiOciclohexiO^-^enilsulfonilH ^ -d ih id ro im idazo^^-d^ irro lo^^-^p irid in^-iOmeti^ciclohexilmetiOcarbamato. Una solución de 2-((fr,4r,)-4-(2-(h¡drox¡met¡l)-6-(fen¡lsulfon¡l)¡m¡dazo[4,5-a(|p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1(6H)-¡lo)c¡clohex¡l)aceton¡tr¡lo (intermedio 7, 34 mg, 0,076 mmol), (isocianatometiOciclohexano (28 mg, 0,20 mmol), trietilamina (42 ml, 0,30 mmol) y DMF (1 ml) se calentó a 80 °C durante ~ 15 min, luego se agita a temperatura ambiente durante el fin de semana. La reacción se concentró hasta sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (columna de gel de sílice de 12 g, 20-100 % de EtOAc en heptanos) para proporcionar el compuesto del título (42 mg, 94 % de rendimiento) como un aceite transparente. MS (ESI): masa calc. para C31H36N6O4S, 588,25; m/z encontrado, 589,3 [M+H]+.
[0591] Paso B: (1 -((fr^í^M^CianometiOciclohexilH ^-d ih idro im idazo^^-c/lp irro lo^^-^p irid in^-il) (ciclohexilmetiOcarbamato de metilo. Una mezcla de (1-((7r,4r,M-(c¡anomet¡l)c¡clohex¡l)-6-(fen¡lsulfon¡l)-1,6-dihidroimidazo^^-adpirrolo^^-blpiridin^-iOmetiKciclohexilmetiOcarbamato (42 mg, 0,071 mmol), 1 M NaOH (acuoso) (0,20 ml, 0,20 mmol), THF (1 ml) y MeOH (1 ml) se agitó a TA durante 18 h y concentrada al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (2- 10 % de MeOH en CH2Cl2) para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (22 mg, 69 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C25H32N6O2 , 448,26; m/z encontrado, 449,3 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 = 11,25 (br s, 1H), 8,85 - 8,77 (m, 1H), 7,47 - 7,43 (m, 1H), 6,75 -6,68 (m, 1H), 5,48 (s, 2H), 5,23 (br s, 1H), 4,56 (br s, 1H), 3,08 (t, J =6,3 Hz, 2H), 2,53 (br s, 2H), 2,42 (d, J =7,1 Hz, 2H), 2,17 (d, J =12,1 Hz, 2H), 2,12-1,91 (m, 4H), 1,77-1,60 (m, 5H), 1,56-1,36 (m, 2H), 1,30-1,08 (m, 2H), 1,00 - 0,82 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 147 Síntesis y caracterización:
2-((1r,4r)-4-(2-(1-acetilazetidin-3-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6 H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0592]
Figure imgf000138_0001
[0593] A una solución de 2-((1r,4r)-4-(2-(azetidin-3-il)-6-((4-bromofenil)sulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (50 mg, 0,090 mmol), como se prepara en el Ejemplo 128, Paso B, y DIPEA (3equiv.) en CH2Cl2 (5 ml) se añadió cloruro de acetilo (8 , 5 mg, 0, 11 mmol) en THF (0, 5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua (20 ml) y la capa orgánica se recogió y se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en THF/MeOH/NaOH (1 M) (1 ml/1 ml/1 ml) y se calentó a 80 °C durante 1 h. La reacción se concentró hasta sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash para proporcionar el compuesto del título (15 mg, 44 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C21H24N6O, 376,20; m/z encontrado, 377,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCh): 5 10,64 - 10,47 (m, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,43 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 3,5 Hz, 1H)), 5,02 (dd, J = 8,2, 6,0 Hz, 1H), 4,64 -4 , 4 4 (m, 2H), 4,32 - 4,07 (m, 2H), 3,54 - 3,41 (m, 1H), 2,64 - 2,39 (m, 4H), 2,27 - 2,14 (m, 2H), 2,12-1,88 (m, 6 H), 1,55­ 1,41 (m, 1H), 1,32-1,17 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 148 Síntesis y caracterización:
N-((1-((1r,4r)-4-(C'ianometil)c'¡clohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)benzamida
[0594]
Figure imgf000138_0002
[0595] Se añadió gota a gota cloruro de benzoílo (55,6 mg, 0,396 mmol) a una solución de clorhidrato de 2-((1r,4r)-4-(2-(aminometil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (intermedio 5, 150 mg, 0,396 mmol), trietilamina (0,276 ml, 1,98 mmol) y CH2CL (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 10 °C. La reacción se diluyó con CH2Cl2 ( 10 ml), se lavó con agua ( 10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por TLC preparativa (eluyente: CH2Cl2 : metanol = 10:1) dos veces para proporcionar el compuesto del título (20 mg, 12 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C24H24N6O, 412,20; m/z encontrado, 413,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 511,88 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,58 - 7,51 (m, 1H), 7,51 - 7,37 (m, 3H), 6,71 (s, 1H), 4,91 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,72 -4,58 (m, 1H), 2,57 (d, J = 6,0 Hz), 2H), 2,41 - 2,27 (m, 2H), 2,07-1,80 (m, 5H), 1,43-1,28 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 149: Síntesis y caracterización:
2-((1r,4r)-4-(2-(2-((R)-2-(Hidroximetil)pirrolidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0596]
Figure imgf000139_0001
[0597] A una solución de sodio 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato (intermedio 4, 300 mg crudo, 0,835 mmol), L-prolinol (126 mg, 0,918 mmol) y DIPEA (0,291 ml, 1,67 mmol) en DMF seca (5 ml), se añadió PyBrOP (428 mg, 0,918 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml X 3). Tanto la fase orgánica como la acuosa se concentraron para proporcionar un residuo que se purificó inicialmente mediante HPLC preparativa utilizando una columna Xtimate C18150 X 25 mm X 5 pm (eluyente: 16 % a 36 % (v/v) de CH3CN y H2O con 10 mM NH4HCO3) y posteriormente purificado adicionalmente por TLC preparativa (diclorometano:metanol = 15:1) para proporcionar el compuesto del título (19 mg, 5 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C23H28N6O2 , 420,23; m/z encontrado, 421,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 511,83 (br s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,48 - 7,44 (m, 1H), 6,71 (br s, 1H), 5,15 (t, J = 4,0 Hz, 0,3H), 4,79 (t, J = 4,0 Hz, 0,7H), 4,45-4,20 (m, 2H), 4,19 -4,11 (m, 1H), 3,99 - 3,92 (m, 1H), 3,65 - 3,57 (m, 1H), 3,56 - 3,43 (m, 2H), 3,32 - 3,25 (m, 2H), 2,60 - 2,55 (m, 2H), 2,39 - 2,25 (m, 2H), 2,06-1,81 (m, 8H)), 1,43-1,27 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 150 Síntesis y caracterización:
(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metoxi)isobutirimidamida; siendo la estructura el isómero (Z) o (E), y la notación (Z) y su estructura correspondiente a continuación se eligen arbitrariamente
[0598]
Figure imgf000139_0002
[0599] Paso A: (Z*)-N'-((1 -((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6 dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metoxi)isobutirimidamida. Una solución de 2-(( 1r,4r)-4-(2-(clorometil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-a(]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (intermedio 8, 250 mg, 0,534 mmol), N'-hidroxi-2-metilpropanimidamida (164 mg, 1,60 mmol), K2CO3 (369 mg, 2,67 mmol) y DMF (4 ml) se agitó durante 18 h a 50 °C. La mezcla de reacción se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título (780 mg, 95,8 % de rendimiento), que se usó en el siguiente paso sin más purificación. MS (ESI): masa calc. para C27H31N7O3S, 533,22; m/z encontrado, 534,0 [M+H]+.
[0600] Paso B: (Z*)-N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metoxi)isobutirimidamida. El compuesto del título (50 mg, 24 % de rendimiento) se preparó como un sólido blanco usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1, Paso B usando (Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6 dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metoxi)isobutirimidamida (780 mg, 0,51 mmol) en lugar de 2-(1 -((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida. El compuesto del título se purificó mediante HPLC preparativa utilizando una columna Phenomenex Gemini de 150 mm x 25 mm, 5 pm (eluyente: 20 % a 50 % (v/v) de CH3CN y H2O con 0,05 % de NH3). MS (ESI): masa calc. para C21H27N7O, 393,23; m/z encontrado, 394,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 511,87 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,50 - 7,41 (m, 1H), 6,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,80 -4,64 (m, 1H), 2,56 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,40 -2,27 (m, 2H), 2,26 - 2,17 (m, 1H), 2,09-1,88 (m, 5H), 1,47-1,31 (m, 2H), 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Ejemplo de referencia 151 Síntesis y caracterización:
(Z * )-N '-( (1 -( (1 r ,4 r) -4 -(C ia n o m e til)c ic lo h e x il) -1 ,6 -d ih id ro im id a z o [4 ,5 -a ( ]p ir ro lo [2 ,3 -¿ > ]p ir id in -2 -il)m e to x i) c ic lo p ro p a n o c a rb o x im id a m id a ; s ie n d o la e s t ru c tu ra e l is ó m e ro (Z ) o (E ), y la n o ta c ió n (Z ) y s u e s tru c tu ra c o r re s p o n d ie n te a c o n t in u a c ió n s e e lig e n a rb it ra r ia m e n te
[0601]
Figure imgf000140_0001
[0602] Paso A: (Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6 dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metoxi)ciclopropanocarboximidamida. Una solución de 2-((1r,4r)-4-(2-(clorometil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-ilo)ciclohexil)acetonitrilo (intermedio 8, 250 mg, 0,534 mmol), N’-hidroxiciclopropanocarboximidamida (160 mg, 1,60 mmol), K2CO3 (369 mg, 2,67 mmol) y DMF (4 ml) se agitó durante 18 h a 50 °C. La reacción se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título (780 mg, 96 % de rendimiento), que se usó en el siguiente paso sin más purificación. MS (ESI): masa calc. para C27H29N7O3S, 531,21; m/z encontrado, 532,1 [M+H]+.
[0603] Paso B: (Z*)-N'-((1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-c/]pirrolo[2,3-¿>]piridin-2-il)metoxi)ciclopropanocarboximidamida. El compuesto del título (35 mg, 17 % de rendimiento) se preparó como un sólido blanco usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1, Paso B usando (Z)-N'-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metoxi)ciclopropanocarboximidamida (780 mg, 0,51 mmol) en su lugar de 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-('2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida. El compuesto del título se purificó mediante HPLC preparativa utilizando una columna Phenomenex Gemini de 150 mm x 25 mm, 5 pm (eluyente: 20 % a 50 % (v/v) de CH3CN y H2O con 0,05 % de NH3). MS (ESI): masa calc. para C21H25N7O, 391,21; m/z encontrado, 392,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 511,88 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,47 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,57 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,80 - 4,67 (m, 1H), 2,58 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,42 - 2,27 (m, 2H), 2,09-1,90 (m, 5H), 1,50­ 1,35 (m, 2H), 1,35-1,26 (m, 1H), 0,69 - 0,55 (m, 4H).
Ejemplo de referencia 152 Síntesis y caracterización:
(3R,5R,7R,E*)-N'-((1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metoxi)adamantano-1-carboximidamida; siendo la estructura el isómero (Z) o (E), y la notación (Z) y su estructura correspondiente a continuación se eligen arbitrariamente
[0604]
Figure imgf000140_0002
[0605] Paso A: (3R,5R,7R,E*)-N'-((1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo)metoxi)adamantano-1-carboximidamida. Una solución de 2-((1r,4r)-4-(2-(clorometil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-ilo)ciclohexil)acetonitrilo (Intermedio 8, 76 mg, 0,16 mmol), (3R,5R,7R,Z)-N'-hidroxiadamantano-1-carboximidamida (80 mg, 0,41 mmol), K2CO3 (82 mg, 0,59 mmol) y d Mf (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 45 h. Después de filtrar el sólido, el filtrado se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título (100 mg, 98 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C34H39N7O3S, 625,28; m/z encontrado, 626,4 [M+H]+.
[0606] Paso B: (3R,5R,7R,E*)-N'-((1 -((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metoxi)adamantano-1-carboximidamida. Una solución de (3R,5R,7R,E*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6 dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metoxi)adamantano-1-carboximidamida (100 mg, 0,16 mmol) en THF (0,7 ml) y MeOH (0,7 ml) se trató con 3N NaOH (0,21 ml) ml, 0,64 mmol) durante 18 h a temperatura ambiente. Después de la concentración al vacío, el residuo se purificó por RF-HPLC (10 - 90 % de CH3CN en H2O, 0,1 % de TFA). Las fracciones recogidas se concentraron y el residuo se repartió entre EtOAc y solución acuosa saturada de NaHCÜ3. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (x 4). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (19 mg, 24 %). MS (ESI): masa calc. para C28H35N7O, 485,29; m/z encontrado, 486,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 = 11,04 (br s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,44 (br s, 1H), 6,75 -6,69 (m, 1H), 5,82 (br s, 1H), 5,65 (abra, 1H), 4,83 -4,67 (m, 1H), 4,49 (abra, 2H), 2,66 - 2,49 (m, 2H), 2,43 (d, J =6,1 Hz, 2H), 2,22 - 2,10 (m, 2H), 2,10-1,96 (m, 3H), 1,88 (d, J =3,0 Hz, 4H), 1,82 (d, J =2,5 Hz, 4H), 1,77-1,63 (m, 7H), 1,58-1,34 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 153 Síntesis y caracterización:
(Z*)-N'-((1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihydroimidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metoxi)-2-(piperidin-1 -il)acetimidamida; siendo la estructura el isómero (Z) o (E), y la notación (Z) y su estructura correspondiente a continuación se eligen arbitrariamente
[0607]
Figure imgf000141_0001
[0608] Paso A: N'-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metoxi)-2-(piperidin-1 -yl)acetimidamida. El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 152, Paso A usando N-hidroxi-2-(piperidin-1-il)acetimidamida en lugar de (3R,5R,7R)-N'-hidroxiadamantano-1-carboximidamida para proporcionar el compuesto del título (113 mg, 100 %). MS (ESI): masa calc. para C30H36N8O3S, 588,26; m/z encontrado, 589,3 [M+H]+.
[0609] Paso B: N’-((1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metoxi)-2-(piperidin-1-il)acetimidamida. El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 152, Paso B usando N'-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metoxi)-2-(piperidin-1-il)acetimidamida (113 mg, 0,190 mmol) en lugar de (3R,5R,7R)-N'-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6 dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-il)metoxi)adamantano-1-carboximidamida para proporcionar el compuesto del título (22 mg, 26 %). El compuesto del título se purificó inicialmente mediante cromatografía en columna flash (columna de gel de sílice de 12 g, MeOH al 2-20 % en DCM). Posteriormente, se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (5-95 % de CH3CN en H2O, 0,1 % de TFA). Las fracciones puras de la purificación por HPLC se concentraron y disolvieron en MeOH al 10 % en DCM, se pasaron a través de una columna de 500 mg de carbonato SILICYCLE SPE-R66030B-03P para eliminar el TFA y se eluyeron con MeOH al 10 % en DCM. MS (ESI): masa calc. para C24H32N8O, 448,27; m/z encontrado, 449,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 = 10,65 (br s, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,45 - 7,42 (m, 1H), 6,73 (d, J=2,5 Hz, 1H), 5,40 (br s, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,79 -4,63 (m, 1H), 3,14 (br s, 2H), 2,73 - 2,47 (m, 5H), 2,44 (d, J =6,1 Hz, 2H), 2,28 - 2,11 (m, 3H), 2,11-1,89 (m, 3H), 1,71-1,59 (m, 4H), 1,59-1,39 (m, 4H).
Ejemplo de referencia 154 Síntesis y caracterización:
neopentilo ((1 -((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)carbamato
[0610]
Figure imgf000141_0002
[0611] Se añadió gota a gota cloroformiato de neopentilo (69,9 mg, 0,464 mmol) a una solución de 2-((1r,4r)-4-(2-(aminometil)imidazo[4,5-d]clorhidrato de pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (intermedio 5, 160 mg, 0,422 mmol), trietilamina (0,294 ml, 2,11 mmol) y CH2Cl2 (5 ml) y se agitó durante 30 minutos a 10 °C. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 (10 ml), se lavó con agua (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por TLC preparativa (eluyente: CH2Cl2 : metanol = 10:1) para proporcionar el compuesto del título (50 mg, 28 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C23H30N6O2 , 422,24; m/z encontrado, 423,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 5 11,87 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,47 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,60 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,58 -4,47 (m, 1H), 3,71 (s, 2H), 2,59 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,43 - 2,25 (m, 2H), 2,08-1,84 (m, 5H), 1,47-1,32 (m, 2H), 0,89 (s, 9H).
Ejemplo de referencia 155 Síntesis y caracterización:
1-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-3-(ciclohexilmetil)urea
[0612]
Figure imgf000142_0001
[0613] Paso A: 1-((1 -((1r,4r)-4- (Cianometil)c¡clohex¡l)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-3-(ciclohexilmetil)urea. El compuesto del título (185 mg) se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 70, Paso C usando (isocianatometil)ciclohexano (101 mg, 0,726 mmol) en lugar de isocianatobenceno. El compuesto se purificó mediante cromatografía en columna flash (columna de gel de sílice de 12 g, MeOH al 2-10 % en DCM). MS (ESI): masa calc. para C31H37N7O3S, 587,27; m/z encontrado, 588,3 [M+H]+.
[0614] Paso B: 1-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-3-(ciclohexilmetil)urea. El compuesto del título se preparó usando el producto del Paso A (Ejemplo 155, Paso A) usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1, Paso B (67 mg, 48 % de rendimiento). El compuesto se purificó mediante cromatografía en columna flash (columna de gel de sílice de 12 g, MeOH al 2-10 % en DCM). MS (ESI): masa calc. para C25H33N7O, 447,27; m/z encontrado, 448,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 = 11,95 (br s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,44 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 6,68 (br s, 2H), 5,44 (br s, 1H), 4,83 (br d, J =5,6 Hz, 2H), 4,65 (br s, 1H), 3,01 (t, J =6,1 Hz, 2H), 2,47 (br s, 2H), 2,32 (d, J =6,4 Hz, 2H), 2,14-1,87 (m, 5H), 1,67-1,52 (m, 5H), 1,44-1,23 (m, 3H), 1,17 - 0,98 (m, 2H), 0,88 - 0,73 (m, 2H)).
Ejemplo de referencia 156 Síntesis y caracterización:
(3R,5R,7 R)-N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)adamantano-1-carboximidamida
[0615]
Figure imgf000142_0002
[0616] Paso A: (3R,5R,7R)-N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)adamantano-1-carboximidamida. Una solución de 2-((1r,4r)-4-(2-(clorometil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (Intermedio 8, 76 mg, 0,16 mmol), (3R,5R,7R)-adamantano-1-carboximidamida (88 mg, 0,41 mmol), K2CO3 (80 mg, 0,58 mmol), y se agitó DMF (2 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Después de filtrar el sólido, el filtrado se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título (98 mg, 99 % de rendimiento) como un aceite, que se llevó al siguiente paso sin más purificación. MS (ESI): masa calc. para C34H39N7O2S, 609,29; m/z encontrado, 610,3 [M+H]+.
[0617] Paso B: (3R,5R,7R)-N-((1-((1r,4r)-4-(Cianomet'¡l)c'¡clohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)adamantano-1-carboximidamida. Una mezcla de (3R,5R,7R)-N-('(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)adamantano-1-carboximidamida (98 mg, 0,16 mmol), 3 M NaOH (ac) (0,11 ml, 0,33 mmol), THF (1 ml) y se agitó MeOH (1 ml) a TA durante 18 h y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (10 - 90 % de CH3CN en H2O, 0,1 % de TFA) para dar un aceite transparente. Este material se repartió entre EtOAc y NaHCO3 (ac) saturado. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (x 4). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (62 mg, 83 %). MS (ESI): masa calc. para C28H35N7 , 469,30; m/z encontrado, 470,4 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 59,64 (br s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,45 - 7,41 (m, 1H), 6,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,11 (br s, 2H), 4,74 (br s, 1H), 2,45 (br s, 2H), 2,39 (d, J =6,6 Hz, 2H), 2,25 - 2,09 (m, 6H), 2,05-1,94 (m, 6H), 1,90-1,47 (m, 10H).
Ejemplo 157 Síntesis y caracterización:
3-ciano-N-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)propanamida
[0618]
Figure imgf000143_0001
[0619] Se añadió HATU (100 mg, 0,264 mmol) a una solución de 2-((1r,4r)-4-(2-(aminometil)imidazo[4 Clorhidrato de,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (Intermedio 5, 100 mg, 0,264 mmol), ácido 3-cianopropanoico (26,1 mg, 0,264 mmol), DIeA (0,230 ml, 1,32 mmol) y CH2Cl2 (5 ml) y se agitó durante 0,5 ha 10 °C. La reacción se diluyó con CH2Cl2 (10 ml), se lavó con agua (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por TLC preparativa (eluyente: CH2Ch: metanol = 10:1) para proporcionar el compuesto del título (30 mg, 29 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C21H23N7O, 389,20; m/z encontrado, 390,2 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 511,90 (s, 1H), 8,76 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,48 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,72 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,62 -4,47 (m, 1H), 2,69 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,57 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,43 - 2,24 (m, 2H), 2,11-1,87 (m, 5H), 1,47-1,30 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 158 Síntesis y caracterización:
ferc-butilo ((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridina-2-il)metil)carbamato
[0620]
Figure imgf000143_0002
[0621] Paso A: terc-butilo ((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)carbamato. Una solución de 2-((1r,4r)-4-((5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclohexil)acetonitrilo (Intermedio 1, 1,00 g, 2,28 mmol), carbamato de ferc-butilo (2-oxoetilo) (0,820 g, 5,20 mmol) e hidrosulfito de sodio (1,17 g, 5,69 mmol) en DMSO (3ml), MeOH (10 ml) y se calentó agua destilada (5 ml) en un tubo de presión a 100 °C durante 15 h. La reacción se concentró a sequedad y el residuo se repartió entre CH2Cl2 y agua. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y la capa acuosa se volvió a extraer con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (columna de gel de sílice de 36 g, 30-100 % de EtOAc en heptanos) para proporcionar el compuesto del título (748 mg, 60 % de rendimiento) como un sólido blanco, MS (ESI): masa calculada. para C28H32N6O4S, 548,2; m/z encontrado, 549,3 [M+H]+.
