ES2916216T3

ES2916216T3 - Compuestos de depsipéptidos antihelmínticos

Info

Publication number: ES2916216T3
Application number: ES16734488T
Authority: ES
Inventors: Fallois Loic De; Gregory Pacofsky; Alan Long; Charles Meng; Hyoung Lee; Cyprian Ogbu
Original assignee: Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc
Priority date: 2015-05-20
Filing date: 2016-05-20
Publication date: 2022-06-29
Anticipated expiration: 2036-05-20
Also published as: CN107835818B; US20180362589A1; JP2022058535A; NZ737610A; ZA201907637B; TW201706287A; ZA201707806B; JP2018516904A; CN114891070A; RU2707298C2; SG10202103403SA; US20200354408A1; IL255735B; BR112017024773A2; EP3298027A1; MX2021001566A; PT3298027T; AR104714A1; RU2017144495A3; CN107835818A

Abstract

Compuesto de depsipéptido cíclico de fórmula (I), o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en el que: Cy1 y Cy2 son independientemente arilo, carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, - CN, -NO2, cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -O-heteroarilo, -S-heteroarilo, -O-heterociclilo o - S-heterociclilo, en el que cada cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, tioalquilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo o el grupo -CH2C(O)NHCH2CF3; o R5 y R6 junto con el átomo o átomos a los que están unidos forman un grupo cíclico C3-C6; R', R", R'" y R"" son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3; Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3; y (a) R1 y R3 son cada uno independientemente alquilo C1-C8 sustituido con uno o más halógenos; y R2 y R4 son cada uno independientemente alquilo C1-C8; o (b) R2 y R4 son cada uno independientemente alquilo C1-C8 sustituido con uno o más halógenos; y R1 y R3 son cada uno independientemente alquilo C1-C8; o (c) R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo C1-C8 sustituido con uno o más halógenos; y R3 y R4 son cada uno independientemente alquilo C1-C8; o (d) R1 y R4 son cada uno independientemente alquilo C1-C8 sustituido con uno o más halógenos; y R2 y R3 son cada uno independientemente alquilo C1-C8; o (e) R2 y R3 son cada uno independientemente alquilo C1-C8 sustituido con uno o más halógenos; y R1 y R4 son cada uno independientemente alquilo C1-C8; o (f) R3 y R4 son cada uno independientemente alquilo C1-C8 sustituido con uno o más halógenos; y R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo C1-C8; en el que el halógeno es flúor.

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos de depsipéptidos antihelmínticos

REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS

[0001] Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional US n° 62/163,997 presentada el 20 de mayo de 2015.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

[0002] La presente invención se dirige a nuevos compuestos de depsipéptidos antihelmínticos con actividad mejorada frente a endoparásitos y ectoparásitos. La invención también está dirigida a composiciones que comprenden los compuestos, procedimientos y usos de los compuestos para erradicar, controlar y prevenir una infestación y/o infección de parásitos en animales. Los compuestos de la invención se pueden administrar a animales, particularmente mamíferos, peces y aves, para prevenir o tratar infecciones parasitarias.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[0003] Los animales, tales como los mamíferos y las aves, a menudo son susceptibles a las infestaciones de parásitos. Estos parásitos pueden ser ectoparásitos, tales como pulgas y garrapatas. Los animales y los seres humanos también padecen infecciones endoparásitas que incluyen, por ejemplo, helmintiasis, que con mayor frecuencia es causada por un grupo de gusanos parásitos descritos como nematodos o gusanos redondos. Estos parásitos causan graves pérdidas económicas en cerdos, ovejas, caballos y ganado vacuno, además de afectar a los animales de compañía (por ejemplo, perros y gatos) y aves de corral. Otros parásitos incluyen aquellos que aparecen en el tracto gastrointestinal de animales y humanos e incluyen Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichuris, Enterobius y parásitos que se encuentran en la sangre u otros tejidos y órganos, tales como gusanos filarias y las etapas extra intestinales de Strongyloides, Toxocara y Trichinella.

[0004] Un tipo de endoparásito que daña gravemente a los mamíferos es la Dirofilaria immitis, también conocida como gusano del corazón. Otros endoparásitos filariales incluyen Dirofilaria repens y Dirofilaria honkongensis, que también pueden infectar a los humanos. Los huéspedes más comunes son perros y gatos, pero también pueden infectarse otros mamíferos como hurones y mapaches. Los gusanos del corazón pasan por varias etapas de la vida antes de convertirse en adultos que infectan la arteria pulmonar del mamífero huésped. Los gusanos requieren del mosquito como huésped intermedio para completar su ciclo de vida. El período entre la infección inicial cuando el perro es picado por un mosquito y la maduración de los gusanos hasta convertirse en adultos que viven en el corazón y las arterias pulmonares es de seis a siete meses en los perros y se conoce como el "período de preparación". Las larvas L3 migran durante la alimentación con sangre del mosquito a la punta de las partes de la boca del mosquito (labio), salen del mosquito y se depositan en la piel del perro, donde luego migran a través de la picadura hacia el huésped. La mayoría de las larvas L3 mudan a larvas de cuarto estadio (L4) en los tejidos subcutáneos caninos dentro de 1-3 días después de la infección. A continuación, migran a los músculos del tórax y el abdomen, y de 45 a 60 días después de la infección, mudan a la quinta etapa (L5, adulto inmaduro). Entre 75 y 120 días después de la infección, estos gusanos del corazón inmaduros entran en el torrente sanguíneo y se transportan a través del corazón para residir en la arteria pulmonar. Aproximadamente siete meses después de la infección, los adultos de Dirofilaria immitis alcanzan la madurez y se reproducen sexualmente en las arterias pulmonares y el ventrículo derecho. Los machos adultos miden alrededor de 15 cm de largo, y las hembras alrededor de 25 cm de longitud y su esperanza de vida como adultos se calcula que es de aproximadamente 5 años.

[0005] La infección por gusanos del corazón o dirofilariosis es una enfermedad grave y potencialmente mortal. La infección por dirofilariosis canina se puede prevenir y el tratamiento profiláctico es una prioridad en las áreas endémicas de dirofilariosis. El tratamiento de la dirofilariosis madura con un adulticida (por ejemplo, diclorhidrato de melarsomina) es costoso y puede provocar efectos secundarios adversos graves, por lo que se utiliza ampliamente la prevención mediante la administración mensual de fármacos que interrumpen el desarrollo de las larvas. El objetivo de las terapias preventivas contra el gusano del corazón comercializadas en perros es prevenir el desarrollo del parásito en los gusanos del corazón adultos interrumpiendo el ciclo de vida de Dirofilaria immitis después de la ikg8zinfección.

[0006] Las lactonas macrocíclicas (ML, por ejemplo, ivermectina, eprinomectina, milbemicina oxima, moxidectina, y selamectina) son los agentes de quimioprofilaxis más comúnmente usados y se administran a intervalos mensuales o de seis meses. Estos fármacos han sido eficaces contra las larvas infecciosas del tercer estadio (L3) de Dirofilaria immitis depositadas por el mosquito, así como contra las larvas del cuarto estadio que maduran (L4). Cuando se administran mensualmente, las ML matan las larvas L3 y L4 adquiridas en los 30 días anteriores y, por lo tanto, previenen la enfermedad causada por gusanos adultos. Las ML también se pueden utilizar mensualmente en perros infectados para suprimir la reproducción en los gusanos adultos y eliminar las microfilarias, reduciendo así la transmisión y causando gradualmente el desgaste de los gusanos adultos (Vet. Parasitol. 24 de octubre de 2005 133 (2-3) 197-206).

[0007] En los últimos años, se ha descrito un mayor número de casos de falta de eficacia (LOE), en los que los perros desarrollan infecciones por gusanos del corazón maduros a pesar de recibir dosis profilácticas mensuales de fármacos de lactonas macrocíclicas. Por ejemplo, Atkins et al., (Vet. Parasitol. 206 (2014) 106-113) informaron recientemente que un número creciente de casos de perros que dieron positivo al antígeno del gusano del corazón mientras recibían medicación preventiva contra el gusano del corazón, lo que sugiere que algunas poblaciones de Dirofilaria immitis han desarrollado una resistencia selectiva a los preventivos del gusano del corazón (American Heartworm Society, 2010. Heartworm Preventive Resistance. Is it Possible Vol. 37. Bulletin of the American Heartworm Society, págs. 5.). Por tanto, existe una necesidad continua de desarrollar nuevos agentes antihelmínticos con actividad mejorada contra Dirofilaria immitis y otros endoparásitos.

[0008] Existen varios parasiticidas en la técnica para el tratamiento de infecciones por endoparásitos en animales. Además de las lactonas macrocíclicas, se conocen depsipéptidos cíclicos con actividad antiparasitaria. PF1022A, un ciclooctadepsipéptido de 24 miembros aislado del hongo Mycelia sterilia por Sasaki et al. (véase J. Antibiotics 45: 692-697 (1992)), se ha encontrado que exhibe una amplia actividad antihelmíntica contra una variedad de endoparásitos in vivo con baja toxicidad. Estos compuestos se describen, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos N° 5.514.773; 5,747,448; 5,646,244; 5,874,530; entre otras. El emodepside es un análogo semisintético de PF1022A que contiene un grupo morfolina en la posición para del anillo arilo en los grupos lactato de fenilo. El emodepside es un potente antihelmíntico que se utiliza en combinación con praziquantel en el producto Profender® para el tratamiento de gusanos parásitos en perros y gatos. Sin embargo, la actividad antiparasitaria de PF1022A y el emodepside no es satisfactoria para el tratamiento de ciertos parásitos, especialmente para el control de Dirofilaria immitis en mamíferos para prevenir el establecimiento de la dirofilariosis. Por tanto, existe una necesidad en la técnica de agentes antiparasitarios más eficaces para el tratamiento y la protección de animales, por ejemplo, mamíferos, peces y aves contra parásitos, en particular parásitos internos que incluyen nematodos y filarias como el gusano del corazón.

[0009] Cabe indicar expresamente que la citación o identificación de cualquier documento en esta solicitud no es una admisión de que tal documento está disponible como técnica anterior a la presente invención.

CARACTERÍSTICAS DE LA INVENCIÓN

[0010] La invención proporciona compuestos de depsipéptidos cíclicos nuevos e inventivos con actividad antihelmíntica superior y también actividad superior contra ectoparásitos. Además, la invención proporciona composiciones que comprenden los nuevos compuestos de depsipéptidos y procedimientos y usos para el tratamiento y prevención de infecciones parasitarias y posiblemente infestación de animales utilizando los compuestos.

[0011] En una realización, la presente invención proporciona compuestos cíclicos de depsipéptido de fórmula (I) que se muestran a continuación:

o una sal veterinariamente aceptable del mismo, en el que los significados de las variables R1, R2, R3, R4, Cy1, Cy2, Ra, Rb, R', R", R'" y R'''' son como se describen a continuación. La invención también proporciona composiciones veterinarias que comprenden los compuestos de la invención, o sus sales, en combinación con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

[0012] Los compuestos de la invención pretenden abarcar mezclas racémicas, estereoisómeros específicos y formas tautoméricas del compuesto. Otro aspecto de la invención es una forma de sal del compuesto de la invención.

[0013] Los compuestos de la invención y composiciones que comprenden los compuestos son muy eficaces para el tratamiento y profilaxis de parásitos internos en los mamíferos, peces y aves, y, en particular, gatos, perros, caballos, pollos, cerdos, ovejas y ganado con el objetivo de librar a estos huéspedes de todos los endoparásitos comúnmente encontrados por mamíferos, peces y aves.

[0014] En una realización, los compuestos y composiciones de la invención son altamente eficaces contra endoparásitos, tales como filarias (por ejemplo, gusano del corazón), anquilostomas, tricocéfalos y nematodos del tracto digestivo de los animales y los seres humanos. En determinadas realizaciones, los compuestos y composiciones de la invención son eficaces contra los aislados de Dirofilaria immitis (gusano del corazón) que son menos sensibles al tratamiento con lactonas macrocíclicas. En otra realización, los depsipéptidos novedosos e inventivos de la invención son eficaces para tratar y prevenir infecciones de animales con nematodos que son menos sensibles al tratamiento con agentes activos de lactona macrocíclica conocidos o disponibles comercialmente.

[0015] En ciertas realizaciones, la invención proporciona composiciones que comprenden una combinación de un nuevo depsipéptido de la invención en combinación con al menos un segundo agente activo, que amplía el ámbito de protección de los animales contra endoparásitos y posiblemente también ectoparásitos.

[0016] La presente invención también se dirige a procedimientos para el tratamiento y prevención de una infección o infestación parasitaria en un animal que comprende administrar al menos uno de los compuestos de fórmula (I) de la invención al animal. También se incluyen en la presente invención los usos de los compuestos para el tratamiento y/o prevención de infecciones e infestaciones parasitarias en animales y el uso de los compuestos en la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una infección parasitaria en un animal.

[0017] Es un objeto de la invención no abarcar dentro de la invención cualquier producto conocido anteriormente, el proceso de elaboración del producto, o el procedimiento de utilizar el producto de tal manera que los solicitantes se reservan el derecho de esta invención y por la presente dan a concoer un descargo de responsabilidad de cualquier producto, proceso o procedimiento previamente conocido.

[0018] Cabe indicar que en esta descripción y particularmente en las reivindicaciones y/o párrafos, los términos tales como "comprende", "comprenden", "que comprende" y similares pueden tener el significado que se le atribuye en la ley de Patentes de Estados Unidos; por ejemplo, pueden significar "incluye", "incluido", "que incluye" y similares; y que términos tales como "que consiste esencialmente en" y "consiste esencialmente en" tienen el significado que se les atribuye en la ley de patentes de los Estados Unidos; por ejemplo, permiten elementos no enumerados explícitamente, pero excluyen elementos que se encuentran en la técnica anterior o que afectan una característica básica o nueva de la invención.

[0019] Estas y otras realizaciones se describen o son evidentes a partir de, y son abarcadas por, la siguiente descripción detallada.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

[0020] La presente invención proporciona compuestos de depsipéptidos cíclicos nuevos e inventivos de fórmula (I) que tienen actividad parasiticida contra endoparásitos y también contra ectoparásitos en ciertas realizaciones, o sales veterinariamente aceptables de los mismos, y composiciones que comprenden los compuestos o sales para el tratamiento o prevención infecciones y/o infestaciones parasitarias en un animal. También se proporcionan procedimientos para el tratamiento o prevención de infestaciones y/o infecciones parasitarias en animales, que comprenden administrar una cantidad eficaz del compuesto de depsipéptido de la invención, o una sal del mismo, al animal.

[0021] El depsipéptido cíclico novedoso e inventivo de fórmula (I) descrito en este documento y sus sales veterinariamente aceptables son particularmente eficaces para controlar endoparásitos. Los endoparásitos incluyen, pero no se limitan a, nematodos (tales como lombrices intestinales, anquilostomas y tricocéfalos) y filarias como Dirofilaria immitis (gusano del corazón). En determinadas realizaciones, se ha encontrado que los nuevos depsipéptidos cíclicos de la invención tienen una eficacia significativamente mayor contra endoparásitos en comparación con los depsipéptidos cíclicos conocidos que incluyen PF1022A y emodepside. Además, se ha descubierto que los nuevos depsipéptidos cíclicos de la invención son significativamente más resistentes a la modificación metabólica en el cuerpo de los animales, de modo que se mantienen en una concentración más alta en el cuerpo del animal huésped y un nivel más elevado de actividad contra parásitos internos durante un periodo de tiempo más largo.

[0022] En una realización, los depsipéptidos cíclicos de la invención se ha encontrado que es altamente eficaz contra filarias tales como Dirofilaria immitis (estadios microfilariales y larvarios), incluyendo aislados del parásito que son resistentes a las lactonas macrocíclicas. En otras realizaciones, los compuestos de la invención son eficaces contra endoparásitos que no están controlados eficazmente por los depsipéptidos cíclicos conocidos tales como PF1022A y emodepside.

[0023] En otra realización, se ha encontrado que los depsipéptidos cíclicos de la invención tienen actividad contra ectoparásitos tales como pulgas y garrapatas. Por tanto, en determinadas realizaciones, los depsipéptidos cíclicos pueden tener actividad endectocida contra parásitos tanto internos como externos.

[0024] La invención incluye por lo menos las siguientes características:

(a) En una realización, la invención proporciona nuevos compuestos de depsipéptidos cíclicos de fórmula (I), o sales farmacéutica o veterinariamente aceptables de los mismos, que son endoparásitos activos y en algunos casos también activos contra ectoparásitos;

(b) composiciones veterinarias que comprenden una cantidad parasiticidamente eficaz de los compuestos de depsipéptidos cíclicos de fórmula (I), o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable de los mismos, en combinación con un portador o diluyente farmacéutica o veterinariamente aceptable;

(c) composiciones veterinarias que comprenden una cantidad parasiticidamente eficaz de los compuestos de depsipéptidos cíclicos de la invención, o sales farmacéutica o veterinariamente aceptables de los mismos, en combinación con uno o más de otros agentes activos y un portador o diluyente farmacéutica o veterinariamente aceptable;

(d) se proporcionan procedimientos para tratar una infestación/infección parasitaria en o sobre un animal que comprenden administrar una cantidad parasiticidamente eficaz de un compuesto de depsipéptido cíclico de fórmula (I), o una de sus sales farmacéutica o veterinariamente aceptables, opcionalmente con uno o más agentes activos, al animal que lo necesite;

(e) procedimientos para la prevención de una infestación/infección parasitaria de un animal, que comprenden administrar una cantidad parasiticidamente eficaz de un compuesto de depsipéptido cíclico de fórmula (I), o sales farmacéutica o veterinariamente aceptables del mismo, opcionalmente con uno o más agentes activos adicionales, al animal que los necesita;

(f) usos de los compuestos de depsipéptidos cíclicos de fórmula (I), o sales farmacéutica o veterinariamente aceptables de los mismos, para el tratamiento o prevención de una infección parasitaria y posiblemente también una infestación parasitaria en un animal;

(g) usos de los compuestos de depsipéptidos cíclicos de fórmula (I), o sales farmacéutica o veterinariamente aceptables de los mismos, en la fabricación de un medicamento veterinario para el tratamiento o prevención de una infección parasitaria en un animal; y

(h) procesos para la preparación de los compuestos de fórmula (I).

Definiciones

[0025] Los términos utilizados en el presente documento tendrán sus significados habituales en la técnica a menos que se especifique. Los restos orgánicos mencionados en las definiciones de las variables de la fórmula (I) del depsipéptido cíclico son como el término halógeno, es decir, términos generales para listados individuales de los miembros individuales del grupo, flúor, cloro, bromo y yodo con respecto al halógeno. El prefijo Cn-Cm indica en cada caso el número posible de átomos de carbono en el grupo.

[0026] El término "alquilo" se refiere a hidrocarburos lineales, ramificados, saturados, primarios, secundarios o terciarios, incluyendo los que tienen de 1 a 12 átomos. En algunas realizaciones, los grupos alquilo incluirán grupos alquilo C¹-C¹⁰, C¹-C⁸, C¹-C⁶, C¹-C⁴o C¹-C³. Ejemplos de alquilo C¹-C¹⁰incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, 1 -metiletilo, butilo, 1 -metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1 -dimetiletilo, pentilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2, 2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, hexilo, 1,1 -dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1 -metilpentil, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1 -dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1 -etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1 -etil-1 -metilpropilo, 1 -etil-2-metilpropilo, heptilo, octilo, 2-etilhexilo, nonilo y decilo y sus isómeros. Alquilo C¹-C⁴significa, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 1 -metiletilo, butilo, 1 -metilpropilo, 2-metilpropilo o 1, 1 -dimetiletilo.

[0027] Los grupos alquilo cíclicos, pueden ser referidos como "cicloalquilo", e incluyen aquellos con de 3 a 10 átomos de carbono que tienen anillos individuales o múltiples fusionados. Los ejemplos no limitantes de grupos cicloalquilo incluyen adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares.

[0028] Los grupos carbocíclicos son grupos cíclicos compuestos exclusivamente de carbono. Los grupos carbocíclicos incluyen anillos aromáticos, tales como fenilo, y anillos no aromáticos, tales como ciclohexilo, e incluyen aquellos con de 3 a 14 átomos de carbono que tienen anillos individuales o múltiples fusionados.

[0029] Los grupos alquilo y cicloalquilo y carbocíclicos descritos en este documento pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, carboxilo, acilo, aciloxi, amino, alquilamino o dialquilamino, amido, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, azido, tiol, imino, ácido sulfónico, sulfato, sulfonilo, sulfanilo, sulfinilo, sulfamoilo, éster, fosfonilo, fosfinilo, fosforilo, fosfina, tioéster, tioéter, haluro de ácido, anhídrido, oxima, hidrazina, carbamato, ácido fosfónico, fosfato, fosfonato, o cualquier otro grupo funcional viable que no inhiba la actividad biológica de los compuestos de la invención, ya sea desprotegido, o protegido, según sea necesario, tal como conocen por los expertos en la técnica, por ejemplo, como enseñado en Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons, tercera edición, 1999.

[0030] El término "alquenilo" se refiere a cadenas de carbono tanto lineales como ramificadas que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono. En algunas realizaciones, los grupos alquenilo pueden incluir grupos alquenilo C²-C¹². En otras realizaciones, alquenilo incluye grupos alquenilo C²-C¹⁰, C²-C⁸, C²-C⁶o C²-C⁴. En una realización de alquenilo, el número de dobles enlaces es 1-3; en otra realización de alquenilo, el número de dobles enlaces es uno. También se contemplan otros intervalos de dobles enlaces carbono-carbono y números de carbonos dependiendo de la ubicación del resto alquenilo en la molécula. "Los grupos-alquenilo C²-C¹⁰" pueden incluir más de un doble enlace en la cadena. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metiletenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo; 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1 -metil-1 -butenilo, 2-metil-1-butenilo, 3-metil-1-butenilo, 1- metil-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1- metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3-butenilo, 1,1-dimetil-2-propenilo, 1,2-dimetil-1 -propenilo, 1,2-dimetil-2-propenilo, 1 -etil-1 -propenilo, 1 -etil-2-propenilo, 1-hexenilo, 2- hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-metil-1-pentenilo, 2-metil- 1-pentenilo, 3-metil-1-pentenilo, 4-metil-1-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2- pentenilo,1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 3-metil-3-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4-metil-4-pentenilo, 1,1 -dimetil-2-butenilo, 1, 1 -dimetil-3-butenilo, 1,2-dimetil-1 -butenilo, 1,2-dimetil- 2-butenilo, 1,2-dimetil-3-butenilo, 1,3-dimetil-1 -butenilo, 1,3-dimetil-2-butenilo, 1,3-dimetil-3-butenilo, 2,2-dimetil- 3-butenilo, 2,3-dimetil-1-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 2,3-dimetil-3-butenilo, 3,3-dimetil-1 -butenilo, 3,3-dimetil- 2-butenilo, 1 -etil-1 -butenilo, 1 -etil-2-butenilo, 1 -etil-3-butenilo, 2-etil-1 -butenilo, 2-etil-2-butenilo, 2-etil-3- butenilo, 1, 1,2-trimetil-2-propenilo, 1 -etil-1 -metil-2-propenilo, 1 -etil-2-metil-1 -propenilo y 1-etil-2-metil-2-propenilo.

[0031] "Cicloalquenilo" se refiere a grupos alquenilo cíclicos monovalentes de 4 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 5 a 8 átomos de carbono, que tienen anillos individuales o múltiples fusionados, cuyos anillos fusionados pueden o no ser cicloalquenilo, siempre que el punto de unión sea a un átomo del anillo de cicloalquenilo. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, a modo de ejemplo, ciclopenten-4-ilo, cicloocten-5-ilo y similares. Los grupos alquenilo y cicloalquenilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes, tal como se describe para el alquilo anteriormente.

[0032] "Alquinilo" se refiere a cadenas de carbono tanto lineales como ramificadas que tienen un al menos un triple enlace carbono-carbono. En una realización de alquinilo, el número de triples enlaces es 1-3; en otra realización de alquinilo, el número de triples enlaces es uno. En algunas realizaciones, los grupos alquinilo incluyen de 2 a 12 átomos de carbono. En otras realizaciones, los grupos alquinilo pueden incluir grupos alquinilo C²-C¹⁰, C²-C⁸, C²-C6 o C²-C⁴. También se contemplan otros intervalos de triples enlaces carbono-carbono y números de carbonos dependiendo de la ubicación del resto alquenilo en la molécula. Por ejemplo, el término "alquinilo C ²-C¹⁰", tal como se usa en este documento se refiere a un grupo hidrocarbonado insaturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace, tal como etinilo, prop-1-en-1-ilo, prop-2- en-1-ilo, n-but-1 -in-1 -ilo, n-but-1 -in-3-ilo, n-but-1 -in-4-ilo, n-but-2-in-1-ilo, n-pent-1 -in-1-ilo, n-pent-1 -in-3-ilo, n-pent-1-in-4-ilo, n-pent-1 -in-5-ilo, n-pent-2-in-1 -ilo, n-pent-2-in-4-ilo, n-pent-2-in-5-ilo, 3-metilbut-1 -in-3-ilo, 3-metilbut-1 -in-4-ilo, nhex-1 -in-1-ilo, n-hex-1-in-3-ilo, n-hex-1-in-4-ilo, n-hex-1-in-5-ilo, n-hex-1-in-6-ilo, n-hex-2-in-1-ilo, n-hex-2-in-4-ilo, nhex-2-en-5-ilo, n-hex-2-en-6-ilo, n-hex-3-en-1-ilo, n-hex-3-in-2-ilo, 3-metilpent-1 -in-1 -ilo, 3-metilpent-1 -in-3-ilo, 3-metilpent-1 -in-4-ilo, 3-metilpent-1-en-5-ilo, 4-metilpent-1-in-1 -ilo, 4-metilpent-2-in-4-ilo o 4-metilpent-2-in-5-ilo y similares.

[0033] El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, tal como se define aquí, que está sustituido por uno o más átomos de halógeno. Por ejemplo, haloalquilo C¹-C⁴incluye, pero no se limita a, clorometilo, bromometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 1 -cloroetilo, 1-bromoetilo, 1 -cloroetilo, 1-bromoetilo-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, 2,2-dicloro-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, pentafluoroetilo y similares.

[0034] El término "fluoroalquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un alquilo en el que uno o más de los átomos de hidrógeno se sustituye por átomos de flúor, por ejemplo difluorometilo, trifluorometilo, 1 -fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1, 1,2,2-tetrafluoroetilo o pentafluoroetilo.

[0035] El término "haloalquenilo" se refiere a un grupo alquenilo, tal como se define aquí, que está sustituido por uno o más átomos de halógeno.

[0036] El término "haloalquinilo" se refiere a un grupo alquinilo, tal como se define aquí, que está sustituido por uno o más átomos de halógeno.

[0037] "Alcoxi" se refiere a alquilo-O-, en el que alquilo es como se ha definido anteriormente. De manera similar, los términos "alqueniloxi", "alquiniloxi", "haloalcoxi", "haloalqueniloxi", "haloalquiniloxi", "cicloalcoxi", "cicloalqueniloxi", "halocicloalcoxi" y "halocicloalqueniloxi" se refieren a los grupos alquenil-O-, alquinil-O-, haloalquil-O-, haloalquenil-O-, haloalquinil-O-, cicloalquil-O-, cicloalquenil-O-, halocicloalquil-O- y halocicloalquenil-O-, respectivamente, donde alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, halocicloalquilo y halocicloalquenilo son como se definieron anteriormente. Los ejemplos de alcoxi C¹-C⁶incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, OCH²-C²H⁵, OCH(CH3)2, n-butoxi, OCH(CHa)-C2H5, OCH2-CH(CH3)2, OC(CH3)3, n-pentoxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3-metilbutoxi, 1,1-dimetilpropoxi, 1,2-dimetilpropoxi, 2,2-dimetil-propoxi, 1-etilpropoxi, nhexoxi, 1-metilpentoxi, 2-metilpentoxi, 3-metilpentoxi, 4-metilpentoxi, 1,1-dimetilbutoxi, 1,2-dimetilbutoxi, 1,3-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 2,3-dimetilbutoxi, 3,3-dimetilbutoxi, 1-etilbutoxi, 2-etilbutoxi, 1,1,2-trimetilpropoxi, 1,2, 2-trimetilpropoxi, 1 -etil-1 -metilpropoxi, 1 -etil-2-metilpropoxi y similares.

[0038] "Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático monovalente de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un solo anillo o múltiples anillos condensados. Los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, bifenilo y naftilo. En algunas realizaciones, arilo incluye tetrahidronaftilo, fenilciclopropilo e indanilo. Los grupos arilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más restos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, mercapto, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, halocicloalquilo, halocicloalquenilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, haloalcoxi, haloalqueniloxi, haloalquiniloxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, halocicloalcoxi, halocicloalqueniloxi, alquiltio, haloalquiltio, cicloalquiltio, halocicloalquiltio, alquilsulfinilo, alquenilsulfinilo, alquinilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, haloalquenilsulfinilo, haloalquinilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, haloalquenilsulfonilo, haloalquinilsulfonilo, -SF⁵, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, di(alquil)amino, di(alquenil)amino, di(alquinil)amino o trialquilsililo.

