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ES2931472T3 - Moduladores de somatostatina y usos de los mismos - Google Patents

Moduladores de somatostatina y usos de los mismos Download PDF

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ES2931472T3
ES2931472T3 ES17828375T ES17828375T ES2931472T3 ES 2931472 T3 ES2931472 T3 ES 2931472T3 ES 17828375 T ES17828375 T ES 17828375T ES 17828375 T ES17828375 T ES 17828375T ES 2931472 T3 ES2931472 T3 ES 2931472T3
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ES
Spain
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quinolin
fluoro
difluorophenyl
pyrido
methylphenyl
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Active
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ES17828375T
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English (en)
Inventor
Jian Zhao
Sangdon Han
Sun Hee Kim
Shimiao Wang
Yunfei Zhu
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Crinetics Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Crinetics Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Abstract

En el presente documento se describen compuestos que son moduladores de la somatostatina, métodos para fabricar dichos compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos que comprenden dichos compuestos, y métodos para usar dichos compuestos en el tratamiento de afecciones, enfermedades o trastornos que se beneficiarían de la modulación de la actividad de la somatostatina. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DECRIPCIÓN
Moduladores de somatostatina y usos de los mismos
Referencia cruzada
Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de EE. UU. No. 6 2 /3 6 2 ,4 9 3 , presentada el 1 4 de julio de 2 0 1 6 ; y Solicitud de Patente Provisional de EE. UU. No. 6 2 /4 1 1 ,3 3 8 , presentado el 21 de octubre de 2 0 1 6.
Declaración sobre investigación patrocinada federalmente
Esta invención se realizó con el apoyo del gobierno de los Estados Unidos bajo la subvención SBIR No.
1 R4 4 NS0 9 2 2 3 1 - 0 1 de los Institutos Nacionales de Salud.
Campo de la invención
En el presente documento se describen compuestos que son moduladores de la somatostatina, métodos para fabricar dichos compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos que comprenden dichos compuestos, y compuestos para su uso en el tratamiento de afecciones, enfermedades o trastornos que se beneficiarían de la modulación de la actividad de la somatostatina.
Antecedentes de la invención
La somatostatina es una hormona peptídica que regula el sistema endocrino y afecta la neurotransmisión y la proliferación celular a través de la interacción con los receptores de somatostatina acoplados a proteína G y la inhibición de la liberación de numerosas hormonas secundarias. Se han identificado seis subtipos de proteínas receptoras de somatostatina (S S T R 1 , SSTR 2 a, SSTR 2 b, SSTR 3 , SSTR 4 , S S T R 5 ) y están codificadas por cinco genes diferentes de receptores de somatostatina. La modulación de un receptor de somatostatina de subtipo particular, o una combinación de los mismos, es atractiva para el tratamiento de afecciones, enfermedades o trastornos que se beneficiarían de la modulación de la actividad de la somatostatina.
Resumen de la invención
Los compuestos descritos en el presente documento son compuestos moduladores de la somatostatina. Divulgados en el presente documento, los compuestos descritos en el presente documento modulan uno o más de los subtipos de proteínas receptoras de somatostatina. También divulgados, los compuestos descritos en el presente documento modulan dos o más de los subtipos de proteínas receptoras de somatostatina. Los análogos peptídicos de la somatostatina, tales como octreotida y pasireotida, formulados como inyecciones de depósito, se usan de forma rutinaria para normalizar los niveles hormonales para el tratamiento de adenomas secretores de GH, tumores neuroendocrinos pancreáticos y tumores carcinoides. Desafortunadamente, estos análogos solo son efectivos en aproximadamente la mitad de los pacientes acromegálicos con adenomas de GH, y los pacientes con tumores carcinoides frecuentemente se vuelven resistentes a la terapia debido a la internalización y desensibilización del receptor SST2 A. Además, estos medicamentos peptídicos son extremadamente costosos y requieren visitas frecuentes al consultorio del médico para inyecciones dolorosas que pueden provocar reacciones en el lugar de la inyección. Los compuestos descritos en el presente documento son moléculas que son estructuralmente diferentes de los análogos peptídicos. Los compuestos descritos en el presente documento son moduladores de la somatostatina que son potentes inhibidores de la secreción hormonal.
En el presente documento se proporciona un compuesto que tiene la siguiente estructura, o una sal, solvato, mezcla diastereomérica farmacéuticamente aceptable o enantiómeros individuales del mismo:
Figure imgf000002_0001
en la que:
cada Raes independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH,-OCH3, -OCF3, -CH2OH o -CH2CH2OH;
cada R bes independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, o -OCF3;
m es 1 o 2 ; n es 0 , 1 o 2 ;
R B es
Figure imgf000003_0001
cada Rc es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH 3)2 , -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH 3)3, -CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NHOCH3 , -C(=O)N(CH3)2 , -SO2N(CH3)2 , -C(=NOCH3)H, -CH2C(=O)NH2, -CH2C(=O)NHCH3, -CH2C(=O)N(CH3)2 , -NH2 , -NHCH3 , -N(CH3)2 , -NHCO2CH3 , -NHSO2CH3 , -CH2NH2, -CH2NHCH3 , -CH2N(CH3)2, -CH(CF3)NH2, azetidinilo o pirrolidinilo;
cada Rd es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CRF2, -CF3, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -OCH2OCH3, -OCH2OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -C(=O)NHOCH3 , -C(=NOH)H, -C(=NOCH3)H, -CH2C(=O)NH2, -NH2 , -NHCO2CH3 , -NHSO2CH3, -NH(C=O)NHCH3 , -NH(C=O)NHOCH3, o -CH(CF3)NH2;
o si un Rc y un Rd están en átomos adyacentes de R B, entonces los grupos Rc y Rd adyacentes se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros;
p es 1 o 2 ; q es 0 , 1 o 2 ;
X es CR f o N;
Y es CR f N;
Z es CR f o N;
Re es hidrógeno, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, o -OCF3;
cada Rf es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, o -OCF3;
R 1 es hidrógeno;
R2 es hidrógeno, metilo, etilo, 2 -fluoroetilo, 2 -hidroxietilo, 2 -metoxietilo, n-propilo, i-propilo, ciclopropilo, 3 -fluoropropilo, 3 -metoxipropilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, ciclobutilo, tert-butilo u oxetanilo;
R5 es hidrógeno, F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OCH2CH3, -OCF3,-CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2,-C(=O)NHCH3, o -C(=O)N(CH3)2;
o R2 y R5 se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo o azepanilo.
También se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en el presente documento, o una sal, solvato, mezcla diastereomérica, o enantiómeros individuales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
También se proporciona en el presente documento, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal, solvato, mezcla diastereomérica, o enantiómeros individuales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para uso como medicamento.
También se proporciona en el presente documento un compuesto descrito en el presente documento, o una sal, solvato, mezcla diastereomérica o enantiómeros individuales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para uso en el tratamiento de acromegalia, un tumor neuroendocrino, una enfermedad o afección oftálmica, neuropatía, nefropatía, una enfermedad o afección respiratoria, cáncer, dolor, una enfermedad o afección neurodegenerativa, una enfermedad o afección inflamatoria, una enfermedad o afección psiquiátrica o combinaciones de las mismas.
También se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica descrita en el presente documento para su uso en el tratamiento de acromegalia, un tumor neuroendocrino, una enfermedad o afección oftálmica, neuropatía, nefropatía, una enfermedad o afección respiratoria, cáncer, dolor, una enfermedad o afección neurodegenerativa, un enfermedad o condición, una enfermedad o condición psiquiátrica, o combinaciones de las mismas.
También se proporciona en el presente documento, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal, solvato, mezcla diastereomérica, o enantiómeros individuales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso en el tratamiento de acromegalia, un tumor neuroendocrino o combinaciones de los mismos.
También se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica descrita en el presente documento para su uso en el tratamiento de acromegalia, un tumor neuroendocrino o combinaciones de los mismos.
En el presente documento se describe, pero no dentro del alcance literal de las reivindicaciones, un compuesto de Fórmula (A), o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una mezcla diastereomérica, un enantiómero o un profármaco de los mismos:
Figure imgf000004_0001
en la que:
RA es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, o un o un anillo A sustituido que es un carbociclo monocíclico sustituido o no sustituido, un carbociclo bicíclico sustituido o no sustituido, un heterociclo monocíclico sustituido o no sustituido, o un heterociclo bicíclico sustituido o no sustituido, en el que si el anillo A está sustituido, entonces el anillo A está sustituido con m Ray n Rb;
cada Ra y Rb es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, carbociclo monocíclico sustituido o no sustituido, heterociclo monocíclico sustituido, -CN, -OH, -OR14, -CO2RVCH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -CH2C(=O )N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2,-CH(CFa)N(R15)2, -NR15C(=O )R 14, -CH2NR15C(=O )R 14,-SR14, -S(=O )R14,-SO2R14, -SO2N(R15)2 o -C(=NOR15)R 15;
m es 1 o 2 ; n es 0 , 1 o 2 ;
o si un Ra y un R b están en átomos adyacentes del anillo A, entonces los grupos Ra y R b adyacentes se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un monocíclico de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido carbociclo o un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido;
R B es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, o un anillo B sustituido o no sustituido que es un carbociclo monocíclico sustituido o no sustituido, carbociclo bicíclico sustituido o no sustituido, heterociclo monocíclico sustituido o no sustituido, o heterociclo bicíclico sustituido o no sustituido, en el que si el anillo B está sustituido, entonces el anillo B está sustituido con p Rc y q Rd;
cada Rc y Rd es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquiloCr C 6sustituido o no sustituido, carbociclo monocíclico sustituido o no sustituido, heterociclo monocíclico sustituido o no sustituido, -CN, -OH, -O14, -C(=O )R15, -OC(=O)R15, -CO2R5, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -OC(=O)N(R15)2, -NR15C(=O )N(R15)2,-NR15C(=O)OR14, -NR15C(=O)NR15o14, -C(=O)NR15O15,-CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -CH(CF3)N(R15)2,-NR15C(=O )R 14, -CH2NR15C(=O )R 14,-SR14, -S(=O )R14, -SO2R14, -SO2N(R15)2, -C(=NOR15)R 15, N(R15)SO2R 14, -C(=O)NR15S(=O)2R 14,-S(=O)2NR15C(=O )R14, -C(=N R 15)N(R15)2, -NR15C(=NR15)N(R15)2,-NR15C (=C R 14R 15)N(R15)2, -C(=O)NR15C(=NR15)N(R15)2 o,-C(=O)NR15C (=C R 14R 15)N(R15)2;
p es 1 o 2 ; q es 0 , 1 o 2 ;
o si un c y un Rd están en átomos adyacentes del anillo B, entonces los grupos Rc y Rd adyacentes se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un monocíclico de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido carbociclo o un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido;
X es CR f o N;
Y es CR f N;
Z es CR f o N;
Re es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C 6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -NR15C(=O )R 14, -S R 14, -S(=O )R14, -SO2R14, o -SO2N(R15)2;
cada Rf es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C 6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C 1-C6 sustituido o no sustituido, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -N(R15)2,-NR15C(=O )R 14, -S R 14, -S(=O )R14, -SO2R14, o -SO2N(R15)2; R 1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo C 1 -C 6 sustituido o no sustituido,heteroalquiloC1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquiloo1-C6sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C6sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo C2-C10no sustituido;
o R 1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar el anillo C que es un heterocicloalquilo C2-C8 que contiene N sustituido o no sustituido;
R3 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, -OR14, -S R 14, -S(=O )R14, -S(=O)2R14, -N(R15)2, -CN, -C(=O)OR15,-C(=O)N(R15)2, alquilo C ^ s u s t it u id o o no sustituido,heteroalquiloC1-C6 sustituido o no sustituido y fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
o R3 y R5 se toman juntos para formar un enlace, o alquileno C1-C2;
o R2 y R5 se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un anillo heterocíclico que contiene N saturado de 4 - 7 miembros sustituido o no sustituido;
cada uno de R4 y R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido y fluoroalquilo C1-C6sustituido o no sustituido;
R7 es hidrógeno, alquilo C1-C6sustituido o no sustituido, o fluoroalquilo C1-C6sustituido o no sustituido;
o R2 y R7 se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un heterocicloalquilo C2-C 8que contiene N sustituido o no sustituido;
L1 está ausente o -C R 8R9-;
L2 es -C R 10R 11- o está ausente;
L3 es -(CR 12R 13)t- o está ausente;
t es 1 o 2 ;
cada R8 , R9, R 10, R 11, R 12y R 13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C 6sustituido o no sustituido y fluoroalquilo C1-C6sustituido o no sustituido;
o R5 y R8 se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico monocíclico sustituido o no sustituido o heterocíclico monocíclico sustituido o no sustituido;
o R5 y R 13 se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico monocíclico sustituido o no sustituido o heterocíclico monocíclico sustituido o no sustituido;
o R7 y R8 se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico monocíclico sustituido o no sustituido o heterocíclico monocíclico sustituido o no sustituido;
cada R 14 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C1-C10 sustituido o sustituido arilo y heteroarilo sustituido o no sustituido;
cada R15 se selecciona independientemente de alquilo C1 -C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo Ci -C6Sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-Ci osustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-CIO sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C1 -C10 sustituido o sustituido arilo y heteroarilo sustituido o no sustituido;
o dos R 15 en el mismo átomo de N se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclo que contiene N sustituido o no sustituido;
en la que cada alquilo sustituido, fluoroalquilo sustituido, heteroalquilo sustituido, carbociclo sustituido y heterociclo sustituido está sustituido con uno o más grupos Rs seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, carbociclo monocíclico, heterociclo monocíclico, -CN , -OR16, -CO2R16, -C(=O)N(R16)2, -N(R16)2,-NR16C(=O )R 17, -S R 16, -S(=O )R17, -SO2R17, o -SO2N(R16)2;
cada R 16 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C2-C6, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros ; o dos grupos R 16 se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclo que contiene N;
cada R 17 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C2-C6, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros.
También se divulgan, pero no dentro del alcance literal de las reivindicaciones, el compuesto de Fórmula (A) que tiene la estructura de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable, mezcla diastereomérica, enantiómero o profármaco de los mismos:
Figure imgf000006_0001
en la que:
el anillo A es un carbociclo monocíclico, un carbociclo bicíclico, un heterociclo monocíclico o un heterociclo bicíclico; cada Ra y Rb es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C 6sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6sustituido o no sustituido, carbociclo monocíclico sustituido o no sustituido, heterociclo monocíclico sustituido, -CN, -OH, -OR14, -CO2RVCH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -CH2C(=O )N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2,-CH(CF3)N(R15)2, -NR15C(=O )R 14, -CH2NR15C(=O )R 14,-SR14, -S(=O )R14,-SO2R14, -SO2N(R15)2 o -C(=NOR15)R 15;
m es 1 o 2 ; n es 0 , 1 o 2 ;
o si un Ra y un R b están en átomos adyacentes del anillo A, entonces los grupos Ra y R b adyacentes se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un monocíclico de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido carbociclo o un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido;
el anillo B es un carbociclo monocíclico, un carbociclo bicíclico, un heterociclo monocíclico o un heterociclo bicíclico; cada Rc y Rd es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquiloCr C 6sustituido o no sustituido, carbociclo monocíclico sustituido o no sustituido, heterociclo monocíclico sustituido o no sustituido, -CN, -OH, -O14, -C(=O )R15, -OC(=O)R15, -CO2R5, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -OC(=O)N(R15)2, -NR15C(=O )N(R15)2,-NR15C(=O)OR14, -NR15C(=O)NR15o14, -C(=O)NR15O15,-CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -CH(CF3)N(R15)2,-NR15C(=O )R 14, -CH2NR15C(=O )R 14,-SR14, -S(=O )R14, -SO2R14, -SO2N(R15)2, -C(=NOR15)R 15, N(R15)SO2R 14, -C(=O)NR15S(=O)2R 14,-S(=O)2NR15C(=O )R14, -C(=N R 15)N(R15)2, -NR15C(=NR15)N(R15)2,-NR15C (=C R 14R 15)N(R15)2, -C(=O)NR15C(=NR15)N(R15)2 o,-C(=O)NR15C (=C R 14R 15)N(R15)2;
m es 1 o 2 ; n es 0 , 1 o 2 ;
o si un Rc y un Rd están en átomos adyacentes del anillo B, entonces los grupos Rc y Rd adyacentes se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un monocíclico de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido carbociclo o un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido;
X es CR f o N;
Y es CR f o N;
Z es CR f o N;
Re es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C 6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -NR15C(=O )R 14, -S R 14, -S(=O )R14, -SO2R4, o -SO2N(R15)2;
cada Rf es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C 6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C 1-C6 sustituido o no sustituido, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -N(R15)2,-NR15C(=O )R 14, -S R 14, -S(=O )R14, -SO2R14, o -SO2N(R15)2; R 1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido,heteroalquiloC1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3.C6 sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo C2-C6 no sustituido;
o R 1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar el anillo C que es un heterocicloalquilo C2-C8 que contiene N sustituido o no sustituido;
R3 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, -OR14, -S R 14, -S(=O )R14, -S(=O)2R14, -N(R15)2, -CN, -C(=O)OR15,-C(=O)N(R5)2, alquilo C ^ s u s t it u id o o no sustituido,heteroalquiloC1-C6 sustituido o no sustituido y fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
o R3 y R5 se toman juntos para formar un enlace, o alquileno C1-C2;
o R2 y R5 se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un anillo heterocíclico que contiene N saturado de 4 - 7 miembros sustituido o no sustituido;
R4 y R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido y fluoroalquilo C1-C6sustituido o no sustituido;
R7 es hidrógeno, alquilo C1-C6sustituido o no sustituido, o fluoroalquilo C1-C6sustituido o no sustituido;
o R2 y R7 se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un heterocicloalquilo C2-C 8que contiene N sustituido o no sustituido;
L1 está ausente o -C R 8R9-;
L2 es -C R 10R 11- o está ausente;
L3 es -(CR 12R 13)t- o está ausente;
t es 1 o 2 ;
cada R8 , R9, R 10, R 11, R 12y R 13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C 6sustituido o no sustituido y fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
o R5 y R8 se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico monocíclico sustituido o no sustituido o heterocíclico monocíclico sustituido o no sustituido;
o R5 y R 13 se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico monocíclico sustituido o no sustituido o heterocíclico monocíclico sustituido o no sustituido;
o R7 y R8 se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico monocíclico sustituido o no sustituido o heterocíclico monocíclico sustituido o no sustituido;
cada R 14 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C1-C10 sustituido o sustituido arilo y heteroarilo sustituido o no sustituido;
cada R 15 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C1-C10 sustituido o sustituido arilo y heteroarilo sustituido o no sustituido;
o dos R 15 en el mismo átomo de N se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclo que contiene N sustituido o no sustituido;
en la que cada alquilo sustituido, fluoroalquilo sustituido, heteroalquilo sustituido, carbociclo sustituido y heterociclo sustituido está sustituido con uno o más grupos Rs seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, carbociclo monocíclico, heterociclo monocíclico, -CN , -OR16, -CO2R16, -C(=O)N(R16)2, -N(R16)2,-NR16C(=O )R 17, -S R 16, -S(=O )R17, -SO2R17, o -SO2N(R16)2;
cada R 16 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C2-C6, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros ; o dos grupos R 16 se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclo que contiene N;
cada R 17 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C2-C6, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros.
También se describe en el presente documento una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato de la misma, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, se formula la composición farmacéutica para su administración a un mamífero mediante administración intravenosa, administración subcutánea, administración oral, inhalación, administración nasal, administración dérmica o administración oftálmica. En algunas realizaciones, se formula la composición farmacéutica para su administración a un mamífero mediante administración oral. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica está en la forma de un comprimido, una píldora, una cápsula, un líquido, una suspensión, un gel, una dispersión, una solución, una emulsión, un ungüento o una loción. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica está en la forma de comprimido, píldora o cápsula.
También se divulga en el presente documento un compuesto para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección en un mamífero que se beneficiaría de la modulación de la actividad del receptor de somatostatina que comprende administrar un compuesto no peptídico de molécula pequeña, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, al mamífero que lo necesite. En algunas realizaciones, el compuesto no peptídico de molécula pequeña se administra por vía oral. En algunas realizaciones, el compuesto no peptídico de molécula pequeña es un compuesto como se describe en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto no peptídico de molécula pequeña es un modulador de SSTR 2 como se describe en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la enfermedad o afección es acromegalia, un tumor neuroendocrino, una enfermedad o afección oftálmica, neuropatía, nefropatía, una enfermedad o afección respiratoria, cáncer, dolor, una enfermedad o afección neurodegenerativa, una enfermedad o afección inflamatoria, una enfermedad psiquiátrica o condición, o combinaciones de los mismos.
En cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente hay realizaciones adicionales en las que la cantidad eficaz del compuesto como se define en las reivindicaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es: (a) administrada sistémicamente al mamífero; y/o (b) administrado por vía oral al mamífero; y/o (c) administrado por vía intravenosa al mamífero; y/o (d) administrado por inhalación; y/o (e) administrado por administración nasal; o y/o (f) administrado por inyección al mamífero; y/o (g) administrado tópicamente al mamífero; y/o (h) administrado por administración oftálmica; y/o (i) administrado por vía rectal al mamífero; y/o (j) administrado de manera no sistémica o local al mamífero.
En cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente hay realizaciones adicionales que comprenden administraciones únicas de la cantidad eficaz del compuesto, incluyendo realizaciones adicionales en las que el compuesto se administra una vez al día al mamífero o el compuesto se administra al mamífero varias veces durante el lapso de un día. En algunas realizaciones, el compuesto se administra en un programa de dosificación continuo. En algunas realizaciones, el compuesto se administra en un programa de dosificación continuo diario.
En cualquiera de las realizaciones divulgadas en el presente documento, el mamífero es un ser humano.
En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento se administran por vía oral a un ser humano.
Se proporcionan artículos manufacturados, que incluyen material de empaque, un compuesto como se define en las reivindicaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dentro del material de empaque, y una etiqueta que indica que el compuesto o composición, o sal farmacéuticamente aceptable, tautómeros, N-óxido farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, profármaco farmacéuticamente aceptable, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa para modular uno o más subtipos de proteínas receptoras de somatostatina, o para el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de una enfermedad o condición que se beneficiaría de modular uno o más subtipos de proteínas receptoras de somatostatina.
Otros objetos, características y ventajas de los compuestos, compuestos para su uso en métodos y composiciones descritos en el presente documento serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada. Debe entenderse, sin embargo, que la descripción detallada y los ejemplos específicos, si bien indican realizaciones específicas, se brindan solo a modo de ilustración, ya que diversos cambios y modificaciones dentro del espíritu y alcance de la presente divulgación serán evidentes para los expertos en la técnica de esta descripción detallada.
Descripción detallada de la invención
La invención está definida por las reivindicaciones. Cualquier objeto que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente con fines informativos. Cualquier referencia en la descripción a métodos para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia se refiere a los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención para su uso en los métodos para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
La somatostatina (SST), también conocida como factor inhibidor de la liberación de somatotropina (SRIF), se aisló inicialmente como un péptido de 14 aminoácidos del hipotálamo ovino ( Brazeau et al., Science 1 7 9 , 7 7 -7 9 , 1 9 7 3 ). Posteriormente se aisló un péptido de 2 8 aminoácidos terminal N extendido con actividad biológica similar a la somatostatina de 14 aminoácidos (Pradayrol et, al., FEBS Letters, 1 0 9 , 5 5 -5 8 , 1 9 8 0 ; Esch y col., Proc. Natl. Academia Sci. EE. UU., 7 7 , 6 8 2 7 -6 8 3 1 , 1 9 8 0 ). La SST es un péptido regulador producido por varios tipos de células en respuesta a otros neuropéptidos, neurotransmisores, hormonas, citocinas y factores de crecimiento. La SST actúa a través de vías tanto endocrinas como paracrinas para afectar a sus células objetivo. Muchos de estos efectos están relacionados con la inhibición de la secreción de otras hormonas, sobre todo la hormona del crecimiento (GH). Son producidos por una amplia variedad de tipos de células en el sistema nervioso central (SNC) y el intestino y tienen múltiples funciones, incluyendo la modulación de la secreción de la hormona del crecimiento (GH), la insulina, el glucagón, así como muchas otras hormonas antiproliferativas.
Estas acciones pleotrópicas de las somatostatinas están mediadas por seis proteínas receptoras de somatostatina (S S T R 1 , SSTR 2 a, SSTR 2 b, SSTR 3 , SSTR 4 , SS T R 5 ). Las seis proteínas receptoras de somatostatina están codificadas por cinco genes receptores de somatostatina diferentes (Reisine and Bell, Endocr Rev. 1 6 , 4 2 7 -4 4 2 , 1 9 9 5 ; Patel y Srikant, Trends Endocrinol Metab 8 , 3 9 8 -4 0 5 , 1 9 9 7 ). Todos los receptores son miembros del subgrupo clase A de la superfamilia GPCR. El receptor SST2 A es el subtipo que se expresa más ampliamente en los tumores humanos y es el receptor dominante mediante el cual se suprime la secreción de GH. A menos que se indique lo contrario, el término SS T R 2 indica SSTR 2 a.
Es posible modular selectivamente cualquiera de los subtipos de receptores de somatostatina, o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, la modulación selectiva de uno cualquiera de los subtipos de receptores de somatostatina en relación con los otros subtipos de receptores de somatostatina, o una combinación de los mismos, es útil en una variedad de aplicaciones clínicas. En algunas realizaciones, la modulación selectiva de uno cualquiera de los subtipos de receptores de somatostatina en relación con los otros subtipos de receptores de somatostatina reduce los efectos secundarios no deseados en una variedad de aplicaciones clínicas.
Por ejemplo, la modulación de la actividad de SSTR 2 media la inhibición de la liberación de la hormona del crecimiento (GH) desde la hipófisis anterior y la liberación de glucagón desde el páncreas. La S S T R 2 también está implicada en muchas otras funciones biológicas tales como, pero no limitadas a, la proliferación celular, la nocicepción, la inflamación y la angiogénesis. También se divulga que un modulador selectivo de SSTR 2 se usa en el tratamiento de acromegalia, tumores neuroendocrinos intestinales, dolor, neuropatías, nefropatías e inflamación, así como retinopatías resultantes del crecimiento aberrante de vasos sanguíneos. En algunas otras realizaciones, se usa un modulador selectivo de SSTR 2 en el tratamiento de artritis, dolor, cáncer, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, enfermedad de Cushing, lesión pulmonar aguda, síndrome de dificultad respiratoria aguda y trastornos oftálmicos tales como la edad relacionada con la degeneración macular (AMD), la retinopatía diabética, el edema macular diabético y la oftalmología de Graves, entre otros.
En algunas realizaciones, los agonistas de SS T R 4 presentan efectos antiinflamatorios y antinociceptivos.
En algunas realizaciones, los agonistas de S S T R 3 inhiben la secreción de insulina.
En algunas realizaciones, los agonistas de SS T R 5 inhiben la secreción de insulina. Además, también se ha implicado SS T R 5 en la modulación de la liberación de la hormona del crecimiento.
El péptido de somatostatina y sus subtipos de receptores también se expresan ampliamente en el cerebro y la interrupción o disminución de su actividad está potencialmente involucrada en varias enfermedades psiquiátricas y neurodegenerativas. Por ejemplo, las concentraciones de somatostatina en la corteza cerebral y el hipocampo están reducidas en esquizofrénicos y uno de los hallazgos neuropatológicos más consistentes en este grupo de pacientes es un déficit en las interneuronas inhibidoras corticales que expresan somatostatina. La somatostatina también se expresa en gran medida en las regiones del cerebro asociadas con las convulsiones y también se ha implicado que tiene un papel importante en la epilepsia. Los niveles de somatostatina están disminuidos en el hipocampo de los pacientes con Alzheimer y Parkinson, lo que sugiere que la restauración de su señalización es un posible objetivo farmacológico para la neurodegeneración.
También se divulgan, compuestos descritos en el presente documento que son moduladores de SS T R 2. También se divulgan, compuestos descritos en el presente documento que modulan selectivamente la actividad de SSTR 2 en relación con los otros receptores de somatostatina.
También se divulgan, compuestos descritos en el presente documento que son susceptibles de administración oral a un mamífero que necesita tratamiento con un modulador de somatostatina.
En algunas realizaciones, los moduladores del receptor de somatostatina descritos en el presente documento tienen utilidad en una amplia gama de aplicaciones terapéuticas. También se divulgan, moduladores del receptor de somatostatina descritos en el presente documento que se usan en el tratamiento de una variedad de enfermedades o afecciones tales como, pero no se limitan a, acromegalia, tumores neuroendocrinos, retinopatías y otros trastornos oftálmicos, neuropatía, nefropatía, enfermedades respiratorias, cánceres, dolor, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inflamatorias, así como trastornos psiquiátricos y neurodegenerativos. También se divulgan, moduladores del receptor de somatostatina descritos en el presente documento que se usan en el tratamiento de la acromegalia en un mamífero.
En algunas realizaciones, los moduladores del receptor de somatostatina descritos en el presente documento inhiben la secreción de diversas hormonas y factores tróficos en mamíferos. En algunas realizaciones, los compuestos se usan para suprimir ciertas secreciones endocrinas, tales como, pero no limitadas a, GH, insulina, glucagón y prolactina. La supresión de ciertas secreciones endocrinas es útil en el tratamiento de trastornos tales como acromegalia; tumores endocrinos tales como carcinoides, VIPomas, insulinomas y glucagonomas; o diabetes y patologías relacionadas con la diabetes, incluyendo retinopatía, neuropatía y nefropatía. También se divulgan, moduladores del receptor de somatostatina descritos en el presente documento que se usan para suprimir las secreciones exocrinas en el páncreas, el estómago y los intestinos, para el tratamiento de trastornos tales como pancreatitis, fístulas, úlceras sangrantes y diarrea asociada con enfermedades tales como el SIDA o el cólera. Los trastornos que involucran secreciones autocrinas o paracrinas de factores tróficos tales como IGF -1 (así como algunos factores endocrinos) que pueden tratarse mediante la administración de los compuestos descritos en el presente documento incluyen cánceres de mama, próstata y pulmón (tanto de células pequeñas como no epidermoides de células pequeñas), así como hepatomas, neuroblastomas, adenocarcinomas de colon y páncreas (tipo ductal), condrosarcomas y melanomas, retinopatía diabética y aterosclerosis asociada con injertos vasculares y reestenosis después de angioplastia.
También se divulgan, moduladores de los receptores de somatostatina descritos en el presente documento que se usan para suprimir los mediadores de la inflamación neurogénica (por ejemplo, la sustancia P o las taquiquininas) y se pueden usar en el tratamiento de la artritis reumatoide; soriasis; inflamación tópica tal como la asociada con quemaduras solares, eczema u otras fuentes de picazón; enfermedad inflamatoria intestinal; síndrome del intestino irritable; alergias, incluyendo asma y otras enfermedades respiratorias. También se divulgan, los moduladores del receptor de somatostatina descritos en el presente documento que funcionan como neuromoduladores en el sistema nervioso central y son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia, dolor y dolores de cabeza. También se divulgan, moduladores del receptor de somatostatina descritos en el presente documento que proporcionan citoprotección en trastornos que afectan al flujo sanguíneo esplácnico, incluyendo la cirrosis y las várices esofágicas.
Compuestos
Los compuestos que quedan fuera del alcance de las reivindicaciones son compuestos de referencia.
Los compuestos de Fórmula (A), que incluyen sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, metabolitos activos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, son moduladores del receptor de somatostatina. También se divulgan, los compuestos de Fórmula (A), que incluyen sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, metabolitos activos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son moduladores del receptor SSTR 2. También se divulgan, los moduladores de los receptores de somatostatina que son agonistas de los receptores de somatostatina.
En el presente documento se divulgan, pero no dentro del alcance literal de las reivindicaciones, un compuesto de Fórmula (A), o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una mezcla diastereomérica, un enantiómero o un profármaco del mismo:
Figure imgf000011_0001
en la que:
RA es hidrógeno, halógeno, alquilo C-i-Casustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6Sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C6Sustituido o no sustituido, heteroalquilo C i-C 6sustituido o no sustituido, o un o un anillo A sustituido que es un carbociclo monocíclico sustituido o no sustituido, un carbociclo bicíclico sustituido o no sustituido, un heterociclo monocíclico sustituido o no sustituido, o un heterociclo bicíclico sustituido o no sustituido, en el que si el anillo A está sustituido, entonces el anillo A está sustituido con m Ray n R b;
cada Ra y Rb es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C i-C 6sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C i-Casustituido o no sustituido, heteroalquilo C i-C 6sustituido o no sustituido, carbociclo monocíclico sustituido o no sustituido, heterociclo monocíclico sustituido, -CN, -OH, -OR14, -CO2RVCH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -CH2C(=O )N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2,-CH(CFa)N(R15)2, -NR15C(=O )R 14, -CH2NR15C(=O )R 14,-SR14, -S(=O )R14,-SO2R14, -SO2N(R15)2 o -C(=NOR15)R 15;
m es 1 o 2 ; n es 0 , 1 o 2 ;
o si un Ra y un R b están en átomos adyacentes del anillo A, entonces los grupos Ra y R b adyacentes se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un monocíclico de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido carbociclo o un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido;
R B es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, o un anillo B sustituido o no sustituido que es un carbociclo monocíclico sustituido o no sustituido, carbociclo bicíclico sustituido o no sustituido, heterociclo monocíclico sustituido o no sustituido, o heterociclo bicíclico sustituido o no sustituido, en el que si el anillo B está sustituido, entonces el anillo B está sustituido con p Rc y q Rd;
cada Rc y Rd es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquiloC1-C6 sustituido o no sustituido, carbociclo monocíclico sustituido o no sustituido, heterociclo monocíclico sustituido o no sustituido, -CN, -OH, -O14, -C(=O )R15, -OC(=O)R15, -CO2R5, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -OC(=O)N(R15)2, -NR15C(=O )N(R15)2,-NR15C(=O)OR14, -NR15C(=O)NR15o14, -C(=O)NR15O15,-CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -CH(CFa)N(R15)2,-NR15C(=O )R 14, -CH2NR15C(=O )R 14,-SR14, -S(=O )R14, -SO2R14, -SO2N(R15)2, -C(=NOR15)R 15, N(R15)SO2R 14, -C(=O)NR5S(=O)2R4 ,-S(=O)2NR15C(=O )R14, -C(=N R 15)N(R15)2, -NR15C(=N R 15)N(R15)2 ,-NR15C (=C R 14R 15)N(R15)2, -C(=O)NR15C(=NR15)N(R15)2 o,-C(=O)NR15C (=C R 14R 15)N(R15)2;
p es 1 o 2 ; q es 0 , 1 o 2 ;
o si un Rc y un Rd están en átomos adyacentes del anillo B, entonces los grupos Rc y Rd adyacentes se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un monocíclico de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido carbociclo o un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido;
X es CR f o N;
Y es CR f o N;
Z es CR f o N;
Re es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C 6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C 1-C6 sustituido o no sustituido, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -N(R15)2,-NR15C(=O )R 14, -S R 14, -S(=O )R14, -SO2R14, o -SO2N(R15)2;
cada Rf es hidrógeno, halógeno, alquilo C i-C 6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C 1-Ca sustituido o no sustituido, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -N(R15)2,-NR15C(=O )R 14, -S R 14, -S(=O )R14, -SO2R14, o -SO2N(R15)2; R 1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo C 1 -Ca sustituido o no sustituido,heteroalquiloC1-Ca sustituido o no sustituido, fluoroalquilod-Casustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-Casustituido o no sustituido o heterocicloalquilo C2-C1ono sustituido;
o R 1 y R 2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar el anillo C que es un heterocicloalquilo C2-C8 que contiene N sustituido o no sustituido;
R3 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, -OR14, -S R 14, -S(=O )R14, -S(=O)2R14, -N(R15)2, -CN, -C(=O)OR15,-C(=O)N(R5)2, alquilo CrCasustituido o no sustituido,heteroalquiloC1-Ca sustituido o no sustituido y fluoroalquilo C1-Ca sustituido o no sustituido;
o R3 y R5 se toman juntos para formar un enlace, o alquileno C1-C2;
o R2 y R5 se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un anillo heterocíclico que contiene N saturado de 4 - 7 miembros sustituido o no sustituido;
R4 y Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-Ca sustituido o no sustituido y fluoroalquilo CrCasustituido o no sustituido;
R7 es hidrógeno, alquilo CrCasustituido o no sustituido, o fluoroalquilo CrCasustituido o no sustituido;
o R2 y R7 se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un heterocicloalquilo C2-C 8que contiene N sustituido o no sustituido;
L1 está ausente o -C R 8R9-;
L2 es -C R 10R 11- o está ausente;
L3 es -(CR 12R 13)t- o está ausente;
t es 1 o 2 ;
cada R8 , R9, R 10, R 11, R 12y R 13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-Casustituido o no sustituido y fluoroalquilo CrCasustituido o no sustituido;
o R5 y R8 se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico monocíclico sustituido o no sustituido o heterocíclico monocíclico sustituido o no sustituido;
o R5 y R 13 se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico monocíclico sustituido o no sustituido o heterocíclico monocíclico sustituido o no sustituido;
o R7 y R8 se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico monocíclico sustituido o no sustituido o heterocíclico monocíclico sustituido o no sustituido;
cada R 14 se selecciona independientemente de alquilo C rC a sustituido o no sustituido, heteroalquilo CrCasustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C1osustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C1-C1O sustituido o sustituido arilo y heteroarilo sustituido o no sustituido;
cada R 15 se selecciona independientemente de alquilo C rC a sustituido o no sustituido, heteroalquilo CrCasustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C1osustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C1-C1O sustituido o sustituido arilo y heteroarilo sustituido o no sustituido;
o dos R 15 en el mismo átomo de N se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclo que contiene N sustituido o no sustituido;
en la que cada alquilo sustituido, fluoroalquilo sustituido, heteroalquilo sustituido, carbociclo sustituido y heterociclo sustituido está sustituido con uno o más grupos Rs seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo CrCa, carbociclo monocíclico, heterociclo monocíclico, -CN , -OR1a, -CO2R1a, -C(=O)N(R1a)2, -N(R1a)2,-NR1aC(=O )R 17, -S R 1a, -S(=O )R17, -SO2R17, o -SO2N(R1a)2;
cada R 1a se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo CrCa, heteroalquilo CrCa, cicloalquilo C3-Ca, heterocicloalquilo C2-Ca, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de a miembros ; o dos grupos R1a se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclo que contiene N;
cada R 17 se selecciona independientemente de alquilo CrCa, heteroalquilo CrCa, cicloalquilo C3-Ca, heterocicloalquilo C2-Ca, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de a miembros.
Se divulga en el presente documento, pero no dentro del alcance literal de las reivindicaciones, el compuesto de Fórmula (A) que tiene la estructura de Fórmula (AI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable, mezcla diastereomérica, enantiómero o profármaco de los mismos:
Figure imgf000013_0001
en la que:
R B es un anillo B sustituido o no sustituido que es un carbociclo monocíclico sustituido o no sustituido, un carbociclo bicíclico sustituido o no sustituido, un heterociclo monocíclico sustituido o no sustituido, o un heterociclo bicíclico sustituido o no sustituido, en el que si el anillo B está sustituido, entonces el anillo B está sustituido con p Rc y q Rd; p es 1 o 2 ; q es 0 , 1 o 2.
Se divulga en el presente documento, pero no dentro del alcance literal de las reivindicaciones, el compuesto de Fórmula (A) o Fórmula (AI) que tiene la estructura de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable, mezcla diastereomérica, enantiómero o profármaco de los mismos:
Figure imgf000013_0002
en la que:
el anillo A es un carbociclo monocíclico, un carbociclo bicíclico, un heterociclo monocíclico o un heterociclo bicíclico; cada Ra y Rb es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C-i-Casustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C 6sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6sustituido o no sustituido, carbociclo monocíclico sustituido o no sustituido, heterociclo monocíclico sustituido, -CN, -OH, -OR14, -CO2R5,-CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -CH2C(=O )N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2,-CH(CF3)N(R15)2, -NR15C(=O )R 14, -CH2NR15C(=O )R 14,-SR14, -S(=O )R14,-SO2R14, -SO2N(R15)2 o -C(=NOR15)R 15;
m es 1 o 2 ; n es 0 , 1 o 2 ;
o si un Ra y un R b están en átomos adyacentes del anillo A, entonces los grupos Ra y R b adyacentes se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un monocíclico de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido carbociclo o un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido;
el anillo B es un carbociclo monocíclico, un carbociclo bicíclico, un heterociclo monocíclico o un heterociclo bicíclico; cada Rc y Rd es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquiloCr C 6sustituido o no sustituido, carbociclo monocíclico sustituido o no sustituido, heterociclo monocíclico sustituido o no sustituido, -CN, -OH, -O14, -C(=O )R15, -OC(=O)R15, -CO2R15, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -OC(=O)N(R15)2, -NR15C(=O )N(R15)2,-NR15C(=O)OR14, -NR15C(=O)NR15o14, -C(=O)NR15O15,-CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -CH(CFa)N(R15)2,-NR15C(=O )R 14, -CH2NR15C(=O )R 14,-SR14, -S(=O )R14, -SO2R14, -SO2N(R15)2, -C(=NOR15)R 15, N(R15)SO2R 14, -C(=O)NR15S(=O)2R 14,-S(=O)2NR15C(=O )R14, -C(=N R 15)N(R15)2, -NR15C(=NR15)N(R15)2,-NR15C (=C R 14R 15)N(R15)2, -C(=O)NR15C(=NR15)N(R15)2 o,-C(=O)NR15C (=C R 14R 15)N(R15)2;
m es 1 o 2 ; n es 0 , 1 o 2 ;
o si un c y un Rd están en átomos adyacentes del anillo B, entonces los grupos Rc y Rd adyacentes se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un monocíclico de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido carbociclo o un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido;
X es CR f o N;
Y es CR f o N;
Z es CR f o N;
Re es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C 6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -NR15C(=O )R 14, -S R 14, -S(=O )R14, -SO2R4, o -SO2N(R15)2;
cada Rf es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C 6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C 1-C6 sustituido o no sustituido, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -N(R15)2,-NR15C(=O )R 14, -S R 14, -S(=O )R14, -SO2R14, o -SO2N(R15)2;
R 1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido,heteroalquiloC1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquiloo1-C6sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C6sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo C2-C6no sustituido;
o R 1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar el anillo C que es un heterocicloalquilo C 2 -C 8 que contiene N sustituido o no sustituido;
R3 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, -OR14, -S R 14, -S(=O )R14, -S(=O)2R14, -N(R15)2, -CN, -C(=O)OR5,-C(=O)N(R5)2, alquilo C ^ s u s t it u id o o no sustituido,heteroalquiloC1-C6 sustituido o no sustituido y fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
o R3 y R5 se toman juntos para formar un enlace, o alquileno C1-C2;
o R2 y R5 se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un anillo heterocíclico que contiene N saturado de 4 - 7 miembros sustituido o no sustituido;
R4 y R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido y fluoroalquilo C1-C6sustituido o no sustituido;
R7 es hidrógeno, alquilo C1-C6sustituido o no sustituido, o fluoroalquilo C1-C6sustituido o no sustituido;
o R2 y R7 se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un heterocicloalquilo C2-C8 que contiene N sustituido o no sustituido;
L1 está ausente o -C R 8R9-;
L2 es -C R 10R 11- o está ausente;
L3 es -(CR 12R 13)t- o está ausente;
t es 1 o 2 ;
cada R8 , R9, R 10, R 11, R 12y R 13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C 6sustituido o no sustituido y fluoroalquilo C1-C6sustituido o no sustituido;
o R5 y R8 se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico monocíclico sustituido o no sustituido o heterocíclico monocíclico sustituido o no sustituido;
o R5 y R 13 se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico monocíclico sustituido o no sustituido o heterocíclico monocíclico sustituido o no sustituido;
o R7 y R8 se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico monocíclico sustituido o no sustituido o heterocíclico monocíclico sustituido o no sustituido;
cada R 14 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C1-C10 sustituido o sustituido arilo y heteroarilo sustituido o no sustituido;
cada R 15 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C1-C10 sustituido o sustituido arilo y heteroarilo sustituido o no sustituido;
o dos R 15 en el mismo átomo de N se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclo que contiene N sustituido o no sustituido;
en la que cada alquilo sustituido, fluoroalquilo sustituido, heteroalquilo sustituido, carbociclo sustituido y heterociclo sustituido está sustituido con uno o más grupos Rs seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, carbociclo monocíclico, heterociclo monocíclico, -CN , -OR16, -CO2R16, -C(=O)N(R16)2, -N(R16)2,-NR16C(=O )R 17, -S R 16, -S(=O )R17, -SO2R17, o -SO2N(R16)2;
cada R 16 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C2-C6, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros ; o dos grupos R 16 se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclo que contiene N;
cada R 17 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C2-C6, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros.
Para cualquiera y todas las realizaciones, los sustituyentes se seleccionan entre un subconjunto de las alternativas enumeradas. Por ejemplo, en algunas realizaciones, m es 1 o 2. En otras realizaciones, m es 1. En algunas otras realizaciones, m es 2.
En algunas realizaciones, n es 0 , 1 o 2. En algunas realizaciones, n es 1 o 2. En algunas realizaciones, n es 0 o 1. En algunas realizaciones, n es 0. En algunas realizaciones, n es 1. En algunas realizaciones, n es 2.
En algunas realizaciones, p es 1 o 2. En algunas realizaciones, p es 1. En algunas realizaciones, p es 2.
En algunas realizaciones, q es 0 , 1 o 2. En algunas realizaciones, q es 1 o 2. En algunas realizaciones, q es 0 o 1. En algunas realizaciones, q es 0. En algunas realizaciones, q es 1. En algunas realizaciones, q es 2.
En algunas realizaciones, X es CR f ; Y es CR f ; y Z es CR f .
En algunas realizaciones, X es N; Y es CR f ; y Z es CR f.
En algunas realizaciones, X es CR f; Y es N; y Z es CR f.
En algunas realizaciones, X es CR f ; Y es CR f ; y Z es N.
En algunas realizaciones, X es N; y es N; y Z es CR f .
En algunas realizaciones, X es CR f ; y es N; y Z es N.
En algunas realizaciones, X es N; y es N; y Z es N.
Se divulga en el presente documento, pero no dentro del alcance literal de las reivindicaciones, el compuesto de Fórmula (I) que tiene la estructura de Fórmula (Ia), o una sal, solvato, mezcla diastereomérica, enantiómeros individuales o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptable:
Figure imgf000016_0001
Se divulga en el presente documento, pero no dentro del alcance literal de las reivindicaciones, el compuesto de Fórmula (I) que tiene la estructura de Fórmula (Ib), o una sal, solvato, mezcla diastereomérica, enantiómeros individuales o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptable:
Figure imgf000016_0002
Se divulga en el presente documento, pero no dentro del alcance literal de las reivindicaciones, el compuesto de Fórmula (I) que tiene la estructura de Fórmula (Ic), o una sal, solvato, mezcla diastereomérica, enantiómeros individuales o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptable:
Figure imgf000016_0003
Se divulga en el presente documento, pero no dentro del alcance literal de las reivindicaciones, el compuesto de Fórmula (I) que tiene la estructura de Fórmula (Id), o una sal, solvato, mezcla diastereomérica, enantiómeros individuales o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptable:
Figure imgf000017_0001
Se divulga en el presente documento, pero no dentro del alcance literal de las reivindicaciones, el compuesto de Fórmula (I) que tiene la estructura de Fórmula (Ie), o una sal, solvato, mezcla diastereomérica, enantiómeros individuales o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptable:
Figure imgf000017_0002
Se divulga en el presente documento, pero no dentro del alcance literal de las reivindicaciones, el compuesto de Fórmula (I) que tiene la estructura de Fórmula (If), o una sal, solvato, mezcla diastereomérica, enantiómeros individuales o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptable:
Figure imgf000017_0003
También se divulga que Re es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, -CN, -OH o -OR1 4 ; y cada Rf es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, -CN, -OH o -OR14.
También se describe que Re es hidrógeno, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3 , -CH2CH2CH3, -CH(CH 3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH 3)2 , -CH(CH3 )(CH2CH3), -C(CH 3)3, -CH 2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH 3 , -OCH 2CH3, o -OCF3; cada Rf es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH 3)2 , -CH(CH3)(CH2CH3), - C(CH 3)3 , -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, - OCH3, -OCH 2CH3, o -OCF3.
También se describe que cada Ra es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, -CN, -OH, -OR14, -CO 2 R 15, -CH2CO215, -C(=O)N(R5)2, -CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15) 2, -NR15 C(=O )R 14, -CH2NR15C(=O )R 14, -S R 14, -S(=O )R 14, -SO2R14, o - SO2N(R15)2; y cada R b es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1 -C 4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, -CN, -OH, -O-(alquiloC1-C4 sustituido o no sustituido), o -O-(fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido).
También se divulga que cada Ra es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C 1-C4 sustituido o no sustituido, -CN, -OH, -OR14, -CO 2R15, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R5)2, -CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -NR15C(=O )R 14, o -CH2NR15C(=O )R 14; y cada R b es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, -CN, -OH, -O-(alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido), o -O-( fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido).
También se divulga que cada R es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C 1-C4 sustituido o no sustituido, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -CH2CO 2R 15, -C(=O)N(R5)2, -CH2C(=O)N(R15)2 , -N(R15)2 , -CH2N(R15) 2 , -CH (CF3)N(R15)2 , -NR15C(=O )R 14, -CH2NR15C(=O )R 14, -S R 14, - S(=O )R14, -SO2R14, -SO2N(R15)2, o -C(=NOR15)R 15; y cada R b es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C 1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, -CN, -OH, -O-(alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido), o -O-( fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido).
También se divulga que cada Ra es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C 4 sustituido o no sustituido, -CN, -OH, -OR 14, -CO2R15, -CH 2CO2R15, -C(=O)N(R5)2, -CH2C(=O)N(R15) 2, -N(R15)2, -CH2N(R 15) 2, -CH(CF3)N(R15)2, -NR15 C(=O )R 14, o -CH2NR15C(=O )R 14; y cada R b es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C 1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, -CN, -OH, -O-(alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido), o -O-(fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido).
También se divulga que cada Ra es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH 3, -CH2CH3, -CH2 CH 2CH3, -CH(CH 3)2 , -CH2CH2CH2CH3 , -CH2CH(CH 3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH 3)3 , -CH2OH, -CH2CN, -CH2 F, -CHF2 , -C F 3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2 CH 3, -OCF3, -CH2OH, - CH2CH2OH, -CO2H, -CO2CH3, - CO2 CH2CH3 , -CH2CO2H, -CH2CO 2CH3 , -CH2CO2CH2CH3 , - C(=O)NH2 , -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -CH2C(=O)NH2 , -CH2C(=O)NHCH3 , -CH2C(=O)N(CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, o -CH2N(CH3)2; cada R b es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, - CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH 3), -C(CH3)3, -CH2OH, -CH 2CN, -CH2F, -CHF2, - C F 3 , -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 o -OCF3.
En algunas realizaciones, cada Raes independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH 3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH2CH2OH; cada R b es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F , -CHF2, -C F 3 , -CN, -OH, -OCH3, -OCF3.
También se divulga que cada Ra es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, -CN, -OH, -OR14, -CO 2 R 15, -CH2CO215, -C(=O)N(R5)2, -CH2C(=O)N(R 15) 2, -N(R15)2, -CH2N(R15) 2, -NR15 C(=O )R 14, -CH2NR15C(=O )R 14, -S R 14, -S(=O )R 14, -SO2R14, o - SO2N(R15)2; y cada R b es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1 -C 4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, -CN, -OH, -O-(alquiloC1-C4 sustituido o no sustituido), o -O-(fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido).o si un Rc y un Rd están en átomos adyacentes del anillo B, entonces los grupos Rc y Rd adyacentes se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un carbociclo monocíclico de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido o un carbociclo no sustituido o heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros sustituido.