[0622] Paso B: terc-butilo ((1-((7r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2 il)metil)carbamato. El compuesto del título (64 mg, 86 %) se preparó como un sólido blanco usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 156, Paso B usando ferc-butil ((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)carbamato (100 mg, 0,18 mmol) en lugar de (3R,5R,7R)-N-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)adamantano-1-carboximidamida. El compuesto del título se purificó inicialmente mediante HPLC de fase inversa (10 - 90 % de CH3CN en H2O, 0,1 % de TFA). Las fracciones puras se disolvieron en MeOH al 10 % en DCM, se pasaron a través de una columna de 500 mg de carbonato SILICYCLE SPE-R66030B-03P para eliminar el TFA y se eluyeron con MeOH al 10 % en DCM. MS (ESI): masa calc. para C22H28N6O2 , 408,23; m/z encontrado, 409,2 [M+H]+. 1H r Mn (400 MHz, CDCb) 5 = 11,41 - 11,26 (m, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,48 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 6,76 -6,70 (m, 1H), 6,08 (br s, 1H), 4,75 (br d, J =6,1 Hz, 3H), 2,54 (br s, 2H), 2,42 (d, J =6,6 Hz, 2H), 2,24 - 2,09 (m, 3H), 2,09-1,95 (m, 3H), 1,87 (br s, 1H), 1,49 (m, 9H).
Ejemplo de referencia 159 Síntesis y caracterización:
2-((1r,4r)-4-(2-(Azetidin-3-il)imidazo[4,5-a(]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0623]
Figure imgf000144_0001
[0624] Una solución de 2-((1r,4r)-4-((1-((4-bromofenil)sulfonil)-5-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclohexil)acetonitrilo (519 mg, 1,00 mmol), preparado en el Ejemplo 128, Paso A, 3-formilazetidin-1-carboxilato de terc-butilo, (371 mg, 2,00 mmol), ditionito de sodio (523 mg, 3,00 mmol), DMSO (2,5 ml) y agua (0,15 ml) se calentaron a 100 °C durante 16 horas. Se añadió agua (20 ml). El precipitado que se formó se recogió por filtración y se purificó por cromatografía en columna flash. A este material se le añadió CH2Cl2 (5 ml) y TFA (1 ml) y se agitó durante 0,5 h. La reacción se concentró a sequedad. Al residuo se le añadió CH2Cl2 (10 ml) y NaHCO3 saturado (10 ml), la capa orgánica se recogió y se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en NaOH (1 M)/THF/MeOH (1 ml/1 ml/1 ml) y se calentó a 80 °C durante 1 h. La reacción se concentró hasta sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash para proporcionar el compuesto del título (5,00 mg, 1 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C19H22N6 , 334,19; m/z encontrado, 335,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla): 58,97 (s, 1H), 8,84 - 8,71 (m, 1H), 7,40 - 7,31 (m, 1H), 6,68 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,38 -4,20 (m, 3H), 4,04 - 3,87 (m, 3H), 2,68 - 2,32 (m, 4H), 2,27-1,85 (m, 5H), 1,50-1,35 (m, 2H).
Ejemplo 160 Síntesis y caracterización:
3-(3-(1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-il)azetidin-1 -il)-3-oxopropanonitrilo
[0625]
Figure imgf000144_0002
[0626] Una solución de 2-((1r,4r)-4-(2-(Azetidin-3-il)imidazo[4,5-a(]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (30,0 mg, 0,0900 mmol), preparado en el Ejemplo 159, y 2,5-dioxopirrolidin-1-il 2-cianoacetato (32,7 mg, 0,179 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió agua (1 ml) y la fase orgánica se recogió y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash para proporcionar el compuesto del título (9 mg, 25 % de rendimiento). Ms (ESI): masa calc. para C22H23N7O, 401,2; m/z encontrado, 402,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla): 59,45 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,49 - 7,34 (m, 1H), 6,81 -6,54 (m, 1H), 5,21 - 5,02 (m, 1H), 4,77 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,57 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,47 - 4,29 (m, 1H), 4,32 - 4,12 (m, 1H), 3,78 - 3,52 (m, 1H), 3,37 (d, J = 3,8 Hz, 2H), 2,54 -2,40 (m, 4H), 2,33-1,91 (m, 5H), 1,53-1,37 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 161 Síntesis y caracterización:
(1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metilo (2-metoxietil)carbamato
[0627]
Figure imgf000145_0001
[0628] Paso A: (1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b/piridin-2-il)metilo (2-metoxietil)carbamato. Una solución de 2-(( 7r,4rJ-4-(2-(hidroximetil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (Intermedio 7, 100 mg, 0,222 mmol) y 1-isocianato-2-metoxietano (45 mg, 0,45 mmol) se calentó a 60 °C durante 16 h. CLEM mostró que quedaba material de partida, por lo que se continuó calentando durante 24 h. Después de lo cual se añadió más 1-isocianato-2-metoxietano (45 mg, 0,45 mmol) y la reacción se calentó a 60 °C durante 18 h, luego se calentó a 80 °C durante 68 h. La reacción se concentró hasta sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (columna de gel de sílice de 12 g, 0-100 % de EtOAc en heptanos, luego 10 % de MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título como una mezcla impura (2:1 de producto y material de partida, 159 mg) como un sólido blanquecino que se usó tal cual en la reacción posterior. MS (ESI): masa calc. para C27H30N6O5S, 550,2; m/z encontrado, 551,2 [M+H]+.
[0629] Paso B: (1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metilo (2-metoxietil)carbamato. El compuesto del título (30 mg, 25 %) se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 156, Paso B usando (1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil (2-metoxietil)carbamato (159 mg, 0,290 mmol) en lugar de (3R,5R,7R)-N-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)adamantano-1-carboximidamida. El compuesto se purificó mediante HPLC de fase inversa usando una columna Varian Pursuit XRs5 Diphenyl 100 x 30 mm (eluyente: CH3CN al 5 - 95 % en H2O, TFA al 0,1 %). Las fracciones puras se concentraron y disolvieron en MeOH al 10 % en DCM, se pasaron a través de una columna de 500 mg de carbonato SILICYCLE SPE-R66030B-03P para eliminar el TFA y se eluyeron con MeOH al 10 % en DCM. MS (ESI): masa calc. para C21H26N6O3 , 410,2; m/z encontrado, 411,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 = 11,51 (br s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,46 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 6,74 -6,64 (m, 1H), 5,70 (br s, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,52 (br s, 1H), 3,53 - 3,47 (m, 2H), 3,47 - 3,40 (m, 1H), 3,38 - 3,29 (m, 3H), 2,52 (br s, 2H), 2,41 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,23-1,91 (m, 6H), 1,56-1,34 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 162 Síntesis y caracterización:
2-((1r,4r)-4-(2-((((R)-Metil(oxo)(fenil)-A6-sulfanilideno)amino)metil)imidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0630]
Figure imgf000145_0002
[0631] U n a s o lu c ió n d e 2 - ( (1 r ,4 r ) -4 - (2 - (c lo ro m e t i l) -6 - ( fe n ils u lfo n il) im id a z o [4 ,5 -a ]p ir ro lo [2 ,3 -b ]p ir id in -1 (6 H ) -il) c ic lo h e x il)a c e to n it r i lo ( In te rm e d io 8 , 91 m g , 0 ,19 m m o l) , (R )-(S -m e t i ls u lfo n im id o il)b e n c e n o (36 m g , 0 ,23 m m o l) y N a H C O 3 (24 ,5 m g , 0 ,292 m m o l) s e m e z c la ro n e n C H 3C N (3 m l) y s e c a le n ta ro n a 130 °C d u ra n te 20 h o ra s . L a re a c c ió n se c o n c e n tró a sequedad y el residuo se disolvió en MeOH/THF/NaOH (1 M) (1 ml/1 ml/1 ml) y se calentó a 80 °C durante 1 h. La reacción se concentró a sequedad y el residuo se repartió entre CH2Cl2 y agua (5 ml/5 ml). La capa orgánica se recogió, se concentró a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash para proporcionar el compuesto del título (10 mg, 12 % de rendimiento). Ms (ESI): masa calc. para C24H26N6OS, 446,2; m/z encontrado, 447,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla): 510,53 - 10,14 (m, 1H), 8,74 - 8,57 (m, 1H), 7,99 - 7,82 (m, 2H), 7,69 - 7,45 (m, 3H), 7,41 - 7,26 (m, 1H), 6,79 -6,58 (m, 1H), 4,92 - 4,62 (m, 1H), 4,58 -4,36 (m, 1H), 4,36 -4,19 (m, 1H), 3,21 - 3,00 (m, 3H)), 2,64 - 2,28 (m, 4H), 2,22-1,95 (m, 5H), 1,57-1,34 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 163 Síntesis y caracterización:
2-((7r,4r)-4-(2-((((S)-metil(oxo)(fenil)-A6-sulfaniliden)amino)metil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0632]
Figure imgf000146_0001
[0633] El compuesto del título (42 mg, 48 % de rendimiento) se preparó usando condiciones análogas al Ejemplo 163 usando 2-((7r,4r)-4-(2-(clorometil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-c/]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (Intermedio 8, 91 mg, 0,19 mmol) y (S)-(S-metilsulfonimidoil)benceno (36 mg, 0,23 mmol) en lugar de (R)-(S-metilsulfonimidoil)benceno. MS (ESI): masa calc. para C24H26N6OS, 446,2; m/z encontrado, 447,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 511,41 - 11,18 (s, 1H), 8,93 - 8,57 (s, 1H), 8,10 - 7,82 (m, 2H), 7,74 - 7,46 (m, 3H), 7,42 - 7,29 (m, 1H), 6,91 -6,55 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,04 -4,68 (m, 1H), 4,62 -4,38 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,38 -4,19 (m, 1H)), 3,32 - 2,92 (m, 3H), 2,58 - 2,32 (m, 4H), 2,20-1,98 (m, 5H), 1,58-1,35 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 164 Síntesis y caracterización:
2-(( 7r,4r)-4-(2-(1 -acetilpiperidin-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-//)ciclohexil)acetonitrilo
[0634]
Figure imgf000146_0002
[0635] Paso A: terc-butil 4-(1 -((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)piperidin-1 -carboxilato. A una solución de 2-((1r,4r)-4-((5-amino-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclohexil)acetonitrilo (Al intermedio 2, 250 mg, 0,569 mmol) en DMSO (5 ml) y MeOH (1 ml) en un vial para microondas se le añadió 1-Boc-4-piperidinacarboxaldehído (146 mg, 0,683 mmol), seguido de hidrosulfito de sodio (291 mg, 1,42 mmol). Se tapó el vial y se calentó a 100 °C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (5 ml) y se agitó durante 5 minutos. El precipitado blanco que se formó se recogió por filtración, se lavó con agua (50 ml) y se dejó secar por completo. El sólido se recogió en un matraz de fondo redondo disolviéndolo en EtOAc. La fase orgánica se concentró a sequedad para dar el compuesto del título como un sólido blanco, que se usó sin purificación adicional. MS (ESI): masa calc. para C32H38N6O4S, 602,3; m/z encontrado, 603,3 [M+H]+.
[0636] Paso B: Clorhidrato de 2-((7r,4r)-4-(6-(fenilsulfonil)-2-(piperidin-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. A una solución de ferc-butil 4-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-¿>]piridin-2-il)piperidin-1-carboxilato (336 mg, 0,557 mmol) en CH2CI2 (3,9 ml) a temperatura ambiente se añadió 4 M HCl en dioxano (3,9 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La reacción se concentró a sequedad y luego se secó al vacío durante 20 minutos para proporcionar el compuesto del título como la sal de HCl como un polvo de color blanquecino. MS (ESI): masa calc. para C27H30N6O2S, 502,2; m/z encontrado, 503,3 [M+H|+.
[0637] Paso C: 2-((1r,4r)-4-(2-(1-acetilpiperidin-4-il)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. A una solución de 2-(( 1r,4r)-4-(6-(fenilsulfonil)-2-(piperidin-4-il)imidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-1 A clorhidrato de (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (100 mg, 0,185 mmol) en CH2Cl2 (2,7 ml) se le añadió trietilamina (0,258 ml, 1,86 mmol) y se enfrió a 0 °C. A continuación, se añadió cloruro de acetilo (0,0158 ml, 0,223 mmol) y se agitó a 0 °C durante 15 minutos. La reacción se inactivó mediante la adición de 1 ml de NaHCO3 acuoso saturado. La reacción se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash. El producto purificado se trituró adicionalmente con CH3CN y los sólidos se recogieron por filtración para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C29H32N6O3S, 544,2; m/z encontrado, 545,3 [M+H]+.
[0638] Paso D: 2-(( 1r,4r)-4-(2-(1 -acetilpiperidin-4-il)imidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. El compuesto del título (27,5 mg, 37 % de rendimiento) se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo I, Paso B usando 2-((1r,4r)-4-(2-(1-acetilpiperidin-4-il)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (101 mg, 0,185 mmol) en lugar de 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida. El material bruto se purificó en una columna de gel de sílice de 12 gramos utilizando (2N NH3 en MeOH) del 0 al 10 % en DCM para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calc. para C23H28N6O, 404,2; m/z encontrado, 405,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 I I , 84 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,56 - 7,34 (m, 1H), 6,71 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,63 -4,52 (m, 1H), 4,52 - 4,42 (m, 1H), 3,98 -3,88 (m, 1H), 3,55 - 3,42 (m, 1H), 3,31 - 3,22 (m, 1H), 2,86 - 2,73 (m, 1H), 2,61 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,47 - 2,38 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,03-1,96 (m, 3H), 1,96-1,80 (m, 5H), 1,73-1,58 (m, 1H), 1,58-1,43 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 165 Síntesis y caracterización:
2-((1r,4r)-4-(2-((3-ciclopropil-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-il)metil)imidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0639]
Figure imgf000147_0001
[0640] Una solución de (EZ)-N-((1 -((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-N'-hidroxiciclopropanocarboximidamida, como se prepara en el Ejemplo 110 (73 mg, 0,17 mmol), CDI (30 mg, 0,19 mmol) y THF (2 ml) se agitó durante 1,5 h a 70 °C. La reacción se concentró a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash y HPLC preparativa usando una columna Phenomenex Gemini de 150 mm x 25 mm, 10 gm (eluyente: 23 % a 53 % (v/v) de CH3CN y H2O con NH3 al 0,05 %) para proporcionar el compuesto del título (40 mg, 56 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C22H23N7O2 , 417,2; m/z encontrado, 418,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 511,93 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,54 - 7,46 (m, 1H), 6,79 -6,71 (m, 1H), 5,44 (s, 2H)), 4,67 -4,53 (m, 1H), 2,61 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,43 - 2,28 (m, 2H), 2,12-1,89 (m, 6H), 1,55-1,38 (m, 2H), 0,94 - 0,78 (m, 4H).
Ejemplo de referencia 166 Síntesis y caracterización:
2-((1r,4r)-4-(2-(1 -(Oxazol-4-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il)imidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0641]
Figure imgf000148_0001
[0642] Paso A: 2-(( 1r,4r)-4-(2-(1 -(Oxazol-4-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. A un vial de microondas de 10 ml se añadió 2-((1r,4r)-4-(6-(fenilsulfonil)-2-(1 H-pirazol-4-il)imidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (preparado en el Ejemplo 123, Paso A, 189 mg, 0,389 mmol) como un sólido, seguido de la adición de DMF (0,833 ml), CS2CO3 (588 mg, 1,81 mmol) y bromhidrato de 4-(bromometil)oxazol (189 mg, 0,778 mmol). El vial se selló y el contenido se calentó a 80 °C usando un bloque de calentamiento durante 4 h y luego se dejó que la reacción se enfriara lentamente a temperatura ambiente. La reacción se añadió a 50 ml de agua con agitación. La reacción se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml), se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (40 g de SiO2 , 0-5 % de 2N NH3-MeOH/EA durante 7 CV) para proporcionar el compuesto del título (116 mg, 53 % de rendimiento) como un sólido marrón oscuro. MS (ESI): masa calc. para C29H26N8O3S, 566,2; m/z encontrado, 567,2 [M+H]+.
[0643] Paso B: 2-((1r,4r)-4-(2-(1-(Oxazol-4-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. El compuesto del título se preparó utilizando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1, Paso B. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (24 g de SiO2 , 0-10 % de 2N NH3-MeOH/EA durante 12 CV) para producir el compuesto del título (57 mg, 59 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C23H22N8O, 426,2; m/z encontrado, 427,2 [M+h ]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds): 5 11,90 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,41 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 0,8 Hz, 1H)), 8,19 (q, J = 0,9 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 3,5, 1,9 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,63 -4,44 (m, 1H), 2,58 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,49 - 2,39 (m, 2H), 2,13-1,91 (m, 5H), 1,47-1,30 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 167 Síntesis y caracterización:
2-(1 -((1r,4r)-4-(C¡anometil)ciclohex¡l)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-W-('( 1r,4r)-4-(trimetilsilil)ciclohexil)acetamida
[0644]
Figure imgf000148_0002
[0645] A una solución de 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexilo)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sodio (Intermedio 4, 60,0 mg, 0,170 mmol) y (1r,4r)-4-(trimetilsililo)ciclohexanamina (preparada en el Ejemplo 135, Paso E, 43 mg, 0,25 mmol) en d Mf (3ml) se añadieron PyBOP (174 mg, 0,334 mmol) y DIPEA (0,10 ml, 0,58 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 H. La reacción se concentró hasta sequedad, al residuo se le añadió agua y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa utilizando una columna Varian Pursuit XRs5 Diphenyl 100 X 30 mm (eluyente: 10 - 90 % CH3CN en H2O, 0,1 % TFA) dos veces para proporcionar el compuesto del título (20 mg, 20 % rendimiento) como un sólido blanquecino. MS (ESI): masa calc. para C27H38N6OS¡, 490,3; m/z encontrado 491,4, [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 = 8,84 (s, 1H), 7,78 (d, J =3,0 Hz, 1H), 7,13 (br d, J =3,0 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,71 (br s, 1H), 3,70 - 3,58 (m, 1H), 2,70 (s, 1H), 2,61 (br d, J =5,6 Hz, 3H), 2,30 - 2,13 (m, 5H), 2,12 -2,00 (m, 2H), 1,94-1,77 (m, 2H), 1,68-1,48 (m, 2H), 1,41-1,18 (m, 4H), 0,56 (br t, J =10,9 Hz, 1H), 0,00 (s, 9H).
Ejemplo 168 Síntesis y caracterización:
2-((1r,4r)-4-(2-(1-(2-Hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0646]
Figure imgf000149_0001
[0647] Paso A: 2-(( 1r,4r)-4-(2-(1 -(2-Hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)-6-(fenilsulfonilo)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. Una solución de 2-((1r,4r)-4-(6-(fenilsulfonil)-2-(piperidin-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-//)ciclohexil)acetonitrilo, preparado en el Ejemplo 165, Paso B, (100 mg, 0,185 mmol), óxido de isobutileno (0,165 ml, 1,86 mmol) y CS2CO3 (212 mg, 0,649 mmol)) en CH3CN (1 ml) se calentó a 130 °C en el microondas durante 1 hora. La reacción se diluyó con agua (25 ml) y CH2Cl2 (5 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título como un líquido transparente. aceite, que se utilizó sin más purificación. MS (ESI): masa calc. para C31H38N6O3S, 574,3; m/z encontrado, 575,2 [M+H]+.
[0648] Paso B: 2-((1r,4r)-4-(2-(1-(2-Hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)imidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. El compuesto del título (30,3 mg, 38 % de rendimiento) se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1, Paso B usando 2-((1r,4r)-4-(2-(1-(2-Hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (106 mg, 0,184 mmol) en lugar de 2-(1-((1r,4r)-4-(C¡anometil)c¡clohex¡l)-6-(fen¡ísulfon¡l)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida. El material bruto se purificó en una columna de gel de sílice de 12 gramos utilizando (2N NH3 en MeOH) del 0 al 10 % en DCM para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calc. para C25H34N6O, 434,3; m/z encontrado, 435,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 511,82 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 1H), 6,70 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,61 -4,40 (m, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,12 - 2,98 (m, 3H), 2,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,39 - 2,30 (m, 4H), 2,25 (s, 2H)), 2,07-1,92 (m, 4H), 1,94-1,85 (m, 3H), 1,85-1,76 (m, 2H), 1,58-1,41 (m, 2H), 1,11 (s, 6 H).
Ejemplo de referencia 169 Síntesis y caracterización:
2-((1r,4r)-4-(2-(4-(4-Etinilbenzoil)fenil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0649]
Figure imgf000149_0002
[0650] Paso A: 2-((1r,4r)-4-(2-(4-(4-Formilbenzoil)fenil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b/piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. 2-((1r,4r)-4-(2-(4-(4-(H¡drox¡met¡l)benzo¡l)fen¡l)¡m¡dazo[4,5-a(]p¡rro¡o[2,3-b]p¡r¡d¡n-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo, como se preparó en el Ejemplo 121, (243 mg, 0,496 mmol) se disolvió en CH2CL (13 ml) y DMF (4 ml) con calentamiento suave con una pistola de calor y luego se enfrió a temperatura ambiente. A continuación, se añadió peryodinano de Dess-Martin (234 mg, 0,550 mmol) en dos porciones de 117 mg. Después de esa última adición, la reacción se agitó durante 15 minutos más. La reacción se concentró a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash para proporcionar el compuesto del título (165 mg, 68,2 % de rendimiento) como un sólido de color canela claro. MS (ESI): masa calc. para C30H25N5O2 , 487,2; m/z encontrado, 488,2 [M+H]+.
[0651] Paso B: (2-oxo-1-(1A4,2A4-triaza-1,2-dien-1-iliden)propil)fosfonato de dimetilo. A una solución de dimetil (2-oxopropil)fosfonato (1000 mg, 6,02 mmol) en CH3CN (3,5 ml) se añadió azida de tosil (1,108 ml, 7,224 mmol) a temperatura ambiente. A continuación, se añadió K2CO3 (1,165 g, 8,428 mmol)) y la reacción se agitó durante 2 h. A continuación, se añadieron 15 ml de NH4Cl acuoso saturado y la reacción se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a sequedad. El material se disolvió en 6 ml de MeCN para obtener una solución de aproximadamente 1 M, que se usó tal cual en la siguiente reacción.