[0039] El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo que está unido al compuesto original a través de un puente de alquileno dirradical, (-CH²-) n, donde n es 1-12 y donde "arilo" es como se define anteriormente.

[0040] "Heteroarilo" se refiere a un grupo aromático monovalente de 1 a 15 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 10 átomos de carbono, que tiene uno o más heteroátomos de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro del anillo, preferiblemente de 1 a 4 heteroátomos, o de 1 a 3 heteroátomos. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados. Dichos grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (por ejemplo, piridilo o furilo) o múltiples anillos condensados, siempre que el punto de unión sea a través de un átomo de anillo heteroarilo. Los ejemplos de heteroarilos incluyen piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, pirrolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, furanilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolil benzofuranilo, benzotiofenilo, imidazopiridilo, imidazopirimidilo o pirrolopirimidilo. Los anillos heteroarilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más restos, tal como se describe anteriormente para arilo.

[0041] "Heterociclilo", "heterocíclico" o "heterociclo" se refieren a grupos cíclicos completamente saturados o insaturados, por ejemplo, sistemas de anillo monocíclico de 3 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros, o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tienen uno o más heteroátomos de oxígeno, azufre o nitrógeno en el anillo, preferiblemente de 1 a 4 o de 1 a 3 heteroátomos. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los heteroátomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. El grupo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo o sistema de anillos y puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más restos, tal como se describe para los grupos arilo anteriormente.

[0042] Los grupos heterocíclicos monocíclicos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, aziridinilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1 -dioxotienilo, triazolilo, triazinilo y similares.

[0043] Los grupos heterocíclicos bicíclicos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, coumarinilo, benzopiranilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo [2,3-c] piridinilo, furo [3,2-b] piridinilo] o furo [2,3-b] piridinilo), dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo), tetrahidroquinolinilo y similares.

[0044] El término "alquiltio" se refiere a alquilo-S-, en donde "alquilo" es como se define anteriormente. En algunas realizaciones, el componente alquilo del grupo alquiltio incluirá grupos alquilo C¹-C¹⁰, C¹-C⁸, C¹-C⁶C¹-C⁴o C¹-C³. Por ejemplo, alquiltio C¹-C⁴incluye, pero sin limitación, metiltio, etiltio, propiltio, 1 -metiletiltio, butiltio, 1-metilpropiltio, 2- metilpropiltio o 1,1- dimetiletiltio.

[0045] Del mismo modo, los términos "haloalquiltio", "cicloalquiltio", "halocycloalquiltio" se refieren a los grupos -Shaloalquilo, -S-cicloalquilo, y -S-halocicloalquilo, respectivamente, donde los términos "haloalquilo", "cicloalquilo, y "halocicloalquilo" son como se definieron anteriormente.

[0046] El término "alquilsulfinilo" se refiere al grupo alquil-S(=O)-, en donde "alquilo" es como se define anteriormente. En algunas realizaciones, el componente alquilo en grupos alquilsulfinilo incluirá grupos alquilo C¹-C¹², C¹-C¹⁰, C¹-C⁸, C¹-C⁶, C¹-C⁴o C¹-C³. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, -SO-CH³, -SO-C²H⁵, npropilsulfinilo, 1-metiletilsulfinilo, n-butilsulfinilo, 1-metilpropilsulfinilo, 2-metilpropilsulfinilo, 1,1-dimetiletilsulfinilo, npentilsulfinilo, 1-metilbutilsulfinilo, 2-metilbutilsulfinilo, 3-metilbutilsulfinilo, 1,1 -dimetilpropilsulfinilo, 1,2-dimetilpropilsulfinilo, 2,2-dimetilpropilsulfinilo, 1-etilpropilsulfinilo, n-hexilsulfinilo, 1-metilpentilsulfinilo, 2-metilpentilsulfinilo, 3-metilpentilsulfinilo, 4-metilpentilsulfinilo, 1,1-dimetilbutilsulfinilo, 1,2-dimetilbutilsulfinilo, 1,3-dimetilbutilsulfinilo, 2,2-dimetilbutilsulfinilo, 2,3-d i meti lbutilsulfinilo, 3,3-dimetilbutilsulfinilo, 1-etilbutilsulfinilo, 2-etilbutilsulfinilo, 1,1,2-trimetilpropilsulfinilo, 1,2,2-trimetilpropilsulfinilo, 1 -etil-1 -metilpropilsulfinilo o 1 -etil-2-metilpropilsulfinilo.

[0047] Del mismo modo, los términos "alquenilsulfinilo", "alquinilsulfinilo", "haloalquilsulfinilo", "haloalquenilsulfinilo," y "haloalquinilsulfinilo" se refieren a los grupos alquenil-S(=O)-, alquinil-S(=O)-, y haloalquil-S(=O)-, haloalquenil-S(=O)- y haloalquinil-S(=O)-, donde los términos "alquenilo", "alquinilo", "haloalquilo", "haloalquenilo" y "haloalquinilo" son como se han definidos anteriormente.

[0048] El término "alquilsulfonilo" se refiere al grupo alquil-S(=O)²-, donde el término "alquilo" es como se define anteriormente. En algunas realizaciones, el componente alquilo en los grupos alquilsulfonilo incluirá grupos alquilo C¹-C¹², C¹-C¹⁰, C¹-C⁸, C¹-C⁶o C¹-C⁴. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, -SO²-CH³, -SO²-C²H⁵, npropilsulfonilo, -SO2-CH(CH3)2, n-butilsulfonilo, 1-metilpropilsulfonilo, 2-metilpropilsulfonilo, -SO2-C(CH3)3, npentilsulfonilo, 1-metilbutilsulfonilo, 2-metilbutilsulfonilo, 3-metilbutilsulfonilo, 1,1 -dimetilpropilsulfonilo, 1,2-dimetilpropilsulfonilo, 2,2-dimetilpropilsulfonilo, 1-etilpropilsulfonilo, n-hexilsulfonilo, 1-metilpentilsulfonilo, 2-metilpentilsulfonilo, 3-metilpentilsulfonilo, 4-metilpentilsulfonilo, 1,1-dimetilbutilsulfonilo, 1,2-dimetilbutilsulfonilo, 1,3-dimetilbutilsulfonilo 2,2-dimetilbutilsulfonilo, 2,3-dimetilbutilsulfonilo, 3,3-dimetilbutilsulfonilo, 1-etilbutilsulfonilo, 2-etilbutilsulfonilo, 1,1,2-trimetilpropilsulfonilo, 1,2,2-trimetilpropilsulfonilo, 1 -etil-1 -metilpropilsulfonilo o 1 -etil-2-metilpropilsulfonilo y similares.

[0049] Los términos "alquenilsulfonilo", "alquinilsulfonilo", "haloalquilsulfonilo", "haloalquenilsulfonilo," y "haloalquinilsulfonilo" se refieren a los grupos alquenil-S(=O)²-, alquinil-S(=O)²- y haloalquil-S(=O)²-, haloalquenil-S(=O)²- y haloalquinil-S(=O)²-, donde los términos "alquenilo", "alquinilo", "haloalquilo", "haloalquenilo", y "haloalquinilo" son como se definieron anteriormente.

[0050] Los términos "alquilamino", "dialquilamino", "alquenilamino", "alquinilamino", "di(alquenil)amino," y "di(alquinil)amino" se refieren a los grupos-NH(alquilo),-N(alquilo)²,-NH(alquenilo),-NH(alquinilo),-N(alquenilo)²y-N(alquinilo)², donde los términos "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" son como se definieron anteriormente. En algunas realizaciones, el componente alquilo en grupos alquilamino o dialquilamino incluirá grupos alquilo C¹-C¹², C¹-C¹⁰, C¹-C8, C¹-C⁶o C¹-C⁴.

Compuestos de la invención:

[0051] Los compuestos de la presente invención son compuestos de depsipéptidos cíclicos de 24 miembros que tienen una potente actividad contra endoparásitos, tales como nematodos y filarias (microfilarial y estadios larvarios) y también en algunos casos contra ectoparásitos, tales como pulgas y garrapatas. En una realización, la presente invención proporciona compuestos de depsipéptidos cíclicos de fórmula (I), o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable de los mismos:

en el que:

Cy1 y Cy2 son independientemente arilo, carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, SF⁵, R5S(O)-, R5S(O)²-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, CN, -NO², cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo,-O-heteroarilo,-S-heteroarilo,-O-heterociclilo o-S-heterociclilo, en el que cada cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, SF⁵, R5S(O)-, R5S(O)²-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, y-NO2;

R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, tioalquilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo o el grupo -CH2C(O)NHCH2CF3; o R5 y R6 junto con el átomo o átomos a los que están unidos forman un grupo cíclico C³-C⁶;

R', R", R'" y R"" son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C¹-C³;

Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo C¹-C³o haloalquilo C¹-C³; y

R1, R2, R3 y R4 son como se definen en las reivindicaciones adjuntas; en donde el halógeno es flúor.

Grupos Cy1 y Cy2

[0052] En una realización, Cy1 y Cy2 son independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, SF⁵, R5S(O)-, R5S(O)²-, R5C(O)-, R5 R6NC(O)-, R5 R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO², cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo,-O-heteroarilo,-S-heteroarilo,-O-heterociclilo o-S-heterociclilo, donde cada cicloalquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo está además opcionalmente independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, SF⁵, R5S(O)-, R5S(O)²-, R5C(O)-, R5 R6NC(O)-, R5 R6NC(O)Nr 5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN y-NO², en donde R5 y R6 son como se definieron anteriormente para la fórmula (I).

[0053] En otra realización, Cy1 y Cy2 son, independientemente, fenilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, SF⁵, R5S(O)-, R5S(O)²-, R5C(O)-, R5 R6NC (O)-, R5 R6NC(O)N^r5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -c N, -NO², cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo,-O-heteroarilo,-S-heteroarilo,-O-heterociclilo o-S-heterociclilo, en donde cada cicloalquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, SF⁵, R5S(O)-, R5S(O)²-, R5C(O)-, R5 R6NC(O)-, R5 R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN y-NO², donde R5 y

R6 son como se definieron anteriormente para la fórmula (I).

[0054] En otra realización, Cy1 y Cy2 son independientemente grupos arilo o heteroarilo bicíclicos de 6-12 miembros opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, SF⁵, R5S(O)-, R5S(O)²-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5 R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(^o)^o-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO², cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo,-O-heteroarilo,-S-heteroarilo,-O-heterociclilo o-S-heterociclilo, en donde cada cicloalquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, SF⁵, R5S(O)-, R5S(O)²-, R5C(O)-, R5 R6NC(O)-, R5 R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN y-NO², donde R5 y R6 son como se definieron anteriormente para la fórmula (I).

[0055] En otra realización, Cy1 y Cy2 son independientemente grupos heterocíclicos bicíclicos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, SF⁵, R5S(O)-, R5S(O)²-, R5C(O)-, R5 R6NC(O)-, R5 R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(o )o -, R5C(O)NR6-, -CN, -NO², cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo,-O-heteroarilo,-S-heteroarilo,-O-heterociclilo o-S-heterociclilo, donde cada cicloalquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, SF⁵, R5S(O)-, R5S(O)²-, R5C(O)-, R5 R6NC(O)-, R5 R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN y-NO², en donde R5 y R6 son como se definieron anteriormente para la fórmula (I).

[0056] En otra realización, Cy1 y Cy2 son independientemente fenilo, bifenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, fenilciclopropilo, bifenileno, fluoreno, antraceno, acenafteno, fenantreno o indanilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, SF⁵, R5S(O)-, R5S(O)²-, R5C(O)-, R5 R6NC(O)-, R5 R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO², cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo,-O-heteroarilo,-S-heteroarilo,-O-heterociclilo o-S-heterociclilo, en el que cada cicloalquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente adicionalmente sustituido de forma independiente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, SF⁵, R5S(O)-, R5S(O)²-, R5C(O)-, R5 R6NC(O)-, R5 R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN y-NO², en la que R5 y R6 son como se definieron anteriormente para la fórmula (I).

[0057] En otra realización más, Cy1 y Cy2 son independientemente piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, pirrolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo, imidazopiridilo, imidazopirimidilo o pirrolopirimidilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, haloalquiltio, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, SF⁵, R5S(O)-, R5S(O)²-, R5C(O)-, R5 R6NC(O)-, R5 R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(o )o -, R5C(O)NR6-, -CN, -NO², cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo,-O-heteroarilo,-S-heteroarilo,-O-heterociclilo o-S-heterociclilo, donde cada cicloalquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente adicionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, SF⁵, R5S(O)-, R5S(O)²-, R5C(O)-, R5 R6NC(O)-, R5 R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN y-NO², en donde R5 y R6 son como se definieron anteriormente para la fórmula (I).

[0058] En otra realización, Cy1 y Cy2 son independientemente pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolidina, tetrazolidina, isotiazolidinilo, isotiazolidina, tetrazienilo oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo y sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinilo sulfona, 1,-dioxolano y tetrahidro-1,1 -dioxotienilo, triazolilo o triazinilo opcionalmente independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, haloalquilo,alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, SF⁵, R5S(O)-, R5S(O)²-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5 R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO², cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo,-O-heteroarilo,-S-heteroarilo,-O-heterociclilo o-S-heterociclilo, en el que cada cicloalquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo está además opcionalmente independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, SF⁵, R5S(O)-, R5S(O)²-, R5C(O)-, R5 R6NC(O)-, R5 R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN y-NO², en donde R5 y R6 son como se definieron anteriormente para la fórmula (I).

[0059] En otra realización, Cy1 y Cy2 son independientemente indolilo, isoindolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzo [d] isoxazolilo, benzotriazolilo, benzodioxolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, benciloenil, culanilinilo, diolizinilo pirrolopiridilo, ftalazinilo, 1,2,3-benzotriazinilo, 1,2,4-benzotriazinilo, furopiridinilo (tal como furo [2,3-c] piridinilo, furo [3,2-b] piridinilo] o furo [2,3-b] piridinilo), dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo), tetrahidroquinolinilo o tetrahidroisoquinolinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquenilo,haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, SF⁵, R5S(O)-, R5S(O)²-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO², cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo,-O-heteroarilo,-S-heteroarilo,-O-heterociclilo o-S-heterociclilo, en el que cada cicloalquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo está además opcionalmente independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, SF⁵, R5S(O)-, R5S(O)²-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN y-NO², en donde R5 y R6 son como se definieron anteriormente para la fórmula (I).

[0060] En una realización, Cy1 y Cy2 son independientemente fenilo sustituido con heterociclilo. En otra realización más, Cy1 y Cy2 son independientemente un grupo heteroarilo de 6 miembros sustituido con heterociclilo. En otra realización más, Cy1 y Cy2 son independientemente heterociclilo sustituido con un grupo heterociclilo. En otra realización más, Cy1 y Cy2 son independientemente fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o tetrazinilo sustituido con heterociclilo.

[0061] En una realización, Cy1 y Cy2 son independientemente fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o tetrazinilo sustituido con morfolino, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, pirrolidino o piperidino.

[0062] En una realización, Cy1 y Cy2 son independientemente fenilo, un anillo heteroarilo de 5 miembros o 6 miembros opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido,-SF5, amino, alquilamino o dialquilamino.

[0063] En otra realización, Cy1 y Cy2 son independientemente fenilo, un anillo heteroarilo de 5 miembros o 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo.

[0064] En otra realización, Cy1 y Cy2 son independientemente fenilo, un anillo heteroarilo de 5 miembros o 6 miembros opcionalmente sustituido con C¹-C³alquilo, C¹-C³haloalquilo, C²-C⁴alquenilo, C²-C⁴haloalquenilo, C²-C⁴alquinilo, C²-C⁴haloalquinilo, C¹-C³alcoxi, C¹-C³haloalcoxi, C¹-C³alquiltio, C¹-C³haloalquiltio, C¹-C³alquilamino o C¹-C³dialquilamino.

[0065] En otra realización, Cy1 y Cy2 son independientemente fenilo, un anillo heteroarilo de 5 miembros o 6 miembros opcionalmente sustituido con metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, CF³, -CH²CF³, -CHFCF³o-CF2CF3.

[0066] En otra realización, Cy1 y Cy2 son independientemente fenilo, un anillo heteroarilo de 5 miembros o 6 miembros opcionalmente sustituido con fluoro, cloro, bromo o yodo.

[0067] En otra realización, Cy1 y Cy2 son independientemente fenilo, un anillo heteroarilo de 5 miembros o de 6 miembros opcionalmente sustituido con hidroxilo, metoxi, trifluorometoxi,- OCH²CF³, -OCHFCF³, -OCF²CF³, -SCH³, -SCF³, -SCH²CF³, -SCHFCF³, -SCF2CF3,-S(O)CH3,-S(O)CF3,-S(O)CH2CF3,-S(O)CHFCF3,-S(O)CF2CF3,-S(O)2 CH³,-S(O)2CF3,-S(O)2CH2CF3,-S(O)2 CHFCF3,-S(O)2CF2CF3 o SF⁵.

[0068] En otra realización más, Cy1 y Cy2 son independientemente fenilo, tienilo, oxazolilo, isotiazolilo, 1,3-4-tiadazolilo, pirazolilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o tetrazinilo opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino o dialquilamino.

[0069] En otra realización más, Cy1 y Cy2 son independientemente fenilo, tienilo, oxazolilo, isotiazolilo, 1,3-4-tiadazolilo, pirazolilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o tetrazinilo opcionalmente sustituido con alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo o haloalquinilo.

[0070] En otra realización más, Cy1 y Cy2 son independientemente fenilo, tienilo, oxazolilo, isotiazolilo, 1,3-4-tiadazolilo, pirazolilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o tetrazinilo opcionalmente sustituido con C¹-C³alquilo, C¹-C³haloalquilo, C²-C⁴alquenilo, C²-C⁴haloalquenilo, C²-C⁴alquinilo, C²-C⁴haloalquinilo, C¹-C³alcoxi, C¹-C³haloalcoxi, C¹-C³alquiltio, C¹-C³haloalquiltio, C¹-C³alquilamino o Ci-C³dialquilamino.

[0071] En otra realización, Cy1 y Cy2 son independientemente fenilo, un anillo heteroarilo de 5 miembros o 6 miembros opcionalmente sustituido con metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, CF³,- CH²CF³, -CHFCF³o-CF2CF3 .

[0072] En otra realización más, Cy1 y Cy2 son independientemente fenilo, tienilo, oxazolilo, isotiazolilo, 1,3-4-tiadazolilo, pirazolilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o tetrazinilo opcionalmente sustituido con flúor, cloro, bromo o yodo.

[0073] En otra realización más, Cy1 y Cy2 son independientemente fenilo, tienilo, oxazolilo, isotiazolilo, 1,3-4-tiadazolilo, pirazolilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o tetrazinilo opcionalmente sustituido con hidroxilo, metoxi, trifluorometoxi, -OCH²CF³, -OCHFCF³, -OCF²CF³, -SCH³, -SCF³, -SCH²CF³, -SCHFCF³o-SCF2CF3,-S(O)CH3,-S(O)CF3,-S(O)CH2CF3,-S(O)CHFCF3,-S(O)CF2CF3,-S(O)2CH3,-S(O)2CF3,-S(O)2CH2CF3,-S(O)2CHFCF3,-S(O)2CF2CF3 o SF⁵.

[0074] En otra realización, Cy1 y Cy2 son independientemente uno de R1 a R8, tal como se muestra a continuación:

en los que Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8 e Y9 son cada uno independientemente C, CHo N; y X1, X2, X3, X4, X5, X6 y X7 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, SF⁵, R5S(O)-, R5S(O)²-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO², cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, arilo,-O-heteroarilo,-S-heteroarilo,-O-heterociclilo o-S-heterociclilo, heteroarilo, en el que cada cicloalquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, SF⁵, R5S(O)-, R5S(O)²-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN y-NO², en los que R5 y R6 son como se definieron anteriormente para la fórmula (I).

[0075] En una realización, Cy1 y Cy2 son independientemente R1 a R8 que Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, cada uno independientemente C, CHo N; y X1, X2, X3, X4, X5, X6 y X7 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, tioamido, amino, alquilamino o dialquilamino.

[0076] En otra realización, Cy1 y Cy2 son independientemente R1 a R8, en los que Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y9 son cada uno independientemente C, CHo N; y X1, X2, X3, X4, X5, X6 y X7 son independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo.

[0077] En otra realización, Cy1 y Cy2 son independientemente R1 a R8, en los que Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y9 son cada uno independientemente C, CHo N; y X1, X2, X3, X4, X5, X6 y X7 son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, CF³, -CH²CF³, -CHFCF³o CF²CF³.

[0078] En otra realización, Cy1 y Cy2 son independientemente R1 a R8, en los que Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y9 son cada uno independientemente C, CHo N; y X1, X2, X3, X4, X5, X6 y X7 son independientemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo.

[0079] En otra realización, Cy1 y Cy2 son independientemente R1 a R8, en los que Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y9 son cada uno independientemente C, CHo N; y X1, X2, X3, X4, X5, X6 y X7 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, metoxi, trifluorometoxi, -OCH²CF³, -OCHFCF³,- OCF²CF³, metiltio, trifluorometiltio, -SCH²CF³, -SCHFCF³, -SCF²CF³o SF⁵.

en los que X1, X2 y X3 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, SF⁵, R5S(O)-, R5S(O)²-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, CN, -NO², cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, arilo,-O-heteroarilo,-S-heteroarilo,-O-heterociclilo o-S-heterociclilo, heteroarilo, en los que cada cicloalquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, SF⁵, R5S(O)-, R5S(O)²-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5 R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(^o)^o-, R5C(O)NR6-, -CN y-NO², donde R5 y R6 son como se han definido anteriormente para la fórmula (I).

[0081] En una realización, Cy1 y Cy2 son, independientemente, R9 a R11, en los que X1, X2 y X3 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo. En otra realización, Cy1 y Cy2 son independientemente R9 a R11, en los que X1, X2 y X3 son independientemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo. En otra realización, Cy1 y Cy2 son independientemente R9 a R11, en los que X1, X2 y X3 son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, CF³, -CH²CF³, -CHFCF³o CF²CF³. En otra realización más, Cy1 y Cy2 son independientemente R9 a R11, en los que X1, X2 y

X3 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, metoxi, trifluorometoxi, -OCH²CF³, -OCHFCF³, -OCF²CF³, metiltio, trifluorometiltio, -SCH²CF³, -SCHFCF³, -SCF²CF³o SF⁵.

[0082] En otra realización, Cy1 y/o Cy2 son independientemente fenilo, p-morfolinofenilo, p-fluorofenilo, p-OCF3-fenilo, p-CF3-fenilo, 3,4,5-trifluoro-fenilo, p-tetrahidropiranil-4-il-fenilo, 2-(morfolin-4-il)piridin-5-ilo, 5-(morfolin-4-il) pridin-2-ilo, p-tiosulfonilmorfolin-4-il-fenilo, p-NH²-fenilo, p-(1-Me-1H-tetrazol-5-tiolil)fenilo, p-NH²-fenilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 4-(morfolin-4-il)ciclilhexanilo, p-yodofenilo, p-bromofenilo, p-nitrofenilo y p-terc-butilfenilo.

[0083] En otra realización, Cy1 y Cy2 son los grupos mostrados en la Tabla 1 a continuación:

Tabla 1:

(continuación)

(continuación)

(continuación)

Ra y Rb

[0084] Ra y Rb pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo C¹-C³o haloalquilo C¹-C³. En una realización, Ra y Rb son independientemente hidrógeno o metilo. En otra realización, Ra y Rb son independientemente hidrógeno, metilo, etilo o propilo. En otra realización, Ra y Rb son independientemente hidrógeno, metilo o CF³. En todavía otra realización, Ra y Rb son ambos metilo. En otra realización más, Ra y Rb son ambos hidrógeno.

R', R", R''' y R'"'

[0085] En una realización, cada uno de R', R", R''' y R'''' son independientemente hidrógeno o alquilo C¹-C³. En otra realización, cada uno de R', R", R''' y R'''' son independientemente hidrógeno o metilo. En otra realización, cada uno de R', R", R''' y R'''' son independientemente hidrógeno, metilo o etilo.

R1, R2, R3 y R4

[0086] (a) R1 y R3 son cada uno independientemente alquilo C¹-C³sustituido por uno o más halógenos; y R2 y R4 son cada uno independientemente C¹-C³alquilo; o

(b) R2 y R4 son cada uno independientemente alquilo C¹-C³sustituido por uno o más halógenos; y R1 y R3 son cada uno independientemente alquilo C¹-C³; o

(c) R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo C¹-C³sustituido por uno o más halógenos; y R3 y R4 son cada uno independientemente alquilo C¹-C³; o

(d) R1 y R4 son cada uno independientemente alquilo C¹-C³sustituido con uno o más halógenos; y R2 y R3 son cada uno independientemente alquilo C¹-C³; o

(e) R2 y R3 son cada uno independientemente alquilo C¹-C³sustituido por uno o más halógenos; y R1 y R4 son cada uno independientemente alquilo C¹-C³; o

(f) R3 y R4 son cada uno independientemente alquilo C¹-C³sustituido por uno o más halógenos; y R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo C¹-C³.

[0087] En otra realización de la invención, dos de R1 a R4 son el grupo G-1:

en la que R1D y R1E son hidrógeno; R1A es halógeno; R1B y R1C son independientemente alquilo C¹-C³o haloalquilo C¹-C³; y los otros de R1 a R4, si es aplicable, son alquilo C¹-C⁸no sustituido.

[0088] En otra realización, dos de R1 a R4 son G-1; y los otros dos de R1 a R4 son 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo

sin sustituir.

[0089] En otra realización, R1 y R3 son G-1, en el que R1A es F, y R1B y R1C son metilo o trifluorometilo; y R2 y R4 son

2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo. En otra realización, R2 y R4 son G-1, en donde R1A es F, y R1B y R1C son metilo o trifluorometilo; y R1 y R3 son 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo. En otra realización, R1 y R2 son G-1, en donde R1A es

F, y R1B y R1C son metilo o trifluorometilo; y R3 y R4 son 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo. En otra realización más,

R2 y R3 son G-1, en donde R1A es F, y R1B y R1C son metilo o trifluorometilo; y R1 y R4 son 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo. En otra realización, R1 y R4 son G-1, en donde R1A es F, y R1B y R1C son metilo o trifluorometilo; y R2 y

R3 son 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo.

[0090] También se describen en el presente documento compuestos de fórmula (I) en la que:

Cy1 y Cy2 son independientemente fenilo o naftilo sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo

que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, SF⁵, R5S(O)-, R5S(O)²-, R5C(O)-,

R5 R6NC(O)-, R5 R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO², cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo,-O-heteroarilo,-S-heteroarilo,-O-heterociclilo o-S-heterociclilo, en el que cada cicloalquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo está además opcionalmente independientemente sustituido con uno o

más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, SF⁵, R5S(O)-, R5S(O)²-, R5C(O)-, R5 R6NC(O)-, R5 R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C( CN y-NO2;

Ra y Rb pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo C¹-C³o haloalquilo C¹-C³;

R', R", R''' y R"" son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C¹C³;

R1 y R3 son independientemente alquilo C¹-C⁶sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterociclilo, halógeno, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alcoxialcoxi, oxo, ciano, amino alquilamino y dialquilamino;

R2 y R4 son independientemente alquilo C¹-C⁶; y

R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, tioalquilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, o el grupo -CH2C(O)NHCH2CF3; o R5 y R6 junto con el átomo o átomos a los que están unidos forman un grupo cíclico C³-C⁶.

[0091] También se describen en el presente documento compuestos de fórmula (I) en la que:

que consiste en halógeno, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, haloalquilo, SF⁵, R5S(O)-, R5S(O)²-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C( -NO², cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo,-O-heteroarilo,-S-heteroarilo,-O-heterociclilo o-S-heterociclilo, en el que

cada cicloalquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo está además opcionalmente independientemente sustituido con

uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo C¹-C³o haloalquilo C¹-C³;

R', R", R''' y R"" son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C¹-C³; y

R1 y R3 son independientemente alquilo C¹-C⁶sustituido por uno o más halógeno, opcionalmente fenilo sustituido o

un heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en tienilo, oxazolilo, isotiazolilo, 1,3-4-tiadazolilo, pirazolilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo y tetrazinilo;

R2 y R4 son independientemente alquilo C¹-C⁶no sustituido; y

R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo o el grupo -CH2C(O)NHCH2CF3.

[0092] También se describen en el presente documento compuestos de fórmula (I) en la que:

Cy1 y Cy2 son independientemente fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C¹-C³, haloalcoxi C¹-C³, alquiltio C¹-C³, haloalquiltio C¹-C³, amino, alquilamino C¹-C³, dialquilamino C¹-C³, alquilo C¹-C³, haloalquilo C¹-C³, SF⁵, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-,

R5^c(^o)NR6-, -CN, -NO², fenilo, cicloalquilo C³-C⁶, heterociclilo C⁴-C⁷, heteroarilo C⁵-C⁶, -O-heteroarilo C⁵-C⁶, -S-heteroarilo C⁵-C⁶, -O-heterociclilo C⁴-C⁷o -S-heterocicliclo C⁴-C⁷, en el que cada cicloalquilo, heterociclilo, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo C¹-C³o haloalquilo C¹-C³;

R', R", R''' y R'''' son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; y

R1 y R3 son independientemente alquilo C¹-C⁶sustituido con uno o más halógeno, fenilo opcionalmente sustituido o

un heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en tienilo, oxazolilo sustituido, isotiazolilo, 1,3-4-tiadazolilo, pirazolilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo

y tetrazinilo;

R2 y R4 son independientemente 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo; y

R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo C¹-C³o haloalquilo C¹-C³.