También se divulga que cada R c es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -CH2CO 2R 15, -C(=O)N(R15)2, - NR15C(=O)NR15O R 14, -C(=O)NR15O R 15,-CH2C(=O)N(R15)2 , -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -CH (CF3)N(R15)2, -NR15C(=O )R 14, -CH2NR15C(=O )R 14,-SR14, -S(=O )R14, -SO2R14, -SO2N(R15)2, - C=N(R14)OR15 o N(R15)SO2R14; y Rd es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, heterociclo monocíclico de 4 - 7 miembros sustituido o no sustituido, -CN, -OH, -O-( alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido), -O-( heteroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido), -O-( fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido), -C(=O )R15, -OC(=O)R15, -CO2R15, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, - OC(=O)N(R15)2, NR15C(=O )N(R15)2, -NR15C(=O)OR14, -NR15C(=O)NR15O R 14, - C(=O)NR15O R 15, -CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -CH(CFs)N(R15)2, - NR15C(=O )R 14, -CH2NR15C(=O )R 14, -SO2N(R15)2 , -C(=NOR15)R 15, -N(R15)SO2R 14, -C(=O)NR15S(=O)2R14, o -S(=O)2NR15C(=O )R 14, -C(=NR15)N(R15)2; o si un Rc y un Rd están en átomos adyacentes del anillo B, entonces los grupos Rc y Rd adyacentes se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un monocíclico de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido. carbociclo o un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, cada R c es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3, -CH(CH 3)2 , -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH 3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH 3)3 , - CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3 , -OCH2CH3 , -OCF3 , -CO2H, - CO2CH3 , -CO2CH2CH3 , -CH2CO2H, -CH2CO2CH3 , -CH2CO2CH2CH3 , -C(=O)NH2, - C(=O)NHCH3 , -C(=O)N(CH3)2 , -CH2C(=O)NH2, -CH2C(=O)NHCH3 , -CH2C(=O)N(CH3)2, - NH2, -NHCH3, -n (c H3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -c H2N(Ch 3)2, azetidinilo o pirrolidinilo; cada R d es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, - CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH 3)2 , -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH 3)3 , -CH2OH, -CH2CN, -CH2F, - CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, o -OCF3; o si un Rc y un Rd están en átomos adyacentes del anillo B, entonces los grupos Rc y Rd adyacentes se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, cada R c es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3, -CH(CH 3)2 , -CH2CH2CH2CH3 , -CH2CH(CH 3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH 3)3 , - CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2 , -C F 3, -CN, -OH, -OCH3 , -OCH2CH3 , -OCF3 , -CO2H, - CO2CH3 , -CO2CH2CH3 , -CH2CO2H, -CH2CO2CH3 , -CH2CO2CH2CH3 , -C(=O)NH2 , - C(=O)NHCH3 , -C(=O)NHOCH3, -C(=O)N(CH3)2 , -SO2N(CH3)2 , -C(=NOCH3)H, - CH2C(=O)NH2 , -CH2C(=O)NHCH3 , -CH2C(=O)N(CH3)2 , -NH2 , -NHCH3 , -N(CH3)2 , - NHCO2CH3, -NHSO2CH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3 , -CH2N(CH3)2, CH(CF3)NH2, azetidinilo o pirrolidinilo; cada Rd es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3 , -CH2CH2CH3, - CH(CH 3)2 , -CH2CH2CH2CH3 , -CH2CH(CH 3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH 3)3, -CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -OCH2OCH3, -OCH2OCH2CH3 , -OCH2CH2OH, -C(=O)NHOCH3 , - C(=NOCH3)H, -CH2C(=O)NH2 , -NH2 , NHCO2CH3, NHSO2CH3, NH(C=O)NHCH3, NH(C=O)NHOCH3, CH(CF3)NH2; o si un Rc y un Rd están en átomos adyacentes del anillo B, entonces los grupos Rc y Rd adyacentes se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, cada R c es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, - CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -NH2, CONH2, azetidinilo o pirrolidinilo; cada R d es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3; o si un Rc y un Rd están en átomos adyacentes del anillo B, entonces los grupos Rc y Rd adyacentes se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un heterociclo monocíclico de 5 miembros sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, cada R c es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, - CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -NH2, -C(=O)NH2, -CH(=NOCH3), -SO2N(CH3)2,azetidinilo o pirrolidinilo; cada Rd es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, - CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2OCH3, -OCF3, -CH2OH, -C(=O)NH2, -CH2C(=O)NH2, -NH2, - NHC(=O)OCH3, -NHSO2CH3; o si un Rc y un Rd están en átomos adyacentes del anillo B, entonces los grupos Rc y Rd adyacentes se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un heterociclo monocíclico de 5 miembros sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, cada R c es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -C H F 2, -CF3, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, - NH2, -C(=O)NH2, -C(=NOCH3)H, -SO2CH3, -SO2N(CH3)2, azetidinilo o pirrolidinilo; cada Rd es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3 , -OCF3, - OCH2OCH3, -CH2OH, -OCH2CH2OH, -C(=O)NH2 , -C(=O)NHOCH3, NH2, NHCO2CH3,NH(C=O)NHOCH3, CH2(C=O)NH2; o si un Rc y un Rd están en átomos adyacentes del anillo B, entonces los grupos Rc y Rd adyacentes se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un heterociclo monocíclico de 5 miembros sustituido o no sustituido.
[Se divulga en el presente documento, pero no dentro del alcance literal de las reivindicaciones, el compuesto de Fórmula (AI) que tiene la estructura de Fórmula (All), o una sal, solvato, mezcla diastereomérica, enantiómeros individuales o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable:
Figure imgf000020_0001
en la que:
R B es un anillo B sustituido o no sustituido que es un fenilo monocíclico sustituido o no sustituido, o un piridinilo sustituido o no sustituido, en el que si el anillo B está sustituido, entonces el anillo B está sustituido con p Rc y q Rd; p es 1 o 2 ; q es 0 , 1 o 2.
Se divulga en el presente documento, pero no dentro del alcance literal de las reivindicaciones, el compuesto de Fórmula (AII) o Fórmula (I) que tiene la estructura de Fórmula (II), o una sal, solvato, mezcla diastereomérica, enantiómeros individuales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. :
Figure imgf000020_0002
en la que:
cada Ra y R b es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C-i-Casustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C-i-Casustituido o no sustituido, carbociclo monocíclico sustituido o no sustituido, heterociclo monocíclico sustituido, -CN, -OH, -O R14, -CO2R15,-CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -CH2C(=O )N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2,-CH(CF3)N(R15)2, -NR15C(=O )R 14, -CH2NR15C(=O )R 14,-SR14, -S(=O )R14,-SO2R14, -SO2N(R15)2 o -C(=NOR15)R 15;
m es 1 o 2 ; n es 0 , 1 o 2 ;
o si un Ra y un R b están en átomos adyacentes del anillo A, entonces los grupos Ra y R b adyacentes se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un monocíclico de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido carbociclo o un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido;
cada Rc y Rd es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquiloCr Casustituido o no sustituido, carbociclo monocíclico sustituido o no sustituido, heterociclo monocíclico sustituido o no sustituido, -CN, -OH, -O14, -C(=O )R15, -OC(=O)R15, -CO2R15, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -OC(=O)N(R15)2, -NR15C(=O )N(R15)2,-NR15C(=O)OR14, -NR15C(=O)NR15o14, -C(=O)NR15O15,-CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -CH(CF3)N(R15)2,-NR15C(=O )R 14, -CH2NR15C(=O )R 14,-SR14, -S(=O )R14, -SO2R14, -SO2N(R15)2, -C(=NOR15)R 15, N(R15)SO2R 14, -C(=O)NR15S(=O)2R 14,-S(=O)2NR15C(=O )R14, -C(=N R 15)N(R15)2, -NR15C(=NR15)N(R15)2,-NR15C (=C R 14R 15)N(R15)2, -C(=O)NR15C(=NR15)N(R15)2 o, -C(=O)NR15C (=C R 14R 15)N(R15)2;
p es 1 o 2 ; q es 0 , 1 o 2 ;
o si un Rc y un Rd están en átomos adyacentes del anillo B, entonces los grupos Rc y Rd adyacentes se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un monocíclico de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido carbociclo o un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido;
X es CR f o N;
Y es CR f o N;
Z es CR f o N;
Re es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, -CN, -OH o -OR14;
cada Rf es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, -CN, -OH o -OR14;
R 1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido,heteroalquiloC1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquiloo1-C6sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3.C6 sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo C2-C6 no sustituido;
o R 1y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar el anillo C que es un heterocicloalquiloC2-C8 que contiene N sustituido o no sustituido;
R3 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, -OR14, -S R 14, -S(=O )R14, -S(=O)2R14, -N(R15)2, -CN, -C(=O)OR15, -C(=O)N(R15)2, alquilo C ^ s u s t it u id o o no sustituido,heteroalquiloC1-C6 sustituido o no sustituido y fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
o R3 y R5 se toman juntos para formar un enlace, o alquileno C1-C2;
o R2 y R5 se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un anillo heterocíclico que contiene N saturado de 4 - 7 miembros sustituido o no sustituido;
R7 es hidrógeno, o alquilo C1-C4sustituido o no sustituido;
o R2 y R7 se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un heterocicloalquilo C2-C 8que contiene N sustituido o no sustituido;
L1 está ausente o -CHR 8-;
L2 es -CH2- o está ausente;
L3 es -CH2-, -CH2CH2- o está ausente;
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C4;
cada R 14 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C1-C10 sustituido o sustituido arilo y heteroarilo sustituido o no sustituido;
cada R 15 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C1-C10 sustituido o sustituido arilo y heteroarilo sustituido o no sustituido;
o dos R 15 en el mismo átomo de N se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclo que contiene N sustituido o no sustituido;
en la que cada alquilo sustituido, fluoroalquilo sustituido, heteroalquilo sustituido, carbociclo sustituido y heterociclo sustituido está sustituido con uno o más grupos Rs seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, carbociclo monocíclico, heterociclo monocíclico, -CN , -OR16, -CO2R16, -C(=O)N(R16)2, -N(R16)2, -NR16C(=O )R 17, -S R 16, -S(=O )R17, -SO2R17, o -SO2N(R16)2;
cada R 16 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C2-C6, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros ; o dos grupos R 16 se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclo que contiene N;
cada R 17 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C2-C6, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (All) tiene la siguiente estructura de Fórmula (A2 ), o una sal, solvato, mezcla diastereomérica, enantiómeros individuales o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable:
Figure imgf000022_0001
en la que:
cada Ra y Rb es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C i-C 6Sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C i-Casustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6sustituido o no sustituido, carbociclo monocíclico sustituido o no sustituido, heterociclo monocíclico sustituido, -CN, -OH, -O R14, -CO2R15,-CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -CH2C(=O )N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2,-CH(CFa)N(R15)2, -NR15C(=O )R 14, -CH2NR15C(=O )R 14,-SR14, -S(=O )R14,-SO2R14, -SO2N(R15)2 o -C(=NOR15)R 15;
m es 1 o 2 ; n es 0 , 1 o 2 ;
o si un Ra y un R b están en átomos adyacentes del anillo A, entonces los grupos Ra y R b adyacentes se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un monocíclico de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido carbociclo o un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido;
R B es un anillo B sustituido o no sustituido que es un fenilo sustituido o no sustituido o un piridinilo sustituido o no sustituido, en el que si el anillo B está sustituido, entonces el anillo B está sustituido con p Rc y q Rd;
cada Rc y Rd es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquiloCr Casustituido o no sustituido, carbociclo monocíclico sustituido o no sustituido, heterociclo monocíclico sustituido o no sustituido, -CN, -OH, -O14, -C(=O )R15, -OC(=O)R15, -CO2R15, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -OC(=O)N(R15)2, -NR15C(=O )N(R15)2,-NR15C(=O)OR14, -NR15C(=O)NR15o14, -C(=O)NR15O15,-CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -CH(CFa)N(R15)2,-NR15C(=O )R 14, -CH2NR15C(=O )R 14,-SR14, -S(=O )R14, -SO2R14, -SO2N(R15)2, -C(=NOR15)R 15, N(R15)SO2R 14, -C(=O)NR15S(=O)2R 14,-S(=O)2NR15C(=O )R14, -C(=N R 15)N(R15)2, -NR15C(=NR15)N(R15)2,-NR15C (=C R 14R 15)N(R15)2, -C(=O)NR15C(=NR15)N(R15)2 o, -C(=O)NR15C (=C R 14R 15)N(R15)2;
m es 1 o 2 ; n es 0 , 1 o 2 ;
o si un c y un Rd están en átomos adyacentes del anillo B, entonces los grupos Rc y Rd adyacentes se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un monocíclico de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido carbociclo o un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido;
X es CR f o N;
Y es CR f o N;
Z es CR f o N;
Re es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, -CN, OH o -OR14;
cada Rf es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, -CN, -OH o -OR14;
R 1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido,heteroalquiloC1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquiloo1-C6sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C6sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo C2-C6no sustituido;
o R 1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar el anillo C que es un heterocicloalquilo C 2 -C 8 que contiene N sustituido o no sustituido;
R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, -OR14, -S R 14, - S(=O )R14, -S(=O)2R14, -N(R15)2, -CN, -C(=O)OR15, -C(=O)N(R15)2, alquilo C1-C6sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido y fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
o R2 y R5 se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un anillo heterocíclico que contiene N saturado de 4 - 7 miembros sustituido o no sustituido;
cada R 14 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C-i-Casustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-Ciosustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-CIO sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo Ci-ClO sustituido o sustituido arilo y heteroarilo sustituido o no sustituido;
cada R 15 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C i-C 6sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C1osustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C1O sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C1-C1O sustituido o sustituido arilo y heteroarilo sustituido o no sustituido;
o dos R 15 en el mismo átomo de N se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclo que contiene N sustituido o no sustituido;
en la que cada alquilo sustituido, fluoroalquilo sustituido, heteroalquilo sustituido, carbociclo sustituido y heterociclo sustituido está sustituido con uno o más grupos Rs seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, carbociclo monocíclico, heterociclo monocíclico, -CN , -OR16, -CO2R16, -C(=O)N(R16)2, -N(R16)2, -NR16C(=O )R 17, -S R 16, -S(=O )R17, -SO2R17, o -SO2N(R16)2;
cada R 16 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C2-C6, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros ; o dos grupos R 16 se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclo que contiene N;
cada R 17 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C2-C6, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (All) o Fórmula (A2 ) tiene la estructura de Fórmula (AIIa), Fórmula (AIIb), Fórmula (AIIc), Fórmula (AlId), Fórmula (AIIe), Fórmula (AIIf), o una sal, solvato, mezcla de diastereoisómeros, enantiómeros individuales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (All) o Fórmula (A2 ) tiene la estructura de Fórmula (Alia), o una sal, solvato, mezcla diastereomérica, enantiómeros individuales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (All) o Fórmula (A2 ) tiene la estructura de Fórmula (Allb), o una sal, solvato, mezcla diastereomérica, enantiómeros individuales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (All) o Fórmula (A2 ) tiene la estructura de Fórmula (Allc), o una sal, solvato, mezcla diastereomérica, enantiómeros individuales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (All) o Fórmula (A2 ) tiene la estructura de Fórmula (Alld), o una sal, solvato, mezcla diastereomérica, enantiómeros individuales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (All) o Fórmula (A2 ) tiene la estructura de Fórmula (lie), o una sal, solvato, mezcla diastereomérica, enantiómeros individuales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (All) o Fórmula (A2 ) tiene la estructura de Fórmula (Allf), o una sal, solvato, mezcla diastereomérica, enantiómeros individuales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En algunas realizaciones, Re es hidrógeno, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, o -OCF3; cada Rf es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH3, - CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, o -OCF3.
También se divulga que cada Raes independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C 4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C 1 -C 4 sustituido o no sustituido, CN, -OH, -O R14, -CO2R15, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R5)2, -CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -CH(CFs)N(R15)2, -NR15C(=O )R 14, -CH2NR15C(=O )R 14,-SR 14, - S(=O )R14, -SO2R14, -SO2N(R15)2 o -C=N (R 14)OR15; y cada R b es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, -CN, -OH, -O-(alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido), o -O-( fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido).
También se divulga que cada Ra es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, o -CH2N(R15)2; y cada R b es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1- C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, -CN, -O-(alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido), o -O-(fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido).
También se describe que cada Ra es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3, -CH(CH 3)2 , -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH 3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH 3)3 , - CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -CH2OH, - CH2CH2OH, -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2CO2CH2CH3, - C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -CH2C(=O)NH2, -CH2C(=O)NHCH3 , -CH2C(=O)N(CH3)2 , -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, o -CH2N(CH3)2; cada Rb es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, - CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH 3)3 , -CH2OH, -CH2CN, -CH2F, - CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3.
En algunas realizaciones, cada Ra es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, - CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, o -CH2CH2OH; cada R b es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3, -OCF3.
También se divulga que RB es
Figure imgf000025_0003
En algunas realizaciones, R B es
Figure imgf000025_0001
En algunas realizaciones, RB es
Figure imgf000025_0002
En algunas realizaciones, RB es
Figure imgf000026_0001
También se divulga que cada R c es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, CN, -OH, -O R14, -CO2R15, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, - NR15C(=O)NR15O R 14, -C(=O)NR15O R 15, -CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -CH(CFa)N(R15)2, -NR15C(=O )R 14, -CH2NR15C(=O )R 14,-SR14, -S(=O )R14, -SO2R14, -SO2N(R15)2,-C=N(R15)OR15 o N(R15)SO2R14; y Rd es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo
C1-C4 sustituido o no sustituido, heterociclo monocíclico de 4 - 7 miembros sustituido o no sustituido, -CN, -OH, -O-( alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido), -O-( heteroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido), -O-( fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido), -C(=O )R15, -OC(=O)R15, -CO2R15, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, - OC(=O)N(R15)2, -NR15C(=O )N(R15)2, -NR15C(=O )OR14, -NR15C(=O)NR15OR14,-C(=O)NR15O R 15, -CH2C(=O)N(R15)2 , -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -CH(CFs)N(R15)2, - NR15C(=O )R 14, -CH2NR15C(=O )R 14, -SO2N(R15)2 , -C(=NOR15)R 15, -N(R15)SO2R 14, -C(=O)NR15S(=O)2R14, o -S(=O)2NR15C(=O )R 14, -C(=NR15)N(R15)2; o si un Rc y un Rd están en átomos adyacentes del anillo B, entonces los grupos Rc y Rd adyacentes se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un monocíclico de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido. carbociclo o un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, cada R c es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3, -CH(CH 3)2 , -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH 3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH 3)3 , - CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3 , -OCH2CH3 , -OCF3 , -CO2H, - CO2CH3 , -CO2CH2CH3 , -CH2CO2H, -CH2CO2CH3 , -CH2CO2CH2CH3 , -C(=O)NH2 , - C(=O)NHCH3 , -C(=O)NHOCH3, -C(=O)N(CH3)2 , -SO2N(CH3)2 , -C(=NOH)H, -C(=NOCH3)H, -CH2C(=O)NH2, -CH2C(=O)NHCH3, -CH2C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, - NHCO2CH3, -NHSO2CH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, CH(CF3)NH2, azetidinilo o pirrolidinilo; cada R d es independientemente hidrógeno, F, Cl,
Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, - CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), CH2OH, - CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, -CN, -OH, - OCH3, -OCH2CH3 , -OCF3 , -OCH2OCH3, -OCH2OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -C(=O)NHOCH3, - C(=NOH)H, -C(=NOCH3)H, -CH2C(=O)NH2, -NH2, NHCO2CH3, NHSO2CH3, NH(C=O)NHCH3, NH(C=O)NHOCH3, CH(CF3)NH2; o si un Rc y un Rd están en átomos adyacentes del anillo B, entonces los grupos Rc y Rd adyacentes se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido.
También se divulga que cada R c es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, - CF3, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -NH2, - C(=O)NH2, -CONHCH3, -C(=NOH)H, -C(=NOCH3)H, -SO2CH3, -SO2N(CH3)2, azetidinilo o pirrolidinilo; cada R d es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH3 , -CH2F, -CHF2 , -C F 3, -CN, - OH, -OCH3, -OCF3,-OCH2OCH3, -CH2OH, -OCH2CH2OH, -C(=O)NH2 , -C(=O)NHOCH3, NH2, NHCO2CH3,NH(C=O)NHOCH3, CH2(C=O)NH2; o si un Rc y un Rd están en átomos adyacentes del anillo B, entonces los grupos Rc y Rd adyacentes se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un heterociclo monocíclico de 5 miembros sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (AI), Fórmula (All) o Fórmula (A2 ) tiene la estructura de Fórmula (AIII), o una sal, solvato, mezcla diastereomérica, enantiómeros individuales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000026_0002
También se divulga, pero no dentro del alcance literal de las reivindicaciones, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula
(II) que tiene la estructura de Fórmula (III), o una sal, solvato, mezcla diastereomérica, enantiómeros individuales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. :
Figure imgf000027_0001
También se divulga que R7 es hidrógeno o metilo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (AIII) tiene la estructura de Fórmula (AIIIa), Fórmula (AIIIb), Fórmula (AIIIc), Fórmula (AIIId), Fórmula (AIIIe), Fórmula (AIIIf) o una sal, solvato, mezcla diastereomérica, enantiómeros individuales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000027_0002
Fórmula (AIIIc) Fórmula (AIIId)
Figure imgf000028_0001
En algunas realizaciones,
Figure imgf000028_0002
En otras realizaciones,
Figure imgf000028_0003
En algunas realizaciones,
Figure imgf000029_0001
En otras realizaciones,
Figure imgf000029_0002
es
Figure imgf000029_0003
En algunas realizaciones;
Figure imgf000029_0004
En otras realizaciones,
Figure imgf000029_0005
En algunas realizaciones;
Figure imgf000029_0006
es
Figure imgf000030_0001
También se divulga, R 1 hidrógeno; R2 es hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquiloCi-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3 -C 6 sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o sin sustituir; o R 1y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar el anillo C que es un heterocicloalquilo C2-C6 que contiene N sustituido o no sustituido; Cada uno de los R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, -OR14, -S(=O)2R14, -N(R15)2, -CN, -C(=O )OR15, -C(=O)N(R15)2,, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido y fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; o
R2 y R5 se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un anillo heterocíclico saturado de4 a 7 miembros que contiene N , sustituido o no sustituido.
También se divulga, R 1 hidrógeno; R 2 es hidrógeno, - CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, - CH2CH2OCH3, CH2CH2F, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2CH3, - CH(CH3)2, ciclopropilo, -CH2CH2CH2F, CH2CH2CH2OH, CH2CH2CH2OCH3, - CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, ciclobutilo , ciclopentilo, ciclohexilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo; o R 1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar el anillo C que es un azetidinilo sustituido o no sustituido, pirrolidinilo sustituido o no sustituido, piperidinilo sustituido o no sustituido, morfolinilo sustituido o no sustituido, tiomorfolinilo sustituido o no sustituido, piperazinilo sustituido o no sustituido, o azepanilo sustituido o no sustituido; R 5 es hidrógeno,
F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OCH2CH3, -OCF3, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2 C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, - C(=O)N(CH3)2; o R 2 y R 5 se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un anillo heterocíclico monocíclico de 4 a 7 miembros sustituido o no sustituido seleccionado de azetidinilo sustituido o no sustituido, pirrolidinilo sustituido o no sustituido, piperidinilo sustituido o no sustituido, morfolinilo sustituido o no sustituido, tiomorfolinilo sustituido o no sustituido, piperazinilo sustituido o no sustituido, o azepanilo sustituido o no sustituido.
También se divulga, pero no dentro del alcance literal de las reivindicaciones, el compuesto de Fórmula (III) que tiene la estructura de Fórmula (IIIa), o una sal, solvato, mezcla diastereomérica, enantiómeros individuales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000030_0002
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (AIII) que tiene una de las siguientes estructuras, o una sal, solvato, mezcla diastereomérica, enantiómeros individuales o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000031_0001
También se divulga, pero no dentro del alcance literal de las reivindicaciones, el compuesto de Fórmula (III) que tiene la estructura de Fórmula (IIIb), o una sal, solvato, mezcla diastereomérica, enantiómeros individuales o profármacos farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000031_0002
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (AIII) que tiene una de las siguientes estructuras, o una sal, solvato, mezcla diastereomérica, enantiómeros individuales o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000032_0001
En algunas realizaciones, R 1 es hidrógeno; y R2 es hidrógeno, metilo, etilo, 2 -fluoroetilo, 2 -hidroxietilo, 2 -metoxietilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, tert-butilo u oxetanilo. También se divulga que R2 es hidrógeno; o R 1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar el anillo C que es un azetidinilo sustituido o no sustituido, pirrolidinilo sustituido o no sustituido, piperidinilo sustituido o no sustituido, morfolinilo sustituido o no sustituido, tiomorfolinilo sustituido o no sustituido, o piperazinilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, R 1 es hidrógeno; y R2 es hidrógeno, metilo, etilo, 2 -fluoroetilo, 2 -hidroxietilo, 2 -metoxietilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, tert-butilo u oxetanilo. En algunas realizaciones, R2 es hidrógeno. También se divulga, pero no dentro del alcance literal de las reivindicaciones, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) que tiene la estructura de Fórmula (IV), o una sal, solvato, mezcla diastereomérica, enantiómeros individuales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000033_0001
También se divulga, pero no dentro del alcance literal de las reivindicaciones, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) que tiene la estructura de Fórmula (V), o una sal, solvato, mezcla diastereomérica, enantiómeros individuales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000033_0002
También se divulga que R7 es hidrógeno o metilo.
También se divulga que R8 es hidrógeno o metilo o etilo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (AI), Fórmula (All) o Fórmula (A2) tiene la estructura de Fórmula (AV), o una sal, solvato, mezcla diastereomérica, enantiómeros individuales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000033_0003
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (AV) tiene la siguiente estructura de Fórmula (AVa), Fórmula (AVb), Fórmula (AVc), Fórmula (AVd), Fórmula (AVe), Fórmula (AVf), o una sal, solvato, mezcla diastereomérica, enantiómeros individuales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000034_0001
Fórmula (AVc) Fórmula (AVd)
Figure imgf000034_0002
Fórmula (AVe) Fórmula (AYO
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (AV) que tiene una de las siguientes estructuras, o una sal, solvato, mezcla diastereomérica, enantiómeros individuales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000035_0001
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (AV) que tiene una de las siguientes estructuras, o una sal, solvato, mezcla diastereomérica, enantiómeros individuales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000036_0001
En algunas realizaciones, RB es
Figure imgf000036_0002
;R1 hidrógeno; R2 es hidrógeno, metilo, etilo, 2-fluoroetilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, n-propilo, i-propilo, ciclopropilo, 3-fluoropropilo, 3-metoxipropilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo , ciclobutilo, tert-butilo u oxetanilo;
R 5 es hidrógeno, F, Cl, Br, -OH, -OCH3 , -NH2 , -NHCH3 , -N(CHa)2 , -OCH2 CH 3 , -OCF3 , - CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 F, -CHF2 , o -C F 3 , -CN, -C(=O)OCH3 , -C(=O)NH2 , -C(=O)NHCH3 , - C(=O)N(CH3 )2 ; o R2 y R5 se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un anillo heterocíclico monocíclico de 4 a 7 miembros sustituido o no sustituido seleccionado de azetidinilo sustituido o no sustituido, pirrolidinilo sustituido o no sustituido, piperidinilo sustituido o no sustituido, morfolinilo sustituido o no sustituido, tiomorfolinilo sustituido o no sustituido, piperazinilo sustituido o no sustituido, o azepanilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, RB es
Figure imgf000036_0003
;R1 hidrógeno; R2 es hidrógeno, metilo, etilo, 2-fluoroetilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, n-propilo, i-propilo, ciclopropilo, 3-fluoropropilo, 3-metoxipropilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo , ciclobutilo, tert-butilo u oxetanilo; R5 es hidrógeno, F, Cl, Br, -OH, -OCH3 , -NH2 , -NHCH3 , -N(CH3 )2 , -OCH2 CH 3 , -OCF3 , -CH3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 F, -CHF2 , o -C F 3 , -CN, -C(=O)OCH3 , -C(=O)NH2 , - C(=O)NHCH3 , -C(=O)N(CH3 )2 ; o R2 y R5 se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un anillo heterocíclico monocíclico de 4 a 7 miembros sustituido o no sustituido seleccionado de azetidinilo sustituido o no sustituido, pirrolidinilo sustituido o no sustituido, piperidinilo sustituido o no sustituido, morfolinilo sustituido o no sustituido, tiomorfolinilo sustituido o no sustituido, piperazinilo sustituido o no sustituido, o azepanilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, Ra es hidrógeno, F, Cl, Br, -CH 3 , -CH2 F, -CHF2 , -C F 3 , -CN, -OH, -OCH3 , -OCF3 , -CH 2OH o -CH 2 CH 2 OH; R b es hidrógeno, F, Cl, Br, -CH 3 , -CH 2 F, -CHF2 , -C F 3 , - CN, -OH, -OCH3 , o -OCF3 ; cada R c es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH 3 , -CH 2 F, -CHF2 , -CF 3 , pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, CN, -OH, -OCH3 , -O CF3 , -NH2 , - C(=O)NH2 , -C(=NOH)H, -C(=NOCH3 )H, -SO 2 CH 3 , -SO2 N(CH3 )2 , azetidinilo o pirrolidinilo; cada R d es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH 3 , -CH 2 F, -CHF2 , -C F 3 , -CN, -OH, -OCH3 , - OCF3 , -OCH2OCH3, -CH2OH, -OCH2CH2OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHOCH3, -NH2, - NHCO2CH3, -NH(C=O)NHOCH3, -CH 2 (C=O)NH2 ; Re es hidrógeno, F, Cl, Br, -CH 3 , -CH 2 F, - CHF2 , -CF 3 , -CN, -OH, -OCH3 , o -OCF3 ; R 1 hidrógeno; R2 es hidrógeno; R 5 es hidrógeno, F, Cl, Br, -OH, -OCH3 , -NH2 , -NHCH3 , -N(CH3 )2 , -OCH2 CH 3 , -OCF3 , -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 F, -CHF2 , -C F 3 , -CN, -C(=O)OCH3 , -C(=O)NH2 , -C(=O)NHCH3 , o -C(=O)N(CH3 )2 ; o R 2 y R 5 se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 6 miembros monocíclico sustituido o no sustituido seleccionado de piperidinilo sustituido o no sustituido, morfolinilo sustituido o no sustituido, tiomorfolinilo sustituido o no sustituido, o piperazinilo sustituido.
En algunas realizaciones, Ra es hidrógeno, F, Cl, -CH 3 , -C F 3 , -CN, -OH, -CH 2OH, - CH 2 CH 2 OH, -OCH3 , o -OCF3 ; R b es hidrógeno, F, Cl, -CH 3 , -C F 3 , -CN, -OH, -OCH3 , o -OCF3 ; cada R c es independientemente hidrógeno, F, Cl, -CH 3 , -C F 3 , -CN, -OH, -NH2 , -OCH3 , -OCF3 , -CONH2 , -C(C=NOH)H, -C(C=NOCH 3 )H; cada Rd es independientemente hidrógeno, F, Cl, -CH 3 , -C F 3 , -CN, - OH, -NH2 , -OCH3 , -OCF3 ; R 1 hidrógeno; R2 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; o R 2 y R 5 se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un morfolinilo sustituido o no sustituido.
También se divulga que R 1 es hidrógeno; y R2 es hidrógeno, metilo, etilo, 2 -fluoroetilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2-aminoetilo, 2-metilaminoetilo, 2-dimetilaminoetilo, 2-carboxietilo, n-propilo, i-propilo, ciclopropilo, 3- fluoropropilo, 3-metoxipropilo, 3-carboxipropilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo o tert-butilo, ciclobutilo u oxetanilo. En algunas otras realizaciones, R 1 es hidrógeno; y R2 es metilo, etilo, 2-fluoroetilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, n-propilo, i-propilo, ciclopropilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, ciclobutilo o tert-butilo u oxetanilo; o R1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar el anillo C que es un azetidinilo sustituido o no sustituido, pirrolidinilo sustituido o no sustituido, piperidinilo sustituido o no sustituido, morfolinilo sustituido o no sustituido, tiomorfolinilo sustituido o no sustituido, o piperazinilo sustituido o no sustituido.
También se divulga que R 1 es hidrógeno; y R2 es hidrógeno, metilo, etilo, 2 -fluoroetilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2-aminoetilo, 2-metilaminoetilo, 2-dimetilaminoetilo, 2-carboxietilo, n-propilo, i-propilo, ciclopropilo, 3- fluoropropilo, 3-metoxipropilo, 3-carboxipropilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo o tert-butilo, ciclobutilo u oxetanilo. En algunas otras realizaciones, R 1 es hidrógeno; y R2 es metilo, etilo, 2-fluoroetilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, n-propilo, i-propilo, ciclopropilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, ciclobutilo o tert-butilo u oxetanilo.
También se divulga,
Figure imgf000037_0001
A es como se describe en la Tabla 1, Tabla 2, Tabla 3 o Tabla 4.
También se divulga que R3 es hidrógeno.
También se divulga que R 5 es hidrógeno, -F, -Cl, -Br, -OH, -OCH3 , -OCH2 CH 3 , -SH, -SCH 3 , - SCH 2 CH 3 , -SCH(CH 3 )2 , -SCH2CH2CH3, -S(=O)CH3, -S(=O)CH2CH3, -S(=O)CH(CH3)2, - S(=O)CH2CH2CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2CH3, -S(=O)2 CH(CH 3 )2 , -S(=O)2 CH 2 CH 2 CH 3 , - NH2 , -NH(CH3 ), -NH(CH2 CH 3 ), -N(CH3 )2 , -N(CH2 CH 3 )2 , -CN, metilo , etilo, fluoroetilo, n-propilo, fluoropropilo, i-propilo, ciclopropilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, tert-butilo o ciclobutilo. En algunas realizaciones, R5 es hidrógeno, fluoro o metoxi.
También se divulga que RA es
Figure imgf000038_0001
También se divulga que RA es
Figure imgf000038_0002
como se describe en la Tabla 1, Tabla 2, Tabla 3 o Tabla 4. También se divulga que,
Figure imgf000038_0003
es
Figure imgf000038_0004
como se describe en la Tabla 1, Tabla 2, Tabla 3 o Tabla 4.
También se divulga que RB es
Figure imgf000038_0005
En algunas realizaciones, RB es como se divulga en la Tabla 1, Tabla 2, Tabla 3 o Tabla 4. También se divulga que,
Figure imgf000038_0006
R B es como se divulga en la Tabla 1, Tabla 2, Tabla 3 o Tabla 4.
En algunas realizaciones, Re es como se describe en la Tabla 1.
También se divulga que,
Figure imgf000038_0007
A es como se describe en la Tabla 1, Tabla 2, Tabla 3 o Tabla 4.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento tienen la siguiente estructura, una sal, solvato, mezcla diastereomérica, o enantiómeros individuales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000039_0001
en la que,
Ra, R b, A y RB son como se describen en la Tabla 1, Tabla 2, Tabla 3 o Tabla 4;
Re son como se describen en la Tabla 1.
En algunas realizaciones, Ra ,Rb , A, R B y Re son como se describe en la Tabla 1.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento tienen la siguiente estructura, una sal, solvato, mezcla diastereomérica, o enantiómeros individuales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000039_0002
en la que,
Ra, R b, A y RB son como se describen en la Tabla 1, Tabla 2, Tabla 3 o Tabla 4.
En algunas realizaciones, Ra ,Rb , A y R B son como se describe en la Tabla 2.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento tienen la siguiente estructura, una sal, solvato, mezcla diastereomérica, o enantiómeros individuales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000039_0003
en la que,
Ra, R b, A y RB son como se describen en la Tabla 1, Tabla 2, Tabla 3 o Tabla 4.
En algunas realizaciones, Ra ,Rb , A y R B son como se describe en la Tabla 3.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento tienen la siguiente estructura, una sal, solvato, mezcla diastereomérica, o enantiómeros individuales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000039_0004
en la que,
Ra, R b, A y RB son como se describen en la Tabla 1, Tabla 2, Tabla 3 o Tabla 4.
En algunas realizaciones, Ra ,Rb , A y R B son como se describe en la Tabla 4.
Cualquier combinación de los grupos descritos anteriormente para las diversas variables se contempla en el presente documento. A lo largo de la memoria descriptiva, los grupos y sustituyentes de los mismos son elegidos por un experto en la técnica para proporcionar fracciones y compuestos estables.
Los ejemplos de compuestos de Fórmula (I) incluyen los compuestos descritos en las siguientes tablas:
Tabla 1:
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
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Figure imgf000049_0001
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Figure imgf000051_0001
Los compuestos en la Tabla 1 se nombran:
1-1: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-doro-3-(3,5-dimetilfenil)cinolin-6-il]-5-fluorobenzamida;
1-2: 3-[4-(4-aminopiperidin-1 -il)-7-cloro-3-(3,5-dimetilfenil)cinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo;
-3 (Referencia): 1 -[6,7-dicloro-3-(3,5-dimetilfenil)cinolin-4-il]piperidin-4-amina;
1-4: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-doro-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-5-fluorobenzamida;
1-5: 3-{4-[trans-4-amino-3-fluoropiperidin-1-il]-7-cloro-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il}-5-fluorobenzamida; 1-6: 3-{4-[cis-4-amino-3-fluoropiperidin-1-il]-7-cloro-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il}-5-fluorobenzamida; 1-7: 3-[4-(4-aminopiperidin-1 -il)-7-cloro-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo;
-8: 5-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-cloro-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-ona; 1-9: 4-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-cloro-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-ona; 1-10: 3-{4-[trans-4-amino-3-metoxipiperidin-1-il]-7-cloro-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il}-5-fluorobenzamida; 1-11: 3-[4-(4-ammopipendin-1-N)-7-doro-3-(3,5-didorofenN)dnoNn-6-N]-2-hidroxibenzonitrNo;
1-12: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-doro-3-(3-doro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
1-13: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-5-fluorobenzamida;
1-14: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)cinolin-6-il]-5-fluorobenzamida;
1-15 (Referencia): 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-3-il]-5-fluorobenzamida;
1-16: 5-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-ona;
1-17: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo;
1-18: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-cloro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo;
1-19: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)cinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo;
1-20: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)cinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo;
1-21: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-diclorofenil)cinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo;
1-22: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-cloro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
1-23: 6-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-cloro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-ona; 1-24: 4-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-cloro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-ona; 1-25: 3-[7-doro-3-(3-fluoro-5-metNfenN)-4-{4-[(2-fluoroetN)amino]pipendin-1-N}dnoNn-6-N]-5-fluorobenzamida;
1-26: 3-{4-[trans-4-amino-3-hidroxipiperidin-1-il]-7-cloro-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il}-5-fluorobenzamida;
1-27: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-cloro-3-(3,5-diclorofenil)cinolin-6-il]-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
1-28: 6-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-diclorofenil)cinolin-6-il]-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-ona;
1-29: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-cloro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-6-fluorofenol;
1-30: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-diclorofenil)cinolin-6-il]-5-fluorobenzamida;
1-31: 3-[3-(3,5-diclorofenil)-4-{4-[(oxetan-3-il)amino]piperidin-1-il}cinolin-6-il]-5-fluorobenzamida;
1-32 (Referencia): 3-[3-(3,5-diclorofenil)-4-{4-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]piperidin-1-il}cinolin-6-il]-5-fluorobenzamida; 1-33: 3-[3-(3,5-diclorofenil)-4-{4-[(2-fluoroetil)amino]piperidin-1-il}cinolin-6-il]-5-fluorobenzamida;
1-34 (Referencia): 3-{4-[3-(aminometil)azetidin-1-il]-3-(3,5-diclorofenil)cinolin-6-il}-5-fluorobenzamida
1-35: 3-[7-cloro-3-(3-doro-5-metilfenil)-4-{4-[(2-fluoroetil)amino]piperidin-1-il}cinolin-6-il]-5-fluorobenzamida;
1-36: 3-[7-cloro-3-(3-doro-5-metilfenil)-4-{4-[(2-fluoroetil)amino]piperidin-1-il}cinolin-6-il]-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo; 1-37 (Referencia): 3-[7-doro-3-(3-doro-5-metNfenN)-4-{4-[(3,3,3-tnfluoropropN)amino]pipendin-1-N}dnoNn-6-N]-5-fluorobenzamida;
1-38: 3-[7-cloro-3-(3-doro-5-metilfenil)-4-{4-[(oxetan-3-il)amino]piperidin-1-il}cinolin-6-il]-5-fluorobenzamida;
1-39: 3-[7-cloro-3-(3-doro-5-metilfenil)-4-{4-[(oxetan-3-il)amino]piperidin-1-il}cinolin-6-il]-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo; 1-40: 3-[3-(3-cloro-5-metilfenil)-4-{4-[(oxetan-3-il)amino]piperidin-1-il}cinolin-6-il]-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
1-41: 3-{4-[trans-4-amino-3-fluoropiperidin-1-il]-7-cloro-3-(3-doro-5-metilfenil)cinolin-6-il}-5-fluorobenzamida;
1-42: 6-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-cloro-3-(3-doro-5-metilfenil)cinolin-6-il]piridina-2-carboxamida;
1-43: 6-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-cloro-3-(3-doro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-5-doropiridina-2-carboxamida;
1-44: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-cloro-3-(3-doro-5-metilfenil)cinolin-6-il]piridina-4-carboxamida;
1-45: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-cloro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-6-fluoro-3-metilfenol;
1-46 (Referencia): 3-{4-[(3 S)-3-aminopiperidin-1-il]-3-(3-cloro-5-metilfenil)cinolin-6-il}-5-fluorobenzamida;
1-47 (Referencia): 3-{4-[(3R)-3-aminopiperidin-1-il]-3-(3-doro-5-metilfenil)cinolin-6-il}-5-fluorobenzamida;
1-48: 3-{4-[cis-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-doro-5-metilfenil)cinolin-6-il}-5-fluorobenzamida;
1-49: 3-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-cloro-5-metilfenil)cinolin-6-il}-5-fluorobenzamida;
1-50 (Referencia): 3-[3-(3-cloro-5-metilfenil)-4-{1,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il}cinolin-6-il]-5-fluorobenzamida;
1-51: 3-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-diclorofenil)cinolin-6-il}-2-hidroxibenzonitrilo;
1-52: 3-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-cloro-5-metilfenil)cinolin-6-il}-2-hidroxibenzonitrilo; 1-53: 3-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il}-2-hidroxibenzonitrilo; 1-54: 3-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)cinolin-6-il}-2-hidroxibenzonitrilo;
1-55: 5-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)cinolin-6-il}-4-aminopiridina-3-carbonitrilo; 1-56: 5-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il}-4-aminopiridina-3-carbonitrilo;
1-57: 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)cinolin-6-il}-3-aminopiridina-4-carbonitrilo; 1-58: 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il}-3-aminopiridina-4-carbonitrilo.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto que se describe en la Tabla 1.
Tabla 2:
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Los compuestos en la Tabla 2 se nombran:
2-1: 3-[4-(4-aminopiperidin-1 -il)-3-(3-fluoro-5-metMfenil)quinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo; 2-2: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo; 2-3: 3-{4-[trans-4-amino-3-metoxipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-2-hidroxibenzonitrilo;
2-4: 3-{4-[trans-4-amino-3-metoxipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}benzonitrilo;
2-5: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]benzonitrilo;
2-6: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]fenol;
2-7: 6-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]piridina-2-carboxamida;
2-8: 4-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-ona;
2-9: 5-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-ona;
2-10: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
2-11 (Referencia): 1-[3-(3,5-didorofenil)quinolin-4-il]piperidin-4-amina;
2-12 (Referencia): 3-{4-[3-(aminometil)azetidin-1-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il}-2-hidroxibenzonitrilo;
2-13 (Referencia): 3-{4-[3-(aminometil)azetidin-1-il]-3-(3-cloro-5-metilfenil)quinolin-6-il}-2-hidroxibenzonitrilo;
2-14 (Referencia): 3-{4-[3-(aminometil)-3-metilazetidin-1-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il}-5-fluorobenzamida; 2-15 (Referencia): 3-(4-[3-(aiTiinoiTietil)-3-iT ietilazetidin-1-il]-3-(3-cloro-5-iT ietilfenil)quinolin-6-il}-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
2-16: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
2-17 (Referencia): 3-{4-[3-(aminometil)azetidin-1-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il}-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo; 2-18 (Referencia): 3-(4-(3-[(etilaiTiino)iTietil]azetidin-1-il}-3-(3-fluoro-5-iT ietilfenil)quinolin-6-il)-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo.