[0652] Paso C: 2-((1r,4r)-4-(2-(4-(4-Etinilbenzoil)fenil)imidazo[4,5-c/]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-//)ciclohexil)acetonitrilo. 2 ((7r,4r)-4-(2-(4-(4-Formilbenzoil)fenil)imidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (165 mg, 0,338 mmol) se disolvió en MeOH (20 ml) y una solución de dimetil (2-oxo-1-(1A4,2A4-triaza-1,2-dien-1-ilideno Se añadió)propil)fosfonato (1 M en CH3CN, 1,015 ml, 1,015 mmol). A esta solución se le añadió K2CO3 (234 mg, 1,69 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con NaHCO3 acuoso saturado (2 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad. El material bruto se purificó en una columna de gel de sílice de 24 gramos usando MeOH del 0 al 10 % en DCM para proporcionar el compuesto del título (33 mg, rendimiento del 20 %) como un sólido de color canela. MS (ESI): masa calc. para C31H25N5O, 483,2; m/z encontrado, 484,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb): 512,37 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,90 - 7,74 (m, 4H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,59 - 7,52 (m, 1H), 6,82 -6,69 (m, 1H), 4,65 -4,43 (m, 1H), 3,30 (s, 1H), 2,77 - 2,54 (m, 2H)), 2,41 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,23 - 2,02 (m, 5H), 1,50-1,29 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 170 Síntesis y caracterización:
2-((7r,4r)-4-(2-(4-(4-Etinilbenzoil)fenetil)imidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0653]
Figure imgf000150_0001
[0654] Paso A: (E)-3-(4-(4-Bromobenzoil)fenil)acrilaldehído. Se añadió Pd(OAc) 2 (0,033 g, 0,15 mmol) a una solución de 4,4'-dibromobenzofenona (1,00 g, 2,94 mmol), acroleína (0,247 g, 4,41 mmol), carbonato de potasio (0,813 g, 5,88 mmol), cloruro de benciltrietilamonio (0,670 g, 2,94 mmol), tamices moleculares de 4 Á (1 g) y DMF seca (14 ml) en N2 y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 60 °C en un tubo de microondas. La solución se filtró, el filtrado se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. MS (ESI): masa calc. para C16HnBrO2 , 313,99; m/z encontrado, 317,2 [M+H]+.
[0655] Paso B: (4-bromofenil)(4-(3-hidroxipropil)fenil)metanona. Una solución de (E)-3-(4-(4-bromobenzoil)fenil)acrilaldehído (864 mg, 2,74 mmol), Pt/C (160 mg, 5 %) y acetato de etilo (40 ml) se agitó durante 12 h. a 15 °C bajo H2. La TLC mostró que quedaba una pequeña cantidad de (E)-3-(4-(4-bromobenzoil)fenil)acrilaldehído, por lo que la mezcla de reacción se filtró y se añadió más Pt/C (100 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 6 h a 15 °C bajo H2. La solución se filtró y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash para proporcionar el compuesto del título (266 mg, 30 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,69 - 7,59 (m, 4H), 7,34 - 7,29 (m, 1H), 7,38 - 7,25 (m, 1H), 3,70 (t, J =6,4 Hz, 2H), 2,81 (t, J =7,6 Hz, 2H), 1,99-1,86 (m, 2H).
[0656] Paso C: 3-(4-(4-Bromobenzoil)fenil)propanal. Se añadió peryodinano de Dess-Martin (424 mg, 1,00 mmol) a una solución de (4-bromofenil)(4-(3-hidroxipropil)fenil)metanona (266 mg, 0,833 mmol) y CH2CL (14 ml) a 0 °C y se agitó durante la noche a 15 °C. La TLC mostró que quedaba parte de (4-bromofenil)(4-(3-hidroxipropil)fenil)metanona, por lo que se añadió más peryodinano de Dess-Martin (134 mg, 0,316 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó durante 3 h más. a 15 °C. La reacción se inactivó con NaHCO3 saturado y Na2S2O3 saturado (1: 1,30 ml) y la reacción se agitó durante 30 minutos a 15 °C. La reacción se extrajo con CH2CL (30 ml), la capa orgánica se lavó con salmuera (40 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 100:0 a 12:88) para proporcionar el compuesto del título (120 mg, 45 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 59,84 (s, 1H), 7,75 - 7,69 (m, 2H), 7,68 - 7,60 (m, 4H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,09 - 2,99 (m, 2H), 2,89 - 2,80 (m, 2H).
[0657] Paso D: 2-(( 1r,4r)-4-(2-(4-(4-Bromobenzoil)fenetil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. Una solución de 3-(4-(4-bromobenzoil)fenil)propanal (303 mg, 0,956 mmol), 2-((1r,4r)-4-((5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclohexil)acetonitrilo (intermedio 1,280 mg, 0,637 mmol), hidrosulfito de sodio (555 mg, 3,19 mmol), d Ms O (2,5 ml), MeOH (7,5 ml)), y se agitó agua (5 ml) durante 7 h a 100 °C en un tubo de microondas. La mezcla se concentró a sequedad, se lavó con agua (10 ml X 3), se filtró y se secó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash para proporcionar el compuesto del título (360 mg, 74 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C37H32BrN5Ü3S, 705,14; m/z encontrado, 707,9 [M+H]+.
[0658] Paso E: 2-((7r,4r,)-4-(6-(Fen¡lsulfon¡l)-2-(4-(4-((trimet¡ls¡l¡l)et¡n¡l)benzo¡l)fenet¡l)¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-1(6H)-¡l)c¡clohexil)aceton¡tr¡lo. Se añad¡ó tr¡met¡ls¡l¡lacet¡leno (348 mg, 3,54 mmol) a una soluc¡ón de 2-((1r,4r)-4-(2-(4-(4-bromobenzo¡l)fenet¡l)-6-(fen¡lsulfon¡l)¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1 (6H)-¡l)c¡clohex¡l)aceton¡tr¡lo (250 mg, 0,35 mmol), CuI (8,1 mg, 0,042 mmol), tetrak¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o(0) (82 mg, 0,071 mmol), tr¡et¡lam¡na (430 mg, 4,25 mmol) y DMF (6 ml) bajo Ar en un rec¡p¡ente de m¡croondas. El rec¡p¡ente se tapó y se ¡rrad¡ó a 110 °C durante 40 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se concentró a sequedad y se pur¡f¡có por cromatografía flash en columna (eluyente: éter de petróleo: acetato de et¡lo = 100:0 a 42:58) para proporc¡onar el compuesto del título. MS (ESI): masa calc. para C42H41N5Ü3SS¡, 723,27; m/z encontrado, 724,3 [M+H]+.
[0659] Paso F: 2-((1r,4r)-4-(2-(4-(4-Et¡n¡lbenzo¡l)fenet¡l)¡m¡dazo[4,5-a(]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1 (6H)-//)c¡clohex¡l)aceton¡tr¡lo. El compuesto del título (50 mg, 43 % de rend¡m¡ento) se preparó como un sól¡do amar¡llo claro usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 1, Paso B usando 2-((1r,4r)-4-(6-(fen¡lsulfon¡l)-2-(4-(4-((tr'imetilsilil)etinil)benzoil)fenetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (220 mg, 0,220 mmol) en lugar de 2-(1 -((1r,4r)-4-(c¡anomet¡l)c¡clohex¡l)-6-(fen¡lsulfon¡l)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pir'idin-2-il)-N-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)acetam¡da. El compuesto se pur¡f¡có ¡n¡c¡almente med¡ante cromatografía en columna flash (eluyente: éter de petróleo: acetato de et¡lo = 100:0 a 0:100). El compuesto se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente por HPLC preparat¡va con una columna Boston Green ODS de 150 mm x 30 mm, 5 gm (eluyente: 30 % a 60 % (v/v) CH3CN y H2O con 0,1 % TFA). MS (ESI): masa calc. para C33H29N5O, 511,2; m/z encontrado, 512,0 [M+H]+. 1H RMN (400MHz, CDCh): 510,59 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,78 - 7,71 (m, 4H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,47 - 7,35 (m, 3H), 6,69 (s, 1H), 4,46 - 4,17 (m, 1H), 3,49 - 3,36 (m, 2H), 3,35 - 3,27 (m, 2H), 3,25 (s, 1H), 2,69 - 2,47 (m, 2H), 2,44 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,23 - 2,12 (m, 2H), 2,11 - 2,02 (m, 1H), 1,97-1,82 (m, 2H), 1,54-1,37 (m, 2H).
Ejemplo de referenc¡a 171 Síntes¡s y caracter¡zac¡ón:
1 -((1 -((1r,4r)-4-(c¡anomet¡l)c¡clohex¡l)-1,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-3-¡soprop¡lurea
[0660]
Figure imgf000151_0001
[0661] Paso A: 1-((1-((1r,4r)-4-(C¡anomet¡l)c¡clohex¡l)-6-(fen¡lsulfon¡l)-1,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-c/]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-3-¡soprop¡lurea. Una soluc¡ón de 2-((1r,4r)-4-(2-(am¡nomet¡l)-6-(fen¡lsulfon¡l)¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1 (6H)-¡l)c¡clohex¡l)aceton¡tr¡lo (¡ntermed¡o 5, 136 mg, 0,242 mmol), 2-¡soc¡anatopropano (110 mg, 1,29 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0,168 ml, 1,21 mmol) en DMF (1,5 ml) se agitó a temperatura amb¡ente durante 24 h. La reacc¡ón se concentró hasta sequedad y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna flash para proporc¡onar el compuesto del título (200 mg). MS (ESI): masa calc. para C27H31N7O3S, 533,2; m/z encontrado, 534,3 [M+H]+.
[0662] Paso B: 1 -((1 -((1r,4r)-4-(C¡anomet¡l)c¡clohex¡l)-1,6-dihidroimidazo[4,5-ó]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-3-¡soprop¡lurea. Una mezcla de 1-((1-((1r,4r)-4-(c¡anomet¡l)c¡clohex¡l)-6-(fen¡lsulfon¡l)-1,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-3-¡soprop¡lurea (200 mg, 0,370 mmol), 3 M NaOH (acuoso) (0,25 ml, 0,75 mmol), THF (1 ml) y MeOH (1 ml) se agitó a TA durante 15 h y se concentró al vacío. El res¡duo se repart¡ó entre CH2Cl2 y agua. La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró, se concentró y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna flash (MeOH al 2-10 % en CH2Cl2) para dar el compuesto del título como un sól¡do blanco (54 mg, 37 %). MS (ESI): masa calc. para C21H27N7O, 393,2; m/z encontrado, 394,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 512,19 (br s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,44 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 6,67 (br s, 2H), 5,29 (br s, 1H), 4,82 (d, J =5,6 Hz, 2H), 4,66 (br s, 1H), 3,95 - 3,83 (m, 1H), 2,74 (br s, 1H), 2,46 (br s, 2H), 2,40 - 2,25 (m, 2H), 2,08 (br d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,97 (br s, 2H), 1,43-1,25 (m, 2H), 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo de referenc¡a 172 Síntes¡s y caracter¡zac¡ón:
1-((1r,4r)-4-(C¡anomet¡l)c¡clohex¡l)-N-¡soprop¡l-1,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na-2-carboxam¡da
[0663]
Figure imgf000152_0001
[0664] El compuesto del título (28 mg, 38 % de rendimiento) se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 50, Paso A usando isopropilamina en lugar de 3-fenilpirrolin-3-ol. MS (ESI): masa calc. para C20H24N6O, 364,2; m/z encontrado, 365,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 510,22 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 3,5, 2,6 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 3,6, 2,0 Hz, 1H), 6,29 - 5,84 (m, 1H), 4,41 -4,17 (m, 1H), 2,77 - 2,52 (m, 2H), 2,40 (d, J = 6,6 Hz), 2H), 2,23 - 2,00 (m, 5H), 1,58-1,43 (m, 2H), 1,34 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo de referencia 173 Síntesis y caracterización:
1-((7r;4r,)-4-(cianometil)ciclohexil)-W-(3-metoxipropil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(]pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida
[0665]
Figure imgf000152_0002
[0666] El compuesto del título (30 mg, 37 % de rendimiento) se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 50, Paso A usando 3-metoxipropan-1-amina en lugar de 3-fenilpirrolina-3-ol. MS (ESI): masa calc. para C21H26N6O2 , 394,2; m/z encontrado, 395,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla): 5 11,38 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,31 - 8,10 (m, 1H), 7,59 - 7,35 (m, 1H), 6,90 -6,71 (m, 1H), 6,31 - 5,63 (m, 1H), 3,77 - 3,47 (m, 4H), 3,41 (s, 3H), 2,78 - 2,51 (m, 2H), 2,40 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,26 - 2,01 (m, 5H), 2,02-1,88 (m, 2H), 1,61 -1,38 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 174 Síntesis y caracterización:
1-((ír,4r,)-4-(cianometil)ciclohexil)-N-(ciclopropilmetil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida
[0667]
Figure imgf000152_0003
[0668] El compuesto del título (17 mg, 55 % de rendimiento) se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 50, Paso A y usando ciclopropilmetilamina en lugar de 3-fenilpirrolina-3-ol. MS (ESI): masa calc. para C21H24N6O, 376,2; m/z encontrado, 377,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 510,52 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 7,93 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,66 - 7,40 (m, 1H), 6,82 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,33 - 5,84 (m, 1H), 3,35 (dd, J = 7,2, 5,7 Hz, 2H), 2,73 - 2,55 (m, 2H), 2,40 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,25 - 2,00 (m, 5H), 1,57-1,41 (m, 2H), 1,18-1,03 (m, 1H), 0,69 - 0,56 (m, 2H), 0,39 - 0,25 (m, 2H).
E je m p lo 175 S ín te s is y c a ra c te r iz a c ió n :
1-((7r,4r,M-(Cianometil)ciclohexil)-N-ciclopropil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida
[0669]
Figure imgf000153_0001
[0670] El compuesto del título (34 mg, 47 % de rendimiento) se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 50, Paso A y usando ciclopropilamina en lugar de 3-fenilpirrolin-3-ol MS (ESI): masa calculada para C20H22N6O, 362,19; m/z encontrado, 363,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 510,77 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,90 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,59 - 7,39 (m, 1H), 6,96 - 6,71 (m, 1H), 6,43 - 5,80 (m, 1H), 3,03 - 2,80 (m, 1H), 2,74 - 2,46 (m, 2H), 2,40 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,25 - 2,00 (m, 5H), 1,61-1,38 (m, 2H), 1,05 - 0,86 (m, 2H), 0,81 - 0,62 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 176 Síntesis y caracterización:
2-((ír,4r,)-4-(2-(4-metoxipiperidina-1-carbonil)imidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0671]
Figure imgf000153_0002
[0672] Se preparó el compuesto del título (30 mg, 35 % de rendimiento) usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 50, Paso A, y usando 4-metoxipiperidina en lugar de 3-fenilpirrolin-3-ol. MS (ESI): masa calc. para C23H28N6O2 , 420,2; m/z encontrado, 421,3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 5 12,76 - 12,12 (m, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,64 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 5,35 - 5,23 (m, 1H), 4,79 -4,59 (m, 1H), 4,10 - 3,89 (m, 1H), 3,89 - 3,68 (m, 2H), 3,50 (s, 4H), 2,55 - 2,36 (m, 4H), 2,23 - 2,09 (m, 5H), 2,11-1,91 (m, 2H), 1,91-1,69 (m, 2H), 1,59-1,38 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 177 Síntesis y caracterización:
1-(1-((7r,4r,M-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carbonil)piperidina-4-carbonitrilo [0673]
Figure imgf000153_0003
[0674] El compuesto del título (25 mg, 30 % de rendimiento) se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 50, Paso A y usando piperidina-4-carbonitrilo en lugar de 3-fenilpirrolin-3-ol. MS (ESI): masa calc. para C23H25N7O, 415,2; m/z encontrado, 416,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 510,22 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,46 - 7,31 (m, 1H), 6,78 - 6,60 (m, 1H), 4,84 -4,51 (m, 1H)), 4,01 - 3,63 (m, 4H), 3,06 - 2,88 (m, 1H), 2,47 - 2,29 (m, 4H), 2,16-1,81 (m, 9H), 1,52-1,31 (m, 2H).
E je m p lo d e re fe re n c ia 178 S ín te s is y c a ra c te r iz a c ió n :
1-((7r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-W-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida [0675]
Figure imgf000154_0001
[0676] El compuesto del titulo (40 mg, 48 % de rendimiento) se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 50, Paso A y usando tetrahidro-2H-piran-4-amina_en lugar de 3-fenilpirrolin-3-ol. MS (ESI): masa calc. para C22H26N6O2 , 406,2; m/z encontrado, 407,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 510,72 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,36 - 5,51 (m, 1H), 4,36 - 3,79 (m, 3H), 3,56 - 3,36 (m, 2H), 2,75 - 2,46 (m, 2H), 2,33 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,23-1,92 (m, 7H), 1,76-1,53 (m, 2H), 1,55-1,24 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 179 Síntesis y caracterización:
1 -((ír,4r,)-4-(Cianometil)ciclohexil)-W-^1 -metoxipropan-2-il)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida [0677]
Figure imgf000154_0002
[0678] El compuesto del título (21 mg, 16 % de rendimiento) se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 50, Paso A y usando 1-metoxipropan-2-amina en lugar de 3-fenilpirrolin-3-ol. MS (ESI): masa calc. para C21H26N6O2 , 394,2; m/z encontrado, 395,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla): 59,75 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,47 - 7,37 (m, 1H), 6,90 -6,76 (m, 1H), 6,25-5,75 (m, 1H), 4,43 -4,23 (m, 1H), 3,51 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,76 - 2,54 (m, 2H), 2,40 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,23 - 2,01 (m, 5H), 1,58-1,42 (m, 2H), 1,36 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Ejemplo de referencia 180 Síntesis y caracterización:
2-((7r,4r)-4-(2-(morfolina-4-carbonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0679]
Figure imgf000154_0003
[0680] El compuesto del título (21 mg, 26 % de rendimiento) se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 50, Paso A usando 4-_morfolina en lugar de 3-fenilpirrolin-3-ol. MS (ESI): masa calc. para C21H24N6O2 , 392,2; m/z encontrado, 393,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 5 12,31 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,66 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,01 -6,56 (m, 1H), 4,95 - 4,64 (m, 1H), 3,99 - 3,67 (m, 8H), 2,61 - 2,35 (m, 4H), 2,31-1,91 (m, 5H), 1,68-1,34 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 181: síntesis y caracterización
2-((1r,4r)-4-(2-(4-Hidroxipiperidina-1-carbonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0681]
Figure imgf000155_0001
[0682] Se preparó el compuesto del título (35 mg, 42 % de rendimiento) usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 50, Paso A y usando 4-hidroxipiperidina en lugar de 3-fenilpirrolin-3-ol. MS (ESI): masa calc. para C22H26N6O2 , 406,2; m/z encontrado, 407,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 5 11,09 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,46 (dd, J = 3,6, 1,7 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,81 - 4,59 (m, 1H), 4,36 -4,19 (m, 1H), 4,16 -4,03 (m, 1H), 4,01 - 3,86 (m, 1H), 3,64 - 3,43 (m, 2H), 2,58-1,92 (m, 12H), 1,82-1,61 (m, 2H), 1,57-1,34 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 182 Síntesis y caracterización:
2-(4-(1 -((7r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]de etilo]piridin-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)acetato [0683]
Figure imgf000155_0002
[0684] Paso A: A un vial de microondas de 10 ml se añadió 2-((1r,4r,)-4-(6-(Fenilsulfonilo)-2-(1H-pirazol-4-il)imidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo, como se prepara en el Ejemplo 123, Paso A (203 mg, 0,418 mmol) seguido de ACN (1,00 ml), carbonato de cesio (440 mg, 1,35 mmol) y bromoacetato de etilo (0,10 ml, 0,884 mmol). El vial se selló y se calentó a 80 °C durante 2 h. Los contenidos se añadieron en agua/salmuera (1:1) y luego se extrajeron con CH2Cl2 (2 x 40 ml). Los extractos orgánicos se secaron con Na2SO4 y luego se concentraron hasta sequedad. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash (40 a 100 % EA/hex) para proporcionar el compuesto del título (122 mg, 51 %) como un residuo incoloro. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 58,89 (s, 1H), 8,29 - 8,19 (m, 2H), 7,97 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,62 - 7,53 (m, 1H), 7,53 - 7,43 (m, 2H), 6,86 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,72 -4,57 (m, 1H), 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,52 - 2,37 (m, 4H), 2,23 - 2,13 (m, 2H), 2,10-1,97 (m, 2H), 1,49-1,35 (m, 2H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[0685] Paso B: 2-(4-(1 -((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)acetato de etilo. El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 123, paso C (16,0 mg, 17 % de rendimiento). El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (24 g de SiO2 , 0­ 5 % de 2n NH3-MeOH/EA) para proporcionar el compuesto del título MS (ESI): masa calculada. para C23H25N7O2 , 431,2; m/z encontrado, 432,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 511,91 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,50 (t, J = 3,1 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 3,4, 1,8 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,68 -4,45 (m, 1H), 4,20 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,58 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,53 - 2,40 (m, 2H), 2,14-1,90 (m, 5H), 1,48-1,30 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo de referencia 183 Síntesis y caracterización:
2-((1r,4r)-4-(2-(2,4-dimetiloxazol-5-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0686]
Figure imgf000156_0001
[0687] Paso A: 2-(( 7r,4r)-4-(2-(2,4-dimetiloxazol-5-il)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. A un vial de microondas de 20 ml se le añadió 2-((1r,4r)-4-((5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclohexil)acetonitrilo (Intermedio 1, 192 mg, 0,437 mmol) y 2,4-dimetiloxazol-5-carbaldehído (140 mg, 1,07 mmol) como sólidos. A continuación se añadieron DMSO (2,20 ml), MeOH (2,20 ml) y agua destilada (1,10 ml). A continuación, se añadió hidrosulfito de sodio (229 mg, 1,32 mmol) como un sólido y se selló el vial. El vial se colocó en un bloque de calentamiento precalentado a 100 °C durante 1 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió sobre 30 ml de agua, dando como resultado la formación de un precipitado. La mezcla se agitó durante 15 minutos y luego los sólidos se recogieron por filtración y se secaron a alto vacío durante 1 h para proporcionar el compuesto del título (169 mg, 75,2 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C27H26N6O3S, 514,2; m/z encontrado, 515,2 [M+H]+.
[0688] Paso B: 2-((1r,4r)-4-(2-(2,4-dimetiloxazol-5-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. El compuesto del título (16,3 mg, 13 % de rendimiento) se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 2, Paso B usando 2-((1r,4r)-4-(2-(2,4-dimetiloxazol-5-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (169 mg, 0,33 mmol) en lugar de 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (12 g de SiO2 , NH3 2 N al 0-8 % - MeOH/EA durante 12 CV) para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calc. para C21H22N6O, 374,2; m/z encontrado, 375,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 512,01 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,53 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,70 -4,54 (m, 1H), 2,55 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,39 - 2,29 (m, 5H), 2,08-1,86 (m, 5H), 1,38 (tt, J = 13,6, 7,4 Hz, 2H).