[0093] En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la que:

Cy1 y Cy2 son independientemente fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C¹-C³, haloalquilo C¹-C³, R5 R6NC(O)-, fenilo, cicloalquilo C³-C⁶, heterociclilo C⁴-C⁷, heteroarilo C⁵-C⁶, -O-heteroarilo C⁵-C⁶, -S-heteroarilo C⁵-C⁶, -O-heterociclilo C⁴-C⁷o -S-heterocicliclo C⁴-C⁷, en el que cada cicloalquilo, heterociclilo, fenilo o heteroarilo está además opcionalmente independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, NO², SF⁵, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo C¹-C³o haloalquilo C¹-C³;

Ra y Rb pueden ser independientemente hidrógeno, metilo o CF³;

R', R", R''' y R"" son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; y

R1 y R3 son independientemente -CH2CX(CH3)2 en la que X es halógeno;

R2 y R4 son independientemente 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo; y

[0094] En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la que:

Cy1 y Cy2 son independientemente fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, NO², SF⁵, alquilo C¹-C³, haloalquilo C¹-C³, cicloalquilo C³-C⁶, morfolino, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, piperidino o pirrolidino, en la que cada cicloalquilo C³-C⁶, morfolino, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, piperidino o pirrolidino está opcionalmente sustituido adicionalmente independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilamino, dialquilamino, alquilo C¹-C³o haloalquilo C¹-C³;

Ra y Rb pueden ser independientemente hidrógeno, metilo o CF³;

R', R", R''' y R"" son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; y

R1 y R3 son independientemente -CH2CX(CH3)2 en la que X es halógeno; y

R2 y R4 son independientemente 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo.

[0095] En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la que:

Cy1 y Cy2 son independientemente fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, NO², SF⁵, metilo, CF³, OCF³, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo, -S-tetrazolilo o pirrolidinilo, en la que cada ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, morfolino, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, piperidino o pirrolidino está opcionalmente sustituido adicionalmente independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C¹-C³, haloalcoxi C¹-C³, alquiltio C¹-C³, haloalquiltio C¹-C³, amino, alquilamino C¹-C³, dialquilamino

C¹-C³, alquilo C¹-C³o haloalquilo C¹-C³;

Ra y Rb pueden ser independientemente hidrógeno, metilo o CF³;

R', R", R'' y R'''' son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; y

R1 y R3 son independientemente -CH2CX(CH3)2 en la que X es halógeno; y

R2 y R4 son independientemente 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo.

[0096] En otra realización más, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la que:

Cy1 y Cy2 son independientemente fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, NO ², SF⁵, metilo, CF³, OCF³, ciclohexilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo o pirrolidinilo, en la que cada uno de ciclohexilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo o pirrolidinilo está opcionalmente sustituido adicionalmente independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C¹-C³, haloalcoxi C¹-C³, alquiltio C¹-C³, haloalquiltio C¹-C³, amino, alquilamino C¹-C³, dialquilamino C¹-C³, alquilo C¹-C³o haloalquilo C¹-C³;

Ra y Rb pueden ser independientemente hidrógeno, metilo o CF³;

R', R", R''' y R'''' son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; y

R1 y R3 son independientemente -CH2CF(CH3)2; y

R2 y R4 son independientemente 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo.

[0097] También se describen en el presente documento compuestos de fórmula (I) en la que:

Cy1 y Cy2 son independientemente fenilo o naftilo sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, SF⁵, R5S(O)-, R5S(O)²-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -O-heteroarilo, -S-heteroarilo, -O-heterociclilo o -S-heterociclilo, donde cada cicloalquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, SF⁵, R5S(O)-, R5S(O)²-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, CN y -NO²;

Ra y Rb pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo C¹-C³o cicloalquilo C¹-C³;

R', R", R''' y R'''' son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C¹-C³;

R2 y R4 son independientemente alquilo C¹-C⁶sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterociclilo, halógeno, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquiisulfinilo, haloalquiisulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, está alcoxialcoxi, oxo, ciano, amino, alquilamino y dialquilamino;

R1 y R3 son independientemente alquilo C¹-C⁶no sustituido; y

R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, tioalquilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, o el grupo -CH2C(O)NHCH2CF3; o R5y R6 junto con el átomo o átomos a los que están unidos forman un grupo cíclico C³-C⁶.

[0098] También se describen en el presente documento compuestos de fórmula (I) en la que:

que consiste en halógeno, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, haloalquilo, SF⁵, R5S(O)-, R5S(O)²-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C( -NO², cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, -O-heteroarilo, -S-heteroarilo, -O-heterociclilo o -S-heterociclilo, en el que

uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo Ci-C3 o haloalquilo C¹-C³;

R', R", R''' y R"" son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C¹-C³;

R2 y R4 son independientemente alquilo C¹-C⁶sustituido por uno o más de halógeno, fenilo opcionalmente sustituido

o un heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en tienilo, oxazolilo, isotiazolilo, 1,3-4-tiadazolilo, pirazolilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo y tetrazinilo;

R1 y R3 son independientemente alquilo C¹-C⁶no sustituido; y

[0099] También se describen en el presente documento compuestos de fórmula (I) en la que:

Cy1 y Cy2 son independientemente fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C¹-C³, haloalcoxi C¹-C³, alquiltio C¹-C³, haloalquiltio C¹-C³, amino, alquilamino C¹-C³, dialquilamino C¹-C³, alquilo C¹-C³, haloalquilo C¹-C³, SF⁵, R5 R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-,

R5c (o )NR6-, -CN, -NO², fenilo, cicloalquilo C³-C⁶, heterociclilo C⁴-C⁷, heteroarilo C⁵-C⁶, -O-heteroarilo C⁵-C⁶, -S-heteroarilo C⁵-C⁶, -O-heterociclilo C⁴-C⁷o -S-heterocicliclo C⁴-C⁷, en el que cada cicloalquilo, heterociclilo, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo C¹-C³o haloalquilo C¹-C³;

R', R", R''' y R'''' son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; y

o un heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en tienilo, oxazolilo sustituido, isotiazolilo, 1,3-4-tiadazolilo, pirazolilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo

y tetrazinilo;

R1 y R3 son independientemente 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo; y

[0100] En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la que:

Cy1 y Cy2 son independientemente fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C¹-C³, haloalquilo C¹-C³, R5R6NC(O)-, fenilo, cicloalquilo C³-C⁶, heterociclilo C⁴-C⁶, heteroarilo C⁵-C⁶, -O-heteroarilo C⁵-C⁶, -S-heteroarilo C⁵-C⁶, -O-heterociclilo C⁴-C⁶o -S-heterociclilo C⁴-C⁶, en el que

cada cicloalquilo, heterociclilo, fenilo o heteroarilo está además opcionalmente independientemente sustituido con

uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, NO², SF⁵, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo C¹-C³o haloalquilo C¹-C³;

Ra y Rb pueden ser independientemente hidrógeno, metilo o CF³;

R', R", R''' y R'''' son cada uno independientemente hidrógeno o metilo, y

R2 y R4 son independientemente -CH2CX(CH3)2 en la que X es halógeno;

R1 y R3 son independientemente 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo; y

[0101] En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la que:

Cy1 y Cy2 son independientemente fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, NO², SF⁵, alquilo C¹-C³, haloalquilo C¹-C³, cicloalquilo C³-C⁶, morfolino, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, piperidino o pirrolidino, donde cada cicloalquilo C³-C⁶, morfolino, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, piperidino o pirrolidino está opcionalmente sustituido adicionalmente independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilamino, dialquilamino, alquilo C¹-C³o haloalquilo C¹-C³;

Ra y Rb pueden ser independientemente hidrógeno, metilo o CF³;

R', R", R''' y R'''' son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; y

R2 y R4 son independientemente -CH2CX(CH3)2 en la que X es halógeno;

R1 y R3 son independientemente 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo.

[0102] En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la que:

Cy1 y Cy2 son independientemente fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, NO², SF⁵, metilo, CF³, OCF³, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo,-S-tetrazolilo o pirrolidinilo, en donde cada ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, morfolino, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, piperidino o pirrolidino está opcionalmente sustituido adicionalmente independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C¹-C³, haloalcoxi C¹-C³, alquiltio C¹-C³, haloalquiltio C¹-C³, amino, alquilamino C¹-C³, dialq C¹-C³, alquilo C¹-C³o haloalquilo C¹-C³;

Ra y Rb pueden ser independientemente hidrógeno, metilo o CF³;

R', R", R''' y R"" son cada uno independientemente hidrógeno o metilo;

R2 y R4 son independientemente -CH2CX(CH3)2 en la que X es halógeno; y

R1 y R3 son independientemente 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo.

[0103] En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la que:

Cy1 y Cy2 son independientemente fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, NO², SF⁵, metilo, CF³, OCF³, ciclohexilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo o pirrolidinilo, en donde cada ciclohexilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo o pirrolidinilo está opcionalmente sustituido adicionalmente independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C¹-C³, haloalcoxi C¹-C³, alquiltio C¹-C³, haloalquiltio C¹-C³, amino, alquilamino Ci-C3, dialquilamino C¹-C³, alquilo C¹-C³o haloalquilo C¹-C³;

Ra y Rb pueden ser independientemente hidrógeno, metilo o CF³;

R', R", R''' y R"" son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; y

R2 y R4 son independientemente -CH2CF(CH3)2; y

R1 y R3 son independientemente 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo.

[0104] También se describen en el presente documento compuestos de fórmula (I) en la que:

Cy1 y Cy2 son independientemente heteroarilos sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, SF⁵, R5S(O)-, R5S(O)²-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-,

R5 R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO², cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -O-heteroarilo, -S-heteroarilo, -O-heterociclilo o -S-heterociclilo, donde cada cicloalquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo está además opcionalmente independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, SF⁵, R5S(O)-, R5S(O)²-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN y -NO²;

R', R", R''' y R'''' son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C¹-C³; y

R1 y R3 son independientemente alquilo C¹-C⁶sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterociclilo, halógeno, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, está alcoxialcoxi, oxo, ciano, amino, alquilamino y dialquilamino;

R2 y R4 son independientemente alquilo C¹-C⁶no sustituido; y

[0105] También se describen en el presente documento compuestos de fórmula (I) en la que:

Cy1 y Cy2 son independientemente heteroarilos sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, haloalquilo,

SF⁵, R5S(O)-, R5S(O)²-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5 R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, -O-heteroarilo, -S-heteroarilo, -O-heterociclilo o -S-heterociclilo, donde cada cicloalquilo, 00084heteroalquilo, arilo o heteroarilo está además opcionalmente independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo C¹-C³o haloalquilo C¹-C³;

R1 y R3 son independientemente alquilo C¹-C⁶sustituido con uno o más de arilo, heteroarilo, heterociclilo o halógeno;

R2 y R4 son independientemente alquilo C¹-C⁶no sustituido; y

[0106] También se describen en el presente documento compuestos de fórmula (I) en la que:

Cy1 y Cy2 son independientemente tienilo, oxazolilo, isotiazolilo, 1,3-4-tiadazolilo, pirazolilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo o tetrazinilo sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C¹-C³, haloalcoxi C¹-C³, alquiltio C¹-C³, haloalquiltio C¹-C³, amino, alquilamino C¹-C³, dialquilamino C¹-C³, alquilo C¹-C³, haloalquilo C¹-C³, SF⁵, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO², fenilo, cicloalquilo C³-C⁶, heterociclilo C⁴-C⁷, heteroarilo C⁵-C⁶, -O-heteroarilo C⁵-C⁶, -S-heteroarilo C⁵-C⁶, -O-heterocicliclo C⁴-C⁷o -S-heterocicliclo C⁴-C⁷, donde cada cicloalquilo, heterociclilo, fenilo o heteroarilo está opcionalmente además sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo C¹-C³o haloalquilo C¹-C³;

R', R", R''' y R"" son cada uno independientemente hidrógeno o metilo;

R1 y R3 son independientemente alquilo C¹-C⁶sustituido con uno o más de halógeno, fenilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en tienilo, oxazolilo, isotiazolilo, 1,3-4-tiadazolilo, pirazolilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo y tetrazinilo;

R2 y R4 son independientemente 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo; y

[0107] En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la que:

Cy1 y Cy2 son, independientemente, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo o tetrazinilo sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C¹-C³, haloalquilo C¹-C³, R5R6NC(O)-, fenilo, cicloalquilo C³-C⁶, heterociclilo C⁴-C⁶, heteroarilo C⁵-C⁶, -O-heteroarilo C⁵-C⁶, -S-heteroarilo C⁵-C6, -O-heterociclilo C⁴-C⁶o -S-heterociclilo C⁴-C⁶, donde cada cicloalquilo, heterociclilo, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, NO², SF⁵, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo C¹-C³o haloalquilo C¹-C³;

Ra y Rb pueden ser independientemente hidrógeno, metilo o CF³;

R', R", R''' y R"" son cada uno independientemente hidrógeno o metilo;

R1 y R3 son independientemente -CH2CX(CH3)2 donde X es halógeno;

R2 y R4 son independientemente 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo; y

[0108] En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la que:

Cy1 y Cy2 son, independientemente, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, o pirazinilo sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, NO², SF⁵, alquilo C¹-C³, haloalquilo C¹-C³, cicloalquilo C³-C⁶, morfolino, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, piperidino o pirrolidino, donde cada cicloalquilo

C³-C⁶, morfolino, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, piperidino o pirrolidino está opcionalmente sustituido adicionalmente independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilamino, dialquilamino, alquilo C¹-C³o haloalquilo C¹-C³;

Ra y Rb pueden ser independientemente hidrógeno, metilo o CF³;

R', R", R''' y R'''' son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; y

R1 y R3 son independientemente -CH2CX(CH3)2 donde X es halógeno; y

R2 y R4 son independientemente 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo.

[0109] En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la que:

Cy1 y Cy2 son independientemente piridilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, NO², SF⁵, metilo, CF³, OCF³, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo, -S-tetrazolilo o pirrolidinilo, donde cada ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, morfolino, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, piperidino o pirrolidino está opcionalmente sustituido adicionalmente independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C¹-C³, haloalcoxi C¹-C³, alquiltio C¹-C³, haloalquiltio C¹-C³, amino, alquilamino C¹-C C¹-C³, alquilo C¹-C³o haloalquilo C¹-C³;

Ra y Rb pueden ser independientemente hidrógeno, metilo o CF³;

R', R", R''' y R'''' son cada uno independientemente hidrógeno o metilo;

R1 y R3 son independientemente -CH2CX(CH3)2 donde X es halógeno; y

R2 y R4 son independientemente 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo.

[0110] En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la que:

Cy1 y Cy2 son independientemente piridilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, NO², SF⁵, metilo, CF³, OCF³, ciclohexilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo o pirrolidinilo, donce cada ciclohexilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo o pirrolidinilo está opcionalmente sustituido adicionalmente independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C¹-C³, haloalcoxi C¹-C³, alquiltio C¹-C³, haloalquiltio C¹-C³, amino, alquilamino C¹-C³, dialquilamino C¹-C³, alquilo C¹-C³o haloalquilo C¹-C³;

Ra y Rb pueden ser independientemente hidrógeno, metilo o CF³;

R', R", R''' y R'''' son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; y

R1 y R3 son independientemente -CH2CF(CH3)2; y

R2 y R4 son independientemente 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo.

[0111] También se describen en el presente documento compuestos de fórmula (I) en la que:

Cy1 y Cy2 son independientemente heteroarilos sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, SF⁵, R5S(O)-, R5S(O)²-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO², cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -O-heteroarilo, -S-heteroarilo, -O-heterociclilo o -S-heterociclilo, en el que cada cicloalquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo está además opcionalmente independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, SF⁵, R5S(O)-, R5S(O)²-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN y -NO²;

R2 y R4 son independientemente alquilo C¹-C⁶sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterociclilo, halógeno, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alcoxialcoxi, oxo, ciano, amino, alquilamino y dialquilamino; R1 y R3 son independientemente alquilo C¹-C⁶no sustituido; y

[0112] También se describen en el presente documento compuestos de fórmula (I) en la que:

Cy1 y Cy2 son independientemente heteroarilos sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, haloalquilo, SF⁵, R5S(O)-, R5S(O)²-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO², cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, -O-heteroarilo, -S-heteroarilo, -O-heterociclilo o -S-heterociclilo, en el que cada cicloalquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo está además opcionalmente independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo C¹-C³o haloalquilo C¹-C³;

R2 y R4 son independientemente alquilo C¹-C⁶sustituido por uno o más de arilo, heteroarilo, heterociclilo o halógeno; R1 y R3 son independientemente alquilo C¹-C⁶no sustituido; y

[0113] También se describen en el presente documento compuestos de fórmula (I) en la que:

Cy1 y Cy2 son independientemente tienilo, oxazolilo, isotiazolilo, 1,3-4-tiadazolilo, pirazolilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo o tetrazinilo sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C¹-C³, haloalcoxi C¹-C³, alquiltio C¹-C³, haloalquiltio C¹-C³, amino, alquilamino C¹-C³, dialquilamino C¹-C³, alquilo C¹-C³, haloalquilo C¹-C³, SF⁵, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO², fenilo, cicloalquilo C³-C⁶, heterociclilo C⁴-C⁷, heteroarilo C⁵-C⁶, -O-heteroarilo C⁵-C⁶, -S-heteroarilo C⁵-C⁶, -O-heterociclilo C⁴-C⁷o -S-heterocicliclo C⁴-C⁷, en el que cada cicloalquilo, heterociclilo, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo C¹-C³o haloalquilo C¹-C³

R', R", R''' y R'''' son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; y

R2 y R4 son independientemente alquilo C¹-C⁶sustituido con uno o más de halógeno, fenilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en tienilo, oxazolilo, isotiazolilo, 1,3-4-tiadazolilo, pirazolilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo y tetrazinilo; R1 y R3 son independientemente 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo; y

[0114] En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la que:

Cy1 y Cy2 son, independientemente, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo o tetrazinilo sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C¹-C³, haloalquilo C¹-C³, R5 R6NC(O)-, fenilo, cicloalquilo C³-C⁶, heterociclilo C⁴-C⁷, heteroarilo C⁵-C⁶, -O-heteroarilo C⁵-C⁶, -S-heteroarilo C⁵-C6, -O-heterociclilo C⁴-C⁶o -S-heterocicliclo C⁴-C⁶, en el que cada cicloalquilo, heterociclilo, fenilo o heteroarilo está además opcionalmente independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, NO², SF⁵, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo C¹-C³o haloalquilo C¹-C³;

Ra y Rb pueden ser independientemente hidrógeno, metilo o CF³;

R', R", R''' y R'''' son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; y

R2 y R4 son independientemente -CH2CX(CH3)2 en la que X es halógeno;

R1 y R3 son independientemente 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo; y

[0115] En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la que:

Cy1 y Cy2 son independientemente piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, o pirazinilo sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, NO², SF⁵, alquilo C¹-C³, haloalquilo C¹-C³, cicloalquilo C³-C⁶, morfolino, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, piperidino o pirrolidino, en la que cada cicloalquilo C³-C6, morfolino, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, piperidino o pirrolidino está opcionalmente sustituido adicionalmente independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilamino, dialquilamino, alquilo C¹-C³o haloalquilo C¹-C³;

Ra y Rb pueden ser independientemente hidrógeno, metilo o CF³;

R', R", R''' y R"" son cada uno independientemente hidrógeno o metilo;

R2 y R4 son independientemente -CH2CX(CH3)2 en la que X es halógeno; y

R1 y R3 son independientemente 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo.

[0116] En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la que:

Cy1 y Cy2 son independientemente piridilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, NO², SF⁵, metilo, CF³, OCF³, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo, -S-tetrazolilo o pirrolidinilo, en la que cada ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, morfolino, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, piperidino o pirrolidino está opcionalmente sustituido adicionalmente independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C¹-C³, haloalcoxi C¹-C³, alquiltio C¹-C³, haloalquiltio C¹-C³, amino, alquilamino C¹-C³, dialquilamino C¹-C³, alquilo C¹-C³o haloalquilo C¹-C³;

Ra y Rb pueden ser independientemente hidrógeno, metilo o CF³;

R', R", R'' y R"" son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; y

R2 y R4 son independientemente -CH2CX(CH3)2 en la que X es halógeno; y

R1 y R3 son independientemente 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo.

[0117] En otra realización más, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la que:

Cy1 y Cy2 son independientemente piridilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, NO², SF⁵, metilo, CF³, OCF³, ciclohexilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo o pirrolidinilo, en la que cada uno de ciclohexilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo o pirrolidinilo está opcionalmente sustituido adicionalmente independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C¹-C³, haloalcoxi C¹-C³, alquiltio C¹-C³, haloalquiltio C¹-C³, amino, alquilamino C¹-C³, dialquilamino C¹-C³, alquilo C¹-C³o haloalquilo C¹-C³;

Ra y Rb pueden ser independientemente hidrógeno, metilo o CF³;

R', R", R''' y R'''' son cada uno independientemente hidrógeno o metilo;

R2 y R4 son independientemente -CH2CF(CH3)2; y

R1 y R3 son independientemente 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo.

[0118] También se describen en el presente documento compuestos de fórmula (I) en la que:

Cy1 y Cy2 son independientemente heteroarilos sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C¹-C³, haloalcoxi C¹-C³, alquiltio C¹-C³, haloalquiltio C¹-C³, amino, alquilamino C¹-C³, dialquilamino C¹-C³, alquilo C¹-C³, haloalquilo C¹-C³, SF⁵, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5^c(^o)NR6-, -CN, -NO², fenilo, cicloalquilo C³-C⁶, heterociclilo C⁴-C⁷, heteroarilo C⁵-C⁶, -O-heteroarilo C⁵-C⁶, -S-heteroarilo C⁵-C⁶, -O-heterociclilo C⁴-C⁷o -S-heterocicliclo C⁴-C⁷, en el que cada cicloalquilo, heterociclilo, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo C¹-C³o haloalquilo C¹-C³;

R', R", R''' y R'''' son cada uno independientemente hidrógeno o metilo;

R1 y R2 son independientemente alquilo C¹-C⁶sustituido con uno o más de halógeno, arilo, heteroarilo o heterociclilo; R3 y R4 son independientemente 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo; y

[0119] También se describen en el presente documento compuestos de fórmula (I) en la que:

R', R", R''' y R'''' son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; y

R3 y R4 son independientemente alquilo C¹-C⁶sustituido con uno o más de halógeno, arilo, heteroarilo o heterociclilo; R1 y R2 son independientemente 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo; y

[0120] También se describen en el presente documento compuestos de fórmula (I) en la que:

Cy1 y Cy2 son independientemente heteroarilos sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C¹-C³, haloalcoxi C¹-C³, alquiltio C¹-C³, haloalquiltio C¹-C³, amino, alquil dialquilamino C¹-C³, alquilo C¹-C³, haloalquilo C¹-C³, SF⁵, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-,

R', R", R''' y R"" son cada uno independientemente hidrógeno o metilo;

R2 y R3 son independientemente alquilo C¹-C⁶sustituido con uno o más de halógeno, arilo, heteroarilo o heterociclilo;

R1 y R4 son independientemente 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo; y

[0121] También se describen en el presente documento compuestos de fórmula (I) en la que:

R', R", R''' y R"" son cada uno independientemente hidrógeno o metilo;

R1 y R4 son independientemente alquilo C¹-C⁶sustituido con uno o más de halógeno, arilo, heteroarilo o heterociclilo;

R2 y R3 son independientemente 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo; y

[0122] En otra realización más, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la que:

Cy1 y Cy2 son independientemente heteroarilos sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, NO², SF⁵, metilo, CF³, OCF³, ciclohexilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo o pirrolidinilo, en la que cada ciclohexilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo o pirrolidinilo está opcionalmente sustituido adicionalmente independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C¹-C³, haloalcoxi C¹-C³, alquiltio C¹-C³, haloalquiltio C¹-C³, amino, alquilamino C¹-C³, dialquilamino C¹-C³, alquilo C¹-C³o haloalquilo C¹-C³;

Ra y Rb pueden ser independientemente hidrógeno, metilo o CF³;

R', R", R''' y R'''' son cada uno independientemente hidrógeno o metilo;

R1 y R2 son -CH2CF(CH3)2; y

R3 y R4 son independientemente 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo.

[0123] En otra realización más, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la que:

Ra y Rb pueden ser independientemente hidrógeno, metilo o CF³;

R', R", R''' y R'''' son cada uno independientemente hidrógeno o metilo;

R3 y R4 son -CH2CF(CH3)2; y

R1 y R2 son independientemente 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo.

[0124] En otra realización más, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la que:

Ra y Rb pueden ser independientemente hidrógeno, metilo o CF³;

R', R", R'" y R"" son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; y

R2 y R3 son -CH2CF(CH3)2; y

R1 y R4 son independientemente 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo.

[0125] En otra realización más, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la que:

Ra y Rb pueden ser independientemente hidrógeno, metilo o CF³;

R', R", R'" y R"" son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; y

R1 y R4 son -CH2CF(CH3)2; y

R2 y R3 son independientemente 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo.

[0126] También se describen en el presente documento compuestos de fórmula (I) en la que:

Cy1 y Cy2 son independientemente fenilo o piridilo sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C¹-C³, haloalcoxi C¹-C³, alquiltio C¹-C³, haloalquiltio C¹-C³, amino, alquila C³, dialquilamino C¹-C³, alquilo C¹-C³, haloalquilo C¹-C³, SF⁵, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)N^r6-, -CN, -NO², fenilo, cicloalquilo C³-C⁶, heterociclilo C⁴-C⁷, heteroarilo C⁵-C⁶, -O-heteroarilo C⁵-C⁶, -S-heteroarilo C⁵-C⁶, -O-heterociclilo C⁴-C⁷o -S-heterocicliclo C⁴-C⁷, en el que cada cicloalquilo, heterociclilo, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo C¹-C³o haloalquilo C¹-C³;

R', R", R'" y R"" son cada uno independientemente hidrógeno o metilo;

R1 y R2 son independientemente alquilo C¹-C⁶sustituido con uno o más de halógeno, fenilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en tienilo, oxazolilo, isotiazolilo, 1,3-4-tiadazolilo, pirazolilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo y tetrazinilo;

R3 y R4 son independientemente 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo; y

[0127] También se describen en el presente documento compuestos de fórmula (I) en la que:

Cy1 y Cy2 son independientemente fenilo o piridilo sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C¹-C³, haloalcoxi C¹-C³, alquiltio C¹-C³, haloalquiltio C¹-C³, amino, alquila C³, dialquilamino C¹-C³, alquilo C¹-C³, haloalquilo C¹-C³, SF⁵, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)Nr 6-, -CN, -NO², fenilo, cicloalquilo C³-C⁶, heterociclilo C⁴-C⁷, heteroarilo C⁵-C⁶, -O-heteroarilo C⁵-C⁶, -S-heteroarilo C⁵-C⁶, -O-heterociclilo C⁴-C⁷o -S-heterocicliclo C⁴-C⁷, en el que cada cicloalquilo, heterociclilo, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo C¹-C³o haloalquilo C¹-C³;

R', R", R'" y R"" son cada uno independientemente hidrógeno o metilo;

R3 y R4 son independientemente alquilo C¹-C⁶sustituido con uno o más de halógeno, fenilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en tienilo, oxazolilo, isotiazolilo, 1,3-4-tiadazolilo, pirazolilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo y tetrazinilo;

R1 y R2 son independientemente 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo; y

[0128] También se describen en el presente documento compuestos de fórmula (I) en la que:

Cy1 y Cy2 son independientemente fenilo o piridilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C¹-C³, haloalcoxi C¹-C³, alquiltio C¹-C³, haloalquiltio C¹-C³, amino, alquila C³, dialquilamino C¹-C³, alquilo C¹-C³, haloalquilo C¹-C³, SF⁵, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)N^r6-, -CN, -NO², fenilo, cicloalquilo C³-C⁶, heterociclilo C⁴-C⁷, heteroarilo C⁵-C⁶, -O-heteroarilo C⁵-C⁶, -S-heteroarilo C⁵-C⁶, -O-heterociclilo C⁴-C⁷o -S-heterocicliclo C⁴-C⁷, en el que cada cicloalquilo, heterociclilo, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo C¹-C³o haloalquilo C¹-C³;

R', R", R'" y R"" son cada uno independientemente hidrógeno o metilo;

R2 y R3 son independientemente alquilo C¹-C⁶sustituido con uno o más de halógeno, fenilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en tienilo, oxazolilo, isotiazolilo, 1,3-4-tiadazolilo, pirazolilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo y tetrazinilo;

R1 y R4 son independientemente 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo; y

[0129] También se describen en el presente documento compuestos de fórmula (I) en la que:

Cy1 y Cy2 son independientemente fenilo o piridilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C¹-C³, haloalcoxi C¹-C³, alquiltio C¹-C³, haloalquiltio C¹-C³, amino, alquilamino C¹-C³, dialquilamino C¹-C³, alquilo C¹-C³, haloalquilo C¹-C³, SF⁵, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)N^r6-, -CN, -NO², fenilo, cicloalquilo C³-C⁶, heterociclilo C⁴-C⁷, heteroarilo C⁵-C⁶, -O-heteroarilo C⁵-C⁶, -S-heteroarilo C⁵-C⁶, -O-heterociclilo C⁴-C⁷o -S-heterociclilo C⁴-C⁷, en el que cada cicloalquilo, heterociclilo, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo C¹-C³o haloalquilo C¹-C³;

R', R", R'" y R"" son cada uno independientemente hidrógeno o metilo;

R1 y R4 son independientemente alquilo C¹-C⁶sustituido por uno o más de halógeno, fenilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en tienilo, oxazolilo, isotiazolilo, 1,3-4-tiadazolilo, pirazolilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo y tetrazinilo; R2 y R3 son independientemente 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo; y

[0130] En otra realización más, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la que:

Cy1 y Cy2 son independientemente fenilo o piridilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, NO², SF⁵, metilo, CF³, OCF³, ciclohexilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo o pirrolidinilo, en el que cada ciclohexilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo o pirrolidinilo está opcionalmente sustituido adicionalmente independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C¹-C³, haloalcoxi C¹-C³, alquiltio C¹-C³, haloalquiltio C¹-C³, amino, alquilamino C¹-C³, dialquilamino C¹-C³, alquilo C¹-C³o haloalquilo C¹-C³;

Ra y Rb pueden ser independientemente hidrógeno, metilo o CF³;

R', R", R'" y R"" son cada uno independientemente hidrógeno o metilo;

R1 y R2 son -CH2CF(CH3)2; y

R3 y R4 son independientemente 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo.