2-19: 3-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-2-hidroxibenzonitrilo;
2-20: 3-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il}-2-hidroxibenzonitrilo; 2-21 (Referencia): 3-{4-[3-(aminometil)azetidin-1-il]-3-(3-cloro-5-fluorofenil)quinolin-6-il}-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo; 2-22 (Referencia): 3-{4-[3-(aminometil)azetidin-1-il]-3-(3-cloro-5-metilfenil)quinolin-6-il}-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo; 2-23 (Referencia): 3-{4-[3-(aminometil)azetidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo; 2-24 (Referencia): 5-fluoro-3-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(3- {[(2-fluoroetil)aiTiino]iTietil}azetidin-1-il)quinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo;
2-25 (Referencia): 5-fluoro-3-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(3- {[(propan-2-il)amino]metil}azetidin-1-il)quinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo;
2-26 (Referencia): 3-(4-{3-[(etilamino)metil]azetidin-1-il}-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il)-5-fluorobenzamida; 2-27 (Referencia): 3-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(3-{[(2-metoxietil)amino]metil}azetidin-1-il)quinolin-6-il]-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
2-28 (Referencia): 5-fluoro-3-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(3- {[(3- fluoropropil)amino]metil}azetidin-1-il)quinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo;
2-29 (Referencia): 3-(4-{3-[(ciclopropilamino)metil]azetidin-1-il}-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il)-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
2-30 (Referencia): 5-fluoro-3-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-[3-(pirrolidin-1-ilmetil)azetidin-1-il]quinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo;
2-31 (Referencia): 5-fluoro-3-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-{3-[(propilamino)metil]azetidin-1-il}quinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo;
2-32 (Referencia): 3-{4-[3-(aminometil)azetidin-1-il]-3-(3-cloro-5-metilfenil)quinolin-6-il}-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo; 2-33 (Referencia): 5-fluoro-3-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(3-{[(oxetan-3-il)amino]metil}azetidin-1-il)quinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo;
2-34 (Referencia): 3-(4-{3-[(cidopentilamino)metil]azetidin-1-il}-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il)-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
2-35 (Referencia): 5-fluoro-3-[3-(3-fluoro-5-iT ietilfenil)-4-[3-(iTiorfolin-4-iliTietil)azetidin-1-il]quinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo;
2-36 (Referencia): 3-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-[3-(piperazin-1-iliTietil)azetidin-1-il]quinolin-6-il]-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
2-37 (Referencia): 5-fluoro-3-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(3-{[(oxan-4-il)amino]metil}azetidin-1-il)quinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo;
2-38 (Referencia): 2-(4-{3-[(etilamino)metil]azetidin-1-il}-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il)-6-fluoro-3-metilfenol; 2-39 (Referencia): 5-fluoro-3-[3-(3-fluoro-5-ir ietilfenil)-4-(3-{[(1-iT ietoxi-2-iT ietilpropan-2-il)aiTiino]iTietil}azetidin-1-il)quinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo;
2-40 (Referencia): 5-fluoro-3-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(3-{[(2-hidroxi-2-metilpropil)amino]metil}azetidin-1-il)quinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo;
2-41 (Referencia): 5-fluoro-3-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(3-{[(1-hidroxibutan-2-il)amino]metil}azetidin-1-il)quinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo;
2-42 (Referencia): 3-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-{3-[(propilamino)metil]azetidin-1-il}quinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo; 2-43 (Referencia): 5-fluoro-3-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(3-{[(2-hidroxietil)amino]metil}azetidin-1-il)quinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo;
2-44 (Referencia):3-[4-(3-{[etil(2-hidroxietil)amino]metil}azetidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
2-45 (Referencia): 5-fluoro-3-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(3-{[(oxolan-3-il)amino]metil}azetidin-1-il)quinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo;
2-46 (Referencia): 3,6-difluoro-2-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-{3-[(propilamino)metil]azetidin-1-il}quinolin-6-il]fenol; 2-47 (Referencia): 3-(4-{3-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil]azetidin-1-il}-3-(3-fluoro-5- metilfenil)quinolin-6-il)-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
2-48 (Referencia): 5-fluoro-3-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(3-{[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]metil}azetidin-1-il)quinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo;
2-49 (Referencia): 5-fluoro-3-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(3-{[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]metil}azetidin-1-il)quinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo;
2-50 (Referencia): 5-fluoro-3-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-[3-(piperidin-1-ilmetil)azetidin-1-il]quinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo;
2-51 (Referencia): 5-fluoro-3-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(3- {[(2-hidroxipropil)amino]metil}azetidin-1-il)quinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo;
2-52 (Referencia): 2,6-difluoro-4-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-{3-[(propilamino)metil]azetidin-1-il}quinolin-6-il]fenol; 2-53 (Referencia): 5-fluoro-3-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(3-{[(3-hidroxipropil)amino]metil}azetidin-1-il)quinolin-6-il]-2-(metoximetoxi)benzonitrilo;
2-54 (Referencia): 5-fluoro-3-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(3-{[(3-hidroxipropil)amino]metil}azetidin-1-il)quinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo;
2-55 (Referencia): 4-fluoro-6-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-{3-[(propilamino)metil]azetidin-1-il}quinolin-6-il]-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-ona;
2-56 (Referencia): ácido 2-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-6-cianophenoxi}acético; 2-57 (Referencia): ácido 4-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-6-cianophenoxi}butanoico; 2-58: 3-{4-[cis-4-amino-3-hidroxipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-2-(metoximetoxi)benzonitrilo;
2-59: 3-{4-[(3R,4R)-4-amino-3-fluoropiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-2-hidroxibenzonitrilo;
2-60: 3-{4-[cis-4-amino-3-hidroxipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-2-hidroxibenzonitrilo;
2-61: 3-{4-[(3S,4R)-4-amino-3-metoxipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-2-hidroxibenzonitrilo;
2-62: 3-{4-[(3R,4S)-4-amino-3-metoxipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-2-(metoximetoxi)benzonitrilo; 2-63: 3-{4-[cis-4-amino-3-hidroxipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-5- fluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
2-64 (Referencia): 2-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-6-cianophenoxi}acetato de etilo; 2-65: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-2-(2-hidroxietoxi)benzonitrilo;
2-66: 3-{4-[(3R,4S)-4-amino-3-metoxipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-2-hidroxibenzonitrilo;
2-67 (Referencia): 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-2-[(1,3-dihidroxipropan-2-il)oxi]benzamida;
2-68 (Referencia): 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-[3-fluoro-5-(2-metoxietoxi)fenil]quinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo; 2-69 (Referencia): 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-[3-fluoro-5-(oxetan-3-iloxi)fenil]quinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo; 2-70 (Referencia): 3-[4-(4-aiTiinopiperidin-1-il)-3-{3-fluoro-5-[(1E)-(iTietoxiiiT iino)iTietN]fenil}quinoNn-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo;
2-71 (Referencia): 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-{3-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)metil]-5-fluorofenil}quinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo;
2-72 (Referencia): 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-2-(2-metoxietoxi)benzonitrilo;
2-73 (Referencia): 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-2-(oxetan-3-iloxi)benzonitrilo;
2-74 (Referencia): 1-[3-(3,5-difluorofenil)-6-[5-fluoro-4-(oxetan-3-iloxi)piridin-3-il]quinolin-4-il]piperidin-4-amina;
2-75: 5-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-6-(azetidin-1-il)piridina-3-carbonitrilo;
2-76: 5-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-6-(azetidin-1-il)piridina-3-carboxamida;
2-77: 2-amino-3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]benzonitrilo;
2-78: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-2-(metoximetoxi)benzonitrilo;
2-79 (Referencia): 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-{3-[(etoxiimino)metil]-5-fluorofenil}quinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo; 2-80: 6-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-ona;
2-81: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-6-[-(metoxiimino)metil]fenol;
2-82 (Referencia): 3-(4-{3-[(1S)-1-aminopropil]azetidin-1-il}-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il)-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
2-83: metil N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-4,6-difluorofenil } carbamato;
2-84: 3-{4-[trans-4-amino-3-metoxipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-2-(metoximetoxi)benzonitrilo;
2-85: 6-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}piridina-2-carboxamida; 2-86: N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-4,6-difluorofenil}metanosulfonamida;
2-87 (Referencia): 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-2-[(2-metoxietoxi)metoxi]benzonitrilo; 2-88 (Referencia): 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-6-(azetidine-1-carbonil)fenol; 2-89 (Referencia): 3-{4-[trans-decahidropirido[3,4-b][1,4]oxazepin-7-il]-3-(3,5-difluorofenN)quinolin-6-il}-2-hidroxibenzonitrilo;
2-90 (Referencia): 3-{4-[trans-decahidropirido[3,4-b][1,4]oxazepin-7-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il}-2-hidroxibenzonitrilo;
2-91 (Referencia): 3-{4-[trans-decahidropirido[3,4-b][1,4]oxazepin-7-il]-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)quinolin-6-il}-2-hidroxibenzonitrilo;
2-92: trans-4-amino-1-[6-(3-ciano-2-hidroxifenil)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]piperdina-3-carbonitrilo;
2-93 (Referencia): propan-2-il trans-4-aiTiino-1-[3-(3,5-difluorofenil)-6-(3-etinil-2-hidroxifenil)quinolin-4-il]piperdina-3-carboxilato;
2-94: cis-4-amino-1-[6-(3-ciano-2-hidroxifenil)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]piperdina-3-carbonitrilo;
2-95 (Referencia): 3-{4-[trans-4-amino-3-(2-hidroxietoxi)pipendin-1-il]-3-(3,5-difluorofenN)quinoNn-6-il}-2-hidroxibenzonitrilo;
2-96 (Referencia): 3-{4-[cis-4-amino-3-(2-hidroxietoxi)pipendin-1-il]-3-(3,5-difluorofenN)quinoNn-6-il}-2-hidroxibenzonitrilo;
2-97 (Referencia): 3-{4-[trans-4-aiTiino-3-(2-iT ietoxietoxi)piperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinoNn-6-il}-2-hidroxibenzonitrilo;
2-98 (Referencia): 3-(4-[cis-4-aiTiino-3-(2-iT ietoxietoxi)piperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenN)quinoNn-6-il}-2-hidroxibenzonitrilo;
2-99: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-4,5-difluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
2-100: 3-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4,5-difluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
2-101 (Referencia): 3-{4-[trans-decahidropirido[3,4-b][1,4]oxazepin-7-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4,5-difluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
2-102: 3-{4-[trans-4-amino-3-metoxipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4,5-difluoro-2-hidroxibenzonitrilo; 2-103: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-4,5-difluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
2-104: 3-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-fluoro-5 metilfenil)quinolin-6-il}-4,5-difluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
2-105 (Referencia): 3-{4-[trans-decahidropirido[3,4-b][1,4]oxazepin-7-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il}-4,5-difluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
2-106: 3-{4-[trans-4-amino-3-metoxipiperidin-1-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il}-4,5-difluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
2-107: 3-{4-[cis-4-amino-3-hidroxipiperidin-1il]-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)quinolin-6-il}-4,5-difluoro-2-hidroxibenzonitrilo; 2-108: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-4,6-difluoro-3-metilfenol;
2-109: 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4,6-difluoro-3-metilfenol; 2- 110 (Referencia): 2-{4-[trans-decahidropirido[3,4-b][1,4]oxazepin-7-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4,6-difluoro-3- metilfenol;
2-111: 2-{4-[trans-4-amino-3-metoxipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4,6-difluoro-3-metilfenol;
2-112: 2-{4-[trans-4-amino-3-metoxipiperidin-1-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il}-4,6-difluoro-3-metilfenol;
2-113: cis-4-amino-1-[6-(3,5-difluoro-2-hidroxi-6-metilfenil)-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)quinolin-4-il]piperidin-3-ol;
2-114: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-4-fluoro-6-[(metoxiimino)metil]fenol;
2-115: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-6-[(metoxiimino)metil]fenol;
2-116: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-4-fluoro-6-[(metoxiimino)metil]fenol;
2-117: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-3,4-difluoro-6-[(metoxiimino)metil]fenol;
2-118: 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il}-4-fluoro-6-[(1E)-(metoxiimino)metil]fenol;
2-119: trans-4-amino-1-[6-(3-ciano-5,6-difluoro-2-hidroxifenil)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]piperdina-3-carbonitrilo; 2-120: cis-4-amino-1-[6-(3-ciano-5,6-difluoro-2-hidroxifenil)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]piperdina-3-carbonitrilo; 2-121: trans-4-amino-1-[6-(3-ciano-5,6-difluoro-2-hidroxifenil)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-4-il]piperdina-3-carbonitrilo;
2-122: cis-4-amino-1-[6-(3-ciano-5,6-difluoro-2-hidroxifenil)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-4-il]piperdina-3-carbonitrilo;
2-123: metil N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-3,4,6-trifluorofenil} carbamato;
2-124: metil N-{3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-5-fluoropiridin-4-il}carbamato;
2-125: metil N-{3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-5-cianopiridin-4-il}carbamato;
2-126: 1-[3-(3,5-difluorofenil)-6-{3-fluoro-2-[(hidroxiimino)metil]fenil}quinolin-4-il]piperidin-4-amina;
2-127: 1-(6-{3-cloro-2-[(hidroxiimino)metil]fenil}-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il)piperidin-4-amina;
2-128: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-2-[(hidroxiimino)metil]benzonitrilo;
2-129: 1-[3-(3,5-difluorofenil)-6-{3-fluoro-2-[(metoxiimino)metil]fenil}quinolin-4-il]piperidin-4-amina;
2-130: 1-(6-{3-cloro-2-[(metoxiimino)metil]fenil}-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il)piperidin-4-amina;
2-131: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-2-[(1E)-(metoxiimino)metil]benzonitrilo;
2-132: 1-{6-[3-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)fenil]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il}piperidin-4-amina;
2-133: 1-{6-[2-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)-3-fluorofenil]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il}piperidin-4-amina;
2-134: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-6-cloro-3,4-difluorofenol;
2-135: 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-6-cloro-3,4-difluorofenol; 2-136: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-6-cloro-4-fluorofenol;
2-137: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-6-clorofenol;
2-138: 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-6-clorofenol
2-139: 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-4,6-difluorofenil}-3-metoxiurea;
2-140: 1-(2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4,6-difluorofenil)-3-metoxiurea;
2-141: 6-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-4-cloro-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-ona; 2-142: 5-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-2-ona;
2-143: trans-4-amino-1-[6-(3-ciano-2-hidroxifenil)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]piperdina-3-carboxilato de metilo; 2-144: 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-6-fluorofenol;
2-145 (Referencia): ácido trans-4-amino-1-[6-(3-ciano-2-hidroxifenil)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]piperdina-3-carboxilico;
2-146: trans-4-amino-1-[6-(3-ciano-2-hidroxifenil)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]piperdina-3-carboxamida;
2-147: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-5-cloro-4-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
2-148: metil N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-6-cianofenil} carbamato;
2-149: trans-4-amino-1-[6-(3-ciano-2-hidroxifenil)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]-N-metilpiperdina-3-carboxamida; 2-150: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-3,4,6-trifluorofenol;
2-151: trans-4-amino-1-[6-(3-ciano-2-hidroxifenil)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]-N,N-dimetilpiperdina-3-
Figure imgf000120_0001
carboxamida;
2-152: 1-[3-(3,5-difluorofenil)-6-{5-fluoro-4-[(hidroxiimino)metil]piridin-3-il}quinolin-4-il]piperidin-4-amina;
2-153: N-[(2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-6-fluorofenil)metilideno]hidroxilamina;
2-154: N-[(2-{4-[(trnas)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4,6-difluorofenil)metilideno]hidroxilamina;
2-155: N-[(2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)quinolin-6-il}-6-fluorofenil)metilideno]hidroxilamina;
2-156: 4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-6-[3-fluoro-2-(1H-imidazol-2-il)fenil]-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)quinolina;
2-157: 4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-6-[3-fluoro-2-(1H-imidazol-5-il)fenil]-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)quinolina;
2-158: 3-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)quinolin-6-il}-4,5-difluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
2-159: 3-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)quinolin-6-il}-4,5-difluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
2-160: 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)quinolin-6-il}-3,4,6-trifluorofenol; 2-161: 1-[3-(3-fluoro-5-metoxifenil)-6-(2,3,5-trifluoro-6-hidroxifenil)quinolin-4-il]piperidin-4-ol;
2-162: 1-{3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-5-hidroxipiridin-4-il}-3-metoxiurea;
2-163: 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)quinolin-6-il]-6-clorofenil}-3-metoxiurea;
2-164: 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)quinolin-6-il]-4,6-difluorofenil}-3-metoxiurea;
2-165: metil N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)quinolin-6-il]-4,6-difluorofenil } carbamato;
2-166: 1-(6-{3-fluoro-2-[(hidroxiimino)metil]fenil}-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)quinolin-4-il)piperidin-4-amina;
2-167: metil N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)quinolin-6-il]-6-cianofenil} carbamato;
2-168: 1-(6-{5-fluoro-4-[(hidroxiimino)metil]piridin-3-il}-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-4-il)piperidin-4-amina;
2-169: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-5-fluoropiridin-4-amina;
2-170: metil (trans)-4-amino-1-[6-(3-ciano-2-hidroxifenil)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]piperdina-3-carboxilato; 2-171: metil N-{3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-5-fluoropiridin-4-il} carbamato;
2-172: 1-{3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-5-fluoropiridin-4-il}-3-metoxiurea;
2-173: metil N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)quinolin-6-il]-6-fluorofenil} carbamato;
2-174: 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)quinolin-6-il]-6-fluorofenil}-3-metoxiurea;
2-175 (Referencia): N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)quinolin-6-il]-6-fluorofenil}azetidine-1-carboxamida;
2-176: 1-(6-{5-fluoro-4-[(hidroxiimino)metil]piridin-3-il}-3-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]quinolin-4-il)piperidin-4-amina; 2-177: 4-amino-5-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]piridina-3-carbonitrilo;
2-178: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-5-fluoropiridin-2-amina;
2-179: 2-amino-3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-4,5-difluorobenzonitrilo;
2-180: metil N-{ 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-6-ciano-3,4-difluorofenil}carbamato; 2-181: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-5-cloropiridin-4-amina;
2-182: metil N-{3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-5-fluoropiridin-2-il}carbamato;
2-183: 1-{3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-5-fluoropiridin-2-il}-3-metoxiurea;
2-184: metil N-{3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-5-cloropiridin-4-il}carbamato;
2-185: metil N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-4-cianofenil} carbamato;
2-186: 1-{3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-5-cloropiridin-4-il}-3-metoxiurea;
2-187: 4-amino-5-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]piridina-3-carbonitrilo;
2-188 (Referencia):-[3-(3,5-difluorofenil)-6-{5-[(hidroxNmino)metil]-1-metil-1H-pirazol-4-il}quinolin-4-il]piperidin-4-amina;
2-189: 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-4-cianofenil}-3-metoxiurea;
2-190: 3-{4-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-2-hidroxibenzonitrilo; 2- 191 (Referencia): 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-6-ciano-3,4-difluorofenil}-3-metoxi-3- metilurea;
2-192: 1-(6-{5-cloro-4-[(hidroxiimino)metil]piridin-3-il}-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il)piperidin-4-amina;
2-193: 3-{4-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-2-hidroxibenzonitrilo; 2-194: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-5-fluoro-2-(metoximetoxi)benzonitrilo;
2-195: 1-[3-(3,5-difluorofenil)-6-{3-[(hidroxiimino)metil]piridin-2-il}quinolin-4-il]piperidin-4-amina;
2-196: 1-[3-(3,5-difluorofenil)-6-{2-[(hidroxiimino)metil]piridin-3-il}quinolin-4-il]piperidin-4-amina;
2-197: metil N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-4,6-difluorofenil}carbamato;
2-198 (Referencia): 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-4,6-difluorofenil}-3-metoxi-3-metilurea;
2-199 (Referencia): 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-4,6-difluorofenil}-3,3-dimetilurea;
2-200: 1-[3-(3,5-difluorofenil)-6-{6-[(hidroxiimino)metil]piridin-2-il}quinolin-4-il]piperidin-4-amina;
2-201 (Referencia): 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-6-cianofenil metil carbonate;
2-202: 1-[3-(3,5-difluorofenil)-6-{3-fluoro-2-[(hidroxiimino)metil]-6-metilfenil}quinolin-4-il]piperidin-4-amina;
2-203 (Referencia): 1-[3-(3,5-difluorofenil)-6-{2-[(hidroxiimino)metil]piridin-4-il}quinolin-4-il]piperidin-4-amina;
2-204 (Referencia): 3-[4-(4-aminopiperidin-1-N)-3-(3-fluoro-5-metNfenN)quinoNn-6-N]-5-fluoro-2-(2-metoxietoxi)benzonitrilo;
2-205: metil N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-6-ciano-3,4-difluorofenil}carbamato; 2-206 (Referencia): 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-6-ciano-3,4-difluorofenil}-3-metoxi-3-metilurea;
2-207: 1-(2-{4-[cis-4-amino-3-metoxipiperidin-1-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il}-4,6-difluorofenil)-3-metoxiurea; 2-208: 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-6-ciano-3,4-difluorofenil}-3-metilurea;
2-209: metil N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-6-fluorofenil} carbamato;
2-210 (Referencia): 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-6-fluorofenil}-3-metoxi-3-metilurea;
2-211 (Referencia): 1-[6-(3-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-4-il]piperidin-4-amina;
2-212 (Referencia): 1-{4-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-1-metil-1H-pirazol-3-il}-3-metoxiurea;
2-213: 4-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-2-[(metoxiimino)metil]fenol;
2-214 (Referencia): metil N-{4-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-1-metil-1H-pirazol-3-il}carbamato;
2-215: 1-{3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-4-metilpiridin-2-il}-3-metoxiurea;
2-216 (Referencia): 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-4,6-difluorofenil}-3-(propan-2-iloxi)urea;
2-217: trans-1-(6-{3-fluoro-2-[(hidroxiimino)metil]fenil}-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-4-il)-3-metoxipiperidin-4-amina; 2-218: metil N-(2-{4-[trans-4-amino-3-metoxipiperidin-1-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il}-6-cianofenil)carbamato; 2-219: cis-3-{4-[4-amino-3-hidroxipiperidin-1-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il}-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo; 2-220 (Referencia): cis-3-{4-[4-amino-3-hidroxipiperidin-1-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il}-5-fluoro-2-(2-metoxietoxi)benzonitrilo;
2-221: 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]iTiorfoNn-6-N]-3-(3-fluoro-5-iT ietNfenN)quinoNn-6-N}-6-[(metoxiimino)metil]fenol;
2-222: 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-4-cianofenil}-3-metoxiurea;
2-223: 1-{3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-5-fluorofenil}-3-metoxiurea;
2-224 (Referencia): cis-3-{ 4-[4-amino-3-hidroxipiperidin-1-N]-3-(3-fluoro-5-iTietNfenN)quinoNn-6-N}-2-(2-metoxietoxi)benzonitrilo;
2-225 (Referencia): cis-3-{4-[4-amino-3-hidroxipiperidin-1-N]-3-(3,5-difluorofenN)quinoNn-6-N}-2-(2-metoxietoxi)benzonitrilo;
2-226: 1-{3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]piridin-2-il}-3-metoxiurea;
2-227: cis-4-amino-1-(6-{3-fluoro-2-[(hidroxiimino)metil]fenil}-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-4-il)piperidin-3-ol;
2-228 (Referencia): 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-4,6-difluorofenil}-3-etoxiurea; 2-229 (Referencia): 1-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-6-{3-[(2-metoxietil)amino]-1-metil-1H-pirazol-4-il}quinolin-4-il]piperidin-4-amina;
2-230 (Referencia): N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-4,6-difluorofenil}-2-metoxiacetamida;
2-231 (Referencia): 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-2-(cianometoxi)benzonitrilo;
2-232 (Referencia): cis-3-{4-[4-amino-3-hidroxipiperidin-1-N]-3-(3,5-difluorofenN)quinoNn-6-N}-5-fluoro-2-(2-metoxietoxi)benzonitrilo;
2-233 (Referencia): 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-l-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-4,6-difluorofenil}-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)urea;
2-234 (Referencia): 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-5-fluoro-N-(2-metoxietil)piridin-2-amina;
2-235: metil N-(2-{4-[trans-4-amino-3-metoxipiperidin-1-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il}-4,6-difluorofenil)carbamato;
2-236: 1-(2-{4-[trans-4-amino-3-metoxipiperidin-1-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il}-4,6-difluorofenil)-3-metoxiurea;
2-237: 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-4-ciano-6-fluorofenil}-3-metoxiurea;
2-238 (Referencia): 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-4-cianofenil}-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)urea;
2-239: 1-{3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-6-metilpiridin-2-il}-3-metoxiurea;
2-240: 1-{4-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]fenil}-3-metoxiurea;
2-241: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-6-bromo-3,4-difluorofenol;
2-242 (Referencia): 5-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-6-[(2-metoxietil)amino]piridina-3-carbonitrilo;
2-243: 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-6-[(1E)-(metoxiimino)metil]fenol;
2-244: 5-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4-aminopiridina-3-carbonitrilo;
2-245 (Referencia): 4-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-1-metil-1H-pirazol-3-amina;
2-246: 3-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}piridin-2-amina;
2-247: 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4-metilpiridin-3-amina;
2-248: 3-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}piridin-2-ol;
2-249 (Referencia): 4-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-1-metil-1H-pirazol-5-amina;
2-250: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-4-metilpiridin-3-amina;
2-251: 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-3-hidroxipiridina-4-carbonitrilo;
2-252 (Referencia): 5-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]iTiorfoNn-6-N]-3-(3,5-difluorofenN)quinoNn-6-N}-4-[(2-metoxietil)amino]piridina-3-carbonitrilo;
2-253 (Referencia): N-[(4-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-1-metil-1H-pirazol-5il)metilideno]hidroxilamina
2-254: 5-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4-hidroxipiridina-3-carbonitrilo;
2-255 (Referencia): 4-{4-[trans-oc amina;
2-256: 3-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-5-fluoropiridin-4-ol;
2-257
Figure imgf000124_0001
(Referencia): 4-{4-[trans-oct pirazole-3-carboxamida;
2-258: 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4-metilpiridin-3-ol;
2-259: 3-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-5-fluoropiridin-2-ol;
2-260 (Referencia): N-[(4-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-1-metil-1H-pirazol-3-il)metilideno ]hidroxilamina;
2-261: 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-3-fluoropiridina-4-carbonitrilo;
2-262: 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-3-aminopiridina-4-carbonitrilo;
2-263: 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}piridin-3-ol;
2-264: N-[(3-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}piridin-2-il)metilideno]hidroxilamina;
2-265: 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-5-fluoropiridin-3-amina;
2-266: 3-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-5-[(metoxiimino)metil]piridin-4-amina;
2-267 (Referencia): 3-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-5-ciclopropilpiridin-4-amina;
2-268 (Referencia): 4-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-5-amina;
2- 269: 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4-[(metoxiimino)metil]piridin-3- amina;
2-270 (Referencia): 3-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-[3-(morfolin-3-il)azetidin-1-il]quinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo;
2-271 (Referencia): 3-[3-(3,5-difluorofenil)-4-[3-(morfolin-3-il)azetidin-1il]quinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo;
2-272 (Referencia): 3-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-5-(prop-1-yn-1-il)piridin-4-amina;
2-273: 1-(3-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}piridin-2-il)-3-metoxiurea;
2-274 (Referencia): 3-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-5-etinilpiridin-4-amina;
2-275: 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4-doropiridin-3-amina; 2-276 (Referencia): 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4-ciclopropilpiridin-3-amina;
2-277 (Referencia): 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4-etinilpiridin-3-amina;
2-278 (Referencia): 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-6-(oxetan-3-il)fenol;
2-279 (Referencia): 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-6-(oxetan-2-il)fenol;
2-280 (Referencia): 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4-(oxetan-3-il)piridin-3-amina;
2-281 (Referencia): 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4-(oxetan-2-il)piridin-3-amina;
2-282 (Referencia): 3-a iT iino-2-[3-(3-fluoro-5-iT ietNfenN)-4-[3-(iTiorfoNn-3-N)azetidin-1-N]quinoNn-6-N]piridina-4-carbonitrilo;
2-283: 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}piridin-3-amina;
2-284: 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4-metoxipiridin-3-amina; 2-285: 2-{4-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-6-[(metoxiimino)metil]fenol;
2-286: 2-{4-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-6-[(metoxiimino)metil]fenol;
2-287: 2-{4-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4-[(metoxiimino)metil]piridin-3-amina;
2-288: 2-{4-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4-[(metoxiimino)metil]piridin-3-amina;
2-289: 2-{4-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-3-aminopiridina-4-carbonitrilo;
2-290: 2-{4-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-3-aminopiridina-4-carbonitrilo;
2-291: (5-{4-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4-aminopiridin-3-carbonitrilo;
2-292: (5-{4-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4-aminopiridin-3-carbonitrilo;
2-293: 3-{4-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}piridin-2-amina;
2-294: 3-{4-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}piridin-2-amina;
2-295: 2-{4-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4-metilpiridin-3-amina; 2-296: 2-{4-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4-metilpiridin-3-amina; 2-297: 2-{4-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4-metilpiridin-3-ol; 2-298: 2-{4-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4-metilpiridin-3-ol; 2-299: 3-{4-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
2-300: 3-{4-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto que se describe en la Tabla 2.
Tabla 3:
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000128_0001
Los compuestos en la Tabla 3 se nombran:
3-1: 3-[8-(4-aminopiperidin-1-il)-7-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,5-naftiridin-2-il]-5-fluorobenzamida;
3-2: 3-[8-(4-aminopiperidin-1 -il)-7-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,5-naftiridin-2-il]-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
-3: 4-[8-(4-aminopiperidin-1-il)-7-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,5-naftiridin-2-il]-6-fluoro-2,3- dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-ona;
3-4: 5-[8-(4-aminopiperidin-1-il)-7-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,5-naftiridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-ona; 3-5: 6-[8-(4-aminopiperidin-1-il)-7-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,5-naftiridin-2-il]-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-ona;
-6: 3-[8-(4-aminopiperidin-1-il)-7-(3-doro-5-metilfenil)-1,5-naftiridin-2-il]-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
3-7: 3-[8-(4-aminopiperidin-1-il)-7-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,5-naftiridin-2-il]-2-hidroxibenzonitrilo;
3-8: 2-[8-(4-aminopiperidin-1-il)-7-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,5-naftiridin-2-il]-6-fluorofenol.
3-9: 6-[8-(4-aminopiperidin-1-il)-7-(3,5-difluorofenil)-1,5-naftiridin-2-il]-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-ona; 3-10: 6-{8-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-7-(3,5-difluorofenil)-1,5-naftiridin-2-il}-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-,3-benzodiazol-2-ona;
3-11: 4-{8-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-7-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,5-naftiridin-2-il}-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-ona;
3-12: 4-{8-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-7-(3,5-difluorofenil)-1,5-naftiridin-2-il}-1H,2H,3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto que se describe en la Tabla 2.
Tabla 4:
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000138_0001
Los compuestos en la Tabla 4 a se nombran:
4-1: 3-[5-(4-aminopiperidin-1 -il)-6-(3,5-difluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il]-2-hidroxibenzonitrilo;
4-2: 3-[5-(4-aminopiperidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il]-2-hidroxibenzonitrilo;
4-3: 3-[5-(4-aminopiperidin-1 -il)-6-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il]-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
4-4: 3-[5-(4-aminopiperidin-1 -il)-6-(3-cloro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il]-2-hidroxibenzonitrilo;
4-5: 3-{5-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metilfenil)-l,8-naftiridin-3-il}-2-hidroxibenzonitrilo;
4-6: 3-{5-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metilfenil)-l,8-naftiridin-3-il}-2-hidroxibenzonitrilo;
4-7: 3-{5-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
4-8: 3-{5-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
4-9: 3-{5-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-6-(3,5-difluorofenil)-l,8-naftiridin-3-il}-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
4-10: 3-{5-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-6-(3,5-difluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
4-11: 2-{5-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-3-aminopiridina-4-carbonitrilo;
4-12: 2-{5-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-3-aminopiridina-4-carbonitrilo;
4-13: 5-{5-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-6-(3,5-difluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}-4-aminopiridina-3-carbonitrilo;
4-14: 5-{5-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-6-(3,5-difluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}-4-aminopiridina-3-carbonitrilo;
4-15: 2-{5-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-3-aminopiridina-4-carbonitrilo;
4-16: 2-{5-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-3-aminopiridina-4-carbonitrilo;
4-17: 2-{5-[(4aR,8aR)-odahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3-doro-5-fluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}-3-aminopiridina-4-carbonitrilo;
4-18: 2-{5-[(4aS,8aS)-odahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3-doro-5-fluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}-3-aminopiridina-4-carbonitrilo;
4-19: 2-{5-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3-doro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-3-aminopiridina-4-carbonitrilo;
4-20: 2-{5-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3-doro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-3-aminopiridina-4-carbonitrilo;
4-21: 2-{5-[(4aR,8aR)-odahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3,5-difluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}-4-[(metoxiimino)metil]piridin-3-amina;
4-22: 2-{5-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3,5-difluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}-4-[(metoxiimino)metil]piridin-3-amina;
4-23: 2-{5-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3-doro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-4-[(metoxiimino)metil]piridin-3-amina;
4-24: 2-{5-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3-doro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-4-[(metoxiimino)metil]piridin-3-amina;
4-25: 3-{5-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3,5-difluorofenil)-l,8-naftiridin-3-il}-2-hidroxibenzonitrilo;
4-26: 3-{5-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3,5-difluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}-2-hidroxibenzonitrilo;
4-27: 3-{5-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3-cloro-5-fluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}-2-hidroxibenzonitrilo;
4-28: 3-{5-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3-cloro-5-fluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}-2-hidroxibenzonitrilo;
4-29: 3-{5-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metoxifenil)-1,8-naftiridin-3-il}-2-hidroxibenzonitrilo;
4-30: 3-{5-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metoxifenil)-1,8-naftiridin-3-il}-2-hidroxibenzonitrilo;
4-31: 3-{5-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3-cloro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-2-hidroxibenzonitrilo;
4-32: 3-{5-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3-cloro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-2-hidroxibenzonitrilo;
4-33: 3-{5-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3,5-diclorofenil)-l,8-naftiridin-3-il}-2-hidroxibenzonitrilo;
4-34: 3-{5-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3,5-diclorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}-2-hidroxibenzonitrilo;
4-35: 3-{5-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3,5-difluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}piridin-2-amina; 4-36: 3-{5-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3,5-difluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}piridin-2-amina; 4-37: 3-{5-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}piridin-2-amina;
4-38: 3-{5-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}piridin-2-amina;
4-39: 3-{5-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metoxifenil)-1,8-naftiridin-3-il}piridin-2-amina;
4-40: 3-{5-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metoxifenil)-1,8-naftiridin-3-il}piridin-2-amina;
4-41: 3-{5-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3-cloro-5-fluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}piridin-2-amina;
4-42: 3-{5-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3-cloro-5-fluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}piridin-2-amina;
4-43: 3-{5-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3-cloro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}piridin-2-amina;
4-44: 3-{5-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3-cloro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}piridin-2-amina;
4-45: 3-{5-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3,5-diclorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}piridin-2-amina; 4-46: 3-{5-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3,5-diclorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}piridin-2-amina. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto que se describe en la Tabla 4.
En un aspecto, los compuestos descritos en el presente documento están en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Además, los metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad están incluidos en el alcance de la presente divulgación. Además, los compuestos descritos en el presente documento pueden existir en formas solvatadas y no solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Las formas solvatadas de los compuestos presentados en el presente documento también se consideran divulgadas en el presente documento.
"Farmacéuticamente aceptable," como se usa en el presente documento, se refiere a un material, tal como un vehículo o diluyente, que no anula la actividad biológica o las propiedades del compuesto, y es relativamente no tóxico, es decir, el material se administra a un individuo sin causar efectos biológicos indeseables o interactuar en forma nociva con cualquiera de los componentes de la composición que lo contiene.
El término " sal farmacéuticamente aceptable " se refiere a una forma de un agente terapéuticamente activo que consiste en una forma catiónica del agente terapéuticamente activo en combinación con un anión adecuado, o en realizaciones alternativas, una forma aniónica del agente terapéuticamente activo en combinación con un catión adecuado. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002. S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zurich:Wiley-VCH/VHCA, 2002. Las sales farmacéuticas típicamente son más solubles y más rápidamente solubles en los jugos estomacales e intestinales que las especies no iónicas y, por lo tanto, son útiles en formas de dosificación sólidas. Además, debido a que su solubilidad a menudo es una función del pH, es posible la disolución selectiva en una u otra parte del tracto digestivo y se puede manipular esta capacidad como un aspecto de los comportamientos de liberación retardada y sostenida. Además, debido a que la molécula formadora de sal puede estar en equilibrio con una forma neutra, se puede ajustar el paso a través de las membranas biológicas.
En algunas realizaciones, se obtienen las sales farmacéuticamente aceptables haciendo reaccionar un compuesto como se define en las reivindicaciones con un ácido. En algunas realizaciones, el compuesto como se define en las reivindicaciones (es decir, en forma de base libre) es básico y se hace reaccionar con un ácido orgánico o un ácido inorgánico. Los ácidos inorgánicos incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y ácido metafosfórico. Los ácidos orgánicos incluyen, pero no se limitan a, ácido 1 -hidroxi-2-naftoico; ácido 2,2-dicloroacético; ácido 2-hidroxietanosulfónico; ácido 2-oxoglutárico; ácido 4-acetamidobenzoico; ácido 4-aminosalicílico; ácido acético; acido adipico; ácido ascórbico (L); ácido aspártico (L); ácido bencenosulfónico; ácido benzoico; ácido canfórico (+); ácido alcanfor-10-sulfónico (+); ácido cáprico (ácido decanoico); ácido caproico (ácido hexanoico); ácido caprílico (ácido octanoico); ácido carbónico; ácido cinámico; ácido cítrico; ácido ciclámico; ácido dodecilsulfúrico; ácido etano-1,2-disulfónico; ácido etanosulfónico; ácido fórmico; ácido fumárico; ácido galactárico; ácido gentísico; ácido glucoheptónico (D); ácido glucónico (D); ácido glucurónico (D); ácido glutamico; ácido glutárico; ácido glicerofosfórico; ácido glicólico; ácido hipúrico; ácido isobutírico; ácido láctico (DL); ácido lactobiónico; acido laurico; ácido maleico; ácido málico (- L); ácido malónico; ácido mandélico (DL); ácido metanosulfónico; ácido naftaleno-1,5-disulfónico; ácido naftaleno-2-sulfónico; ácido nicotínico; ácido oleico; ácido oxálico; ácido palmítico; ácido pamoico; ácido fosfórico; ácido propiónico; ácido piroglutámico (- L); ácido salicílico; ácido sebácico; ácido esteárico; ácido succínico; ácido sulfúrico; ácido tartárico (+ L); ácido tiociánico; ácido toluenosulfónico (p); y ácido undecilénico.
En algunas realizaciones, se prepara un compuesto como se define en las reivindicaciones como sal de cloruro, sal de sulfato, sal de bromuro, sal de mesilato, sal de maleato, sal de citrato o sal de fosfato.
En algunas realizaciones, se obtienen las sales farmacéuticamente aceptables haciendo reaccionar un compuesto como se define en las reivindicaciones con una base. En algunas realizaciones, el compuesto como se define en las reivindicaciones es ácido y se hace reaccionar con una base. En tales situaciones, se reemplaza un protón ácido del compuesto como se define en las reivindicaciones por un ion metálico, por ejemplo, litio, sodio, potasio, magnesio, calcio o un ion de aluminio. En algunos casos, se coordinan los compuestos descritos en el presente documento con una base orgánica, tal como, pero sin limitarse a, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, meglumina, N-metilglucamina, diciclohexilamina, tris(hidroximetil)metilamina. En otros casos, los compuestos descritos en el presente documento forman sales con aminoácidos tales como, pero no limitadas a, arginina, lisina y similares. Las bases inorgánicas aceptables utilizadas para formar sales con compuestos que incluyen un protón ácido incluyen, pero no se limitan a, hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio y similares. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento se preparan como sal de sodio, sal de calcio, sal de potasio, sal de magnesio, sal de meglumina, sal de N-metilglucamina o sal de amonio.
Debe entenderse que una referencia a una sal farmacéuticamente aceptable incluye las formas de adición de solventes. En algunas realizaciones, los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un solvente y se forman durante el proceso de cristalización con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Se forman hidratos cuando el disolvente es agua, o alcoholatos cuando el disolvente es alcohol. Se preparan o forman convenientemente los solvatos de los compuestos descritos en el presente documento durante los procesos descritos en el presente documento. Además, los compuestos proporcionados en el presente documento existen opcionalmente en formas solvatadas y no solvatadas.
Los métodos y formulaciones descritos en el presente documento incluyen el uso de N-óxidos (si corresponde), o sales farmacéuticamente aceptables de compuestos que tienen la estructura definida en las reivindicaciones, así como metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad.
En algunas realizaciones, los sitios en los radicales orgánicos (por ejemplo, grupos alquilo, anillos aromáticos) de compuestos como se definen en las reivindicaciones son susceptibles a diversas reacciones metabólicas. La incorporación de sustituyentes apropiados en los radicales orgánicos reducirá, minimizará o eliminará esta vía metabólica. En realizaciones específicas, el sustituyente apropiado para disminuir o eliminar la susceptibilidad del anillo aromático a las reacciones metabólicas es, solo a modo de ejemplo, un halógeno, deuterio, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo o un grupo deuteroalquilo.
En otra realización, se marcan isotópicamente los compuestos descritos en el presente documento (por ejemplo, con un radioisótopo) o por otros medios, incluyendo, pero sin limitarse a, el uso de cromóforos o fracciones fluorescentes, etiquetas bioluminiscentes o etiquetas quimioluminiscentes.
Los compuestos descritos en el presente documento incluyen compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los enumerados en las diversas fórmulas y estructuras presentadas en el presente documento, excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que normalmente se encuentra en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a los presentes compuestos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre, flúor, cloro, yodo, fósforo, tales como, por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 124I, 125I, 131I, 32P y 33P. En un aspecto, los compuestos marcados con isótopos descritos en el presente documento, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en la preparación de fármacos y/o ensayos de distribución de tejido de sustrato. En un aspecto, la sustitución con isótopos tal como el deuterio proporciona ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, tal como, por ejemplo, una mayor vida media in vivo o vías metabólicas alteradas para reducir los metabolitos indeseables o requisitos de dosificación reducidos.
En algunas realizaciones, los compuestos como se definen en las reivindicaciones poseen uno o más estereocentros y cada estereocentro existe independientemente en la configuración R o S. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el compuesto como se define en las reivindicaciones existe en la configuración R cuando está presente un estereocentro. En otras realizaciones, el compuesto como se define en las reivindicaciones existe en la configuración S cuando está presente un estereocentro. En algunas realizaciones, el compuesto como se define en las reivindicaciones existe en la configuración RR cuando están presentes dos estereocentros. En algunas realizaciones, el compuesto como se define en las reivindicaciones existe en la configuración RS cuando están presentes dos estereocentros. En algunas realizaciones, el compuesto como se define en las reivindicaciones existe en la configuración SS cuando están presentes dos estereocentros. En algunas realizaciones, el compuesto como se define en las reivindicaciones existe en la configuración SR cuando están presentes dos estereocentros.
Los compuestos presentados en el presente documento incluyen todos los diastereoisómeros, enantiómeros individuales, atropisómeros y formas epímeras, así como las mezclas apropiadas de los mismos. Los compuestos y métodos proporcionados en el presente documento incluyen todos los isómeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E) y zusammen (Z), así como las mezclas apropiadas de los mismos.
Los estereoisómeros individuales se obtienen, si se desea, mediante métodos tales como la síntesis estereoselectiva y/o la separación de estereoisómeros mediante columnas cromatográficas quirales o la separación de diastereómeros mediante columnas cromatográficas quirales o no quirales o cristalización y recristalización en un disolvente adecuado o una mezcla de disolventes. En determinadas realizaciones, los compuestos definidos en las reivindicaciones se preparan como sus estereoisómeros individuales haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos/sales diastereoisómeros, separando los diastereómeros y recuperando los enantiómeros individuales ópticamente puros. En algunas realizaciones, la resolución de enantiómeros individuales de compuestos como se define en las reivindicaciones se lleva a cabo utilizando derivados diastereoisómeros covalentes de los compuestos descritos en el presente documento. En otra realización, los diastereoisómeros de los compuestos definidos en las reivindicaciones se separan por técnicas de separación/resolución con base en diferencias de solubilidad. En otras realizaciones, la separación de estereoisómeros de compuestos como se define en las reivindicaciones se realiza mediante cromatografía o mediante la formación de sales diastereoméricas y la separación mediante recristalización, o cromatografía o cualquier combinación de los mismos. Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981. En algunas realizaciones, los estereoisómeros se obtienen mediante síntesis estereoselectiva.
La separación de enantiómeros individuales de una mezcla racémica es posible mediante el uso de cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) quiral o cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) quiral. En algunas realizaciones, los enantiómeros descritos en el presente documento se separan entre sí mediante el uso de SFC quiral o HPLC crial. En algunas realizaciones, los compuestos definidos en las reivindicaciones que incluyen uno o más centros quirales (por ejemplo, compuestos definidos en las reivindicaciones que incluyen el resto trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il) se separan en enantiómeros individuales usando SFC quiral o HPLC chrial. Hay disponible una amplia variedad de condiciones y columnas adecuadas.
Las fases estacionarias quirales (CSP) de polisacáridos de Daicel se encuentran entre las columnas utilizadas para las separaciones SFC quirales. En algunas realizaciones, las columnas analíticas de HPLC CHIRALPAK y CHIRALCEL inmovilizadas y recubiertas de Daicel se pueden usar para el análisis SFC.
En algunas realizaciones, el cribado de la idoneidad del uso de una columna SFC se realiza en las cuatro fases inmovilizadas principales (CHIRALPAK IA, IB, IC e ID) y las cuatro columnas recubiertas principales (CHIRALPAK AD y AS y CHIRALCEL OD y OJ) , con concentraciones variables de modificador orgánico. Hay disponible una variedad de fases de columna, incluyendo, pero sin limitarse a, las fases cloradas OD y OJ, OX y Oz , y una gama de fases CHIRALCEL complementarias con base en celulosa que incluyen OA, OB, OC, OF, OG y OK.
Los ejemplos no limitantes de selectores quirales contemplados para su uso en la separación de enantiómeros incluyen tris de amilosa (3, 5-dimetilfenilcarbamato), tris de celulosa (3, 5-dimetilfenilcarbamato), tris de celulosa (3, 5-diclorofenilcarbamato), tris de amilosa (3-clorofenilcarbamato), tris de amilosa (3, 5-diclorofenilcarbamato), tris de amilosa (3-cloro, 4-metilfenilcarbamato), tris de amilosa ((S)-alfa-metilbencilcarbamato), tris de amilosa (5-cloro-2-metilfenilcarbamato), tris de celulosa (4-metilbenzoato), tris de celulosa (4-cloro-3-metilfenilcarbamato) y tris de celulosa (3-cloro-4-metilfenilcarbamato).
Los ejemplos no limitantes de columnas quirales contempladas para su uso en la separación de enantiómeros incluyen CHIRALPAK IA SFC, CHIRALPAK AD-H SFC, CHIRALPAK IB SFC, CHIRALCEL OD-H SFC, CHIRALPAK IC SFC, CHIRALPAK ID SFC, CHIRALPAK IE SFC, CHIRALPAK IF SFC, CHIRALPAK AZ-H SFC, CHIRALPAK AS-H SFC, CHIRALPAK AY-H SFC, CHIRALCEL OJ-H SFC, CHIRALCEL OX-H SFC, y CHIRALCEL OZ-H SFC.
También se divulgan, los compuestos descritos en el presente documento que se preparan como profármacos. Un " profármaco " se refiere a un agente que se convierte en el fármaco original in vivo. Los profármacos suelen ser útiles porque, en algunas situaciones, son más fáciles de administrar que el fármaco original. Son, por ejemplo, biodisponibles por administración oral mientras que el padre no lo es. Además o alternativamente, el profármaco también tiene una solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas sobre el fármaco original. En algunas realizaciones, el diseño de un profármaco aumenta la solubilidad en agua efectiva. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco es un compuesto descrito en el presente documento, que se administra como un éster (el " profármaco ") pero luego se hidroliza metabólicamente para proporcionar la entidad activa. Otro ejemplo de un profármaco es un péptido corto (poliaminoácido) unido a un grupo ácido donde el péptido se metaboliza para revelar la fracción activa. En determinadas realizaciones, tras la administración in vivo, un profármaco se convierte químicamente en la forma biológica, farmacéutica o terapéuticamente activa del compuesto. En determinadas realizaciones, un profármaco se metaboliza enzimáticamente mediante uno o más pasos o procesos hasta la forma biológica, farmacéutica o terapéuticamente activa del compuesto.
Los profármacos de los compuestos descritos en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, ésteres, éteres, carbonatos, tiocarbonatos, derivados de N-acilo, derivados de N-aciloxialquilo, derivados de N-alquiloxiacilo, derivados cuaternarios de aminas terciarias, bases de N-Mannich, bases de Schiff , conjugados de aminoácidos, ésteres de fosfato y ésteres de sulfonato. Véase por ejemplo, Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985 and Method in Enzymology, Widder, K. et al., Ed.; Academic, 1985, vol. 42, p. 309-396; Bundgaard, H. "Design and Application of Prodrugs" in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Ed., 1991, Capítulo 5, p. 113-191; and Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38. En algunas realizaciones, un grupo hidroxilo en los compuestos descritos en el presente documento se usa para formar un profármaco, en el que el grupo hidroxilo se incorpora a un éster de aciloxialquilo, éster de alcoxicarboniloxialquilo, éster de alquilo, éster de arilo, éster de fosfato, éster de azúcar, éter y similares. . En algunas realizaciones, un grupo hidroxilo en los compuestos descritos en el presente documento es un profármaco en el que el hidroxilo se metaboliza luego in vivo para proporcionar un grupo ácido carboxílico. En algunas realizaciones, se usa un grupo carboxilo para proporcionar un éster o amida (es decir, el profármaco), que luego se metaboliza in vivo para proporcionar un grupo ácido carboxílico. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se preparan como profármacos de éster de alquilo. Las formas de profármaco de los compuestos descritos en el presente documento, en las que el profármaco se metaboliza in vivo para producir un compuesto como se establece en el presente documento, se incluyen dentro del alcance de las reivindicaciones. En algunos casos, alguno de los compuestos descritos en el presente documento es un profármaco de otro derivado o compuesto activo.
En algunas realizaciones, uno cualquiera de los grupos hidroxilo, los grupos amino y/o los grupos de ácido carboxílico se funcionalizan de manera adecuada para proporcionar un resto de profármaco. En algunas realizaciones, la fracción de profármaco es como se describe anteriormente.
En algunas realizaciones, la identidad y la ubicación de los sustituyentes en los compuestos descritos en el presente documento ayudan a minimizar la actividad no deseada. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la actividad no deseada incluye la inhibición de hERG no deseada. En algunas realizaciones, la presencia de un grupo hidroxilo y un grupo ciano adyacente en un anillo aromático reduce significativamente la inhibición no deseada de hERG en comparación con la falta de ambos grupos, la presencia de un grupo hidroxilo sin un grupo ciano adyacente o la presencia de un grupo ciano sin un grupo hidroxilo adyacente. Por ejemplo, en algunas realizaciones se observa una reducción significativa de la inhibición no deseada de hERG cuando RB es un 2-hidroxi-3-cianofenilo sustituido o no sustituido.
En realizaciones adicionales, los compuestos descritos en el presente documento se metabolizan tras la administración a un organismo que necesita producir un metabolito que luego se usa para producir un efecto deseado, incluyendo un efecto terapéutico deseado.
Un " metabolito " de un compuesto descrito en el presente documento es un derivado de ese compuesto que se forma cuando se metaboliza el compuesto. El término " metabolito activo " se refiere a un derivado biológicamente activo de un compuesto que se forma cuando el compuesto se metaboliza. El término " metabolizado, " como se usa en el presente documento, se refiere a la suma de los procesos (que incluyen, pero no se limitan a, reacciones de hidrólisis y reacciones catalizadas por enzimas) mediante los cuales un organismo cambia una sustancia particular. Por lo tanto, las enzimas pueden producir alteraciones estructurales específicas en un compuesto. Por ejemplo, el citocromo P450 cataliza una variedad de reacciones oxidativas y reductoras, mientras que las uridina difosfato glucuroniltransferasas catalizan la transferencia de una molécula de ácido glucurónico activado a alcoholes aromáticos, alcoholes alifáticos, ácidos carboxílicos, aminas y grupos sulfhidrilo libres. Los metabolitos de los compuestos descritos en el presente documento se identifican opcionalmente mediante la administración de compuestos a un huésped y el análisis de muestras de tejido del huésped, o mediante la incubación de compuestos con células hepáticas in vitro y el análisis de los compuestos resultantes.
Síntesis de compuestos
Los compuestos descritos en el presente documento se sintetizan utilizando técnicas sintéticas estándar o utilizando métodos conocidos en la técnica en combinación con los métodos descritos en el presente documento.
A menos que se indique lo contrario, se emplean métodos convencionales de espectroscopia de masas, RMN, HPLC, química de proteínas, bioquímica, técnicas de ADN recombinante y farmacología.
Los compuestos se preparan utilizando técnicas estándar de química orgánica tal como las descritas, por ejemplo, en Advanced Organic Chemistry de marzo, 6a edición, John Wiley and Sons, Inc. Pueden emplearse condiciones de reacción alternativas para las transformaciones sintéticas descritas en el presente documento, tal como la variación del disolvente, la temperatura de reacción, el tiempo de reacción, así como diferentes reactivos químicos y otras condiciones de reacción.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se preparan como se describe en el Esquema A.
Figure imgf000144_0001
La acilación de Friedel-Crafts de una anilina con un aril acetonitrilo en presencia de BCI3 y AICI3 formó el compuesto I. El compuesto I reaccionó con NaNO2 en presencia de un ácido fuerte como HCl para formar un cinnolin-4-ol, y seguido de cloración con POCh conduce a la formación del compuesto II. Una sustitución aromática nucleófila con una amina cíclica correspondiente en presencia de Et3 N o DIEA produce el compuesto III. Se introdujo RB mediante una reacción de acoplamiento organometálico como la reacción de Suzuki-Miyaura con RBB (OH)2 , o su éster borónico y la subsiguiente eliminación de todos los grupos protectores usando métodos de desprotección apropiados tales como ácido, produciendo el compuesto IV.
En algunas otras realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se preparan como se describe en Esquema B:
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000145_0002
f: RAB(OH)2, Pd, o RAZnBr,Pd, or RAH, Pd, o RAH, Et3N. g: desprotección. h: R2X, Et3N, cuando R2 = H
Se trató 1-(2-amino-5-bromofenil)etanona comercialmente disponible con NaNO2 en presencia de un ácido fuerte tal como HCl para formar un cinnoMn-4-ol, y seguido de bromación que conduce a la formación del compuesto V. Se convirtió el compuesto V en el compuesto VI bajo condiciones de reflujo en presencia de POCl3/PCl5. Una sustitución aromática nucleófila con una amina cíclica correspondiente en presencia de Et3 N o DIEA produce el compuesto VII. Dos reacciones consecutivas pero selectivas de Suzuki-Miyaura con RBB (OH )2 o su éster borónico y RA(OH)2 , o su éster borónico y la subsiguiente eliminación de todos los grupos protectores utilizando métodos de desprotección apropiados, como el ácido, conducen a la formación de compuesto IV. También se introdujeron alquilos, alquilos sustituidos u oxetanilo para R2 de IV mediante una reacción SN2 o aminación reductora si R2 era hidrógeno después de la desprotección o antes de la desprotección. Alternativamente, se introdujo RA mediante una reacción de acoplamiento de Negishi con un reactivo de zinc correspondiente, o una aminación de Buchwald-Hartwig, o una sustitución aromática nucleófila con una amina saturada cíclica correspondiente en presencia de Et3 N.
En algunas otras realizaciones, el intermedio VIII se sintetiza como se describe en el Esquema C.
Figure imgf000145_0003
La reacción del compuesto VII con bis(pinacolato)diboro en presencia de un catalizador de paladio tal como Pd 2 dba3 y un ligando tal como X-Fos para formar el éster borónico VIIa , seguido de reacciones selectivas de Suzuki-Miyaura con R B X ( X = Cl, Br, OTf o I) conducen a la formación del compuesto VIII. Siguiendo la misma ruta en el Esquema B de VIII a IV, se prepararon los compuestos finales deseados.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se preparan como se describe en el Esquema D.
Esquema D
Figure imgf000146_0001
a: Una amina cíclica, Et3N. b: R“B(0H)2, Pd.c: RAB(OH)2 , Pd.d.desprotección .
e: brs(p¡naeolato)dlboror>, Pd, x-Fos , KOAc. 1: RBX, Pd
El compuesto IX se convirtió en el compuesto X mediante un reemplazo nucleofílico con una amina cíclica correspondiente sobre cloro en presencia de Et 3 N o DIEA. Las reacciones selectivas de Suzuki-Miyaura con RBB (OH )2 o su éster borónico producen XI, que también se preparó mediante una secuencia de dos pasos a través de la formación del éster de boro (Xa) y las reacciones selectivas de Suzuki-Miyaura con RBX (X = Cl, Br o I). Las reacciones de Suzuki-Miyaura con RA(OH )2 o su éster borónico y la eliminación de todos los grupos protectores usando métodos de desprotección apropiados tales como ácidos conducen a la formación del compuesto XII.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se preparan como se describe en el Esquema E utilizando V tal como material de partida.
Esquema E
Figure imgf000146_0002
a: Una amina cíclica, EÍ3 N. b: RbB(OH)2 , Pd. c: RAB(OH>2 , Pd. d: desprotección
Se convirtió el compuesto IX en el compuesto XIII mediante una sustitución aromática nucleófila con una amina cíclica correspondiente en presencia de Et 3 N o DIEA. Dos reacciones consecutivas pero selectivas de Suzuki-Miyaura con R BB (OH )2 y RAB (OH)2 , y la subsiguiente eliminación de todos los grupos protectores usando métodos de desprotección apropiados tal como ácido conducen a la formación del compuesto XIV. Si es necesario, se puede introducir la sustitución de R2 en XIII donde R2 es un hidrógeno, y XIII puede reaccionar con R2X (X=Br, I, OMs, OTf) bajo una base fuerte tal como NaH. Si es necesario, también se puede introducir la sustitución de R2 en XIV donde R2 es hidrógeno. Se puede realizar una aminación reductora con aldehido o cetona con un reactivo reductor tal como NaBH(OAc) 3 o NaBH4 para producir XIV sustituido con R2
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se preparan como se describe en el Esquema F.