Ejemplo de referencia 184 Síntesis y caracterización:
2-((1r,4r)-4-(2-(2,4-dimetiltiazol-5-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0689]
Figure imgf000156_0002
[0690] Paso A: 2-(( 1r,4r)-4-(2-(2,4-dimetiltiazol-5-il)-6-(fenilsulfonilo)imidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. A un vial de microondas de 20 ml se le añadió 2-((1r,4r)-4-((5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclohexil)acetonitrilo (Intermedio 1, 201 mg, 0,457 mmol) y 2,4-dimetil-1,3-tioxazol-5-carbaldehído (158 mg, 1,09 mmol) como sólidos. A continuación se añadieron DMSO (2,10 ml), MeOH (2,10 ml) y agua destilada (1,10 ml). A continuación, se añadió hidrosulfito de sodio (250 mg, 1,44 mmol) como un sólido y se selló el vial. El vial se colocó en un bloque de calentamiento precalentado a 100 °C durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió sobre 60 ml de agua, dando como resultado la formación de un precipitado. La mezcla se agitó durante 15 minutos y luego los sólidos se recogieron por filtración y se secaron a alto vacío durante 1 h para proporcionar el compuesto del título (205 mg, 84 % de rendimiento) como un polvo de color amarillo pálido. MS (ESI): masa calc. para C27H26N6O2S2 , 530,2; _m/z encontrado, 531,1 [M+H]+.
[0691] Paso B: 2-((1r,4r)-4-(2-(2,4-dimetiltiazol-5-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. El compuesto del título (33,0 mg, 21 % de rendimiento) se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1, Paso B usando 2-((1r,4r)-4-(2-(2,4-dimetiltiazol-5-il)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridinl(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (205 mg, 0,39 mmol) en lugar de 2-(1 -((7r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (24 g de SiO2 , 0-10 % de 2N NH3-MeOH/EA) para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calc. para C21H22N6S, 390,2; m/z encontrado, 391,2 [M+H]+. 1H r Mn (500 MHz, DMSO-afe) 5 12,00 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,53 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,50 - 4,10 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,53 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,45 - 2,34 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,09-1,85 (m, 5H), 1,40-1,23 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 185 Síntesis y caracterización:
2-(4-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-1 AV-pirazol-1 -il)-N-ciclopropilacetamida
[0692]
Figure imgf000157_0001
[0693] Paso A: 2-(4-(1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexilo)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazO4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-N-ciclopropilacetamida. A un vial de microondas de 10 ml se añadió 2-((1r,4r)-4-(6-(fenilsulfonil)-2-(1 H-pirazol-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-¿>]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo, como se preparó en el Ejemplo 123, Paso A (197 mg, 0,406 mmol) como un sólido, seguido de la adición de CH3CN (1 ml), CS2CO3 (423 mg, 1,81 mmol) y 2-bromo-N-ciclopropilacetamida (141 mg, 0,792 mmol). El vial se selló y el contenido se calentó a 80 °C usando un bloque de calentamiento durante 1 h y luego se enfrió la reacción a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con CH2Cl2 (30 ml) y se vertió en agua (25 ml). La capa orgánica se eliminó y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (24 g de SiO2 , 0-10 % de 2N NH3-MeOH/EA) para proporcionar el compuesto del título (103 mg, 43 % de rendimiento) como un sólido marrón oscuro. Sin masa detectable por ESI MS.
[0694] Paso B: 2-(4-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-il)-1 H-pirazol-1-il)-N-ciclopropilacetamida. El compuesto del título (6,4 mg, 8 % de rendimiento) se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1, Paso B usando 2-(4-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-N-ciclopropilacetamida (103 mg, 0,18 mmol) en lugar de 2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (12 g de SiO2 , 0-10 % de 2N NH3-MeOH/EA durante 12 CV) para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calc. para C24H26N8O, 442,2; m/z encontrado, 443,3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds): 5 11,90 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,35 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 6,80 -6,72 (m, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,68 -4,49 (m, 1H), 2,75 - 2,63 (m, 1H), 2,57 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,50 - 2,40 (m, 2H), 2,18-1,92 (m, 5H), 1,50-1,33 (m, 2H), 0,74 - 0,62 (m, 2H), 0,56 - 0,42 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 186 Síntesis y caracterización:
2-((1r,4r)-4-(2-(2-aminopiridin-3-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-/'/)ciclohexil)acetonitrilo
[0695]
Figure imgf000157_0002
[0696] Se preparó el compuesto del titulo (27 mg, 15 % de rendimiento) usando condiciones análogas al Ejemplo 51 y usando 2-aminonicotinaldehído en lugar de aminopirimidina-5-carbaldehído. MS (ESI): masa calc. para C21H21N7 , 371,2; m/z encontrado, 372,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 58,65 (s, 1H), 8,27 - 8,10 (m, 1H), 7,80 - 7,62 (m, 1H), 7,59 - 7,41 (m, 1H), 7,00 - 6,80 (m, 2H), 4,39 - 4,22 (m, 1H), 2,74 - 2,40 (m, 4H), 2,20-1,92 (m, 5H), 1,44-1,21 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 187 Síntesis y caracterización:
2 -( (1 r ,4 r ) -4 -(2 -(1 -(2 -H id ro x i-2 -m e t ilp ro p il) -1 H -p ira z o l-4 - il) im id a z o [4 ,5 -d ]p ir ro lo [2 ,3 -b ]p ir id in -1 (6 H ) - il) c ic lo h e x i l)a c e to n it r i lo
[0697]
Figure imgf000158_0001
[0698] Paso A: 2-(( 1r,4r)-4-(2-(1 -(2-Hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexilo)acetonitrilo. En un vial de microondas de 10 ml se cargó 2-((1r,4r)-4-(6-(fenilsulfonil)-2-(1H-pirazol-4-il)imidazo[4,5-d|pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo, preparado en el Ejemplo 123, Paso A, (227 mg, 0,467 mmol) como un sólido seguido de DMF (1 ml), CS2CO3 (457 mg, 1,40 mmol) y óxido de isobutileno (0,13 ml, 1,5 mmol). El vial se selló y el contenido se calentó a 110 °C durante 30 minutos utilizando un reactor de microondas. La reacción se vertió en 30 ml de agua con agitación vigorosa provocando la formación de un precipitado. La solución se agitó durante 30 minutos y luego los sólidos se recogieron por filtración. Los sólidos se secaron al aire libre durante 30 minutos y luego se sometieron a alto vacío durante la noche. El sólido se purificó mediante cromatografía en columna flash (40 g de SiO2 , 0-6 % de 2N NH3-MeOH/EA) para proporcionar el compuesto del título (99 mg, 38 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. MS (ESI): masa calc. para C29H31N7O3S, 557,2; m/z encontrado, 558,3 [M+H]+.
[0699] Paso B: 2-(( 1r,4r)-4-(2-(1 -(2-Hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. El compuesto del título (52 mg, 68 % de rendimiento) se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1, Paso B usando 2-((1r,4r)-4-(2-(1-(2-Hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (99 mg, 0,18 mmol) en lugar de 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-^pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (24 g de SiO2 , 0-10 % de 2N NH3-MeOH/EA durante 12 CV) para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calc. para C23H27N7O, 417,2; m/z encontrado, 418,3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds): 5 11,90 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,18 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 0,8 Hz, 1H)), 7,50 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 3,5, 1,9 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,69 -4,49 (m, 1H), 4,16 (s, 2H), 2,57 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,49 - 2,39 (m, 2H), 1,99 (m, J = 12,1,7,5 Hz, 5H), 1,45-1,25 (m, 2H), 1,14 (s, 6H).
Ejemplo 188 Síntesis y caracterización:
2-(8-cloro-1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida
[0700]
Figure imgf000158_0002
[0701] A un vial que contiene 2-(1 -((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida, como se prepara en el Ejemplo 1, (52 mg, 0,13 mmol) se añadió CH3CN (2,0 ml) y NaHCO3 (62 mg, 0,74 mmol). Se añadió 2-cloro-1,3-bis(metoxicarbonil)guanidina (54 mg, 0,26 mmol) como una solución en CH3CN (2,0 ml) lentamente durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 durante 25 min, luego se vertió en una mezcla vigorosamente agitada de tiosulfato de sodio 0,1 N (25 ml), bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 ml) y CH2Cl2 (50 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2CL (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (MeOH al 2-10 % / CH2CL). El residuo resultante se disolvió eN3CH2Cl2 (3 ml), el producto se precipitó mediante la adición de hexanos (10 ml) y el sólido blanco resultante se aisló por filtración para proporcionar el compuesto del título (35 mg, 62 %). MS (ESI): masa calc. para C22H27ClN6O2, 442,19; m/z encontrado, 443,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds): 5 12,23 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,04 - 7,97 (m, 1H), 7,65 (d, J=2,9 Hz, 1H), 5,69 - 5,58 (m, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,10 (d, J=5,9 Hz, 2H), 2,57 (d, J=6,3 Hz, 2H), 2,20 - 2,09 (m, 2H), 2,06­ 1,82 (m, 5H), 1,46-1,32 (m, 2H), 1,10 (s, 6H).
E je m p lo 189 S ín te s is y c a ra c te r iz a c ió n :
2-(8-bromo-1-((7r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida
[0702]
Figure imgf000159_0001
[0703] A un vial que contiene 2-(1-((7r,4rM-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pmdm-2-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida, como se preparó en el Ejemplo 1, (52 mg, 0,13 mmol) se añadió THF (20 ml) seguido de N-bromosuccinimida (246 mg, 1,48 mmol) en una sola porción. La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de N2 a temperatura ambiente durante 5 min, luego se vertió en una mezcla vigorosamente agitada de tiosulfato de sodio 0,1 N (25 ml), bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 ml) y CH2Cl2 (100 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo de nuevo con CH2Cl2 (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó (FCC, 2-10 % MeOH/CH2Cl2) y las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron. El residuo se disolvió eN3CH2Cl2 (3 ml), el producto se precipitó mediante la adición de hexanos (10 ml), y el sólido blanco resultante se aisló por filtración para proporcionar el compuesto del título (34,5 mg, 9 %). MS (ESI): masa calc. para C22H2/BrN6O2 , 486,14; m/z encontrado, 487,1 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 5 12,33 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,05 - 8,00 (m, 1H), 7,69 (d, J=2,7 Hz, 1H), 5,90 - 5,82 (m, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,10 (d, J=5,9 Hz, 2H), 2,57 (d, J=6,3 Hz, 2H), 2,21 - 2,11 (m, 2H), 2,03-1,87 (m, 5H), 1,54-1,43 (m, 2H), 1,10 (s, 6H).
Ejemplo de referencia 190 Síntesis y caracterización:
2-(1-((7r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-8-metil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida
[0704]
Figure imgf000159_0002
[0705] A un vial para microondas que contiene 2-(8-bromo-1-((7r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida, como se prepara en el Ejemplo 190, (52 mg, 0,13 mmol) se añadió (2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo)[2-(2'-amino-1,1'-bifenilo)]metanosulfonato de paladio (II) (5,6 mg, 0,0066 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (3,1 mg, 0,0066 mmol). Se evacuó el vial, se trató con THF (4,0 ml) mediante una jeringa y luego se ventiló a N2. Se añadió dimetil zinc (68 ml, 0,66 mmol) mediante una jeringa, luego la mezcla de reacción se calentó a 75 °C durante 30 min, luego a 85 °C durante 30 min adicionales. La mezcla de reacción se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml) y luego se extrajo con CH2Cl2 (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó (FCC 6-10 % MeOH/CH2Cl2) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. (29,5 mg, 53 %). MS (ESI): masa calc. para C23H30N6O2 , 422,24; m/z encontrado, 423,2 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-dsj: 511,51 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,00 (t, J=5,9 Hz, 1H), 7,27 - 7,19 (m, 1H), 5,09 -4,98 (m, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,10 (d, J=5,9 Hz, 2H), 2,60 - 2,55 (m, 5H), 2,21 - 2,10 (m, 2H), 2,05-1,85 (m, 5H), 1,40-1,29 (m, 2H), 1,09 (s, 6H).
E je m p lo d e re fe re n c ia 191 S ín te s is y c a ra c te r iz a c ió n :
2-(1-((7r,4rM-(cianometil)ciclohexil)-7-metil-1,6-dihidroimidazo[4,5-a(]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida
[0706]
Figure imgf000160_0001
[0707] Paso A: 4-cloro-2-metil-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina. A un matraz de fondo redondo de 250 ml se añadió NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 1,39 g, 34,8 mmol) como un sólido. El matraz se evacuó y se rellenó con N2. Se añadió DMF (25 ml) y el matraz de fondo redondo se colocó en un baño de hielo/agua y se enfrió a 3 °C. A continuación, se añadió lentamente (durante 45 minutos) una solución de 4-cloro-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (4,07 g, 24,4 mmol) en DMF (34 ml). embudo de adición y se agitó durante 45 min. Se disolvió cloruro de p-toluenosulfonilo (5,75 g, 29,9 mmol) en DMF (33 ml) y la solución resultante se añadió gota a gota durante 20 minutos. El progreso de la reacción se controló mediante análisis CLEM. NOTA: los intentos de agregar cantidades adicionales de TsCl no impulsaron más la conversión de la reacción. La reacción se vertió lentamente sobre 500 ml de agua con hielo mientras se agitaba vigorosamente, lo que provocó la formación de un precipitado. A continuación, se añadió 1 M NaOH (35 ml) y la reacción se agitó durante 1 h. Los sólidos se recogieron mediante filtración por succión. Los sólidos se trituraron hasta obtener un polvo fino y se secaron al vacío durante 1 día utilizando alto vacío (100 mTorr) para proporcionar el compuesto del título (7,82 g, 95 %) como un polvo tostado. MS (ESI): masa calc. para C15H13ClN2O2S, 320,0; m/z encontrado, 321,0 [M+H]+.
1H RMN (500 MHz, CDCls): 58,25 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,06 - 7,96 (m, 2H), 7,30 - 7,23 (m, 2H), 7,13 (d, J = 5,3 Hz), 1H), 6,42 -6,37 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
[0708] Paso B: 4-cloro-2-metil-5-nitro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina. A una solución de 4-cloro-2-metil-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (3,2 g, 10 mmol) en CH2Cl2 seco (300 ml) se le añadió n-Bu 4 NNO3 (4,556 g, 14,96 mmo01)) lentamente a -10 °C. Se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (2,812 ml, 19,95 mmol) durante 10 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego se diluyó con CH2Cl2 , se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml X 2) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título (3,1 g, 85 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C15H12ClN3O4S, 365,80; m/z encontrado, 366,0 [M+H]+.
[0709] Paso C: 2-(1-((7r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-7-metil-6-tosil-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de etilo. Una solución de 4-cloro-2-metil-5-nitro-1 -tosil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (818 mg, 2,24 mmol) y clorhidrato de 2-((7r,4r)-4-aminociclohexil)acetonitrilo (intermedio 1, paso D, 437 mg, 2,50 mmol) y DIPEA (5 mmol) en DMSO (3ml) se agitó a 100 °C durante 1 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (100 ml). Se formó un precipitado que se filtró, se disolvió en CH2Cl2 (50 ml), los extractos orgánicos se lavaron con agua (50 ml) y se concentraron a sequedad. Al residuo se le añadió 3-etoxi-3-iminopropanoato de etilo (1,313 g, 6,711 mmol), ditionato de sodio (1,168 g, 6,711 mmol) y DMSO (5 ml) y se calentó a 100 °C durante 3 horas. Se añadió agua (20 ml) y el precipitado que se formó se recogió por filtración. El precipitado se lavó con MeOH y los extractos orgánicos se concentraron a sequedad para proporcionar el compuesto del título bruto (1,0 g). MS (ESI): masa calc. para C28H31N5O4S, 533,2; m/z encontrado, 534,3 [M+H]+.
[0710] Paso D: 2-(1-((7r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-7-metil-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida. El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 30, Paso B, y usando 2-(1-((7r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-7-metil-6-tosil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de etilo en lugar de etilo 2-(1-((7r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato en el paso D (10 mg, 11 % de rendimiento), con purificación por cromatografía en columna flash (MeOH al 10 % en CH2Cl2) MS (ESI): masa calc. para C23H30N6O2, 422,2; m/z encontrado, 423,3 [M+H]+.
1H RMN (500 MHz, CDCla): 510,50 (s, 1H), 8,67 - 8,30 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,31 - 7,06 (br, 1H), 6,34 -6,16 (m, 1H), 4,81 -4,47 (br, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,23 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,59 - 2,27 (m, 7H), 2,20-1,91 (m, 5H), 1,53-1,05 (m, 8H).
Ejemplo de referencia 192 Síntesis y caracterización:
2-((7r,4r)-4-(2-(2,5,8,11-Tetraoxatr¡decan-13-¡l)¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0711]
Figure imgf000161_0001
[0712] Paso A: 2-((ír,4r1-4-(6-(Fenilsulfonil)-2-(2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-il)imidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b]piridina 1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. Una solución de 2-((7r,4r)-4-((5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclohexil)acetonitrilo (Intermedio 1,97 mg, 0,22 mmol), 2,5,8,11-tetraoxatetradecan-14-al (79 mg, 0,36 mmol) e hidrosulfito de sodio (108 mg, 0,527 mmol) en DMSO (1 ml), MeOH (1 ml), y se calentó agua destilada (0,5 ml) en un tubo sellado a 100 °C durante 17 h. La reacción se filtró a través de un filtro de jeringa y el filtrado se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (95 mg, 59 % de rendimiento) como un aceite. MS (ESI): masa calc. para C31H39N5O6S, 609,3; m/z encontrado, 610,2 [M+H]+.
[0713] Paso B: 2-((ír,4r)-4-(2-(2,5,8,11-Tetraoxatridecan-13-il)imidazo[4,5-a|pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1, Paso B (39 mg, 63 % de rendimiento). El compuesto se purificó mediante cromatografía en columna flash (columna de gel de sílice de 16 g, MeOH al 2-10 % en Dc M). MS (ESl): masa calc. para C25H35N5O4 , 469,3; m/z encontrado, 470,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 = 10,47 (br s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,41 (br s, 1H), 6,71 (br s, 1H), 4,54 (br s, 1H), 3,99 (abra, 2H), 3,68 - 3,55 (m, 10H), 3,55 - 3,46 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,33 - 3,25 (m, 2H), 2,56 (abra, 2H), 2,44 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,18 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 2,13-1,99 (m, 3H), 1,57-1,40 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 193 Síntesis y caracterización:
N-(2-(2-(2-Aminoetoxi)etoxi)etil)-2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida
[0714]
Figure imgf000161_0002
[0715] A una solución de sodio 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato (intermedio 4, 130 mg, 0,360 mmol) y 2,2'-(etano-1,2-diilbis(oxi))dietanamina (17 mg, 0,11 mmol) en d Mf (1 ml) se añadieron PyBOP (288 mg, 0,550 mmol) y DIPEA (0,12 ml, 0,72 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 42 h. Después de eliminar la DMF al vacío, el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (10 - 90 % de CH3CN en H2O, 0,1 % de TFA) para proporcionar el compuesto del título. Este material se disolvió en n-BuOH y solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con n-BuOH (x 3). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en MeOH al 10 % en CH2Cl2 y la solución se filtró a través de un filtro de jeringa. El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título (12 mg, 7 %). MS (ESl): masa calc. para C24H33N7O3 , 467,3; m/z encontrado, 468,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 = 8,53 (s, 1H), 7,52 - 7,44 (m, 1H), 6,85 (d, J =3,5 Hz, 1H), 4,63 -4,44 (m, 1H), 4,14 -4,04 (m, 1H), 3,68 - 3,47 (m, 9H), 3,44 (t, J =5,3 Hz, 2H), 2,78 (br s, 1H), 2,63 - 2,44 (m, 4H), 2,19-1,99 (m, 6H), 1,57-1,43 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 194 Síntesis y caracterización:
2-((1r,4r)-4-(2-((2-(2-metoxietoxi)etoxi)metil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0716 ]
Figure imgf000162_0001
[0717] Paso A: 2-((ír,4r,)-4-(2-((2-(2-metoxietoxi)etoxi)metil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-a(|pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. 2-((1r,4r)-4-((5-Nitro-1-(fenilsulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclohexil)acetonitrilo (Intermedio 1, 100 mg, 0,228 mmol) se disolvió en DMSO (1,9 ml) y MeOH (0,4 ml) en un vial de microondas de 10 ml. Se añadió 2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)acetaldehído (197 mg, 1,22 mmol) seguido de hidrosulfito de sodio (116 mg, 0,57 mmol). Se tapó el vial y se calentó a 100 °C durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (5 ml) y acetato de etilo (5 ml) y luego se agitó durante 5 minutos. A continuación, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y luego se concentraron a sequedad para proporcionar un sólido amarillo que se usó sin purificación adicional. MS (ESI): masa calc. para C28H33N5O5S, 551,2; m/z encontrado, 552,3 [M+H]+.