[0131] En otra realización más, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la que:

Ra y Rb pueden ser independientemente hidrógeno, metilo o CF³;

R', R", R'" y R"" son cada uno independientemente hidrógeno o metilo;

R3 y R4 son -CH2CF(CH3)2; y

R1 y R2 son independientemente 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo.

[0132] En otra realización más, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la que:

Ra y Rb pueden ser independientemente hidrógeno, metilo o CF³;

R', R", R'" y R"" son cada uno independientemente hidrógeno o metilo;

R2 y R3 son -CH2CF(CH3)2; y

R1 y R4 son independientemente 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo.

[0133] En otra realización más, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la que:

Ra y Rb pueden ser independientemente hidrógeno, metilo o CF³;

R', R", R'" y R"" son cada uno independientemente hidrógeno o metilo;

R1 y R4 -CH2CF(CH3)2; y

R2 y R3 son independientemente 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo.

[0134] También se describen en el presente documento compuestos de fórmula (I) en la que:

Cy1 y Cy2 son independientemente fenilo o piridilo sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C¹-C³, haloalcoxi C¹-C³, alquiltio C¹-C³, haloalquiltio C¹-C³, amino, alquilamino C¹-C³, dialquilamino C¹-C³, alquilo C¹-C³, haloalquilo C¹-C³, SF⁵, R5R6NC(O)-, R5 R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)N^r6-, -CN,- NO², fenilo, cicloalquilo C³-C⁶, heterociclilo C⁴-C⁷, heteroarilo C⁵-C⁶, -O-heteroarilo C⁵-C⁶, -S-heteroarilo C⁵-C⁶, -O-heterociclilo C⁴-C⁷o -S-heterociclilo C⁴-C⁷, donde cada cicloalquilo, heterociclilo, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo C¹-C³o haloalquilo C¹-C³;

R', R", R'" y R"" son cada uno independientemente hidrógeno o metilo;

R1, R2 y R3 son independientemente alquilo C¹-C⁶sustituido con uno o más de halógeno, fenilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en tienilo, oxazolilo, isotiazolilo, 1,3-4-tiadazolilo, pirazolilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo y tetrazinilo;

R4 es 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo; y

[0135] También se describen en el presente documento compuestos de fórmula (I) en la que:

Cy1 y Cy2 son independientemente fenilo o piridilo sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C¹-C³, haloalcoxi C¹-C³, alquiltio C¹-C³, haloalquiltio C¹-C³, amino, alquilamino C¹-C³, dialquilamino C¹-C³, alquilo C¹-C³, haloalquilo C¹-C³, SF⁵, R5R6NC(O)-, R5 R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)Nr 6-, -CN,- NO², fenilo, cicloalquilo C³-C⁶, heterociclilo C⁴-C⁷, heteroarilo C⁵-C⁶, -O-heteroarilo C⁵-C⁶, -S-heteroarilo C⁵-C⁶, -O-heterociclilo C⁴-C⁷o -S-heterociclilo C⁴-C⁷, donde cada cicloalquilo, heterociclilo, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo C¹-C³o haloalquilo C¹-C³;

R', R", R'" y R"" son cada uno independientemente hidrógeno o metilo;

R1, R2 y R4 son independientemente alquilo C¹-C⁶sustituido con halógeno, fenilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en tienilo sustituido, oxazolilo, isotiazolilo, 1.3- 4-tiadazolilo, pirazolilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo y tetrazinilo;

R3 es 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo; y

[0136] También se describen en el presente documento compuestos de fórmula (I) en la que:

R', R", R'" y R"" son cada uno independientemente hidrógeno o metilo;

R1, R3 y R4 son independientemente alquilo C¹-C⁶sustituido con halógeno, fenilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en tienilo sustituido, oxazolilo, isotiazolilo, 1.3- 4-tiadazolilo, pirazolilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo y tetrazinilo;

R2 es 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo; y

[0137] También se describen en el presente documento compuestos de fórmula (I) en la que:

R', R", R'" y R"" son cada uno independientemente hidrógeno o metilo;

R2, R3 y R4 son independientemente alquilo C¹-C⁶sustituido con halógeno, fenilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en tienilo sustituido, oxazolilo, isotiazolilo,

1,3-4-tiadazolilo, pirazolilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo y tetrazinilo;

R1 es 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo; y

[0138] También se describen en el presente documento compuestos de fórmula (I) en la que:

Cy1 y Cy2 son independientemente fenilo o piridilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo

que consiste en halógeno, NO², SF⁵, metilo, CF³, OCF³, ciclohexilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo o pirrolidinilo, donde cada ciclohexilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo o pirrolidinilo está opcionalmente sustituido adicionalmente independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C¹-C³, haloalcoxi C¹-C³, alquiltio C¹-C³, haloalquiltio C¹-C³, amino, alquilamino C¹-C³, dialquilamino C¹-C³, alquilo C¹-C³o haloalquilo C¹-C³;

Ra y Rb pueden ser independientemente hidrógeno, metilo o CF³;

R', R", R'" y R"" son cada uno independientemente hidrógeno o metilo;

R1, R2 y R3 son -CH2CF(CH3)2; y

R4 es 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo.

[0139] También se describen en el presente documento compuestos de fórmula (I) en la que:

Ra y Rb pueden ser independientemente hidrógeno, metilo o CF³;

R', R", R'" y R"" son cada uno independientemente hidrógeno o metilo;

R1, R2 y R4 son -CH2CF(CH3)2; y

R3 es 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo.

[0140] También se describen en el presente documento compuestos de fórmula (I) en la que:

Ra y Rb pueden ser independientemente hidrógeno, metilo o CF³;

R', R", R'" y R"" son cada uno independientemente hidrógeno o metilo;

R1, R3 y R4 son -CH2CF(CH3)2; y

R2 es 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo.

[0141] También se describen en el presente documento compuestos de fórmula (I) en la que:

Ra y Rb pueden ser independientemente hidrógeno, metilo o CF³;

R', R", R'" y R"" son cada uno independientemente hidrógeno o metilo;

R2, R3 y R4 son -CH2CF(CH3)2; y

R1 es 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo.

[0142] También se describen en el presente documento compuestos de fórmula (I) en la que:

Cy1 y Cy2 son independientemente fenilo o piridilo sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo

que consiste en halógeno, alcoxi C¹-C³, haloalcoxi C¹-C³, alquiltio C¹-C³, haloalquiltio C¹-C³, amino, alquilamino C¹-C³, dialquilamino C¹-C³, alquilo C¹-C³, haloalquilo C¹-C³, SF⁵, R5R6NC(O)-, R5 R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C( R5C(O)N^r6-, -CN,- NO², fenilo, cicloalquilo C³-C⁶, heterociclilo C⁴-C⁷, heteroarilo C⁵-C⁶, -O-heteroarilo C⁵-C⁶, -S-heteroarilo C⁵-C⁶, -O-heterociclilo C⁴-C⁷o -S-heterociclilo C⁴-C⁷, donde cada cicloalquilo, heterociclilo, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo C¹-C³o haloalquilo C¹-C³;

R', R", R'" y R"" son cada uno independientemente hidrógeno o metilo;

R1, R2, R3 y R4 son independientemente alquilo C¹-C⁶sustituido con halógeno, fenilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en tienilo, oxazolilo, isotiazolilo, 1,3-4 tiadazolilo, pirazolilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo y tetrazinilo; y

[0143] También se describen en el presente documento compuestos de fórmula (I) en la que:

Cy1 y Cy2 son independientemente fenilo o piridilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, NO², SF⁵, metilo, CF³, OCF³, ciclohexilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo o pirrolidinilo, donde cada ciclohexilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo o pirrolidinilo está opcionalmente sustituido adicionalmente independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C¹-C³, haloalcoxi C¹-C³, alquiltio C¹-C³, haloalquiltio C¹-C³, amino, alquilamino C¹-C³, dialquilamino C¹-C³, alquilo C¹-C³o haloalquilo C¹-C³;

Ra y Rb pueden ser independientemente hidrógeno, metilo o CF³;

R', R", R'" y R"" son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; y

R1, R2, R3 y R4 son cada uno -CH2CF(CH3)2.

[0144] En una realización, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) que se muestran en las Tablas 2 a 39 a continuación, en la que R', R", R'" y R'' son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C¹-C³; y Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 y R4 son como se muestran en las Tablas 2 a 39 a continuación. En las tablas, Me indica metilo.

Tabla 2: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 y Cy2son fenilo no sustituido y Ra, Rb, R1 a R4son tal como se muestran

(continuación)

(continuación)

Tabla 3: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 y Cy2 son p-fluorofenilo y Ra, Rb, R1 a R4 son como se muestran.

(continuación)

Tabla 4: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 y Cy2 son p-trifluorometilfenilo y Ra, Rb, R1 a R4 son como se muestran en la tabla 2.

(continuación)

(continuación)

Tabla 5: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 y Cy2 son p-trifluorometoxifenilo y Ra, Rb, R1 a R4 son como se muestran.

(continuación)

[0145] Tabla 6: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 y Cy2 son

y Ra, Rb, R1 a R4 son como se muestran.

(continuación)

[0146] Tabla 7: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 y Cy2 son

y Ra, Rb, R1 a R4 son como se muestran.

(continuación)

(continuación)

[0147] Tabla 8: Compuestos de fórmula I, en la que C 1 C 2 son

y Ra, Rb, R1 a R4 son como se muestran.

(continuación)

[0148] Tabla 9: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 y Cy2 son

y Ra, Rb, R1 a R4 son como se muestran.

(continuación)

[0149] Tabla 10: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 y Cy2 son

y Ra, Rb, R1 a R4 son como se muestran.

(continuación)

(continuación)

y Ra, Rb, R1 a R4 son como se muestran.

(continuación)

[0151] Tabla 12: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 y Cy2 son

y Ra, Rb, R1 a R4 son como se muestran.

(continuación)

(continuación)

[0152] Tabla 13: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 y Cy2 son

y Ra, Rb, R1 a R4 son como se muestran.

(continuación)

(continuación)

[0153] Tabla 14: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 y Cy2 son

y Ra, Rb, R1 a R4 son como se muestran.

(continuación)

[0154] Tabla 15: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 y Cy2 son

y Ra, Rb, R1 a R4 son como se muestran.

(continuación)

(continuación)

[0155] Tabla 16: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 y Cy2 son

y Ra, Rb, R1 a R4 son como se muestran.

(continuación)

(continuación)

[0156] Tabla 17: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 y Cy2 son

y Ra, Rb, R1 a R4 son como se muestran

(continuación)

[0157] Tabla 18: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 y Cy2 son

y Ra, Rb, R1 a R4 son como se muestran.

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

Tabla 20: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 y Cy2 son 3,4,5-trifluorofenilo y Ra, Rb, R1 a R4 son como se muestran.

(continuación)

Tabla 21: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1

y Cy2 son p-aminofenilo y R1 a muestran.

(continuación)

(continuación)

Tabla 22: Compuestos de fórmula I, en la que C 1 C 2 son p- odofenilo Ra, Rb, R1 a R4 son como se muestran.

(continuación)

Tabla 23: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1

y Cy2 son p-bromofenilo y R1 a muestran.

(continuación)

(continuación)

Tabla 24: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 y Cy2 son p-cianofenilo y Ra, Rb, R1 a R4 son como se muestran..

(co n tin u ac ió n )

[0159] Tabla 25: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 y Cy2 son

y fenilo no sustituido, respectivamente; y Ra, Rb, R1 a R4 son como se muestran.

(continuación)

(continuación)

[0160] Tabla 26: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 y Cy2 son

y p-yodofenilo, respectivamente; y Ra, Rb, R1 a R4 son como se muestran.

(continuación)

[0161] Tabla 27: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 y Cy2 son

(continuación)

Tabla 28: Compuestos de fórmula I, en la que C 1 C 2 son p-nitrofenilo; Ra, Rb, R1 a R4 son como se muestran.

(continuación)

(continuación)

(c o n tin u a c ió n )

[0163] Tabla 30: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 y Cy2 son

y Ra, Rb, R1 a R4 son como se muestran.

(c o n tin u a c ió n )

[0164] Tabla 31: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 y Cy2 son

y Ra, Rb, R1 a R4 son como se muestran.

(continuación)

(co n tin u a c ió n )

[0165] Tabla 32: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 y Cy2 son

y Ra, Rb, R1 a R4 son como se muestran.

(continuación)

[0166] Tabla 33: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 y Cy2 son

y Ra, Rb, R1 a R4 son como se muestran.

(continuación)

[0167] Tabla 34: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 y Cy2 son

y Ra, Rb, R1 a R4 son como se muestran.

(continuación)

(continuación)

[0168] Tabla 35: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 y Cy2 son

y Ra, Rb, R1 a R4 son como se muestran.

(continuación)

[0169] Tabla 36: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 y Cy2 son

y Ra, Rb, R1 a R4 son como se muestran.

(c o n tin u a c ió n )

[0170] Tabla 37: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 y Cy2 son

y Ra, Rb, R1 a R4 son como se muestran.

(con tinuación)

(continuación)

[0171] Tabla 38: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 y Cy2 son

Ra, Rb, R1 a R4 son como se muestran.

(c o n tin u a c ió n )

[0172] Las realizaciones particulares de los compuestos de la invención se describen adicionalmente en las Tablas 39-112 en las que el significado de las variables Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 y R4 son como se describen para las Tablas 2-38, respectivamente, con la excepción de que R', R", R'" y R"" se definen específicamente a continuación.

[0173] Tabla 39: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1, Cy2 Ra, Rb R R2, R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 2, y R', R", R'" y R"" son cada uno metilo.

[0174] Tabla 40: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1, Cy2 Ra, Rb R R2 R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 3, y R', R" R'" y R'" son cada uno metilo.

[0175] Tabla 41: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1, Cy2 Ra, Rb R R2 R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 4, y R', R" R'" y R"" son cada uno metilo.

[0176] Tabla 42: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1, Cy2 Ra, Rb R R2 R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 5, y R', R" R'" y R"" son cada uno metilo.

[0177] Tabla 43: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1, Cy2 Ra, Rb R R2 R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 6, y R', R" R'" y R"" son cada uno metilo.

[0178] Tabla 44: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1, Cy2 Ra, Rb R R2 R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 7, y R', R" R'" y R"" son cada uno metilo.

[0179] Tabla 45: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1, Cy2 Ra, Rb R R2 R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 8, y R', R" R'" y R"" son cada uno metilo.

[0180] Tabla 46: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1, Cy2 Ra, Rb R R2 R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 9, y R', R" R'" y R"" son cada uno metilo.

[0181] Tabla 47: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1, Cy2 Ra, Rb R R2 R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 10, y R', R", R'" y R"" son cada uno metilo.

[0182] Tabla 48: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1, Cy2 Ra, Rb R R2 R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 11, y R', R", R'" y R"" son cada uno metilo. Se muestran.

[0183] Tabla 49: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1, Cy2 Ra, Rb R R2 R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 12, y R', R", R'" y R"" son cada uno metilo.

[0184] Tabla 50: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1, Cy2 Ra, Rb R R2 R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 13, y R', R", R'" y R"" son cada uno metilo.

[0185] Tabla 51: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1, Cy2 Ra, Rb R R2 R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 14, y R', R", R'" y R"" son cada uno metilo.

[0186] Tabla 52: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1, Cy2 Ra, Rb R R2 R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 15, y R', R", R'" y R"" son cada uno metilo.

[0187] Tabla 53: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1, Cy2 Ra, Rb R R2 R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 16, y R', R", R'" y R"" son cada uno metilo.

[0188] Tabla 54: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1, Cy2 Ra, Rb R R2 R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 17, y R', R", R'" y R"" son cada uno metilo.

[0189] Tabla 55: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1, Cy2 Ra, Rb R R2 R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 18, y R', R", R'” y R” ” son cada uno metilo.

[0190] Tabla 56: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1, Cy2 Ra, Rb R R2 R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 19, y R', R", R'” y R” ” son cada uno metilo.

[0191] Tabla 57: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1, Cy2 Ra, Rb R R2 R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 20, y R', R", R'” y R” ” son cada uno metilo.

[0192] Tabla 58: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1, Cy2 Ra, Rb R R2 R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 21, y R', R", R'” y R” ” son cada uno metilo.

[0193] Tabla 59: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1, Cy2 Ra, Rb R R2 R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 22, y R', R", R'” y R” ” son cada uno metilo.

[0194] Tabla 60: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 23, y R', R", R'” y R” ” son cada uno metilo.

[0195] Tabla 61: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 24, y R', R", R'” y R” ” son cada uno metilo.

[0196] Tabla 62: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 25, y R', R", R'” y R” ” son cada uno metilo.

[0197] Tabla 63: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 26, y R', R", R'” y R” ” son cada uno metilo.

[0198] Tabla 64: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 27, y R', R", R'” y R” ” son cada uno metilo.

[0199] Tabla 65: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 28, y R', R", R'” y R” ” son cada uno metilo.

[0200] Tabla 66: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 29, y R', R", R'” y R” ” son cada uno metilo.

[0201] Tabla 67: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 30, y R', R", R'” y R'''' son cada uno metilo.

[0202] Tabla 68: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 31, y R', R", R'” y R'''' son cada uno metilo.

[0203] Tabla 69: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 32, y R', R", R'” y R'''' son cada uno metilo.

[0204] Tabla 70: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 33, y R', R", R'” y R'''' son cada uno metilo.

[0205] Tabla 71: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 34, y R', R", R'” y R'''' son cada uno metilo.

[0206] Tabla 72: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 35, y R', R", R'” y R'''' son cada uno metilo.

[0207] Tabla 73: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 36, y R', R", R'” y R'''' son cada uno metilo.

[0208] Tabla 74: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 37, y R', R", R'” y R'''' son cada uno metilo.

[0209] Tabla 75: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 38, y R', R", R'” y R'''' son cada uno metilo.

[0210] Tabla 76: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 2, y R', R", R'” y R'''' son cada uno hidrógeno.

[0211] Tabla 77: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 3, y R', R", R'” y R'''' son cada uno hidrógeno.

[0212] Tabla 78: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 4, y R', R", R'” y R'''' son cada uno hidrógeno.

[0213] Tabla 79: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 5, y R', R", R'” y R'''' son cada uno hidrógeno.

[0214] Tabla 80: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 6, y R', R", R'” y R'''' son cada uno hidrógeno.

[0215] Tabla 81: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1, Cy2, Ra’ Rb, R1, R2, R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 7, y R', R", R'” y R” ” son cada uno hidrógeno.

[0216] Tabla 82: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 8, y R', R", R'” y R” ” son cada uno hidrógeno.

[0217] Tabla 83: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 9, y R', R", R'” y R” ” son cada uno hidrógeno.

[0218] Tabla 84: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 10, y R', R", R'” y R” ” son cada uno hidrógeno.

[0219] Tabla 85: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 11, y R', R", R'” y R” ” son cada uno hidrógeno.

[0220] Tabla 86: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 12, y R', R", R'” y R” ” son cada uno hidrógeno.

[0221] Tabla 87: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 13, y R', R", R'” y R” ” son cada uno hidrógeno.

[0222] Tabla 88: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 14, y R', R", R'” y R” ” son cada uno hidrógeno.

[0223] Tabla 89: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 15, y R', R", R'” y R'''' son cada uno hidrógeno.

[0224] Tabla 90: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 16, y R', R", R'” y R'''' son cada uno hidrógeno.

[0225] Tabla 91: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 17, y R', R", R'” y R'''' son cada uno hidrógeno.

[0226] Tabla 92: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 18, y R', R", R'” y R'''' son cada uno hidrógeno.

[0227] Tabla 93: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 19, y R', R", R'” y R'''' son cada uno hidrógeno.

[0228] Tabla 94: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 20, y R', R", R'” y R'''' son cada uno hidrógeno.

[0229] Tabla 95: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 21, y R', R", R'” y R'''' son cada uno hidrógeno.

[0230] Tabla 96: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 22, y R', R", R'” y R'''' son cada uno hidrógeno.

[0231] Tabla 97: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 23, y R', R", R'” y R'''' son cada uno hidrógeno.

[0232] Tabla 98: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 24, y R', R", R'” y R'''' son cada uno hidrógeno.

[0233] Tabla 99: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 25, y R', R", R'” y R'''' son cada uno hidrógeno.

[0234] Tabla 100: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 26, y R', R", R'” y R'''' son cada uno hidrógeno.

[0235] Tabla 101: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 27, y R', R", R'” y R'''' son cada uno hidrógeno.

[0236] Tabla 102: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 28, y R', R", R'” y R'''' son cada uno hidrógeno.

[0237] Tabla 103: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 Cy2 Ra, Rb R R2, R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 29, y R', R" R'” y R” ” son cada uno hidrógeno.

[0238] Tabla 104: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 Cy2 Ra, Rb R R2 R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 30, y R', R" R'” y R” ” son cada uno hidrógeno.

[0239] Tabla 105: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 Cy2 Ra, Rb R R2 R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 31, y R', R" R'” y R” ” son cada uno hidrógeno.

[0240] Tabla 106: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 Cy2 Ra, Rb R R2 R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 32, y R', R" R'” y R” ” son cada uno hidrógeno.

[0241] Tabla 107: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 Cy2 Ra, Rb R R2 R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 33, y R', R" R'” y R” ” son cada uno hidrógeno.

[0242] Tabla 108: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 Cy2 Ra, Rb R R2 R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 34, y R', R" R'” y R” ” son cada uno hidrógeno.

[0243] Tabla 109: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 Cy2 Ra, Rb R R2 R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 35, y R', R" R'” y R” ” son cada uno hidrógeno.

[0244] Tabla 110: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 Cy2 Ra, Rb R R2 R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 36, y R', R" R'” y R” ” son cada uno hidrógeno.

[0245] Tabla 111: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 Cy2 Ra, Rb R R2 R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 37, y R', R" R'” y R'''' son cada uno hidrógeno.

[0246] Tabla 112: Compuestos de fórmula (I), en la que Cy1 Cy2 Ra, Rb R R2 R3 y R4 son como se muestran en la Tabla 38, y R', R" R'” y R'''' son cada uno hidrógeno.

[0247] Sorprendentemente, se ha encontrado que la sustitución de los grupos alquilo R1, R2, R3 y R4, que son los grupos 2-metilpropil en la depsipéptido cíclico original PF1022 y también en emodepside, por ciertos grupos mejoran la estabilidad metabólica in vitro de los compuestos y también pueden mejorar la actividad de los compuestos contra endoparásitos y ectoparásitos. Además, se ha descubierto sorprendentemente que la sustitución de los compuestos de fórmula (I) por ciertos grupos Cy1 y/o Cy2 también mejora significativamente la estabilidad metabólica in vitro de los compuestos de la invención en comparación con PF1022 y emodepside. Por tanto, se ha encontrado que los compuestos de la invención en los que los grupos Cy1 y/o Cy2 y al menos uno de R1, R2, R3 y R4 están sustituidos por ciertos sustituyentes tienen una estabilidad metabólica significativamente mejorada y una eficacia igual o significativamente mejorada contra endoparásitos incluyendo microfilaria Dirofilaria immitis y/o larvas L3 y L4 y/o larvas de Haemonchus contortus. En realizaciones, los compuestos de fórmula (I) con ciertos sustituyentes también exhibirán una actividad mejorada contra ectoparásitos.

[0248] También se ha encontrado sorprendentemente que el orden espacial de sustitución de R1 a R4 también tiene un impacto significativo sobre la actividad de los compuestos. Por ejemplo, se ha encontrado que cuando se modifican los grupos 2-metilpropilo naturales de PF1022A y emodepside representados por las posiciones identificadas como R1 y R3 en el compuesto de fórmula (I), la actividad de los compuestos mejora significativamente con respecto a los compuestos donde los grupos 2-metilpropilo en las posiciones R2 y R4 están sustituidos.

[0249] La influencia de ciertos sustituyentes sobre uno o más de R1, R2, R3 y R4 es también sorprendente. Por lo tanto, se ha descubierto que la sustitución de uno o más de R1, R2, R3 y R4 por flúor mejora significativamente la actividad in vitro de los compuestos de fórmula (I) sobre la motilidad de las larvas de Haemonchus contortus y la microfilaria de Dirofilaria immitis en comparación con compuestos no sustituidos (por ejemplo, PF1022 o análogos donde Cy1 y/o Cy2 son fenilo sustituido pero R1 a R4 son 2-metilpropilo) o compuestos en los que los grupos 2-metilpropilo naturales de PF1022A y emodepside, representados por posiciones identificadas como R1 y R3 en el compuesto de fórmula (I), están sustituidos con un grupo metilo. Además, se ha encontrado que la sustitución de los grupos R1 y R3 con flúor da como resultado una actividad in vitro significativamente mejorada contra las larvas de H. contortus y la microfilaria de D. immitis en comparación con los compuestos sustituidos con flúor en R2 u otras combinaciones. Es evidente que el tipo de sustitución en los grupos R1, R2, R3 y R4, así como cuál de R1, R2, R3 y R4 están sustituidos, tienen una influencia significativa sobre la actividad de los compuestos.

[0250] Scherkenbeck et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 8 (1998), 1035-1040) describió que el reemplazo de los residuos de N-metil leucina por una serie de aminoácidos N-metilados relacionados, tales como isoleucina, valina, norvalina, alanina y fenilalanina, dio lugar a una pérdida casi completa de la eficacia antihelmíntica después de la administración oral en ovejas. Además, la publicación informó que la modificación de la mitad de los residuos de N metil leucina con cadenas laterales de metilo o n-propilo también dio lugar sorprendentemente a una actividad significativamente reducida. Se concluyó que los residuos de (L)-N-metilleucina en el depsipéptido cíclico PF1022A eran una parte crítica del farmacóforo y esenciales para la actividad in vivo.

[0251] Por tanto, es sorprendente e inesperado que la modificación de los grupos R1 a R4 en el compuesto de fórmula (I), que corresponden a los residuos de N-metil leucina en PF1022A o emodepside, dio lugar a una estabilidad metabólica in vitro mejorada. y/o actividad mejorada en comparación con los compuestos que contienen residuos de N-metil leucina sin modificar. También es muy sorprendente e inesperado que los compuestos de fórmula (I) en los que los grupos alquilo representados por R1 y R3 están sustituidos con ciertos grupos exhiban una eficacia significativamente mejorada contra endoparásitos en comparación con compuestos que están sustituidos con los mismos grupos en R2 y R4 o en otras combinaciones. Además, la inclusión de ciertos sustituyentes en los grupos R1 a R4 y Cy1 y Cy2 da como resultado una estabilidad metabólica in vitro mejorada en comparación con los compuestos no sustituidos. De ello se deduce que una combinación apropiada de la sustitución en Cy1 y Cy2 y R1 a R4 en los compuestos de fórmula (I) da como resultado una actividad significativamente mejorada contra endoparásitos y una estabilidad metabólica mejorada en animales.

[0252] Además, la sustitución de los grupos 2-metilpropil de origen natural de PF1022A y emodepside, representada por las posiciones R1 y R3 en el compuesto de fórmula (I), con ciertos sustituyentes, incluyendo fluoro y metilo, se ha encontrado que mejora la permeabilidad in vitro de los compuestos. Por ejemplo, se encontró que los compuestos de fórmula (I) en los que Cy1 y Cy2 son grupos fenilo o p-fluorofenilo no sustituidos y R2 y R4, respectivamente, son 2-metilpropil fluoro-sustituidos, tenían una permeabilidad significativamente mejorada en comparación con los compuestos donde R2 y R4 son 2-metilpropilo sin sustituir. Además, se encontró que los compuestos en los que Cy1 y Cy2 son p-morfolinofenilo y R2 y R4 son 2-metilpropilo sustituido con metilo tienen una permeabilidad significativamente mejorada en comparación con la emodepside (R2 y R4 = 2-metilpropilo).