Figure imgf000147_0001
Se preparó el compuesto XVI mediante una secuencia de dos pasos mediante la desmetilación de XV bajo condiciones de reflujo en HCl 6N y la formación del triflato con anhídrido tríflico en presencia de una base. El compuesto XVI sufre una reacción Suzuki-Miyaura selectiva con RBB (OH)2 o su éster borónico para producir XVII. Se convirtió el compuesto XVII en el compuesto XVIII mediante una sustitución aromática nucleófila con una amina cíclica correspondiente en presencia deEt3 N. Las reacciones de Suzuki-Miyaura con RA(OH )2 o su éster borónico y la eliminación de todos los grupos protectores usando métodos de desprotección apropiados tales como ácidos conducen a la formación del compuesto XIX.
En algunas realizaciones, se prepara el compuesto XIX descrito en el presente documento como se describe en el Esquema G.
Figure imgf000147_0002
a: una amina cíclica, Et3 N. b: RA(OH)2 , Pd. c: HCl. d: Tf2O, Et3 N.e: R bB(OH)2 , Pd. f: desprotección
Se transformó el compuesto XV en XX mediante una sustitución aromática nucleófila selectiva con una amina cíclica correspondiente en presencia de Et 3 N y una reacción de Suzuki-Miyaura con R A (OH) 2 o su éster borónico. Se preparó el compuesto XXI mediante una secuencia de dos pasos mediante la desmetilación de XX bajo condiciones de reflujo en HCl 6 N y la formación del triflato con anhídrido tríflico en presencia de una base. Las reacciones de Suzuki-Miyaura con R BB (OH )2 y la eliminación de todos los grupos protectores usando métodos de desprotección apropiados tales como ácido conducen a la formación del compuesto XIX.
En algunas realizaciones, se preparó el compuesto XIV descrito en el presente documento como se describe en
Figure imgf000148_0001
Se transformó el compuesto IX en XXII mediante una sustitución aromática nucleófila selectiva con una amina cíclica correspondiente en presencia de Et3 N, y dos reacciones Suzuki-Miyaura consecutivas pero selectivas con RB (OH )2 o su éster borónico y luego RA(OH )2 o su éster borónico, seguido de la conversión del grupo de alcohol libre en bromuro 0 mesilato con los métodos bien conocidos, luego el reemplazo de dicho grupo con R2 R 1NH para producir XIV (si es necesario, se pueden realizar una desprotección del grupo protector en R B, R2 o R1).
En algunas realizaciones, se preparan los compuestos obtenidos a partir de los métodos mencionados anteriormente como mezclas racémicas o diastereómicas. En algunas otras realizaciones, se separan las mezclas racémicas de los compuestos para obtener isómeros ópticamente puros (u ópticamente enriquecidos) mediante el uso de métodos de separación quirales comunes tales como HPLC quiral, sistema cromatográfico de fluido supercrítico quiral (SFC), cromatografía de lecho móvil simulado (SMB ), y similares.
En algunas otras realizaciones, se separan las mezclas diastereómicas de los compuestos para obtener isómeros ópticamente puros (u ópticamente enriquecidos) mediante el uso de métodos de cristalización o métodos de cromatografía no quiral comunes tales como cromatografía en gel de sílice o métodos de cromatografía quiral tales como HPLC quiral, sistema cromatográfico de fluido supercrítico quiral (SFC), cromatografía de lecho móvil simulado (SMB) y similares.
En algunas realizaciones, se sintetizan los compuestos descritos en el presente documento como se describe en los Ejemplos.
Cierta terminología
A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos utilizados en esta solicitud tienen las definiciones que se dan a continuación. El uso del término "incluyendo" así como otras formas, tal como " incluir " , " incluye, " y " incluido, " no es limitante Los encabezados de las secciones que se utilizan en el presente documento tienen únicamente fines organizativos y no deben interpretarse como una limitación del objeto descrito.
Como se usa en el presente documento, C 1-Cx incluye C 1-C2 , C 1-C 3 ... C 1-Cx. Sólo a modo de ejemplo, un grupo designado como " C 1-C 6" indica que hay de uno a seis átomos de carbono en la fracción, es decir, grupos que contienen 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono o 4 átomos de carbono. Así, sólo a modo de ejemplo, " alquilo C 1-C 4 " indica que hay de uno a cuatro átomos de carbono en el grupo alquilo, es decir, el grupo alquilo se selecciona entre metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y í-butilo.
Un grupo "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático. El grupo alquilo es de cadena lineal o ramificada. En algunas realizaciones, el grupo "alquilo" tiene de 1 a 10 átomos de carbono, es decir, un alquilo C 1-C 10. Siempre que aparece en el presente documento, un intervalo numérico tal como " 1 a 10 " se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "1 a 10 átomos de carbono" indica que el grupo alquilo consiste en 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 10 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término " alquilo " donde no se designa intervalo numérico. En algunas realizaciones, un alquilo es un alquilo C 1-C 6. En un aspecto, el alquilo es metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o t-butilo. Los grupos alquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, butilo terciario, pentilo, neopentilo o hexilo.
Un grupo "alquileno" se refiere a un radical alquilo divalente. Cualquiera de los grupos alquilo monovalentes mencionados anteriormente puede ser un alquileno por abstracción de un segundo átomo de hidrógeno del alquilo. En algunas realizaciones, un alqueleno es un alquileno C 1-C 6. En otras realizaciones, un alquileno es un alquileno C 1-C 4. Los grupos alquileno típicos incluyen, pero no se limitan a, -CH 2-, -CH 2 CH 2-, -CH 2 CH 2 CH 2-, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2- y similares. En algunas realizaciones, un alquileno es -CH 2-.
Un grupo "alcoxi" se refiere a un grupo (alquil)O-, donde alquilo es como se define en el presente documento.
El término "alquilamina" se refiere al grupo -N(alquilo) ,H y , donde x es 0 e y es 2, o donde x es 1 e y es 1, o donde x es 2 e y es 0.
Un " hidroxialquilo " se refiere a un alquilo en el que un átomo de hidrógeno se reemplaza por un hidroxilo. En algunas realizaciones, un hidroxialquilo es un hidroxialquilo C 1-C 4. Los grupos hidroxialquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, -CH 2OH, -CH 2 CH 2OH, -CH 2 CH 2 CH 2 OH, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 OH y similares.
Un "aminoalquilo" se refiere a un alquilo en el que un átomo de hidrógeno se reemplaza por un amino. En algunas realizaciones, el aminoalquilo es un aminoalquilo C 1-C 4. Los grupos aminoalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, -CH 2 NH2 , -CH 2 CH 2 NH2 , -CH 2 CH 2 CH 2 NH2 , -CH 2 CH 2 CH 2 CH2 NH2 , y similares .
El término " alquenilo " se refiere a un tipo de grupo alquilo en el que está presente al menos un doble enlace carbonocarbono. En una realización, un grupo alquenilo tiene la fórmula -C (R )=C R 2 , en la que R se refiere a las porciones restantes del grupo alquenilo, que pueden ser iguales o diferentes. En algunas realizaciones, R es H o un alquilo. En algunas realizaciones, un alquenilo se selecciona de etenilo (es decir, vinilo), propenilo (es decir, alilo), butenilo, pentenilo, pentadienilo y similares. Los ejemplos no limitantes de un grupo alquenilo incluyen -CH=CH 2 , -C(CH 3 )=CH 2 , -CH=CHCHa, - C(CH3)=CHCH3y -CH2CH=CH2.
El término "alquinilo" se refiere a un tipo de grupo alquilo en el que está presente al menos un triple enlace carbonocarbono. En una realización, un grupo alquenilo tiene la fórmula -C=C-R, en la que R se refiere a las porciones restantes del grupo alquinilo. En algunas realizaciones, R es H o un alquilo. En algunas realizaciones, un alquinilo se selecciona de etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares. Los ejemplos no limitantes de un grupo alquinilo incluyen -C=CH, -CECCH 3 - CECCH 2 CH 3 , -CH 2 CECH.
El término " heteroalquilo " se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más átomos del esqueleto del alquilo se seleccionan de un átomo distinto del carbono, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno (por ejemplo, -NH-, -N(alquil)-, azufre o combinaciones de los mismos. Un heteroalquilo está unido a la fracción de la molécula en un átomo de carbono del heteroalquilo. En un aspecto, un heteroalquilo es un heteroalquilo C 1-C 6. En algunas realizaciones, un heteroalquilo esunheteroalquiloC1-C 6 que incluye 1-2 heteroátomos seleccionados entre O, N (por ejemplo, -NH- o -N(alquilo C 1-C 4 )-) y S. En algunas realizaciones, un heteroalquilo es un heteroalquilo C 1-C 6 que incluye 1-2 átomos de O. En algunas realizaciones, un heteroalquilo es un heteroalquilo C 1-C 4. Ejemplos de heteroalquilos incluyen, pero no se limitan a, -CH 2 OH, -CH 2 OCH3 , -CH 2OCH2 CH 3 , -CH 2 CH 2OCH3 , -CH 2OCH2 CH 2OCH3 , -CH 2 CH 2OCH2 CH 2OCH3 , -CH 2 SH, -CH 2 SCH 3 , - CH 2 CH 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 SCH 2 CH 2 SCH 3 , -CH 2 NH2 , -CH 2 NHCH3 , -CH 2 N(CH3 )2 -CH 2 N(CH2 CH 3 )2 , y similares. En algunas realizaciones, un heteroalquilo es -CH 2OCH3 , -CH 2OCH2 CH 3 , -CH 2 CH 2 OCH3 , -CH 2OCH2 CH 2OCH3 , o -CH 2 CH 2OCH2 CH 2OCH3.
El término " aromático " se refiere a un anillo plano que tiene un sistema de electrones n deslocalizado que contiene 4n+2 n electrones, donde n es un número entero. El término "aromático" incluye tanto arilo carbocíclico ("arilo", por ejemplo, fenilo) y arilo heterocíclico (o "heteroarilo" o "heteroaromático" ) grupos (por ejemplo, piridina). El término incluye grupos monocíclicos o policíclicos de anillos fusionados (es decir, anillos que comparten pares de átomos de carbono adyacentes).
El término " carbocíclico " o " carbociclo " se refiere a un anillo o sistema de anillos donde los átomos que forman la columna vertebral del anillo son todos átomos de carbono. Así, el término distingue carbocíclico de anillos "heterocíclicos" o "heterociclos" en el que el esqueleto del anillo contiene al menos un átomo que es diferente del carbono. En algunas realizaciones, un carbociclo es un carbociclo monocíclico o un carbociclo bicíclico. En algunas realizaciones, un carbociclo es un carbociclo monocíclico. Los carbociclos son no aromáticos o aromáticos. Los carbociclos no aromáticos están saturados o parcialmente insaturados. En algunas realizaciones, un carbociclo es un carbociclo bicíclico. En algunas realizaciones, al menos uno de los dos anillos de un carbociclo bicíclico es aromático. En algunas realizaciones, ambos anillos de un carbociclo bicíclico son aromáticos. Los carbociclos incluyen arilos y cicloalquilos.
Como se usa en el presente documento, el término " arilo " se refiere a un anillo aromático en el que cada uno de los átomos que forman el anillo es un átomo de carbono. En un aspecto, arilo es fenilo o naftilo. En algunas realizaciones, un arilo es un fenilo. En algunas realizaciones, un arilo es un fenilo, naftilo, indanilo, indenilo o tetrahidronaftilo. En algunas realizaciones, un arilo es un arilo C 6-C 10. Según la estructura, un grupo arilo es un monorradical o un dirradical (es decir, un grupo arileno).
El término " cicloalquilo " se refiere a un radical alifático monocíclico o policíclico, no aromático, en el que cada uno de los átomos que forman el anillo (es decir, los átomos del esqueleto) es un átomo de carbono. En algunas realizaciones, los cicloalquilos son compuestos espirocíclicos o puenteados. En algunas realizaciones, se fusionan los cicloalquilos opcionalmente con un anillo aromático, y el punto de unión está en un carbono que no es un átomo de carbono del anillo aromático. Los grupos cicloalquilo incluyen grupos que tienen de 3 a 10 átomos en el anillo. En algunas realizaciones, los grupos cicloalquilo se seleccionan entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctilo, spiro[2.2]pentilo, norbornilo y biciclo[1.1.1]pentilo. En algunas realizaciones, un cicloalquilo es un cicloalquilo C 3-C 6.
El término " aureola " o alternativamente, "halógeno" o "haluro" significa fluoro, cloro, bromo o yodo. En algunas realizaciones, halo es fluoro, cloro o bromo.
El término " fluoroalquilo " se refiere a un alquilo en el que se reemplazan uno o más átomos de hidrógeno por un átomo de flúor. En un aspecto, un fluoroalquilo es un fluoroalquilo C 1-C 6.
El término " heterociclo " o " heterocíclico " se refiere a anillos heteroaromáticos (también conocidos como heteroarilos) y anillos heterocicloalquilo que contienen de uno a cuatro heteroátomos en los anillos, donde se selecciona cada heteroátomo de los anillos de O, S y N, donde cada grupo heterocíclico tiene de 3 a 10 átomos en su sistema de anillos, y con la condición de que ningún anillo contenga dos átomos de O o S adyacentes. Los grupos heterocíclicos no aromáticos (también conocidos como heterocicloalquilos) incluyen anillos que tienen de 3 a 10 átomos en su sistema de anillos y los grupos heterocíclicos aromáticos incluyen anillos que tienen de 5 a 10 átomos en su sistema de anillos. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillos fusionados con benzo. Ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, oxazolidinonilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tioxanilo, piperazinilo, aziridinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxazepanilo, toxepanilo diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, pirrolin-2-ilo, pirrolin-3-ilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo, indolin-2-onilo, isoindolin-1-onilo, isoindolin-1,3-dionilo, 3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-onilo, 3,4-dihidroquinolin-2(1H)-onilo, isoindolina-1,3-ditionilo, benzo[d]oxazol-2(3H)-onilo, 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-onilo, benzo[d]tiazol-2(3H)-onilo, y quinolizinilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los grupos anteriores están unidos por C (o enlazados por C) o unidos por N cuando esto es posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol incluye tanto pirrol-1-ilo (N-unido) como pirrol-3-ilo (enlazados por C). Además, un grupo derivado de imidazol incluye imidazol-1-ilo o imidazol-3-ilo (ambos enlazados por N) o imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo o imidazol-5-ilo (o enlazados por C).Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillos fusionados con benzo. Los heterociclos no aromáticos se sustituyen opcionalmente con uno o dos oxo (=O) fracciones, tales como pirrolidin-2-ona. En algunas realizaciones, al menos uno de los dos anillos de un heterociclo bicíclico es aromático. En algunas realizaciones, ambos anillos de un heterociclo bicíclico son aromáticos.
Los términos " heteroarilo " o alternativamente, " heteroaromático " se refieren a un grupo arilo que incluye uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen heteroarilos monocíclicos y heteroarilos bicíclicos. Los heteroarilos monocíclicos incluyen piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, piridazinilo, triazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y furazanilo. Los heteroarilos monocíclicos incluyen indolizina, indol, benzofurano, benzotiofeno, indazol, bencimidazol, purina, quinolizina, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, 1,8-naftiridina y pteridina. En algunas realizaciones, un heteroarilo contiene 0-4 átomos de N en el anillo. En algunas realizaciones, un heteroarilo contiene de 1-4 átomos de N en el anillo. En algunas realizaciones, un heteroarilo contiene de 0-4 átomos de N, 0-1 átomos de O y 0-1 átomos de S en el anillo. En algunas realizaciones, un heteroarilo contiene de 1-4 átomos de N, 0-1 átomos de O y 0-1 átomos de S en el anillo. En algunas realizaciones, el heteroarilo es un heteroarilo C 1-C 9. En algunas realizaciones, el heteroarilo monocíclico es un heteroarilo C 1-C 5. En algunas realizaciones, el heteroarilo monocíclico es un heteroarilo de 5 o 6 miembros. En algunas realizaciones, el heteroarilo bicíclico es un heteroarilo C 6-C 9.
Un grupo " heterocicloalquilo " se refiere a un grupo cicloalquilo en el que se seleccionan uno o más átomos esqueléticos del cicloalquilo de un átomo distinto del carbono, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno (por ejemplo, -NH-, -N(alquil)-, azufre o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, un heterocicloalquilo se fusiona con un arilo o heteroarilo. En algunas realizaciones, el heterocicloalquilo es oxiranilo, aziridinilo, oxetanilo, oxazolidinonilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piperidin-2-onilo, pirrolidin-2,5-ditionilo, pirrolidina-2 ,5-dionilo, pirrolidinonilo, imidazolidinilo, imidazolidin-2-onilo o tiazolidin-2-onilo. El término heterocicloalquilo también incluye todas las formas de anillo de los carbohidratos, incluyendo, pero sin limitarse a, los monosacáridos, los disacáridos y los oligosacáridos. En un aspecto, un heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo C 2-C 10. En otro aspecto, un heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo C 4-C 10. En algunas realizaciones, un heterocicloalquilo contiene 0-2 átomos de N en el anillo. En algunas realizaciones, un heterocicloalquilo contiene 0-2 átomos de N, 0-2 átomos de O y 0-1 átomos de S en el anillo.
El término "enlace" o " enlace sencillo " se refiere a un enlace químico entre dos átomos, o dos fracciones cuando los átomos unidos por el enlace se consideran parte de una subestructura más grande. En un aspecto, cuando un grupo descrito en el presente documento es un enlace, el grupo al que se hace referencia está ausente, lo que permite que se forme un enlace entre los grupos identificados restantes.
El término "fracción" se refiere a un segmento específico o grupo funcional de una molécula. Las fracciones químicas a menudo son entidades químicas reconocidas incrustadas o añadidas a una molécula.
El término "opcionalmente sustituido" o "sustituido" indica que el grupo al que se hace referencia está opcionalmente sustituido con uno o más grupos adicionales seleccionados individual e independientemente de halógeno, -CN, -NH2 , -NH(alquilo), -N(alquilo)2 , -OH, -CO 2 H, alquilo-CO2 , -C(=O)NH2 , -C(=O)NH(alquilo), -C(=O)N(alquilo)2 , -S(=O)2 NH2 , -S(=O)2 NH(alquilo), -S(=O)2 N(alquilo)2 , alquilo, cicloalquilo, fluoroalquilo, heteroalquilo, alcoxi, fluoroalcoxi, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona y arilsulfona. En algunas otras realizaciones, los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente de halógeno, -CN, -NH2 , -NH(CHa), -N(CHa)2 , -OH, -CO 2 H, -CO 2 (alquilo C 1-C 4 ), -C(=O)NH2 , -C(=O)NH(alquilo C 1-C 4 ), alquilo-C(=O)N(C-i-C4 )2 , -S(=O)2 NH2 , -S(=O)2 NH(alquilo C 1-C 4 ), -S(=O)2 N(alquilo C 1-C4 )2 , alquilo C 1-C 4 , cicloalquilo C 3 -C 6 , fluoroalquilo C 1-C 4 , heteroalquilo C 1-C 4 , alcoxi C 1-C 4 , C 1- C 4fluoroalcoxi, alquilo-SC1-C 4 , alquilo -S(=O )C 1-C 4 , y alquilo -S(=O)2 C 1-C 4. En algunas realizaciones, los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente de halógeno, -CN, -NH2 , -OH, -NH(CH3 ), -N(CH3 )2 , -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -C F 3 , -OCH3 y -OCF3. En algunas realizaciones, los grupos sustituidos están sustituidos con uno o dos de los grupos anteriores. En algunas realizaciones, un sustituyente opcional en un átomo de carbono alifático (acíclico o cíclico) incluye oxo (=O).
El término "aceptable" con respecto a una formulación, composición o ingrediente, como se usa en el presente documento, indica que no tiene un efecto perjudicial persistente sobre la salud general del sujeto que se está tratando. El término “modular" como se usa en el presente documento, indica interactuar con un objetivo, ya sea directa o indirectamente, para alterar la actividad del objetivo, incluyendo, solo a modo de ejemplo, mejorar la actividad del objetivo, inhibir la actividad del objetivo, limitar la actividad del objetivo, o extender la actividad del objetivo.
El término " modulador " como se usa en el presente documento, se refiere a una molécula que interactúa con un objetivo ya sea directa o indirectamente. Las interacciones incluyen, pero no se limitan a, las interacciones de un agonista, agonista parcial, agonista inverso, antagonista, degradador o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, un modulador es un agonista.
Los términos "administrar", "administrando" , "administración, " y similares, tal como se utilizan en el presente documento, se refieren a los métodos que se pueden usar para permitir el suministro de compuestos o composiciones al sitio deseado de acción biológica. Estos métodos incluyen, pero no se limitan a, vías orales, vías intraduodenales, inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular, intravascular o infusión), administración tópica y rectal. Los expertos en la técnica están familiarizados con las técnicas de administración que se pueden emplear con los compuestos y métodos descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones descritos en el presente documento se administran por vía oral.
Los términos "coadministración" o similares, como se utilizan en el presente documento, pretenden abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y pretenden incluir regímenes de tratamiento en los que los agentes se administran por la misma o diferente vía de administración o al mismo o diferente tiempo.
Los términos "cantidad eficaz" o " cantidad terapéuticamente eficaz", como se utiliza en el presente documento, se refiere a una cantidad suficiente de un agente o compuesto que se administra, que aliviará en alguna medida uno o más de los síntomas de la enfermedad o afección que se está tratando. El resultado incluye la reducción y/o alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, un "monto efectivo" para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto como se describe en el presente documento necesaria para proporcionar una disminución clínicamente significativa de los síntomas de la enfermedad. Se determina opcionalmente una cantidad "eficaz" apropiada en cualquier caso individual utilizando técnicas, tales como un estudio de escalada de dosis.
Los términos "mejorar" o "que mejora", como se utiliza en el presente documento, indica aumentar o prolongar ya sea la potencia o la duración de un efecto deseado. Por lo tanto, con respecto a la potenciación del efecto de los agentes terapéuticos, el término "que mejora" se refiere a la capacidad de aumentar o prolongar, ya sea en potencia o duración, el efecto de otros agentes terapéuticos en un sistema. Un "cantidad eficaz potenciadora" como se utiliza en el presente documento, se refiere a una cantidad adecuada para potenciar el efecto de otro agente terapéutico en un sistema deseado.
El término "combinación farmacéutica" como se utiliza en el presente documento, indica un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo e incluye combinaciones tanto fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" indica que se administran los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un coagente, a un paciente simultáneamente en forma de una única entidad o dosificación. El término "combinación no fija" indica que se administran los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un coagente, a un paciente como entidades separadas ya sea de manera simultánea, concurrente o secuencial sin límites de tiempo intermedios específicos, en donde tal administración proporciona niveles efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la terapia de cócteles, por ejemplo, la administración de tres o más ingredientes activos.
Los términos "artículo de fabricación" y "equipo" se utilizan como sinónimos.
El término "objeto" o "paciente" abarca a los mamíferos. Ejemplos de mamíferos incluyen, pero no se limitan a, cualquier miembro de la clase de mamíferos: humanos, primates no humanos tales como chimpancés y otras especies de simios y monos; animales de granja tales como vacas, caballos, ovejas, cabras, cerdos; animales domésticos tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio que incluyen roedores, tales como ratas, ratones y cobayas, y similares. En un aspecto, el mamífero es un ser humano.
Los términos "tratar", "tratando" o "tratamiento" tal como se usa en el presente documento, incluyen aliviar, disminuir o mejorar al menos un síntoma de una enfermedad o afección, prevenir síntomas adicionales, inhibir la enfermedad o afección, por ejemplo, detener el desarrollo de la enfermedad o afección, aliviar la enfermedad o afección, provocar la regresión de la enfermedad o condición, aliviar una condición causada por la enfermedad o condición, o detener los síntomas de la enfermedad o condición ya sea profilácticamente y/o terapéuticamente
Composiciones farmacéuticas
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se formulan en composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas se formulan de manera convencional usando uno o más ingredientes inactivos farmacéuticamente aceptables que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se usan farmacéuticamente. La formulación adecuada depende de la vía de administración elegida. Un resumen de las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se encuentra, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsilvania 1975; Liberman, H.A. y Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Séptima Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999).
En algunas realizaciones, se administran los compuestos descritos en el presente documento solos o en combinación con vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, en una composición farmacéutica. Se puede efectuar la administración de los compuestos y composiciones descritos en el presente documento mediante cualquier método que permita el suministro de los compuestos al sitio de acción. Estos métodos incluyen, aunque no se limitan a, la administración por vía enteral (incluyendo las sondas de alimentación oral, gástrica o duodenal, supositorio rectal y enema rectal), vías parenterales (inyección o infusión, incluyendo vías intraarterial, intracardíaca, intradérmica, intraduodenal, intramedular, intramuscular, intraósea, intraperitoneal, intratecal, intravascular, intravenosa, intravítrea, epidural y subcutánea), inhalatoria, transdérmica, transmucosa, sublingual, bucal y tópica (incluyendo epicutánea, dérmica, enema, gotas para los ojos, gotas para los oídos, intranasal, vaginal), aunque la ruta más adecuada puede depender, por ejemplo, de la condición y el trastorno del receptor. Solo a modo de ejemplo, se pueden administrar localmente los compuestos descritos en el presente documento en el área que necesita tratamiento, por ejemplo, mediante infusión local durante la cirugía, aplicación tópica tal como cremas o ungüentos, inyección, catéter o implante. La administración también puede ser por inyección directa en el sitio de un tejido u órgano enfermo.
En algunas realizaciones, se presentan las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral como unidades discretas tales como cápsulas, sellos o comprimidos, cada uno de los cuales contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como polvo o gránulos; como solución o suspensión en un líquido acuoso o líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. En algunas realizaciones, el ingrediente activo se presenta como bolo, electuario o pasta.
Las composiciones farmacéuticas que se pueden usar por vía oral incluyen comprimidos, cápsulas de ajuste rápido hechas de gelatina, así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, al como glicerol o sorbitol. Se pueden fabricar los comprimidos por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Se pueden preparar los comprimidos comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con aglutinantes, diluyentes inertes o agentes lubricantes, tensioactivos o dispersantes. Se pueden fabricar los comprimidos moldeados moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. En algunas realizaciones, las tabletas están recubiertas o ranuradas y están formuladas para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo que contienen. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en dosis adecuadas para dicha administración. Las cápsulas de ajuste rápido pueden contener los ingredientes activos mezclados con agentes de carga tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En cápsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. En algunas realizaciones, se agregan estabilizadores. Los núcleos de grageas están provistos de recubrimientos adecuados. Para este propósito se pueden utilizar soluciones concentradas de azúcar, que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, carbopol gel, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Se pueden agregar colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de grageas para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo.
En algunas realizaciones, se formulan las composiciones farmacéuticas para administración parenteral mediante inyección, por ejemplo, mediante inyección en bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en envases multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como suspensión, estabilización y/o agentes dispersantes. Las composiciones pueden presentarse en envases monodosis o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en forma de polvo o en estado liofilizado (liofilizado) que solo requiere la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, solución salina o agua estéril libre de pirógenos, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporánea pueden prepararse a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles del tipo descrito anteriormente.
Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas (oleosas) de los compuestos activos que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Los disolventes o vehículos lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tal como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas.
También se pueden formular las composiciones farmacéuticas como una preparación de depósito. Se puede administrar dichas formulaciones de acción prolongada por implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Así, por ejemplo, se pueden formular los compuestos con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble.
Para la administración bucal o sublingual, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos, píldoras, pastillas o geles formulados de manera convencional. Tales composiciones pueden comprender el ingrediente activo en una base aromatizada tal como sacarosa y acacia o tragacanto.
Se pueden administrar las composiciones farmacéuticas por vía tópica, es decir, por administración no sistémica. Esto incluye la aplicación de un compuesto de la presente invención externamente a la epidermis o la cavidad bucal y la instilación de dicho compuesto en el oído, el ojo y la nariz, de modo que el compuesto no entre significativamente en el torrente sanguíneo. Por el contrario, la administración sistémica se refiere a la administración oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para la penetración a través de la piel hasta el lugar de la inflamación, tales como geles, linimentos, lociones, cremas, ungüentos o pastas, y gotas adecuadas para la administración en los ojos, los oídos o la nariz. . El principio activo puede comprender, para administración tópica, de 0.001 % a 10 % p/p, por ejemplo de 1 % a 2 % en peso de la formulación.
Las composiciones farmacéuticas para la administración por inhalación se administran convenientemente desde un insuflador, paquetes presurizados con nebulizador u otros medios convenientes para administrar un aerosol. Los paquetes presurizados pueden comprender un propulsor adecuado tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, se puede determinar la unidad de dosificación proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. Alternativamente, para la administración por inhalación o insuflación, las preparaciones farmacéuticas pueden adoptar la forma de una composición de polvo seco, por ejemplo, una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidón. Se puede presentar la composición en polvo en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en cápsulas, cartuchos, gelatina o ampolletas desde los que se puede administrar el polvo con la ayuda de un inhalador o insuflador.
Debe entenderse que además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, los compuestos y composiciones descritos en el presente documento pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquellos adecuados para administración oral pueden incluir agentes saborizantes.
Métodos de Dosificación y Regímenes de Tratamiento
También se divulga, que se utilizan los compuestos definidos en las reivindicaciones, o un sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades o afecciones en un mamífero que se beneficiaría de la modulación de la actividad de la somatostatina. Los métodos para tratar cualquiera de las enfermedades o afecciones descritas en el presente documento en un mamífero que necesite dicho tratamiento implican la administración de composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto como se define en las reivindicaciones o una sal farmacéuticamente aceptable, un metabolito activo, un profármaco o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en cantidades terapéuticamente eficaces para dicho mamífero.
También se divulgan, las composiciones que contienen los compuestos descritos en el presente documento que se administran con fines profilácticos y/o tratamientos terapéuticos. En ciertas aplicaciones terapéuticas, se administran las composiciones a un paciente que ya padece una enfermedad o afección, en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente al menos uno de los síntomas de la enfermedad o afección. Las cantidades eficaces para este uso dependen de la gravedad y el curso de la enfermedad o afección, la terapia previa, el estado de salud del paciente, el peso y la respuesta a los medicamentos, y el juicio del médico tratante. Se determinan las cantidades terapéuticamente efectivas opcionalmente mediante métodos que incluyen, pero no se limitan a, un aumento de la dosis y/o ensayo clínico de intervalo de dosis.
En las aplicaciones profilácticas, se administran las composiciones que contienen los compuestos descritos en el presente documento a un paciente susceptible o en riesgo de padecer una enfermedad, trastorno o afección particular. Tal cantidad se define como un " cantidad o dosis profilácticamente eficaz. " En este uso, las cantidades precisas también dependen del estado de salud, peso y similares del paciente. Cuando se usa en pacientes, las cantidades eficaces para este uso dependerán de la gravedad y el curso de la enfermedad, trastorno o afección, la terapia previa, el estado de salud del paciente y la respuesta a los medicamentos, y el juicio del médico tratante. También se divulgan, los tratamientos profilácticos que incluyen administrar a un mamífero, que experimentó previamente al menos un síntoma de la enfermedad que se está tratando y actualmente está en remisión, una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en las reivindicaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con el fin de para prevenir la reaparición de los síntomas de la enfermedad o afección.
En determinadas realizaciones en las que el estado del paciente no mejora, según el criterio del médico, se administra la administración de los compuestos de forma crónica, es decir, durante un período de tiempo prolongado, incluso a lo largo de la vida del paciente con el fin de mejorar o de otro modo controlar o limitar los síntomas de la enfermedad o afección del paciente.
Una vez que se ha producido una mejoría de las condiciones del paciente, se administra una dosis de mantenimiento si es necesario. Posteriormente, en realizaciones específicas, se reducen la dosificación o la frecuencia de administración, o ambas, en función de los síntomas, hasta un nivel en el que se conserva la enfermedad, el trastorno o la afección mejorados. En ciertas realizaciones, sin embargo, el paciente requiere un tratamiento intermitente a largo plazo ante cualquier recurrencia de los síntomas.
La cantidad de un agente dado que corresponde a dicha cantidad varía dependiendo de factores tales como el compuesto particular, la condición de la enfermedad y su gravedad, la identidad (por ejemplo, peso, sexo) del sujeto o huésped que necesita tratamiento, pero no obstante es determinado de acuerdo con las circunstancias particulares que rodean el caso, incluyendo, por ejemplo, el agente específico que se administra, la vía de administración, la afección que se trata y el sujeto o huésped que se está tratando.
En general, sin embargo, las dosis empleadas para el tratamiento de humanos adultos están típicamente en el intervalo de 0.01 mg-2000 mg por día. En una realización, se presenta la dosis deseada convenientemente en una sola dosis o en dosis divididas administradas simultáneamente o en intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis por día.
En una realización, las dosis diarias apropiadas para el compuesto como se define en las reivindicaciones, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, descritas en el presente documento son de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mg/kg por peso corporal. En algunas realizaciones, la dosificación diaria o la cantidad de sustancia activa en la forma de dosificación son inferiores o superiores a los intervalos indicados en el presente documento, con base en una serie de variables con respecto a un régimen de tratamiento individual. En diversas realizaciones, se modifican las dosificaciones diarias y unitarias dependiendo de una serie de variables que incluyen, pero no se limitan a, la actividad del compuesto utilizado, la enfermedad o afección que se va a tratar, el modo de administración, los requisitos del sujeto individual, la gravedad de la enfermedad o condición que se está tratando y el juicio del médico.
Se determinaron la toxicidad y la eficacia terapéutica de dichos regímenes terapéuticos mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales de experimentación, que incluyen, pero no se limitan a, la determinación de LD50 y la ED50. La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y se expresa como la relación entre LD50 y ED50. En ciertas realizaciones, se utilizan los datos obtenidos de ensayos de cultivos celulares y estudios en animales para formular el intervalo de dosificación diaria terapéuticamente eficaz y/o la cantidad de dosificación unitaria terapéuticamente eficaz para su uso en mamíferos, incluyendo los seres humanos. En algunas realizaciones, se encuentra la cantidad de dosificación diaria de los compuestos descritos en el presente documento dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen la ED50 con una toxicidad mínima. En ciertas realizaciones, el intervalo de dosificación diaria y/o la cantidad de dosificación unitaria varía dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada.
En cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente hay realizaciones adicionales en las que la cantidad eficaz del compuesto como se define en las reivindicaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es: (a) administrada sistémicamente al mamífero; y/o (b) administrado por vía oral al mamífero; y/o (c) administrado por vía intravenosa al mamífero; y/o (d) administrado por inyección al mamífero; y/o (e) administrado tópicamente al mamífero; y/o (f) administrado de manera no sistémica o local al mamífero.
En cualquiera de los aspectos antes mencionados hay realizaciones adicionales que comprenden administraciones únicas de la cantidad eficaz del compuesto, incluyendo realizaciones adicionales en las que (i) se administra el compuesto una vez al día; o (ir) se administra el compuesto al mamífero varias veces en el transcurso de un día. En cualquiera de los aspectos antes mencionados hay realizaciones adicionales que comprenden administraciones múltiples de la cantidad eficaz del compuesto, incluyendo realizaciones adicionales en las que (i) se administra el compuesto de forma continua o intermitente: como en una sola dosis; (ir) el tiempo entre múltiples administraciones es cada 6 hrs; (iii) se administra el compuesto al mamífero cada 8 hrs; (iv) se administra el compuesto al mamífero cada 12 hrs; (v) se administra el compuesto al mamífero cada 24 hrs. En realizaciones adicionales o alternativas, el método comprende un descanso del fármaco, en el que se suspende temporalmente la administración del compuesto o se reduce temporalmente la dosis del compuesto que se administra; al final de las vacaciones del fármaco, se reanuda la dosificación del compuesto. En una realización, la duración de las vacaciones del fármaco varía de 2 días a 1 año.
Tratamientos combinados
En ciertos casos, es apropiado administrar al menos un compuesto como se define en las reivindicaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más agentes terapéuticos.
En una realización, se mejora la eficacia terapéutica de uno de los compuestos descritos en el presente documento mediante la administración de un adyuvante (es decir, el adyuvante por sí mismo tiene un beneficio terapéutico mínimo, pero en combinación con otro agente terapéutico, se mejora el beneficio terapéutico general para el paciente). ). O, en algunas realizaciones, el beneficio experimentado por un paciente aumenta mediante la administración de uno de los compuestos descritos en el presente documento con otro agente (que también incluye un régimen terapéutico) que también tiene un beneficio terapéutico.
En una realización específica, se coadministra un compuesto como se define en las reivindicaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un segundo agente terapéutico, en el que el compuesto es como se define en las reivindicaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el segundo agente terapéutico modulan diferentes aspectos de la enfermedad, trastorno o afección que se está tratando, proporcionando así un mayor beneficio general que la administración de cualquiera de los agentes terapéuticos solos.
En cualquier caso, independientemente de la enfermedad, trastorno o condición que se esté tratando, el beneficio general experimentado por el paciente es simplemente una suma de los dos agentes terapéuticos o el paciente experimenta un beneficio sinérgico.
Para las terapias de combinación descritas en el presente documento, las dosis de los compuestos coadministrados varían según el tipo de cofármaco empleado, el fármaco específico empleado, la enfermedad o afección que se esté tratando, etc. En realizaciones adicionales, cuando se coadministra con uno o más agentes terapéuticos, se administra simultáneamente el compuesto proporcionado en el presente documento con uno o más agentes terapéuticos, o secuencialmente.
En las terapias de combinación, se administran los múltiples agentes terapéuticos (uno de los cuales es uno de los compuestos descritos en este documento) en cualquier orden o incluso simultáneamente. Si la administración es simultánea, se proporcionan los múltiples agentes terapéuticos , sólo a modo de ejemplo, en una única forma unificada o en múltiples formas (por ejemplo, como una sola píldora o como dos píldoras separadas).
Se administran los compuestos definidos en las reivindicaciones, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, así como las terapias combinadas, antes, durante o después de la aparición de una enfermedad o afección, y varía el momento de administración de la composición que contiene un compuesto. Por lo tanto, en una realización, se usan los compuestos descritos en el presente documento como profilácticos y se administran continuamente a sujetos con propensión a desarrollar afecciones o enfermedades para prevenir la aparición de la enfermedad o afección. En otra realización, se administran los compuestos y composiciones a un sujeto durante o tan pronto como sea posible después del inicio de los síntomas. En realizaciones específicas, se administra un compuesto descrito en el presente documento tan pronto como sea posible después de detectar o sospechar la aparición de una enfermedad o afección, y durante el tiempo necesario para el tratamiento de la enfermedad. En algunas realizaciones, la duración requerida para el tratamiento varía y se ajusta la duración del tratamiento para adaptarse a las necesidades específicas de cada sujeto.
Ejemplos
Abreviaturas:
BINAP: (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo);
DCE: 1,2-dicloroetano;
DCM: diclorometano;
DIEA o DIPEA: diisopropiletilamina;
EtOAc: acetato de etilo;
HATU: hexafluorofosfati de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-oxido;
IPA: isopropilalcohol;
NBS: N-bromosuccinimida;
NCS: N-clorosuccinimida;
PTS: ácido p-toluenosulfónico;
Pd (amfos)Cl2 : bis(di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio(II); Pd2 dba3 : tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0);
(clavija B)2 : bis(pinacolato)diboro;
ta o TA: temperatura ambiente;
Rt: tiempo de retención;
SFC: cromatografía de fluidos supercríticos;
SST: somatostatina;
SSTR: receptor de somatostatina;
TEA: trimetilamina;
TFA: ácido trifluoroacético;
Xfos: 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo;
hrs: horas;
h o hr: hora.
Se proporcionan los siguientes ejemplos únicamente con fines ilustrativos y no para limitar el alcance de las reivindicaciones proporcionadas en el presente documento.
Síntesis de compuestos
Ejemplo 1: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-cloro-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-5-fluorobenzamida (Compuesto no.
1-4)
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Paso 1-1, preparación de 1-(2-amino-5-bromo-4-cloro-fenil)-2-(3-fluoro-5-metilfenil)-etanona: Se añadió a una solución de 1M-BCl3 (17.2 mL , 18 mmol, en DCM) en DCE (30 mL), 4-bromo-3-cloro-fenilamina (3.5 g, 16.9 mmol) enfriando con hielo. Después de agitar durante 30 min, se trató la mezcla secuencialmente con (3-fluoro-5-metil-fenil)-acetonitrilo (5.0 g, 42 mmol) y AlCh (2.5 g,18 mmol). Se calentó la reacción a reflujo durante 2 días y se enfrió a temperatura ambiente. Se inactivó la reacción con HCl 2 N (16 mL) y se agitó durante 1 h a 80 °C. Se extrajo la reacción con DCM (2x) y se secaron las capas orgánicas combinadas con Na2 SO4 anhidro y se concentraron. Se purificó el residuo por cromatografía en columna para producir el compuesto del título (1.8 g, 30 %). MS (M+H)+ = 356.1
Paso 1-2, preparación de 6-bromo-7-cloro-3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-cinnolin-4-ol: Se añadió lentamente a una suspensión de 1-(2-amino-5-bromo- 4-cloro-fenil)-2-(3-fluoro-5-metil-fenil)-etanona (1.7 g, 4,8 mmol) en HCl 5N (20 mL) bajo enfriamiento con hielo, NaNO2 (510 mg, 7,3 mmol) en H2 O ( 3 mL). Se agitó la reacción durante 1.5 hrs a 85 °C y se enfrió a temperatura ambiente. Se filtraron los ppts sólidos y se trituró el sólido filtrado en MeOH para producir un polvo sólido fino. Se filtró el producto sólido nuevamente, se lavó con MeOH y se secó para producir el compuesto del título (1.1 g, 64 %). MS (M+H)+ = 367.0.
Paso 1-3, preparación de 6-bromo-4,7-dicloro-3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-cinolina: Se agitó una mezcla de 6-bromo-7-cloro-3-(3-fluoro -5-metil-fenil)-cinolin-4-ol (1.1 g, 3 mmol) y POCh (10 mL) se agitaron durante 2.5 h a 100 °C. Durante el progreso de la reacción, se convirtió la solución heterogénea en una solución clara. Se enfrió la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió lentamente en hielo (~40 g) bajo enfriamiento con hielo. Se recogieron los ppts sólidos, se lavaron con H2O, se trituraron en MeOH, se filtraron de nuevo y se secaron para producir el compuesto del título (1.1 g, 96%). MS (M+H)+ = 385.3.
Paso 1-4, preparación de éster tert-butil del ácido {1-r6-bromo-7-cloro-3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-cinnolin-4-il]-piperidin-4-il}-carbámico: Se introdujeron 6-bromo-4,7-dicloro-3-(3-fluoro-5-metilfenil)-cinolina (0.38 g, 0.98 mmol), éster tertbutil del ácido piperidin-4-il-carbámico ( 320 mg, 1.6 mmol), trietilamina (0.66 ml, 4.9 mmol) e IPA (6 mL) en un tubo sellado y se agitó la mezcla durante 20 h a 130 °C. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1N (2x), se secó y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en columna para producir el compuesto del título (0.21 g, 39 %). MS (M+H)+ = 549.6.
Paso 1-5, preparación de {1-[6-(3-carbamoil-5-fluoro-fenil)-7-cloro-3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-cinnolin-4-il]-piperidin-4-il}-éster tert-butil del ácido carbámico: Se desgasificó una mezcla de éster tert-butil del ácido {1-[6-bromo-7-cloro-3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-cinnolin-4-il]-piperidin-4-il}-carbámico (50 mg, 0.09 mmol), ácido 3-carbamoil-5-fluorobencenoborónico (25 mg, 0.14 mmol), PdCl2 (t-Bu2 PPhiNMe2 )2 (6.5 mg, 0.009 mmol) y K 2 CO 3 (25 mg, 0.18 mmol) en dioxano/H 2o (10/1 = 2 mL/0.2 mL) con N2 durante 5 min y luego se selló. Se agitó la reacción durante 1 h a 80 °C y se enfrió a temperatura ambiente. Se filtró la reacción a través de una capa de celita y se eliminó el disolvente volátil al vacío. Se purificó directamente el residuo por cromatografía en columna para producir el compuesto del título (30 g, 54 %). MS (M+H)+ = 608.3.
Paso 1-6, preparación de 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-7-cloro-3-(3-fluoro-5-metilfenil)-cinnolin-6-il]-5-fluorobenzamida: Se agitó una solución de {1-[6-(3-carbamoil-5-fluoro-fenil)-7-cloro-3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-cinnolin-4-il]-piperidin-4-il}-carbamico éster de tert-butilo del ácido (30 mg, 0.049 mmol) y TFA (0.3 ml) en DCM (1,5 ml) durante 1 h a temperatura ambiente. Después de eliminar el disolvente volátil, se purificó el residuo directamente utilizando una columna C18 de fase inversa para producir el compuesto del título (15.5 mg, 62 %). MS (M+H)+ = 508.4.
Paso 1-7, preparación de la sal HCl : Se disolvió el producto descrito en el Paso 1-6 en dioxano o DCM. Se trató la solución resultante con 4N-HCl en dioxano (~2 eq.) y se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. Se concentró la solución bajo alto vacío para dar el producto final como una sal de HCl.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, sustituyéndolos con reactivos y sustratos apropiados según se requería:
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Ejemplo 2: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-doro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo; (Compuesto no. 1-18)
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Paso 2-1, preparación de 6-bromo-cinnolin-4-ol: Se añadió lentamente a una suspensión de 1-(2-amino-5-bromo-fenil)-etanona (5.000 g, 23.35 mmol) en HCl 5 N (ac) (70 mL) a 0 °C una solución de nitrito de sodio (1.933 g, 28.01 mmol) en H2 O (5 mL). Después de agitar a 0°C durante 15 min, se calentó la solución de reacción a 85 °C durante 1 h. Se enfrió la mezcla a TA y se recogió el sólido por filtración al vacío y se lavó con agua para producir el compuesto del título (3.947 g, 75,1 % rendimiento) como un sólido marrón. MS (M+H)+ = 225.2.
Paso 2-2, preparación de 3,6-dibromo-cinnolin-4-ol: Se añadió a una suspensión de 6-bromo-cinnolin-4-ol (3.947 g, 17,5.54 mmol) y acetato de sodio (2.589 g, 31.57 mmol) en AcOH (25 mL) a 100°C una solución de bromo (1.4 mL, 27.16 mmol) en AcOH (18 mL). Se calentó la mezcla a 100°C durante 1 h. Se enfrió la mezcla a TA y se diluyó con agua (150 mL). Se recogió el sólido por filtración al vacío y se lavó con agua para dar el compuesto del título (5.141 g, 96.5 % rendimiento) como un sólido marrón. MS (M+H)+= 304.9.
Paso 2-3, preparación de 6-bromo-3,4-dicloro-cinolina: Se añadió a 3,6-dibromo-cinnolin-4-ol (3.611 g, 11.88 mmol), POCla (15 ml, 160.5 mmol) y PCl5 (2.527 g, 12.14 mmol). Se calentó la mezcla a 120 °C durante 2 hrs. Se enfrió la mezcla a TA y se vertió en hielo. Se agitó la suspensión durante aproximadamente 30 min hasta que se eliminó el sólido. Se recogió el sólido por filtración al vacío y se lavó con agua para dar el compuesto del título (3.119 g, 94.5 % rendimiento) como un sólido marrón. MS (M+H)+= 279.0.
Paso 2-4, preparación de[1-(6-bromo-3-cloro-cinolin-4-il)-piperidin-4-il]-carbámicoesterter-butilo del ácido : se calentó una suspensión de 6-bromo-3,4-dicloro-cinolina (2.000 g, 7.197 mmol), éster tert-butilo del ácido piperidin-4-ilcarbámico (2.162 g, 10.79 mmol) y diisopropiletilamina (5.0 mL, 28.72 mmol) en IPA (20 mL) en un tubo sellado a 120°C durante la noche. Se concentró la mezcla y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para producir el compuesto del título (2.117 g, 66.6 % rendimiento) como un sólido amarillo. MS (M+H)+= 443.4.
Paso 2-5, preparación de{1-[3-cloro-6-(3-ciano-2-metoximetoxi-fenil)-cinnolin-4-il]-piperidin-4-il}-carbamico éster tertbutilo del ácido: Se añadió a una mezcla de [1-(6-bromo-3-cloro-cinnolin-4-il)-piperidin-4-il]-carbámico éster tert-butilo del ácido (0.400 g, 0.905 mmol), 2-metoximetoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)--ilbenzonitrilo (0,314 g, 1,086 mmol), mezcla de tetrafluoroborato de tris(dibencilidenacetona) dipaladio/tri-tert-butilfosfonio (relación molar: 1/1,2) (58.9 mg, 0.0452 mmol) y K3 PO4 ■ H2 O ( 0.834 g, 3.620 mmol), t Hf (6 mL) y agua (0.6 mL). Se burbujeó la mezcla con N2 durante10 min y luego se agitó a TA durante 1 h. Se preparó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (1x). Se concentraron los extractos orgánicos combinados hasta sequedad y se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título (0.396 g, 83.6 % rendimiento) como un sólido amarillo. MS (M+H)+= 524.3.
Paso 2-6, preparación de {1-[3-(3-cloro-5-metil-fenil)-6-(3-ciano-2-metoximetoxi-fenil)-cinnolin-4-il]-piperidin-4-il}-carbamico éster tert-butilo del ácido: Se añadió a una mezcla de {1-[3-cloro-6-(3-ciano-2-metoximetoxi-fenil)-cinnolin-4-il]-piperidin-4-il}-carbamico éster tert-butilo del ácido (50.0 mg, 0.0954 mmol), ácido 3-cloro-5-metilfenilborónico (19.5 mg, 0.114 mmol), Pd[t-Bu2P(4-NMe 2 C 6 H4 )] 2 Ch) (8.1 mg, 10 % en moles), y K2 CO3 (39.6 mg, 0.286 mmol) en un tubo sellado, dioxano ( 3 mL) y agua (0.3 mL). Se burbujeo la mezcla de reacción con N2 (g) durante 10 min y se calentó luego a 100 °C durante 30 min. Debido al material de partida sin reaccionar, se añadió más ácido 3-cloro-5-metilfenilborónico (1.0 mg,0.0763 mmol), Pd[t-Bu2P(4-NMe2C6H4)]2Cl2) (8.1 mg), y K2 CO3 (39.6 mg) Después de burbujear N2(g) durante 5 min, la reacción continuó calentándose a 95 °C durante 30 min adicionales. Se concentró y se purificó la mezcla mediante cromatografía en columna de gel de sílice y cromatografía en columna de fase inversa Ci8 (2‘ purificación). Se combinaron las fracciones puras , se alcalinizaron con NaHCOasaturado (ac) y se concentraron para eliminar el MeCN. Se extrajo el residuo acuoso con DCM (2x) y se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2 SO4 anhidro y se concentraron hasta sequedad para producir el compuesto del título (34.8 mg, 59.4 % rendimiento) como un sólido marrón. MS (M+H)+= 614.3.