[0718] Paso B: 2-((1r,4r)-4-(2-((2-(2-metoxietoxi)etoxi)metil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo. El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1, Paso B (18,2 mg, 19 % de rendimiento). El material crudo se trituró inicialmente con heptano/DCM y luego se purificó por HPLC usando una columna Phenomonex Gemini de 150 mm x 30 mm, 5 gm usando un gradiente de 5 a 95 % de MeCN en agua (ambas fases contenían 0,1 % de TFA) para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calc. para C22H29N5O3 , 411,2; m/z encontrado, 412,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla): 5 11,78 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,54 - 7,41 (m, 1H), 6,78 -6,69 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,79 -4,66 (m, 1H), 3,71 - 3,67 (m, 2H), 3,67 - 3,64 (m, 2H), 3,64 - 3,60 (m, 2H), 3,54 - 3,51 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,65 - 2,48 (m, 2H), 2,43 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,24 - 2,04 (m, 5H), 1,56-1,42 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 195 Síntesis y caracterización:
2-((1S,4r)-4-(2-(2-((S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo
[0719]
Figure imgf000162_0002
[0720] Se añadió /V,W-diisopropiletilamina (144 mg, 1,11 mmol) a una solución a 0 °C que consistía en 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sódio (Intermedio 4, 200 mg, 0,557 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (56,3 mg, 0,557 mmol) y dimetilformamida (5 ml). Después de agitar a 0 °C durante 1 hora, se añadió PyBOP (311 mg, 0,668 mmol). La mezcla se agitó durante 4 horas con calentamiento gradual a temperatura ambiente antes de inactivar con H2O (10 ml) y concentrar hasta sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa utilizando una columna DuraShell 150 X 25 mm, X 5 gm (eluyente: 18 % a 48 % (v/v) de CH3CN y H2O con 0,05 % de NH3), y se liofilizó hasta sequedad para producir el producto impuro, que se purificó adicionalmente por TLC preparativa (eluyente: cloruro de metileno: MeOH = 10:1) para producir el compuesto del título (5 mg, 2 %) como un sólido blanco. CLEM (ESI): RT = 3,56 min, masa calculada. para C23H28N6O2 , 420,23 m/z; m/z encontrado encontrado, 421,2 [M+H]+. Se llevó a cabo una CL-EM analítica de fase inversa utilizando una columna de X-Bridge Shield RP18, 50 X 2,1 mm X 5 gm con un caudal de 0,8 ml/min., eluyendo con un gradiente de 0 % a 95 % de acetonitrilo (disolvente B) y agua con 0,05 % de NH3 (ac) (disolvente A). La composición del eluyente se mantuvo al 100 % de A durante 1 minuto, seguido de un aumento al 60 % de B en el transcurso de 4 minutos. El eluyente se incrementó al 95 % de B en el transcurso de 2 minutos antes de volver al 100 % de A en el transcurso de 2 minutos. El tiempo total de ejecución fue de 9,5 minutos. MS (ESI): masa calc. para C23H28N6O2 , 420,2; m/z encontrado, 421,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 11,84 (br s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 1H), 6,74 -6,68 (m, 1H), 5,17 - 5,12 (m, 0,3 H), 4,82 -4,76 (m, 0,7 H), 4,49 -4,28 (m, 1 H), 4,27 - 4,20 (m, 0,3 H), 4,00 - 3,91 (m, 0,7 H), 3,68 - 3,58 (m, 2H), 3,33 - 3,31 (m, 2H), 2,60 - 2,57 (m, 2H), 2,42 - 2,26 (m, 2H), 2,10-1,79 (m, 11H), 1,43-1,27 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 196 Síntesis y caracterización:
(1-((7r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metilo (3S,5S,7S)-adamantan-1-ilcarbamato
[0721]
Figure imgf000163_0001
[0722] Paso A: (1-((7r,4rM-(Cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1, (3S,5S,7S)-adamantan-1-ilcarbamato de 6 -dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metilo. Una mezcla de 2-((7r,4r)-4-(2-(hidroximetil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (intermedio 7, 35 mg, 0,078 mmol), (3S,5S,7S)-1-isocianatoadamantano (25 mg, 0,14 mmol) y Et3N (0,030 ml, 0,22 mmol) en THF (1,5 ml) y d Mf (0,5 ml) se calentó a 80 °C durante 5 h. Se añadieron más (3S,5S,7S)-1-isocianatoadamantano (15 mg, 0,085 mmol) y Et3N (0,030 ml, 0,22 mmol) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 17 h. Después de concentrar al vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía flash (EtOAc al 20-80 % en heptano) para proporcionar el compuesto del título (44 mg, 90 %) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C34H38N6O4S, 626,3; m/z encontrado, 627,3 [M+H]+.
[0723] Paso B: (1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il) (3s,5s,7s)-adamantan-1-ilcarbamato de metilo. El compuesto del título (25 mg, 73 %) se preparó usando condiciones análogas a las que se encuentran en el Ejemplo 152, paso D. El compuesto se purificó por HPLC de fase inversa usando una columna Varian Pursuit XRs5 Diphenyl 100 X 30 mm (eluyente: 10 - 90 % CH3CN en H2O, 0,1 % TFA). Las fracciones concentradas se disolvieron en DCM y solución acuosa de NaHCO3. La porción acuosa se separó y se extrajo con DCM (x3) y EtOAc (x2). Los extractos orgánicos combinados se secaron, filtraron, concentraron y purificaron de nuevo mediante cromatografía en columna flash (MeOH al 2-5 % en DCM). MS (ESI): masa calc. para C28H34N6O2 , 486,3; m/z encontrado, 487,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 = 10,97 (br s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,44 (br s, 1H), 6,72 (br s, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,84 (br s, 1H), 4,59 (br s, 1H), 2,67 - 2,45 (m, 1H), 2,43 (d, J =6 , 6 Hz, 2H), 2,27 - 2,14 (m, 2H), 2,15 - 2,00 (m, 3H), 1,95 (abra, 6 H), 1,68 (abra, 6 H), 1,60-1,41 (m, 2H), 1,35-1,19 (m, 2H), 0,92 - 0,84 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 197 Síntesis y caracterización:
2-(( 1r,4r)-4-(2-(2-(4-metoxipiperidin-1 -il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-¿>]piridin-1 (6 H)-il)ciclohexil)acetonitrilo y su sal de ácido trifluoroacético
[0724]
Figure imgf000163_0002
[0725] Paso A: 2-((7r,4r)-4-(2-(2-(4-Metoxipiperidin-1-il)-2-oxoetil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo.TFA. Una solución de 2-(1 -((7r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de etilo (intermedio 3, 55 mg, 0,11 mmol, 4-metoxipiperidina (355 mg, 3,08 mmol) y NH4NO3 (20 mg, 0,25 mmol) bajo Ar se calentó a 65 °C durante 88 h Después de la concentración, el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (10 - 100 % CH3CN en H2O, 0,1 % TFA) para proporcionar el compuesto del título (50 mg, 67 %). MS (ESI): masa calculada para C30H34N6O4S, 574,2; m/z encontrado, 575,3 [M+H]+.
[0726] Paso B: 2-(( 1r,4r)-4-(2-(2-(4-Metoxipiperidin-1 -il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo como su sal de ácido trifluoroacético Una solución de 2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-metoxipiperidin-1-il)-2-oxoetil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (50 mg, 0,087 mmol) en THF (1 ml) y MeOH (1 ml) se trató con 3n NaOH (0,087 ml, 0,26 mmol) durante 16 h a temperatura ambiente. Después de la concentración al vacío, la base libre, 2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-metoxipiperidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo se purificó mediante HPLC de fase inversa (10 - 90 % CH3CN en H2O, 0,1 % TfA) para proporcionar el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético (24 mg, 50 %). MS (ESI): masa calc. para C24H30N6O2 , 434,2; m/z encontrado, 435,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 = 8,81 (s, 1H), 7,76 - 7,72 (m, 1H), 7,09 (br s, 1H), 4,74 - 4,49 (m, 1H), 3,95 - 3,83 (m, 2H), 3,60 - 3,48 (m, 2H), 3,47 - 3,37 (M, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,56 (d, J =5,6 Hz, 2H), 2,25 - 2,07 (m, 5H), 2,08-1,99 (m, 2H), 1,96-1,85 (m, 2H), 1,85-1,66 (m, 2H), 1,63-1,45 (m, 4H).
Ejemplo 198 Síntesis y caracterización:
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-metilacetamida como su sal de ácido trifluoroacético
[0727]
Figure imgf000164_0001
[0728] Paso A: Sal de ácido trifluoroacético de 2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-metilacetamida. Una solución de 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de etilo (intermedio 3, 70 mg, 0,14 mmol), metilamina al 40 % en agua (0,30 ml, 3,1 mmol) y EtOH (1 ml) en atmósfera de Ar se calentó a 65 °C durante 15 min y luego se agitó a temperatura ambiente durante 62 h. Se añadieron unas gotas de TFA y los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (10 - 100 % CH3CN en H2O, 0,1 % TFA) para proporcionar el compuesto del título (63 mg, 75 %). MS (ESI): masa calc. para C25H26N6O3S, 490,2; m/z encontrado, 491,2 [M+H]+.
[0729] Paso B: Sal de ácido trifluoroacético de 2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-metilacetamida. El compuesto del título (15 mg, 31 %) se preparó utilizando condiciones análogas a las que se encuentran en el Ejemplo 198, paso B, en el que el compuesto de base libre, 2-(1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-metilacetamida se preparó y luego se purificó con HPLC de fase inversa usando una columna de Varian Pursuit XRs5 Diphenyl 100 X 30 mm (eluyente: 10 - 90 % CH3CN en H2O, 0,1 % TFA) se aislado como su sal de ácido trifluoroacético. MS (ESI): masa calc. para C19H22N6O, 350,2; m/z encontrado, 351,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 = 8,80 (s, 1H), 7,75 (d, J =3,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J =3,0 Hz, 1H), 4,71 (br s, 1H), 2,99 (s, 1H), 2,86 (s, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,56 (d, J =6,1 Hz, 4H), 2,18 - 2,07 (m, 5H), 1,61-1,45 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 199 Síntesis y caracterización:
N-((3R,5R,7R)-Adamantan-1-ilmetil)-2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida como su sal de ácido trifluoroacético
[0730]
Figure imgf000165_0001
[0731] El compuesto del título (25 mg, 86 %) se preparó usando condiciones análogas a las que se encuentran en Ejemplo 198 y usando (3R,5R,7R)-adamantan-1-ilmetanamina en lugar de 4-metoxipiperidina en el paso A. MS (ESI): masa calculada. para C29H36N6O, 484,3; m/z encontrado, 485,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,79 (s, 1H), 7,73 (d, J =3,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J =3,5 Hz, 1H), 4,66 (br s, 1H), 4,37 -4,32 (m, 1H), 3,00 - 2,93 (m, 2H), 2,56 (d, J =6,1 Hz, 4H), 2,28 - 2,06 (m, 6H), 2,03-1,92 (m, 3H), 1,77 (d, J = 12,1 Hz, 3H), 1,68 (d, J = 11,6 Hz, 3H), 1,61-1,49 (m, 8H).
Ejemplo 200 Síntesis y caracterización:
2-(1-((7r;4r,M-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(4-cianofenil)acetamida
[0732]
Figure imgf000165_0002
[0733] A una solución de 2-(1 -((ír,4r1-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sodio (50 mg, 0,14 mmol) y 4-aminobenzonitrilo (70 mg, 0,59 mmol) en DMF (2 ml) se añadieron HATU (180 mg, 0,47 mmol) y DIPEA (0,12 ml, 0,72 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después de eliminar la DMF al vacío, se añadió agua al residuo y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, concentraron y purificaron mediante HPLC de fase inversa (10 - 90 % CH3CN en H2O, 0,1 % TFA). La sal de TFA recolectada se neutralizó dividiéndola entre solución acuosa saturada de NaHCO3 y CH2Cl2 , y se purificó nuevamente mediante cromatografía flash (columna de 4 g, 0-20 % de MeOH en CH2Cl2saturado con NH3) para proporcionar el compuesto del título. (10 mg, 16 %) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C25H23N7O, 437,2; m/z encontrado, 438,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,67 (br s, 1H), 7,80 (d, J =8,1 Hz, 2H), 7,68 (d, J =8,1 Hz, 2H), 7,61 (d, J =3,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J =3,5 Hz, 1H), 4,66 (br s, 1H), 2,61 - 2,47 (m, 4H), 2,23 - 2,08 (m, 5H), 1,58-1,36 (m, 3H), 1,36-1,23 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 201 Síntesis y caracterización:
Ácido trifluoroacético de 2-(1 -((7r,4rM-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida
[0734]
Figure imgf000165_0003
[0735] El compuesto del título (40 mg, 83 %) se preparó a partir de 2-(1 -((7r,4r)-4-(cianomet¡l)c¡clohex¡lo)-6-(fen¡lsulfon¡l)-1,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-2-¡l)acetato de etilo (Intermedio 3) usando condiciones análogas a las del Ejemplo 199, usando y usando NH4OH al 28 % en agua en lugar de NH2 Me al 40 % en agua en el Ejemplo 199, paso A. MS (ESI): masa calculada. para C18H20N6O, 336,2; m/z encontrado, 337,2 [M+H]+. 1H RMN (400MHz, CD3OD) 58,81 (br s, 1H), 7,75 (d, J =3,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J =3,5 Hz, 1H), 4,69 (br s, 1H), 2,56 (d, J = 6,1 Hz, 4H), 2,27 - 2,09 (m, 6H), 1,66­ 1,45 (m, 3H).
Ejemplo de referencia 202 Síntesis y caracterización:
2-((7r,4r)-4-(2-(terc-butox¡met¡l)¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1(6H)-¡lo)c¡clohex¡l)acetonitr¡lo y su sal de ácido trifluoroacético
[0736]
Figure imgf000166_0001
[0737] Una solución de 2-((7r,4r)-4-(2-(cloromet¡l)-6-(fen¡lsulfon¡l)¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-1(6H)-¡l)c¡clohexil)aceton¡tr¡lo (intermedio 8,42 mg, 0,090 mmol), 1M KOíBu en THF (0,38 ml, 0,38 mmol) y THF (1,5 ml) se calentó a 50 °C durante 20 min durante los cuales la mezcla cambió de turbia a transparente y luego a turbia de nuevo. Después de la concentración, el residuo de base libre, 2-((7r,4r)-4-(2-(terc-butox¡met¡l)¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-1(6H)-il)ciclohex¡l)aceton¡tr¡lo, se purificó mediante HPLC de fase inversa (10 - 90 % CH3CN en H2O, 0,1 % TfA) para proporcionar el compuesto del título como su sal de ácido trifluoroacético (15 mg, 35 % de rendimiento). MS (ESI): masa calc. para C21H27N5O, 365,2; m/z encontrado, 366,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,82 (s, 1H), 7,75 (d, J =3,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J =3,5 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,80 (br s, 1H), 2,58 (d, J = 6,6 Hz, 4H), 2,25 - 2,10 (m, 5H), 1,63-1,46 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).
Ejemplo de referencia 203 Síntesis y caracterización:
2-((1r,4r)-4-(2-((5-Oxo-3-fen¡l-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-¡l)met¡l)¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1 (6H)-¡l)c¡clohexil)aceton¡tr¡lo
[0738]
Figure imgf000166_0002
[0739] Una mezcla de los isómeros (E)/(Z) de N-((1-((1r,4r)-4-(cianomet¡l)c¡clohex¡l)-1,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-2-¡l)met¡l)-N'-h¡drox¡benc¡m¡dam¡da (60 mg, 0,13 mmol, preparado en los Ejemplos 17A y 17B), CDI (23 mg, 0,14 mmol), y THF (2 ml) se agitó a 70 °C durante 1,5 h. CL-EM mostró que quedaba un 20 % del material de partida y se formaba un 67 % del producto deseado. Se añadió otra porción de CDI (11 mg). La mezcla se agitó a 70 °C durante 1 h más. CL-EM mostró que quedaba un 27 % del material de partida y se formaba un 50 % del producto deseado. La mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida, se purificó por cromatografía en columna flash (eluyente: cloruro de metileno: metanol = 100:0 a 85:15) y HPLC preparativa usando una columna Boston Green ODS 150 X 30 mm X 5 gm (eluyente: 30 % a 40 % (v/v) CH3CN y H2O con 0,1 % TFA). Las fracciones puras se combinaron y se trataron con NaHCO3 acuoso saturado hasta pH = 7-8. El disolvente orgánico volátil se eliminó a presión reducida. El precipitado se filtró, se lavó con agua (3ml X 2), se liofilizó a sequedad para producir el compuesto del título (10 mg, 17 %). La CL-EM de fase inversa se llevó a cabo utilizando una columna Phenomenex Luna-C18, 50 X 2 mm X 5 gm con un caudal de 0,8 ml/min, eluyendo con un gradiente de 10 % a 85 % de acetonitrilo que contenía 0,05 % de TFA (disolvente B) y agua que contiene TFA al 0,1 % (disolvente A). La composición del eluyente se mantuvo al 90 % de A durante 0,8 minutos, seguido de un aumento al 80 % de B en el transcurso de 3,7 minutos. A continuación, el eluyente se mantuvo al 80 % de B durante 3 minutos antes de volver al 10 % de B en el transcurso de 2 minutos. El tiempo total de ejecución fue de 10 minutos. MS (ESI): masa calc. para C25H23N7O2 , 453,19; m/z encontrado, 454,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 11,92 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,70 - 7,60 (m, 2H), 7,60 - 7,53 (m, 1H), 7,53 - 7,38 (m, 3H), 6,71 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,61 -4,38 (m, 1H), 2,64 - 2,56 (m, 2H), 2,37 - 2,16 (m, 2H), 2,08-1,79 (m, 5H), 1,53-1,34 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 204 Síntesis y caracterización:
N-((1-((7r,4r1-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-N'-hidroxiciclohexanocarboximidamida
[0740]
Figure imgf000167_0001
[0741] Paso A: Oxima de ciclohexanocarbaldehído. Una solución que consta de ciclohexanocarbaldehído (5,00 g, 44,6 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (9,29 g, 134 mmol), acetato de sodio (10,97 g, 133,7 mmol), etanol (150 ml) y agua (30 ml) se agitó a 70 °C durante 10 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con agua (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (80 ml X 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (5,1 g, 90 %) como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDC13) 59,10 (br s, 1H), 7,33 (d, J = 6,0 Hz, 0,6H), 6,54 (d, J = 7,2 Hz, 0,3H), 3,04 - 2,91 (m, 0,3H), 2,29 - 2,16 (m, 0,7H), 1,88-1,59 (m, 5H), 1,42-1,11 (m, 5H).
[0742] Paso B: Cloruro de N-hidroxiciclohexanocarbimidoilo. Se añadió 1-cloropirrolidina-2,5-diona (6,30 g, 47,2 mmol) a una solución que constaba de oxima de ciclohexanocarbaldehído (3,0 g, 24 mmol) y N,N-dimetilformamida (20 ml) y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con agua (50 ml x 3). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad al vacío para proporcionar el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna flash (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 100:0 a 100:20) para proporcionar el compuesto del título (2,1 g, 55 %) como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDC13) 58,56 - 8,35 (m, 1H), 2,52 - 2,38 (m, 1H), 1,99-1,89 (m, 2H), 1,86-1,75 (m, 2H), 1,73-1,64 (m, 1H), 1,50-1,38 (m, 2H), 1,35-1,15 (m, 3H).
[0743] Paso C: terc-butilo ((1-((7r,4r,M-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)carbamato. Una solución que consta de 2-((7r,4rJ-4-((5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclohexil)acetonitrilo (Intermedio 1, 5,0 g, 11 mmol), carbamato de terc-butilo (2-oxoetilo) (4,2 g, 26 mmol), hidrosulfito de sodio (9,9 g, 57 mmol), DMSO (25 ml), metanol (75 ml) y agua (50 ml) se agitó a 100 °C durante 3 h. La mezcla se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano (100 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna flash (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 100:0 a 40:60) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (3,6 g, 52 %). CLEM (ESI): RT = 0,75 min, masa calculada. para C28H32N6O4S, 548,22; m/z encontrado, 549,1 [M+H]+. La CL-EM de fase inversa se llevó a cabo utilizando una columna Merck RP-18e de 3 gm 32532 mm con un caudal de 1,5 ml/min. El sistema de disolvente de HPLC era un gradiente que comenzaba con un 95 % de agua que contenía un 0,038 % de TFA (disolvente A) y un 5 % de acetonitrilo que contenía un 0,02 % de TFA (disolvente B), seguido de un gradiente hasta un 5 % de disolvente A y un 95 % de disolvente B durante los 0,7 minutos posteriores. Esta composición de eluyente se mantuvo durante 0,4 minutos antes de volver al disolvente A al 95 % y al disolvente B al 5 % durante los siguientes 0,4 minutos. El tiempo total de ejecución fue de 1,5 minutos. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,83 (s, 1H), 8,26 - 8,19 (m, 2H), 7,84 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,59 - 7,52 (m, 1H), 7,51 - 7,44 (m, 2H), 6,83 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,41 (br.s, 1H), 4,67 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,65 - 4,57 (m, 1H), 2,40 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,36 - 2,23 (m, 2H), 2,19 - 2,11 (m, 2H), 2,03-1,90 (m, 3H), 1,49-1,42 (m, 11H).
[0744] Paso D: terc-butilo ((1-((7r,4r,M-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)carbamato. Se añadió una solución acuosa de KOH (3,6 ml, 11 mmol) a una solución que consistía en terc-butilo ((1-((7r,4rM-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)carbamato (2,0 g, 3,6 mmol) y 1,4-dioxano (20 ml). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se ajustó a pH = 7-8 con 1N HCl. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, se diluyeron con agua (20 ml) y se extrajeron con acetato de etilo (50 ml X 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido pardo (crudo, 1, 6 g), que se usó en el paso siguiente sin purificación. CLEM (ESI): TA = 0,63 min, masa calculada. para C22H28N6O2 , 408,23; m/z, encontrado 409,0 [M+H]+. La CL-EM de fase inversa se llevó a cabo utilizando una columna Merck RP-18e de 3 gm X 25 X 2 mm con un caudal de 1,5 ml/min. El sistema de disolvente de HPLC era un gradiente que comenzaba con un 95 % de agua que contenía un 0,038 % de TFA (disolvente A) y un 5 % de acetonitrilo que contenía un 0,02 % de TFA (disolvente B), seguido de un gradiente hasta un 5 % de disolvente A y un 95 % de disolvente B durante los 0,7 minutos posteriores. Esta composición de eluyente se mantuvo durante 0,4 minutos antes de volver al disolvente A al 95 % y al disolvente B al 5 % durante los siguientes 0,4 minutos. El tiempo total de ejecución fue de 1,5 minutos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dsj 511,87 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 1H), 7,47 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 6,73 -6,69 (m, 1H), 4,68 -4,58 (m, 1H), 4,54 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,59 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,42 - 2,28 (m, 2H), 2,07-1,95 (m, 3H), 1,94-1,84 (m, 2H), 1,46-1,35 (m, 11H).
[0745] Paso E: 2-((7r,4rM-(2-(Aminometil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexilo)acetonitrilo.HCl Una solución de terc-butilo ((1 -((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)carbamato (1,6 g, 3,9 mmol) y cloruro de metileno (15 ml) se trató con 4 M HCl en 1,4-dioxano (8,0 ml, 32 mmol) a 15 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título crudo como un sólido pardo, que se usó en el siguiente paso sin purificación (crudo, 1,5 g). CLEM (ESI): Tr = 0,16 min, masa calculada. para C17H20N6 , 308,17; m/z encontrado 308,9 [M+H]+. La CL-EM de fase inversa se llevó a cabo utilizando una columna Merck RP-18e de 3 gm x 25 x 2 mm con un caudal de 1,5 ml/min. El sistema de disolvente de HPLC era un gradiente que comenzaba con un 95 % de agua que contenía un 0,038 % de TFA (disolvente A) y un 5 % de acetonitrilo que contenía un 0,02 % de TFA (disolvente B), seguido de un gradiente hasta un 5 % de disolvente A y un 95 % de disolvente B durante los 0,7 minutos posteriores. Esta composición de eluyente se mantuvo durante 0,4 minutos antes de volver al disolvente A al 95 % y al disolvente B al 5 % durante los siguientes 0,4 minutos. El tiempo total de ejecución fue de 1,5 minutos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 512,53 (s, 1H), 8 , 8 8 (s, 1H), 8 , 8 6 (br. s, 3H), 7,67 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,71 -4,63 (m, 2H), 4,60 -4,42 (m, 1H), 2,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,36 - 2,21 (m, 2H), 2,12-1,93 (m, 5H), 1,56-1,42 (m, 2H).