[0253] Se espera que las características descritas anteriormente para los compuestos de fórmula (I) den lugar a compuestos con una eficacia antiparasitaria superior contra endoparásitos y ectoparásitos en o sobre animales.

Estereoisómeros y formas polimórficas

[0254] Los expertos en la técnica entenderán que los compuestos de la presente invención puedan existir y aislarse como formas ópticamente activas y racémicas. Los compuestos que tienen uno o más centros quirales, que incluyen en un átomo de azufre, pueden estar presentes como enantiómeros únicos o diastereómeros o como mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros. Por ejemplo, se conoce bien en la técnica que los compuestos de sulfóxido pueden ser ópticamente activos y pueden existir como enantiómeros únicos o mezclas racémicas. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden incluir uno o más centros quirales, que da lugar a un número teorético de isómeros ópticamente activos. Cuando los compuestos de la presente invención incluyen centros quirales, los compuestos pueden comprender hasta 2n isómeros ópticos. La presente invención abarca los enantiómeros o diastereómeros específicos de cada compuesto, así como mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros diferentes de los compuestos de la presente invención que poseen las propiedades útiles descritas en el presente documento. Las formas ópticamente activas se pueden preparar, por ejemplo, mediante resolución de las formas racémicas mediante técnicas de cristalización selectiva, mediante síntesis de precursores ópticamente activos, mediante síntesis quiral, mediante separación cromatográfica utilizando una fase estacionaria quiral o mediante resolución enzimática.

[0255] Los compuestos de la presente invención pueden estar presentes también en formas sólidas diferentes, tales como formas cristalinas diferentes o en forma de un sólido amorfo. La presente invención abarca formas cristalinas diferentes, así como también formas amorfas de las composiciones de la invención.

[0256] Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden existir como hidratos o solvatos, en los que una determinada cantidad estequiométrica de agua o un disolvente se asocia con la molécula en la forma cristalina. Los hidratos y los disolventes de los compuestos de fórmula (I) son también el objeto de la presente invención.

Sales

[0257] Además de los compuestos neutros de fórmula (I), las formas de sales de los compuestos son también activas contra endoparásitos. El término «sal veterinariamente aceptable» se utiliza en la memoria descriptiva para describir cualquier sal de los compuestos que es aceptable para la administración en aplicaciones veterinarias, y que proporciona el principio activo tras la administración.

[0258] En los casos donde los compuestos son suficientemente básicos o ácidos para formar sales ácidas o básicas no tóxicas estables, los compuestos pueden estar en forma d una sal veterinariamente o agrícolamente aceptable. Las sales veterinariamente aceptables incluyen las derivadas de bases y ácidos inorgánicos u orgánicos veterinariamente o agrícolamente aceptables. Las sales adecuadas incluyen las que comprenden metales alcalinos, tales como litio, sodio o potasio, metales alcalinotérreos, tales como calcio, magnesio y bario. Las sales que comprenden metales de transición incluyen, pero no se limitan a, manganeso, cobre, zinc e hierro también son adecuadas. Adicionalmente, las sales que comprenden cationes de amonio (NH⁴+), así como también cationes de amonio sustituido, en los que uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplazan por grupos alquilo o arilo, están abarcados por la presente invención.

[0259] Las sales derivadas de los ácidos inorgánicos incluyen, pero no se limitan a, ácidos hidrohaluros (HCl, HBr, HF, HI), ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, son particularmente adecuadas. Las sales inorgánicas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, sales de bicarbonato y carbonato. En algunas realizaciones, los ejemplos de sales veterinariamente o agrícolamente aceptables son sales con adición de ácidos orgánicos formadas con ácidos orgánicos que incluyen, pero no se limitan a, maleato, dimaleato, fumarato, tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascorbato, a-cetoglutarato, y aglicerofosfato. Por supuesto, pueden utilizarse otros ácidos orgánicos aceptables.

[0260] Las sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o metal alcalinotérreo (por ejemplo, calcio) de los compuestos pueden fabricarse también mediante una reacción de un residuo suficientemente ácido sobre los compuestos con un hidróxido del metal alcalino o metal alcalinotérreo.

[0261] Las sales veterinariamente aceptables pueden obtenerse utilizando los procedimientos estándar bien conocidos en la técnica, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto suficientemente básico, tal como una amina, con un grupo funcional ácido adecuado presente en el compuesto o haciendo reaccionar un ácido adecuado con un grupo funcional básico adecuado sobre el compuesto de la presente invención.

Procesos para la preparación de compuestos de fórmula (I):

[0262] Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante procesos adaptados de los descritos en las Patentes de Estados Unidos N° 5.514.773; 5,747,448; 5,874,530; 5,856,436; 6,033,879; 5,763,221; 6.329.338, 5.116.815; 6,468,966; 6,369,028; 5,777,075; y 5.646.244. Además, se han descrito varios procedimientos sintéticos para depsipéptidos cíclicos en la literatura química (ver Luttenberg et al., Tetrahedron 68 (2012), 2068-2073; Byung H. Lee, Tetrahedron Letters, 1997, 38 (5), 757- 760; Scherkenbeck y col., Eur. J. Org. Chem., 2012, 1546-1553; Biosci. Biotech. Biochem., 1994, 58 (6), 1193-1194; y Scherkenbeck y col., Tetrahedron, 1995, 51 (31), 8459-8470) Los expertos en la técnica entenderán que ciertos grupos funcionales en los compuestos e intermedios pueden desprotegerse o protegerse por grupos protectores adecuados, tal como enseñaron Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., 4a edición de 2006. Además, resultará evidente para los expertos en la técnica que los compuestos e intermedios pueden aislarse mediante condiciones de tratamiento acuosas estándar y opcionalmente purificarse. Por ejemplo, los compuestos o intermedios pueden purificarse mediante procedimientos cromatográficos o cristalizarse para producir el producto deseado con una pureza adecuada.

[0263] En una realización, los compuestos de fórmula (I) donde R1, R2, R3, R4, Cy1 y Cy2 son como se definen anteriormente y R', R", R'" y R"" son metilo se preparan de acuerdo con el proceso general descrito en el Esquema 1 a continuación:

Esquema 1

[0264] Pi y P²son grupos protectores de amina y ácido carboxílico, respectivamente, usados comúnmente en la técnica (véase, por ejemplo, Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley y Sons, Inc., cuarta edición 2006) y R1, R2, R3, R4, Cy1 y Cy2 son como se definieron anteriormente.

[0265] Además, el acoplamiento de aminas con ácidos carboxílicos para formar amidas es bien conocido en la técnica y se pueden usar reactivos estándar en el acoplamiento de un fragmento con una amina desprotegida con un segundo fragmento que tiene un grupo ácido carboxílico libre (ver, por ejemplo, Peptide Síntesis de Miklos Bodanszky y Miguel Ondetti, Interscience Publishers, 1966; Síntesis de aminoácidos y péptidos, 2a Ed. Por John Jones, Oxford University Press, 2002). Los compuestos se pueden preparar mediante síntesis en fase de solución o usando síntesis en fase sólida con soportes poliméricos. Por ejemplo, la formación de enlaces amida puede estar mediada por la activación de reactivos, tales como los reactivos de carbodiimida (por ejemplo, diciclohexildiimida, diisopropildiimida y (N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimidaHCl) en combinación con aditivos, tales como N-hidrolexibenzotriazo (HOBt) y similares. Además, la formación de enlaces amida en la síntesis se puede lograr mediante el uso de reactivos de fosfonio, tales como BOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris (dimetilamino)-fosfonio), PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tripirrolidino-fosfonio), PyBrOP (hexafluorofosfato de bromo-tripirrolidino-fosfonio) y similares. Otros reactivos útiles para formar los enlaces amida de los compuestos de la invención son los denominados reactivos de aminio/uronio-imonio, tales como TBTU/HBTU (tetrafluoroborato/hexafluorofosfato de 2-(1H-Benzotriazol-1-il)-N, N, N, N'-tetrametilaminio), HATU (hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-N, N, N', N'- tetrametilaminio) y similares. Estos reactivos y los procedimientos que emplean estos reactivos para la preparación de enlaces amida son bien conocidos en la técnica.

Composiciones veterinarias:

[0266] Los compuestos de fórmula (I) y las composiciones que comprenden los compuestos son útiles para la prevención y el tratamiento de infestaciones/infecciones parasitarias en animales. Las composiciones de la invención comprenden una cantidad eficaz de al menos un compuesto de depsipéptido cíclico de fórmula (I), o una sal veterinariamente aceptable del mismo, en combinación con un portador o diluyente veterinariamente aceptable y opcionalmente otros excipientes no activos. Las composiciones pueden estar en una variedad de formas sólidas y líquidas que son adecuadas para diversas formas de aplicación o administración a un animal. Por ejemplo, las composiciones veterinarias que comprenden los compuestos de la invención pueden estar en formulaciones adecuadas para la administración oral, la administración inyectable, incluida la administración subcutánea y parenteral, y la administración tópica (por ejemplo, “spot-on” o “pour-on”), administración dérmica o subdérmica. Las formulaciones están destinadas a administrarse a un animal, incluidos, entre otros, mamíferos, aves y peces. Los ejemplos de mamíferos incluyen, pero no se limitan a, seres humanos, ganado, ovejas, cabras, llamas, alpacas, cerdos, caballos, burros, perros, gatos y otro ganado o mamíferos domésticos. Los ejemplos de aves incluyen pavos, pollos, avestruces y otro ganado o aves domésticas. Es particularmente útil el uso de los compuestos de fórmula (I) para proteger a los animales de compañía, como perros y gatos, de los endoparásitos.

[0267] Como se discutió anteriormente, las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos N° 4.564.631), los suplementos dietéticos, trociscos, pastillas, pastillas masticables, comprimidos, cápsulas duras o blandas, bolo, emulsiones, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones acuosas u oleosas, formulaciones de pócimas orales, polvos o gránulos dispersables, premezclas, jarabes o elixires, formulaciones entéricas o pastas. Las composiciones destinadas a uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes edulcorantes, agentes amargantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y apetecibles.

[0268] Los comprimidos pueden contener el ingrediente activo mezclado con excipientes no tóxicos y farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico o fosfato sódico; agentes de granulación y disgregación, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o goma arábiga, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas para retrasar la disgregación y la absorción en el tracto gastrointestinal y, por lo tanto, proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También se pueden recubrir mediante la técnica descrita en las Patentes de Estados Unidos N° 4.256.108; 4,166,452; y 4.265.874 para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para liberación controlada.

[0269] Las formulaciones orales incluyen cápsulas de gelatina dura, en las que el ingrediente activo está mezclado con un diluyente inerte sólido, por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín. Las cápsulas también pueden ser cápsulas de gelatina blanda, en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o disolventes miscibles, tales como propilenglicol, PEG y etanol, o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.

[0270] En una realización, los compuestos de fórmula (I) puede administrarse en composiciones de comprimidos masticables o composiciones masticables blandos, tales como los descritos en los documentos US 2013/0203692 A1, US 2010/0087492, US 2006/0222684, US 2004/0151759, US 7955632. Las composiciones veterinarias pueden estar en forma de una formulación masticable blanda ("masticable blando") que sea apetecible y aceptable para el animal. Además del ingrediente(s) activo(s), los masticables suaves de la invención pueden incluir uno o más de los siguientes componentes: un disolvente o mezcla de disolventes, una o más cargas, uno o más aglutinantes, uno o más tensioactivos, uno o más más humectantes, uno o más lubricantes, uno o más disgregantes, uno o más colorantes, uno o más agentes antimicrobianos, uno o más antioxidantes, uno o más modificadores del pH y uno o más agentes aromatizantes.

[0271] Los disolventes que pueden usarse en las composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a, diversos grados de polietilenglicol líquido (PEG) incluyendo PEG 200, PEG 300, PEG 400 y ^pE^g540; carbonato de propileno; propilenglicol; triglicéridos que incluyen, pero no se limitan a, triglicérido caprílico/cáprico, triglicérido caprílico/cáprico/linoleico (por ejemplo, MIGLYOL® 810 y 812, triglicérido caprílico/cáprico/succínico, dicaprilato/dicaprato de propilenglicol, y similares; agua, solución de sorbitol, caprilato/caprato de glicerol y glicéridos poliglicolizados (GELUCIRE®), o una combinación de los mismos.

[0272] Varios materiales de carga conocidos en la técnica se pueden usar en las composiciones masticables blandas de la invención. Las cargas incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de maíz pregelatinizado, partículas finas de proteína de soja, mazorca de maíz y harina de gluten de maíz y similares. En algunas realizaciones, se puede usar una combinación de dos o más cargas en las composiciones.

[0273] Los aglutinantes que se pueden usar en las composiciones de la invención incluyen, pero sin ser limitativo, polivinilpirrolidona (por ejemplo Povidona), polivinilpirrolidona reticulada (Crospovidona), polietilenglicoles de diferentes grados que incluyen PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000 e incluso PEG 20000, y similares; copolímeros de vinilpirrolidona y acetato de vinilo (por ejemplo Copovidona), tal como el producto vendido por BASF con el nombre comercial Kollidon® VA 64 y similares; almidón, tal como almidón de patata, almidón de tapioca o almidón de maíz; melazas, jarabe de maíz, miel, jarabe de arce y azúcares de diferentes tipos; o una combinación de dos o más aglutinantes

[0274] Los humectantes que se pueden utilizar en las composiciones incluyen, pero no se limitan a, glicerol (también denominado aquí como glicerina), propilenglicol, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, y similares. También se pueden usar polietilenglicoles de varios grados como humectantes.

[0275] Los tensioactivos pueden estar presentes en la composición para mejorar su solubilidad y absorción después de la ingestión. Los tensioactivos están típicamente presentes en una concentración de aproximadamente 1 a 10 % (p/p), más típicamente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 % (p/p). Los ejemplos de tensioactivos que se pueden usar en las composiciones incluyen, pero sin ser limitativo, gliceril monooleato, ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán, ésteres de sorbitán que incluyen monooleato de sorbitán (Span® 20), alcohol polivinílico, polisorbatos que incluyen polisorbato 20 y polisorbato 80, d-a-tocoferil polietilenglicol 1000 succinato (TPGS), laurilsulfato de sodio, copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno (por ejemplo poloxómeros tal como LUTROL® F87 y similares), derivados del aceite de ricino de polietilenglicol, incluido el aceite de ricino polioxil 35 (Cremophor ® EL), aceite de ricino hidrogenado polioxil 40 (Cremophor® RH 40), aceite de ricino hidrogenado polioxil 60 (Cremophor® RH60); monolaurato de propilenglicol (LAUROGLYCOL®); ésteres de glicéridos que incluyen caprilato/caprato de glicerol (CAPMUL® MCM), glicéridos poliglicolizados (GELUCIRE®), glicéridos caprílico/cáprico PEG 300 (Softigen® 767), glicéridos caprílico/cáprico PEG 400 (Labrasol®), glicéridos oleicos PEG 300 (Labrafil® M-1944CS), glicéridos linoleicos PEG 300 (Labrafil® M-2125CS); estearatos de polietilenglicol e hidroxi estearatos de polietilenglicol que incluyen estearato de polioxilo 8 (monoestearato de PEG 400), estearato de polioxilo 40 (monoestearato de PEG 1750 y similares).

[0276] Las formulaciones de la invención pueden contener otros ingredientes inertes, tales como antioxidantes, conservantes, o estabilizadores de pH. Estos compuestos son bien conocidos en la técnica de las formulaciones. Pueden añadirse antioxidantes a las composiciones de la invención para inhibir la degradación de los agentes activos. Los antioxidantes adecuados incluyen, pero sin limitación, alfa tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, ácido fumárico, ácido málico, ascorbato de sodio, metabisulfato de sodio, galato de n-propilo, BHA (hidroxianisol butilado), BHT (hidroxitolueno butilado) monotioglicerol y similares.

[0277] Las composiciones de la invención pueden incluir también uno o más lubricantes y/o coadyuvantes de procesamiento. En algunos casos, el lubricante/coadyuvante de procesamiento también puede comportarse como un disolvente y, por consiguiente, algunos de los componentes de las composiciones de la invención pueden tener funciones duales. Los lubricantes/coadyuvantes de procesamiento incluyen, pero sin limitación, polietilenglicoles de varios rangos de peso molecular, incluidos PEG 3350 (Dow Chemical) y PEG 4000, aceite de maíz, aceite mineral, aceites vegetales hidrogenados (STEROTEXo LUBRITAB), aceite de cacahuetea y/o aceite de ricino.

[0278] Se pueden usar muchos agentes saborizantes en las composiciones de la invención para mejorar la aceptación al sabor de las formulaciones veterinarias orales. Los agentes saborizantes preferidos son aquellos que no derivan de fuentes animales. En diferentes realizaciones, se pueden usar componentes saborizantes derivados de la fruta, carne (que incluye, pero sin ser limitativo cerdo, carne de res, pollo, pescado, ave de corral, y similares), vegetales, queso, panceta, queso-panceta y/o saborizantes artificiales. Un componente saborizante se elige típicamente basado en la consideración relacionada al organismo que va a ingerir el masticable blando. Por ejemplo, un caballo puede preferir un componente saborizante de manzana, mientras que un perro puede preferir un componente saborizante de carne. A pesar de que se prefieren los componentes saborizantes derivados de fuentes no animales, en algunas realizaciones, se pueden usar saborizantes naturales que contienen carne de res o extractos de hígado, etc., tales como saborizante de carne guisada, saborizante de carne en polvo artificial, saborizante de carne asada y saborizante de carne curada entre otros.

[0279] En otra realización de la invención, la composición activa se puede administrar mediante una poción y se puede administrar por vía tópica u oral. Las formulaciones de poción son aquellas en las que las composiciones que contienen líquido de la invención se administran a la boca o garganta del animal, o se vierten sobre la piel o el pelaje del animal.

[0280] Las composiciones de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite-en-agua o aguaen-aceite. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen fosfátidos de origen natural, por ejemplo, soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monoleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, agentes amargantes, agentes aromatizantes y/o conservantes.

[0281] En una realización, la composición de la invención puede estar en la forma de una microemulsión. Las microemulsiones son muy adecuadas como vehículo portador líquido. Las microemulsiones son sistemas cuaternarios que comprenden una fase acuosa, una fase oleosa, un tensioactivo y un cotensioactivo. Son líquidos translúcidos e isotrópicos.

[0282] Las microemulsiones se componen de dispersiones estables de microgotitas de la fase acuosa en la fase oleosa o por el contrario de microgotitas de la fase oleosa en la fase acuosa. El tamaño de estas microgotas puede ser inferior a 200 nm (1000 a 100.000 nm para emulsiones). La película interfacial puede estar compuesta por una alternancia de moléculas tensioactivas (SA) y co-tensioactivas (Co-SA) que, al reducir la tensión interfacial, permite que la microemulsión se forme espontáneamente.

[0283] En una realización de la fase oleosa, la fase oleosa puede estar formada a partir de aceites minerales o vegetales, a partir de glicéridos poliglicosilados insaturados o de triglicéridos, o alternativamente a partir de mezclas de tales compuestos. En una realización de la fase oleosa, la fase oleosa puede estar compuesta de triglicéridos; en otra realización de la fase oleosa, los triglicéridos son triglicéridos de cadena media, por ejemplo triglicérido caprílico/cáprico Cs-Cm En otra realización, la fase oleosa puede representar un intervalo de % v/v de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 %; de aproximadamente un 7 a aproximadamente un 10 %; y de aproximadamente 8 a aproximadamente 9 % v/v de la microemulsión.

[0284] La fase acuosa puede incluir, por ejemplo, derivados de agua o de glicol, tales como propilenglicol, éteres de glicol, polietilenglicoles o glicerol. En una realización, el glicol puede ser propilenglicol, éter monoetílico de dietilenglicol, éter monoetílico de dipropilenglicol o mezclas de los mismos. Generalmente, la fase acuosa representará una proporción de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 % v/v en la microemulsión.

[0285] Los agentes tensioactivos para la microemulsión puede incluir dietilenglicol monoetil éter, dipropilenglicol monometil éter, glicéridos C⁸-C¹⁰poliglicolizados o poligliceril-6 dioleato. Además de estos tensioactivos, los cotensioactivos pueden incluir alcoholes de cadena corta, tales como etanol y propanol.

[0286] Algunos compuestos son comunes a los tres componentes discutidos anteriormente, es decir, fase acuosa, agente tensioactivo y cotensioactivo. Sin embargo, está dentro del nivel de habilidad del médico usar diferentes compuestos para cada componente de la misma formulación. En una realización para la cantidad de tensioactivo/cotensioactivo, la relación de cotensioactivo a tensioactivo será de aproximadamente 1/7 a aproximadamente 1/2. En otra realización para la cantidad de cotensioactivo, habrá de aproximadamente 25 a aproximadamente 75 % v/v de tensioactivo y de aproximadamente 10 a aproximadamente 55 % v/v de cotensioactivo en la microemulsión.

[0287] Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de atachis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en aceite mineral como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes tales como sacarosa, sacarina o aspartamo, agentes amargantes y agentes aromatizantes para proporcionar una preparación oral agradable. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante, tal como el ácido ascórbico u otros conservantes conocidos.

[0288] Las suspensiones acuosas pueden contener el material activo mezclado con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes incluyen agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; Los agentes dispersantes o humectantes incluyen fosfátidos de origen natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno, con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polietilensorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes y uno o más agentes edulcorantes y/o agentes amargantes, tales como los establecidos anteriormente.

[0289] Los polvos dispersables y gránulos adecuados para preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua puede proporcionar el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados se ejemplifican por los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, amargantes, aromatizantes y colorantes.

[0290] Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante, un agente o agentes aromatizantes y/o un agente o agentes colorantes.

[0291] En otra realización de la invención, la composición puede estar en forma de pasta. Los ejemplos de realizaciones en forma de pasta incluyen, pero no se limitan a, las descritas en las Patentes de Estados Unidos N° 6.787.342 y 7.001.889. Además de los compuestos de la invención, la pasta puede contener además sílice de pirólisis; un modificador de la viscosidad; un portador; opcionalmente, un absorbente; y opcionalmente, un colorante, estabilizador, tensioactivo o conservante.

[0292] En una realización de la formulación, la formulación puede ser una pasta que contiene los compuestos de la invención, sílice de pirólisis, un modificador de viscosidad, un absorbente, un colorante; y un portador hidrófilo que es triacetina, un monoglicérido, un diglicérido o un triglicérido.

[0293] La pasta también puede incluir un modificador de la viscosidad. Los modificadores de viscosidad adecuados incluyen, pero no se limitan a, polietilenglicoles (PEG) que incluyen, pero no se limitan a, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600; monoetanolamina, trietanolamina, glicerol, propilenglicol, monooleato de polioxietilen (20) sorbitán (polisorbato 80 o Tween 80) o poloxámeros (por ejemplo, Pluronic L 81); un absorbente, tal como carbonato de magnesio, carbonato de calcio, almidón y celulosa y sus derivados; y un colorante que incluye, pero no se limita a, dióxido de titanio, óxido de hierro o FD&C Blue # 1 Aluminium Lake.

[0294] En algunas realizaciones, las composiciones pueden estar en la forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida usando aquellos agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentran el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. También se pueden usar codisolventes, tales como etanol, propilenglicol, glicerol formal o polietilenglicoles. Se pueden usar conservantes, tal como fenol o alcohol bencílico.

[0295] Además, los aceites fijos estériles se pueden emplear convencionalmente como un disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijo suave, incluidos mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos, tales como el ácido oleico, se usan en la preparación de inyectables.

[0296] Las formulaciones tópicas, dérmicas y subdérmicas pueden incluir, a modo de ejemplo no limitativo, emulsiones, cremas, ungüentos, geles, pastas, polvos, champús, formulaciones pour-on, formulaciones listas para usar, soluciones y suspensiones spot-on, inmersiones y aerosoles. La aplicación tópica de un compuesto de la invención o de una composición que incluye al menos un compuesto de la invención entre los agentes activos en el mismo, en forma de una composición spot-on, para rociar o pour-on, puede permitir que la composición de la invención se absorba a través de la piel para lograr niveles sistémicos, se distribuye a través de las glándulas sebáceas o en la superficie de la piel logrando niveles en todo el pelaje. Cuando el compuesto se distribuye a través de las glándulas sebáceas, pueden actuar como un reservorio, por lo que puede haber un efecto de larga duración (hasta varios meses). Las formulaciones puntuales se aplican típicamente en una región localizada que se refiere a un área diferente al animal completo. En una realización, la ubicación puede estar entre los hombros. En otra realización, puede ser una raya, por ejemplo, una raya de la cabeza a la cola del animal.

[0297] Las formulaciones pour-on se describen en la Patente de Estados Unidos N° 6.010.710. Las formulaciones pour-on pueden ser ventajosamente oleosas y generalmente comprenden un diluyente o vehículo y también un disolvente (por ejemplo, un disolvente orgánico) para el ingrediente activo si este último no es soluble en el diluyente.

[0298] Los disolventes orgánicos que se pueden utilizar en la invención incluyen, pero no se limitan a, citrato de acetiltributilo, ésteres de ácidos grasos, tales como el éster de dimetilo, adipato de diisobutilo, acetona, acetonitrilo, alcohol bencílico, alcohol etílico, butildiglicol, dimetilacetamida, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dipropilenglicol nbutil éter, etanol, isopropanol, metanol, etilenglicol monoetil éter, etilenglicol monometil éter, monometilacetamida, dipropilenglicol monometil éter, polioxietilenglicoles líquidos, propilenglicol, 2-metilpirrolidona (por ejemplo), éter monoetílico de dietilenglicol, etilenglicol, triacetina, ésteres de ácidos carboxílicos C¹-C¹⁰tales como acetato de butilo u octilo y ftalato de dietilo, o una mezcla de al menos dos de estos disolventes.

[0299] El disolvente se utilizará en proporción con la concentración del compuesto de agente activo y su solubilidad en este disolvente. Se buscará tener el menor volumen posible. El vehículo compensa la diferencia al 100 %.

[0300] Un vehículo o diluyente para las formulaciones pueden incluir dimetil sulfóxido (DMSO), derivados de glicol, tales como, por ejemplo, propilenglicol, éteres de glicol, polietilenglicoles o glicerol. Como vehículo o diluyente, también se pueden mencionar aceites vegetales tales como, pero sin limitarse a, aceite de soja, aceite de cacahuete, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de oliva, aceite de semilla de uva, aceite de girasol, etc.; aceites minerales, tales como, pero sin limitarse a, vaselina, parafina, silicona, etc.; hidrocarburos alifáticos o cíclicos o alternativamente, por ejemplo, triglicéridos de cadena media (tales como C8 a C¹²).

[0301] En otra realización de la invención, se añadirá un emoliente y/o agente de difusión y/o agente formador de películas. En una realización, el emoliente y/o agente de difusión y/o agente formador de películas pueden ser: (a) polivinilpirrolidona, alcoholes de polivinilo, copolímeros de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, polietilenglicoles, alcohol bencílico, manitol, glicerol, sorbitol, ésteres de sorbitán polioxietilenados; lecitina, carboximetilcelulosa de sodio, aceites de silicona, aceites de polidiorganosiloxano (tales como, aceites de polidimetilsiloxano (PDMS)), por ejemplo, aquellos que contienen funcionalidades silanol, o un aceite 45V2,

(b) tensioactivos aniónicos, tales como estearatos alcalinos, estearatos de sodio, potasio o amonio; estearato de calcio, estearato de trietanolamina; abietato de sodio; sulfatos de alquilo (por ejemplo, lauril sulfato de sodio y cetilsulfato de sodio); dodecilbencenosulfonato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio; ácidos grasos (por ejemplo, los derivados de aceite de coco),

(c) tensioactivos catiónicos, que incluyen sales de amonio cuaternario solubles en agua de fórmula N+R'R"R"'R"" Y-, en la que los radicales R son radicales hidrocarbonados opcionalmente hidroxilados e Y- es un anión de un ácido fuerte, tal como los aniones haluro, sulfato y sulfonato; bromuro de cetiltrimetilamonio es uno de los tensioactivos catiónicos que se pueden utilizar,

(d) sales de amina de fórmula N+HR'R"R"', en la que los radicales R son radicales hidrocarbonados opcionalmente hidroxilados; clorhidrato de octadecilamina es uno de los tensioactivos catiónicos que se pueden utilizar,

(e) agentes tensioactivos no iónicos, tales como ésteres de sorbitán, que están opcionalmente polioxietilenados (por ejemplo, polisorbato 80), éteres de alquilo polioxietilenados; alcoholes grasos polioxipropilados, tales como el polioxipropilen-estirol éter; estearato de polietilenglicol, derivados polioxietilenados de aceite de ricino, ésteres de poliglicerol, alcoholes grasos polioxietilenados, ácidos grasos polioxietilenados, copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno,

(f) agentes tensioactivos anfóteros, tales como los compuestos de betaína sustituidos con laurilo; o (g) una mezcla de al menos dos de estos agentes.