Paso 2-7, preparación de 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3-cloro-5-metil-fenil)-cinnolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitrilo: Se añadió a una solución de {1-[3-(3-cloro-5-metil-fenil)-6-(3-ciano-2-metoximetoxi-fenil)-cinnolin-4-il]-piperidin-4-il}-carbamico éster ferf-butil del ácido (34.8 mg, 0.0567 mmol) en dioxano (0.5 mL), HCl 4 N en dioxano (1.0 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se recogió el sólido mediante filtración al vacío y se lavó con dioxano y hexanos para dar el compuesto del título como sal 2 HCl (25.7 mg, 84.4 mg). % rendimiento) como un sólido naranja. MS (M+H)+= 470.5.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar a la descrita en el Ejemplo 2, sustituyéndolos con reactivos y sustratos apropiados según se requería:
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Ejemplo 3: 3-[7-cloro-3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-{4-[(2-fluoroetil)aminolpiperidin-1-il}cinnolin-6-il]-5-fluorobenzamida (Compuesto no. 1-25)
Figure imgf000160_0001
Paso 3-1, preparación de 3-[7-cloro-3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-14-[(2-fluoroetil)amino]piperidin-1-il}cinnolin-6-il]-5-fluorobenzamide: Se introdujo una mezcla de 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-7-cloro-3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-cinnolin-6-il]-5-fluoro-benzamida (10 mg, 0.019 mmol), 1-fluoro-2-yodoetano (35 mg, 1.9 mmol) y Et 3 N (12 ml, 0.08 mmol) en IPA (1.5 mL en un tubo sellado y luego se agitó durante la noche a 125 °C. Después de eliminar el disolvente volátil, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna C18 de fase inversa para producir el compuesto del título, que se convirtió en sal de HCl (3.0 mg, 25 %) de manera similar a la descrita en el Paso 1-7, Ejemplo 1. MS (M+H)+ = 554.4.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar a la descrita en el Ejemplo 3, sustituyéndolos con reactivos y sustratos apropiados según se requería:
Figure imgf000160_0003
Ejemplo 4: 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil-quinolin-6-il]-2-hidroxi-ilbenzonitrilo (Compuesto no 2-2)
Figure imgf000160_0002
Paso 4-1, preparación de [1-(6-bromo-3-cloro-quinolin-4-il)-piperidin-4-il)-carbámico éster tert-butilo de ácido: Se añadió a una solución de 6-bromo-3,4-dicloroquinolina (14.0 mmol, 3.9 g) en DMSO anhidro (40 mL), N,N-diisopropiletilamina (10 mL) y piperidin-4-il-carbámico éster tert-butilo del ácido (2.0 eq., 28 mmol, 5.6 g). Se burbujeó N2 a través de la solución de reacción durante 5 min y la solución resultante se calentó a 140 °C durante 1 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se separó la capa orgánica, se secó conMgSO4 y se concentró. Se purificó el residuo obtenido por cromatografía en gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/hexano (0~50%) para dar 4.0 g del producto deseado como un sólido blanco. MS (M+H)+= 442.6.
Paso 4-2A(Método A), preparación de 1-{3-cloro-6-r3-ciano-2-(2-metoxietoximetoxi)-fenil]-quinolin-4-il}-piperidin-4-il)-carbamico éster tert-butilo del ácido: Se añadió a una solución en THF (5.0 mL) de [1-(6-bromo-3-cloro-quinolin-4-il)-piperidin-4-il]-carbámico éster tert-butilo del ácido (1.0 mmol, 440 mg) y 2-(2-metoxi-etoximetoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo (1.4 eq., 1,4 mmol, 460 mg), PdCl2 dppf (0.1 eq., 0.1 mmol, 75 mg) y KOAc (3.0 eq., 3.0 mmol, 300 mg). Se burbujeó N2 a través de la solución de reacción durante 5 min y se añadieron 0.5 mL de agua. Se calentó la mezcla resultante a 80 °C durante 1 h. El análisis LCMS mostró que aproximadamente 50 % del material de partida se había convertido en el producto deseado. Se añadió adicionalmente 2-(2-metoxi-etoximetoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo (1.4 eq., 1.4 mmol, 460 mg), PdC^dppf (0.1 eq., 0.1 mmol, 75 mg) y KOAc (3.0 eq., 3.0 mmol, 300 mg) y se calentó la solución resultante a 80 ° C por otras 2 h. Se combinó la solución de reacción con gel de sílice y se concentró. Se purificó el residuo obtenido por cromatografía en gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/hexano (0~50%) para dar 0.512 g del producto deseado como un sólido blanco. MS (M+H)+= 567.6.
Paso 4-2B (Método B), preparación de 1-{3-cloro-6-[3-ciano-2-(2-metoxietoximetoxi)-fenil]-quinolin-4-il}-piperidin-4-il)-carbamico éster tert-butilo del ácido:
1) Paso 4-2B-1, preparación de {1-[3-cloro-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-quinolin-4-il]-piperidin-4-il}-carbamico éster tert-butilo de ácido: Se añadieron Pd2 (dba)3 (0.05 eq., 0.35 mmol, 323 mg) y Xfos (0.10 eq., 0.70 mmol, 335 mg) a dioxano anhidro (25 mL). Se burbujeó N2 a través de la solución de reacción durante 5 min. Se añadió [1-(6-bromo-3-cloro-quinolin-4-il)-piperidin-4-il]-carbámico éster tert-butilo de ácido (3.1 g, 7.07 mmol), bis(pincolato)diborano (1.5 eq., 10.6 mmol, 2.70 g) y KOAc (3.0 eq., 21.2 mmol,2,1g) bajo N2. Se calentó la solución de reacción a 100 °C durante 4 h. Se añadió acetato de etilo (50 mL) a la mezcla de reacción y se filtró la suspensión resultante. Se concentró y purificó el filtrado obtenido por cromatografía en gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/hexano (0~40%) para dar 2.26 g de {1-[3-cloro-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-quinolin-4-il]-piperidin-4-il}-carbamico éster tert-butilo del ácido. Ms (M+H)+= 488.5.
2) Paso 4-2B-2, preparación de 1-{3-cloro-6-[3-ciano-2-(2-metoxi-etoximetoxi)-fenil]-quinolin-4-il}-piperidin-4-il)-carbamic éster tert-butilo del ácido: Se añadieron a una solución de dioxano (15 mL) de {1-[3-cloro-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-quinolin-4-il]-piperidin-4-il}-carbamico éster tert-butilo de ácido (2.12 g, 4.34 mmol) y 3-bromo-2-(2-metoxi-etoximetoxi)-benzonitrilo (1.3 eq., 5.6 mmol, 1.61 g), PdC^dppf (0.1 eq., 0.43 mmol, 320 mg) y KOAc (3.0 eq., 13.02 mmol, 1.28 g). Se burbujeó N2 a través de la solución de reacción durante 5 min y se añadió 1.0 mL de agua. Se calentó la solución de reacción a 100 °C durante 1.5 h y el análisis por LCMS indicó que el material de partida se había consumido por completo. Se trató la solución de reacción con agua y salmuera, se secó con Na2 SO 4 , se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/hexano (0~50%) para dar 1.34 g del producto deseado. MS (M+H)+= 567.5
Paso 4-3, preparación de {1-[6-[3-ciano-2-(2-metoxi-etoximetoxi)-fenil]-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-4-il]-piperidin-4-il}-carbamico éster tert-butilo del ácido: Se añadió a una solución de dioxano (5 mL) de (1-{3-cloro-6-[3-ciano-2-(2-metoxietoximetoxi)-fenil]-quinolin-4-il}-piperidin-4-il)-carbamico éster tert-butilo del ácido (0.5 mmol, 283 mg) Pd(anfos)Cl2 (0.1 eq., 0.05 mmol, 37 mg), ácido 3,5-difluorofenilborónico (3.0 eq., 1.5 mmol, 250 mg) y K2 CO 3 (4,0 eq., 2.0 mmol, 276 mg). Se burbujeó N2 a través de la solución de reacción durante 5 min y se añadieron 0.5 mL de agua. Se calentó la mezcla resultante a 95 °C durante 0.5 h y el análisis LCMS mostró que el material de partida se había consumido por completo. Se concentró la solución de reacción con gel de sílice y se purificó por cromatografía en gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/hexano (0~50%) para dar 0.170 g del producto deseado como un sólido blanco. EM (M+H)+= 645.6.
Paso 4-4, preparación de 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitrilo: Se añadió a la solución de diclorometano (5.0 mL) de {1-[6-[3-ciano-2-(2-metoxi-etoximetoxi)-fenil]-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-4-il]-piperidin-4-il}-carbamico éster tert-butilo de ácido (170 mg), ácido trifluoroacético (2.0 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se concentró y purificó la solución de reacción y por cromatografía de fase inversa C18 eludiendo con MeCN/agua (0~40%). Se combinaron las fracciones puras, se neutralizaron con NaHCO3 saturado, se extrajeron con acetato de etilo y se secaron con MgSO4. Se concentró la solución orgánica con HCl en éter (2.0 M) para dar el compuesto final como sal de HCl. MS (M+H)+= 457.5.
Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar a la descrita en el Ejemplo 4, sustituyéndolos con reactivos y sustratos apropiados según se requería.
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Ejemplo 5: 3-[8-(4-aminopiperidin-1-il)-7-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,5-naftiridin-2-il]-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo;(Compuesto no. 3-2)
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Paso 5-1, preparación de [1-(3-doro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperidin-4-il]-carbamico éster tert-butilo del ácido: Se calentó una suspensión de 7,8-dicloro-2-metoxi-[1,5]naftiridina (1.000 g, 4.364 mmol), piperidin-4-il-carbámico éster tert-butilo del ácido (1.311 g, 6.545 mmol) y DIEA (2.30 mL, 13.2 mmol) en IPA (20 mL) en un tubo sellado a 120 °C durante 9 h. Debido al material de partida sin reaccionar, la reacción continuó durante otras 9 h después de agregar más piperidin-4-il-carbámico éster tert-butilo del ácido (1.311 g, 6.545 mmol) y DIEA (2.30 mL, 13.2 mmol) (repetir dos veces). La reacción no se completó (conversión del 74 %) sino que se detuvo. Se concentró la mezcla y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para producir el compuesto del título (1.0 g, 58.8 % rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (M+H)+ = 393.2.
Paso 5-2, preparación de {1-[3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il]-piperidin-4-il}-carbamico éster tertbutilo del ácido: Se añadió a una mezcla de [1-(3-cloro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperidin-4-il]-carbamico éster tertbutilo del ácido (1.0 g, 2.53 mmol), ácido 3-fluoro-5-metilfenilborónico (0.78 g, 5.06 mmol), Pd[t-Bu2P(4-NMe2 C 6 H4 )]2 Cl2 ) (0.21 g, 0.25 mmol), and K2 CO 3 (1.05 g, 7.59 mmol) en un tubo sellado, dioxano (20 mL) y agua (2 mL). Se burbujeo la mezcla de reacción con N2 durante 10 min y luego se calentó a 100 °C durante 1 h. Debido al material de partida sin reaccionar, la reacción se continuó calentando a 100 °C durante 1 h después de agregar más ácido 3-fluoro-5-metilfenilborónico (0.78 g, 5.06 mmol), Pd[t-Bu2P(4-NMe2C6H4)]2Ch) (0.211 g, 0.253 mmol), y K2 CO 3 (1.049 g, 7.590 mmol). Se concentró y purificó la mezcla mediante cromatografía en columna de gel de sílice y luego cromatografía en columna de fase inversa C 18. Se combinaron las fracciones puras, se alcalinizaron con NaHCO3 saturado (ac) y se concentraron para eliminar MeCN. Se recogió el sólido del residuo acuoso por filtración al vacío y se lavó con agua para dar el compuesto del título (0 . 8 g, 6 8 . 0 % rendimiento) como un sólido marrón claro. MS (M+H)+ = 467.2.
Paso 5-3, preparación de {1-[3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-6-hidroxi-[1,5]naftiridin-4-il]-piperidin-4-il}-carbamico éster tertbutilo del ácido : Se añadió a {1-[3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il]-piperidin-4-il}-carbamico éster tert-butilo del ácido ((0.74 g, 1.58 mmol) HCl 6 N (ac) (20 mL) y se calentó la mezcla a reflujo durante 7 h. Se enfrió la mezcla a 0 °C y se neutralizó con NaOH sólido. Se recogió el sólido mediante filtración al vacío para dar el producto de-Boc (0.47 g) como un sólido blanquecino. MS (M+H)+ = 353.4. Se añadió a una suspensión del producto de-Boc en THF (10 mL) TEA (0.19 mL, 1.4 mmol) y Boc2O (0.32 mL, 1.4 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se inactivó la mezcla con agua y se separó la capa orgánica, se secó sobre Na2 SO4 anhidro y se concentró hasta sequedad. Se trituro el residuo con MTBE y se recogió el sólido mediante filtración al vacío para dar el compuesto del título (0.40 g, 58.5 % rendimiento) como un sólido blanco. MS (M+H)+ = 453.3.
Paso 5-4, preparación de ácido trifluoro-metanosulfónico 8-(4-tert -butoxicarbonilaminopiperidin-1-il)-7-(3-fluoro-5-metil-fenil)-[1,5]naftiridin-2-ilester : Se añadió a una solución de {1-[3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-6-hidroxi-[1,5]na1tiridin-4-il]-piperidin-4-il}-carbamico éster tert-butilo del ácido (287.4 mg, 0.64 mmol) en DCM (7 mL) a 0 °C TEA (0.35 mL, 2.5 mmol), seguido de la adición lenta de Tf2O (0.21 mL, 1.2 mmol). Se agitó la mezcla a 0 °C durante 10 min. Se inactivó la mezcla con agua y se separó la capa orgánica. Se concentró la capa orgánica y purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para producir el compuesto del título (151.1 mg, 40.7 % rendimiento) como un sólido marrón. MS (M+H)+ = 585.3.
Paso 5-5, preparación de {1-[6-(3-Ciano-5-fluoro-2-metoximetoxi-fenil)-3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-[1,5]na1tindin-4-il]-piperidin-4-il]-carbamico éster tert-butilo del ácido: Se añadió a una mezcla de ácido trifluorometanosulfónico 8-(4-terfbutoxicarbonilamino-piperidin-1-il)-7-(3-fluoro-5-metil-fenil)-[1,5]naftiridin-2-il éster (57.8 mg, 0.0989 mmol), 5-fluoro-2-metoximetoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo (60.7 mg, 0.198 mmol), mezcla de tetrafluoroborato de tris(dibencilidenacetona) dipaladio/tri-terf-butilfosfonio (relación molar: 1/1.2) (6.4 mg, 0.0049 mmol), y K3 PO4 H2 O (91.1 mg, 0.396 mmol), THF (4 mL) y agua (0.4 mL). Se burbujeó la mezcla con N2 durante1 0 min y luego se agitó a TA durante 2 h. Se preparó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (1x). Se concentraron los extractos orgánicos combinados hasta sequedad y se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título (82.9 mg, 55.3 % rendimiento) como un sólido amarillo. MS (M+H)+ = 616.6. Paso 5-6, preparación de 3-[8-(4-aminopiperidin-1-il)-7-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,5-naftiridin-2-il]-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo: Se añadió a {1-[6-(3-ciano-5-fluoro-2-metoximetoxi-fenil)-3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-[1,5]naftiridin-4-il]-piperidin-4-il}-carbamico éster tert-butilo del ácido (82.9 mg, 0.134 mmol), HCl 4 N en dioxano (2,0 mL). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentró la mezcla hasta sequedad y se trituró el residuo con DCM. Se recogió el sólido mediante filtración al vacío y se lavó con DCM y hexanos para dar el compuesto del título como sal 2 HCl (68.3 mg, 93.7 % rendimiento) como un sólido amarillo. MS (M+H)+ = 472.3.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar a la descrita en el Ejemplo 5, sustituyéndolos con reactivos y sustratos apropiados según se requería:
Figure imgf000163_0001
Ejemplo 6 : 3-[3-(3,5-diclorofenil)-4-14-[(oxetan-3-il)aminolpiperidin-1-il}cinnolin-6-il]-5-fluorobenzamida (Compuesto no. 1-31)
Figure imgf000164_0001
Paso 6-1, preparación de 3-[3-(3,5-didorofenil)-4-{4-[(oxetan-3-il)amino]piperidin-1-il}cinnolin-6-il}-5-fluorobenzamida: Se cargó un tubo sellado con 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-didorofenil)cinnolin-6-il]-5-fluorobenzamid (40 mg, 0.078 mmol), 3-oxetanona (45 mg, 0.62 mmol), NaOAc (7 mg, 0.078 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (66 mg, 0.31 mmol) y DCM (3 mL). Se agitó la mezcla durante la noche a 60 °C. Se enfrió la reacción a ta y se inactivó con NaHCO3 sat. (~1mL). Se diluyó la reacción con DCM, se lavó con H2O, se secó con MgSO4 anhidro y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en columna C18 de fase inversa para producir el compuesto del título (9 mg, 20%). MS (M+H)+ = 566.5.
Ejemplo 7: 3-(4-13-[(etilamino)metil]azetidin-1-il}-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il)-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo (Compuesto de Referencia no 2-18)
Figure imgf000164_0002
Paso 7-1, preparación de [1-(6-bromo-3-cloro-quinolin-4-il)-azetidin-3-ilmetil]-carbámico éster tert-butilo de ácido: Se añadió a una solución anhidra de MeCN (10 mL) de 6-bromo-3,4-dicloroquinolina (2.0 mmol, 0.554 g), N,N-diisopropiletilamina (2 mL) y sal HCl de 3-(boc-aminometil)azetidina (1.5 eq., 3.0 mmol, 0.666 g). Se calentó la solución de reacción a 90 °C durante 2 h. Se diluyó la mezcla de reacción con 50 mL de acetato de etilo y se lavó con agua (30 mL) y salmuera (10 mL). Se separó la capa orgánica, se secó con MgSO4 y se concentró. Se purificó el residuo obtenido por cromatografía en gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/hexano (0~50%) para dar 0.6 g del producto deseado como un sólido blanquecino. MS (M+H)+= 426.0, 428.2.
Paso 7-2, preparación de {1-[3-cloro-6-(3-ciano-5-fluoro-2-metoximetoxi-fenil)-quinolin-4-il]-azetidin-3-ilmetil}-carbamico éster tert-butilo del ácido: Se añadió a una solución en THF (5.0 ml) de [1-(6-bromo-3-cloro-quinolin-4-il)-azetidin-3-ilmetil]-carbámico éster tert-butilo del ácido (1.0 mmol, 427 mg) y 5-fluoro-2-(2-metoxi-etoximetoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo (1.3 eq., 1.3 mmol, 412 mg), mezcla de tetrafluoroborato de tris(dibencilidenacetona)dipaladio/tri-tert-butilfosfonio (relación molar: 1/1.2) complejo (0.05 eq., 0.05 mmol, 65 mg) y K3 PO4 H2 O (3.0 eq., 3.0 mmol, 691 mg). Se burbujeó N2 a través de la solución de reacción durante 5 min y se añadieron 0.5 mL de agua. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h. El análisis LCMS mostró el consumo completo del material de partida. Se diluyó la solución de reacción con EtOAc (50 mL) y se lavó con salmuera. Se secó la capa orgánica con Na2 SO4 , se filtró y se concentró. Se purificó el residuo obtenido por cromatografía en gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/hexano (0~50 %) para dar 460 mg del producto deseado en forma de espuma oleosa. MS (M+H)+= 524.3.
Paso 7-3, preparación de {1-[6-(3-ciano-5-fluoro-2-metoximetoxi-fenil)-3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-quinolin-4-il]-azetidin-3-ilmetil}-carbamico éster tert-butilo ácido: Se añadió a una solución de dioxano (3 mL) de {1-[3-cloro-6-(3-ciano-5-fluoro-2-metoximetoxi-fenil)-quinolin-4-il]-azetidin-3-ilmetil}-carbamico éster tert-butilo del ácido (0.3 mmol, 160 mg), Pd[f-Bu2P(4-NMe2C6H4)]2Ch) (0.2 eq., 0.06 mmol, 42 mg), ácido 3-fluoro-5-metilfenil borónico (4.0 eq., 1.2 mmol, 186 mg) and K2 CO 3 (5.0 eq., 1.5 mmol, 207 mg). Se burbujeó N2 a través de la solución de reacción durante 5 min y se añadieron 0.3 mL de agua. Se calentó la mezcla resultante a 100 °C durante 0.5 h y el análisis LCMS mostró que el material de partida se había consumido por completo. Se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo (20 mL) y se lavó con salmuera. Se secó la capa orgánica con Na2 SO4 , se filtró y se concentró. Se purificó el residuo obtenido por cromatografía en gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/hexano (0~50%) para dar 118 mg del producto deseado como espuma amarilla. MS (M+H)+= 601.4.
Paso 7-4, preparación de {1-[6-(3-ciano-5-fluoro-2-metoximetoxi-fenil)-3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-quinolin-4-il]-azetidin-3-ilmetil}-etil-carbamico éster tert-butilo del ácido: Se añadió a una solución anhidra de DMF (0.5 mL) y THF (1.0 mL) de {1-[6-(3-ciano-5-fluoro-2-metoximetoxi-fenil)-3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-quinolin-4-il]-azetidin-3-ilmetil}-carbamico éster tert-butilo de ácido (0.066 mmol, 40 mg), hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral) (4.0 eq., 0.254 mmol, 10.6 mg) y yodoetano (3.0 eq., 0.19 mmol, 0.0164 mL). Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 0.5 h. El análisis LCMS mostró aproximadamente 60 % de conversión al producto deseado. Se añadieron más hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral) (4.0 eq., 0.254 mmol, 10.6 mg) y yodoetano (3.0 eq., 0.19 mmol, 0.0164 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante otra 1 h. Se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo (20 mL) y se lavó con salmuera (5 mL). La capa orgánica se secó con Na2 SO4 , se filtró y se concentró. Se purificó el residuo obtenido por cromatografía en gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/hexano (0~70%) para dar 25 mg del producto deseado. MS (M+H)+= 629.6.
Paso 7-5, preparación de 3-(4-{3-[(etilamino)metil]azetidin-1-il}-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il)-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo: Se añadió a una solución de diclorometano (0.5 mL) de fluoro-2-metoximetoxi-fenil)-3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-quinolin-4-il]-azetidin-3-ilmetil}-etil-carbamico éster tert-butilo de ácido, TFA (0.2 mL). Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentró la solución de reacción y se purificó el residuo obtenido por cromatografía C18 de fase inversa eludiendo con MeCN/agua (0~30%). Se combinaron y concentraron las fracciones puras para dar 20 mg del producto deseado como sal de TFA. MS (M+H)+= 485.4.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar a la descrita en el Ejemplo 6, sustituyéndolos con reactivos y sustratos apropiados según se requería:
Figure imgf000165_0002
Ejemplo 8: 3-[4-(3-ciclopropilaminometil-azetidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-guinolin-6-il]-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo (Compuesto de Referencia no. 2-29)
Figure imgf000165_0001
Paso 8-1, preparación de azetidin-3-il-metanol: Se añadió a una solución anhidra de dioxano (3 mL) de 3-hidroximetilazetidin-1-carboxílico éster tert-butilo del ácido (5.34 mmol, 1.0 g), HCl 4.0 M en dixoano (6 mL) a temperatura ambiente. Se agitó la solución de reacción a la misma temperatura durante 2 hrs. Se concentró la mezcla de reacción y se secó a alto vacío para dar 0.66 g de la sal de HCl del producto deseado como un aceite incoloro. Se utilizó este material para el siguiente paso sin más purificación.
Paso 8-2, preparación de [1-(6-bromo-3-cloro-quinolin-4-il)-azetidin-3-il]-metanol: Se añadió a una solución de 6-bromo-3,4-dicloro-quinolina (5.0 mmol, 1.38 g) en DMSO anhidro (25 mL), N,N-diisopropiletilamina (4 mL) y sal HCl de azetidin-3-il-metanol (0.9 eq., 4.45 mmol, 560 mg). Se burbujeó N2 a través de la solución de reacción durante 5 min y la solución resultante se calentó a 140 °C durante 1 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se separó la capa orgánica, se secó con Na2 SO4 y se concentró. Se purificó el residuo obtenido por cromatografía en gel de sílice eludiendo con acetado de etilo/diclorometano (0~50%) para dar 818 mg del producto deseado como un sólido blanco. MS (M+H)+: 327.3, 329.2.
Paso 8-3, preparación de 3-[3-cloro-4-(3-hidroximetil-azetidin-1-il)-quinolin-6-il]-5-fluoro-2-metoximetoxi-benzonitrilo: Se añadió a una solución de THF (8.0 mL) de [1-(6-bromo-3-cloro-quinolin-4-il)-azetidin-3-il]-metanol (1.58 mmol, 516 mg) y 5-fluoro-2-(2-metoxi-etoximetoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo (1.2 eq., 1.9 mmol, 598 mg), mezcla de tetrafluoroborato de tris(dibencilidenacetona)dipaladio/tri-tert-butil fosfonio (relación molar: 1/1.2) complejo (0.05 eq., 0.078 mmol, 102 mg) and K3 PO4 H2O (3.0 eq., 4.73 mmol, 1.10 g). Se burbujeó N2 a través de la solución de reacción durante 5 min y se añadieron 0.8 mL de agua. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h. El análisis LCMS mostró el consumo completo del material de partida. Se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con salmuera. Se secó la capa orgánica con Na2 SO4 , se filtró y se concentró. Se purificó el residuo obtenido por cromatografía en gel de sílice eludiendo con acetado de etilo/diclorometano (0~50%) para dar 456 mg del producto deseado como un sólido blanquecino. MS (M+H)+= 428.3. Paso 8-4, preparación de 5-fluoro-3-[3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-4-(3-hidroximetil-azetidin-1-il)-quinolin-6-il]-2-metoximetoxi-benzonitrilo: Se añadió a una solución de dioxano (10 mL) de 3-[3-cloro-4-(3-hidroximetil-azetidin-1-il)-quinolin-6-il]-5-fluoro-2-metoximetoxi-benzonitrilo (1.065 mmol, 456 mg), Pd[f-Bu2 P(4 -NMe2 C 6 H4 )]2 Ch) (0.2 eq., 0.21 mmol, 151 mg), ácido 3-fluoro-5-metilfenil borónico (3.0 eq., 3.2 mmol, 492 mg) y K2 CO 3 (5.0 eq., 5.3 mmol, 735 mg). Se burbujeó N2 a través de la solución de reacción durante 5 min y se añadieron 1.0 mL de agua. Se calentó la mezcla resultante a 100 °C durante 1 h y el análisis LCMS mostró que el material de partida se había consumido por completo. Se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo (40 mL) y se lavó con salmuera. Se secó la capa orgánica con Na2 SO 4 , se filtró y se concentró. Se purificó el residuo obtenido por cromatografía en gel de sílice eludiendo con etil acetato/diclorometano (0~50%) para dar 314 mg del producto deseado como espuma amarilla. MS (M+H)+= 502.0. Paso 8-5, preparación de 3-[4-(3-bromometil-azetidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)-quinolin-6-il]-5-fluoro-2-metoximetoxi-benzonitrilo: Se añadió a la solución de diclorometano ( 6 mL) de 5-fluoro-3-[3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-4-(3-hidroximetil-azetidin-1-il)-quinolin-6-il]-2-metoximetoxi-benzonitrilo (200 mg, 0,40 mmol), tetrabromometano (1.55 eq., 0.62 mmol, 216 mg) y trifenilfosfina (1.45 eq., 0.58 mmol, 154 mg) a 0 °C. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3 hrs y el análisis por LCMS mostró que la reacción no se había completado por completo. Se añadieron tetrabromometano (0.5 eq., 0.21 mmol, 70 mg) y trifenilfosfina (0.48 eq., 0.19 mmol, 50 mg) adicionales a 0 °C y se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante otra 1 h. Se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano (40 mL), se lavó con NaHCO3 sat. y salmuera, y se secó con Na2 SO 4. Se concentró y purificó el orgánico por cromatografía en gel de sílice eludiendo con etil acetato/hexano (0~40%) para dar 151 mg del producto deseado como espuma blanca. MS (M+H)+= 564.4, 566.3.
Paso 8 -6 , preparación de 3-[4-(3-ciclopropilaminometil-azetidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-quinolin-6-ill-5-fluoro-2-metoximetoxi-benzonitrilo: Se añadió a una solución de MeCN (1 mL) de 3-[4-(3-bromometil-azetidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-quinolin-6-il]-5-fluoro-2-metoximetoxi-benzonitrilo (0.05 mmol, 29 mg), NaHCO3 (6.0 eq., 0.3 mmol, 25 mg) y ciclopropilamina (0.1 mL). Se calentó la mezcla resultante a 90 °C durante 4 hrs y el LCMS mostró que la reacción se había completado. Se diluyó la solución de reacción con diclorometano, se lavó con solución NaHCO3 sat. y salmuera, y se secó con Na2 SO4. Se concentró el orgánico y se purificó por cromatografía en gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/diclorometano (0~10%) para dar 18 mg del producto deseado como aceite amarillo. MS (M+H)+= 541.5.
Paso 8-7, preparación de 3-[4-(3-ciclopropilaminometil-azetidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-quinolin-6-ill-5-fluoro-2-hidroxi-benzonitrilo: Se añadió a una solución de diclorometano (0.5 mL) de 3-[4-(3-ciclopropilaminometil-azetidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-quinolin-6-il]-5-fluoro-2-metoximetoxi-benzonitrilo, ácido trifluoroacético (0.2 mL). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentró la solución de reacción y se purificó el residuo obtenido por cromatografía C18 de fase inversa eludiendo con MeCN/agua (0~30%). Se combinaron y concentraron las fracciones puras para dar 13 mg del producto deseado como sal de TFA. MS (M+H)+= 497.5.
Ejemplo 9 : 5-fluoro-3-[3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-4-(3-pirrolidin-1-ilmetil-azetidin-1-il)-guinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitrilo (Compuesto de Referencia No. 2-30)
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Paso 9-1, preparación de ácido metanosulfónico 1-[6-(3-ciano-5-fluoro-2-metoximetoxi-fenil)-3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-quinolin-4-il]-azetidin-3-il éster metílico: Se añadió a una solución de THF anhidro (2 mL) de 5-fluoro-3-[3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-4-(3-hidroximetil-azetidin-1-il)-quinolin-6-il]-2-metoximetoxi-benzonitrilo (Paso 8-4, 0.19 mmol, 95 mg), trietilamina ((2.2 eq, 0.42 mmol, 0.058 mL) y cloruro de metanosulfonilo (2.2 eq., 0.42 mmol, 0.032 mL) a temperatura ambiente. Después de 1 h, se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo, se lavó con solución NH4Cl sat. y salmuera, y se secó con Na2SO4. Se concentró la capa orgánica y se purificó por cromatografía en gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/hexano (0~50%) para dar 79 mg del producto deseado como aceite amarillo. MS (M+H)+= 580.2. Paso 9-2, preparación de 5-fluoro-3-[3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-4-(3-pirrolidin-1-ilmetil-azetidin-1-il)quinolin-6-il]-2-hidroxi-benzonitrilo: Se añadió a una solución de DMF (1.5 mL) de ácido metanosulfónico, 1-[6-(3-ciano-5-fluoro-2-metoximetoxi-fenil)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)-quinolin-4-il]-azetidin-3-ilo metil éster (39 mg, 0.069 mmol) y pirrolidina (20 eq., 1.4 mmol, 0.11 mL). Se calentó la mezcla resultante a 80 °C durante 1.5 hrs y el análisis LCMS mostró el consumo completo del material de partida. Se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo, se lavó con NaHCO3 sat. y salmuera, y se secó con Na2 SO4. Se concentró la capa orgánica y se purificó por cromatografía en gel de sílice eludiendo con metanol/diclorometano (0~20%). Se combinaron las fracciones puras y se concentraron con HCl en EtOEt (2.0 M, 1 mL) para dar 12.2 mg del producto deseado como un sólido amarillo. MS (M+H)+= 511.6. Ejemplo 10: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-2-(2-hidroxietoxi)benzonitrilo (Compuesto no.
2-65)
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Paso 10-1, preparación de {1-[6-(3-ciano-2-hidroxi-fenil)-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-4-il]-piperidin-4-il}-carbamico éster tert-butilo del ácido: se añadió a una suspensión en DCM (20 mL) de la sal HCl de 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo (2-2) (2.0 mmol, 1.06 g), trietilamina (4.0 eq, 8.0 mmol, 1.14 mL) y dicarbonato de di-tert-butilo (1.1 eq., 2.2 mmol, 0.51 mL) a temperatura ambiente. Después de 1 h, se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo, se lavó con agua y se secó con MgSO4. Se concentró la capa orgánica y se secó bajo alto vacío para dar 1.10 g del producto deseado como un polvo amarillo. Este material se usó para el siguiente paso sin más purificación. MS (M+H)+= 557.2.
Paso 10-2, preparación de ácido acético 2-{2-[4-(4-tert-butoxicarbonilamino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-6-il]-6-ciano-fenoxi}-etil éster: se añadió a una solución de DMF (2.0 mL) de {1-[6-(3-ciano-2-hidroxi-fenil)-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-4-il]-piperidin-4-il}-carbamico éster tert-butilo de ácido (112 mg,0.20 mmol), K2CO3 ( 2.0 eq., 0.4 mmol, 52 mg) y 2-bromoacetato de etilo (5.5 eq., 1.1 mmol, 0.12 mL). Se calentó la mezcla resultante a 80 °C durante 1 h y el análisis LCMS mostró el consumo completo del material de partida. Se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera y se secó con Na2 SO4. Se concentró la capa orgánica y se purificó por cromatografía en gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/hexano (0~50%) para dar 79 mg del producto deseado como aceite amarillo. MS (M+H)+= 643.5.
Paso 10-3, preparación de {1-[6-[3-ciano-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-(3,5-difluorofenil)-quinolin-4-il]-piperidin-4-il}-carbamic éster tert-butilo del ácido: Se añadió a una solución en THF (1.0 mL) de ácido acético 2-{2-[4-(4-tertbutoxicarbonilamino-piperidin-1 -il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-6-il]-6-ciano-fenoxi}-etil éster (68 mg, 0.11 mmol), MeOH (0.5 mL) y NaOH acuoso (4.0 M, 0.5 mL). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 0.5 h y el análisis LCMS mostró el consumo completo del material de partida. Se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera y se secó con Na2 SO4. Se concentró la capa orgánica para dar 68 mg del producto deseado. Este material se usó para el paso siguiente sin purificación adicional. MS (M+H)+= 601.6.
Paso 10-4, preparación de 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-2-(2-hidroxietoxi)benzonitrilo: Se añadió a la solución de MeOH (0.2 mL) de {1-[6-[3-ciano-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-4-il]-piperidin-4-il}-carbamico éster tert-butilo de ácido, HCl en dioxano (4.0 M, 1.5 mL). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 0.5 h y el análisis LCMS mostró el consumo completo del material de partida. Se añadió MTBE (5 ml) para engrasar el producto deseado y se decantó la capa transparente. Se concentró el aceite resultante con EtOH para dar el producto deseado como un sólido amarillo. MS (M+H)+= 501.3.
Ejemplo 36: ácido 2-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-6-cianofenoxi]acetico (Compuesto de Referencia no. 2-201)
Figure imgf000167_0002
Paso 11-1, preparación de {2-[4-(4-tert-butoxicarbonilamino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-6-il]-6-cianofenoxi}-acetico éster tert-butilo del ácido: Se añadió a una solución de DMF (1.0 mL) de {1-[6-(3-ciano-2-hidroxi-fenil)-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-4-il]-piperidin-4-il}-carbamico éster tert-butilo del ácido (56 mg, 0.10 mmol), K2 CO 3 ( 5.0 eq., 0.5 mmol, 70 mg) y bromoacetato de t-butilo (2.0 eq., 0.2 mmol, 0.04 mL). Se calentó la mezcla resultante a 80 °C durante 0.5 h y el análisis LCMS mostró el consumo completo del material de partida. Se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera y se secó con Na2 SO 4. Se concentró la capa orgánica y se purificó por cromatografía en gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/hexano (0~50%) para dar 30 mg del producto deseado como aceite amarillo. MS (M+H)+= 671.6.
Paso 11-2, preparación de ácido 2-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-6-cianofenoxi}acetico: Se añadió a la solución de diclorometano (1.0 mL) de {2-[4-(4-tert-butoxicarbonilamino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)-quinolin-6 -il]-6 -ciano-fenoxi}-acetico éster tert-butilo del ácido (30 mg) , ácido trifluoroacético (0.3 mL) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentró y purificó la solución de reacción y por cromatografía de fase inversa C18 eludiendo con MeCN/agua (0~40%). Se combinaron las fracciones puras, se neutralizaron con NaHCO3 saturado/NaCl, se extrajo con acetato de etilo y se secó con MgSO4. Se concentró la solución orgánica con HCl en éter (2.0 M) para dar 1.6 mg del compuesto final como sal de HCl. MS (M+H)+= 515.4. Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar a la descrita en el Ejemplo 11, sustituyéndolos con reactivos y sustratos apropiados según se requería:
Figure imgf000168_0002
Se preparó el Ejemplo 2-67 de Referencia a partir de la Referencia 2-73 con un exceso de tratamiento con cloruro de hidrógeno.
Ejemplo 12: cis-3-{4-[4-amino-3-hidroxipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-2-hidroxibenzonitrilo (Compuesto no. 2-60)
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Paso 12-1, preparación de cis-4-amino-piperidin-3-ol: Se añadió a la solución en dioxano (1.0 mL) de cis-4-amino-1-boc-3-hidroxipiperidina (1.0 mmol, 216 mg), HCl en dioxano (4.0 M, 2.0 mL). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 0.5 h y el análisis LCMS mostró el consumo completo del material de partida. Se concentró la solución de reacción para dar 160 mg de la sal de HCl del producto deseado. Se utilizó este material para el siguiente paso sin más purificación. MS (M+H)+= 117.2.
Paso 12-2, preparación de cis-4-amino-1-(6-bromo-3-cloro-quinolin-4-il)-piperidin-3-ol: Se añadió a una solución anhidra en DMSO (2.0 mL) de 6 -bromo -3,4-dicloro-quinolina (0.6 mmol, 170 mg), N,N-diisopropiletilamina (0.4 mL) y sal HCl de cis-4-amino-piperidin-3-ol (1.16 eq., 130 mg, 0.69 mmol). Se burbujeó N2 a través de la solución de reacción durante 5 min y la solución resultante se calentó a 135 °C durante 8 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se separó la capa orgánica, se secó con MgSO4 y se concentró. Se purificó el residuo obtenido por cromatografía de fase inversa C18 eludiendo con MeCN/agua (0~40%). Se combinaron las fracciones puras, se neutralizaron con NaHCO3 saturado/NaCl, se extrajo con acetato de etilo y se secó con MgSO4.
Se concentró el orgánico y se secó a alto vacío para dar 50 mg del producto deseado como un sólido blanco. MS (M+H)+= 356.1, 358.1.
Paso 12-3, preparación de cis-3-[4-(4-amino-3-hidroxi-piperidin-1-il)-3-doro-quinolin-6-il]-2-metoximetoxi-benzonitrilo: Se añadió a una solución en THF (2.0 mL) de cis-4-amino-1-(6-bromo-3-cloro-quinolin-4-il)-piperidin-3-ol (50 mg, 0,14 mmol), 2-(2-metoxi-etoximetoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo (1.5 eq., 0.2 mmol, 58 mg), , mezcla de tetrafluoroborato de tris(dibencilidenacetona)dipaladio/tri-tert-butilfosfonio (relación molar: 1/1.2) (0.1 eq., 0.014 mmol, 14 mg), K3PO4H2O (3.0 eq., 0.42 mmol, 97 mg). Se burbujeó N2 a través de la solución de reacción durante 5 min y se añadieron 0.2 mL de agua. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 0.5 hrs y el análisis LCMS mostró una conversión del 70 % en el producto deseado. Se añadieron 2-(2-metoxi-etoximetoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo (0.75 eq., 0.1 mmol, 29 mg), mezcla de tetrafluoroborato de tris(dibencilidenacetona)dipaladio/tri-tert-butilfosfonio (relación molar: 1/1.2) 1/1.2) (0.05 eq., 0.007 mmol, 7 mg), y K3 PO4 H2 O (1.5 eq., 0.21 mmol, 45 mg) y se agitó la mezcla de reacción bajo N2 durante otras 0.5 h. El análisis LCMS mostró el consumo completo del material de partida. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se separó la capa orgánica , se secó con MgSO4 y se concentró para dar un producto crudo que se usó para el siguiente paso sin más purificación. MS (M+H)+= 439.4.
Paso 12-4, Preparación de cis-3-[4-(4-amino-3-hidroxi-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)-quinolin-6-il]-2-metoximetoxibenzonitrilo: Se añadió a la solución de dioxano (1.5 mL) del material bruto del paso 12-3, Pd(anfos)Ch (0.02 mmol, 14 mg), ácido 3,5-difluorofenil borónico (0.5 mmol, 75 mg) y K2 CO 3 (0.5 mmol, 70 mg). Se burbujeó N2 a través de la solución de reacción durante 5 min y se añadieron 0.5 mL de agua. Se calentó la mezcla resultante a 100 °C durante 0.5 h y el análisis LCMS mostró que el material de partida se había consumido por completo. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se separó la capa orgánica, se secó con MgSO4 y se concentró. Se purificó el residuo obtenido por cromatografía de fase inversa C18 eludiendo con MeCN/agua (0~40%). Se combinaron las fracciones puras, se neutralizaron con NaHCO3 saturado/NaCl, se extrajo con acetato de etilo y se secó con MgSO4. Se concentró el orgánico y se secó bajo alto vacío para dar 26 mg del producto deseado como un sólido amarillo. MS (M+H)+= 517.4.
Paso 12-5, preparación de cis-3-{4-[4-amino-3-hidroxipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo: Se combinó cis-3-[4-(4-amino-3-hidroxi-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-6-il]-2-metoximetoxi-benzonitrilo (24 mg) con HCl 4.0 M en dioxano (1.0 mL) y MeOH (0.1 mL). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 0.5 hrs. Se añadió MTBE (1.5 mL) y se obtuvo un sólido por precipitación que se recogió después de la filtración. Se purificó el sólido obtenido por cromatografía de fase inversa C18 eludiendo con MeCN/agua (0~40%). Se combinaron las fracciones puras, se neutralizaron con NaHCO3 saturado y NaCl, se extrajo con acetato de etilo y se secó con MgSO4. Se concentró el orgánico y se secó bajo alto vacío para dar 26 mg del producto deseado como un sólido amarillo. MS (M+H)+= 473.3.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar a la descrita en el Ejemplo 12, sustituyéndolos con reactivos y sustratos apropiados según se requería, con o sin usar el Paso 12-5:
Figure imgf000169_0001
Ejemplo 13: 1-[3-(3,5-difluorofenil)-6-[5-fluoro-4-(oxetan-3-iloxi)piridin-3-il]quinolin-4-il]piperidin-4-amina (Compuesto de Referencia no. 2-74)
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Paso 13-1, preparación de [1-(3-bromo-6-doro-quinolin-4-il)-piperidin-4-il]-carbámico éster tert-butilo del ácido: Se añadió a una solución de 3-bromo-4,6-didoro-quinoNna ((10.0 mmol, 2.77 g) en DMSO anhidro (40 mL), N,N-diisopropiletilamina (10 mL) y piperidin-4-il-carbámico éster tert-butilo del ácido (2.0 eq., 20.0 mmol, 4.0 g). Se burbujeó N2 a través de la solución de reacción durante 5 min y la solución resultante se calentó a 135 °C durante 2 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se separó la capa orgánica, se secó con MgSO4 y se concentró. Se purificó el residuo obtenido por cromatografía en gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/hexano (0~50%) para dar 2.84 g del producto deseado como un sólido blanco. MS (M+H)+= 440.4, 442.4.
Paso 13-2, preparación de {1-[6-cloro-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-4-il]-piperidin-4-il}-carbamico éster tert-butilo del ácido: Se añadió a una solución en THF (10 mL) de [1-(3-bromo-6-cloroquinolin-4-il)-piperidin-4-il]-carbámico éster tert-butilo del ácido (1.2 g, 1.41 mmol), ácido 3,5-difluorofenil borónico (1.5 eq., 4.23 mmol, 677 mg), mezcla de tetrafluoroborato de tris(dibencilidenacetona)dipaladio/tri-tert-butilfosfonio (relación molar: 1/1.2) (0.05 eq., 0.07 mmol, 75 mg), K3PO 4H 2O (3.0 eq., 4.2 mmol, 1.95 g). Se burbujeó N2 a través de la solución de reacción durante 5 min y se añadieron 1.0 mL de agua. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h y el análisis LCMS mostró una conversión del 75 % en el producto deseado. Se añadieron ácido 3,5-difluorofenil borónico adicional (0.75 eq., 2.11 mmol, 340 mg), mezcla de tetrafluoroborato de tris(dibencilidenacetona)dipaladio/tri-tert-butilfosfonio (relación molar: 1/1.2) K3 PO4 H2 O (1.5 eq., 2.1 mmol, 0.97 g) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h más. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se separó la capa orgánica, se secó conMgSO4 y se concentró. Se purificó el residuo obtenido por cromatografía en gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/hexano (0~50%) para dar 1.12 g del producto deseado como un sólido blanco. MS (M+H)+= 474.2.
Paso 13-3, preparación de {1-[3-(3,5-difluoro-fenil)-6-(4,4,5,5-tetrametilo-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-quinolin-4-il]-piperidin-4-il]-carbamico éster tert-butilo del ácido: Se añadió a la solución de dioxano (15 mL) de {1-[6-cloro-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-4-il]-piperidin-4-il}-carbamico éster tert-butilo del ácido (0.9 g, 1.9 mmol), Pd2 (dba)3 (0.05 eq., 0.0.09 mmol, 87 mg), Xfos (0.10 eq., 0.19 mmol, 91 mg), bis(pincolato )diborano (2,0 eq., 3,8 mmol, 965 mg) y KOAc (3.0 eq., 5.1 mmol, 560 mg). Se burbujeó N2 a través de la solución de reacción durante 5 min y la mezcla resultante se calentó a 100 °C durante 3 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se separó la capa orgánica, se secó con MgSO4 y se concentró. Se purificó el residuo obtenido por cromatografía en gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/hexano (0~50%) para dar 0.87 g del producto deseado como un sólido blanco. MS (M+H)+= 566.5.
Paso 13-4 preparación de (1-{3-(3,5-difluoro-fenil)-6-[5-fluoro-4-(oxetan-3-iloxi)-piridin-3-il]-quinolin-4-il]-piperidin-4-il)-carbamico éster tert-butilo del ácido: Se añadió a una solución en THF (1.0 mL) de {1-[3-(3,5-difluoro-fenil)-6-(4,4,5,5-tetrametilo-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-quinolin-4-il]-piperidin-4-il}-carbamico éster tert-butílico del ácido (0.1 mmol, 56 mg), 3-bromo-5-fluoro-4-(oxetan-3-iloxi)-piridina (1.2 eq., 0.12 mmol, 30 mg), mezcla de tetrafluoroborato de tris(dibencilidenacetona)dipaladio/tri-tert-butilfosfonio (relación molar: 1/1.2) (0.05 eq., 0.005 mmol, 6.5 mg), K3 PO4 H2 O (3.0 eq., 0.3 mmol, 69 mg). Se burbujeó N2 a través de la solución de reacción durante 5 min y se añadieron 0.1 mL de agua. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con NH4 Cl saturado, NaHCO3 y salmuera. Se separó la capa orgánica, se secó con MgSO4 y se concentró. Se purificó el residuo obtenido por cromatografía en gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/hexano (0~50%) para dar 18 mg del producto deseado como un sólido blanco. MS (M+H)+= 607.2.
Paso 13-5, preparación de 1-13-(3,5-difluoro-fenil)-6-[5-fluoro-4-(oxetan-3-iloxi)-piridin-3-il]-quinolin-4-il}-piperidin-4-ilamina: Se añadió a la solución de diclorometano (0.5 mL) de (1-{3-(3,5-difluoro-fenil)-6-[5-fluoro-4-(oxetan-3-iloxi)-piridin-3-il]-quinolin-4-il}-piperidin-4-il)-carbamico éster tert-butilo del ácido (18 mg) y ácido trifluoroacético (0.3 mL) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentró y purificó la solución de reacción y por cromatografía de fase inversa C18 eludiendo con MeCN/agua (0~40%). Se combinaron las fracciones puras, se neutralizaron con NaHCO3 saturado/NaCl, se extrajo con acetato de etilo y se secó con MgSO4. Se concentró la solución orgánica para dar 7 mg del compuesto final. MS (M+H)+= 507.4.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar a la descrita en el Ejemplo 13, sustituyéndolos con reactivos y sustratos apropiados según se requería:
Figure imgf000171_0001
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar a la descrita en el Ejemplo 13 usando sustratos y reactivos apropiados. Por ejemplo, para el acoplamiento de Suzuki descrito en el Paso 13-4 se llevó a cabo usando Pd(amfos)Cl2 como catalizador en presencia de K2 CO 3 en dioxano/agua al calentar a 100 °C y se eliminó el grupo protector Boc con HCl o TFA:
Figure imgf000171_0002
Ejemplo 14: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-[3-fluoro-5-(oxetan-3-iloxi)fenil]quinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo (Compuesto de Referencia no. 2-69)
Figure imgf000172_0001
Paso 14-1, preparación de {1-[6-cloro-3-(3-fluoro-5-hidroxi-fenil)-quinolin-4-il]-piperidin-4-il}-carbamico éster tert-butilo del ácido, a una solución en THF (10 mL) de [1-(3-bromo-6-doro-quinolin-4-il)-piperidin-4-il]-carbámico éster tert-butilo del ácido (del paso 13-1) (660 mg, 1.50 mmol), ácido 3-fluoro-5-hidroxifenilborónico (1.5 eq., 2.25 mmol, 351 mg), mezcla de tetrafluoroborato de tris(dibencilidenacetona)dipaladio/tri-tert-butilfosfonio (relación molar: 1/1.2) (0.05 eq., 0.075 mmol, 75 mg), y K3 PO4 H2O (3.0 eq., 4.5 mmol, 1.03 g). Se burbujeó N2 a través de la solución de reacción durante 5 min y se añadieron 1.0 mL de agua. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h y el análisis LCMS mostró una conversión completa al producto deseado. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se separó la capa orgánica, se secó con MgSO4 y se concentró. Se purificó el residuo obtenido por cromatografía en gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/hexano (0~50%) para dar 561 g del producto deseado como un sólido blanco. MS (M+H)+ = 472.3.
Paso 14-2, preparación de {1-[6-(3-ciano-2-methoximethoxi-fenil)-3-(3-fluoro-5-hidroxi-fenil)-quinolin-4-il]-piperidin-4-il]-carbamico éster tert-butilo del ácido: Se añadió a la solución de dioxano (4 mL) de {1-[6-cloro-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-quinolin-4-il]-piperidin-4-il}-carbamico éster tert-butilo del ácido(0.64 mmol,300 mg), Pd(anfos)Cl2(0.10 eq., 0.064 mmol, 45 mg), 2-metoximetoxi-3-(4,4,5,5-tetrametilo-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo (1.5 eq., 1.0 mmol, 289 mg) y K2 CO 3 (1.5 eq., 1.0 mmol, 138 mg). Se burbujeó N2 a través de la solución de reacción durante 5 min y se añadieron 0.40 mL de agua. Se calentó la mezcla resultante a 95 °C durante 1 h y el análisis LCMS mostró que el material de partida se había consumido por completo. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se separó la capa orgánica, se secó con MgSO4 y se concentró. Se purificó el residuo obtenido por cromatografía en gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/hexano (0~50%) para dar 400 mg del producto deseado como un sólido amarillo. MS (M+H)+= 599.5.
Paso 14-3, preparación de (1-{6-(3-ciano-2-metoximetoxi-fenil)-3-[3-fluoro-5-(oxetan-3-iloxi)-fenil]-quinolin-4-il]-piperidin-4-il)-carbamico éster tert-butilo del ácido: Se añadió a la solución de DMF (1.0 mL) de {1-[6-(3-ciano-2-metoximetoxi-fenil)-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-quinolin-4-il]-piperidin-4-il}-carbamico éster tert-butilo del ácido (0.16 mmol, 100 mg), 3-tosiloxioxetano (10 eq., 1.6 mmol, 365 mg) y K2 CO 3 (10 eq., 1.6 mmol, 220 mg) en porciones. Se calentó la mezcla resultante a 80 °C durante 5 hrs. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se separó la capa orgánica, se secó con MgSO4 y se concentró. Se purificó el residuo obtenido por cromatografía en gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/hexano (0~50%) para dar 28 mg del producto deseado como un sólido blanco. MS (M+H)+= 655.2.