[0746] Paso F: N-((1-((7r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-N'-hidroxiciclohexanocarboximidamida. Solución que consiste en clorhidrato de 2-((7r,4r)-4-(2-(aminometil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (Intermedio 5, 150 mg, 0,440 mmol), cloruro de N-hidroxiciclohexanocarbimidoílo (70,3 mg, 0,440 mmol, Ejemplo 205, Paso B), trietilamina (132 mg, 1,31 mmol) y N,N-dimetilformamida (7,5 ml) se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró y purificó por HPLC preparativa utilizando una columna Phenomenex Gemini de 150 x 25 mm x 10 mm (eluyente: 26 % a 56 % (v/v) CH3CN y H2O con 0,05 % NH3). Las fracciones puras se recogieron y concentraron a sequedad. a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (53 mg, 28 %) como un sólido blanco. CLEM (ESI): Tr = 2,39 min, masa calculada. para C24H31N7O, 433,26; m/z encontrado 434,1 [M+H]+. La CL-EM de fase inversa se llevó a cabo utilizando una columna Phenomenex Luna-C18, 50 x 2 mm x 5 gm con un caudal de 0,8 ml/min, eluyendo con un gradiente de 10 % a 80 % de acetonitrilo que contenía 0,05 % de TFA (disolvente B) y agua que contiene TFA al 0,1 % (disolvente A). La composición del eluyente se mantuvo al 10 % de B durante 0,8 minutos, seguido de un aumento al 80 % de B en el transcurso de 3,7 minutos. El eluyente se mantuvo al 80 % de B durante 3 minutos antes de volver al 10 % de B en el transcurso de 2 minutos. El tiempo total de ejecución fue de 9,5 minutos. MS (ESI): masa calc. para C24H31N7O, 433,3; m/z encontrado, 434,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-daj 5 11,91 - 11,83 (m, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,57 - 8,50 (m, 1H), 7 , 4 9 - 7 , 4 4 (m, 1 H), 6,74 -6,67 (m, 1H), 6,25 -6,17 (m, 1H), 4,74 -4,57 (m, 3H), 2,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,53 - 2,51 (m, 1H), 2,44 - 2,26 (m, 2H), 2,06-1,89 (m, 5H), 1,68-1,40 (m, 7H), 1,30-1,07 (m, 5H).
Ejemplo de referencia 205 Síntesis y caracterización:
2-(4-(2-(2-Oxo-2-(piperidin-1-il)etil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)acetonitrilo
[0747]
Figure imgf000168_0001
[0748] Una mezcla de 2-(1-(4-(cianometil)biciclo[2,2,2]octan-1-yil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-a]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sodio (Intermedio 11, 200 mg, 0,518 mmol, crudo), piperidina (49 mg, 0,57 mmol), PyBrOP (265 mg, 0,569 mmol), W,W-diisopropiletilamina (0,67 ml, 1,6 mmol) y DMF anhidra (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y se diluyó con H2O (20 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml X 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (eluyente: 25 % a 55 % (v/v) de CH3CN y H2O con 0,05 % de NH4HCO3) para proporcionar el compuesto del título (57 mg, 26 %) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C25H30N6O, 430,3; m/z encontrado, 431,2 [M+H]+. 1H RMN (400 m Hz , DMSO-afe) 5 11,88 (br s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,52 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,51 - 3,47 (m, 4H), 2,48 - 2,35 (m, 6H), 1,82-1,73 (m, 6H), 1,68-1,41 (m, 8H).
Ejemplo de referencia 206 Síntesis y caracterización:
2-(1-(4-(Cianometil)biciclo[2,2,2]octan-1-il)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida
[0749]
Figure imgf000169_0001
[0750] Paso A: 2-(1 -(4-(Cianometil)biciclo[2,2,2]octan-1 -il)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida. Una mezcla de 2-(1-(4-(cianometil)biciclo[2,2,2]octan-1-il)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato (intermedio 10, 150 mg, 0,282 mmol), solución acuosa de hidróxido de amonio al 28 % (2 ml) y EtOH (10 ml) en un matraz de fondo redondo de 50 ml se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron más solución acuosa de hidróxido de amonio al 28 % (18 ml) y THF (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 24 horas y se concentró a sequedad bajo reducción. El residuo se purificó por TLC preparativa (eluyente: CH2Ch: MeOH = 20:1) para dar el compuesto del título (80 mg, 56 %) como un sólido blanco. Rf (CH2Cb: MeOH = 20:1), 0,3.
[0751] Paso B: 2-(1-(4-(Cianometil)biciclo[2,2,2]octan-1-il)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida,2,2,2-trifluoroacetato. Una solución de 2-(1-(4-(cianometil)biciclo[2,2,2]octan-1-il)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b] piridin-2-il)acetamida (80 mg, 0,16 mmol), NaOH 1 N (ac) (0,5 ml, 0,5 mmol), THF (2 ml), y MeOH (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre agua (5 ml) y acetato de etilo (20 ml X 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O (10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, concentraron y purificaron mediante HPLC preparativa (eluyente: 10 % a 30 % (v/v) CH3CN y H2O con TFA al 0,1 %) para proporcionar el compuesto del título (23 mg, 39 %) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. Para C20H22N6O, 362,2; m/z encontrado, 363,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,77 (s, 1H), 7,77 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,46 -4,44 (m, 2H), 2,69 - 2,65 (m, 6H), 2,51 (s, 2H), 2,03 - 2,00 (m, 6H).
Ejemplo de referencia 207 Síntesis y caracterización:
2-(1-(4-(Cianometil)biciclo[2,2,2]octan-1-il)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-fenilacetamida
[0752]
Figure imgf000169_0002
[0753] El compuesto del título (7 mg, 99 %) se preparó usando condiciones análogas a las encontradas en el Ejemplo 205 y usando 2-(1 -(4-(cianometil)biciclo[2,2,2]octan-1 -il)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sodio (Intermedio 11, 200 mg, 0,52 mmol) y anilina (53 mg, 0,57 mmol) en lugar de piperidina. MS (ESI): masa calc. Para C26H26N6O, 438,2; m/z encontrado, 439,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,55 (s, 1H), 7,59 - 7,55 (m, 2H), 7,53 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,36 - 7,30 (m, 2H), 7,15 - 7,09 (m, 1H), 6,73 (d, J =3,4 Hz, 1H), 3,35 (s, 2H), 2,70 - 2,60 (m, 6H), 2,45 (s, 2H), 2,00-1,92 (m, 6H).
Ejemplo de referencia 208 Síntesis y caracterización:
2-(1-(4-(cianometil)biciclo[2,2,2]octan-1-il)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(ciclohexilmetil)acetamida
[0754]
Figure imgf000170_0001
[0755] El compuesto del título (70 mg, 29 %) se preparó usando condiciones análogas a las encontradas en el Ejemplo 205 y usando 2-(1 -(4-(cianometil)biciclo[2,2,2]octan-1 -il)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sodio (intermedio 11, 200 mg, 0,52 mmol) y ciclohexilmetanamina (64 mg, 0,57 mmol) en lugar de piperidina. MS (ESI): masa calc. para C27H34N6O, 458,3; m/z encontrado, 459,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,53 (s, 1H), 7,51 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,22 -4,18 (m, 2H), 3,08 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,63 - 2,56 (m, 6H), 2,46 (s, 2H), 1,97-1,91 (m, 6H), 1,80-1,73 (m, 4H), 1,72-1,65 (m, 1H), 1,57-1,46 (m, 1H), 1,34-1,17 (m, 3H), 1,03 - 0,91 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 209 Síntesis y caracterización:
2-(1-(4-(Cianometil)biciclo[2,2,2]octan-1-il)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-metilacetamida
[0756]
Figure imgf000170_0002
[0757] El compuesto del título (24 mg, 12 %) se preparó usando condiciones análogas a las encontradas en el Ejemplo 205 y usando sodio 2-(1-(4-(cianometil)biciclo[2,2,2]octan-1-il)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato (Intermedio 11,200 mg, 0,52 mmol) y metanamina (0,78 ml, 0,57 mmol) en lugar de piperidina. MS (ESI): masa calc. para C21H24N6O, 376,2; m/z encontrado 377,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,52 (s, 1H), 7,50 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,19 (s, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,62 - 2,55 (m, 6H), 2,45 (s, 2H), 1,97-1,91 (m, 6H).
Ejemplo de cribado de polimorfos
[0758] Algunas formas de realización de compuestos según esta invención como bases libres presentan múltiples configuraciones cristalinas que tienen un comportamiento de estado sólido complejo, algunas de las cuales a su vez pueden presentar características distintivas entre sí debido a diferentes cantidades de disolvente incorporado. Algunas formas de realización de compuestos según esta invención están en forma de pseudopolimorfos, que son formas de realización del mismo compuesto que presentan diferencias en la composición de la red cristalina debido a diferentes cantidades de disolvente en la propia red cristalina. Además, la solvatación de canales también puede estar presente en algunas formas de realización cristalinas de compuestos según esta invención, en las que el disolvente se incorpora dentro de canales o huecos que están presentes en la red cristalina. Por ejemplo, las diversas configuraciones cristalinas dadas en la Tabla 2 se encontraron para el compuesto Ej. 1. Debido a estas características, a menudo se observaron solvatos no estequiométricos, como se ilustra en la Tabla 2. Además, la presencia de dichos canales o huecos en la estructura cristalina de algunas formas de realización según esta invención permite la presencia de agua y/o disolvente. moléculas que se mantienen dentro de la estructura cristalina con diversos grados de fuerza de unión. En consecuencia, los cambios en las condiciones ambientales específicas pueden conducir fácilmente a alguna pérdida o ganancia de moléculas de agua y/o moléculas de disolvente en algunas formas de realización según esta invención. Se entiende que la ''solvatación'' (tercera columna de la Tabla 2) para cada una de las formas de realización enumeradas en la Tabla 2 es la Fórmula de solvatación, y que la determinación real de la misma como número estequiométrico (cuarta columna de la Tabla 2) puede variar ligeramente de la solvatación de Fórmula dependiendo de las condiciones ambientales reales cuando se determina experimentalmente. Por ejemplo, si aproximadamente la mitad de las moléculas de agua en una forma de realización pueden estar presentes como enlaces de hidrógeno al compuesto activo en la red cristalina, mientras que aproximadamente la otra mitad de las moléculas de agua pueden estar en canales o vacíos en la red cristalina, entonces cambia en condiciones ambientales puede alterar la cantidad de moléculas de agua sueltas contenidas en huecos o canales y, por lo tanto, dar lugar a una ligera diferencia entre la Fórmula de solvatación que se asigna de acuerdo, por ejemplo, con la difracción de un solo cristal, y la estequiometría que se determina mediante, por ejemplo, análisis termogravimétrico acoplado con espectroscopia de masas.
Tabla 2. Formas de realización de formas cristalinas del compuesto Ej. 1
Figure imgf000171_0001
[0759] El compuesto que se obtuvo como se describe en el Ejemplo 1 se cristalizó adicionalmente preparando una suspensión en DCM (1:3, por ejemplo, 10 g de compuesto en 30 ml de DCM) que se agitó a 40 °C durante 4 horas, y se agitó más durante 14 horas a 25 °C, luego se añadió lentamente heptano (1:2, por ejemplo, 20 ml de heptano en el compuesto/suspensión/solución de DCM) a 25 °C, se agitó a 40 °C durante 4 horas, se enfrió a 25°C y se agitó durante 14 horas más a 25°C. La filtración subsiguiente condujo al compuesto Ej. 1 en forma de un sólido blanquecino, que se identificó como un monohidrato, una forma de realización Is.
[0760] Las formas de realización 1 - 10 en la Tabla 2 y la Fig. 2 son cristalinas. Las formas de realización 1s y 1a a 1h son isoestructurales. La forma de realización Is se cristaliza en un grupo espacial triclínico centrosimétrico P-1. El término "forma de realización 1" se refiere colectivamente a las formas de realización isoestructurales 1s y 1a a 1h. Cualquiera de dichas formas de realización 1s y 1a a 1h a veces se denomina elemento isoestructural de la forma de realización 1 o simplemente elemento de la forma de realización 1. Formas de realización 3b, 3c, 3d y 3e son isoestructurales y se cristalizan en el sistema monoclínico, grupo espacial C 2/c. El término "forma de realización 3" se refiere colectivamente a las formas de realización ¡soestructurales 3b, 3c, 3d y 3e. Cualquiera de dichas formas de realización 3b, 3c, 3d y 3e a veces se denomina elemento isoestructural de la forma de realización 3 o simplemente elemento de la forma de realización 3. Las formas de realización isoestructurales son tales que poseen propiedades de estructura cristalina similares (mismas simetrías y célula unitaria similar). parámetros y empaquetamiento de cristal) mientras que tienen diferentes composiciones químicas (es decir, diferentes disolventes y/o moléculas de agua incorporadas en la red cristalina). Los parámetros de la célula unitaria en las formas de realización isoestructurales pueden diferir ligeramente debido a la diferente composición (disolvente o agua incorporada en la estructura cristalina). Las formas de realización a las que se hace referencia en la Tabla 2 se prepararon y/o interconvirtieron como se muestra esquemáticamente en la Fig. 2 y como se describe con más detalle en las siguientes técnicas de selección.
[0761] El cribado incluyó protocolos de cristalización tales como equilibrio de disolvente en disolventes puros, cristalización por evaporación, cristalización por enfriamiento con filtración en caliente, cristalización por choque con antidisolvente y cristalización por termociclado. Los sólidos se analizaron por HT-XRPD. Cuando correspondía, las aguas madres se evaporaron por completo y los sólidos restantes también se analizaron mediante HT-XRPD. La forma sólida predominante que se identificó fue la forma de realización del material de partida Is como monohidrato.
Equilibrio de disolvente a 25 °C y 50 °C
[0762] Se realizaron experimentos de suspensión a largo plazo suspendiendo la forma de realización del compuesto I en veinte disolventes puros y agitando a temperatura ambiente durante dos semanas ya 50 °C durante una semana. Una vez finalizado el tiempo de equilibrio, los sólidos residuales se separaron de las aguas madres. Los sólidos se secaron en condiciones ambientales y se secaron al vacío (5 mBar) antes de ser analizados por HT-XRPD. Posteriormente, los sólidos fueron expuestos a condiciones de envejecimiento acelerado (40°C / 70 % de humedad relativa) durante dos días y nuevamente analizados por HT-XRPD.
[0763] A partir de la mayoría de los disolventes de cristalización, se obtuvo el material de partida como realización I. A partir de varios disolventes de cristalización, se encontró que los patrones de HT-XRPD eran similares a los de la forma de realización inicial Is. En la mayoría de estos patrones de difracción se identificaron cambios de pico y/o picos adicionales. Cada uno de estos patrones correspondía a una forma de realización que se etiquetó como una de 1a a 1H, y según las similitudes en los patrones de difracción HT-XRPD para tales formas de realización, se presentan como formas de realización que son elementos isoestructurales de la forma de realización 1. Todos los elementos isoestructurales de la forma de realización 1 convertida a la forma de realización 1 a después de la exposición a 40 °C y 75 % de HR durante dos días.
[0764] La forma de realización se convierte en la forma de realización hidratada 10 cuando se expuso a una HR del 100 % a 25 °C. No obstante, la forma de realización 10 no era físicamente estable en condiciones ambientales. Mientras que la forma de realización se cristaliza en el sistema triclínico, grupo espacial P-1, se encontró que la forma de realización 10 cristaliza en el sistema monoclínico, grupo espacial C 2/c. La forma de realización 10 tenía una estabilidad física limitada en condiciones ambientales y se convirtió en otra forma de realización, como 1s o 1a. Este comportamiento es atribuible a una unión desigualmente fuerte de todas las moléculas de hidratación/solvatación. En este caso, la forma de realización 10 tendría una segunda molécula de agua unida con menos fuerza que se perdería en condiciones ambientales. Más precisamente, la estabilidad física de la forma de realización Is se investigó en cámaras climáticas exponiendo una muestra de 20 mg de dicha forma de realización a 40 °C y una humedad relativa del 70 % durante cuatro días, y otra muestra de 20 mg de la misma forma de realización también se expuso durante cuatro días. días a 25°C y 100 % de humedad relativa. Después de cuatro días, las diversas muestras sólidas se analizaron mediante HR-XRPD, se determinaron los parámetros de la célula de cristal y se indexaron los difractogramas. Los difractogramas se muestran en la FIG. 6. De abajo hacia arriba, el primer difractograma en la FIG. 6 corresponde a la forma de realización Is como material de partida, y el segundo corresponde a la misma forma después de una exposición de 4 días a 40°C y 70 % relativo. humedad, indicada como "Is 70 RH" en la misma figura. Este análisis reveló que la forma de realización inicial Is había sido recuperada aunque con una pequeña cantidad de una segunda forma cristalina que posiblemente era otra forma de realización hidratada con mayor contenido de agua. La indexación de dicho formulario no fue posible debido a la pequeña cantidad en la que estaba presente. El tercer difractograma corresponde a la forma de realización Is después de una exposición de 4 días a 25°C y 100 % de humedad relativa, indicada como "10" en la misma figura. Estas condiciones conducen a la conversión de la forma de realización Is en la forma de realización 10, con una pequeña contaminación de la forma de realización inicial Is y solvatación como se caracteriza en la Tabla 2. Tras la deshidratación, ambas formas de realización Is y 10 recristalizaron en la forma anhidra con un punto de fusión de 148°. C.
[0765] El equilibrio del solvente a temperatura ambiente produjo la forma de realización 1 b con tolueno como solvente de cristalización, y la forma de realización If con p-xileno como solvente de cristalización.
[0766] Se identificaron tres formas de realización sólidas adicionales y se designaron como formas de realización 2, 3 y 7. La forma de realización 2 se identificó a partir del experimento de equilibrio del solvente realizado a temperatura ambiente en 1,4-dioxano, mientras que la forma de realización 7 se encontró como una mezcla con la forma de realización I está en el experimento de equilibrio de un solo disolvente a 50 °C a partir de heptano. Se identificaron varios difractogramas similares pero no idénticos que se agruparon como formas de realización 3b, 3c, 3d y 3e que son elementos isoestructurales de la forma de realización 3. Los elementos isoestructurales de la forma de realización 3 se encontraron mezclados con elementos de la forma de realización 1. Las mezclas que contienen elementos de la forma de realización 3 se transformaron en algunos casos a la forma de realización 1a o a mezclas de las formas de realización 1 a y 3e. La forma de realización 7 parecía ser físicamente estable, pero la forma de realización 2 se convirtió en la forma de realización 3e después de la exposición a AAC durante dos días.
Cristalización por evaporación
[0767] Las aguas madres guardadas de los experimentos de equilibrio del disolvente realizados a temperatura ambiente se usaron para experimentos de cristalización por evaporación lenta. Las aguas madres se filtraron para eliminar cualquier material particulado y se dejaron evaporar lentamente en condiciones ambientales. Los sólidos obtenidos se analizaron por HT-XRPD y nuevamente después de la exposición a AAC durante dos días.
[0768] Debido a la escasa solubilidad del compuesto Ej. 1 en algunos de los disolventes, no se recuperaron sólidos cuando se usaron dichos disolventes. En los experimentos en los que habían precipitado sólidos, se recuperaron un residuo amorfo o elementos isoestructurales de las formas de realización 1 o 3. Durante el estudio de estabilidad, los diferentes elementos de la forma de realización 1 se convirtieron en la forma de realización 1a mientras que la muestra de la forma de realización 3 parecía ser físicamente estable. Los sólidos amorfos en algunos casos permanecieron amorfos después del estudio de estabilidad, se volvieron delicuescentes o mostraron algunos signos de cristalinidad.
Cristalización por enfriamiento
[0769] Las aguas madres de los experimentos de equilibrio de disolventes realizados a 50 °C se filtraron a 50 °C para eliminar cualquier material particulado. Las suspensiones a 50°C se filtraron utilizando filtros de PTFE de 0,2 qm, y las soluciones se colocaron a 5°C y se envejecieron durante 72 horas. Cuando los sólidos habían precipitado durante el envejecimiento, estos sólidos se separaron del líquido, se secaron en condiciones ambientales y al vacío, y se analizaron por HT-XRPD. Las aguas madres restantes se dejaron evaporar lentamente y los sólidos restantes se analizaron mediante HT-XRPD. Las muestras en las que no se produjo precipitación se colocaron al vacío y los sólidos secos se analizaron mediante HT-XRPD. A continuación, todos los sólidos se expusieron a AAC (2 días a 40 °C/70 % de HR) y se volvieron a analizar mediante HT-XRPD.
[0770] Los sólidos no precipitaron al enfriar algunas de las soluciones, en cuyo caso las soluciones se evaporaron en condiciones ambientales. Debido a la baja solubilidad del compuesto Ej. 1 en algunos solventes, no se obtuvieron sólidos de algunas soluciones.
[0771] A partir de cuatro disolventes (2-propanol, 2-butanona, acetonitrilo y metanol), se produjo la precipitación. La forma de realización 6 se identificó después de la evaporación de un único experimento de cristalización por enfriamiento a escala de ml en 800 |uL de acetonitrilo, concentración de 25 mg/ml. La forma de realización 6 parecía ser una forma sólida estable después de 2 días de AAC y parecía una forma de realización no solvatada.
Enfriamiento/cristalización por evaporación a escala |uL
[0772] Los experimentos de enfriamiento/cristalización por evaporación a escala ml se realizaron en una placa de 96 pocillos, utilizando 12 disolventes puros y 12 mezclas de disolventes y aplicando cuatro perfiles de temperatura. En cada pocillo se dosificaron sólidos aproximadamente 4 mg de la forma de realización Is. Posteriormente, se agregaron los solventes de cristalización (80 ql) y las mezclas de solventes para alcanzar una concentración de 50 mg/ml, y la placa, con cada pocillo sellado individualmente, para posteriormente sufrir uno de los cuatro perfiles de temperatura. Una vez finalizado el perfil de temperatura, se permitió que los disolventes se evaporaran a baja presión ambiental (24 horas) y los sólidos restantes se analizaron mediante HT-XRPD antes y después de la exposición a AAC durante 2 días (40 °C/70 % de HR).
[0773] Los elementos de las formas de realización 1 y 3 se encontraron en la mayoría de los sistemas de disolventes y perfiles de temperatura. Sin embargo, se observó una cierta tendencia de la forma sólida frente al perfil de temperatura. La forma de realización 1 b se identificó principalmente a partir de los perfiles de temperatura cortos (envejecimiento de 3 horas). No obstante, los mismos sistemas de disolventes con largos tiempos de envejecimiento condujeron a la identificación de la forma de realización If, elementos de la forma de realización 3 o mezclas de elementos de las formas de realización 1 y 3. La forma de realización 3c se obtuvo con 1,4-dioxano como disolvente de cristalización y un perfil de temperatura de 50°C como temperatura inicial, mantenida por 60 min, seguida de enfriamiento a razón de 1°C/h hasta una temperatura final de 20°C, mantenida por 48 h; la forma de realización 3d se obtuvo con tetrahidrofurano como disolvente de cristalización y el mismo perfil de temperatura que para la forma de realización 3c.