[0302] En una realización de la cantidad de emoliente, el emoliente utilizado puede estar en una proporción de aproximadamente 0,1 a 50 % o 0,25 a 5 %, en volumen. En otra realización, el emoliente usado puede estar en una proporción de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 30 %, de aproximadamente 1 % a aproximadamente 30 %, de aproximadamente 1 % a aproximadamente 20 % o de aproximadamente 5 % a aproximadamente 20 % en volumen.

[0303] En otra realización de la invención, la composición puede estar en forma de una solución lista para su uso como se describe en la Patente de Estados Unidos N° 6.395.765. Además de los compuestos de la invención, la solución lista para usar puede contener un inhibidor de la cristalización y un disolvente orgánico o una mezcla de disolventes orgánicos. En algunas realizaciones, se puede incluir agua con el disolvente orgánico.

[0304] En diversas realizaciones de la invención, las composiciones pueden incluir un inhibidor de cristalización en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 % (p/v) o de aproximadamente 5 a aproximadamente 40 % (p/v) basado en el peso total de la formulación. En otras realizaciones, la cantidad de inhibidor de la cristalización en las formulaciones de la invención puede ser de aproximadamente 1 % a aproximadamente 30 %, de aproximadamente 5 % a aproximadamente 20 %, de aproximadamente 1 % a aproximadamente 15 % o de aproximadamente 1 % a aproximadamente 10 % (p/w). El tipo de inhibidor de la cristalización usado en las formulaciones de la invención no está limitado siempre que funcione para inhibir la cristalización de los agentes activos o inactivos de la formulación. Por ejemplo, en determinadas formas de realización de la invención, un disolvente o codisolvente de la formulación también puede funcionar como un inhibidor de la cristalización si inhibe de manera suficiente la formación de cristales con el tiempo cuando se administra la formulación.

[0305] Los inhibidores de la cristalización que son útiles para la invención incluyen, pero no están limitados a:

(a) polivinilpirrolidona, alcoholes polivinílicos, copolímeros de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, polietilenglicoles, alcohol bencílico, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, 2-pirrolidona, N-metilpirrolidona, manitol, glicerol, sorbitol o ésteres de sorbitán polioxietilenados; lecitina o carboximetilcelulosa de sodio; o derivados acrílicos, tales como acrilatos o metacrilatos o polímeros o copolímeros de los mismos, polietilenglicoles (PEG) o polímeros que contienen polietilenglicoles, tales como glicofurol y similares, y otros;

(b) tensioactivos aniónicos, tales como estearatos alcalinos (por ejemplo, estearato de sodio, potasio o amonio); estearato de calcio o estearato de trietanolamina; abietato de sodio; sulfatos de alquilo, que incluyen pero no se limitan a laurilsulfato de sodio y cetilsulfato de sodio; dodecilbencenosulfonato de sodio o dioctilsulfosuccinato de sodio; o ácidos grasos (por ejemplo, aceite de coco);

(c) tensioactivos catiónicos, tales como sales de amonio cuaternario solubles en agua de fórmula N+R'R"R" 'R"" Y-, en la que los radicales R son radicales hidrocarbonados opcionalmente hidroxilados idénticos o diferentes e Y- es un anión de un ácido fuerte, tal como aniones haluro, sulfato y sulfonato; el bromuro de cetiltrimetilamonio es uno de los tensioactivos catiónicos que se pueden usar;

(d) sales de amina de fórmula N+HR'R"R", en la que los radicales R son radicales hidrocarbonados opcionalmente hidroxilados idénticos o diferentes; el clorhidrato de octadecilamina es uno de los tensioactivos catiónicos que se pueden utilizar;

(e) tensioactivos no iónicos, tales como ésteres de sorbitán opcionalmente polioxietilenados, por ejemplo, Polisorbato 80, o alquil éteres polioxietilenados; estearato de polietilenglicol, derivados polioxietilenados de aceite de ricino, ésteres de poliglicerol, alcoholes grasos polioxietilenados, ácidos grasos polioxietilenados o copolímeros de óxido de etileno y de óxido de propileno;

(f) tensioactivos anfóteros, tales como compuestos de betaína sustituidos con laurilo;

(g) una mezcla de al menos dos de los compuestos enumerados en (a)-(f) anteriores; o

(h) un disolvente orgánico o mezcla de disolventes que inhiben la formación de cristales o sólidos amorfos después de la administración de la formulación.

[0306] En una realización del inhibidor de la cristalización, se utilizará una pareja de inhibidores de la cristalización. Dichos pares incluyen, por ejemplo, la combinación de un agente formador de películas de tipo polimérico y de un agente tensioactivo. Estos agentes se seleccionarán entre los compuestos mencionados anteriormente como inhibidores de la cristalización.

[0307] En algunas realizaciones, el disolvente o disolventes orgánicos pueden tener una constante dieléctrica de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 35, o entre aproximadamente 20 y aproximadamente 30. En otras realizaciones, el disolvente orgánico puede tener una constante dieléctrica de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 40 o entre aproximadamente 20 y aproximadamente 30. El contenido de este disolvente orgánico o mezcla de disolventes en la composición total no está limitado y estará presente en una cantidad suficiente para disolver los componentes deseados a una concentración deseada. Como se discutió anteriormente, el disolvente orgánico también puede funcionar como inhibidor de la cristalización en la formulación.

[0308] En algunas realizaciones, uno o más del disolvente o disolventes orgánicos pueden tener un punto de ebullición por debajo de aproximadamente 100 °C, o por debajo de aproximadamente 80 °C. En otras realizaciones, el disolvente o disolventes orgánicos pueden tener una punto de ebullición por debajo de aproximadamente 300 °C, por debajo de aproximadamente 250 °C, por debajo de aproximadamente 230 °C, por debajo de aproximadamente 210 °C o por debajo de aproximadamente 200 °C.

[0309] En algunas realizaciones en las que hay una mezcla de disolventes, es decir, un disolvente y un codisolvente, los disolventes pueden estar presentes en la composición en una relación peso/peso (W/W) de aproximadamente 1/50 a aproximadamente 1/1. Normalmente, los disolventes estarán en una proporción de aproximadamente 1/30 a aproximadamente 1/1, de aproximadamente 1/20 a aproximadamente 1/1, o de aproximadamente 1/15 a aproximadamente 1/1 en peso. Preferiblemente, los dos disolventes estarán presentes en una relación peso/peso de aproximadamente 1/15 a aproximadamente 1/2. En algunas realizaciones, al menos uno de los disolventes presentes puede actuar para mejorar la solubilidad del agente activo o como promotor de secado. En realizaciones particulares, al menos uno de los disolventes será miscible con agua.

[0310] La formulación también puede comprender un agente antioxidante destinado a inhibir la oxidación en el aire, este agente puede estar presente en una proporción de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 1 % (w/v), de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,1 %, o de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,05 %.

[0311] En una realización del agente de formación de película, los agentes son del tipo polimérico, que incluyen, pero no se limitan a, los diversos grados de polivinilpirrolidona, alcoholes de polivinilo, y copolímeros de acetato de vinilo y de vinilpirrolidona.

[0312] En una realización de los agentes tensioactivos, los agentes incluyen, pero no se limitan a, los fabricados de tensioactivos no iónicos; en otra realización de los agentes tensioactivos, el agente es un éster polioxietilenado de sorbitán y en otra realización más del agente tensioactivo, los agentes incluyen los diversos grados de polisorbato, por ejemplo Polisorbato 80.

[0313] En otra realización de la invención, el agente formador de película y el agente de superficie activa se pueden incorporar en cantidades similares o idénticas dentro del límite de las cantidades totales de inhibidor de la cristalización mencionadas en otros puntos.

[0314] El inhibidor de la cristalización inhibe la formación de cristales en el pelaje y mejora el mantenimiento del aspecto cosmético de la piel o el pelaje; es decir, sin tendencia al pegado o al aspecto pegajoso, a pesar de la alta concentración de material activo. Pueden usarse sustancias distintas de las mencionadas en el presente documento como inhibidores de la cristalización en la presente invención. En una realización, la eficacia del inhibidor de la cristalización puede demostrarse mediante una prueba según la cual 0,3 ml de una solución que comprende 10 % (p/v) del agente activo en un disolvente apropiado como se define anteriormente, y 10 % (p/v) v) del compuesto que actúa como inhibidor de la cristalización, se colocan en un portaobjetos de vidrio a 20 °C durante 24 horas, después de lo cual se ven menos de 10 cristales, preferiblemente 0 cristales, a simple vista en el portaobjetos de vidrio.

[0315] En una realización de los agentes antioxidantes, los agentes son los convencionales en la técnica e incluyen pero no se limitan a hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio, galato de propilo, tiosulfato de sodio o una mezcla de al menos dos compuestos con propiedades antioxidantes.

[0316] Los adyuvantes de formulación discutidos anteriormente son bien conocidos por el profesional en la técnica y se pueden obtener comercialmente o por medio de técnicas conocidas. Estas composiciones concentradas se preparan generalmente por simple mezcla de los constituyentes como se definió anteriormente; ventajosamente, el punto de partida es mezclar el material activo en el disolvente principal y luego se añaden los demás ingredientes o adyuvantes.

[0317] El volumen de la formulación aplicada dependerá del tipo de animal y el tamaño del animal, así como la fuerza de la formulación y la potencia de los agentes activos. En una realización, se puede aplicar al animal una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 ml de la formulación. En otra realización para el volumen, el volumen puede ser de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 ml, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 ml, de aproximadamente 0,5 ml a aproximadamente 10 ml o de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 3 ml.

[0318] En otra realización de la invención, la aplicación de una formulación spot-on de acuerdo con la presente invención también puede proporcionar una eficacia de larga duración y amplio espectro cuando la solución se aplica al mamífero o ave. Las formulaciones spot-on proporcionan la administración tópica de una solución concentrada, suspensión, microemulsión o emulsión para aplicación intermitente en un punto del animal, generalmente entre los dos hombros (solución del tipo spot-on).

[0319] Para las formulaciones spot-on, el portador puede ser un vehículo portador líquido como se describe en la patente de los Estados Unidos No. 6,426,333, que en una realización de la formulación spot-on puede comprender un disolvente o una mezcla de disolventes que incluyen, pero sin limitación, acetona, un alcohol alifático, tal como metanol, etanol, propanol, butanol, isopropanol, pentanol, hexanol, heptanol, octanol, nonanol, ciclopentanol, ciclohexanol, etilenglicol, propilenglicol y similares; un alcohol aromático como fenol, cresol, naftol, alcohol bencílico y similares; acetonitrilo, butil diglicol, una amida orgánica tal como dimetilacetamida, dimetilformamida, monometilacetamida, 2-pirrolidona, N-metilpirrolidona, vinilpirrolidona y similares; carbonato de propileno o etileno, dimetilsulfóxido (DMSO), un polímero de glicol o un éter del mismo, tales como polietilenglicol (PEG) de varios grados, polipropilenglicoles de varios grados, dipropilenglicol n-butil éter, etilenglicol monoetil éter, etilenglicol monometil éter, dipropilenglicol monometil éter, dietilenglicol monoétil éter, etilenglicol, ésteres de ácidos grasos de ftalato de dietilo, tales como el éster de dietilo o adipato de diisobutilo, o una mezcla de al menos dos de estos disolventes.

[0320] El vehículo portador líquido puede contener opcionalmente un inhibidor de la cristalización, incluyendo, pero no limitado a, los descritos en (a) a (h) anterior, o un compuesto que puede actuar tanto como un disolvente y un inhibidor de la cristalización (como se define anteriormente), o una mezcla de estos inhibidores de cristalización.

[0321] Las formulaciones spot-on se pueden preparar disolviendo los ingredientes activos en el vehículo farmacéuticamente o veterinariamente aceptable. Alternativamente, la formulación spot-on se puede preparar encapsulando el ingrediente activo para dejar un residuo del agente terapéutico en la superficie del animal. Estas formulaciones variarán con respecto al peso del agente terapéutico en la combinación dependiendo de la especie del animal huésped a tratar, la gravedad y el tipo de infección y el peso corporal del huésped.

[0322] Las formas de dosificación pueden contener típicamente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 5 g. En otras realizaciones, la forma de dosificación puede contener de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 g de un agente activo. En una realización de la forma de dosificación, la dosificación puede contener de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un agente activo, típicamente aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 800 mg o aproximadamente 1000 mg.

[0323] En una realización de la invención, el agente activo puede estar presente en la formulación a una concentración de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 % peso/volumen. En otra realización de la invención, el agente activo puede estar presente en la formulación como una concentración de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2 % peso/volumen. En otra realización más de la invención, el agente activo puede estar presente en la formulación como una concentración de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 1,5 % peso/volumen. En otra realización más de la invención, el agente activo puede estar presente en la formulación como una concentración de aproximadamente 1 % peso/volumen.

II. Procedimientos de tratamiento:

[0324] Como se discutió anteriormente, los compuestos de fórmula (I) son eficaces contra endoparásitos y se pueden usar para tratar y prevenir las infecciones parasitarias en o sobre animales. En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar o prevenir una infección por endoparásitos en o sobre un animal (por ejemplo, un mamífero o un pájaro) que comprende administrar una cantidad endoparasiticidamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o sales veterinariamente aceptables del mismo, o una composición de la invención, al animal.

[0325] Los compuestos de fórmula (I) pueden también ser eficaces contra ectoparásitos y se pueden utilizar para tratar y prevenir las infestaciones de ectoparásitos en animales. En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar o prevenir una infestación ectoparásita en un animal (por ejemplo, un mamífero o un ave) que comprende administrar una cantidad ectoparasiticidamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o sales veterinariamente aceptables del mismo, o una composición de la invención, al animal.

[0326] En otra realización, la invención proporciona un procedimiento para tratar o prevenir una infección por endoparásitos y una infestación por ectoparásitos en y sobre un animal, que comprende administrar una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) en combinación con una cantidad eficaz de al menos un segundo agente activo, o sales veterinariamente aceptables del mismo, al animal.

[0327] En otra realización más de la invención, se proporciona un procedimiento para el tratamiento o la prevención de una infestación parasitaria en un locus, que comprende administrar o aplicar una cantidad eficaz como parasiticida de un compuesto de fórmula (I), o sales veterinariamente aceptables del mismo, al locus. Con respecto a las aplicaciones de salud animal, "locus" significa un hábitat, caldo de cultivo, área, material o ambiente en el que un parásito está creciendo o puede crecer, excluyendo en o sobre un animal.

[0328] En otra realización, la invención proporciona procedimientos y usos de los compuestos de fórmula (I) para el control de plagas en plantas y cultivos o para la protección de estructuras que contienen madera.

[0329] Los mamíferos que pueden tratarse incluyen, entre otros, humanos, gatos, perros, ganado, pollos, vacas, bisontes, ciervos, cabras, caballos, llamas, camellos, cerdos, ovejas y yaks. En una realización de la invención, los mamíferos tratados son humanos, gatos o perros.

[0330] En una realización de la invención, los compuestos de fórmula (I) han tenido una eficacia superior frente a endoparásitos, y en particular contra endoparásitos que son resistentes a agentes activos de la clase de lactona macrocíclico. En una realización, los compuestos y composiciones de la invención son eficaces para controlar Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta y Trichostrongylus colubriformis en mamíferos o aves.

[0331] En otra realización, la invención proporciona un procedimiento para tratar una infestación o infección parasitaria en un animal, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto antihelmíntico de la invención en combinación con una cantidad eficaz de activadores de los receptores GABA de invertebrados que incluyen una avermectina o milbemicina al animal que lo necesita. Las avermectinas que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina y selamectina, compuestos de milbemicinas que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, milbemectina, milbemicina D, moxidectina y nemadectina. También se incluyen los derivados 5-oxo y 5-oxima de dichas avermectinas y milbemicinas.

[0332] En una realización, los compuestos y composiciones de la invención se pueden usar para tratar o prevenir una infección endoparasitaria de los siguientes parásitos: Anaplocephala (Anoplocephala), Ancylostoma, Necator, Ascaris, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Cyathostomum, Cylicocyclus, Cylicodontophorus, Cylicostephanus, Craterostomum, Dictyocaulus, Dipetalonema, Dipylidium, Dirofilaria, Dracunculus, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Filaroides, Habronema, Haemonchus, Ortaipistrong, Nechopigia Parascaris, Schistosoma, Strongylus, Taenia, Toxocara, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris, Trichostrongylus, Triodontophorus, Uncinada, Wuchereria y combinaciones de los mismos.

[0333] En una realización particularmente preferida de la invención, los compuestos y composiciones de la invención se usan para tratar o prevenir una infección por Dirofilaria immitis. Se ha descubierto que los compuestos de fórmula (I) son muy eficaces contra la microfilaria de D. immitis y las larvas L4. Por tanto, los compuestos de fórmula (I) pueden usarse para proteger a los animales del desarrollo de la dirofilariosis matando las etapas inmaduras de D. immitis antes de que puedan convertirse en gusanos adultos. En una realización, los compuestos de fórmula (I) y las composiciones que comprenden los compuestos pueden usarse para prevenir el desarrollo de la dirofilariosis matando las etapas inmaduras de D. immitis que son resistentes a las lactonas macrocíclicas.

[0334] En otra realización de la invención, el parásito es Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta, Trichostrongylus axei, Trichostrongylus colubriformis, Cooperia curticei, Nematodirus battus y combinaciones de los mismos.

[0335] En otra realización para el tratamiento contra endoparásitos y ectoparásitos cuando se combinan con agentes ectoparasiticidas, el ectoparásito es uno o más insectos o arácnidos, incluidos los de los géneros Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes, Boophilus, Amblyomma, Haemaphysalis, Sarcoma, Hyalomma, Sarcoptes, Psoroptes, Otodectes, Chorioptes, Hypoderma, Damalinia, Linognathus, Haematopinus, Solenoptes, Trichodectes y Felicola.

[0336] En otra realización para el tratamiento contra ectoparásitos, el ectoparásito es de los géneros Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes y/o Boophilus. Los ectoparásitos tratados incluyen, pero sin limitación, pulgas, garrapatas, ácaros, mosquitos, moscas, piojos, moscardones y combinaciones de los mismos. Los ejemplos específicos incluyen, entre otros, pulgas de perros y gatos (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides spp. y similares), garrapatas (Rhipicephalus spp., Ixodes spp., Dermacentor spp., Amblyomma spp. y similares) y ácaros (Demodex spp., Sarcoptes spp., Otodectes spp. y similares), piojos (Trichodectes spp., Cheyletiella spp., Linognathus spp., y similares), mosquitos (Aedes spp., Culex spp., Anopheles spp. y similares) y moscas (Haematobia spp., Musca spp., Stomoxys spp., Dermatobia spp., Cochliomyia spp., y similares). En aun otra realización para el tratamiento contra ectoparásitos, el ectoparásito es una pulga y/o garrapata.

[0337] Los ejemplos adicionales de ectoparásitos incluyen, pero no se limitan al género garrapata Boophilus, especialmente los de la especies microplus (garrapata del ganado), decoloratus y annulatus; miasis como Dermatobia hominis (conocida como Berna en Brasil) y Cochliomyia hominivorax (botella verde); miasis ovina como Lucilia sericata, Lucilia cuprina (conocida como mosca azul en Australia, Nueva Zelanda y Sudáfrica). Moscas propiamente dichas, a saber, aquellas cuyo adulto constituye el parásito, como Haematobia irritans (mosca de los cuernos); piojos como Linognathus vitulorum, etc.; y ácaros como Sarcoptes scabiei y Psoroptes ovis. La lista anterior no es exhaustiva y otros ectoparásitos son bien conocidos en la técnica por ser dañinos para los animales y los seres humanos. Estos incluyen, por ejemplo, larvas de dípteros migratorios.

[0338] En otra realización de la invención, los compuestos y composiciones de la invención son adecuados para controlar plagas tales como insectos seleccionados del grupo que consiste de Blatella germanica, Heliothis virescens, Leptinotarsa decemlineata, Tetramorium caespitum y combinaciones de los mismos.

[0339] Los nematodos fitoparasitaios incluyen, por ejemplo, Anguina spp., Aphelenchoides spp., Belonoaimus spp., Bursaphelenchus spp., Ditylenchus dipsaci, Globodera spp., Heliocotylenchus spp., Heterodera spp., Longidorus spp., Meloidogyne spp., Pratylenchus spp., Radopholus similis, Rotylenchus spp., Trichodorus spp., Tylenchorhynchus spp., Tylenchulus spp., Tylenchulus semipenetrans, Xiphinema spp.

[0340] Además, con o sin los otros agentes pesticidas añadidos a la composición, la invención también se puede utilizar para tratar otras plagas que incluyen, pero sin limitación, las plagas:

(1) del orden de Isopoda, por ejemplo Oniscus asellus, Armadillidium vulgare y Porcellio scaber,

(2) del orden de Diplopoda, por ejemplo Blaniulus guttulatus;

(3) del orden de Chilopoda, por ejemplo Geophilus carpophagus y Scutigera spp.;

(4) del orden de Symphyla, por ejemplo Scutigerella immaculata;

(5) del orden de Thysanura, por ejemplo Lepisma saccharin;

(6) del orden de Collembola, por ejemplo Onychiurus armatus;

(7) del orden de Blattaria, por ejemplo Blatta orientalis, Periplaneta americana, Leucophaea maderae y Blattella germanica;

(8) del orden de Hymenoptera, por ejemplo Diprion spp, Hoplocampa spp, Lasius spp, Monomorium pharaonis y Vespa spp.;

(9) del orden de Siphonaptera, por ejemplo, Xenopsylla cheopis, Ceratophyllus spp., y Ctenocephalides spp.;

(10) del orden de Anoplura (Phthiraptera), por ejemplo, Damalinia spp., Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Trichodectes spp.;

(11) de la clase de Arachnida, por ejemplo, Acarus siro, Acería sheldoni, Aculops spp., Aculus spp., Amblyomma spp., Argas spp., Boophilus spp., Brevipalpus spp., Bryobia praetiosa, Chorioptes spp., Dermanyssus gallinae, Eotetranychus spp., Epitrimerus pyri, Eutetranychus spp., Eriophyes spp., Hemitarsonemus spp., Hyalomma spp., Ixodes spp., Latrodectus mactans, Metatetranychus spp., Oligonychus spp., Ornithodoros spp., Panonychus spp., Phyllocoptruta oleivora, Polyphagotarsonemus latus, Psoroptes spp., Rhipicephalus spp., Rhizoglyphus spp., Sarcoptes spp., Scorpio maurus, Stenotarsonemus spp., Tarsonemus spp., Tetranychus spp., Vasates lycopersici.; (12) de la clase de Bivalva, por ejemplo, Dreissena spp.;

(13) del orden de Coleptera, por ejemplo, Acanthoscelides obtectus, Adoretus spp., Agelastica alni, Agriotes spp., Amphimallon solstitialis, Anobium punctatum, Anoplophora spp., Anthonomus spp., Anthrenus spp., Apogonia spp., Atomaria spp., Attagenus spp., Bruchidius obtectus, Bruchus spp., Ceuthorhynchus spp., Cleonus mendicus, Conoderus spp., Cosmopolites spp., Costelytra zealandica, Curculio spp., Cryptorhynchus lapathi, Dermestes spp., Diabrotica spp., Epilachna spp., Faustino cubae, psylloiles Gibbium, Heteronychus arator, elegans Hylamorpha, Hylotrupes bajulus, Hypera postica, Hypothenemus spp., Lachnosterna consanguinea, Leptinotarsa decemlineata, Lissorhoptrus oryzophilus, Lxus spp., Lyctus spp., Meligethes aeneus, Melolontha melolontha, Migdolus spp., Monochamus spp., xanthographus Naupactus, Niptus hololeucus, Oryctes rinoceronte, Oryzaephilus surinamensis, Otiorrhynchus sulcatus, Oxycetonia jucunda, Fedón cochleariae, Phyllophaga spp., Popillia japonica, Premnotrypes spp., Psylliodes chrysocephala, Ptinus spp., Rhizobius ventralis, Rhizopertha dominica, Sitophilus spp., Sphenophorus spp., Sternechus spp., Symphyletes spp., Tenebrio molitor, Tribolium spp., Trogodlerma spp., Tychius spp., Xylotrechus spp., Zabrus spp.;

(14) del orden de Diptera, por ejemplo, Aedes spp., Anopheles spp., Bibio hortulanus, Calliphora erythrocephala, Ceratitis capitata, Chrysomyia spp., Cochliomyia spp., Cordylobia antropofagia, Culex spp., Cuterebra spp., Dacus oleae, Dermatobia hominis, Drosophila spp., Fannia spp., Gastrophilus spp., Hylemyia spp., Hyppobosca spp., Hypoderma spp., Liriomyza spp., Lucilia spp., Musca spp., Nezara spp., estro spp., Oscinella frit, Pegomyia hyoscyami, Phorbia spp., Stomoxys spp., Tabanus spp., Tannia spp., Tipula paludosa, Wohlfahrtia spp.;

(15) de la clase de Gastropoda, por ejemplo, Arion spp., Biomphalaria spp., Bulinus spp., Deroceras spp., Galba spp., Lymnaea spp., Oncomelania spp., Succinea spp.;

(16) de la clase de los helmintos, por ejemplo, Ancylostoma duodenale, Ancylostoma Ceylanicum, Acylostoma braziliensis, Ancylostoma spp., Ascaris lubricoides, Ascaris spp., Brugia malayi, Brugia timori, Bunostomum spp., Chabertia spp., Clonorchis spp., Coorho eria spp., Dicrocoelium spp, Dictyocaulus filaría, Diphyllobothrium latum, Dracunculus medinensis, Echinococcus grantilosus, Echinococcus multilocularis, Enterobius vermicularis, Faciola spp., Haemonchus spp., Heterakis spp., Hymenolepis nana, Hyostrongulus spp., Loa Loa, Nematodirus spp., Oesophagostomum spp., Opisthorchis spp., Onchocerca volvulus, Ostertagia spp., Paragonimus spp., Schistosomen spp., Strongyloides fuelleborni, Strongyloides stereoralis, Stronyloides spp., Taenia saginata, Taenia solium, Trichinella spiralis, Trichinella nativa, Trichinella britovi, Trichinella nelsoni, Trichinella pseudopsiralis, Trichostrongulus spp., Trichuris trichuria, Wuchereria bancrofti.;

(17) del orden de Heteroptera, por ejemplo, Anasa tristis, Antestiopsis spp., Blissus spp., Calocoris spp., Campylomma livida, Cavelerius spp., Cimex spp., Creontiades dilutus, Dasynus piperis, Dichelops furcatus, Diconocoris hewetti, Dysdercus spp., Euschistus spp., Eurygaster spp., Heliopeltis spp., Horcias nobilellus, Leptocorisa spp., Leptoglossus phyllopus, Lygus spp ., Macropes excavatus, Miridae, Nezara spp., Oebalus spp., Pentomidae, Piesma quadrata, Piezodorus spp., Psallus seriatus, Pseudacysta persea, Rhodnius spp., Sahlbergella singularis, Scotinophora spp., Stephanitis nashi, Tibraca spp., Triatoma spp.;

(18) del orden de Homoptera, por ejemplo, Acyrthosipon spp, Aeneolamia spp, Agonoscena spp, Aleurodes spp, Aleurolobus barodensis, Aleurothrixus spp, Amrasca spp, Anuraphis cardui, Aonidiella spp, Aphanostigma piri, Aphis spp., Arboridia apicalis, Aspidiella spp., Aspidiotus spp., Atanus spp., Aulacorthum solani, Bemisia spp., Brachycaudus helichrysii, brachycolus spp., Brevicoryne brassicae, Calligypona marginata, Carneocephala fulgida, Ceratovacuna lanigera, Cercopidae, Ceroplastes spp., Chaetosiphon fragaefolii, Chionaspis tegalensis, Chlorita onukii, Chromaphis juglandicola, Chrysomphalus ficus, Cicadulina mbila, Coccomytilus halli, Coccus spp., Cryptomyzus ribis, Dalbulus spp., Dialeurodes spp., Diaphorina spp., Diaspis spp., Doralis spp., Drosicha spp., Dysaphis spp., Dysmicoccus spp., Empoasca spp., Eriosoma spp., Erythroneura spp., Euscelis bilobatus, coffeae Geococcus, Homalodisca coagulata, arundinis Hyalopterus, Icerya spp., Idiocerus spp., Idioscopus spp., Laodelphax striatellus, Lecanium spp., Lepidosaphes spp., Lipaphis erysimi, Macrosiphum spp., Mahanarva fimbriolata, Melanaphis sacchari, Metcalfiella spp., Metopolophium dirhodum, Monellia costalis, Monelliopsis pecanis, Myzus spp., Nasonovia ribisnigri, cincticeps spp., Nilaparvata lugens, Oncometopia spp., Orthezia praelonga, Parabemisia Myricae, Paratrioza spp., Paliatoria spp., pénfigo spp., Peregrinus maidis, Phenacoccus spp., Phloeomyzus passerinii, Phorodon humuli, filoxera spp., Pinnaspis aspidistra, Planococcus spp., Protopulvinaria pyriformis, Pseudaulacaspis pentagona, Pseudococcus spp., Psylla spp., Pteromalus spp., Pyrilla spp., Quadraspidiotus spp., Quesada gigas, Rastrococcus spp., Rhopalosiphum spp., Saissetia spp., Scaphoides titanus, Schizaphis graminum, Selenaspidus articulatus, Sogata spp., Sogatella furcifera, Sogatodes spp., Stictocephala Festina, Tenalaphara malayensis, Tinocallis caryaefoliae, Tomaspis spp., Toxoptera spp., Trialeurodes vaporariorum, Trioza spp., Typhlocyba spp., Unaspis spp., Viteus vitifolii.;

(19) del orden de Isoptera, por ejemplo, Reticulitermes spp., Odontotermes spp.;

(20) del orden de Lepidoptera, por ejemplo, Acronicta major, Aedia leucomelas, Agrotis spp., Alabama argillacea, Anticarsia spp., Barathra brassicae, Bucculatrix thurberiella, Bupalus piniarius, Cacoecia podana, Capua retictilana, Carpocapsa pomonella, Cheimatobia brumata, Chilo spp., Choristoneura fumiferana, Clysia ambiguella, Cnaphalocerus spp., Earias insulana, Ephestia kuehniella, Euproctis chrysorrhoea, Euxoa spp., Feltia spp., Gallería mellonella, Helicoverpa spp., Heliothis spp., Hofmannophila pseudospretella, Homona magnanima, Hyponomeuta padella, Laphygma spp., Lithocolletis blancardella, Lithophane antennata, Loxagrotis albicosta, Lymantria spp., Malacosoma netistria, Mamestra brassicae, Mocis repanla, Mythimna separata, Oria spp., Oulema oryzae, Panolis flammea, Pectinophora gossypiella, Phyllocnistis citrella, Pieris spp., Plutella xylostella, Prodenia spp., Pseudaletia spp., Pseudoplusia includes, Pyrausta nubilalis, Spodoptera spp., Thermesia gemmatalis, Tinea pellionella, Tineola bisselliella, Tortrix viridana, Trichoplusia spp.;

(21) del orden de Orthoptera, por ejemplo, Acheta domesticus, Blatta orientalis, Blattella germanica, Gryllotalpa spp., Leucophaea maderae, Locusta spp., Melanoplus spp., Periplaneta americana, Schistocerca gregaria;

(22) del orden de Thysanoptera, por ejemplo, Baliothrips biformis, Enneothrips flavens, Frankliniella spp., Heliothrips spp., Hercinothrips femoralis, Kakothrips spp., Rhipiphorothrips cruentatus, Scirtothrips spp., Taeniothrips cardamoni, Thrips spp.;

(23) de la clase de Protozoa, por ejemplo, Eimeria spp.