Paso 14-4, preparación de 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-[3-fluoro-5-(oxetan-3-iloxi)fenil]quinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo: Se añadió a la solución de diclorometano (1 mL) de {(1-{6-(3-ciano-2-metoximetoxi-fenil)-3-[3-fluoro-5-(oxetan-3-iloxi)-fenil]-quinolin-4-il}-piperidin-4-il)-carbamico éster tert-butilo del ácido (28 mg) y ácido trifluoroacético (0.2 mL) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentró y purificó la solución de reacción por cromatografía de fase inversa C18 eludiendo con MeCN/agua (0~40%). Se combinaron las fracciones puras, se neutralizaron con NaHCO3 saturado, se extrajeron con acetato de etilo y se secaron con MgSO4. Se concentró la solución orgánica para dar 8 mg del compuesto final. MS (M+H)+= 511.5.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar a la descrita en el Ejemplo 13, sustituyéndolos con reactivos y sustratos apropiados según se requería:
Figure imgf000172_0002
Ejemplo 15: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-{3-fluoro-5-[(1E)-(metoxiimino)metil]fenil}quinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo (Compuesto de Referencia no. 2-70)
Figure imgf000173_0001
Paso 15-1, preparación de {1-[6-doro-3-(3-fluoro-5-formil-fenil)-quinolin-4-il]-piperidin-4-il}-carbamico éster tert-butilo del ácido: Se añadió a una solución de THF (10 ml) de [1-(3-bromo-6-doro-quinolin-4-il)-piperidin-4-il]-carbámico éster de tert-butilo del ácido (del paso 13-1) (757 mg, 1.72 mmol), ácido 3-fluoro-5-formilfenilborónico (1.5 eq., 2.58 mmol, 433 mg), mezcla de tetrafluoroborato de tris(dibencilidenacetona)dipaladio/tri-tert-butilfosfonioo (relación molar: 1/1.2) (0.05 eq., 0.086 mmol, 86 mg), y K3 PO4 H2O (3.0 eq., 5.16 mmol, 1.18 g). Se burbujeó N2 a través de la solución de reacción durante 5 min y se añadieron 1.0 mL de agua. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h y el análisis LCMS mostró una conversión completa al producto deseado. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se separó la capa orgánica, se secó con MgSO4 y se concentró. Se purificó el residuo obtenido por cromatografía en gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/hexano (0~50%) para dar 440 mg del producto deseado como un sólido blanco. MS (M+H)+= 484.4.
Paso 15-2, preparación de {1-[6-(3-ciano-2-metoximetoxi-fenil)-3-(3-fluoro-5-formil-fenil)-quinolin-4-il]-piperidin-4-il}-carbamico éster tert-butilo del ácido: Se añadió a la solución de dioxano (5 mL) de {1-[6-cloro-3-(3-fluoro-5-formil-fenil)-quinolin-4-il]-piperidin-4-il}-carbamico éster tert-butilo del ácido (0.50 mmol, 241 mg) Pd(anfos)Cl2 (0 . 1 0 eq., 0,05 mmol, 35 mg), 2-metoximetoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo (1.5 eq., 0.75 mmol, 218 mg) y K2 CO 3 (1.5 eq., 0.75 mmol, 105 mg). Se burbujeó N2 a través de la solución de reacción durante 5 min y se añadieron 0.50 mL de agua. Se calentó la mezcla resultante a 95 °C durante 1 h y el análisis LCMS mostró que el material de partida se había consumido por completo. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se separó la capa orgánica, se secó con MgSO4 y se concentró. Se purificó el residuo obtenido por cromatografía en gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/hexano (0~50%) para dar 270 mg del producto deseado como un sólido amarillo. MS (M+H)+= 611.3.
Paso 15-3, preparación de (1-{ 6-(3-ciano-2-metoximetoxi-fenil)-3-r3-fluoro-5-(metoxiimino-metil)-fenil]-quinolin-4-il}-piperidin-4-il)-carbamico éster tert-butilo del ácido: Se añadió a la solución de diclorometano (1.0 mL) de {1-[6-(3-ciano-2-metoximetoxi-fenil)-3-(3-fluoro-5-formil-fenil)-quinolin-4-il]-piperidin-4-il}-carbamico éster tert-butilo del ácido (0.05 mmol, 30 mg), sal HCl de O-metil-hidroxilamina (2.0 eq., 0.10 mmol, 9 mg) y piridina (10 eq., 0.5 mmol, 0.02 mL). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 hrs y el análisis LCMS mostró que el material de partida se había consumido por completo. Se usó la solución de reacción cruda para el siguiente paso sin más purificación. MS (M+H)+= 640.5.
Paso 15-4, preparación de 3-[4-(4-aminopiperidin-1-yl)-3-{3-fluoro-5-[(1E)-(metoxiimino)metil]fenil}quinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo: Se añadió a la solución bruta obtenida del paso 15-3, ácido trifluoroacético (0.4 mL) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentró y purificó la solución de reacción y por cromatografía de fase inversa C18 eludiendo con MeCN/agua (0~40%). Se combinaron las fracciones puras, se neutralizaron con NaHCO3 saturado/NaCl, se extrajo con acetato de etilo y se secó con MgSO4. Se concentró la solución orgánica para dar 7 mg del compuesto final. MS (M+H)+= 496.5.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar a la descrita en el Ejemplo 15, sustituyéndolos con reactivos y sustratos apropiados según se requería:
Figure imgf000173_0003
Ejemplo 16: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-{3-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)metil]-5-fluorofenil]quinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo (Compuesto de Referencia no. 2-71)
Figure imgf000173_0002
Paso 16-1, preparación de (1-{6-(3-ciano-2-metoximetoxi-fenil)-3-[3-(3,3-difluoro-azetidin-1-ilmetil)-5-fluoro-fenil]-quinolin-4-il}-piperidin-4-il)-carbamico éster tert-butilo del ácido: Se añadió a la solución de diclorometano (1.0 mL) de {1-[6-(3-ciano-2-metoximetoxifenil)-3-(3-fluoro-5-formil-fenil)-quinolin-4-il]-piperidin-4-il}-carbamico éster tert-butilo del ácido (paso 15-2) (0.05 mmol, 30 mg), la sal de HCl de 3,3-difluoro-azetidina (6.0 eq., 0.30 mmol, 40 mg), trietilamina (6 eq., 0.3 mmol, 0.042 mL) y triacetoxiborohidruro de sodio (12 eq., 0,6 mmol, 130 mg). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 17 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con NH4 Cl sat. Se separó la capa orgánica, se secó con MgSO4 y se concentró. Se usó el residuo obtenido para el siguiente paso sin más purificación. MS (M+H)+= 688.4.
Paso 16-2, preparación de 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-{3-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)metil]-5-fluorofenil]quinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo: Se añadió a la solución de diclorometano (1.0 mL) del producto bruto obtenido en el paso 16-1, ácido trifluoroacético (0.2 mL) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentró y purificó la solución de reacción y por cromatografía de fase inversa C18 eludiendo con MeCN/agua (0~40%). Se combinaron las fracciones puras, se neutralizaron con NaHCO3 saturado/NaCl, se extrajo con acetato de etilo y se secó con MgSO4. Se concentró la solución orgánica para dar 7 mg del compuesto final. MS (M+H)+= 544.4.
Ejemplo 17: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-2-(metoximetoxi)benzonitrilo (Compuesto de Referencia no. 2-78)
Figure imgf000174_0001
Paso 17-1, preparación de 1-[6-cloro-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-4-il]-piperidin-4-ilamina: Se añadió a la solución de diclorometano (4.0 mL) de {1-[6-cloro-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-4-il]-piperidin-4-il}-carbamico éster tert-butilo del ácido (del Paso 13-2) (0.5 mmol, 233 mg), ácido trifluoroacético (1.0 mL) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con NaHCO3 saturado. Se separó la capa orgánica, se secó con MgSO4 y se concentró. Se usó el residuo obtenido para el siguiente paso sin más purificación. MS (M+H)+= 374.0.
Paso 17-2, preparación de 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-2-(metoximetoxi)benzonitrilo: Se añadió a la solución de dioxano (6 mL) de 1-[6-cloro-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-4-il]-piperidin-4-ilamina (0.50 mmol, 180 mg), Pd(anfos) Cl2 (0.10 eq., 0.05 mmol, 34 mg), 2-metoximetoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo (2.0 eq., 1.0 mmol, 289 mg) y K2CO3 (2.0 eq., 1.0 mmol, 138 mg). Se burbujeó N2 a través de la solución de reacción durante 5 min y se añadieron 0.60 mL de agua. Se calentó la mezcla resultante a 95 °C durante 1 h y el análisis LCMS mostró aproximadamente 50 % de conversión al producto deseado. Se añadieron Pd(anfos)Cl2 (0.10 eq., 0.05 mmol, 34 mg), 2-metoximetoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo (2.0 eq., 1.0 mmol,289 mg) y K2CO3 (2.0 eq., 1.0 mmol, 138 mg) y se calentó la mezcla resultante durante 1h más. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se separó la capa orgánica, se secó con MgSO4 y se concentró. Se purificó el residuo obtenido por cromatografía de fase inversa C18 eludiendo con MeCN/agua (0~40%). Se combinaron las fracciones puras, se neutralizaron con NaHCO3 saturado/NaCl, se extrajo con acetato de etilo y se secó con MgSO4. Se concentró la solución orgánica con HCl en éter (0.2 M, 0.7 mL) para dar 55 mg del producto deseado como sal de HCl. MS (M+H)+= 501.3.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar a la descrita en el Ejemplo 17, sustituyéndolos con reactivos y sustratos apropiados según se requería:
Figure imgf000174_0002
Ejemplo 18, 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-6-metoxiiminometil-fenol (Compuesto no. 2­ 81)
Figure imgf000175_0001
Paso 18-1, preparación de {1-[3-(3,5-difluoro-fenil)-6-(3-formil-2-hidroxi-fenil)-quinolin-4-il]-piperidin-4-il}-carbamico éster tert-butilo del ácido: Se añadió a la solución de dioxano (1 mL) de {1-[3-(3,5-difluoro-fenil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-quinolin-4-il]-piperidin-4-il}-carbamico éster tert-butilo del ácido (0.10 mmol, 57 mg) Pd(anfos)Cl2 (0.10 eq., 0.01 mmol, 7.8 mg), 3-bromo-2 -hidroxi-benzaldehído (2.0 eq., 0.2 mmol, 40 mg) y K2CO3 (2.0 eq., 0.2 mmol, 28 mg). Se burbujeó N2 a través de la solución de reacción durante 5 min y se añadieron 0.1 mL de agua. Se calentó la mezcla resultante a 95 °C durante 1 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con salmuera. Se separó la capa orgánica, se secó con MgSO4 y se concentró. Se purificó el residuo obtenido por cromatografía en gel de sílice eludiendo con EtOAc/hexano (0~40%) para dar 30 mg del producto deseado. MS (M+H)+= 560.23.
Paso 18-2, preparación de (1-{3-(3,5-difluoro-fenil)-6-[2-hidroxi-3-(metoxiimino-metil)-fenil]-quinolin-4-il}-piperidin-4-il)-carbamico éster tert-butilo del ácido : Se añadió a la solución de diclorometano (1.0 mL) de {1-[3-(3,5-difluoro-fenil)-6-(3-formil-2-hidroxifenil)-quinolin-4-il]-piperidin-4-il}-carbamico éster tert-butilo del ácido (30 mg, 0.054 mmol), la sal de HCl de O-metil-hidroxilamina (2.0 eq., 0.10 mmol, 9 mg) y piridina (10 eq., 0.5 mmol, 0.04 mL). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 hrs y el análisis por LCMS mostró que el material de partida se había consumido por completo. Se usó la solución de reacción cruda para el siguiente paso sin más purificación. MS (M+H)+= 589.5.
Paso 18-3, preparación de 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-6-metoxiiminometil-fenol: Se añadió a la solución bruta obtenida del paso 18-2, ácido trifluoroacético (0.5 mL) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentró y purificó la solución de reacción y por cromatografía de fase inversa C18 eludiendo con MeCN/agua (0~40%). Se combinaron las fracciones puras, se neutralizaron con NaHCO3 saturado/NaCl, se extrajo con acetato de etilo y se secó con MgSO4. Se concentró la solución orgánica para dar 6 mg del compuesto final. MS (M+H)+= 489.4.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar a la descrita en el Ejemplo 18, sustituyéndolos con reactivos y sustratos apropiados según se requería:
Figure imgf000175_0002
Figure imgf000176_0002
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar al ejemplo 18 excepto que el acoplamiento de Suzuki se llevó a cabo utilizando mezcla de tetrafluoroborato de tris(dibencilidenacetona)dipaladio/tri-tert-butilfosfonio (relación molar: 1/1.2) catalizador en presencia de K3 PO4 H2O en THF/agua a temperatura ambiente:
Figure imgf000176_0003
Ejemplo 19, metil N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-4,6-difluorofenil]carbamato (Compuesto no. 2-83)
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Paso 19-1, preparación de {1-[6-(2-amino-3,5-difluoro-fenil)-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-4-il]-piperidin-4-il}-carbamico éster tert-butilo del ácido: Se añadió a la solución de dioxano (2 mL) de {1-[3-(3,5-difluoro-fenil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-quinolin-4-il]-piperidin-4-il}-carbamico éster tert-butilo del ácido (0.20 mmol, 112 mg) Pd(amfos)Cl2 (0.10 eq., 0.02 mmol, 15 mg), 2-bromo-4,6-difluoro-fenilamina (2.0 eq., 0.4 mmol, 84 mg) y K2 CO 3 (2.0 eq., 0.4 mmol, 56 mg). Se burbujeó N2 a través de la solución de reacción durante 5 min y se añadieron 0.5 mL de agua. Se calentó la mezcla resultante a 80 °C durante 1 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se separó la capa orgánica, se secó con MgSO4 y se concentró. Se purificó el residuo obtenido por cromatografía en gel de sílice eludiendo con EtOAc/hexano (0~40%) para dar 62 mg del producto deseado. MS (M+H)+= 567.4.
Paso 19-2, preparación de {1-[6-(3,5-difluoro-2-metoxicarbonilamino-fenil)-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-4-il]-piperidin-4-il]-carbamico éster tert-butilo del ácido: Se añadió a la solución de diclorometano (1.0) de {1-[6-(2-amino-3,5-difluorofenil)-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-4-il]-piperidin-4-il}-carbamico éster tert-butilo del ácido (30 mg, 0.05 mmol), piridina (13 eq., 0.0.65 mmol, 0.052 mL) y cloroformiato de metilo (6.0 eq., 0.30 mmol, 0.03 mL). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 hrs y el análisis por LCMS mostró que el material de partida se había consumido por completo. Se usó la solución de reacción cruda para el siguiente paso sin más purificación. MS (M+H)+= 625.6.
Paso 19-3, preparación de metil N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-4,6-difluorofenil}carbamato: Se añadió a la solución bruta obtenida del paso 19-2 ácido trifluoroacético (0.3 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentró y purificó la solución de reacción por cromatografía de fase inversa C18 eludiendo con MeCN/agua (0~40%). Se combinaron las fracciones puras, se neutralizaron con NaHCO3 saturado/NaCl, se extrajo con acetato de etilo y se secó con MgSO4. Se concentró la solución orgánica con HCl en EtOEt para dar 7 mg del producto deseado como sal de HCl. MS (M+H)+= 525.3.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar a la descrita en el Ejemplo 19, sustituyéndolos con reactivos y sustratos apropiados según se requería:
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Ejemplo 20, 3-(4-{3-[(1S)-1-ammopropil]azetidin-1-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il)-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo (Referencia Compuesto no. 2-82)
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Paso 20-1, preparación de 3-[(R )-(2-metil-propano-2-sulfinilimino)-metil]-azetidina-1-carboxílico éster tert-butilo del ácido: Se añadió a una solución de éster tert-butilo del ácido 3-formil-azetidina-1-carboxílico (500.0 mg, 2.700 mmol) y amida del ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico (327.2 mg, 2.700 mmol) en DCM (5 mL) bajo nitrógeno, sulfato de cobre (II) anhidro (948.0 mg, 5.940 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se filtró la mezcla a través de Celite y se concentró el filtrado al vacío hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título bruto como una goma incolora. (M+1)+: 289.3.
Paso 20-2, preparación de 3-[( S )-1-(( R )-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-propil]-azetidina-1-carboxílico éster tertbutilo del ácido: Se añadió a una solución del crudo anterior 3-[((R)-2-metilpropano-2-sulfinilimino)-metil]-azetidina-1-carboxílico éster de tert-butilo del ácido( 2.700 mmol) (del Paso 20-1) en DCM (20 mL) bajo nitrógeno a -78 °C, gota a gota solución de bromuro de etilmagnesio 0.9 M en THF (4.5 mL, 4.05 mmol). Se agitó la mezcla a -78°C durante 4 hrs. Se inactivó la mezcla conNH4 Cl (ac) saturado y se calentó a temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla con DCM (1x) y se concentró la capa orgánica al vacío hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título que contenía 32 % de (R,R)-diastereoisómero (738.1 mg, 2.317 mmol, 85.8 % rendimiento) como una goma incolora. MS (M+1)+: 319.2.
Paso 20-3, preparación de 3-(( S)-1-amino-propil)-azetidina-1-carboxílico éster tert-butilo del ácido: Se añadió a una solución de 3-[( S )-1-(( R )-2-metil-propano -2-sulfinilamino)-propil]-azetidina-1-carboxílico éster de tert-butilo del ácido (300.0 mg, 0.942 mmol) (del Paso 20-2) en MeOH (5 mL) a 0 °C, se agregó una solución de HCl 4 N en dioxano (0.31 mL) y se agitó la mezcla a 0 °C durante 5 h. Se inactivó la mezcla conNaHCO3 (ac) saturado y se extrajo con DCM (2x). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2 SO 4 anhidro y se concentraron in vacuo hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título crudo como una goma blanquecina. MS (M+1)+: 215.0.
Paso 20-4, preparación de éster 3-(( S )-1-benciloxicarbonilamino-propil)-azetidina-1-carboxílico tert-butilo del ácido: Se añadió a una solución del 3-((S )-1-amino-propil)-azetidina-1-carboxílico éster tert-butilo del ácido crudo (del Paso 20-3) en DCM (5 mL), éster bencílico del ácido carbónico 2 ,5-dioxo-pirrolidin-1-il éster (330,0 mg, 1,324 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se inactivó la mezcla con agua y la capa orgánica se separó y se concentró al vacío hasta sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice para producir el compuesto del título (222.2 mg, 0.638 mmol, 67.7 % rendimiento) como una goma incolora. MS (M+1)+: 349.6. Paso 20-5, preparación de ((S)-1-azetidin-3-il-propil)-carbámico éster bencílico del ácido: Se añadió a una solución de 3-(( S )-1-benciloxicarbonilamino-propil)-azetidina-1-carboxílico éster tert-butilo del ácido(222,2 mg, 0.638 mmol) (del Paso 3) en DCM (2.0 mL), TFA ( 0.5 mL). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. Se concentró la mezcla in vacuo hasta sequedad y se volvió a disolver en EtOAc. Se lavó la solución orgánica con NaHCO3 (acuoso) saturado, se secó sobre Na2 SO4 anhidro y se concentró in vacuo hasta sequedad para producir el compuesto del título bruto (158.4 mg, 100 % rendimiento) como una goma de color amarillo claro. MS (M+1)+: 249.2.
Ejemplo 21, 3-14-[(3R,4R)-4-amino-3-fluoropiperidin-l-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-2-hidroxibenzonitrilo (Compuesto no. 2-59)
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Paso 21-1, preparación de {1-[6-(3-ciano-2-metoximetoxi-fenil)-3-(3,5-difluorofenil)-quinolin-4-il]-3-fluoro-piperidin-4-il}-carbamico éster tert-butilo del ácido: Se añadió a la solución de dioxano (1.0 mL) de {1-[6-cloro-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-4-il]-3-fluoro-piperidin-4-il}-carbamico éster tert-butilo del ácido (preparado de forma similar al paso 13-2) (0.08 mmol, 40 mg) Pd(anfos)Ch (0.25 eq., 0.02 mmol, 15 mg), 2-metoximetoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo (2.0 eq., 0.16 mmol, 47 mg) and K2 CO 3 (2.3 eq., 0.18 mmol, 25 mg). Se burbujeó N2 a través de la solución de reacción durante 5 min y se añadieron 0.10 mL de agua. Se calentó la mezcla resultante a 100 °C durante 1 h y el análisis LCMS mostró que el material de partida se había consumido por completo. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se separó la capa orgánica, se secó con Na2 SO4 y se concentró. Se purificó el residuo obtenido por cromatografía en gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/hexano (0~50%) para dar 25 mg del producto deseado como un sólido amarillo. MS (M+H)+= 619.6.
Paso 21-2, preparación de 3-{4-[(3R,4R)-4-amino-3-fluoropiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-2-hidroxibenzonitrilo: Se añadió a la solución de diclorometano (1.5 mL) de {1-[6-(3-ciano-2-metoximetoxi-fenil)-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-4-il]-3-fluoro-piperidin-4-il}-carbamico éster tert-butilo del ácido, ácido trifluoroacético (0.5 mL) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentró y purificó la solución de reacción por cromatografía de fase inversa C18 eludiendo con MeCN/agua (0~40%). Se combinaron las fracciones puras, se neutralizaron con NaHCO3 saturado/NaCl, se extrajo con acetato de etilo y se secó con MgSO4. Se concentró la solución orgánica para dar 9 mg del compuesto final. MS (M+H)+= 475.3.
Se preparó el Compuesto 2-92 de manera similar al Compuesto 2-59, excepto que el acoplamiento de Suzuki se llevó a cabo usando catalizador de Pd(amfos)Cl 2 en presencia de K2 CO 3 en dioxano/agua al calentar a 100 °C. (M+H)+= 481.5.
Ejemplo 22: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-2-[(2-metoxietoxi)metoxi]benzonitrilo (Compuesto de Referencia no. 2-87)
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Paso 22-1, preparación de N-[1-(6-{3-ciano-2-[(2-metoxietoxi)metoxi] fenil}-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il)piperidin-4-il]carbamato de tert-butilo: Se añadió a una solución de diclorometano (5.0 mL) de {1-[6-(3-ciano-2-hidroxi-fenil)-3-(3,5-difluoro-fenil)-quinolin-4-il]-piperidin-4-il}-carbamico éster tert-butilo del ácido (300 mg, 0.54 mmol), N,N-diisopropiletilamina (1.5 eq., 0.81 mmol, 0.133 mL) y cloruro de 2-metoxietoximetilo 1.1 eq., 0.60 mmol, 0.0675 mL) a 0 °C . Se agitó la mezcla resultante a la misma temperatura durante 2 h. Se diluyó la solución de reacción con diclorometano, se lavó con NH4 O saturado y se secó con Na2 SO 4. Se concentró la capa orgánica y se purificó por cromatografía en gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/hexano (0~50%) para dar 187 mg del producto deseado como aceite amarillo. MS (M+H)+= 645.6.
Paso 22-2, preparación de 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-2-[(2-metoxietoxi)metoxi]benzonitrilo: Se añadió a la solución de diclorometano (5.0 mL) de tert-butilo N-[1-(6-{3-ciano-2-[(2-metoxietoxi)metoxi]fenil} -3 -(3,5 -difluorofenil)quinolin-4-il)piperidin-4-il]carbamato (187 mg, 0.29 mmol), ácido trifluoroacético (0.5 mL) y se agitó la mezcla resultante a 0 °C durante 0.5 h. Se añadieron 0.5 ml adicionales de ácido trifluoroacético y se agitó la solución de reacción a 0 °C durante 1 h. Se diluyó la solución de reacción con diclorometano, se lavó con NaHCO3 saturado, se secó con Na2 SO 4 y se concentró. Se purificó el residuo obtenido por cromatografía de fase inversa C18 eludiendo con MeCN/agua (0~40 %). Se combinaron las fracciones puras que contenían el producto deseado, se neutralizaron con NaHCO3 saturado/NaCl, se extrajo con acetato de etilo y se secó con MgSO4. MS (M+H)+= 545.4.
Ejemplo 23: trans-3-{4-amino-3-metoxipiperidin-1-il]-3-(3,5-diftuorofenil)quinolin-6-il]-2-(metoximetoxi)benzonitrilo (Compuesto no. 2-84)
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Paso 23-1, preparación de N-(1-16-[3-ciano-2-(metoximetoxi)fenil]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il}-3-metoxipiperidin-4-il)carbamato de trans-tert-butilo: Se añadió a la solución de dioxano (6,6 ml) de N-{1-[6-cloro-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]-3-metoxipiperidin-4-il}carbamato de trans-tert-butilo (0.686 mmol, 346 mg) (preparado de forma similar al compuesto descrito en el Ejemplo 13, Paso 13-2 pero utilizando N-(3-metoxipiperidin-4-il)carbamato de trans-tert-butilo, sPd(anfos)Cl2 (0.20 equiv., 0.13 mmol, 97 mg), 2-metoximetoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo (2.0 eq., 1.36 mmol, 418 mg) y K2 CO 3 (3.0 eq., 2.06 mmol, 284 mg). Se burbujeó N2 a través de la solución de reacción durante 5 min y se añadieron 0.66 mL de agua. Se calentó la mezcla resultante a 100 °C durante 1 h y el análisis LCMS mostró que el material de partida se había consumido por completo. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se separó la capa orgánica, se secó con Na2 SO 4 y se concentró. Se purificó el residuo obtenido por cromatografía en gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/hexano (0~50%) para dar 273 mg del producto deseado como espuma amarilla. MS (M+H)+= 631.5.
Paso 23-2, preparación de trans-3-{4-amino-3-metoxipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-2-(metoximetoxi)benzonitrilo: Se añadió a la solución de diclorometano (5.0 mL) de N-(1-{6-[3-ciano-2-(metoximetoxi)fenil]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il}-3-metoxipiperidin-4-il)carbamate de trans-tert-butilo (188 mg, 0.30 mmol), ácido trifluoroacético (0.23 mL) en 1.0 mL de diclorometano a 0 °C. Después de 0.5 h, se añadieron 0.5 mL adicionales de ácido trifluoroacético y se agitó la solución de reacción a 0 °C durante 1 h. Se diluyó la solución de reacción con diclorometano, se lavó con NaHCO3 saturado, se secó con Na2 SO 4 y se concentró. Se purificó el residuo obtenido por cromatografía en gel de sílice eludiendo con MeOH/DCM (0~10%) para dar 24 mg del producto deseado. MS (M+H)+= 531.1.
Ejemplo 24, 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il] 6-(azetidina-1-carbonil)fenol (Compuesto de Referencia no. 2-88)
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Paso 24-1, preparación de 2-(azetidina-1-carbonil)-6-bromofenol: Se añadió a la solución en DMF (5 mL) de ácido 3-bromo-2-hidroxibenzonico (1.0 mmol, 217 mg), trietilamina (3.0 eq., 3.0 mmol, 0.415 mL), HATU (1.5 eq., 1.5 mmol, 570 mg) y la sal HCl de azetidina (1.5 eq., 1.5 mmol, 141 mg). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se separó la capa orgánica, se secó con Na2 SO4 y se concentró. Se purificó el residuo obtenido por cromatografía en gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/hexano (0~50%) para dar 95 mg del producto deseado como espuma amarilla. MS (M+H)+= 631.5.
Paso 24-2, preparación de N-(1-{6-[3-(azetidina-1-carbonil)-2-hidroxifenil]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-4-il }piperidin-4-il)carbamato de tert-butilo: Se añadió a la solución en dioxano (2.0 mL) de 2-(azetidina-1-carbonil)-6-bromofenol (0.2 mmol, 52 mg), Pd(anfos)Cl2 (0.10 eq., 0.02 mmol, 14 mg), N-{1-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-6-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) quinolin-4-il]piperidin-4-il}carbamato de tert-butilo (1.0 eq., 0.2 mmol, 112 mg)(preparado de forma similar al compuesto descrito en el Ejemplo 13, Paso 13-3) y K2 CO 3 (2.5 eq., 0.5 mmol, 67 mg). Se burbujeó N2 a través de la solución de reacción durante 5 min y se añadieron 0.20 mL de agua. Se calentó la mezcla resultante a 100 °C durante 1 h y el análisis LCMS mostró que el material de partida se había consumido por completo. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con salmuera. Se separó la capa orgánica , se secó con Na2 SO4 y se concentró. Se purificó el residuo obtenido por cromatografía en gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/hexano (0~50%) para dar 40 mg del producto deseado. MS (M+H)+= 611.4.
Paso 24-3, preparación de 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il] 6-(azetidina-1-carbonil)fenol: Se añadió a la solución de diclorometano (1.0 mL) de N-(1-{6-[3-(azetidina-1-carbonil)-2-hidroxifenil]-3-(3-fluoro-5 -metilfenil)quinolina-4-il}piperidin-4-il)carbamato de tert-butilo (40 mg), ácido trifluoroacético (0.3 mL) de y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentró la solución de reacción y se purificó por cromatografía de fase inversa C18 eludiendo con MeCN/agua (0~40%). Se combinaron las fracciones puras , se neutralizaron con NaHCO3 saturado/NaCl, se extrajo con acetato de etilo y se secó con MgSO4. Se concentró la solución orgánica con HCl en EtOEt (2.0 M, 0.5 mL) para dar 8 mg del compuesto final como sal de HCl. MS (M+H)+= 511.5.
Ejemplo 25, 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-5-cloro-4-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo (Compuesto no. 2 -147)
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Paso 25-1, preparación de 3-bromo-5-cloro-4-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo: Se añadió a la solución de diclorometano (15 mL) de 4-cloro-2,5-difluorofenol (803 mg, 4.46 mmol), gota a gota bromo (1.2 eq., 5.35 mmol, 0.28 mL) en 5 mL de diclorometano. Se calentó la mezcla resultante o a 40 °C en un tubo sellado durante 2 h. Se diluyó la solución de reacción con diclorometano, se lavó con salmuera, se secó con Na2 SO4 y se concentró. Se suspendió el residuo obtenido en acetato de etilo/hexano (1:4) durante 1 hora y se filtró para dar 940 mg del producto deseado.
Paso 25-2, preparación de 3-bromo-5-cloro-4-fluoro-2-[(2-metoxietoxi)metoxi]benzonitrilo: Se añadió a la solución de diclorometano (40 mL) de 3-bromo-5-cloro-4-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo (940 mg, 3,76 mmol), N,N-diisopropiletilamina (1.5 eq., 5.64 mmol, 0.93 mL) y cloruro de 2-metoxietoximetilo (1.5 eq., 5.64 mmol, 0.64 mL) a 0 °C. Se agitó la mezcla resultante a la misma temperatura durante 2 h. Se diluyó la solución de reacción con diclorometano, se lavó con solución saturada de NH4 Cl, y se secó con Na2 SO4. Se concentró la capa orgánica y se purificó por cromatografía en gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/hexano (0~15%) para dar 939 mg del producto deseado como un sólido blanco.
Paso 25-3, preparación de N-[1-(6-13-cloro-5-ciano-2-fluoro-6-[(2-metoxietoxi)metoxi]fenil]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il)piperidin-4-il]carbamato de tert-butilo: Se añadió a una solución en THF (2.0 mL) de N-{1-[3-(3,5-difluoro-fenil)-6-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolin-4-il]piperidin-4-il}carbamato de tert-butilo (0.21 mmol, 121 mg, step 13-3),3-bromo-5-cloro-4-fluoro-2-[(2-metoxietoxi)metoxi]benzonitrilo (2.0 eq., 0.21 mmol, 142 mg), mezcla de tris(dibencilidenacetona)dipaladio/tetrafluoroborato de tri-tert-butilfosfonio (relación molar: 1/1.2) (0.05 eq., 0.01 mmol, 14 mg), K3 PO4 H2O (3.0 eq., 0.63 mmol, 148 mg). Se burbujeó N2 a través de la solución de reacción durante 5 min y se añadieron 0.2 mL de agua. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con solución saturada de NH4 Cl, NaHCO3 y salmuera. Se separó la capa orgánica , se secó con Na2 SO4 y se concentró. Se purificó el residuo obtenido por cromatografía en gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/hexano (0~40%) para dar 24 mg del producto deseado como un sólido amarillo. MS (M+H)+= 697.5.
Paso 25-4, preparación de 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-5-cloro-4-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo: Se añadió a la solución de diclorometano (1.0 mL) de N-[1-(6-{3-cloro-2,5-difluoro-6-[(2-metoxietoxi)metoxi]fenil}-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il)piperidin-4-il]carbamato de tert-butilo (24 mg), ácido trifluoroacético (0.3 mL) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentró la solución de reacción y se purificó por cromatografía de fase inversa C18 eludiendo con MeCN/agua (0~40%). Se combinaron las fracciones puras , se neutralizaron con NaHCO3 saturado/NaCl, se extrajo con acetato de etilo y se secó con MgSO4. Se concentró la solución orgánica con HCl en EtOEt (2.0 M, 0.2 mL) para dar 4,4 mg del compuesto final como sal de HCl. MS (M+H)+= 509.2.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar a la descrita en el Ejemplo 25, sustituyéndolos con reactivos y sustratos apropiados según se requería:
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Ejemplo 26, 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-4,6-difluorofenil}-3-metoxiurea (Compuesto no. 2-139)
Figure imgf000181_0001
Paso 26-1, preparación de N-{1-[6-(2-amino-3,5-difluorofenil)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]piperidin-4-ilo }carbamato de tert-butilo: Se añadió a la solución de dioxano (2-0 mL) de N-{1-[3-(3,5-difluoro-fenil)-6-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolin-4-il]piperidin-4-il}carbamato de tert-butilo (1.0 eq., 0.2 mmol, 112 mg, Paso13-3), Pd(anfos)Cl2 (0.10 eq., 0.02 mmol, 14 mg), 2-bromo-4,6-difluoro-fenilamina (0.4 mmol, 80 mg) y K2 CO 3 (2.5 eq., 0.5 mmol, 67 mg). Se burbujeó N2 a través de la solución de reacción durante 5 min y se añadieron 0.20 mL de agua. Se calentó la mezcla resultante a 100 °C durante 1 h y el análisis LCMS mostró que el material de partida se había consumido por completo. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con salmuera. Se separó la capa orgánica , se secó con Na2 SO4 y se concentró. Se purificó el residuo obtenido por cromatografía en gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/hexano (0~50%) para dar 29 mg del producto deseado. MS (M+H)+= 567.4.
Paso 26-2, preparación de N-{1-[6-(3,5-difluoro-2-isocianatofenil)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]piperidin-4-il }carbamato de tert-butilo: Se disolvió N-{1-[6-(2-amino-3,5-difluorofenil)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]piperidin-4-il}carbamato de tert-butilo (29 mg, 0.051 mmol) en 0.5 mL de diclorometano seguido de la adición de trietil amina (2.2 eq., 0.11 mmol, 0.016 mL). Se añadió la mezcla resultante a la solución de diclorometano (0.5 mL) de trifosgeno (0.4 eq., 0.02 mmol, 6.0 mg) a 0 °C gota a gota. Después de 15 min, se calentó la solución de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 0.5 h. Se usó la solución de reacción cruda para el siguiente paso sin más purificación. Paso 26-3, preparación de N-[1-(6-{3,5-difluoro-2-[(metoxicarbamoil)amino]fenil}-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il)piperidin-4-il]carbamato de tert-butilo: Se añadió a la solución de DMF anhidra (1.0 mL) de sal HCl de O-metilhidroxilamina (3.0 eq., 0.15 mmol, 13 mg), trietil amina 4.4 eq., 0.20 mmol, 0.032 mL). Se enfrió la suspensión resultante a 0 °C y se añadió gota a gota la solución de reacción bruta del paso 26-2. Se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 10 min y el análisis LCMS mostró que el material de partida se había consumido por completo. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se separó la capa orgánica , se secó con MgSO4 , se concentró y se secó a alto vacío para dar 23 mg del producto deseado. Se usó este material para el siguiente paso sin más purificación. MS (M+H)+= 640.4.
Paso 26-4, preparación de 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-4,6-difluorofenil}-3-metoxiurea: Se añadió a la solución de diclorometano (1.0 mL) de N-[1-(6-{3,5-difluoro-2-[(metoxicarbamoil)amino]fenil}-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il)piperidin-4-il]carbamato de tert-butilo (23 mg), ácido trifluoroacético (0.3 mL) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentró la solución de reacción y se purificó por cromatografía de fase inversa C18 eludiendo con MeCN/agua (0~40%). Se combinaron las fracciones puras , se neutralizaron con NaHCO3 saturado/NaCl, se extrajo con acetato de etilo y se secó con MgSO4. Se concentró la solución orgánica con HCl en EtOEt (2.0 M, 0.5 mL) para dar 8,0 mg del compuesto final como sal de HCl. MS (M+H)+= 540.4.
Se prepararon los siguientes compuestos utilizando métodos similares a los descritos en el Ejemplo 26 y sustituyéndolos con reactivos y sustratos apropiados según se requería. Se prepararon los compuestos 2-215, 2-237 tratando los intermedios de anilina correspondientes con 3-metoxi-1-(4-nitrofenil)urea en dioxano como paso alternativo al Paso 26-2.
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Ejemplo 27, N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-6-cianofenil}carbamato de metilo (Compuesto no. 2-148 )
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Paso 27-1 preparación de N-{2-[4-(4-{[(tert-butoxi)carbonil]amino}piperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il ]-6-cianofenil}carbamato de metilo: Se añadió la solución de diclorometano (0.9 mL) de N-{ 1-[6-(3-ciano-2-isocianatofenil)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]piperidin-4-il} carbamato de tert-butilo (0.065 mmol, preparada de manera similar al Ejemplo 26, paso 26-2) en 1.0 mL de MeOH a 0 °C y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 0.5 h. Se concentró la solución de reacción y se secó a alto vacío para dar 25 mg del producto deseado. Se usó este material para el siguiente paso sin más purificación. MS (M+H)+= 614.5.
Paso 27-2, preparación de N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-6-cianofenil}carbamato de metilo: Se añadió a la solución de diclorometano (1.0 mL) de metil N-{2-[4-(4-{[(tert-butoxi)carbonil]amino}pipendin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-6-cianofenil}carbamato (25 mg), ácido trifluoroacético (0.3 mL) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentró la solución de reacción y se purificó por cromatografía de fase inversa C18 eludiendo con MeCN/agua (0~40%). Se combinaron las fracciones puras , se neutralizaron con NaHCO3 saturado/NaCl, se extrajo con acetato de etilo y se secó con MgSO4. Se concentró la solución orgánica con HCl en EtOEt (2.0 M, 0.5 mL) para dar 5,8 mg del compuesto final como sal de HCl. MS (M+H)+= 514.5.
Se prepararon los siguientes compuestos usando métodos similares a los descritos en el Ejemplo 27 y sustituyéndolos con reactivos y sustratos apropiados según se requería.
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Ejemplo 28, trans-4-amino-1-[6-(3-ciano-2-hidroxifenil)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]piperidina-3-carboxilato de metilo (Compuesto no. 2 -143)
Figure imgf000184_0001
Paso 28-1, preparación de trans-1-(6-bromo-3-cloroquinolin-4-il)-4-{[(tert-butoxi)carbonil]amino}piperidina-3-carboxilatode metilo: de 6-bromo-3,4-didoroquinolina (225,1 mg, 0,813 mmol) y trans-tertbutoxi)carbonil]amino}piperidina-3-carboxilato de metilo (140.0 mg, 0.542 mmol, se preparó el compuesto del título como un sólido marrón claro usando un método similar al descrito en el "Ejemplo 4, Paso 4-1". MS (M+1)+= 499.8. Paso 28-2, preparación de trans-4-{[(tert-butoxi)carbonil]amino}-1-{3-cloro-6-[3-ciano-2-(metoximetoxi)fenil]quinolin-4-il}piperidina-3-carboxilato de metilo. de trans-1-(6-bromo-3-cloroquinolina-4-il)-4-{[(tertbutoxi)carbonil]amino}piperidina-3-carboxilato de metilo (108.0 mg, 0.217 mmol) y 2-(metoximetoxi)-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (74.8 mg, 0.260 mmol), se preparó el compuesto del título como una goma de color marrón claro usando un método similar al descrito en el "Ejemplo 12, Paso 12-3". MS (M+1)+= 581.1.
Paso 28-3, preparación de trans-4-{[(tert-butoxi)carbonil]amino}-1-{6-[3-ciano-2-(metoximetoxi)fenil]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il}piperidina-3-carboxilato de metilo: de trans-4-{[(tert-butoxi)carbonil]amino}-1-{3-cloro-6-[3-ciano-2-(metoximetoxi)fenil]quinolin-4-il}piperidina-3-carboxilato de metilo (125.9 mg, 0.217 mmol) y (ácido 3 ,5-difluorofenil)borónico (51.4 mg, 0.326 mmol), se preparó el compuesto del título como una goma de color amarillo claro usando un método similar al descrito en el "Ejemplo 12, Paso 12-4". MS (M+1)+= 659.5.
Paso 28-4, preparación de trans-4-amino-1-[6-(3-ciano-2-hidroxifenil)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]piperidina-3-carboxilato de metilo: De trans-4-{[(tert-butoxi)carbonil]amino}-1-{6-[3-ciano-2-(metoximetoxi)fenil]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il}piperidina-3-carboxilato de metilo (14,0 mg, 0,0213 mmol), se preparó el compuesto del título como un sólido amarillo usando un método similar al descrito en el "Ejemplo 5, Paso 5-6". MS (M+1)+= 515.5.
Se prepararon los siguientes compuestos utilizando métodos similares a los descritos en el Ejemplo 28 y sustituyéndolos con reactivos y sustratos apropiados según se requería.
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Ejemplo 29, ácido trans-4-amino-1-{6-[3-ciano-2-(metoximetoxi)fenil]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]piperidin-3-carboxílico (Compuesto de Referencia no. 2-145)
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Paso 29-1, preparación de ácido trans-4-{[(tert-butoxi)carbonil]amino}-1-{6-[3-ciano-2-(metoximetoxi)fenil]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]piperidina-3-carboxílico: Se añadió a una solución de trans-4-{[(tert-butoxi)carbonil]amino}-1-{6-[3-ciano-2-(metoximetoxi)fenil]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il}piperidina-3-carboxilato de metilo (106.0 mg, 0.161 mmol) en una mezcla de disolventes de THF/MeOH/H2O (3:1:1, 2 mL) a 0 °C, monohidrato de hidróxido de litio (33.8 mg, 0.805 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se neutralizó la mezcla con HCl 1 N (ac) y se concentró para eliminar el disolvente orgánico. Se diluyó el residuo acuoso con agua y se acidificó con HCl 1 N (ac) hasta pH 3. Se recogió el sólido mediante filtración al vacío y se lavó con agua para dar el compuesto del título (74.4 mg, 0.115 mmol, 71.4 % de rendimiento) como un sólido amarillo. (M+1)+= 645.3.
Paso 29-2, preparación de trans-4-amino-1-{6-[3-ciano-2-(metoximetoxi)fenil]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]piperidina-3-carboxílico: de ácido trans-4-{[(tert-butoxi)carbonil]amino}-1-{6-[3-ciano-2-(metoximetoxi)fenil]-3-(3,5 difluorofenil)quinolin-4-il}piperidina-3-carboxílico (15.0 mg, 0.0233 mmol), se preparó el compuesto del título como un sólido amarillo usando un método similar al descrito en el "Ejemplo 5, Paso 5-6". MS (M+1)+= 501.2.
Ejemplo 30, trans-4-Amino-1-[6-(3-ciano-2-hidroxifenil)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]piperidina-3-carboxamida (Compuesto no 2-146)
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Paso 30-1, preparación de N-trans-3-carbamoil-1-{6-[3-ciano-2-(metoximetoxi)fenil]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il}piperidin-4-il]carbamato de tert-butilo: Se añadió a una solución de ácido trans-4-{[(tert-butoxi)carbonil]amino}-1-{6-[3-ciano-2-(metoximetoxi)fenil]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il}piperidina-3-carboxílico (30.0 mg, 0.0465 mmol) y hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (26.5 mg, 0.0617 mmol) en DMF (2 mL) en un tubo sellado , diisopropiletilamina (0.12 mL, 0.689 mmol). Después de agitar a TA durante 5 min, se añadió cloruro de amonio (24.9 mg, 0.465 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se purificó la mezcla por cromatografía en columna de fase inversa (neutralizada con NaHCO3 saturado (ac)) para proporcionar el compuesto del título (19.4 mg, 0.0301 mmol, 64.7 % de rendimiento) como un sólido amarillo. MS (M+1)+= 644.1.
Paso 30-2, preparación de trans-4-amino-1-[6-(3-ciano-2-hidroxifenil)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]piperidina-3-carboxamida: de N-[trans-3-carbamoil-1-{6-[3-ciano-2-(metoximetoxi)fenil]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il}piperidin-4-il]carbamato de tert-butilo (19.4 mg, 0.0301 mmol), se preparó el compuesto del título como un sólido amarillo usando un método similar al descrito en el "Ejemplo 5, Paso 5-6". MS (M+1)+= 500.3.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar a la descrita en el Ejemplo 30, sustituyéndolos con reactivos y sustratos apropiados según se requería.
Figure imgf000185_0003
Ejemplo 31, trans-4-Amino-1-[6-(3-ciano-2-hidroxifenil)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]-N-metilpiperidina-3-carboxamida (Compuesto no. 2-149)
Figure imgf000185_0002
Paso 31-1, Preparación de N-[trans-1-{6-[3-ciano-2-(metoximetoxi)fenil]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il}-3-{[(4-metoxifenil)metil](metil)carbamoil}piperidin-4-il]carbamato de tert-butilo: de ácido trans-4-{[(tert-butoxi)carbonil]amino}-1-{6-[3-ciano-2-(metoximetoxi)fenil]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il}piperidina-3-carboxílico (28.4 mg, 0.0441 mmol) y [(4-metoxifenil)metil](metil)amina (8.7 mg, 0.0575 mmol), se preparó el compuesto del título como un sólido amarillo usando un método similar al descrito en el "Ejemplo 24, Paso 24-1 ". MS (M+1)+= 778.4.
Paso 31-2, preparación de trans-4-amino-1-[6-(3-ciano-2-hidroxifenil)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]N--metilpiperidina-3-carboxamida: Se añadió aN-[trans-1-{6-[3-ciano-2-(metoximetoxi)fenil]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il}-3-{[(4-metoxifenil)metil](metil)carbamoil}piperidin-4-il]carbamato de tert-butilo (28.0 mg, 0.0360 mmol), (metilsulfanil)benceno (0.05 mL) y ácido 2,2,2-trifluoroacético (0.25 mL). Se calentó la mezcla a 80 °C durante la noche. Se concentró la mezcla in vacuo hasta sequedad y se purificó el residuo por cromatografía en columna de fase inversa (neutralizado con NaHCO3 saturado(ac)) para proporcionar el compuesto del título (5.9 mg, 0.0310 mmol, 86.1 % de rendimiento) como un sólido amarillo. MS (M+1)+= 514.0.
Ejemplo 32, trans-6-[3-(3,5-difluorofenil)-4-{octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]quinolin-6-il]-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-ona (Compuesto no. 2-80)
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Paso 32-1, preparación de 6-(6-bromo-3-doroquinolin-4-il)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolino-1-carboxilato de transtert-butilo: de 6-bromo-3,4-didoroquinolina (137 mg, 0.495 mmol) y octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato de trans-tert-butilo (100 mg, 0.413 mmol), se preparó el compuesto de título como una goma marrón usando un método similar al descrito en el "Ejemplo 4, Paso 4-1". Ms (M+1)+= 484.4.
Paso 32-2, preparación de 6-[3-cloro-6-(7-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-5-il)quinolin-4-il]-octahidro-1H-piridor[3,4-b]morfolina-1-carboxilato de trans-tert-butilo: de 6-(6-bromo-3-cloroquinolin-4-il)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato de trans-tert-butilo (112 mg, 0.232 mmol) y (77 mg, 0.278 mmol), se preparó el compuesto del título como un sólido amarillo usando un método similar al descrito en el "Ejemplo 4, Paso 4-3". MS (M+1)+= 554.4. Paso 32-3, 6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-(7-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-5-il)quinolin-4-il]-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato de trans-tert-butilo: de 6-[3-cloro-6-(7-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-5-il)quinolin-4-il]-octahidro -1H-pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato de trans-tert-butilo (123 mg, 0,223 mmol) y ácido 3,-5-difluorofenil borónico (70 mg, 0,443 mmol), se preparó el compuesto del título como un sólido amarillo usando un método similar al descrito en el "Ejemplo 4, Paso 4-3". MS (M+1)+: 632.5.
Paso 32-4, preparación de trans-6-[3-(3,5-difluorofenil)-4-{octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolina-6-il}quinolin-6-il]-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-ona: de 6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-(7-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-5-il)quinolina-4-il]-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato de trans-tert-butilo (76 mg, 0.120 mmol) y HCl en dioxano (4.0 M, 3.0 mL), se preparó el compuesto del título como un sólido amarillo utilizando un método similar al descrito en el "Ejemplo 5, Paso 5-6". MS (M+1)+= 532.1.
Ejemplo 33, trans-6-[3-(3,5-difluorofenil)-4-loctahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il}quinolin-6-il]piridina-2-carboxamida (Compuesto no 2-85)
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Paso 33-1, preparación de octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolina-1,6-dicarboxilato de trans-1-bencilo 6-tert-butilo: Se añadió a la solución de diclorometano (5.0 mL) de octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolina-6-carboxilato de trans-tert-butilo (400 mg, 1.81 mmol), benciloxicarbonil N-succinimida (1.3 eq., 2.35 mmol, 583 mg) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la solución de reacción y se purificó por cromatografía en gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/hexano (0-40%) para dar 540 mg del producto deseado como un aceite incoloro. MS (M+1)+= 377.4.
Paso 33-2, preparación de octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato de trans-bencilo: Se añadió a la solución en dioxano (1.5 mL) deoctahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolina-1,6-dicarboxilato de trans-1-bencilo 6-tert-butilo (500 mg, 1.33 mmol), HCl en dioxano (3.5 mL, 4.0 M) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 h. Se filtró la suspensión resultante y se recogió el sólido después de lavar con hexano para dar 375,5 mg del producto deseado como sal de HCl. MS (M+1)+= 277.0.
Paso 33-3, preparación de 6-(3-bromo-6-cloroquinolin-4-il)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-carboxilato de transbencilo: Se añadió a una solución anhidra en DMSO (5.0 mL) de 3-bromo-4,6-dicloro-quinolina (1.2 eq., 1.44 mmol, 399 mg), N,N-diisopropiletilamina (1.0 mL) y sal HCl de octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato de transbencilo (1.20 mmol, 376 mg). Se burbujeó N2 a través de la solución de reacción durante 5 min y se calentó la solución resultante a 130 °C durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano y se lavó con agua y salmuera. Se separó la capa orgánica , se secó con Na2 SO4 y se concentró. Se purificó el residuo obtenido por cromatografía de fase inversa C18 eludiendo con MeCN/agua (0~40%). Se combinaron las fracciones puras , se neutralizaron con NaHCO3 saturado/NaCl, se extrajo con acetato de etilo y se secó con MgSO4. Se concentró la solución orgánica y se secó a alto vacío para dar 239 mg del producto deseado. MS (M+H)+= 516.3.
Paso 33-4, preparación de 6-[6-cloro-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolino-1-carboxilato de trans-bencilo: de 6-(3-bromo-6-doroquinolin-4-il)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato de trans-bencilo (239 mg, 0.464 mmol) y ácido 3,-5-difluorofenil borónico (2.0 eq., 0.928 mmol, 147 mg), se preparó el compuesto del título como un sólido blanco usando un método similar al descrito en el "Ejemplo 13, Paso 13-2". MS (M+1)+= 550.5.