[0774] La forma de realización 4 se identificó en experimentos realizados en metanol/agua (50/50, v/v), THF y DCM/IPA (50/50, v/v) cuando se aplicaron condiciones de envejecimiento corto. La forma de realización 4 se obtuvo tratando la forma de realización I con una mezcla (50/50) de agua y metanol y un perfil de temperatura de 50 °C como temperatura inicial, mantenida durante 60 min, seguido de enfriamiento a una velocidad de 20 °C/h para una temperatura final de 5°C, mantenida durante 3 h, que produjo la forma de realización 4 junto con la forma de realización 1 b. La forma de realización 4 junto con la forma de realización 1 b también se obtuvo tratando Is con una mezcla (50/50) de agua y metanol y un perfil de temperatura de 50 °C como temperatura inicial, mantenida durante 60 min, seguida de enfriamiento a una velocidad de 20 °C. C/h hasta una temperatura final de 20°C, mantenida durante 3 h. La forma de realización 4 no parecía ser físicamente estable en condiciones ambientales. Los experimentos de cristalización por enfriamiento dieron como resultado la forma de realización 1c a partir de acetato de etilo/1,4-dioxano (50/50, v/v) como solvente de cristalización y un perfil de temperatura de 50 °C como temperatura inicial, mantenido durante 60 min, seguido de enfriamiento a una tasa de 1°C/h a una temperatura final de 5°C, mantenida por 48 h; realización 1d a partir de acetonitrilo/cloroformo (50/50, v/v) como disolvente de cristalización y un perfil de temperatura de 50 °C como temperatura inicial, mantenido durante 60 min, seguido de enfriamiento a una velocidad de 1 °C/h para una temperatura final de 5°C, mantenida durante 48 h; y realización 1e de acetato de etilo/1,4-dioxano (50/50, v/v) como disolvente de cristalización y un perfil de temperatura de 50 °C como temperatura inicial, mantenido durante 60 min, seguido de enfriamiento a una velocidad de 1 °C/h hasta un temperatura final de 20°C, mantenida durante 48 h.
[0775] La forma de realización 5 se identificó en experimentos realizados en cloroformo como disolvente de cristalización y un perfil de temperatura de 50 °C como temperatura inicial, mantenido durante 60 min, seguido de enfriamiento a una velocidad de 1 °C/h hasta una temperatura final de 20°C, mantenido durante 48 h.
[0776] Se observaron conversiones similares durante el estudio de estabilidad como se observó previamente en los otros métodos de cristalización. En la mayoría de los casos, todas las formas sólidas se convirtieron en la forma de realización 1a o en mezclas que contenían la forma de realización 1 a.
Cristalización por evaporación a partir de mezclas sólidas
[0777] En la cristalización por evaporación utilizando mezclas de disolvente/antidisolvente, se preparan soluciones transparentes de un compuesto a partir de las cuales el disolvente se evapora primero (alta presión de vapor), lo que hace que el compuesto precipite en cierta medida en forma de cristales. Estos cristales luego actúan como semillas cuando se evapora el antidisolvente (presión de vapor más baja).
[0778] El compuesto Ej. 1 no se disolvió completamente en cada uno de los sistemas solventes. Por ello, todos los experimentos incluyeron filtración previa a la evaporación.
[0779] Los resultados del análisis HT-XRPD demostraron que el compuesto Ej. 1 cristalizó principalmente como forma de realización Is tras la evaporación de mezclas de disolventes. Esto se observó para los siguientes sistemas disolvente/antidisolvente: tetrahidrofurano/agua, acetonitrilo/agua, cloroformo/etanol, metanol/acetato de etilo, 2-butanona/isopropanol y heptano/acetona. A partir de dos sistemas, acetona/cumeno y 1,4-dioxano/formiato de etilo, se identificaron las formas de realización isoestructurales 3b y 3e, que después de AAC se convirtieron en diferentes mezclas de las formas de realización 1a y 3d, e Is y 3e, respectivamente.
Cristalización antidisolvente
[0780] Soluciones saturadas del compuesto Ej. 1 se prepararon en disolventes puros. Las adiciones de antidisolvente se realizaron en adiciones directas e inversas. En la adición directa, el antidisolvente se añadió en tres partes alícuotas a la solución del compuesto. La adición inversa se realizó añadiendo un volumen de solución de compuesto a un gran exceso de antidisolvente (20 ml).
[0781] Después de la precipitación, los sólidos se separaron de los líquidos, se secaron en condiciones ambientales y se secaron al vacío (5 mbar) antes de ser analizados por HT-XRPD. Los experimentos en los que no se produjo precipitación tras la adición de antidisolvente se almacenaron a 5°C durante 48 horas para inducir la precipitación. Los sólidos precipitados fueron luego separados y analizados por HT-XRPD. Cuando no se obtuvieron sólidos, las soluciones se evaporaron en condiciones suaves y los sólidos residuales se analizaron por HT-XRPD. Todos los sólidos se expusieron a a Ac (2 días a 40 °C/70 % de HR) y se volvieron a analizar mediante h T-XRPD.
[0782] La cristalización directa del antidisolvente mostró precipitación en todos los casos. Todos los sólidos podrían clasificarse como elementos isoestructurales (Is, 1b, 1j, 1f) de la forma de realización 1 o de la forma de realización 3 (3b, 3d, 3f). Después de la exposición a AAC, todas las muestras sólidas se convirtieron en la forma de realización la, excepto una que se convirtió en una mezcla de las formas de realización 1a y 3e.
[0783] Los experimentos de cristalización inversa de antidisolvente realizados en DMSO como disolvente dieron diferentes formas sólidas dependiendo del antidisolvente utilizado. Con diclorometano o p-xileno se identificaron elementos isoestructurales (Is y 1b) de la forma de realización 1, mientras que con MTBE se obtuvo un residuo amorfo. La evaporación de dos soluciones con heptano y agua como antidisolventes que no habían precipitado tras la adición del antidisolvente condujo a un aceite. Se observaron conversiones a la forma de realización 1a después de AAC, y los residuos amorfos se volvieron delicuescentes.
Experimentos de filtración en caliente
[0784] Los experimentos de cristalización por enfriamiento con filtración en caliente se realizaron a partir de soluciones sobresaturadas del compuesto Ej. 1 preparado a 50°C en diferentes mezclas de disolventes. Las soluciones filtradas en caliente se sometieron a un perfil de enfriamiento de 48 horas. Los viales en los que habían precipitado sólidos después del perfil de temperatura se centrifugaron y los sólidos se separaron del líquido y se analizaron por HT-XRPD (después de secar al vacío). Si no habían precipitado sólidos, las soluciones se evaporaron al vacío y los sólidos se analizaron por HT-XRPD. Todos los sólidos se expusieron a AAC (2 días a 40 °C/70 % de HR) y se volvieron a analizar mediante HT-XRPD. En la mitad de los experimentos de filtración en caliente no se produjo precipitación y tras la evaporación de los disolventes no se recuperaron suficientes sólidos debido a la escasa solubilidad del compuesto Ej. 1 en esos sistemas solventes. En tres experimentos, se recuperó un residuo amorfo que después de AAC cristalizó en una mezcla de elementos de la forma de realización 1 (Is o la) y 3 (3e) o se volvió delicuescente. La forma de realización 5 se identificó a partir del experimento en acetona/cloroformo (50/50, v/v). Esta forma de realización parecía ser físicamente inestable ya que se observó conversión a la forma de realización 1 a después de AAC.
Experimentos de termociclado
[0785] Se prepararon suspensiones de aproximadamente 6 mg de la forma de realización I en 10 disolventes a temperatura ambiente. Las suspensiones se ciclaron entre 5°C y 50°C. Al finalizar el termociclado, los sólidos se separaron por centrifugación y se secaron en condiciones ambientales y al vacío (5 mbar) antes de ser analizados por HT-XRPD. Posteriormente, todos los sólidos fueron expuestos a AAC durante dos días y nuevamente analizados por HT-XRPD. Los experimentos de termociclado suelen promover la formación de la forma polimórfica más estable. Con excepción del experimento realizado en ciclohexanona, todos los viales contenían sólidos después del termoperfil. La solución de ciclohexanona se evaporó lentamente a vacío suave. Los elementos de las formas de realización 1,3 o mezclas de ellos se identificaron principalmente en los sólidos húmedos. Al secar estos sólidos, se observó la conversión a la forma de realización I. Las formas de realización 3b y 3e se obtuvieron por termociclado en 300 pL de ciclohexanona a una concentración de 51 mg/ml (3b), y en 400 pL de isobutanol a una concentración de 37,3 mg/ml (3e). La forma de realización 5 se obtuvo por termociclado en 800 pL de cloroformo a una concentración de 18,6 mg/ml.
[0786] Las Figuras 3, 4 y 5 muestran una superposición de patrones de HT-XRPD para las formas de realización enumeradas en la Tabla 2 y también a las que se hace referencia en las exploraciones descritas anteriormente.
[0787] La forma de realización Is se recuperó de la mayoría de los experimentos de cristalización. Es un hidrato de canal que tiene un número variable de moléculas de agua y/u otros solventes incorporados dependiendo de las condiciones ambientales. Se observó conversión a la forma de realización 1a. Esta forma contenía un poco más de agua (1,3 moléculas de agua). Todos los elementos isoestructurales de la forma de realización 1 se convirtieron en la forma de realización 1 a después de la exposición a 40 °C y 75 % de HR durante dos días. Los cambios de algunos picos de difracción en los patrones de XRPD para los elementos de la forma de realización 1 podrían atribuirse a las diferentes moléculas de disolvente o agua que se incorporaron en la red cristalina. La FIG. 4 muestra una superposición de patrones de HT-XRPD para elementos de la forma de realización 1. El difractograma Is corresponde al compuesto Ej. 1 como material de partida en forma de realización Is. El difractograma 1a corresponde a la forma de realización 1a que se obtuvo después de la exposición a AAC de varias muestras de la forma de realización Is. El difractograma 1b corresponde a la forma de realización 1b que se obtuvo a partir del experimento de equilibrio del disolvente a temperatura ambiente en tolueno. El difractograma 1c corresponde a la forma de realización 1c que se obtuvo del experimento de cristalización por enfriamiento a escala ml en acetato de etilo/1,4-dioxano (50/50, v/v). El difractograma 1c corresponde a la forma de realización 1d que se obtuvo del experimento de cristalización por enfriamiento a escala ml en acetonitrilo/cloroformo (50/50, v/v). El difractograma 1e corresponde a la forma de realización 1e que se obtuvo a partir del experimento de cristalización por enfriamiento a escala ml en acetato de etilo/1,4-dioxano (50/50, v/v). El difractograma If corresponde a la forma de realización If que se obtuvo del experimento de equilibrio del disolvente a temperatura ambiente en p-xileno. El difractograma 1g corresponde a la forma de realización 1g que se obtuvo del experimento de equilibrio del disolvente a 50 °C en anisol. El difractograma 1H corresponde a la forma de realización 1H obtenida del experimento de cristalización por enfriamiento a escala ml en p-xileno.
[0788] Los difractogramas para los elementos de la forma de realización 3 se muestran en la FIG. 5. Los cambios observados en los diferentes patrones de HTXRPD probablemente se atribuyan a las diferentes moléculas de disolvente que se incorporaron en la red cristalina. La forma de realización 3 se obtuvo calentando la forma de realización 2 a 40 °C al 70 % de HR durante 4 días. Las formas de realización 3b a 3e eran formas solvatadas que contenían una cantidad no estequiométrica de disolvente que variaba dependiendo del disolvente incorporado en la estructura cristalina (0,3-0,7 moléculas). Las mezclas que contenían elementos de la forma de realización 3 eran inestables tras la exposición a AAC y se transformaron en algunos casos en la forma de realización 1a o en mezclas de las formas de realización 1a y 3e. La conversión a la forma de realización 1 a se atribuye al intercambio de moléculas de disolvente por moléculas de agua tras la exposición a una humedad relativa alta y la recristalización en la forma de realización 1a hidratada.
[0789] La forma de realización 9 se obtuvo calentando la forma de realización 2 a una temperatura de aproximadamente 200 °C seguido de enfriamiento a 25 °C y también por DSC cíclico 25-200-25-300 °C.
[0790] La forma de realización 8 se obtuvo calentando la forma de realización 5 a una temperatura de aproximadamente 175 °C.
[0791] Las formas de realización de esta invención incluyen el compuesto Ej. 1 en al menos una de las formas Is, la, 1b, 1c, 1d, 1e, If, 1g, 1h, 2, 3b, 3c, 3d, 3e, 5,6,7, 8, 9 y 10. Formas de realización de esta invención incluyen compuestos según esta invención en forma de cocristales farmacéuticamente aceptables.
Ensayo de inhibición enzimática
Materiales
[0792] El sustrato (NH2-KGGEEEEYFELVKK-CO2), el péptido estándar interno (NH2-SWGAIETDKEYYTVKD-CO2) y el péptido producto (solo para la curva estándar) (NH2-KGGEEEEY-Pi-FELVKK-CO2), se adquirieron de AnaSpec (Fremont, CA, EE. UU.). JAK1-JH1JH2 (574-1154 con una etiqueta His-GST y un sitio de división C-terminal tev (ENLYFQ-G)), JAK3 -JH1 JH2 (512-1124 con una etiqueta GST y un C-terminal tev (ENLYFQ-G) sitio de escisión) y TyK2-JH2JH1 (8H_tev_580-1 182-C936A-C1142A con un sitio de escisión C-terminal tev (ENLYFQ-G)) se purificaron internamente. JAK2-JH1JH2 (532-1132 con una etiqueta GST y un sitio de escisión tev C-terminal (ENLYFQ-G), se adquirió de Invitrogen. El agua y el acetonitrilo (ACN) de grado CL/EM se adquirieron de HoneyWell, Burdick & Jackson (Muskegon, MI, EE. UU.). El dimetilsulfóxido al 99,8 % (DMSO) y el ácido trifluoroacético al 99,5 % (TFA) se adquirieron de EMD Chemical (Gibbstown, NJ, EE. UU.). El trifosfato de adenosina (ATP), el ácido 4-morfolinopropanosulfónico (MOPS), el cloruro de magnesio (MgCL), el ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), el ditiotreitol (DTT), el ácido fórmico >95 % (FA) y el Tween-20 se adquirieron de Sigma (St. Louis, MO, EE. UU.). Se adquirieron placas de polipropileno de 384 pocillos, n° de catálogo 781280 de Greiner (Monroe, NC), columna RapidFireTM cartucho A C4 (Agilent Technologies, Santa Clara, CA).
[0793] Los experimentos HTMS se realizaron en modo de ionización positiva en un instrumento RapidFire 300 (Agilent Technologies, Santa Clara, CA), junto con un sistema ABSiex QTrap 4000 con una fuente de ionización por electropulverización (RF-MS) (Concord, ON, Canadá). El sistema RapidFire se ejecutó con 3 bombas isocráticas Agilent serie 1200 de Agilent Technologies (Santa Clara, CA) y una bomba peristáltica modelo ISM832C de Ismatec (Wertheim, Alemania). Todo el sistema se hizo funcionar utilizando el software RapidFire interconectado con el software Analyst para el espectrómetro de masas.
Protocolo de ensayo
[0794] Se realizaron series de dosificación de 11 puntos para cada compuesto diluyendo en serie 1:3 o 1:4 en DMSO, siendo el punto 12 un control de DMSO. De las placas de dilución en serie, la muestra se transfirió a una placa de ensayo de 384 pocillos (n.° 781280, Greiner, Monroe, NC) usando Labcyte Echo (Sunnyvale, CA) o Biosero ATS (San Diego, c A). Los compuestos se ensayaron por duplicado. La columna 12 se usó para controles positivos y la columna 24 contenía controles negativos sin enzima añadida. Se utilizó como compuesto de referencia un compuesto de nuestra colección interna, con actividad inhibidora de las isoformas de JAK. La concentración final de DMSO fue < 0,25 % en una reacción de 20 pl. Las condiciones de ensayo para cada una de las proteínas se resumen en la Tabla 3. La reacción enzimática se inició mediante la adición de 10 pl de una mezcla de enzima y ATP 2x a 10 pl de una solución de sustrato 2x preparada en tampón de reacción (50 mM Mo PS pH 7,5, MgCl210 mM, EDTA 1 mM, DTT 2 mM, Tween-20 al 0,002 %). La enzima TyK2 se preincubó con ATP 2 mM durante 30 min antes del inicio de la reacción. Inmediatamente después de la adición de la enzima a la mezcla de reacción, la placa se centrifugó a 1000 rpm durante 1 minuto y se incubó a 25 °C durante 45 minutos para JAK 3 y 90 minutos para JAK1, JAK2 y TyK2. La reacción se inactivó mediante la adición de 20 pl de TFA al 0,5 % que contenía péptido patrón interno 0,15 pM utilizando un dispensador de reactivos Multidrop Combi (Thermo Scientific, Waltham, MA). Normalmente se usaron varios pocillos en la columna 24 para la curva estándar del producto. Después de la extinción, la placa de ensayo se centrifugó a 3000 rpm durante 3 minutos y se selló con papel de aluminio perforable (N.° cat 06644-001, Agilent) utilizando un PlateLoc (Agilent Technologies, Santa Clara, CA). A continuación, las placas se transfirieron al RapidFire para el análisis de MS. La inhibición del compuesto se evaluó mediante una disminución de los niveles de producto fosforilado en los pocillos de muestra en comparación con la reacción enzimática no inhibida. Las condiciones de ensayo para los ensayos anteriores se muestran en la Tabla 3 y los resultados del Ej. 1­ 209 como se probó en estos ensayos se muestran en la Tabla 4.
Tabla 3. Condiciones de ensayo para ensayos de enzimas de la familia JAK+
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M étod o de e s p e c tro m e tría de m asas de a lto ren d im ien to
[0795] El análisis de la muestra en el RapidFire se realizó utilizando una fase móvil A que constaba de agua/TFA/FA (100:0,01:0,1, v/v/v), una fase móvil B que consiste en ACN/Agua/TFA/FA (80:20:0,01:0,1, v/v/v). Se utilizaron los siguientes parámetros de ejecución: estado 1 (aspirado), 250 ms; estado 2 (carga/lavado), 3000 ms; estado 3 (eluido), 4000 ms; estado 4 (reequilibrio), 1000 ms con un caudal de 1,25 ml/min. Las muestras se aspiraron directamente de la placa de ensayo 384 y se colocaron en un cartucho de extracción C4 en fase sólida a microescala RF-MS (Tipo A). El componente no deseado como la sal, el cofactor, el detergente y la proteína grande se eliminaron por lavado y los analitos retenidos (sustrato, producto e IS) se coeluyeron directamente en el sistema ABSiex Qtrap 4000. La cuantificación de péptido (sustrato), fosfopéptido (producto) y péptido estándar interno (IS) se realizó mediante MRM utilizando las transiciones 562 ^ 136,0, 589,2 ^ 7215,7 y 953,2 ^ 158,8 (o 974,2 ^ 158,8) respectivamente.
Tabla 4. Resultados de los ensayos de inhibición enzimática
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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Ensayos celulares
Ensayo celular IL-2 pSTAT5 (JAK1/JAK3)
[0796] El ensayo AlphaLISA (basado en Alpha Technology de PerkinElmer) se realizó colocando primero PBMC recién descongeladas (Biological Specialty Corporation) en placas de 384 pocillos. placas a 30,000 células por 4 pL por pocillo en HBSS (solución salina equilibrada de Hanks) que contiene 0,1 % de BSA (albúmina sérica bovina) libre de IgG (inmunoglobulina G) y libre de proteasa (Jackson ImmunoResearch Cat. No. 001 -000-161). A continuación, las células se trataron con 2 pL/pocillo de compuestos diluidos en DMSO a concentraciones tituladas de medio logaritmo, con una concentración de ensayo máxima de 10 pm y una concentración final de DMSO del 0,5 %, durante treinta minutos a 37 °C. A continuación, las células se estimularon con 2 pL/pocillo de IL-2 (R&D Systems Cat. No. 202-IL-050) a 5 ng/ml durante treinta minutos a 37°C. Las reacciones celulares se terminaron mediante la adición de 2 pL/pocillo de tampón de lisis (PerkinElmer Cat. No. ALSU-PST5-A10K) seguido de una incubación de cinco minutos a temperatura ambiente. Se añadieron 5 pL/pocillo de mezcla aceptora (PerkinElmer Cat. No. ALSU-PST5-A10K) a las células y se incubaron en la oscuridad durante una hora a temperatura ambiente. A continuación, se añadieron a las células 5 pL/pocillo de mezcla donante (PerkinElmer Cat. No. ALSU-PST5-AIOK) y se incubaron en la oscuridad durante la noche a temperatura ambiente. Finalmente, las placas se leyeron en un PerkinElmer EnVision para la detección de la señal de fluorescencia resuelta en el tiempo. El porcentaje de inhibición de pSTAT5 dependiente de IL-2 se determinó a las concentraciones de ensayo del compuesto; y para cada compuesto se generó una curva de dosis y se calculó la CI50. El compuesto CI50 se calculó mediante regresión no lineal, análisis de respuesta a la dosis sigmoidal de la curva de titulación de dilución semilogarítmica de la concentración del compuesto frente a la señal alfa. El acrónimo "Alpha" significa ensayo homogéneo de proximidad luminiscente amplificado; la señal Alfa es una señal luminiscente/fluorescente.
Ensayo celular de IFNa pSTAT4 (JAK1/TYK2)
[0797] El ensayo AlphaLISA (basado en Alpha Technology de PerkinElmer) se realizó primero sembrando placas frescas PBMC descongeladas (Biological Specialty Corporation) en placas de 384 pocillos a 100.000 células por 6 pl por pocillo en DMEM (medio Eagle modificado por Dulbecco) que contiene 10 % de FBS (suero bovino fetal) y 1000 UI/ml de penicilina y 1,000 mg/ml de estreptomicina. A continuación, las células se trataron con 2 pL/pocillo de compuestos diluidos en DMSO a concentraciones tituladas de medio logaritmo, con una concentración de ensayo máxima de 10 pM y una concentración final de DMSO del 0,5 %, durante treinta minutos a 37 °C. A continuación, las células se estimularon con 2 pL/pocillo de IFNa (PBL Assay Science Cat. No. 11101-2) a 4 ng/ml durante treinta minutos a 37°C. Las reacciones celulares se terminaron mediante la adición de 2 pL/pocillo de tampón de lisis (PerkinElmer Cat. No. ALSU-PST4-A10K) seguido de una incubación de cinco minutos a temperatura ambiente. Se añadieron 4 pL/pocillo de mezcla aceptora (PerkinElmer Cat. No. ALSU-PST4-A10K) a las células y se incubaron en la oscuridad durante una hora a temperatura ambiente. A continuación, se añadieron a las células 4 pL/pocillo de la mezcla donante (PerkinElmer Cat. No. ALSU-PST4-A10K) y se incubaron en la oscuridad durante la noche a temperatura ambiente. Finalmente, las placas se leyeron en un PerkinElmer EnVision para la detección de la señal de fluorescencia resuelta en el tiempo. El porcentaje de inhibición de pSTAT4 dependiente de IFNa se determinó a las concentraciones de ensayo del compuesto; y para cada compuesto se generó una curva de dosis y se calculó la CI50. El compuesto CI50 se calculó mediante regresión no lineal, análisis de respuesta a la dosis sigmoidal de la curva de titulación de dilución semilogarítmica de la concentración del compuesto frente a la señal alfa. El término "Alfa" se define en la descripción del ensayo celular inmediatamente anterior.