[0341] En cada aspecto de la invención, los compuestos y composiciones de la invención se pueden aplicar contra una única plaga o combinaciones de las mismas.

III. Mezclas con otros agentes activos.

[0342] En otra realización, las composiciones que comprenden los depsipéptidos cíclicos de fórmula (I) también pueden incluir otros agentes terapéuticos veterinarios. Los agentes farmacéuticos veterinarios que pueden incluirse en las composiciones de la invención son bien conocidos en la técnica (ver, por ejemplo, Plumb 'Veterinary Drug Handbook, 5th Edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) o The Merck Veterinary Manual, 9a edición, (enero de 2005)) e incluyen, entre otros, acarbosa, maleato de acepromazina, acetaminofeno, acetazolamida, acetazolamida de sodio, ácido acético, ácido acetohidroxámico, acetilcisteína, acitretina, aciclovir, albendazol, albuterol, alfentanilo, alopurinol, alprazolam, altrenogest, amantadina, amikacina, ácido aminocaproico, sulfato de hidrógeno de aminopentamida, aminofilina/teofilina, amiodarona, amitraz, amitriptilina, besilato de amlodipina, cloruro de amonio, molibdenato de amonio, amoxicilina, amoxicilina, clavulanato de potasio, desoxicolato de amfotericina B, basado en lípidos de anfotericina B, ampicilina, amprolio, antiácidos (oral), antivenin, apomorfiona, sulfato de apramicina, ácido ascórbico, asparaginasa, aspirina, atenolol, atipamezol, besilato de atracurio, sulfato de atropina, aurnofina, aurotioglucosa, azaperona, azatioprina, azitromicina, baclofeno, barbitúricos, benazeprilo, betametasona, cloruro de betanecol, bisacodilo, salicilato de bismuto, bleomicina, undecilenato de boldenona, bromuros, mesilato de bromocriptina, budesonida, buprenorfina, buspirona, busulfán, tartrato de butorfanol, cabergolina, salmón calcitonina, calcitriol, sales de calcio, captoprilo, indanilo carbenicilina de sodio, carbimazol, carboplatino, carnitina, carprofeno, carvedilol, cefadroxilo, cefazolina sódica, cefixima, cefoperazona sódica, cefotaxima de sodio, cefotetan disodio, cefoxitina de sodio, cefpodoxima cefpodoxima, ceftazidima, ceftiofur sódico, ceftiofur, ceftiaxona de sodio, cefalexina, cefalosporinas, cefapirina, carbón vegetal (activado), clorambucilo, cloranfenicol, clordiazepóxido, clordiazepóxido /- bromuro de clidinio, clorotiazida, maleato de clorfeniramina, clorpromazina, clorpropamida, clortetraciclina, gonadotropina coriónica (HCG), cromo, cimetidina, ciprofloxacina, cisaprida, cisplatino, sales de citrato, claritromicina, fumarato de clemastina, clenbuterol, clindamicina, clofazimina, clomipramina, claonazepam, clonidina, cloprostenol sódico, clorazepato dipotásico, clorsulon, cloxacilina, fosfato de codeína, colchicina, corticotropina (ACTH), cosintropina, ciclofosfamida, ciclosporina, ciproheptadina, citarabina, dacarbazina, dactinomicina/actinomicina D, dalteparina de sodio, danazol, dantroleno sódico, dapsona, decoquinato, mesilato de deferoxamina, deracoxib, acetato de deslorelina, acetato de desmopresina, pivalato de desoxicorticosterona, detomidina, dexametasona, dexpantenol, dexraazoxano, dextrano, diazepam, diazóxido (oral), diclorfenamida, diclorvos, diclofenaco sódico, dicloxacilina, citrato de dietilcarbamazina, dietilestilbestrol (DES), difloxacina, digoxina, dihidrotaquisterol (DHT), diltiazem, dimenhidrinato, dimercaprol/BAL, dimetilsulfóxido, dinoprost trometamina, difenilhidramina, fosfato de disopiramida, dobutamina, docusato/DSS, mesilato de dolasetrón, domperidona, dopamina, doramectina, doxapram, doxepina, doxorrubicina, doxiciclina, EDTA disódico cálcico, cloruro de edrofonio, enalapril/enalaprilato, enoxaparina sódica, enrofloxacina, sulfato de efedrina, epinefrina, epoetina/eritropoyetina, eprinomectina, epsiprantel, eritromicina, esmolol, cipionato de estradiol, ácido etacrínico/etacrinato de sodio, etanol (alcohol), etidronato de sodio, etodolac, etomidato, agentes de eutanasia con pentobarbital, famotidina, ácidos grasos (esenciales/omega), felbamato, fenbendazol, fentanilo, sulfato ferroso, filgrastim, finasteride, fipronilo, florfenicol, fluconazol, flucitosina, acetato de fludrocortisona, flumazenilo, flumetasona, flunixina meglumina, fluorouracilo (5-FU), fluoxetina, propionato de fluticasona, maleato de fluvoxamina, fomepizol (4-MP), furazolidona, furosemida, gabapentina, gemcitabina, sulfato de gentamicina, glimepirida, glipizida, glucagón, agentes de glucocorticoides, glucosamina/sulfato de condroitina, glutamina, gliburida, glicerina (oral), glicopirrolato, gonadorelina, grisseofulvina, guaifenesina, halotano, hemoglobina glutámero-200 (Oxyglobin®), heparina, hetalmidón, hialuronato de sodio, hidrazalina, hidroclorotiazida, bitartrato de hidrocodona, hidrocortisona, hidromorfona, hidroxiurea, hidroxizina, ifosfamida, imidacloprid, dipropinato de imidocarb, impenem-cilastatina sódica, imipramina, lactato inamrinona, insulina, interferón alfa-2a (recombinante humana), yoduro de (sodio/potasio), ipecacuana (jarabe), ipodato de sodio, hierro dextrano, isoflurano, isoproterenol, isotretinoína, HCl isoxsuprina, itraconazol, ivermectina, caolín/pectina, ketamina, ketoconazol, ketoprofeno, ketorolaco trometamina, lactulosa, leuprolide, levamisol, levetiracetam, levotiroxina sódica, lidocaína, lincomicina, liotironina de sodio, lisinoprilo, lomustina (CCNU), lufenurón, lisina, magnesio, manitol, marbofloxacina, mecloretamina, meclizina, ácido meclofenámico, medetomidina, triglicéridos de cadena media, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melarsomina, melatonina, meloxican, melfalán, meperidina, mercaptopurina, meropenem, metformina, metadona, metazolamida, mandelato/hipurato de metenamina, metimazol, metionina, metocarbamol, metohexital de sodio, metotrexato, metoxiflurano, azul de metileno, metilfenidato, metilprednisolona, metoclopramida, metoprolol, metronidaxol, mexiletina, mibolerlone, oxima de milbemicina midazolam, aceite mineral, minociclina, misoprostol, mitotano, mitoxantrona, tartrato morantel, sulfato de morfina, moxidectina, naloxona, decanoato de mandrolona, naproxeno, analgésicos agonistas de narcóticos (opiáceos), sulfato de neomicina, neostigmina, niacinamida, nitazoxanida, nitenpiram, nitrofurantoína, nitroglicerina, nitroprusiato de sodio, nizatidina, novobiocina de sodio, nistatina, acetato de octreotida, olsalazina de sodio, omeprazol, ondansetron, antidiarreicos opiáceos, orbifloxacino, oxacilina de sodio, oxazepam, oxfendazol, cloruro de oxibutinina, oximorfona, oxitretraciclina, oxitocina, pamidronato, pancreplipasa, bromuro de pancuronio, sulfato de paromomicina, parozetina, penicilamina, penicilinas de información general, penicilina G, penicilina V potásica, pentazocina, pentobarbital sódico, pentosan polisulfato de sodio, pentoxifilina, mesilato de pergolida, fenobarbital, fenoxibenzamina, fenilbutazona, fenilefrina, fenilpropanolamina, fenitoína sódica, feromonas, fosfato parenteral, fitonadiona/ vitamina K1, pimobendan, piperazina, pirlimicina, piroxicam, glicosaminoglicano polisulfatado, ponazurilo, cloruro de potasio, cloruro de pralidoxima, praziquantel, prazosina, prednisolona/prednisona, primidona, procainamida, procarbazina, proclorperazina, bromuro de propantelina, inyección de propionibacterium acnes, propofol, propranolol, sulfato de protamina, pseudoefedrina, psyllium muciloide hidrófila, pirantel, bromuro de piridostigmina, maleato de pirilamina, pirimetamina, quinacrina, quinidina, ranitidina, rifampicina, s-adenosilmetionina (SAM), laxante salino/hiperosmótico, selamectina, selegilina/1-deprenilo, sertralina, sevelamer, sevoflurano, cardo silimarina/leche, bicarbonato de sodio, poliestirensulfonato de sodio, estibogluconato de sodio, sulfato de sodio, tiosulfato de sodio, somatotropina, sotalol, espectinomicina, espironolactona, estanozolol, estreptoquinasa, estreptozocina, succímero, cloruro de succinilcolina, sucralfato, citrato de sufentanilo, sulfacloropiridazina de sodio, sulfadiazina/trimetroprim, sulfametoxazol/trimetoprim, sulfadimentoxina, sulfadimetoxina/ormetoprim, sulfasalazina, taurina, tepoxalina, terbinaflina, sulfato de terbutalina, testosterona, tetraciclina, tiabendazol, tiacetarsamida de sodio, tiamina, tioguanina, tiopental sódico, tiotepa, tirotropina, tiamulina, ticarcilina de disodio, tiletamina/zolazepam, tilmocsin, tiopronina, sulfato de tobramicina, tocainida, tolazolina, ácido telfenámico, topiramato, tramadol, acetónido de trimcinolona, trientina, trilostano, trimepraxina tartrato con prednisolona, tripelenamina, tilosina, urdosiol, ácido valproico, vanadio, vancomicina, vasopresina, bromuro de vecuronio, verapamilo, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vitamina E/selenio, warfarina de sodio, xilazina, yohimbina, zafirlukast, zidovudina (AZT), acetato de zinc/sulfato de zinc, zonisamida y sus mezclas.

[0343] En una realización de la invención, los compuestos de arilpirazol, tales como fenilpirazoles pueden incluirse en las composiciones veterinarias de la invención. Los arilpirazoles son conocidos en la técnica y son adecuados para su combinación con los depsipéptidos cíclicos de fórmula (I) en las composiciones de la invención. Los ejemplos de tales compuestos de arilpirazol incluyen, pero no se limitan a, los descritos en las Patentes de Estados Unidos N° 6.001.384; 6.010.710; 6,083,519; 6,096,329; 6,174,540; 6.685.954, 6.998.131 y 7.759.381. Un agente activo de arilpirazol particularmente preferido es el fipronil.

[0344] En otra realización de la invención, una o más lactonas macrocíclicos, que actúan como un acaricida, un agente antihelmíntico y/o un insecticida, pueden incluirse en las composiciones de la invención en combinación con los compuestos de fórmula (I). Para evitar dudas, el término "lactona macrocíclica", tal como se usa en este documento, incluye compuestos de milbemicina y avermectina tanto naturales como sintéticos o semisintéticos.

[0345] Las lactonas macrocíclicas que pueden usarse en las composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a, las avermectinas producidas de forma natural (por ejemplo, incluyendo los componentes designados como Aia, Aib, A²a, A²b, Bia, Bib, B²a y B²b) y compuestos de milbemicina, avermectinas y milbemicinas semisintéticas, compuestos de monosacáridos de avermectina y compuestos de aglicona de avermectina. Ejemplos de compuestos de lactona macrocíclica que pueden usarse en las composiciones incluyen, pero no se limitan a, abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, ML-1,694,554 y milbemicinas que incluyen, pero no se limitan a, milbemectina, milbemicina D, milbemicina A³, milbemicina A⁴, oxima de milbemicina, moxidectina y nemadectina. También se incluyen los derivados 5-oxo y 5-oxima de dichas avermectinas y milbemicinas.

[0346] Los compuestos de lactonas macrocíclicas son conocidos en la técnica y pueden fácilmente obtenerse comercialmente o por medio de técnicas de síntesis conocidas en la técnica. Se hace referencia a literatura técnica y comercial ampliamente disponibles. Para avermectinas, tales como ivermectina y abamectina, se puede hacer referencia, por ejemplo, al trabajo "Ivermectin and Abamectin", 1989, por MH Fischer y H. Mrozik, William C. Campbell, publicado por Springer Verlag., o Albers-Schonberg et al. (1981), "Avermectins structure determination", J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221. Para la doramectina, puede consultarse "veterinary Parasitology", vol. 49, No. 1, julio de 1993, 5 a 15. Para milbemicinas, se puede hacer referencia, entre otros, a HG Davies et al., 1986, "Avermectins and Milbemycins", Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, H. Mrozik et al., 1983, Synthesis of Milbemicyns from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5.336, patente de Estados Unidos N° 4.134.973 y EP 0677054.

[0347] Las estructuras de las avermectinas y milbemicinas están estrechamente relacionadas, por ejemplo, compartiendo un anillo complejo de lactona macrocíclica de 16 miembros. Los productos naturales de avermectinas se describen en la patente de Estados Unidos n° 4.310.519 y los compuestos de 22,23-dihidroavermectina se describen en la patente de Estados Unidos n° 4.199.569. También se hace mención a la patente de Estados Unidos n° 4.468.390, 5.824.653, EP 0 007 812 A1, memoria descriptiva de patente del Reino Unido 1390 336, EP 0 002 916, y la patente de Nueva Zelanda n° 237 086, entre otras. Las milbemicinas que se producen naturalmente se describen en la patente de Estados Unidos n° 3.950.360, además de en las diversas referencias citadas en “The Merck Index” 12a ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). La latidectina se describe en “ International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)”, WHO Drug Information, vol.

17, n° 4, pág. 263- 286 (2003). Los derivados semisintéticos de estas clases de compuestos son muy conocidos en la técnica y se describen, por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos n° 5.077.308, 4.859.657, 4.963.582, 4.855.317, 4.871.719, 4.874.749, 4.427.663, 4.310.519, 4.199.569, 5.055.596, 4.973.711, 4.978.677, 4.920.148 y EP 0 667054.

[0348] En una realización, las composiciones veterinarias de la invención comprenden una cantidad eficaz de al menos uno de abamectina, dimadectin, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina A³, milbemicina A⁴, milbemicina oxima, moxidectina o nemadectina, o una combinación de las mismas. En otra realización, la invención proporciona una composición veterinaria que comprende una cantidad eficaz de al menos uno de abamectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, doramectina o selamectina, o una combinación de las mismas. En otra realización más, las composiciones veterinarias de la invención comprenden una cantidad eficaz de al menos una de entre ivermectina, milbemectina, milbemicina oxima o moxidectina, o una combinación de las mismas.

[0349] En otra realización de la invención, se proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) en combinación con una clase de acaricida o insecticidas conocida como reguladores del crecimiento de insectos (IGR). Los compuestos que pertenecen a este grupo son bien conocidos por el médico y representan una amplia gama de clases químicas diferentes. Todos estos compuestos actúan interfiriendo con el desarrollo o crecimiento de las plagas de insectos. Los reguladores del crecimiento de insectos se describen, por ejemplo, en las Patentes de EE.UU. Nos. 3.748.356, 3.818.047, 4.225.598, 4.798.837, 4.751.225, EP 0179022 o UK 2 140010, así como en las Patentes de EE.UU. Nos. 6.096.329 y 6.685.954.

[0350] En una realización, las composiciones de la invención pueden incluir un compuesto IGR que imita la hormona juvenil o que modula los niveles de hormonas juveniles en insectos. Ejemplos de imitadores de hormonas juveniles incluyen azadiractina, diofenolan, fenoxicarb, hidropreno, quinopreno, metopreno, piriproxifeno, tetrahidroazadiractina y 4-cloro-2 (2-cloro-2-metil-propil)-5-(6-yodo-3-piridilmetoxi) piridazina-3 (2H)-ona. En otra realización, las composiciones de la invención comprenden un compuesto de fórmula (I) en combinación con metopreno o piriproxifeno y un portador farmacéuticamente aceptable.

[0351] En otra realización, las composiciones de la invención incluyen un compuesto IGR que es un inhibidor de la síntesis de quitina. Los inhibidores de la síntesis de quitina incluyen clorofluazurón, ciromazina, diflubenzurón, fluazurón, flucicloxurón, flufenoxurón, hexaflumoron, lufenurón, tebufenozida, teflubenzurón, triflumoron, 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenilurea, 1 -(2,6-difluoro-benzoil)-3-(2-fluoro-4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenilurea y 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2- fluoro-4-trifluorometil) fenilurea.

[0352] En algunas realizaciones, las composiciones de la invención pueden incluir uno o más agentes antinematodos incluyendo, pero no limitado a, agentes activos en los benzimidazoles, imidazotiazoles, tetrahidropirimidinas y la clase de organofosfato de compuestos. En algunas realizaciones, los benzimidazoles que incluyen, pero no se limitan a, tiabendazol, cambendazol, parbendazol, oxibendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, ciclobendazol, febantel, tiofanato y su análogo de o,o-dimetilo, pueden incluirse en las composiciones.

[0353] En otras realizaciones, las composiciones de la invención pueden incluir compuestos de imidazotiazol incluyendo, pero no limitado a, tetramisol, levamisol y butamisol.

[0354] En todavía otras realizaciones, las composiciones de la invención pueden incluir agentes activos de tetrahidropirimidina incluyendo, pero no limitado a, pirantel, oxantel, y morantel.

[0355] Los agentes activos organofosforados adecuados incluyen, pero no se limitan a, cumafos, triclorfón, haloxon, naftalofos y diclorvos, heptenofos, mevinfos, monocrotofos, TEPP y tetraclorvinfos.

[0356] En otras realizaciones, las composiciones pueden incluir compuestos antinematodos de fenotiazina, piperazina como el compuesto neutro y en diversas formas de sal, dietilcarbamazina, fenoles tales como disofenol, arsenicales tales como arsenamida, etanolaminas tales como befenio, closilato de tenio, y metiridina; colorantes de cianina que incluyen cloruro de pirvinio, pamoato de pirvinio y yoduro de ditiazanina; isotiocianatos que incluyen bitoscanato, suramina sódica, ftalofina y varios productos naturales que incluyen, pero no se limitan a, higromicina B, a-santonina y ácido caínico.

[0357] En otras realizaciones, las composiciones de la invención pueden incluir agentes antitrematodos. Los agentes antitrematodos adecuados incluyen, pero no se limitan a, los miracilos tales como miracil D y mirasan; praziquantel, clonazepam y su derivado 3-metilo, oltipraz, lucantona, hicantona, oxamniquina, amoscanato, niridazol, nitroxinilo, varios compuestos de bisfenol conocidos en la técnica, incluidos hexaclorofeno, bitionol, bitionol sulfóxido y meniclorofolano; varios compuestos de salicilanilida que incluyen tribromsalan, oxiclozanida, clioxanida, rafoxanida, nitroxinil, brotianida, bromoxanida y closantel; triclabendazol, diamfenetida, clorsulón, hetolina y emetina.

[0358] Los compuestos anticestodo también pueden usarse ventajosamente en las composiciones de la invención incluyendo, pero no limitados a, arecolina en diversas formas de sal, bunamidina, niclosamida, nitroscanato, paromomicina, paromomicina II, praziquantel y epsiprantel.

[0359] En otras realizaciones, las composiciones de la invención pueden incluir otros agentes activos que son eficaces contra parásitos artrópodos. Los agentes activos adecuados incluyen, pero no se limitan a, bromocicleno, clordano, DDT, endosulfán, lindano, metoxicloro, toxafeno, bromofos, bromofos-etilo, carbofenotión, clorfenvinfos, clorpirifos, crotoxifos, citioato, diazinón, diclorentión, diemtoato, dioxatión, etión, famfur, fenitrotión, fentión, fospirato, yodofenfos, malatión, naled, fosalona, fosmet, foxim, pilpropetamfos, ronnel, stirofos, aletrina, cihalotrina, cipermetrina, deltametrina, fenvalerato, flucitrinato, permetrina, fenotrina, piretrinas, resmetrina, benzoato de bencilo, disulfuro de carbono, crotamitón, diflubenzurón, difenilamina, disulfiram, tiocianato acetato de isobornilo, metropreno, monosulfiram, pirenonilbutóxido, rotenona, acetato de trifenilestaño, hidróxido de trifenilestaño, deet, ftalato de dimetilo, y los compuestos, 1,5a,6,9,9a,9b-hexahidro-4a(4H)-dibenzofurancarboxaldehído (MGK-11), 2-(2-etilhexil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-4,7-metano-1H-isoindol-1,3(2H) diona (Mg K-264), dipropil-2,5-piridindicarboxilato (Mg K-326) y 2-(octiltio)etanol (MGK-874).

[0360] En otra realización, un agente antiparasitario que se pueden incluir en la composición veterinaria que contiene un compuesto de fórmula (I) puede ser un péptido o proteína biológicamente activo, incluyendo, pero no limitado a, depsipéptidos aparte de los compuestos de fórmula (I). Estos incluyen PF1022A o análogos del mismo y emodepside. Estos compuestos actúan en la unión neuromuscular estimulando los receptores presinápticos que pertenecen a la familia de los receptores de la secretina, lo que resulta en la parálisis y muerte de los parásitos. En una realización del depsipéptido, el depsipéptido es emodepside (véase Wilson et al., Parasitology, enero de 2003, 126 (Pt 1): 79-86).

[0361] En otra realización, las composiciones de la invención pueden comprender un agente activo de la clase de parasiticidas de los neonicotinoides. Los neonicotinoides se unen e inhiben los receptores nicotínicos de acetilcolina específicos de insectos. En una realización, el agente insecticida neonicotinoide que se puede combinar con un compuesto de fórmula (I) en una composición de la invención es imidacloprid. Los agentes de esta clase se describen, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos n° 4.742.060 o en el documento EP 0 892 060. En otra realización, las composiciones de la invención pueden comprender nitenpiram, otro agente activo de la clase de pesticidas neonicotinoides. El uso de nitenpiram para controlar pulgas se describe en la Patente de Estados Unidos N° 5.750.548.

[0362] En ciertas otras realizaciones de la invención, los depsipéptidos cíclicos de fórmula (I) que se pueden combinar con las composiciones de la invención es una semicarbazona, tal como metaflumizona.

[0363] En otra realización, las composiciones de la invención pueden incluir ventajosamente una mezcla de uno o más compuestos de isoxazolina conocidos en la técnica, además o en lugar de los agentes activos de isoxazolina descritos anteriormente. Los agentes activos de isoxazolina son muy eficaces contra una variedad de ectoparásitos y la combinación con los depsipéptidos cíclicos de fórmula (I) ampliaría el alcance de la eficacia contra estos parásitos. Los agentes activos de isoxazolina particularmente útiles que se pueden combinar con los compuestos de fórmula (I) incluyen afoxolaner (que incluye un enantiómero activo sustancialmente puro), sarolaner, fluralaner (que incluye un enantiómero activo sustancialmente puro) y lotilaner. Estos agentes activos se describen en los documentos US 7.964.204, US 2010/0254960 A1, US2011/0159107, US2012/0309620, US2012/0030841, US2010/0069247, WO 2007/125984, WO 2012/086462, US 8318757, US 8466115, US 8618126, US 8822466, US8383659, US8853186, US 9221835, US 2011/0144349, US 8,053,452; US 2010/0137612, US 8410153, US 2011/152081, WO 2012/089623, WO 2012/089622, US 8,119,671; US 7,947,715; WO 2102/120135, WO 2012/107533, WO 2011/157748, US 2011/0245274, US 2011/0245239, US 2012/0232026, US 2012/0077765, US 2012/0035122, US 2011/0251247, WO 2011/154433, WO 2011/154434, US 2012/0238517, US 2011/0166193, WO 2011/104088, WO 2011/104087, WO 2011/104089, US 2012/015946, US 2009/0143410, WO 2007/123855 A2, US 2011/0118212, US7951828 y US7662972, US 2010/0137372 A1, US 2010/0179194 A2, US 2011/0086886 A2, US 2011/0059988 A1, US 2010/0179195 A1, US 2015/0126523, WO 2010/003923, WO 2010/003877, WO 2010/072602, WO 2014/134236, US 7897630 y US 7951828.

[0364] En otra realización de la invención, el ácido nodulispórico y sus derivados se pueden añadir a las composiciones de la invención. Estos compuestos se utilizan para tratar o prevenir infecciones en seres humanos y animales y se describen, por ejemplo, en las patentes de EE.UU. n° 5.399.582, 5.962.499, 6.221.894 y 6.399.786. Las composiciones pueden incluir uno o más de los derivados del ácido nodulispórico conocidos en la técnica, incluidos todos los estereoisómeros, tales como los descritos en la bibliografía citada anteriormente.

[0365] En otra realización, los compuestos antihelmínticos de la clase de compuestos de amino acetonitrilo (AAD), tales como monepantel (ZOLVIX) y similares se pueden añadir a las composiciones de la invención. Estos compuestos se describen, por ejemplo, en el documento WO 2004/024704; Sager et al, Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54.; Kaminsky et al., Nature vol. 452 13 de marzo de 2008, 176-181.

[0366] Las composiciones de la invención pueden incluir también compuestos de ariloazol-2-il cianoetilamino tales como los descritos en la Patente de Estados Unidos N° 8.088.801 de Soll et al., y derivados tioamida de estos compuestos, talcomo se describe en la Patente de Estados Unidos N° 7.964.621 de Le Hir de Fallois. Los agentes activos de ariloazol-2-il cianoetilamino, que actúan sistémicamente contra endoparásitos, pueden usarse en combinación con los compuestos de fórmula (I) en composiciones veterinarias de la invención.

[0367] Las composiciones de la invención también pueden incluir compuestos de parahercuamida y derivados de estos compuestos, incluyendo derquantel (ver Ostlind et al, Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; y Ostlind et al, Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408). La familia de compuestos de parahercuamida son una clase conocida de compuestos que incluyen un núcleo de espirodioxepino indol con actividad contra ciertos parásitos (véase Tet Lett 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380, y J. Antibiotics 1991, 44, 492). Además, la familia de compuestos de marcfortina estructuralmente relacionada, tales como marcfortinas A-C, también es conocida y se puede combinar con las formulaciones de la invención (véase J. Chem Soc-Chem Comm 1980, 601 y Tet Lett.. 1981, 22, 1977). Otras referencias a los derivados de parahercuamida se pueden encontrar, por ejemplo, en el documento WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432, patente de Estados Unidos 5.703.078 y patente de Estados Unidos 5.750.695.