Paso 33-5, preparación de 6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolin-4-il]-octahidro-1H -pindo[3,4-b]morfolina-1-carboxilato de trans-bencilo: de 6-[6-cloro-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato de trans-bencilo (130 mg, 0.236 mmol ), se preparó el compuesto del título usando un método similar al descrito en el "Ejemplo 13, Paso 13-3". Se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó con Na2 SO 4 y se concentró. Se usó este material para el siguiente paso sin más purificación. MS (M+1)+= 642.5.
Paso 33-6, preparación de 6-[6-(6-carbamoilpiridin-2-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato de trans-bencilo: de 6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolin-4-il]-octahidro-1H-pirido[3,4 -b]morfolina-1-carboxilato de trans-bencilo (0.118 mmol) y amida de ácido 6-bromo-piridin-2-carboxílico (0.263 mmol, 55 mg), se preparó el compuesto del título como un sólido blanco utilizando un método similar al descrito en " Ejemplo 12, Paso 12-4". MS (M+1)+= 636.4.
Paso 33-7, preparación de trans-6-[3-(3,5-difluorofenil)-4-loctahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il}quinolin-6-il]piridina-2-carboxamida: Se combinó 6-[6-(6-carbamoilpiridin-2-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato de trans-bencilo (30.4 mg) con ácido trifluoroacético (0.5 mL) y tioanisol (0.1 mL) y se agitó la mezcla resultante a 60 °C durante 1 hora. Se concentró la solución de reacción y se purificó por cromatografía de fase inversa C18 eludiendo con MeCN/agua (0~40%). Se combinaron las fracciones puras , se neutralizaron con NaHCO3 saturado/NaCl, se extrajo con acetato de etilo y se secó con MgSO4. Se concentró la solución orgánica con HCl en éter (2.0 M, 0.5 mL) para dar 23 mg del producto deseado como una sal de HCl. MS (M+H)+= 502.4.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar a la descrita en el Ejemplo 33, sustituyéndolos con reactivos y sustratos apropiados según se requería. Se preparó el compuesto 2-251 mediante el uso de 2-bromo-3-hidroxi-isonicotinonitrilo protegido con MOM. Se preparó el compuesto 2-256 mediante el uso de 3-bromo-5-fluoropiridin-4-ol protegido con 3,4-dimetoxibencilo.
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Ejemplo 34, trans-2-[3-(3,5-difluorofenil)-4-loctahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]quinolin-6-il]-6-fluorofenol (Compuesto No. 2-144)
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Paso 34-1, preparación de 6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-(3-fluoro-2-hidroxifenil)quinolin-4-il]-octahidro-1H-pirido[3,4 -b]morfolina-1-carboxilato de trans-bencilo: de 6-[6-cloro-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato de trans-bencilo (Ejemplo 33, paso 33 -4) (50 mg, 0.09 mmol) y ácido 3-fluoro-2-hidroxifenilborónico (2.0 eq., 0.18 mmol, 28 mg), se preparó el compuesto del título como un sólido blanco utilizando un método similar al descrito en el "Ejemplo 12, Paso 12-4". MS (M+1)+= 626.4.
Paso 34-2, preparación de trans-2-[3-(3,5-difluorofenil)-4-{octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il}quinolin-6-il]-6-fluorofenol: de 6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-(3-fluoro-2-hidroxifenil)quinolin-4-il]-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato de trans-bencilo (30 mg), se preparó el compuesto del título como un sólido blanco usando un método similar al descrito en el "Ejemplo 33, Paso 33-7". MS (M+1)+= 492.4.
Ejemplo 35, 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-diftuorofenil)quinolin-6-il}-6-(metoxiiminometil)fenol (Compuesto no. 2-243)
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Paso 35-1, preparación de 3-bromo-2-(metoximetoxi)benzaldehído.i Se añadió a una solución de diclorometano (100 mL) de 3-bromo-2-hidroxibenzaldehído (4.144 g, 20 mmol), N,N,-diisopropiletilamina (1.5 eq., 30 mmol, 4.95 ml) y cloruro de metoximetilo (1.5 eq., 30 mmol, 2.28 mL) a 0 °C. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Se diluyó la solución de reacción con diclorometano, se lavó con solución saturada de NH4 Cl, y se secó con Na2 SO4. Se concentró la capa orgánica y purificó por cromatografía sobre gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/hexano (0~25%) para dar 4.575 g del producto deseado. MS (M+H)+= 245.2, 246.9.
Paso 35-2, preparación de 2-(metoximetoxi)-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldehído: Se añadieron a una solución de dioxano anhidro (30 mL) de 3-bromo-2-(metoximetoxi)benzaldehído (10 mml, 2.45 g), Pd(dppf)Cl2 (0.10 eq., 1.0 mmol, 731 mg), bis(pincolato)diborano (2.0 eq., 20 mmol, 5.08 g) y KOAc (3.0 eq., 30 mmol, 2.94 g). Se burbujeó N2 a través de la solución de reacción durante 5 min. Se calentó la solución de reacción a 80 °C durante 2 h. Se añadieron Pd(dppf)Cl2 adicional (0.05 eq., 0.5 mmol, 350 mg), bis(pincolato)diborano (1.0 eq., 10 mmol, 2.5 g) y se burbujearon con N2. Se calentó la solución resultante a 80 °C durante 24 h. Se filtró la solución de reacción a través de una capa de celita y se concentró. Se purificó el residuo obtenido por cromatografía en gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/hexano (0~5%) para dar 6.01 g del compuesto del título.
Paso 35-3, preparación de bencil-trans-6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-[3-formil-2-(metoximetoxi)fenil]quinolin-4-il]-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato: de bencil-trans-6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolin-4-il]-octahidro-1H-pirido[3, 4-b]morfolina-1-carboxilato (0.166 mmol) y 2-(metoximetoxi)-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldehído (0.33 mmol), se preparó el compuesto del título como blanco sólido utilizando un método similar al descrito en el "Ejemplo 12, Paso 12-4". MS (M+1)+=680.4.
Paso 35-4, preparación de 3-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-2-hidroxibenzaldehído^ Se combinó bencil-trans-6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-[3-formil-2-(metoximetoxi)fenil]quinolin-4-il]-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato (30 mg, 0.044 mmol) con ácido trifluoroacético (0.4 mL) y tioanisol (0.02 mL). Se calentó la mezcla resultante a 60 °C durante 1 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió MTBE y se recogió el sólido triturado después de la filtración. Se usó este material para el siguiente paso sin purificación. MS (M+1)+= 502.4.
Paso 35-5, preparación de 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-6-(metoxiiminometil)fenol: de 3-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-2-hidroxibenzaldehído (20 mg ), se preparó el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el "Ejemplo 18, Paso 18-2". EM (M+1)+= 531,4.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar a la descrita en el Ejemplo 35, sustituyéndolos con reactivos y sustratos apropiados según se requería:
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Ejemplo 36: Ácido 2-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-6-cianofenoxi]acético (Compuesto de Referencia no. 2-201)
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Paso 36-1, preparación de 2-[4-(4-{[(tert-butoxi)carbonil]amino}piperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-6 -cianofenil metil carbonato. Se añadió a una solución de DCM (3.0 mL) de {1-[6-(3-ciano-2-hidroxi-fenil)-3-(3,5-difluorofenil)-quinolin-4-il]-piperidin-4-il}carbámico éster tert-butilo del ácido (167 mg, 0.30 mmol), piridina (8.0 eq., 0.0.24 mmol, 0.19 mL) y cloroformiato de metilo (4.0 eq., 1.2 mmol, 0.090 mL) a 0 °C. Se calentó la mezcla resultante a 80 °C a la misma temperatura durante 0.5 h y el análisis LCMS mostró el consumo completo del material de partida. Se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera y se secó con Na2 SO4. Se concentró la capa orgánica y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/hexano (0~50%) para dar 135 mg del producto deseado. MS (M+H)+= 615.4.
Paso 36-2, preparación de 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-6-cianofenil metil carbonato: Se añadió a la solución de diclorometano (2.0 mL) de 2-[4-(4-{[(tertbutoxi)carbonil]amino}piperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-6-cianofenil metil carbonato -(135 mg), ácido trifluoroacético (20 eq., 4.4 mmol, 0.34 mL) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió MTBE a la solución de reacción y se desprendió el producto sólido. Se purificó el sólido recogido mediante cromatografía de fase inversa C18 eludiendo con MeCN/agua (0~80%). Se combinaron las fracciones puras , se neutralizaron con NaHCO3 saturado/NaCl, se extrajo con MTBE y se secó con MgSO4. Se concentró la solución orgánica con HCl en éter (ácido trifluoroacético 2.0 M) para dar 55 mg del compuesto final como sal de TFA. MS (M+H)+= 515.4.
Ejemplo 37: 3-{4-[cis-4-amino-3-hidroxipiperidin-1-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il}-2-(2-metoxietoxi)benzonitrilo (Compuesto de Referencia no. 2-224)
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Paso 37-1, preparación de trans-4-amino-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de bencilo: en un tubo sellado de 1 L, se colocó 7-oxa-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de bencilo (40 g, 171.48 mmol, 1.00 equiv), etanol (400 mL), amonio (400 mL) . Se agitó la solución resultante durante la noche a 70 °C en un baño de aceite. Se concentró la mezcla y luego se diluyó con 700 mL de agua. Se extrajeron los extractos orgánicos con 3 x 300 mL de acetato de etilo y se combinaron las capas orgánicas y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 27 g (63%) del producto deseado en forma de aceite amarillo. MS (M+H)+= 251.1.
Paso 37-2, preparación de trans-4-[[(terc-butoxi)carbonil]amino]-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de bencilo: en un matraz de fondo redondo de 1 L, se colocó trans-4-amino-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de bencilo (27 g, 107.87 mmol, 1.00 equiv), diclorometano (300 mL), (Boc)2O (23.5 g, 107.67 mmol, 1.00 equiv), trietilamina (16.4 g, 162.07 mmol, 1.50 equiv). Se agitó la solución resultante durante la noche a temperatura ambiente y se concentró. Se purificó el residuo mediante una columna de gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/éter de petróleo (2:1). Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 24 g (63%) de trans-4-[[(tert-butoxi)carbonil]amino]-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de bencilo como un aceite amarillo. MS (M+H)+= 351.2.
Paso 37-3, preparación de N-[trans-3-hidroxipiperidin-4-il]carbamato de tert-butilo: en un matraz de fondo redondo de 1 L purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó trans-4-[[(tert-butoxi)carbonil]amino]-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de bencilo (24 g, 68.49 mmol, 1.00 equiv), metanol (400 mL) y paladio sobre carbono 2.4 g, 10%). Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente bajo atmósfera H2 durante 2 h. Se filtraron los sólidos . Se concentró la mezcla al vacío. Esto dio como resultado 14.5 g (98%) de N-[trans-3-hidroxipiperidin-4-il]carbamato de tert-butilo en forma de un sólido blanco. MS (M+H)+= 217.1.
Paso 37-4, preparación de N-[trans-1-(6-bromo-3-cloroquinolin-4-il)-3-hidroxipiperidin-4-il]carbamato: en un matraz de fondo redondo de 250 mL purgado y mantenido con atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 6-bromo-3,4-dicloroquinolina (8.5 g, 30.69 mmol, 1.00 equiv), NMP (80 mL), DIEA (7.9 g, 61.13 mmol, 2.00 equiv), N-[trans-3-hidroxipiperidin-4-il]carbamato de tert-butilo (7.9 g, 36.53 mmol, 1.20 equiv). Se agitó la solución resultante durante la noche a 130 °C en un baño de aceite, se enfrió a ta y luego se diluyó con 300 mL de agua y se extrajo con 3 x 100 mL de acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas y se lavaron con 2 x 300 mL de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron después de filtrar los sólidos. Se purificó el residuo mediante una columna de gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2). Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se concentraron al vacío dando como resultado 9 g (64 %) del compuesto del título como un sólido blanco. MS (M+H)+= 456.1.
Paso 37-5, preparación de N-[1-(6-bromo-3-cloroquinolin-4-il)-3-oxopiperidin-4-il]carbamato de tert-butilo: en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 mL, se colocó N-[trans-1-(6-bromo-3-cloroquinolin-4-il)-3-hidroxipiperidin-4-il]carbamato de tert-butilo ((9 g, 19.70 mmol, 1.00 equiv), se añadió diclorometano (150 mL), periodinano de Dess-Martin (13 g, 1.50 equiv) en varias porciones. Se agitó la solución resultante durante 2 h a ta y luego se inactivó con 10 mL de Na2 S 2O3 solución acuosa. Se extrajo la mezcla con 3 x 200 mL de diclorometano y se lavaron las capas orgánicas combinadas con 2 x 200 mL de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron después de eliminar los sólidos mediante filtración, dando como resultado 9 g (100 %) del compuesto del título como un sólido blanco. MS (M+H)+= 454.0.
Paso 37-6, preparación de N-[cis-1-(6-bromo-3-cloroquinolin-4-il)-3-hidroxipiperidin-4-il]carbamato de tert-butilo: en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó N-[(1-(6-bromo-3-cloroquinolin-4-il)-3-oxopiperidin -4-il]carbamato de tert-butilo (9 g, 19.79 mmol, 1.00 equiv), oxolano anhidro (100 mL). Se enfrió el matraz a -78 °C, seguido de la adición de L-selectride (25.7 mL, 1.30 equiv) gota a gota. Se agitó la solución resultante durante 2 h a -60 °C y luego se inactivó mediante la adición de 30 mL de etanol. Se diluyó la mezcla con 200 mL de solución acuosa saturada de NH4 CL Después de filtrar los sólidos, se extrajo la solución resultante con 3 x 200 mL de diclorometano y se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron después de eliminar los sólidos. Se purificó el producto crudo mediante HPLC preparatoria en una columna C18 dando como resultado 5 g (55%) del compuesto del título como un sólido blanco. MS (M+H)+=456.1.
Paso 37-7, preparación de cis-4-amino-1-(6-bromo-3-cloroquinolin-4-il)piperidin-3-ol: en un matraz de fondo redondo de 250 mL, se colocó N-[cis-1-(6-bromo-3-cloroquinolin-4-il)-3-hidroxipiperidin-4-il]carbamato de tert-butilo ((4.8 g, 10.51 mmol, 1 . 0 0 equiv), diclorometano (50 mL). Esto fue seguido por la adición de ácido trifluoroacético ( 6 mL) gota a gota con agitación a 0 °C. Se agitó la solución resultante durante 2 h a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla resultante al vacío dando como resultado 4.5 g (91 %) de cis-4-amino-1-(6-bromo-3-cloroquinolin-4-il)piperidin-3-ol como un aceite amarillo de sal TFA. MS (M+H)+= 356.0.
Paso 37-8, preparación de N-[(cis-1-(6-bromo-3-cloroquinolin-4-il)-3-hidroxipiperidin-4-il]carbamato de bencilo: se añadió gota a gota a cis-4-amino-1-(6-bromo-3-cloroquinolin-4-il)piperidin-3-ol (4.5 g, 9.56 mmol, 1.00 equiv) en diclorometano (80 mL) a 0 °C, trietilamina (5 g, 49.41 mmol, 5.00 equiv) con agitación, seguido de la adición de Cbz-OSu (3 g, 1.20 equiv) en varias porciones. Se agitó la solución resultante durante 3 h más a ta y luego se diluyó con 300 mL de H2O Se extrajo la mezcla con 3x100 mL de diclorometano y se lavaron las capas orgánicas combinadas con 200 mL de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío después de la filtración de los sólidos que dieron 3.57 g (76 %) del compuesto del título como un sólido amarillo claro. MS (M+H)+= 490.0. Paso 37-9, preparación de N-[cis-1-[3-cloro-6-(3-ciano-2-hidroxifenil)quinolin-4-il]-3-hidroxipiperidin-4-il]carbamato de bencilo: de N-[cis-1-(6-bromo-3-cloroquinolin-4-il)-3-hidroxipiperidin-4-il]carbamato de bencilo (98 mg, 0.20 mmol) y ácido 3-ciano-2-hidroxifenil borónico (0.5 mg, 0.81 mmol), se preparó el compuesto del título usando un método similar al descrito en el "Ejemplo 7, Paso 7-2". Se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó con MgSO4y se concentró. Se utilizó el crudo para el siguiente paso sin más purificación. MS (M+1)+= 529.2.
Paso 37-10, preparación de N-[cis-1-{3-cloro-6-[3-ciano-2-(2-metoxietoxi)fenil]quinolin-4-il}-3-hidroxipiperidin-4-il ]carbamato de bencilo: de N-[cis-1-[3-cloro-6-(3-ciano-2-hidroxifenil)quinolin-4-il]-3-hidroxipiperidin-4-il]carbamato de bencilo crudo y bromuro de metoxietilo (0.8 mmol, 0.125 mL), se preparó el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el "Ejemplo 10, Paso 10-2". MS (M+1)+= 587.4.
Paso 37-11, preparación de N-[cis-1-{6-[3-ciano-2-(2-metoxietoxi)fenil]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-4-il} -3-hidroxipiperidin-4-il]carbamato de bencilo: de N-[cis-1-{3-cloro-6-[3-ciano-2-(2-metoxietoxi)fenil]quinolin-4-il}-3-hidroxipiperidin-4-il]carbamato de bencilo (0.078mmol, 46 mg) y ácido 3-fluoro-5-metil-fenilborónico (0.235 mmol, 36 mg), se preparó el compuesto del título usando un método similar al descrito en el "Ejemplo 12, Paso 12-4". MS (M+1)+= 661.4.
Paso 37-12, preparación de 3-{4-[cis-4-amino-3-hidroxipiperidin-1-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il}-2-(2 -metoxietoxi)benzonitrilo: de N-[cis-1-{6-[3-ciano-2-(2-metoxietoxi)fenil]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-4-il}-3-hidroxipiperidin-4-il]carbamato de bencilo (0.05 mmo, 32 mg), se preparó el compuesto del título usando un método similar al descrito en el "Ejemplo 33, Paso 33-7". MS (M+1)+= 527.3.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar a la descrita en el Ejemplo 37, sustituyéndolos con reactivos y sustratos apropiados según se requería. Se preparó el Compuesto de Referencia 2-220 a partir de 2-219 usando las condiciones de alquilación descritas en el Paso 37-10 y seguido de la eliminación del grupo protector como se describe en el Paso 37-12.
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Ejemplo 38: cis-4-amino-1-(6-{3-fluoro-2-[(hidroxiimino)metil]fenil]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-4-il)piperidin-3-ol (Compuesto no. 2-227)
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Paso 38-1, preparación de N-[cis-1-[3-cloro-6-(3-fluoro-2-formilfenil)quinolin-4-il]-3-hidroxipiperidin-4-il]carbamato de tert-butilo: en un matraz de fondo redondo de 50 mL purgado y mantenido con atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó N-[cis-1-(6-bromo-3-cloroquinolin-4-il)-3-hidroxipiperidin-4-il]carbamato de tert-butilo (120 mg, 0.26 mmol, 1.00 equiv, preparado en "Ejemplo 37, Paso 37-6"), tetrahidrofurano/H2O (3 ml), ácido (3-fluoro-2-formilfenil)borónico (177.6 mg, 1 . 0 6 mmol, 4.00 equiv), K3 PO4 (168 mg, 0.79 mmol, 3.00 equiv), cloroformo Pd2(dba)3 (14.4 mg, 0.05 equiv), P(t-Bu)3 (7.2 mg, 0.10 equiv). Se agitó la solución resultante durante 4 h a 30 °C y luego se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante una columna de gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3) que dio como resultado 100 mg (76 %) del compuesto del título como un sólido amarillo claro. MS (M+1)+= 500.2.
Paso 38-2, preparación de N-[cis-1-[6-(3-fluoro-2-formilfenil)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-4-il]-3-hidroxipiperidin-4-il]carbamato: en un vial de 8 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó N-[cis-1-[3-cloro-6-(3-fluoro-2-formilfenil)quinolin-4-il] -3-hidroxipiperidin-4-il]carbamato de tert-butilo (100 mg, 0.20 mmol, 1.00 equiv), ácido (3-fluoro-5-metilfenil)borónico (62 mg, 0.40 mmol, 2.00 equiv), Pd(anfos)Cl2 (9 mg, 0.05 equiv), K3 PO4 (65 mg, 0.31 mmol, 3.00 equiv), tolueno/H2O (2 mL). Se agitó la solución resultante durante 10 h a 100 °C y luego se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante una columna de gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3) dando 60 mg (52 %) del compuesto del título como un sólido amarillo claro. MS (M+1)+= 574.2.
Paso 38-3, preparación de N-[cis-1-(6-[3-fluoro-2-[(hidroxiimino)metil]fenil]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-4-il)-3-hidroxipiperidin-4-il]carbamato de tert-butilo: en un vial de 8 mL, se colocó N-[cis-1-[6-(3-fluoro-2-formilfenil)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-4-il]-3-hidroxipiperidin-4-il]carbamato de tert-butilo (60 mg, 0.10 mmol, 1.00 equiv), metanol (2 mL), piridina (41 mg, 0.52 mmol, 3.00 equiv), HO-NH2.HCl (15 mg, 2.00 equiv). Se agitó la solución resultante durante 2 h a ta y luego se concentró al vacío dando como resultado 80 mg (crudo) del compuesto del título como un sólido amarillo claro. MS (M+1)+= 589.3.
Paso 38-4, preparación de cis-4-amino-1-(6-{3-fluoro-2-(hidroxiiminometil)fenil}-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-4-il)piperidin-3-ol: en un vial de 8 mL, se colocó N-[cis-1-(6-[3-fluoro-2-[(hidroxiimino)metil]fenil]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolina -4-il)-3-hidroxipiperidin-4-il]carbamato de tert-butilo (80 mg, 0.14 mmol, 1.00 equiv), diclorometano (1 mL), ácido trifluoroacético (0.25 mL). Se agitó la solución resultante durante 2 h a ta y luego se concentró al vacío.
Se purificó el crudo por Prep-HPLC dando como resultado 28.5 mg (40%) del producto del título como un sólido amarillo. MS (M+1)+= 489.2.
Ejemplo 39: 5-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-4-hidroxipiridina-3-carbonitrilo (Compuesto no. 2-254)
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Paso 39-1, preparación de 5-bromo-4-hidroxipiridina-3-carbonitrilo: se añadió a la solución de HOAc (2.2 mL) de 4-hidroxipiridin-3-carbonitrilo (1.0 mmol, 120 mg), Br2 (1.2 eq., 1.2 mmol, 0.062 mL) en 1.0 mL de HOAc. Se calentó la solución resultante a 90 °C durante 4 h. Se concentró la solución de reacción y se suspendió en i-PrOH (3 mL) y se filtró para dar 100 mg del producto deseado. MS (M+1)+=199.1.
Paso 39-2, preparación de 5-bromo-4-oxo-1-(prop-2-en-1-il)-1,4-dihidropiridina-3-carbonitrilo: se añadió a la solución en DMF (1.0 mL) de 5-bromo-4-hidroxipiridin-3-carbonitrilo (77 mg, 0.4 mmol), K2 CO 3 (2.0 eq., 0.8 mmol, 110 mg) y bromuro de alilo (1.5 eq., 0.6 mmol, 0.052 mL). Se calentó la mezcla resultante a 70 °C durante 0.5 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se separó la capa orgánica , se secó con MgSO4 , se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/DCM (0~50%) para dar 35 mg del producto deseado. Ms (M+H)+= 239.1.
Paso 39-3, preparación de trans-6-{6-[5-ciano-4-oxo-1-(prop-2-en-1-il)-1,4-dihidropiridin-3-il]-3 -(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il}-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato de bencilo^ de 5-bromo-4-oxo-1-(prop-2-en-1-il)-1,4-dihidropiridin-3-carbonitrilo (0.07 mmol, 17 mg) y 6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolin-4-il]-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato de trans-bencilo (0.1 mmol , preparado en el Ejemplo 33, paso 33-5), se preparó el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el "Ejemplo 12, Paso 12­ 4". Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se separó la capa orgánica , se secó con MgSO4 , se concentró. Se utilizó el material crudo obtenido para el siguiente paso sin purificación. MS (M+1)+: 674.5.
Paso 39-4, preparación de trans-6-[6-(5-ciano-4-hidroxipiridin-3-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]-octahidro-1H-pirido [3,4-b]morfolina-1-carboxilato de bencilo: se añadió a la solución de THF (1.0 mL) de trans-6-{6-[5-ciano-4-oxo-1-(prop-2-en-1-il)-1,4-dihidropiridin-3-il] -3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il}-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato crudo, Pd2(dba) 3 (0.1 eq., 0.007 mmol, 7.0 mg), dppb (0.2 eq., 0.014 mmol, 7.0 mg) y ácido tiosalicílico (4.5 eq., 0.32 mmol, 50 mg). Se agitó la solución resultante bajo N2 durante 1 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se separó la capa orgánica , se secó con MgSO4 , se concentró. Se utilizó el material crudo obtenido para el siguiente paso sin purificación. MS (M+1)+= 634.4.
Paso 39-5, preparación de 5-14-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4-hidroxipiridina-3-carbonitrilo: a partir de trans-6-[6-(5-ciano-4-hidroxipiridin-3-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato de bencilo crudo, se preparó el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el "Ejemplo 33, Paso 33-7". MS (M+1)+= 500.4.
Ejemplo 40: 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4-metilpiridin-3-ol (Compuesto no. 2-258)
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Paso 40-1, preparación de 2-bromo-3-(metoximetoxi)-4-metilpiridina: Se añadió a la solución en diclorometano (3.0 mL) de 2-bromo-4-metil-piridin-3-ol (0.516 mmol, 100 mg) DIPEA (1.5 eq., 0.774 mmol, 0.13 mL) y clorometil metil éter (1.5 eq., 0.774 mmol, 0.06 mL) a 0 °C. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Se diluyó la solución de reacción con diclorometano, se lavó con agua, se secó con Na2 SO4 y se concentró. Se purificó el residuo obtenido por cromatografía sobre gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/hexano (0~25%) para dar 80 mg del producto del título. MS (M+H)+= 232.2.
Paso 40-2, preparación de trans-6-(3-bromo-6-doroquinolin-4-il)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolino-1-carboxilato de tert-butilo: Se añadió a una solución de 3-bromo-4,6-didoro-quinolina (5.78 mmol, 1.6 g) en DMSO anhidro (8 mL), N,N-diisopropiletilamina (4.0 eq., 23.1 mmol, 3.82 mL) ytrans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato de tertbutilo (1.0 eq., 5.78 mmol, 1.4 g). Se burbujeó N2 a través de la solución de reacción durante 5 min y se calentó la solución resultante a 140 °C durante 6 h. Se diluyó La mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se separó la capa orgánica, se secó con MgSO4 y se concentró . Se purificó el residuo obtenido por cromatografía en gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/hexano (0~50 %) para dar 1.31 g del producto del título como un sólido blanco. MS (M+H)+= 482.2.
Paso 40-3, preparación de trans-6-[6-cloro-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato de tert-butilo: Se añadió a una solución en THF (25 mL) de trans-6-(3-bromo-6-cloroquinolin-4-il)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato de tert-butilo (2.05 g, 4.24 mmol), ácido 3,5-difluoro-fenilborónico (2.0 eq., 6.48 mmol, 1.34 g), mezcla de tris(dibencilidenacetona)dipaladio/tetrafluoroborato de tri-tert-butilfosfonio (relación molar: 1/1.2) (0.05 eq., 0.21 mmol, 276 mg), y K3 PO4 H2O (4.0 eq., 17.0 mmol, 3.9 g). Se burbujeó N2 a través de la solución de reacción durante 5 min y se añadieron 2.5 mL de agua. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h y el análisis LCMs mostró una conversión completa al producto deseado. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se separó la capa orgánica, se secó con MgSO4 y se concentró . Se purificó el residuo obtenido por cromatografía en gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/hexano (0~50%) para dar 1.80 g del producto del título como un sólido blanco. MS (M+H)+= 516.3.
Paso 40-4, preparación de trans-6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-(tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolin-4-il]-octahidro -1H-pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato de tert-butilo: Se añadieron Pd2(dba)3 (0.05 eq., 0.0.01 mmol, 9.2 mg) y Xfos (0.10 eq., 0.02 mmol, 9.6 mg),, trans-6-[6-cloro-3-(3,5-difluorofenil)quinolina-4-il]-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato de tert-butilo (0.2 mmol, 103 mg), bis(pincolato)diborano (2.0 eq., 0.4 mmol, 102 g) y KoAc (3.0 eq., 0.6 mmol, 59 mg) a dioxano anhidro (2 mL). Se burbujeó N2 a través de la solución de reacción durante 5 min. Se calentó a solución de reacción a 100 °C durante 1 h y el análisis LCMS mostró el consumo completo del material de partida. Se usó la solución de reacción cruda para el siguiente paso sin tratamiento adicional. MS (M+H)+= 608.4.
Paso 40-5, preparación de trans-6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-[3-(metoximetoxi)-4-metilpiridin-2-il]quinolin-4-il]-octahidro -1H-pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato de tert-butilo: Se añadió a la solución cruda del paso 40-4, 2-bromo-3-(metoximetoxi)-4-metilpiridina (3.0 eq., 0.6 mmol, 139 mg), Pd(Amfos)Cl2 (0.15 eq., 0.03 mmol, 21 mg), K2 CO 3 (3.0 eq., 0.6 mmol, 83 mg) y H2 O (0.2 mL). Se burbujeó N2 a través de la solución de reacción durante 5 min. Se calentó a solución de reacción a 100 °C durante 1 h y el análisis LCMS mostró el consumo completo del material de partida. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se separó la capa orgánica , se secó con Na2 SO4 y se concentró. Se purificó el residuo obtenido por cromatografía en gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/hexano (0~50%) para dar 55 mg del producto deseado. MS (M+H)+= 633.5.
Paso 40-6, preparación de 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4-metilpiridin-3-ol: Se añadió a la solución de diclorometano (1.0 mL) de trans-6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-[3-(metoximetoxi)-4-metilpiridin-2-il]quinolin-4-il] -octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato de tert-butilo (55 mg),TFA (0.25 mL). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentró la solución de reacción y se purificó por cromatografía de fase inversa C18 eludiendo con MeCN/agua (0~40%). Se combinaron las fracciones puras , se neutralizaron con NaHCO3 saturado/NaCl, se extrajeron con acetato de etilo y se secaron con Na2 SO4. Se concentró la solución orgánica con HCl en EtOEt (2.0 M, 1.0 mL) para dar 34 mg del compuesto final como sal de HCl. MS (M+H)+= 489.4.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar a la descrita en el Ejemplo 40, sustituyéndolos con reactivos y sustratos apropiados según se requería. Se preparó el compuesto 2-259 a partir de 2-bromo-3-[(3,4-dimetoxifenil)metoxi]piridina y se consiguió la eliminación del grupo protector calentando en TFA a 90 °C en presencia de tioanisol.
Figure imgf000193_0001
Ejemplo 41: N-[(3-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}piridin-2-il)metilidenelhidroxilamina (Compuesto no. 2-264)
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Paso 41-1, preparación de trans-6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-(2-formilpiridin-3-il)quinolin-4-il]-octahidro-1H-pirido[3 ,4-b]morfolina-1-carboxilato de tert-butilo: de trans-6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolin-4-il]-octahidro-1H-pirido[3 ,4-b]morfolina-1-carboxilato de tert-butilo (0.2 mmol crudo, "Ejemplo 40, paso 40-4") y 3-bromo-2-formilpiridina (1.25 eq., 0.25 mmol, 50 mg), se preparó el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el "Ejemplo 40, Paso 40-5". Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se separó la capa orgánica , se secó con Na2 SO4 y se concentró. Se purificó el residuo obtenido por cromatografía en gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/hexano (0~50%) para dar 64 mg del producto deseado. MS (M+1)+= 587.5.
Paso 41-2, preparación de trans-6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-{2-[(hidroxiimino)metil]piridin-3-il}quinolin-4-il]-octahidro -1H-pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato de tert-butilo: Se añadió a la solución de diclorometano (1.0 mL) de trans-6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-(2-formilpiridin-3-il)quinolin-4-il]-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolina-1 -carboxilato de tert-butilo (64 mg), piridina (8.0 eq., 0.88 mmol, 0.07 mL) y sal HCl de hidroxilamina (4.0 eq., 0.44 mmol, 32 mg). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h. El análisis LCMS mostró el consumo total del material de partida y la formación del producto deseado. Se utilizó la solución de reacción para el siguiente paso sin más purificación.
Paso 41-3, preparación de N-[(3-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6 -il}piridin-2-il)metiliden]hidroxilamina: Se añadió a la solución de diclorometano crudo del paso 41-4, TFA (0.75 mL). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se concentró la solución de reacción y se purificó por cromatografía de fase inversa C18 eludiendo con MeCN/agua (0~40%). Se combinaron las fracciones puras , se neutralizaron con NaHCO3 saturado/NaCl, se extrajeron con acetato de etilo y se secaron con Na2 SO4. Se concentró la solución orgánica con HCl en EtOEt (2.0 M, 1.0 mL) para dar 42 mg del compuesto del título como sal de HCl. MS (M+H)+= 502.4.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar a la descrita en el Ejemplo 41, sustituyéndolos con reactivos y sustratos apropiados según se requería.
Figure imgf000194_0003
Ejemplo 42: 2-14-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-3-aminopiridina-4-carbonitrilo (Compuesto no. 2-262)
Figure imgf000194_0002
Paso 42-1, preparación de trans-6-[6-(4-ciano-3-fluoropiridin-2-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]-octahidro-1H -pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato de tert-butilo: de trans-6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolin-4-il]-octahidro-1H-pirido[3 ,4-b]morfolina-1-carboxilato de tert-butilo (0.3 mmol crudo, "Ejemplo 40, paso 40­ 4") y 2-cloro-3-fluoro-4-cianopiridina (3,0 eq., 1,0 mmol, 156 mg), se preparó el compuesto del título usando un método similar al descrito en el "Ejemplo 40, Paso 40-5". Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se separó la capa orgánica , se secó con Na2 SO 4 y se concentró. Se utilizó el residuo obtenido para el siguiente paso sin purificación. MS (M+1)+= 602.5.
Paso 42-2, preparación de trans-6-[6-(4-ciano-3-1[(2,4-dimetoxifenil)metil]amino}piridin-2-il)-3-(3,5 -difluorofenil)quinolin-4-il]-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato de tert-butilo: Se añadió a la solución de DMSO (3.0 mL) de trans-6-[6-(4-ciano-3-fluoropiridin-2-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-carboxilato de tert-butilo, DIPEA y 2,4-dimetoxibencilamina (0.3 mL). Se calentó la mezcla resultante a 130 °C durante 3 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se separó la capa orgánica , se secó con Na2 SO4 y se concentró. Se purificó el residuo obtenido por cromatografía en gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/hexano (0~50%) para dar 150 mg del compuesto del título. MS (M+1)+= 749.5.
Paso 42-3, preparación de 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-3-aminopiridina-4-carbonitrilo: Se combinó trans-6-[6-(4-ciano-3-{[(2,4-dimetoxifenil)metil]amino}piridin-2-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato de tert-butilo (150 mg) con TFA (3.0 mL) y tioanisol (0.2 mL). Se calentó la mezcla resultante a 60 °C durante 1 h. Se concentró la solución de reacción y se purificó por cromatografía de fase inversa C18 eludiendo con MeCN/agua (0~40%). Se combinaron las fracciones puras , se neutralizaron con NaHCO3 saturado/NaCl, se extrajo con acetato de etilo y se secó con MgSO4. Se concentró la solución orgánica con HCl en EtOEt (2.0 M, 1.0 mL) para dar 44 mg del compuesto del título como sal de HCl. MS (M+H)+= 499.2.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar a la descrita en el Ejemplo 42, sustituyéndolos con reactivos y sustratos apropiados según se requería.
Figure imgf000195_0002
Ejemplo 43, 3-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}piridin-2-amina (Compuesto no. 2-246)
Figure imgf000195_0001
Paso 43-1, preparación de trans-6-[6-(2-aminopiridin-3-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato de tert-butilo: de trans-6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolin-4-il]-octahidro-1H-pirido[3 ,4-b]morfolina-1-carboxilato de tert-butilo (0.2 mmol crudo, "Ejemplo 40, paso 40-4") y 3­ bromo-2-aminopiridina ((2.0 eq., 0.4 mmol, 71 mg), se preparó el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el "Ejemplo 40, Paso 40-5". Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se separó la capa orgánica , se secó con Na2 SO4 y se concentró. Se utilizó el residuo obtenido para el siguiente paso sin purificación. Se purificó el residuo obtenido por cromatografía en gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/hexano (0~50%) para dar 70 mg del compuesto del título. MS (M+1)+= 574.6.
Paso 43-2, preparación de 3-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]piridina-2-amina: Se añadió a la solución de diclorometano (1.0 mL) de trans-6-[6-(2-aminopiridin-3-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato (70 mg), TFA (0.25 mL). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentró la solución de reacción y se purificó por cromatografía de fase inversa C18 eludiendo con MeCN/agua (0~40%). Se combinaron las fracciones puras , se neutralizaron con NaHCO3 saturado/NaCl, se extrajeron con acetato de etilo y se secaron con Na2 SO4. Se concentró la solución orgánica con HCl en EtOEt (2.0 M, 1.0 mL) para dar 44 mg del compuesto del título como sal de HCl. MS (M+H)+= 474.2. Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar a la descrita en el Ejemplo 43, sustituyéndolos con reactivos y sustratos apropiados según se requería.
Figure imgf000195_0003
Figure imgf000196_0003
Ejemplo 44, 5-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4-aminopiridina-3-carbonitrilo (Compuesto no. 2-244)
Figure imgf000196_0001
Paso 44-1, preparación de trans-6-[6-(4-amino-5-cianopiridin-3-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato de tert-butilo: de trans-6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolin-4-il]-octahidro-1H-pirido[3 ,4-b]morfolina-1-carboxilato de tert-butilo (0.15 mmol crudo, "Ejemplo 40, paso 40­ 4") y 4-amino-5-bromonicotinonitrilo (1.5 eq., 0.23 mmol, 47 mg), se preparó el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el "Ejemplo 40, Paso 40-5". Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se separó la capa orgánica , se secó con Na2 SO4 y se concentró. Se utilizó el residuo obtenido para el siguiente paso sin purificación. Se purificó el residuo obtenido por cromatografía en gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/hexano (0~50%) para dar 53 mg del producto deseado. MS (M+1)+= 599.4.
Paso 44-2, preparación de 5-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4-aminopiridina-3-carbonitrilo: Se añadió a la solución de diclorometano (1.0 mL) de trans-6-[6-(4-amino-5-cianopiridin-3-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]-octahidro -1H-pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato (53 mg) de tert-butilo, TFA (0.25 mL). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentró la solución de reacción y se purificó por cromatografía de fase inversa C18 eludiendo con MeCN/agua (0~40%). Se combinaron las fracciones puras , se neutralizaron con NaHCO3 saturado/NaCl, se extrajeron con acetato de etilo y se secaron con Na2 SO4. Se concentró la solución orgánica con HCl en éter etílico (2.0 M, 1.0 mL) para dar 44 mg del compuesto final como sal de HCl. MS (M+H)+= 499.4.
Ejemplo 45, 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4-[( metoxiimino)metil]piridin-3-amina (Compuesto no. 2-269)
Figure imgf000196_0002
Paso 45-1, preparación de trans-6-[6-(3-amino-4-formilpiridin-2-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]-octahidro-1H -pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato: de trans-6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolin-4-il]-octahidro-1H-pirido[3 ,4-b]morfolina-1-carboxilato de tert-butilo (0.15 mmol crudo, "Ejemplo 40, paso 40-4") y 3-amino-2-bromopiridina-4-crbaldehído (2.0 eq., 0.30 mmol, 64 mg), se preparó el compuesto del título usando un método similar al descrito en el "Ejemplo 40, Paso 40-5". Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se separó la capa orgánica , se secó con Na2 SO 4 y se concentró. Se purificó el residuo obtenido por cromatografía en gel de sílice eludiendo con MeOH/DCM (0~3%) para dar 60 mg del producto deseado. MS (M+1)+= 602.5.
Paso 45-2, preparación de trans-6-(6-{3-amino-4-[(metoxiimino)metil]piridin-2-il}-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato de tert -butilo: Se añadió a la solución de diclorometano (1.0 mL) de trans-6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-(2-formilpiridin-3-il)quinolin-4-il]-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato de tert-butilo (60 mg), piridina (8.0 eq., 0.80 mmol, 0.08 mL) y sal HCl de metoxiamina (4.0 eq., 0.40 mmol, 32 mg). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h. El análisis LCMS mostró el consumo total del material de partida y la formación del producto deseado. Se utilizó la solución de reacción para el siguiente paso sin más purificación. MS (M+1)+= 631.5.
Paso 45-3, preparación de 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4-[(metoxiimino)metil]piridin-3-amina: Se añadió a la solución bruta de diclorometano del paso 45-2, TFA (1.0 mL). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se concentró la solución de reacción y se purificó por cromatografía de fase inversa C18 eludiendo con MeCN/agua (0~40%). Se combinaron las fracciones puras , se neutralizaron con NaHCO3 saturado/NaCl, se extrajeron con acetato de etilo y se secaron con Na2 SO4. Se concentró la solución orgánica con HCl en éter etílico (2.0 M, 1.0 mL) para dar 47 mg del compuesto del título como sal de HCl. MS (M+H)+= 531.4.
Ejemplo 46, 3-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}piridin-2-ol (Compuesto no. 2-248)
Figure imgf000197_0001
Paso 46-1, preparación de 3-bromo-2-[(3,4-dimetoxifenil)metoxi]piridina: Se añadió a la solución en THF (5.0 mL) de 3-bromo-2-hidroxipiridina (2.0 mmol, 348 mg), PPh3 (1.5 eq., 3.0 mmol, 786 mg), alcohol 3,4-dimetoxibencílico (1.2 eq., 2.4 mmol, 0.356 mL)) y azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (1.2 eq., 2.4 mmol, 0.46 mL) a 0 °C . A continuación, se agitó la mezcla resultante a ta durante 4 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se separó la capa orgánica , se secó con Na2SO 4 y se concentró. Se purificó el residuo obtenido por cromatografía en gel de sílice eludiendo con EtOAc/hexano (0~30%) para dar 227 mg del compuesto del título. MS (M+1)+= 324.0.
Paso 46-2, preparación de trans-6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-12-[(3,4-dimetoxifenil)metoxi]piridin-3-il}quinolin-4-il]-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato de tert-butilo: de trans-6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolin-4-il]-octahidro-1H-pirido[3 ,4-b]morfolina-1-carboxilato de tert-butilo (0.42 mmol, crudo se concentró después del procesamiento y se secó con Na2 SO 4 , "Ejemplo 40, paso 40-4") y 3-bromo-2-[(3,4-dimetoxifenil)metoxi]piridina (1.66 eq., 0.69 mmol, 227 mg), se preparó el compuesto del título usando un método similar del descrito en el "Ejemplo 40, Paso 40-5". Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se separó la capa orgánica , se secó con Na2 SO 4 y se concentró. Se utilizó el residuo obtenido para el siguiente paso sin purificación. Se purificó el residuo obtenido por cromatografía en gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/hexano (0~50%) para dar 86 mg del compuesto del título. MS (M+1)+= 725.7.
Paso 46-3, preparación de 3-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}piridin-2-ol: Se combinó (4aR,8aR)-6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-{2-[(3,4-dimetoxifenil)metoxi]piridin-3-il}quinolin-4-il]-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato de tert-butilo (86 mg) con TFA (1.5 mL) y tioanisol (0.3 mL). Se agitó la mezcla resultante a 90 °C durante 22 h. Se concentró la solución de reacción y se purificó por cromatografía de fase inversa C18 eludiendo con MeCN/agua (0~40%). Se combinaron las fracciones puras , se neutralizaron con NaHCO3 saturado/NaCl, se extrajeron con acetato de etilo y se secaron con Na2 SO4. Se concentró la solución orgánica con HCl en éter etílico (2.0 M, 1.0 mL) para dar 18 mg del compuesto del título como sal de HCl. MS (M+H)+= 475.2. Ejemplo 47, 3-[5-(4-aminopiperidin-1-il)-6-(3,5-difluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il]-2-hidroxibenzonitrilo (Compuesto no. 4­ 1)
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Paso 47-1, preparación de 6-bromo-3-cloro-1,8-naftiridin-4-ol: Se añadió a una solución de 6-bromo-1,8-naftiridin-4-ol (1.14 g, 5.07 mmol) en ácido acético (20 mL), NCS (0.81 g, 6.08 mmol). Se calentó la mezcla a 100 °C durante 1 hora y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se recogió el sólido mediante filtración al vacío y se lavó con ácido acético y agua para dar el compuesto del título (0.73 g, 2.79 mmol, 55.1 % de rendimiento) como un sólido marrón. (M+1)+= 259.0.
Paso 47-2, preparación de 6-bromo-3,4-dicloro-1,8-na1tiridina: Se añadió a 6-bromo-3-cloro-1,8-na1tiridin-4-ol (0.73 g, 2.79 mmol) POCh (3 mL) y se calentó la mezcla a 130°C durante 25 min. Se vertió la mezcla en hielo y se recogió el sólido mediante filtración al vacío y se lavó con agua para proporcionar el compuesto del título (0.66 g, 2.36 mmol, 84.6 % de rendimiento) como un sólido marrón. (M+1)+= 279.0.
Paso 47-3, preparación de N-[1-(6-bromo-3-cloro-1,8-naftiridin-4-il)piperidin-4-il]carbamato de tert-butilo: Se añadió a una mezcla de 6-bromo-3,4-dicloro-1,8-naftiridina (0.657 g, 2.364 mmol) y piperidin-4-il-carbámico éster tert-butilo del ácido (0.916 g, 3.546 mmol) en un tubo sellado, DMSO (8 mL) y DIEA (1.2 mL, 6.892 mmol). Se calentó la mezcla a 130 °C durante la noche. Se diluyó la mezcla con agua y se recogió el sólido por filtración al vacío y se lavó con agua. Se purificó el sólido crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (0.92 g, 2.09 mmol, 88.3 % de rendimiento) como un sólido de color naranja claro. (M+1)+= 441.3.
Paso 47-4, preparación de N-(1-{3-cloro-6-[3-ciano-2-(metoximetoxi)fenil]-1,8-naftiridin-4-il}piperidin-4-il)carbamato de tert-butilo: Se añadió a una mezcla de N-[1-(6-bromo-3-cloro-1,8-naftiridin-4-il)piperidin-4-il]carbamato de tert-butilo (0.275 g, 0.622 mmol), 2-metoximetoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo (0.216 g, 0.747 mmol), mezcla de tetrafluoroborato de tris(dibencilidenacetona)dipaladio/tri-tert-butilfosfonio (relación molar: 1/1.2) (40.5 mg, 0.031 mmol) yKaPO4 -H2O (0.57 g, 2.49 mmol) en un tubo sellado, THF (5 mL) y agua (0.5 mL). Se burbujeó la mezcla con N2 (g) durante 10 min y luego se agitó a ta durante 45 min. Se concentró la mezcla y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (211.4 mg, 0.40 mmol, 64.8 % de rendimiento) como un sólido marrón medio. MS (M+1)+= 524.4.
Paso 47-5, preparación de N-(1-(6-[3-dano-2-(metoximetoxi)fenil]-3-(3,5-difluorofenil)-1,8-na1tiridin-4-il}piperidin-4-il)carbamato de tert-butilo: Se añadió a una mezcla de N-(1-{3-cloro-6-[3-ciano-2-(metoximetoxi)fenil]-1,8-naftiridin-4-il}piperidin-4-il)carbamato de tert-butilo (106.8 mg, 0.20 mmol), ácido 3 ,5-difluorofenilborónico (64.4 mg, 0.41 mmol), Pd[f-Bu2P(4-NMe2C6H4)]2Cl2) (14.4 mg, 0.02 mmol), y K2CO3(84.6 mg, 0.61 mmol) en un tubo sellado, dioxano (3 mL) y agua (0.3 mL). Se burbujeó la mezcla con N2 (g) durante 10 min y luego se calentó a 100 °C durante 50 min. Se concentró la mezcla y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (104.8 mg, 0.17 mmol, 85.3 % de rendimiento) como una goma marrón. MS (M+1)+= 602.6.
Paso 47-6, preparación de 3-[5-(4-amino-piperidin-1-il)-6-(3,5-diflurofenil)-1,8-naftiridin-3-il]-2-hidroxibenzonitrilo: Se añadió a una solución de N-(1-{6-[3-ciano-2-(metoximetoxi)fenil]-3-(3,5-difluorofenil)-1,8-naftiridin-4-il}piperidin-4-il)carbamato de tert-butilo (104.8 mg, 0.17 mmol) en DCM (0.8 mL), TFA (0.2 mL). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentró la mezcla y se purificó por C 18 cromatografía en columna de fase inversa para producir el compuesto del título (55.5 mg, 0.12 mmol, 69.5 % de rendimiento) como un sólido amarillo. MS (M+1)+= 458.2.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar a la descrita en el Ejemplo 47, sustituyéndolos con reactivos y sustratos apropiados según se requería.
Figure imgf000198_0002
Ejemplo 48, 3-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-[3-(morfolin-3-il)azetidin-1-il]quinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo (Compuesto de Referencia no. 2-270)
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Paso 48-1, preparación de 3-{1-[(tert-butoxi)carbonil]azetidin-3-il]morfolina-4-carboxilato de bencilo: Se añadió a la solución de diclorometano (5.0 mL) de 3-(morfolin-3-il)azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (200 mg, 0.82 mmol), N-(benciloxicarboniloxi)succinimida (1.5 eq., 1.24 mmol, 310 mg). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la solución de reacción con diclorometano, se lavó con agua, se secó con Na2 SO4 y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar 286 mg del compuesto del título como un aceite incoloro. MS (M+1)+= 377.5.
Paso 48-2, preparación de 3-(azetidin-3-il)morfolin-4-carboxilato de bencilo: Se combinó 3-{1-[(tertbutoxi)carbonil]azetidin-3-il}morfolina-4-carboxilato de bencilo (286 mg) con HCl en dioxano (4.0 M, 4.0 mL) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentró la mezcla de reacción para dar 200 mg del compuesto del título como sal de HCl. MS (M+1)+= 277.1.
Paso 48-3, preparación de 3-[1-(3-bromo-6-cloroquinolin-4-il)azetidin-3-illmorfolin-4-carboxilato de bencilo: de 3-(azetidin-3-il)morfolin-4-carboxilato de bencilo (0.72 mmol) y 3-bromo-4,6-dicloro-quinolina (1.40 eq., 1.0 mmol), se preparó el compuesto del título usando un método similar a la descrita en el "Ejemplo 40, Paso 40-2". MS (M+1)+= 516.2.
Paso 48-4, preparación de 3-{1-[6-cloro-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-4-il]azetidin-3-il}morfolina-4-carboxilato de bencilo: de 3-[1-(3-bromo-6-cloroquinolin-4-il)azetidin-3-il]morfolina-4-carboxilato de bencilo (50 mg), se preparó el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en "Ejemplo 40, Paso 40-3". Se elaboró el crudo de reacción , se secó, se concentró y se usó para el paso siguiente sin purificación adicional. MS (M+1)+= 546.5.
Paso 48-5, preparación de 3-{1-[6-(3-ciano-2-hidroxifenil)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-4-il]azetidin-3-il}morfolina-4-carboxilato de bencilo: de 3-{1-[6-(3-ciano-2-hidroxifenil)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-4-il]azetidin-3-il}morfolina-4-carboxilato de bencilo crudo y ácido 3-ciano-2-hidroxifenil-borónico (5.0 eq., 0.5 mmol, 75 mg), se preparó el compuesto del título como un sólido blanco usando un método similar al descrito en el "Ejemplo 12, Paso 12-4". Se elaboró el crudo de reacción , se secó, se concentró y se usó para el paso siguiente sin purificación adicional. MS (M+1)+= 629.4.