Ensayo celular GM-CSF pSTAT5 (JAK2/JAK2)
[0798] El ensayo AlphaLISA (basado en Alpha Technology de PerkinElmer) se realizó colocando primero PBMC recién descongeladas (Biological Specialty Corporation) en placas de 384 pocillos a 30.000 células por 4 ml por pocillo en HBSS que contiene 0,1 % de BSA libre de proteasa y sin IgG (Jackson ImmunoResearch Cat. No. 001 -000-161). A continuación, las células se trataron con 2 pL/pocillo de compuestos diluidos en DMSO a concentraciones tituladas de medio logaritmo, con una concentración de prueba más alta de 10 pM y una concentración final de DMSO del 0,5 %, durante treinta minutos a 37 °C. A continuación, las células se estimularon con 2 pL/pocillo de GMCSF (R&D Systems Cat. No. 215-GM-050) a 11 pg/ml durante quince minutos a 37 °C. Las reacciones celulares se terminaron mediante la adición de 2 pL/pocillo de tampón de lisis (PerkinElmer Cat. No. ALSU-PST5-A10K) seguido de una incubación de cinco minutos a temperatura ambiente. Se añadieron 5 pL/pocillo de mezcla aceptora (PerkinElmer Cat. No. ALSU-PST5-A10K) a las células y se incubaron en la oscuridad durante una hora a temperatura ambiente. A continuación, se añadieron a las células 5 pL/pocillo de mezcla donante (PerkinElmer Cat. No. ALSU-PST5-A10K) y se incubaron en la oscuridad durante la noche a temperatura ambiente. Finalmente, las placas se leyeron en un PerkinElmer EnVision para la detección de la señal de fluorescencia resuelta en el tiempo. El porcentaje de inhibición de pSTAT5 dependiente de GMCSF se determinó a las concentraciones de ensayo del compuesto; y para cada compuesto se generó una curva de dosis y se calculó la CI50. El compuesto CI50 se calculó mediante regresión no lineal, análisis de respuesta a la dosis sigmoidal de la curva de titulación de dilución semilogarítmica de la concentración del compuesto frente a la señal alfa. El término "Alfa" se define en la descripción del ensayo celular IL-2 pSTAT5 (JAK1/JAK3). Los ejemplos 1-5, 10, 22, 34, 38, 55, 74 y 85 se analizaron en este ensayo celular y los resultados se muestran en la Tabla 5.
Tabla 5. Datos de ensayos basados en células
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[0799] Los ejemplos 1 -5, 10, 22, 34, 38, 55, 74 y 85 se probaron en ensayos de solubilidad y permeabilidad. Los resultados del ensayo basado en solubilidad se presentan en la Tabla 6 que se titula Datos del Ensayo de Solubilidad y resultados del ensayo de permeabilidad se presentan en la Tabla 7 titulada Datos de Permeabilidad MDCK-MDR1. Estos ensayos de solubilidad y permeabilidad se describen a continuación bajo los títulos Ensayos de solubilidad y Ensayos de Permeabilidad, respectivamente.
Ensayos de solubilidad
[0800] Se realizaron mediciones de solubilidad en los siguientes medios de solubilidad: fluidos gástricos simulados (34,2 mM de cloruro de sodio y 100 mM de ácido clorhídrico) o fluidos intestinales simulados (estado en ayunas [pH 6,5]: 3 mM de taurocolato de sodio, 0,75 mM de lecitina, 28,4 mM de fosfato monobásico de sodio, 8,7 mM de hidróxido de sodio y 105,9 mM de cloruro de sodio). Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO a una concentración de 10 mM. Los compuestos de prueba se dispensaron (20 |ul) en placas Nunc 1-ml-96-Deep-Well-PP, y el DMSO se evaporó mediante purga de nitrógeno desde un TurboVap 96 durante 6 horas o hasta que se produjo un residuo seco. A continuación, se agregaron 400 |ul de medio de solubilidad al pozo que contenía el sólido seco. Se colocó de forma segura una tapa de pocillos precortada sobre el bloque de placas de pocillos y las muestras se agitaron vigorosamente durante 2-5 días a temperatura ambiente. Después del período de incubación, las muestras se filtraron a través de una placa AcroPrep 1-ml-96-Filter en una placa nueva de 2-ml-96-Deep-Well-PP, y los sobrenadantes se cuantificaron por UV-HPLC usando un filtro de 3 puntos. calibración que oscila entre 0,004 y 0,55 mM. La solubilidad de cada compuesto se calculó a partir de la siguiente ecuación:
Solubilidad = ________ Área pico de muestra_____
Factor de respuesta media para 3 estándares
Los valores de solubilidad estaban en el rango de 4 - 400 |uM. Los valores fuera de este rango se informaron como < 4 |uM o > 400 |uM. Las solubilidades se informan como ya que el compuesto en estudio era lo suficientemente estable para completar la determinación de solubilidad correspondiente.
Tabla 6. Datos del ensayo de solubilidad
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Ensayos de permeabilidad
[0801] Las medidas de permeabilidad se realizaron de acuerdo con el protocolo Cyprotex utilizando la línea celular MDCK-MDR1 obtenida del NIH (Rockville, MD, EE. UU.). Las células entre los números de pase 6 - 30 se sembraron en una Multiscreen plate™ (Millipore) a una densidad celular de 3,4 X 105 células/cm2 y cultivadas durante tres días antes de realizar los estudios de permeabilidad. Las células en este ensayo forman una lámina cohesiva de una sola capa de células que llena el área de la superficie de la placa de cultivo, también conocida como monocapa confluente, y el cuarto día se agregó el compuesto de prueba al lado apical de la membrana y el transporte del compuesto a través de la monocapa se controló durante un período de tiempo de 60 min.
[0802] En una forma sencilla y básica de introducir los términos "A" y "B" que se utilizan a menudo en estos ensayos, el lado apical ("A") o compartimento de una entidad es el lado de dicha entidad que está expuesto al lumen o entorno exterior, mientras que el lado o compartimento basolateral ("B") es el lado o compartimento de dicha entidad que está expuesto al entorno típicamente interno, que abarca el lado opuesto. Por ejemplo, cuando dicha entidad es ilustrativamente una célula del epitelio intestinal, el lado apical de dicha célula intestinal sería el lado de la célula expuesto al lumen intestinal, mientras que el lado basolateral sería el lado que está expuesto a la sangre.
[0803] Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO a una concentración de 10 mM. Las soluciones de dosificación se prepararon diluyendo el compuesto de prueba con tampón de ensayo (solución salina equilibrada de Hanks), pH 7,4, a una concentración final de 5 pM. Para evaluar la permeabilidad apical a basolateral ("A-B"), se eliminó el tampón de la parte apical y se reemplazó con una solución de dosificación del compuesto de prueba con o sin el inhibidor de glicoproteína de permeabilidad ("PgP", "P-gP", "Pgp" o "Pgp") elacridar (2 pM). Para la evaluación de la permeabilidad basolateral a apical ("B-A"), se retiró el tampón de la placa acompañante y se reemplazó con la solución de dosificación del compuesto de prueba. Las incubaciones se realizaron por duplicado a 37 °C en una atmósfera de 5 % de CO2 con una humedad relativa del 95 %. Cada ensayo incluía los marcadores de referencia propranolol (alta permeabilidad) y prazosin (sustrato de PgP). Después de una incubación de 60 minutos, las muestras apicales y basolaterales se diluyeron y los compuestos de prueba se cuantificaron mediante CL/EM/MS utilizando una calibración de 8 puntos en el rango de 0,0039 a 3 pM con la dilución adecuada de las muestras (factor de dilución del receptor = 1; factor de dilución del donante). y factor de dilución de Co = 10). El coeficiente de permeabilidad (Papp) para cada compuesto se calculó a partir de la siguiente ecuación: Papp = (dQ/dt) / (Co x S), donde dQ/dt es la velocidad de permeación del fármaco a través de las células, Co es la concentración del compartimento donante en el tiempo cero, y S es el área de la monocapa celular.
[0804] Se midió el porcentaje de recuperación para todas las condiciones de incubación. Estas medidas no revelaron unión inaceptable de compuesto/placa ni acumulación de compuesto en la monocapa celular.
[0805] La segunda y tercera columnas en la Tabla 7 muestran los valores de Papp(A-B) para el transporte de compuesto de apical a basolateral sin (segunda columna) y con un inhibidor de P-gp (tercera columna, indicada como Peapp(A-B)) eso fue elacridar. Papp(A-B) da una indicación del grado de permeación a través de las células en este ensayo, que está previsto para modelar el transporte transcelular a través de las células que expresan Pgp, como las células del tracto gastrointestinal que expresan Pgp. Los valores de Peapp(A-B) (Papp(A-B) en presencia del inhibidor de P-gp) dados en la columna 3 se determinan para confirmar el papel de P-gp en el flujo de salida del compuesto. La cuarta columna de la Tabla 7 muestra los valores de Papp(B-A) para el transporte compuesto de basolateral a apical. Las proporciones de flujo de salida del compuesto de prueba se dan en la quinta columna de la Tabla 7 como Papp (B-A) / Papp (A-B) usando los valores de coeficiente de permeabilidad correspondientes de la cuarta y segunda columnas en la misma tabla. Las relaciones de flujo de salida (quinta columna, Tabla 7) son consistentemente mayores que 2 para los compuestos (A)-(C) y también para los compuestos Ej. 1 -5, 10, 22, 34, 38, 55, 74 y 85, lo que indica que la salida de compuesto se produce para todos estos compuestos.
[0806] Los valores de Papp (A-B) en la columna 2 son generalmente bajos y comparables para los compuestos de referencia (A)-(C) y también para los compuestos Ej. 1-5, 10, 22, 34, 38, 55, 74 y 85. Estos valores bajos indican una permeabilidad baja para todos estos compuestos, lo que se debe a los efectos de la gp-P, ya que todos estos compuestos son sustratos de la gp-P como se indica. por los valores dados en la columna 5 siendo todos mayores que 2. Para caracterizarse como de baja permeabilidad, los valores dados en las columnas tercera y cuarta para P e app(A-B) y Papp(B-A), respectivamente, deben ser bajos. Sin embargo, estos datos muestran que los valores de Papp(B-A) para los compuestos (A)-(C) son mayores que los valores correspondientes de los compuestos Ej. 1-5, 10, 22, 34, 38, 55, 74 y 85.
[0807] La integridad de cada monocapa se controló examinando la penetración de amarillo lucifer mediante análisis fluorimétrico. Este examen reveló que las células en este ensayo mantuvieron una monocapa confluente satisfactoria.
Tabla 7. Datos de permeabilidad de MDCK-MDR1
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Estudios in vivo
Dosificación oral - Protocolo 1
[0808] A tres ratones C57BL/6 hembra sin ayuno se les administró por vía oral el compuesto de prueba a una dosis de 25 mg/kg p.o. como una solución en hidroxipropil-beta al 20 %. ciclodextrina (HPpCD) a un volumen de dosis de 5 ml/kg. Se recogieron muestras de sangre a las 0,5, 2 y 4 h después de la dosis mediante sangrado retroorbital o venopunción de la vena metatarsiana dorsal. Las muestras de sangre se recogieron en tubos que contenían anticoagulante (heparina-Na) y se colocaron en hielo húmedo. La fracción de plasma se separó por centrifugación y se congeló a -20 °C durante un máximo de 4 h y a -80 °C después de 4 h, a menos que se analice poco después de la recogida de la muestra. Las muestras de colon se recogieron 4 h después de la dosis. Desde el comienzo del ciego, se diseccionó una muestra de colon de 4 - 6 cm, se abrió por corte en el eje longitudinal y se extrajeron los contenidos sólidos lavando con 2 ml de solución salina. Se lavó más el colon colocándolo en 5 ml de solución salina y se agitó durante 5 segundos. A continuación, la muestra de colon se secó, se pesó y se homogeneizó como 1 parte de tejido (g) por 4 partes de agua de grado HPLC (ml). Las concentraciones del compuesto en plasma y homogeneizado de colon se determinaron usando un método calificado de cromatografía líquida-espectrometría de masas de triple cuadrupolo (CL-EM/EM). Este protocolo se usó para evaluar los siguientes compuestos de prueba: Compuestos (B) y (C) y los Ejemplos 10 y 74. Protocolo de dosificación oral 2
[0809] A tres ratones C57BL/6 hembra sin ayuno se les administró por vía oral el compuesto de prueba a una dosis de 25 mg/kg p.o. como solución en HPpCD al 20 % en un volumen de dosis de 5 ml/kg. Se recogieron muestras de sangre a las 0,5, 2 y 4 h después de la dosis a través de una hemorragia retroorbitaria o de la vena metatarsiana dorsal. Las muestras de sangre se recogieron en tubos que contenían anticoagulante (Heparin-Na) y se colocaron en hielo húmedo. La fracción de plasma se separó por centrifugación y se congeló a -20 °C durante un máximo de 4 h y a -80 °C después de 4 h, a menos que se analice poco después de la recogida de la muestra. Las muestras de colon se recogieron 4 h después de la dosis. Desde 2 cm por debajo del ciego, se diseccionó una muestra de 4 cm del colon, se abrió por corte en el eje longitudinal y se extrajeron los contenidos sólidos lavando con 2 ml de solución salina. Se lavó más el colon colocándolo en 5 ml de solución salina y se agitó durante 5 segundos. A continuación, la muestra de colon se secó, se pesó y se homogeneizó como 1 parte de tejido (g) por 4 partes de agua de grado HPLC (ml). Las concentraciones del compuesto en plasma y homogeneizado de colon se determinaron usando un método calificado de cromatografía líquidaespectrometría de masas de triple cuadrupolo (CL-EM/EM). Este protocolo se usó para evaluar los siguientes compuestos de prueba: Compuesto (A) y Ejemplos 1-5, 22, 34, 38, 55 y 85.
Dosificación IC-Protocolo 3
[0810] Grupo de dosis intracolónica (IC): Después de la anestesia con isoflurano por inhalación, a tres ratones hembra C57BL/6 sin ayuno se les administró el compuesto por vía intracolónica a través de una pequeña incisión en la pared abdominal utilizando jeringa y aguja a una dosis de 5 mg/kg como solución en HPpCD al 20 % a un volumen de dosis de 1 ml/kg. Se recogieron muestras de sangre a las 0,5, 2 y 4 h después de la dosis mediante sangrado retroorbital. Las muestras de sangre se recogieron en tubos que contenían anticoagulante (heparina-Na) y se colocaron en hielo húmedo.
La fracción de plasma se separó por centrifugación y se congeló a -20 °C durante un máximo de 4 h y a -80 °C después de 4 h, a menos que se analice poco después de la recogida de la muestra. Las muestras de colon se recogieron 4 h después de la dosis. Desde 2 cm por debajo del ciego, se diseccionó una muestra de 4 cm del colon, se abrió por corte en el eje longitudinal y se extrajeron los contenidos sólidos lavando con 2 ml de solución salina. Se lavó más el colon colocándolo en 5 ml de solución salina y se agitó durante 5 segundos. A continuación, la muestra de colon se secó, se pesó y se homogeneizó como 1 parte de tejido (g) por 4 partes de agua de grado HPLC (ml). Las concentraciones del compuesto en plasma y homogeneizado de colon se determinaron usando un método calificado de cromatografía líquidaespectrometría de masas de triple cuadrupolo (CL-EM/EM). Este protocolo se usó para evaluar la dosificación IC de los siguientes compuestos de prueba: Ejemplos 1,3 y 4.
[0811] Compuestos ej. 1-5, 10, 22, 34, 38, 55, 74 y 85 se caracterizan además por las propiedades fisicoquímicas proporcionadas en la Tabla 8. Los valores de cLogP y tPSA se calcularon utilizando ChemBioDraw Ultra 14,0, donde P es el n-octanol - coeficiente de partición del agua. El área de superficie polar topológica (tPSA) se calcula como la suma de la superficie de todos los átomos polares, principalmente oxígeno y nitrógeno, incluidos también sus hidrógenos unidos.
Tabla 8. Algunas propiedades fisicoquímicas de los compuestos Ej. 1-5, 10, 22, 34, 38, 55, 74 y 85
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Claims (2)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionado de
2-ciano-N-((1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)etanosulfonamida;
2-(1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(pirimidin-4-ilmetil)acetamida;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)acetamida;
N-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-2-(1 -((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;
2-(1 -((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(((1 S,3R,5R,7S)-3-hidroxiadamantan-1-il)metil)acetamida;
N-(2-ciano-2-metilpropil)-2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;
N-(4-cianobiciclo[2,2,1]heptan-1-il)-2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;
2-(1-((7r,4r,M-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-((3-hidroxioxetan-3-il)metil)acetamida;
2-((7r,49-4-(2-(2-(4-morfolinopiperidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-(1 -((7r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-((1 r,4r)-4-(hidroximetil)ciclohexil)acetamida;
2-(1-(( 4r,4í^-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidroxietil)acetamida;
N-((1-((fr,4rf-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)bencimidamida; 2-(1 -((7r,4r,M-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-((1 -hidroxiciclobutil)metil)acetamida;
2-(1-((fr,4r,)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(pirazin-2-ilmetil)acetamida;
N-((1 H-imidazol-2-il)metil)-2-(1-((fr,4rf-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;
2-(1 -((fr,4rf-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-((1 R,3R)-3-hidroxiciclobutil1 )acetamida;
2-(1 -((fr,4rf-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(1 -metil-1 Hpirazol-4-il)acetamida;
2-(1 -((fr,4rf-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-((1 S,4S)-4-hidroxiciclohexil)acetamida;
2-(1 -((7r,4r,M-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-((1 s,3r,5R,7S)-3-hidroxiadamantan-1-il)acetamida;
N-(4-(cianometil)biciclo[2,2,1]heptan-1-il)-2-(1-((fr,4rf-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;
2-(1-((fr,4r,)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-metilbutil)acetamida;
2-(1 -((7r,4r,M-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(1 -isobutilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(1 -((7r,4r,M-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(1 H-pirazol-4-il)acetamida;
2-(1-((fr,4r,)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(4-(hidroximetil)bencil)acetamida;
2-((7r,49-4-(2-(2-(4-(Hidroximetil)piperidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-(1 -((7r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(1 H-pirazol-3-il)acetamida;
2-(1 -((7r,4r,M-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-((1 -hidroxiciclopropil)metil)acetamida;
2-((7r,49-4-(2-(2-(4-(2-Hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-(1 -((7r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)acetamida;
N-((1-((7r,4rM-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-3-hidroxi-3-metilbutanamida;
2-(1-((7r,4r,M-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-metoxietil)acetamida;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-8-fluoro-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida;
2- ((1r,4r)-4-(2-(1-(Metilsulfonil)azetidin-3-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-ilo)ciclohexil)acetonitrilo; 3- ciano-N-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)propanamida;
3-(3-(1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)azetidina-1 -il)-3-oxopropanonitrilo;
2-((1r,4r)-4-(2-(1-(2-Hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-(8-cloro-1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida;
2-(8-bromo-1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida;
2-(1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-metilacetamida; y 2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(4-cianofenil)acetamida.
2. Un compuesto seleccionado de
2-ciano-N-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)etanosulfonamida;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(pirimidin-4-ilmetil)acetamida;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)acetamida;
N-(( 1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-2-(1 -((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;
2-(1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(((1 S,3R,5R,7S)-3-hidroxiadamantan-1-il)metil)acetamida;
N-(2-ciano-2-metilpropil)-2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;
N-(4-cianobiciclo[2,2,1]heptan-1-il)-2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-((3-hidroxioxetan-3-il)metil)acetamida;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-morfolinopiperidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-(1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(( 1r,4r)-4-(hidroximetil)ciclohexil)acetamida;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidroxietil)acetamida;
N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)bencimidamida; 2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-((1-hidroxiciclobutil)metil)acetamida;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(pirazin-2-ilmetil)acetamida;
N-((1 H-imidazol-2-il)metil)-2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;
2-(1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-((1 R,3R)-3-hidroxiciclobutil)acetamida;
2-(1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(1 -metil-1 Hpirazol-4-il)acetamida;
2-(1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-((1 S,4S)-4-hidroxiciclohexil)acetamida;
2-(1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-((1 s,3r,5R,7S)-3-hidroxiadamantan-1-il)acetamida;
N-(4-(cianometil)biciclo[2,2,1]heptan-1-il)-2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;
2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(3-hidroxi-3-metilbutil)acetamida;
2-(1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(1 -isobutilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(1 H-pirazol-4-il)acetamida;
2-(1-((1r,4fí)-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(4-(hidroximetil)bencil)acetamida;
2-((7r,4rM-(2-(2-(4-(Hidroximetil)piperidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-(1-((7r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(1H-pirazol-3-il)acetamida;
2-(1-((7r,4rM-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-((1-hidroxiciclopropil)metil)acetamida;
2-((ír,4r1-4-(2-(2-(4-(2-Hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-(1-((7r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)acetamida;
N-((1-((7r,4r,M-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-3-hidroxi-3-metilbutanamida;
2-(1-((7r,4rM-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-metoxietil)acetamida;
2-(1-((7r,4rM-(Cianometil)ciclohexil)-8-fluoro-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida;
2- ((ír,4r1-4-(2-(1-(Metilsulfonil)azetidin-3-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-ilo)ciclohexil)acetonitrilo; 3- ciano-N-((1-((ír,4r1-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)propanamida;
3-(3-(1 -((7r,4r,M-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)azetidina-1 -il)-3-oxopropanonitrilo;
2-((ír,4r1-4-(2-(1-(2-Hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrilo;
2-(8-cloro-1-((7r,4rM-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida;
2-(8-bromo-1-((7r,4rM-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida;
2-(1-((7r,4rM-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-metilacetamida; 2-(1-((ír,4r1-4-(cianometil)ciclohexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(4-cianofenil)acetamida; y
cocristales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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