Paso 48-6, preparación de 3-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-[3-(morfolin-3-il)azetidin-1-il]quinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo: de 3-{1-[6-(3-ciano-2-hidroxifenil)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-4-il]azetidin-3-il}morfolina-4-carboxilato de bencilo crudo ( 50 mg), se preparó el compuesto del título usando un método similar al descrito en el "Ejemplo 33, Paso 33­ 7". MS (M+1)+= 495.5.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar a la descrita en el Ejemplo 48, sustituyéndolos con reactivos y sustratos apropiados según se requería.
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Ejemplo 49, 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4-etinilpiridin-3-amina (Compuesto de Referencia no. 2-277)
Figure imgf000199_0001
Paso 49-1, preparación de trans-6-[6-(3-amino-4-cloropiridin-2-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]-octahidro-1H -pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato de tert-butilo: detrans-6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolin-4-il]-octahidro-1H-pirido[3 ,4-b]morfolina-1-carboxilato de tert-butilo (0.275 mmol crudo, "Ejemplo 40, paso 40-4") y 2-bromo-4-cloropiridin-3-aminopiridina (2.0 eq., 0.55 mmol, 120 mg), se preparó el compuesto del título usando un método similar al descrito en el "Ejemplo 40, Paso 40-5". Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se separó la capa orgánica , se secó con Na2 SO4 y se concentró. Se purificó el residuo obtenido por cromatografía en gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/hexano (0~50%) para dar 82 mg del producto deseado. MS (M+1)+= 608.3.
Paso 49-2, trans-6-(6-{3-amino-4-[2-(trimetilsilil)etinil]piridin-2-il}-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato de tert-butilo: Se añadió a la solución toluénica de trans-6-[6-(3-amino-4-doropiridin-2-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato de tert-butilo (26 mg, 0.041 mmol) y 1-tributilestannil-2-trimetilsililacetileno (3.0 eq., 0.123 mmol, 0.048 mL), Pd(Amfos)Cl2 (0.2 eq., 5.9 mg). Se burbujeó N2 a través de la solución de reacción durante 5 min y se calentó a 100 °C durante 8 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se separó la capa orgánica , se secó con Na2 SO 4 y se concentró. Se purificó el residuo obtenido por cromatografía en gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/hexano (0~50%) para dar 16 mg del compuesto del título. MS (M+1)+= 670.6.
Paso 49-3, preparación de 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4-etinilpiridin-3-amina: Se añadió a la solución de THF/MeOH (2:1, 3.0 mL), trans-6-(6-{3-amino-4-[2-(trimetilsilil)etinil]piridin-2-il}-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato de tertbutilo (16 mg, 0.024 mmol) y K2 CO3 (3.0 eq., 10 mg) a 0 °C. Se agitó la mezcla resultante a la misma temperatura durante 0.5 h. Se filtró la mezcla y se concentró. Se disolvió el residuo obtenido en diclorometano (1.0 mL) y se añadió TFA (0.2 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 0.5 h. Se concentró la mezcla y se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa C18 para producir el compuesto del título. MS (M+1)+= 498.4.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar a la descrita en el Ejemplo 49, sustituyéndolos con reactivos y sustratos apropiados según se requería.
Figure imgf000200_0002
Ejemplo 50, 1-(3-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}piridin-2-il)-3-metoxiurea (Compuesto no. 2-273)
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Paso 50-1, preparación de trans-6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-{2-[(metoxicarbamoil)amino]piridin-3-il}quinolin-4-il]-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato de tert-butilo: de trans-6-[6-(2-aminopiridin-3-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolina-1-carboxilato de tert-butilo (92 mg, 0.16 mmol, "Ejemplo 43, paso 43-1"), se preparó el compuesto del título usando un método similar al descrito en el " "Ejemplo 26, Paso 26­ 3". MS (M+1)+= 647.3.
Paso 50-2, preparación de 1-(3-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}piridin-2-il)-3-metoxiurea: de trans-6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-{2-[(metoxicarbamoil)amino]piridin-3-il}quinolin-4-il]-octahidro-1H-pirido[3 ,4-b]morfolina-1-carboxilato de tert-butilo (43 mg), se preparó el compuesto del título usando un método similar al descrito en el "Ejemplo 26, Paso 26-4". MS (M+1)+= 547.4.
Ejemplo 51, separación SFC quiral del compuesto 2-19 a 2-190 y 2-193
Los dos enantiómeros de 3-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-2-hidroxibenzonitrilo (2-19, 2.1 g) son 3-{4-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il }-2-hidroxibenzonitrilo (2-190) y 3-{4-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-2-hidroxibenzonitrilo (2-193). Se separaron los dos enantiómeros mediante SFC quiral usando las condiciones que se describen a continuación. Thar s Fc 350, Columna: CHIRALPAK AD-H, 50x250 mm, 5um; Fase Móvil A: CO2; Fase Móvil B: MeOH que contiene dietilamina al 0,1 %; Caudal: 150 g/min; Gradiente: 50 % B; Volumen de inyección: 1 ml (57.5 mg/ml en MeOH); Tiempo del ciclo: 4 minutos; Detector, 220nm. Esto resultó en la recolección del pico 1 (enantiómero A; Rt=1.924 min; 837.7 mg) como un sólido amarillo claro y el pico 2 (enantiómero B, Rt=3.493 min; 830.1 mg) como un sólido amarillo claro.
MS (M+1)+ = 499.2 para ambos 2-190 y 2-193.
Ejemplo A-1: Composición farmacéutica parenteral
Para preparar una composición farmacéutica parenteral adecuada para la administración por inyección (subcutánea, intravenosa), se disuelven en agua estéril 1-100 mg de una sal soluble en agua de un compuesto como se define en las reivindicaciones, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, en agua estéril y luego se mezcla con 10 mL de solución salina estéril al 0.9 %. Se añade opcionalmente un tampón adecuado así como un ácido o una base opcionales para ajustar el pH. Se incorpora la mezcla en una forma de unidad de dosificación adecuada para la administración por inyección.
Ejemplo A-2: Solución Oral
Para preparar una composición farmacéutica para administración oral, se agrega al agua una cantidad suficiente de un compuesto como se define en las reivindicaciones, una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos (con solubilizadores opcionales, tampones opcionales y excipientes para enmascarar el sabor) para proporcionar una solución de 20 mg/mL.
Ejemplo A-3: Tableta oral
Se prepara un comprimido mezclando 20-50 % en peso de un compuesto como se define en las reivindicaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 20-50 % en peso de celulosa microcristalina, 1-10 % en peso de hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y 1-10 % en peso de estearato de magnesio u otros excipientes apropiados. Se prepararon las tabletas por compresión directa. Se mantiene el peso total de los comprimidos a 100-500 mg. Ejemplo A-4: Cápsula Oral
Para preparar una composición farmacéutica para administración oral, se mezclan 10-500 mg de un compuesto como se define en las reivindicaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con almidón u otra mezcla de polvo adecuada. Se incorpora la mezcla a una unidad de dosificación oral, tal como una cápsula de gelatina dura, que es adecuada para la administración oral.
En otra realización, se colocan 10-500 mg de un compuesto como se define en las reivindicaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cápsula de tamaño 4 o una cápsula de tamaño 1 (hipromelosa o gelatina dura) y se cierra la cápsula.
Ejemplo A-5: Composición de gel tópico
Para preparar una composición de gel tópico farmacéutico, se mezcla un compuesto como se define en las reivindicaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con hidroxipropilcelulosa, propilenglicol, miristato de isopropilo y alcohol purificado USP. A continuación, se incorpora la mezcla de gel resultante en recipientes, tales como tubos, que son adecuados para la administración tópica.
Ejemplo B-1: Ensayos SSTR
Ensayo funcional para agonistas de SSTR2
Visión general: Los cinco subtipos de SSTR son receptores acoplados a proteína G acoplados a Gi (G PCR) que conducen a disminuciones en el AMP cíclico intracelular (cAMP) cuando son activados por un agonista. Por lo tanto, la medición de los niveles de cAMP intracelular se puede utilizar para evaluar si los compuestos de la invención son agonistas de los subtipos de SSTR (John Kelly, Troy Stevens, W. Joseph Thompson, y Roland Seifert, Current Protocols in Pharmacology, 2005,2.2.1-2.2). Se describe el ensayo de AMPc intracelular de SSTR2 humano a continuación. Los ensayos humanos SSTR1, 3, 4 y 5 siguen el mismo protocolo de SSTR2.
Protocolo de ensayo cAMP:
Cuatro días antes del ensayo, se sembraron 5000 células de ovario de hámster chino (CHO-K1, ATCC #CCL-61) que expresan de forma estable el SSTR2 humano en cada pocillo de una placa tratada con cultivo de tejido de 96 pocillos en medio de crecimiento Ham's F12 (ThermoFisher #10-080-CM) suplementado con suero bovino de donante al 10 % (Gemini Bio-Products #100-506), 100 U/mL de penicilina; 100 ug/ml de estreptomicina; L-glutamina 2 mM (Gemini Bio-Products #400-110) y 0.2 mg/mL de higromicina B (GoldBio #31282-04-9). Se cultivarón las células a 37 °C, 5 % CO 2 y 95 % de humedad. El día del ensayo, se aspira el medio y las células se tratan con 50 pL de NKH477 1.6 pM (Sigma n.° N3290) más diversas diluciones de compuestos de la invención en tampón de ensayo [solución salina equilibrada de Hank lx (ThermoFisher n.° SH3058802) , HEPES 0.5 mM pH 7.4, albúmina sérica bovina al 0.1 %, 3-isobutil-1-metilxantina 0.2 mM (IBMX, VWR #200002-790)]. Se incubaron las células durante 20 minutos a 37 °C (la concentración final de los compuestos de la invención suele ser de 0 a 10,000 nM). Se trataron las células con 50 pL de tampón de lisis (kit HRTF cAMP, Cisbio). Se transfirio el producto de lisis a placas de 384 pocillos y se añadieron anticuerpos de detección y visualización de cAMP y se incubaron durante 1-24 horas a temperatura ambiente. Se leyó la señal fluorescente resuelta en el tiempo con un lector multiplaca Tecan M1000Pro. Se calcularon las concentraciones de AMPc intracelular por regresión a una curva estándar y se representaron frente a la concentración d e l o s c o m p u e s t o s d e l a i n v e n c i ó n y la E C 50 d e l o s c o m p u e s t o s s e c a l c u l a u t i l i z a n d o m é t o d o s e s t á n d a r . T o d a s l a s m a n i p u l a c i o n e s d e d a t o s e s t á n e n G r a p h P a d P r i s m v 6.
Se demuestra la actividad biológica ilustrativa de los compuestos en la siguiente tabla mediante la evaluación de la inhibición de las actividades de AMPc a través del SST2R humano, donde A significa < 10 nM; B significa > 10 nM y <100 nM; C significa >100 nM y <1000 nM; D significa >1000 nM
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Los ejemplos y realizaciones descritos en el presente documento tienen únicamente fines ilustrativos y varias modificaciones o cambios sugeridos a los expertos en la técnica deben incluirse dentro del espíritu y el alcance de esta solicitud y el alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (24)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la siguiente estructura, o una sal, solvato, mezcla diastereomérica, o enantiómeros individuales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000206_0001
en la que:
cada Ra es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH 3 , -CH2 F, -CHF2 , -C F 3 , -CN, -OH, -OCH3 , -OCF3 , -CH 2OH o
-CH 2 CH 2 OH;
cada R b es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH 3 , -CH2 F, -CHF2 , -CF 3 , -CN, -OH, -OCH3 , o -OCF3 ;
m es 1 o 2; n es 0, 1 o 2;
R B es
Figure imgf000206_0002
cada Rc es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH 3 , -CH2 CH 3 , -CH 2 CH 2 CH 3 , -CH(CH 3 )2 , - CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 , -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2OH, -CH 2 CN, - CH 2 F, -CHF2 , -C F 3 , -CN, -OH, -OCH3 , -OCH2 CH 3 , -O CF3 , -CO 2 H, -CO 2 CH 3 , - CO2 CH 2 CH 3 , -CH 2 CO 2 H, -CH 2 CO 2 CH 3 , -CH 2 CO 2 CH 2 CH 3 , -C(=O)NH2 , -C(= C(=O)NHOCH3, -C(=O)N(CH3)2, -SO2N(CH3)2, -C(=NOCH3)H, -CH2C(=O)NH2, - CH2C(=O)NHCH3, -CH2C(=O)N(CH3)2, -NH2 , -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCO2 CH 3 , - NHSO2 CH 3 , -CH 2 NH2 , -CH 2 NHCH3 , -CH2N(CH3)2, -CH (CF 3 )NH2 , azetidinilo o pirrolidinilo;
cada Rd es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH 3 , -CH2 CH 3 , -CH 2 CH 2 CH 3 , -CH(CH 3 )2 , - CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 , -CH 2 CH(CH 3 )2 , -CH(CH 3 )(CH2 CH 3 ), -C(CH 3 )3 , -CH 2OH, -CH 2CN, - CH 2 F, -CHF2 , -C F 3 , pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, -CN, -OH, - OCH3 , -OCH2 CH 3 , -OCF3 , -OCH2OCH3 , -OCH2OCH2 CH 3 , -OCH2 CH 2 OH, -C(=O)NHOCH3, -C(=NOH)H, -C(=NOCH3)H, -CH2C(=O)NH2, -NH2, -NHCO2CH3, - NHSO2CH3, -NH(C=O)NHCH3, -NH(C=O)NHOCH3 , o -CH (CF 3 )NH2 ;
o si un Rc y un Rd están en átomos adyacentes de R B, entonces los grupos Rc y Rd adyacentes se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros;
p es 1 o 2; q es 0, 1 o 2;
X es CR f o N;
Y es CR f o N;
Z es CR f o N;
Re hidrógeno, F, Cl, Br, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 F, -CHF2 , -C F 3 , -CN, -OH, -OCH3 , - OCH2 CH 3 , o -OCF3 ;
cada Rf es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 F, -CHF2 , -C F 3 , -CN, - OH, -OCH3 , -OCH2 CH 3 , o -OCF3 ;
R 1 es hidrógeno;
R 2 e s h i d r ó g e n o , m e t i l o , e t i lo , 2 - f l u o r o e t i l o , 2 - h i d r o x i e t i l o , 2 - m e t o x i e t i l o , n - p r o p i l o , i - p r o p i l o , c i c l o p r o p i l o , 3 - f l u o r o p r o p i l o , 3 - m e t o x i p r o p i l o , n - b u t i l o , i -b u t i lo , s e c - b u t i l o , c i c l o b u t i l o , t e r t - b u t i l o u o x e t a n i l o ;
R5 es hidrógeno, F, Cl, Br, -OH, -OCH3 , -NH2 , -NHCH3 , -N(CHa)2 , -OCH2 CH 3 , -OCF3 , -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 F, -CHF2 , -C F 3 , -CN, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2 , -C(=O)NHCH3, o - C(=O)N(CH3)2;
o R2 y R5 se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo o azepanilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal, solvato, mezcla diastereomérica, o enantiómeros individuales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en el que
cada Ra es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH 3 , -CH2 F, -CHF2 , -C F 3 , -CN, -OH, -OCH3 , -OCF3 , -CH 2OH o -CH2CH2OH;
cada R b es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH 3 , -CH2 F, -CHF2 , -CF 3 , -CN, -OH, -OCH3 , o -OCF3 ; cada Rc es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH 3 , -CH 2 F, -CHF2 , -C F 3 , -CN, -OH, -OCH3 , -OCF3 , -NH2 , -C(=O)NH2 , -C(=NOCH3 )H, -SO2 N(CH3 )2 , azetidinilo, o pirrolidinilo;
cada Rd es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH 3 , -CH2 F, -CHF2 , -CF 3 , -CN, -OH, -OCH3 , -OCF3 , -OCH2OCH3 , -CH 2 OH, -OCH2 CH 2 OH, -C(=O)NHOCH3, -NH2 , -NHCO2 CH 3 , - NH(C=O)NHOCH3, o -CH2 C(=O)NH2 ;
o si un Rc y un Rd están en átomos adyacentes de R B, entonces los grupos Rc y Rd adyacentes se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un heterociclo monocíclico de 5 miembros.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el compuesto tiene la siguiente estructura, o una sal, solvato, mezcla diastereomérica, o enantiómeros individuales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000207_0001
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal, solvato, mezcla diastereomérica, o enantiómeros individuales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en el que
cada Ra es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH 3 , -CH2 F, -CHF2 , -C F 3 , -CN, -OH, -OCH3 , -OCF3 , -CH 2OH o -CH2CH2OH;
cada R b es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH 3 , -CH2 F, -CHF2 , -CF3 , -CN, -OH, -OCH3 , o -OCF3 ; cada Rc es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH 3 , -CH 2 F, -CHF2 , -C F 3 , -CN, -OH, -OCH3 , -OCF3 , -NH2 , -C(=O)NH2 , -C(=NOCH3 )H, -SO2 N(CH3 )2 , azetidinilo, o pirrolidinilo;
cada Rd es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH 3 , -CH2 F, -CHF2 , -CF 3 , -CN, -OH, -OCH3 , -OCF3 , -OCH2OCH3 , -CH 2 OH, -OCH2 CH 2 OH, -C(=O)NHOCH3, -NH2 , -NHCO2 CH 3 , - NH(C=O)NHOCH3, o -CH2 C(=O)NH2 ;
Re es hidrógeno, F, Cl, Br, -CH 3 , -CH 2 F, -CHF2 , -C F 3 , -CN, -OH, -OCH3 , o -OCF3 ;
cada Rf es hidrógeno;
R 1 es hidrógeno;
R2 es hidrógeno;
R5 es hidrógeno, F, Cl, Br, -OH, -OCH3 , -NH2 , -NHCH3 , -N(CH3)2, -OCH2 CH 3 , -OCF3 , -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 F, -CHF2 , -C F 3 , -CN, -C(=O)OCH3 , -C(=O)NH2 , -C(=O)NHCH3 , o - C(=O)N(CH3 )2 ;
o R2 y R5 se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal, solvato, mezcla diastereomérica, o enantiómeros individuales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en el que
cada Raes independientemente hidrógeno, F, Cl, -CH 3 , -C F 3 , -CN, -OH, -OCH3 , -O CF3 , -CH 2OH o -CH 2 CH 2 OH cada R b es independientemente hidrógeno, F, Cl, -CH 3 , -C F 3 , -CN, -OH, -OCH3 o -OCF3 ;
cada Rc es independientemente hidrógeno, F, Cl, -CH 3 , -C F 3 , -CN, -OH, -OCH3 o -OCF3 ;
cada Rd es independientemente hidrógeno, F, Cl, -CH 3 , -C F 3 , -CN, -OH, -OCH3 , -O CF3 , o -NH2 ;
X es CR f; Y es CR f; y Z es CR f;
o X es N; Y es CR f y Z es CRf
o X es CRf Y es N; y Z es CRf
o X es CRf Y es CR f y Z es N;
Re es hidrógeno, F o Cl;
cada Rf es hidrógeno;
R 1 es hidrógeno;
R2 es hidrógeno;
R5 es hidrógeno;
o R2 y R5 se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un morfolinilo.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto tiene la siguiente estructura de fórmula (AVb), o una sal, solvato, mezcla diastereomérica, o enantiómeros individuales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000208_0001
en la que:
R B es
Figure imgf000208_0002
R 1 es hidrógeno;
R2 es hidrógeno, metilo, etilo, 2-fluoroetilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, n-propilo, i-propilo, ciclopropilo, 3-fluoropropilo, 3-metoxipropilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, ciclobutilo, tert-butilo u oxetanilo;
R5 es hidrógeno, -CH 2 CH 3 , C
F 3 , -CN, -C(=O
Figure imgf000209_0001
o R2 y R5 se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo o azepanilo.
7. El compuesto de la reivindicación 6, o una sal, solvato, mezcla diastereomérica, o enantiómeros individuales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en el que
Ra es hidrógeno, F, Cl, Br, -CH 3 , -CH 2 F, -CHF2 , -C F 3 , -CN, -OH, -OCH3 , -OCF3 , -CH 2 OH o -CH 2 CH 2OH;
R b es hidrógeno, F, Cl, Br, -CH 3 , -CH 2 F, -CHF2 , -C F 3 , -CN, -OH, -OCH3 , o -OCF3 ;
cada Rc es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH 3 , -CH 2 F, -CHF2 , -C F 3 , -CN, -OH, -OCH3 , -OCF3 , -NH2 , -C(=O)NH2 , -C(=NOCH3 )H, -SO2 N(CH3 )2 , azetidinilo, o pirrolidinilo;
cada Rd es independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, -CH 3 , -CH2 F, -CHF2 , -CF 3 , -CN, -OH, -OCH3 , -OCF3 , -OCH2OCH3 , -CH 2 OH, -OCH2 CH 2 OH, -C(=O)NHOCH3, -NH2 , -NHCO2 CH 3 , - NH(C=O)NHOCH3, or -CH2 C(=O)NH2 ;
Re es hidrógeno, F, Cl, Br, -CH 3 , -CH 2 F, -CHF2 , -C F 3 , -CN, -OH, -OCH3 , o -OCF3 ;
R 1 es hidrógeno;
R2 es hidrógeno;
R5 es hidrógeno, -CH 2 CH 3 , C
F 3 , -CN, -C(=O
Figure imgf000209_0002
o R2 y R5 se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo.
8. El compuesto de la reivindicación 6 o reivindicación 7, o una sal, solvato, mezcla diastereomérica, o enantiómeros individuales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en el que
Ra es hidrógeno, F, Cl, -CH 3 , -C F 3 , -CN, -OH, -CH 2OH, -CH 2CH 2 OH, -OCH3 , o -OCF3 ;
R b es hidrógeno, F, Cl, -CH 3 , -C F 3 , -CN, -OH, -OCH3 , o -OCF3 ;
cada Rc es independientemente hidrógeno, F, Cl, -CH 3 , -C F 3 , -CN, -OH, -NH2 , -OCH3 , -OCF3 , - CONH2 , o -C(=NOCH3)H;
cada Rd es independientemente hidrógeno, F, Cl, -CH 3 , -C F 3 , -CN, -OH, -NH2 , -OCH3 , o -OCF3 ;
R 1 es hidrógeno;
R2 es hidrógeno;
R5 es hidrógeno;
o R2 y R5 se toman junto con los átomos intermedios a los que están unidos para formar un morfolinilo.
9. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es:
1-1: 3 -[4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-cloro-3-(3,5-dimetilfenil)cinolin-6-il]-5-fluorobenzamida;
1-2: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-cloro-3-(3,5-dimetilfenil)cinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo;
1-4: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-cloro-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-5-fluorobenzamida;
1-5: 3-{4-[trans-4-amino-3-fluoropiperidin-1-il]-7-cloro-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il}-5-fluorobenzamida;
1-6: 3-{4-[cis-4-amino-3-fluoropiperidin-1-il]-7-cloro-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il}-5-fluorobenzamida;
1-7: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-cloro-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo;
1-8: 5-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-cloro-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-ona;
1-9: 4-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-cloro-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-ona;
1-10: 3-{4-[trans-4-amino-3-metoxipiperidin-1-il]-7-cloro-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il}-5-fluorobenzamida;
1-11: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-cloro-3-(3,5-diclorofenil)cinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo;
1-12: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-doro-3-(3-doro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
1-13: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-5-fluorobenzamida;
1-14: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)cinolin-6-il]-5-fluorobenzamida;
1-16: 5-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-ona;
1-17: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo;
1-18: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-doro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo;
1-19: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-doro-5-fluorofenil)cinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo;
1-20: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)cinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo;
1-21: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-didorofenil)cinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo;
1-22: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-doro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
1-23: 6-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-doro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-ona; 1-24: 4-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-doro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-ona; 1-25: 3-[7-doro-3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-{4-[(2-fluoroetil)amino]piperidin-1-il}cinolin-6-il]-5-fluorobenzamida;
1-26: 3-{4-[trans-4-amino-3-hidroxipiperidin-1-il]-7-doro-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il}-5-fluorobenzamida;
1-27: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-doro-3-(3,5-didorofenil)cinolin-6-il]-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
1-28: 6-[4-(4-ammopipendin-1-N)-3-(3,5-didorofeml)dnoNn-6-N]-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-ona;
1-29: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-doro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-6-fluorofenol;
1-30: 3-[4-(4-ammopipendin-1-N)-3-(3,5-didorofeml)dnoNn-6-N]-5-fluorobenzamida;
1-31: 3-[3-(3,5-didorofenil)-4-{4-[(oxetan-3-il)amino]piperidin-1-il}cinolin-6-il]-5-fluorobenzamida;
1-33: 3-[3-(3,5-didorofenil)-4-{4-[(2-fluoroetil)amino]piperidin-1-il}cinolin-6-il]-5-fluorobenzamida;
1-35: 3-[7-doro-3-(3-doro-5-metilfenil)-4-{4-[(2-fluoroetil)amino]piperidin-1-il}cinolin-6-il]-5-fluorobenzamida;
1-36: 3-[7-doro-3-(3-doro-5-metilfenil)-4-{4-[(2-fluoroetil)amino]piperidin-1-il}cinolin-6-il]-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo; 1-38: 3-[7-doro-3-(3-doro-5-metilfenil)-4-{4-[(oxetan-3-il)amino]piperidin-1-il} cinolin-6-il]-5-fluorobenzamida;
1-39: 3-[7-doro-3-(3-doro-5-metilfenil)-4-{4-[(oxetan-3-il)amino]piperidin-1-il}cinolin-6-il]-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo; 1-40: 3-[3-(3-doro-5-metNfeml)-4-{4-[(oxetan-3-N)ammo]pipendin-1-N}dnoNn-6-N]-5-fluoro-2-hidroxibenzomtrNo;
1-41: 3-{4-[trans-4-amino-3-fluoropiperidin-1-il]-7-doro-3-(3-doro-5-metilfenil)cinolin-6-il}-5-fluorobenzamida;
1-42: 6-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-doro-3-(3-doro-5-metilfenil)cinolin-6-il]piridina-2-carboxamida;
1-43: 6-[4-(4-ammopipendin-1-N)-7-doro-3-(3-doro-5-metNfeml)dnoNn-6-N]-5-doropindina-2-carboxamida;
1-44: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-doro-3-(3-doro-5-metilfenil)cinolin-6-il]piridina-4-carboxamida;
1-45: 2-[4-(4-ammopipendin-1-N)-3-(3-doro-5-metNfeml)dnoNn-6-N]-6-fluoro-3-metNfenol;
1-48: 3-{4-[cis-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-doro-5-metilfenil)cinolin-6-il}-5-fluorobenzamida;
1-49: 3-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-doro-5-metilfenil)cinolin-6-il}-5-fluorobenzamida;
1-51: 3-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-didorofenil)cinolin-6-il}-2-hidroxibenzonitrilo;
1-52: 3-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-doro-5-metilfenil)cinolin-6-il}-2-hidroxibenzonitrilo; 1-53: 3-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il}-2-hidroxibenzonitrilo; 1-54: 3-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)cinolin-6-il}-2-hidroxibenzonitrilo;
1-55: 5-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)cinolin-6-il}-4-aminopiridina-3-carbonitrilo; 1-56: 5-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il}-4-aminopiridina-3-carbonitrilo;
1-57: 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)cinolin-6-il}-3-aminopiridina-4-carbonitrilo; 1- 58: 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il}-3-aminopiridina-4-carbonitrilo;
o una sal, solvato, mezcla diastereomérica, o enantiómeros individuales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
2- 1: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo;
2-2: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-2-hidroxibenzonitrilo;
2-3: 3-{4-[trans-4-amino-3-metoxipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-2-hidroxibenzonitrilo;
2-4: 3-{4-[trans-4-amino-3-metoxipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}benzonitrilo;
2-5: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]benzonitrilo;
2-6: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]fenol;
2-7: 6-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]piridina-2-carboxamida;
2-8: 4-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-ona;
2-9: 5-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-ona;
2-10: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
2-16: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
2-19: 3-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-2-hidroxibenzonitrilo;
2-20: 3-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il }-2-hidroxibenzonitrilo; 2-58: 3-{4-[cis-4-amino-3-hidroxipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-2-(metoximetoxi)benzonitrilo;
2-59: 3-{4-[(3R,4R)-4-amino-3-fluoropiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-2-hidroxibenzonitrilo;
2-60: 3-{4-[cis-4-amino-3-hidroxipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-2-hidroxibenzonitrilo;
2-61: 3-{4-[(3S,4R)-4-amino-3-metoxipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-2-hidroxibenzonitrilo;
2-62: 3-{4-[(3R,4S)-4-amino-3-metoxipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-2-(metoximetoxi)benzonitrilo; 2-63: 3-{4-[cis-4-amino-3-hidroxipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
2-65: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-2-(2-hidroxietoxi)benzonitrilo;
2-66: 3-{4-[(3R,4S)-4-amino-3-metoxipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-2-hidroxibenzonitrilo;
2-75: 5-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-6-(azetidin-1-il)piridina-3-carbonitrilo;
2-76: 5-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-6-(azetidin-1-il)piridina-3-carboxamida;
2-77: 2-amino-3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]benzonitrilo;
2-78: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-2-(metoximetoxi)benzonitrilo;
2-80: 6-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-ona;
2-81: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-6-[-(metoxiimino)metil]fenol;
2-83: metil N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-4,6-difluorofenil } carbamato;
2-84: 3-{4-[trans-4-amino-3-metoxipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-2-(metoximetoxi)benzonitrilo;
2-85: 6-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}piridina-2-carboxamida; 2-86: N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-4,6-difluorofenil}metanosulfonamida;
2-92: trans-4-amino-1-[6-(3-ciano-2-hidroxifenil)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]piperdina-3-carbonitrilo;
2-94: cis-4-amino-1-[6-(3-ciano-2-hidroxifenil)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]piperdina-3-carbonitrilo;
2-99: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-4,5-difluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
2-100: 3-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4,5-difluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
2-102: 3-{4-[trans-4-amino-3-metoxipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4,5-difluoro-2-hidroxibenzonitrilo; 2-103: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-4,5-difluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
2-104: 3-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il}-4,5-difluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
2-106: 3-{4-[trans-4-amino-3-metoxipiperidin-1-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il}-4,5-difluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
2-107: 3-{4-[cis-4-amino-3-hidroxipiperidin-1-il]-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)quinolin-6-il}-4,5-difluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
2-108: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-4,6-difluoro-3-metilfenol;
2-109: 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4,6-difluoro-3-metilfenol; 2-111: 2-{4-[trans-4-amino-3-metoxipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4,6-difluoro-3-metilfenol;
2-112: 2-{4-[trans-4-amino-3-metoxipiperidin-1-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il}-4,6-difluoro-3-metilfenol;
2-113: cis-4-amino-1-[6-(3,5-difluoro-2-hidroxi-6-metilfenil)-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)quinolin-4-il]piperidin-3-ol;
2-114: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-4-fluoro-6-[(metoxiimino)metil]fenol;
2-115: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-6-[(metoxiimino)metil]fenol;
2-116: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-4-fluoro-6-[(metoxiimino)metil]fenol;
2-117: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-3,4-difluoro-6-[(metoxiimino)metil]fenol;
2-118: 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il}-4-fluoro-6-[(1E)-(metoxiimino)metil]fenol;
2-119: trans-4-amino-1-[6-(3-ciano-5,6-difluoro-2-hidroxifenil)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]piperdina-3-carbonitrilo; 2-120: cis-4-amino-1-[6-(3-ciano-5,6-difluoro-2-hidroxifenil)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]piperdina-3-carbonitrilo; 2-121: trans-4-amino-1-[6-(3-ciano-5,6-difluoro-2-hidroxifenil)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-4-il]piperdina-3-carbonitrilo;
2-122: cis-4-amino-1-[6-(3-ciano-5,6-difluoro-2-hidroxifenil)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-4-il]piperdina-3-carbonitrilo;
2-123: metil N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-3,4,6-trifluorofenil} carbamato;
2-124: metil N-{3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-5-fluoropiridin-4-il}carbamato;
2-125: metil N-{3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-5-cianopiridin-4-il}carbamato;
2-126: 1-[3-(3,5-difluorofenil)-6-{3-fluoro-2-[(hidroxiimino)metil]fenil}quinolin-4-il]piperidin-4-amina;
2-127: 1-(6-{3-cloro-2-[(hidroxiimino)metil]fenil}-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il)piperidin-4-amina;
2-128: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-2-[(hidroxiimino)metil]benzonitrilo;
2-129: 1-[3-(3,5-difluorofenil)-6-{3-fluoro-2-[(metoxiimino)metil]fenil}quinolin-4-il]piperidin-4-amina;
2-130: 1-(6-{3-cloro-2-[(metoxiimino)metil]fenil}-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il)piperidin-4-amina;
2-131: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-2-[(1E)-(metoxiimino)metil]benzonitrilo; 2-132: 1-{6-[3-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)fenil]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il} piperidin-4-amina;
2-133: 1-{6-[2-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)-3-fluorofenil]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il}piperidin-4-amina;
2-134: 2-[4-(4-ammopiperidin-1-N)-3-(3,5-difluorofeml)quinoNn-6-N]-6-doro-3,4-difluorofenol;
2-135: 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-6-doro-3,4-difluorofenol; 2-136: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-6-doro-4-fluorofenol;
2-137: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-6-dorofenol;
2-138: 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-6-dorofenol;
2-139: 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-l-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-4,6-difluorofenil}-3-metoxiurea;
2-140: 1-(2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4,6-difluorofenil)-3-metoxiurea;
2-141: 6-[4-(4-ammopiperidin-1-N)-3-(3,5-difluorofeml)quinoNn-6-N]-4-doro-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-ona; 2-142: 5-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-2-ona;
2-143: metil trans-4-amino-1-[6-(3-ciano-2-hidroxifenil)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]piperdina-3-carboxilato;
2-144: 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-6-fluorofenol;
2-146: trans-4-amino-1-[6-(3-ciano-2-hidroxifenil)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]piperdina-3-carboxamida;
2-147: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-5-cloro-4-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
2-148: metil N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-6-cianofenil} carbamato;
2-149: trans-4-amino-1-[6-(3-ciano-2-hidroxifenil)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]-N-metilpiperdina-3-carboxamida; 2-150: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-3,4,6-trifluorofenol;
2-151: trans-4-amino-1-[6-(3-ciano-2-hidroxifenil)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]-N,N-dimetilpiperdina-3-carboxamida;
2-152: 1-[3-(3,5-difluorofenil)-6-{5-fluoro-4-[(hidroxiimino)metil]piridin-3-il}quinolin-4-il]piperidin-4-amina;
2-153: N-[(2-{4-[trans-odahidro-1H-pirido[3,4-b]iTiorfoNn-6-N]-3-(3,5-difluorofeml)quinoNn-6-N}-6-fluorofenil)metilideno]hidroxilamina;
2-154: N-[(2-{4-[(trnas)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4,6-difluorofenil)metilideno]hidroxilamina;
2-155: N-[(2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)quinolin-6-il}-6-fluorofenil)metilideno]hidroxilamina;
2-156: 4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-6-[3-fluoro-2-(1H-imidazol-2-il)fenil]-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)quinolina;
2-157: 4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-6-[3-fluoro-2-(1H-imidazol-5-il)fenil]-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)quinolina;
2-158: 3-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)quinolin-6-il}-4,5-difluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
2-159: 3-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)quinolin-6-il}-4,5-difluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
2-160: 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b] morfolin-6-il]-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)quinolin-6-il}-3,4,6-trifluorofenol; 2-161: 1-[3-(3-fluoro-5-metoxifenil)-6-(2,3,5-trifluoro-6-hidroxifenil)quinolin-4-il]piperidin-4-ol;
2-162: 1-{3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-5-hidroxipiridin-4-il}-3-metoxiurea;
2-163: 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)quinolin-6-il]-6-clorofenil}-3-metoxiurea;
2-164: 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)quinolin-6-il]-4,6-difluorofenil}-3-metoxiurea; 2-165: metil N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)quinolin-6-il]-4,6-difluorofenil} carbamato;
2-166: 1-(6-{3-fluoro-2-[(hidroxiimino)metil]fenil}-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)quinolin-4-il)piperidin-4-amina;
2-167: metil N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)quinolin-6-il]-6-cianofenil} carbamato;
2-168: 1-(6-{5-fluoro-4-[(hidroxiimino)metil]piridin-3-il}-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-4-il)piperidin-4-amina;
2-169: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-5-fluoropiridin-4-amina;
2-170: metil (trans)-4-amino-1-[6-(3-ciano-2-hidroxifenil)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il]piperdina-3-carboxilato; 2-171: metil N-{3-[4-(4-ammopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-5-fluoropiridin-4-il}carbamato;
2-172: 1-{3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-5-fluoropiridin-4-il}-3-metoxiurea;
2-173: metil N-{2-[4-(4-ammopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)quinolin-6-il]-6-fluorofenil}carbamato;
2-174: 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)quinolin-6-il]-6-fluorofenil}-3-metoxiurea;
2-176: 1-(6-{5-fluoro-4-[(hidroxiimino)metil]piridin-3-il}-3-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]quinolin-4-il)piperidin-4-amina; 2-177: 4-amino-5-[4-(4-aminopiperidin-l-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]piridina-3-carbonitrilo;
2-178: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-5-fluoropiridin-2-amina;
2-179: 2-amino-3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-4,5-difluorobenzonitrilo;
2-180: metil N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-6-ciano-3,4-difluorofenil}carbamato; 2-181: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-5-cloropiridin-4-amina;
2-182: metil N-{3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-5-fluoropiridin-2-il}carbamato;
2-183: 1-{3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-5-fluoropiridin-2-il}-3-metoxiurea;
2-184: metil N-{3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-5-cloropiridin-4-il} carbamato;
2-185: metil N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-4-cianofenil} carbamato;
2-186: 1-{3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-5-cloropiridin-4-il}-3-metoxiurea;
2-187: 4-amino-5-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]piridina-3-carbonitrilo;
2-189: 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-4-cianofenil}-3-metoxiurea;
2-190: 3-{4-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-2-hidroxibenzonitrilo; 2-192: 1-(6-{5-cloro-4-[(hidroxiimino)metil]piridin-3-il}-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-4-il)piperidin-4-amina;
2-193: 3-{4-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-2-hidroxibenzonitrilo; 2-194: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-5-fluoro-2-(metoximetoxi)benzonitrilo;
2-195: 1-[3-(3,5-difluorofenil)-6-{3-[(hidroxiimino)metil]piridin-2-il}quinolin-4-il]piperidin-4-amina;
2-196: 1-[3-(3,5-difluorofenil)-6-{2-[(hidroxiimino)metil]piridin-3-il}quinolin-4-il]piperidin-4-amina;
2-197: metil N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-4,6-difluorofenil} carbamato;
2-200: 1-[3-(3,5-difluorofenil)-6-{6-[(hidroxiimino)metil]piridin-2-il}quinolin-4-il]piperidin-4-amina;
2-202: 1-[3-(3,5-difluorofenil)-6-{3-fluoro-2-[(hidroxiimino)metil]-6-metilfenil}quinolin-4-il]piperidin-4-amina;
2-205: metil N-{2-[4-(4-ammopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-6-ciano-3,4-difluorofenil}carbamato; 2-207: 1-(2-{4-[cis-4-amino-3-metoxipiperidin-1-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il}-4,6-difluorofenil)-3-metoxiurea; 2-208: 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-6-ciano-3,4-difluorofenil}-3-metilurea; 2-209: metil N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-6-fluorofenil}carbamato;
2-213: 4-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-2-[(metoxiimino)metil]fenol;
2-215: 1-{3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-4-metilpiridin-2-il}-3-metoxiurea;
2-217: trans-1-(6-{3-fluoro-2-[(hidroxNmino)metil]fenil}-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-4-il)-3-metoxipiperidin-4-amina; 2-218: metil N-(2-{4-[trans-4-amino-3-metoxipiperidin-1-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il}-6-cianofenil)carbamato; 2-219: cis-3-{4-[4-amino-3-hidroxipiperidin-1-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il}-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo; 2-221: 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]iTiorfoNn-6-N]-3-(3-fluoro-5-iT ietNfeml)quinoNn-6-N}-6-[(metoxiimino)metil]fenol;
2-222: 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-4-cianofenil}-3-metoxiurea;
2-223: 1-{3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-5-fluorofenil}-3-metoxiurea;
2-226: 1-{3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]piridin-2-il}-3-metoxiurea;
2-227: cis-4-amino-1-(6-{3-fluoro-2-[(hidroxiimino)metil]fenil}-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-4-il)piperidin-3-ol;
2-235: metil N-(2-{4-[trans-4-amino-3-iT ietoxipiperidin-1-N]-3-(3-fluoro-5-iT ietNfeml)quinoNn-6-N}-4,6-difluorofenil)carbamato;
2-236: 1-(2-{4-[trans-4-amino-3-metoxipiperidin-1-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il}-4,6-difluorofenil)-3-metoxiurea;
2-237: 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-4-ciano-6-fluorofenil}-3-metoxiurea;
2-239: 1-{3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]-6-metilpiridin-2-il}-3-metoxiurea;
2-240: 1-{4-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)quinolin-6-il]fenil}-3-metoxiurea;
2-241: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-6-bromo-3,4-difluorofenol;
2-243: 2-(4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]iTiorfoNn-6-N]-3-(3,5-difluorofeml)quinoNn-6-N}-6-[(1E)-(metoxiimino)metil]fenol;
2-244: 5-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4-aminopiridina-3-carbonitrilo;
2-246: 3-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}piridin-2-amina;
2-247: 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4-metilpiridin-3-amina; 2-248: 3-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}piridin-2-ol;
2-250: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il]-4-metilpiridin-3-amina;
2-251: 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-3-hidroxipiridina-4-carbonitrilo;
2-254: 5-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4-hidroxipiridina-3-carbonitrilo;
2-256: 3-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-5-fluoropiridin-4-ol;
2-258: 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4-metilpiridin-3-ol;
2-259: 3-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-5-fluoropiridin-2-ol;
2-261: 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-3-fluoropiridina-4-carbonitrilo;
2-262: 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-3-aminopiridina-4-carbonitrilo;
2-263: 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b] morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}piridin-3-ol;
2-264: N-[(3-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}piridin-2-il)metilideno]hidroxilamina;
2-265: 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-5-fluoropiridin-3-amina; 2-266: 3-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-5-[(metoxNmino)metil]piridin-4-amina;
2- 269: 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4-[(metoxNmino)metil]piridin-3- amina;
2-273: 1-(3-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b] morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}piridin-2-il)-3-metoxiurea; 2-275: 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4-doropiridin-3-amina;
2-283: 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}piridin-3-amina;
2-284: 2-{4-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4-metoxipiridin-3-amina; 2-285: 2-{4-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-6-[(metoxiimino)metil]fenol;
2-286: 2-{4-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-6-[(metoxiimino)metil]fenol;
2-287: 2-{4-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4-[(metoxiimino)metil]piridin-3-amina;
2-288: 2-{4-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4-[(metoxiimino)metil]piridin-3-amina;
2-289: 2-{4-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-3-aminopiridina-4-carbonitrilo;
2-290: 2-{4-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-3-aminopiridina-4-carbonitrilo;
2-291: (5-{4-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4-aminopiridin-3-carbonitrilo;
2-292: (5-{4-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4-aminopiridin-3-carbonitrilo;
2-293: 3-{4-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}piridin-2-amina;
2-294: 3-{4-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}piridin-2-amina;
2-295: 2-{4-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4-metilpiridin-3-amina; 2-296: 2-{4-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4-metilpiridin--amina; 2-297: 2-{4-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4-metilpiridin-3-ol;
2-298: 2-{4-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-4-metilpiridin-3-ol;
2-299: 3-{4-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
2- 300: 3-{4-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)quinolin-6-il}-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
o una sal, solvato, mezcla diastereomérica, o enantiómeros individuales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
3- 1: 3-[8-(4-aminopiperidin-1-il)-7-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,5-naftiridin-2-il]-5-fluorobenzamida;
3-2: 3-[8-(4-aminopiperidin-1-il)-7-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,5-naftiridin-2-il]-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
3-3: 4-[8-(4-aminopiperidin-1-il)-7-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,5-naftiridin-2-il]-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-ona;
3-4: 5-[8-(4-aminopiperidin-1-il)-7-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,5-naftiridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-ona;
3-5: 6-[8-(4-aminopiperidin-1-il)-7-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,5-naftiridin-2-il]-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-ona;
3-6: 3-[8-(4-aminopiperidin-1-il)-7-(3-doro-5-metilfenil)-1,5-naftiridin-2-il]-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
3-7: 3-[8-(4-aminopiperidin-1-il)-7-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,5-naftiridin-2-il]-2-hidroxibenzonitrilo;
3-8: 2-[8-(4-aminopiperidin-1-il)-7-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,5-naftiridin-2-il]-6-fluorofenol.
3-9: 6-[8-(4-aminopiperidin-1-il)-7-(3,5-difluorofenil)-1,5-naftiridin-2-il]-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-ona; 3-10: 6-{8-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-7-(3,5-difluorofenil)-1,5-naftiridin-2-il}-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-ona;
3-11: 4-{8-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b] morfolin-6-il]-7-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,5-naftiridin-2-il}-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-ona;
3- 12: 4-{8-[trans-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-7-(3,5-difluorofenil)-1,5-naftiridin-2-il}-1H,2H,3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona;
o una sal, solvato, mezcla diastereomérica, o enantiómeros individuales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
12. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
4- 1: 3-[5-(4-aminopiperidin-1-il)-6-(3,5-difluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il]-2-hidroxibenzonitrilo;
4-2: 3-[5-(4-aminopiperidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il]-2-hidroxibenzonitrilo;
4-3: 3-[5-(4-aminopiperidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il]-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
4-4: 3-[5-(4-aminopiperidin-1-il)-6-(3-cloro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il]-2-hidroxibenzonitrilo;
4-5: 3-{5-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-2-hidroxibenzonitrilo;
4-6: 3-{5-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-2-hidroxibenzonitrilo;
4-7: 3-{5-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
4-8: 3-{5-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
4-9: 3-{5-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-6-(3,5-difluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
4-10: 3-{5-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-6-(3,5-difluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}-5-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo;
4-11: 2-{5-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-3-aminopiridina-4-carbonitrilo;
4-12: 2-{5-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-3-aminopiridina-4-carbonitrilo;
4-13: 5-{5-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-6-(3,5-difluorofenil)-1, 8-naftiridin-3-il}-4-aminopiridina-3-carbonitrilo;
4-14: 5-{5-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-6-(3,5-difluorofenil)-1, 8-naftiridin-3-il}-4-aminopiridina-3-carbonitrilo;
4-15: 2-{5-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-3-aminopiridina-4-carbonitrilo;
4-16: 2-{5-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-3-aminopiridina-4-carbonitrilo;
4-17: 2-{5-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3-cloro-5-fluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}-3-aminopiridina-4-carbonitrilo;
4-18: 2-{5-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3-cloro-5-fluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}-3-aminopiridina-4-carbonitrilo;
4-19: 2-{5-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3-doro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-3-aminopiridina-4-carbonitrilo;
4-20: 2-{5-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3-doro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-3-aminopiridina-4-carbonitrilo;
4-21: 2-{5-[(4aR,8aR)-odahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-N]-6-(3,5-difluorofenil)-1,8-naftiridin-3-N}-4-[(metoxiimino)metil]piridin-3-amina;
4-22: 2-{5-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3,5-difluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}-4-[(metoxiimino)metil]piridin-3-amina;
4-23: 2-{5-[(4aR,8aR)-octahidro-1lH-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3-doro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-4-[(metoxiimino)metil]piridin-3-amina;
4-24: 2-{5-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3-doro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-4-[(metoxiimino)metil]piridin-3-amina;
4-25: 3-{5-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3,5-difluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}-2-hidroxibenzonitrilo;
4-26: 3-{5-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3,5-difluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}-2-hidroxibenzonitrilo;
4-27: 3-{5-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3-doro-5-fluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}-2-hidroxibenzonitrilo;
4-28: 3-{5-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3-cloro-5-fluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}-2-hidroxibenzonitrilo;
4-29: 3-{5-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metoxifenil)-1,8-naftiridin-3-il}-2-hidroxibenzonitrilo;
4-30: 3-{5-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metoxifenil)-1,8-naftiridin-3-il}-2-hidroxibenzonitrilo;
4-31: 3-{5-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3-cloro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-2-hidroxibenzonitrilo;
4-32: 3-{5-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3-cloro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-2-hidroxibenzonitrilo;
4-33: 3-{5-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3,5-diclorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}-2-hidroxibenzonitrilo;
4-34: 3-{5-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3,5-diclorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}-2-hidroxibenzonitrilo;
4-35: 3-{5-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3,5-difluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}piridin-2-amina; 4-36: 3-{5-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3,5-difluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}piridin-2-amina; 4-37: 3-{5-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}piridin-2-amina;
4-38: 3-{5-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}piridin-2-amina;
4-39: 3-{5-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metoxifenil)-1,8-naftiridin-3-il}piridin-2-amina;
4-40: 3-{5-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metoxifenil)-1,8-naftiridin-3-il}piridin-2-amina;
4-41: 3-{5-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3-cloro-5-fluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}piridin-2-amina;
4-42: 3-{5-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3-cloro-5-fluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}piridin-2-amina;
4-43: 3-{5-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3-doro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}piridin-2-amina;
4-44: 3-{5-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3-doro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}piridin-2-amina;
4-45: 3-{5-[(4aR,8aR)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3,5-diclorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}piridin-2-amina; 4-46: 3-{5-[(4aS,8aS)-octahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-6-il]-6-(3,5-diclorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}piridin-2-amina; o una sal, solvato, mezcla diastereomérica, o enantiómeros individuales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
13. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000219_0001
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal, solvato, mezcla diastereomérica, o enantiómeros individuales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 13, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
16. La composición farmacéutica de la reivindicación 14 o la reivindicación 15, en la que la composición farmacéutica está en forma de tableta, píldora o cápsula.
17. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal, solvato, mezcla diastereomérica, o enantiómeros individuales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso como medicamento.
18. Un compuesto de la reivindicación 13, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso como medicamento.
19. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal, solvato, mezcla diastereomérica, o enantiómeros individuales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso en el tratamiento de la acromegalia, un tumor neuroendocrino, una enfermedad o afección oftálmica, neuropatía, nefropatía, una enfermedad o afección respiratoria, cáncer, dolor, una enfermedad o afección neurodegenerativa, una enfermedad o afección inflamatoria, una enfermedad o afección psiquiátrica o combinaciones de las mismas.
20. Un compuesto de la reivindicación 13, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso en el tratamiento de la acromegalia, un tumor neuroendocrino, una enfermedad o afección oftálmica, neuropatía, nefropatía, una enfermedad o afección respiratoria, cáncer, dolor, un trastorno neurodegenerativo enfermedad o afección, una enfermedad o afección inflamatoria, una enfermedad o afección psiquiátrica, o combinaciones de las mismas.
21. Una composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16 para su uso en el tratamiento de acromegalia, un tumor neuroendocrino, una enfermedad o afección oftálmica, neuropatía, nefropatía, una enfermedad o afección respiratoria, cáncer, dolor, una enfermedad o afección neurodegenerativa, un enfermedad o afección inflamatoria, una enfermedad o afección psiquiátrica, o combinaciones de las mismas.
22. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal, solvato, mezcla diastereomérica, o enantiómeros individuales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso en el tratamiento de la acromegalia, un tumor neuroendocrino o combinaciones de los mismos.
23. Un compuesto de la reivindicación 13, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso en el tratamiento de la acromegalia, un tumor neuroendocrino o combinaciones de los mismos.
24. Una composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16 para su uso en el tratamiento de la acromegalia, un tumor neuroendocrino o combinaciones de los mismos.
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