[0368] En otra realización de la invención, las composiciones pueden incluir un agente activo de espinosina producido por el actinomiceto del suelo Saccharopolyspora spinosa (ver, por ejemplo, Salgado VL y Sparks T^c, "The Spinosyns: Chemistry, Biochemistry, Mode of Action, and Resistance", en Comprehensive Molecular Insect Science, vol. 6, págs. 137-173, 2005) o un agente activo espinosoide semisintético. Las espinosinas generalmente se denominan factores o componentes A, B, C, D, E, F, G, H, J, K, L, M, N, 0, P, Q, R, S, T, U, V, W o Y, y cualquiera de estos componentes, o una combinación de los mismos, pueden usarse en las composiciones de la invención. El compuesto de espinosina puede ser un sistema de anillo 5,6,5-tricílico fusionado con una lactona macrocíclica de 12 miembros, un azúcar neutro (ramnosa) y un aminoazúcar (forosamina). Estos y otros compuestos naturales de espinosina, incluyendo 21 -butenil espinosina producida por Saccharopolyspora pagona, que puede usarse en las composiciones de la invención, puede producirse mediante fermentación mediante técnicas convencionales conocidas en la técnica. Otros compuestos de espinosina que pueden usarse en las composiciones de la invención se describen en las Patentes de Estados Unidos N° 5.496.931; 5,670,364; 5,591,606; 5,571,901; 5,202,242; 5,767,253; 5,840,861; 5,670,486; 5,631,155 y 6,001,981. Los compuestos de espinosina pueden incluir, pero no se limitan a, espinosina A, espinosina D, espinosad, espinetoram o combinaciones de los mismos. Espinosad es una combinación de espinosina A y espinosina D, y spinetoram es una combinación de 3'-etoxi-5,6-dihidro espinosina J y 3'-etoxi espinosina L.

[0369] En general, los agentes activos adicionales (distintos del compuesto de fórmula (I) descrito anteriormente) están incluidos en las unidades de dosificación de la invención en una cantidad de entre aproximadamente 0,1 |ig y aproximadamente 1000 mg. Normalmente, el agente activo puede incluirse en una cantidad de aproximadamente 10 |jg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 10 |jg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg o de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg. mg. Más típicamente, el agente activo adicional estará presente en una cantidad de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg en las composiciones de la invención.

[0370] La concentración del agente activo adicional en las composiciones de la invención será típicamente de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 30 % (w/w) en función de la potencia del agente activo. En ciertas realizaciones para agentes activos muy potentes que incluyen, pero no se limitan a, un agente activo de lactona macrocíclica, la concentración del agente activo será típicamente de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 10 % (p/p), de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1 %. (p/p), de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 0,5 % (p/p), de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 0,5 % (p/p) o de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 0,1 % (p/p). En otras realizaciones, la concentración del agente activo será típicamente de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 2 % (p/p) o de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 1 % (p/p).

[0371] En otras realizaciones, el agente activo adicional estará presente típicamente en concentraciones más altas para lograr la eficacia deseada. En algunas realizaciones, el agente activo estará presente en una concentración de aproximadamente 1 % a aproximadamente 30 % (p/p), aproximadamente 1 % a aproximadamente 20 % (p/p) o aproximadamente 1 % a aproximadamente 15 % (p/p) w). En otras realizaciones más, el agente activo estará presente en una concentración de aproximadamente 5 % a aproximadamente 20 % (p/p) o de aproximadamente 5 % a aproximadamente 15 % (p/p) en la composición.

[0372] En diversas realizaciones de la invención, un agente activo adicional pueden incluirse en la composición para liberar una dosis de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg o de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal del animal. En otras realizaciones, el agente activo estará presente típicamente en una cantidad suficiente para administrar una dosis de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg. En otras realizaciones, el agente activo estará presente en una cantidad suficiente para administrar una dosis de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg o de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal del animal.

[0373] En ciertas realizaciones de la invención donde el agente activo adicional es un compuesto muy potente, tal como una lactona macrocíclica u otros compuestos potentes, el agente activo estará presente en una concentración para proporcionar una dosis de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg, de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 0,1 mg/kg o de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 0,01 mg/kg. En otras realizaciones, el agente activo está presente en una cantidad suficiente para administrar una dosis de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 2 mg/kg o de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal del animal. En otras realizaciones, el agente activo adicional puede estar presente en una cantidad para administrar una dosis de aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 200 pg/kg o de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg de peso del animal.

[0374] Además de los otros agentes activos mencionados anteriormente, pueden usarse combinaciones de dos o más agentes activos con los compuestos de la invención en una composición para tratar un espectro deseado de plagas y parásitos. Estaría bien dentro del nivel de capacidad del médico decidir qué compuesto individual puede usarse en la formulación inventiva para tratar una infección particular de un insecto.

[0375] La invención se describirá ahora con más detalle mediante los siguientes ejemplos no limitantes.

EJEMPLOS

Lista de abreviaturas:

[0376]

ACN acetonitrilo

AIBN azobisisobutironitrilo

BSA albúmina de suero bovino

BOC terc-butoxicarbonilo

BOP-Cl cloruro de bis (2-oxo-3-oxazolidinil) fosfínico

DCC solución de N,N'-diciclohexilcarbodiimida

DCM diclorometano

DEAD azodicarboxilato de dietilo

DIEA diisopropiletilamina

DMF N, N-dimetilformamida

DMAP 4-(dimetilamino) piridina

DMSO dimetilsulfóxido

EDAC Clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida

ES electropulverización

EtOAc o EA acetato de etilo

HATU 3-óxido hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3- triazolo [4,5 b]piridinio HOBt o HOBT 1-hidroxibenzotriazol

KHMDS hexametildisilazida de potasio, más precisamente bis(trimetilsilil) amida de potasio

MeOH metanol

PE éter de petróleo

TBAF fluoruro de terc-butilamonio

THF tetrahidrofurano

CCF Cromatografía en capa fina

Ejemplos de preparación

[0377] Los ejemplos de preparación a continuación son ejemplos no limitativos de los procedimientos utilizados para preparar los ejemplos de la invención. El reactivo de 4-fluoro-N-metil leucina protegido con el grupo tercbutiloxicarbonilo (BOC) que se muestra a continuación se usa en la preparación del material de partida que se muestra en los esquemas 1 y 2.

Este compuesto se prepara de acuerdo con procedimientos estándar a partir de 4-fluoroleucina disponible comercialmente (número de registro de Chemical Abstracts 857026-04-1). Se entenderá que otros grupos R1 a R4 también se pueden preparar con diferentes análogos de leucina de manera similar. Por ejemplo, 3-fluoroleucina (número de registro de Chemical Abstracts 171077-98-8, por ejemplo, ver Kaneko et al., Chem. Pharm Bull., 1995, 43 (5), 760-765) y 5-fluoroleucina (número de registro de Chemical Abstracts 159415-71-1, véase Moody et al., Tett. Lett., 1994, 35 (30), 5485-8) también son conocidos y podrían usarse para preparar compuestos en los que R1 a R4 están sustituidos de manera diferente. Además, se entenderá que también se pueden usar aminoácidos alternativos con diferentes cadenas laterales para preparar compuestos alternativos de la presente invención.

[0378] Tal como se muestra en el Esquema 1 anterior, la preparación de los compuestos de la invención se lleva a cabo por ciclación del precursor 1-7 después de deproctection de la amina terminal y grupos ácido carboxílico. Los expertos en la técnica entenderán que utilizando el proceso general descrito en el Esquema 1 se puede preparar una amplia variedad de compuestos de la invención seleccionando los materiales de partida monoméricos apropiados con los grupos deseados R1, R2, R3, R4, Cy1 y Cy2 en su lugar y preparando los dímeros de fórmulas generales 1-1, 1-2, 1-3 y 1-4 por desprotección del ácido carboxílico y grupos amino apropiados y formación de amida.

[0379] Los ejemplos de preparación 1-28 que se muestran a continuación proporcionan procesos para la preparación de varios compuestos monoméricos M1 a M49 sustituidos con una amplia variedad de grupos R1, R2, R3, R4, Cy1 y Cy2 que permiten la preparación de un conjunto diverso de compuestos dímeros usados para la preparación de los compuestos de la invención.

Ejemplo de preparación 1: Preparación del monómero M1.

Detalles experimentales

[0381]

[0382] (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil]amino]butanodioato de 1-bencil-4-metilo: En un matraz de fondo redondo de 20 litros de 3 bocas purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil]amino]-4-metoxi-4-oxobutanoico (150 g, 606,69 mmol, 1,00 equiv) en N,N-dimetilformamida (5 litros), Cs2CO3 (396 g, 1,22 mol, 2,00 equiv.), BnBr (124 g, 725,02 mmol, 1,20 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 10 litros de EA. La mezcla resultante se lavó con 3x5 litros de H²O. La mezcla resultante se lavó con 3 x 5 litros de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 170 g (83 %) de (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil] amino] butanodioato de 1-bencil-4-metilo como un sólido blanco. EM EN, miz : 338 M+H .

[0383] (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino] butanodioato de 1-bencil-4-metilo: En un matraz de fondo redondo de 10 litos de 3 bocas purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil] amino] butanodioato de 1-bencil-4-metilo (170 g, 503,90 mmol, 1,00 equiv) en N, N-dimetilformamida (5 ml), Ag²O (348 g, 3,00 equiv.), CH³I (1433 g, 10,10 mol, 20,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 1 h a 60°C en un baño de aceite. La solución resultante se diluyó con 10 litros de EA. La mezcla resultante se lavó con 3x8 litros de H²O. La mezcla resultante se lavó con 3 x 8 litros de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 159 g (90 %) de (2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino] butanodioato de 1 -bencil-

[0384] Ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-metoxi-4-oxobutanoico: En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 10 litros, se colocó una solución de (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino] butanodioato de 1-bencil-4-metilo (159 g) en metanol (3 litros), paladio sobre carbono (15,9 g, 0,10 equiv), H²(gas) (suficiente). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 115 g (97 %) de ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-metox¡-4-oxobutanoico en forma de aceite amarillo. EM EN, m/z : 262 M+H .

[0385] Ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-hidroxi-4-metilpentanoico: En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 3 litros purgado y mantenido con un atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil) amino]-4-metoxi-4-oxobutanoico (114 g) en tetrahidrofurano (4 litros), CHaMgBr (874 ml, 6,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 3 h a-30 °C en un baño frío. A continuación, la reacción se detuvo mediante la adición de 1000 ml de NH4Cl/H2O. El valor de pH de la solución se ajustó a 3~4 con cloruro de hidrógeno/H²O. La solución resultante se diluyó con 6 litros de H²O. La solución resultante se extrajo con 3 x 4 litros de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x5 litros de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 90 g (en bruto) de ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](met¡l) amino]-4-h¡drox¡-4-met¡lpentano¡co en forma de aceite amarillo. EM (EN, m/z): 262 (M+H).

[0386] (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino-4-hidroxi-4-metilpentanoato de metilo: En un matraz de fondo redondo de 3 litros de 3 bocas, purgado y mantenido con una inerte atmósfera de nitrógeno, se colocó una solución de ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-hidroxi-4-metilpentanoico (90 g) en diclorometano (4 litros), (diazometil)trimetilsilano (340 ml, 2,00 equiv., 2 M). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente en un baño de hielo/sal. La mezcla resultante se lavó con 2x3 litros de H²O. La mezcla resultante se lavó con 2x3 litros de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 92 g (en bruto) de (2S)-2-[[(tercbutoxi) carbonil](metil) amino]-4-hidroxi-4-metilpentanoato de metilo en forma de aceite amarillo. EM (EN, m/z): 276 (M+H).

[0387] (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato de metilo: en un matraz de fondo redondo de 3 litros de 3 bocas, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-hidroxi-4-metilpentanoato de metilo (90 g) en diclorometano (3,0 litros), DAS^t(106 g, 2,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2 h a-30°C en un baño frío. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de 1 litro de NaHCO ³a 0 °C. La mezcla resultante se lavó con 2x1 litros de H²O. La mezcla resultante se lavó con 2 x 1 litros de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:100-1:20). Esto dio como resultado 15 g (16 %) de (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato de metilo en forma de aceite amarillo. EM (EN, m/z): 278 M+H .

[0388] Ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonil(metil) aminO)-4-fluoro-4-metilpentanoico (M1): En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml, se colocó una solución de 2-(terc-butoxicarbonil(metil) amino)-4-fluoro-4-metilpentanoato de (S)-metilo (15 g) en MeOH (80 ml), LiOH (11,4 g, 5,00 equiv) en H²O (150 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La solución resultante se extrajo con 3 x 100 ml de acetato de etilo. El valor pH de las capas de agua se ajustó a 3~4 con cloruro de hidrógeno/H²O. La solución resultante se extrajo con 3 x 100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x5 litros de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 12,6 g (89 %) de ácido (S)-2-(tercbutoxicarbonil(metil) amino)-4-fluoro-4-metilpentanoico en forma de aceite amarillo. EM (EN, m/z): 264 (M+H).

Ejemplo de preparación 2: Preparación del monómero M2.

[0389] El monómero M2 se preparó mediante el proceso que se muestra en el Esquema 3 a continuación.

[0390] Ácido (R)-2-hidroxi-3-[4-(trifluorometil) fenil] propanoico: En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml, se colocó ácido (R)-2-amino-3-[4-(trifluorometil)fenil] propanoico (20 g, 85,77 mmol, 1,00 equiv.), ácido sulfúrico (0,5 M) (340 ml). A esto le siguió la adición de una solución de NaNO²(35,5 g, 514,49 mmol, 6,00 equiv.) en agua (80 ml) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 1 h a 0°C. Se dejó reaccionar la solución resultante, con agitación, durante la noche a temperatura ambiente. Los sólidos se recogieron por filtración. Esto dio como resultado 17,5 g (87 %) de ácido (R)-2-hidroxi-3-[4-(trifluorometil) fenil] propanoico como un sólido blanco. EM (EN, m/z): 233 (MH); 1H RMN (DMSO, 300 MHz) 6: 7,63 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 4,0 Hz,

[0391] (2R)-2-hidroxi-3-[4-(trifluorometil) fenil] propanoato de bencilo (M2): En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml, se colocó ácido (2R)-2-hidroxi-3-[4-(trifluorometil)fenil]propanoico (17,5 g, 74,73 mmol, 1,00 equiv), (bromometil) benceno (15,3 g, 89,46 mmol, 1,20 equiv), carbonato de potasio (31 g, 224,30 mmol, 3,00 equiv), N, N-dimetilformamida (100 ml). La solución resultante se agitó durante 30 min a 0°C y se dejó que alcanzara la temperatura ambiente con agitación durante la noche. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de 250 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 150 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 250 ml de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:6) para dar 10,6 g (44 %) de (2R)-2-hidroxi-3-[4-(trifluorometil) fenil] propanoato de bencilo como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO, 300 MHz) 6: 7,60 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 7,39-7,27 (m, 5H), 5,72 (d, J = 3 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,40-4,33 (m, 1H), 3,10-3,04 (m, 1H), 2,99-2,91 (m, 1H).

Ejemplo de preparación 3: Preparación del monómero M3.

[0392] El monómero M3 se preparó mediante el proceso que se muestra en el Esquema 4 a continuación.

Detalles experimentales

[0393]

[0394] Ácido (2R)-3-(4-fluorofenil)-2-hidroxipropanoico: En un matraz de fondo redondo de 4 bocas y 500 ml, se colocó ácido (2R)-2-amino-3-(4-fluorofenil)propanoico (10 g, 54,59 mmol, 1,00 equiv.), ácido sulfúrico (218,6 ml, 2,00 equiv.). A esto le siguió la adición de una solución de NaNO²(23 g, 333,33 mmol, 6,00 equiv.) en agua (15 ml) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 3 h a 5°C. La solución resultante se extrajo con 3 x 30 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 5 x 40 ml de cloruro de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 12 g

[0395] (2R)-3-(4-fluorofenil)-2-hidroxipropanoato de bencilo (M3): (2R)-3-(4-fluorofenil)-2-hidroxipropanoato de bencilo (M3): en un matraz de fondo de fondo redondo de 50 ml de 3 bocas, se colocó ácido (2R)-3-(4-fluorofenil)-2-hidroxipropanoico (7 g, 38,01 mmol, 1,00 equiv), N, N-dimetilformamida (30 ml), carbonato de potasio (16 g, 115,77 mmol, 3,00 equiv.). A esto le siguió la adición de BnBr (7,8 g, 45,61 mmol, 1,20 equiv.) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 30 min a 0°C. Se dejó reaccionar la solución resultante, con agitación, durante 14 horas más a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:30). Las fracciones recogidas se combinaron y concentraron al vacío. Esto dio lugar a 6 g (58%) de (2R)-3-(4-fluorofenil)-2-hidroxipropanoato de bencilo como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO, 300 MHz) ó: 7,41-7,22 (m, 7H), 7,09-7,03 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,31-4,27 (m, 1H), 2,99-2,93 (m, 1H), 2,88-2,81 (m, 1H).

Ejemplo de preparación 4: Preparación del monómero M4.

[0396] El monómero M4 se preparó mediante el proceso que se muestra en el Esquema 5 a continuación.

[0398] Ácido (2R)-3-(4-bromofenil)-2-hidroxipropanoico: en un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 2000 ml, se colocó ácido (2R)-2-amino-3-(4-bromofenil)propanoico (150 g, 614,54 mmol, 1,00 equiv.), ácido sulfúrico (0,5 M/L) (2500 ml). A esto le siguió la adición de una solución de NaNO²(256 g, 3,71 mol, 6,00 equiv.) en agua (900 ml) gota a gota con agitación. La solución resultante se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. Los sólidos se recogieron por filtración. El sólido se secó en un horno a presión reducida. Esto dio como resultado 240 g (80 %) de ácido (2R)3-(4-bromofenil)-2-hidroxipropanoico como un sólido blanco. EM (EN, m/z): 243 (MH); 1H RMN (DMSO, 300 MHz) 6: 12,59 (s ancho, 1H), 7,51-7,44 (m, 2H), 7,27-7,14 (m, 2H), 5,34 (s ancho, 1H), 4,16- 4,12 (m, 1H), 2,97-

[0399] (2R)-3-(4-bromofenil)-2-hidroxipropanoato de bencilo: En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 2000 ml, se colocó ácido (2R)-3-(4-bromofenil)-2-hidroxipropanoico (60 g, 244,83 mmol, 1,00 equiv.), carbonato de potasio (67,6 g, 489,11 mmol, 2,00 equiv.), N,N-dimetilformamida (1000 ml). A esto le siguió la adición de BnBr (50,3 g, 294,10 mmol, 1,20 equiv.) gota a gota con agitación. La solución resultante se agitó durante 1 noche a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 2000 ml de H²O. La solución resultante se extrajo con 3 x 500 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. Las capas orgánicas se lavaron con 3 x 500 ml de agua y 1 x 500 ml de salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto dio como resultado 62 g (76 %) de (2R)-3-(4-bromofenil)-2-hidroxipropanoato de bencilo como un sólido blanco. 1 H RMN (DMSO, 300 MHz) 6: 7,49 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 741-7,34 (m, 5H), 7,15 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 5,28-5,15 (m, 2H), 4,55 4,51 (m, 1H), 3,23-3,16 (m, 1H), 3,07-3,01 (m, 1H).

[0400] (2R)-3-(4-bromofenil)-2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]propanoato de bencilo: En un matraz de fondo redondo de 2 litros de 4 bocas, se colocó (2R)-3-(4-bromofenil)-2-hidroxipropanoato de bencilo (60 g, 179,00 mmol, 1,00 equiv.), N, N-dimetilformamida (1000 ml), 1H-imidazol (24,5 g, 359,89 mmol, 2,00 equiv.). A esto le siguió la adición de TBDMSCI (32,4 g, 1,20 equiv.) gota a gota con agitación. La solución resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 2 litros de H2O. La solución resultante se extrajo con 3 x 500 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. Las capas orgánicas se lavaron con 3 x 500 ml de salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:50). Esto dio como resultado 78 g (97 %) de (2R)-3-(4-bromofenil)-2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]propanoato de bencilo en forma de aceite amarillo. EM (EN, m/z): 449 (M+H); 1H RMN (DMSO, 300 MHz) 6: 7,44 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 7,40-7,31 (m, 5H), 7,16 (d, J = 4,0 Hz,

[0401] (2R)-2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-[4-(morfolin-4-il) fenil] propanoato de bencilo. En un matraz de fondo redondo de 2 litros de 4 bocas, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó (2R)-3-(4-bromofenil)-2-[(terc-butildimetilsilil)oxi] propanoato de bencilo (78 g, 173,54 mmol, 1,00 equiv), X-phos (8,27 g, 0,10 equiv), Pd(OAc)²(1,95 g, 8,69 mmol, 0,05 equiv), tolueno (1500 ml), morfolina (45,3 g, 519,97 mmol, 3,00 equiv), Cs²COa (170 g, 3,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 16 h a 90°C. Los sólidos se separaron por filtración. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto dio como resultado 64 g (81 %) de (2R)-2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-[4-(morfolin-4-il) fenil] propanoato de bencilo en forma de aceite amarillo. EM (EN, m/z): 456 (M+H); 1H RMN (CDCla, 300 MHz) 6: 7,34-7,31 (m, 5H), 7,12 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 6,90-6,80 (m, 2H), 5,20-5,10 (m, 2H), 4,36-4,32 (m, 1H), 3.90-3,80 (m, 4H), 3,13-3,05 (m, 4H), 3,04-2,95 (m,

[0402] (2R)-2-hidroxi-3-[4-(morfolin-4-il) fenil] propanoato de bencilo (M4): En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 2000 ml, se colocó (2R)-2-[(terc-butildimetilsilil) oxi]-3-[4-(morfolin-4-il)fenil]propanoato de bencilo (60 g, 131,68 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (1200 ml). A esto le siguió la adición de TbAf (51,7 g, 197,74 mmol, 1,20 equiv.) en porciones a 0°C. La solución resultante se agitó durante 20 min a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 2000 ml de H²O. La solución resultante se extrajo con 3 x 500 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. Las capas orgánicas se lavaron con 3 x 500 ml de agua y 1 x 500 ml de salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3). Esto dio como resultado 42 g (93 %) de (2R)-2-hidroxi-3-[4-(morfolin-4-il) fenil]propanoato de bencilo como un sólido amarillo. EM (EN, m/z): 342 (M+H); 1H RMN (DMSO, 300 MHz) 6: 7,40-7,27 (m, 5H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,57 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,27-4,21 (m, 1H), 3,75-3,71 (m, 4H), 3,06-3,03 (m, 4H), 2,91-2,74 (m, 2H).

Ejemplo de preparación 5: Preparación del monómero M5.

[0403] El monómero M5 se preparó mediante el proceso que se muestra a continuación.

[0404] Ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino]-4,4-dimetilpentanoico (M5): En un matraz de fondo redondo de 3000 ml, se colocó tetrahidrofurano (2 litros), ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil]amino]-4,4-dimetilpentanoico (30 g, 122,29 mmol, 1,00 equiv.), hidruro de sodio (48 g, 2,00 mol, 16,35 equiv.), CH³I (348 g, 2,45 mol, 20,05 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a 35°C. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de 2000 ml de agua/hielo. El valor de pH de la solución se ajustó a 4 con cloruro de hidrógeno (2 mol/l). La solución resultante se extrajo con 3 x 2 litros de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 23 g (73 %) de ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino]-4,4-dimetilpentanoico como un sólido amarillo. EM (ES, m/z): 260 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCla): 64,92-4,88 (m, 0,5H), 4,68-4,64 (m, 0,5H), 2,83-2,80 (m, 3H), 1,91-1,64 (m, 2H), 1,51 (s, 9H), 0,96 (s, 9H). Ejemplo de preparación 6: Preparación del monómero M8.

[0405] El monómero M8 se preparó mediante el proceso que se muestra en el Esquema 6 a continuación.

Esquema 6

Detalles experimentales

[0406]

[0407] Ácido (2R)-3-(4-terc-butilfenil)-2-hidroxipropanoico: En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2000 ml, se colocó una solución de ácido (2R)-2-amino-3-(4-terc-butilfenil)propanoico (30 g, 135,57 mmol, 1,00 equiv.) en ácido sulfúrico (0,5 M) (480 ml), una solución de NaNO ²(94 g, 1,36 mol, 10,00 equiv.) en agua (180 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente en un baño de hielo/sal. Los sólidos se recogieron por filtración. Esto dio como resultado 20,0 g (66 %) de ácido (2R)-3-(4-terc-butilfenil)-2-hidroxipropanoico como un sólido blanco. EM (EN, m/z): 221 (MH).

[0408] (2R)-3-(4-terc-butilfenil)-2-hidroxipropanoato (M8): En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2000 ml, se colocó una solución de ácido (2R)3-(4-terc-butilfenil)-2-hidroxipropanoico (40 g, 179,95 mmol, 1,00 equiv.) en N, N-dimetilformamida (1000 ml), carbonato de potasio (50 g, 361,77 mmol, 2,00 equiv.), BnBr (61 g, 356,66 mmol, 2,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 2000 ml de EA. La mezcla resultante se lavó con 3 x 2000 ml de agua. La mezcla resultante se lavó con 2 x 2000 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:50-1:10). Esto dio lugar a 42 g (75%) de (2R)-3-(4-terc-butilfenil)-2-hidroxipropanoato como un aceite amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCla): 67,40-7,27 (m, 7H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,49 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,14-2,93 (m, 2H), 1,31 (s, 9H).

Ejemplo de preparación 7: Preparación del monómero M9.

[0409] El monómero M9 se preparó mediante el proceso que se muestra en el Esquema 7 a continuación.

[0411] Ácido (2R)-2-hidroxi-3-[4-(trifluorometoxi) fenil]propanoico: En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1000 ml, se colocó clorhidrato de ácido (2R)2-amino-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]propanoico (10 g, 35,01 mmol, 1,00 equiv.). A esto le siguió la adición de una solución de NaNO²(29 g, 420,29 mmol, 12,00 equiv.) en agua (150 ml) gota a gota con agitación a 0°C. A esto se le añadió ácido sulfúrico (0,5 M/L) (300 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución resultante se extrajo con 3 x 200 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 200 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 11 g (en bruto) de ácido (2R)-2-hidroxi-3-

[0412] (2R)-2-hidroxi-3-[4-(trifluorometoxi) fenil] propanoato de bencilo (M9): En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1000 ml, se colocó ácido (2R) 2-hidroxi-3-[4-ácido (trifluorometoxi) fenil] propanoico (11 g, 43,97 mmol, 1,00 equiv.), N, N-dimetilformamida (300 ml), carbonato de potasio (12 g, 86,82 mmol, 2,00 equiv.). A esto le siguió la adición de (bromometil)benceno (9 g, 52,62 mmol, 1,20 equiv.) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de 100 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 150 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 200 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio lugar a 7,6 g (51 %) de (2R)-2-hidroxi-3-[4-(trifluorometoxi) fenil] propanoato de bencilo. 1H RMN (DMSO, 300 MHz) ó: 7,45-7,30 (m, 7H), 7.25-7,17 (m, 2H), 5,70 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,34-4,32 (m, 1H), 3,04-2,98 (m, 1H), 2,92-2,85 (m, 1H).

Ejemplo de preparación 8: Preparación del monómero M10.

[0413] El monómero M10 se preparó mediante el proceso que se muestra en el Esquema 8 a continuación.

Detalles experimentales

[0414]

[0415] 4-(5-bromopiridin-2-il) morfolina: En un matraz de fondo redondo de 1 litro, se colocó una solución de 5-bromo-2-cloropiridina (50 g, 259,82 mmol, 1,00 equiv) en N, N-dimetilformamida (300 ml), morfolina (91 g, 1,04 mol, 4,00 equiv.), carbonato de potasio (108 g, 781,42 mmol, 3,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a 120°C. La solución resultante se extrajo con 5 x 150 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 100 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. La mezcla resultante se lavó con PE:EA 1:5. Esto dio como resultado 80 g (63 %) de 4-(5-bromopiridin-2-il) morfolina como un sólido blanco. EM (ES, m/z): 243 (M+H); 1H RMN (CDCb, 300 MHz) ó: 8,22 (s, 1H), 7,57 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 2,4Hz, 1H), 3,82 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,48 (t, J = 5,1 Hz, 4H).

[0416] (2E)-3-[6-(morfolin-4-il) piridin-3-il]prop-2-enoato de metilo: En un matraz de fondo redondo de 250 ml y que se mantiene con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de 4-(5-bromopiridin-2-il) morfolina (5 g, 20,57 mmol, 1,00 equiv) en N, N-dimetilformamida (120 ml), prop-2-enoato de metilo (3,54 g, 41,12 mmol, 2,00 equiv), Pd(OAc)²(92 mg, 0,41 mmol, 0,02 equiv), bicarbonato de sodio (3,46 g, 41,19 mmol, 2,00 equiv), Bu4NCl (11,4 g, 41,02 mmol, 2,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 3 días a 100°C. La solución resultante se extrajo con 5 x 150 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 100 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Los sólidos se separaron por filtración. Esto dio como resultado 11,5 g (56 %) de (2E)-3-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il] prop-2-enoato de metilo como un sólido marrón claro. EM (EN, m/z): 249 (M+H); 1H RMN (CDCla, 300 MHz) ó: 8,30 (s, 1H), 7,72 7,58 (m, 2H), 6,64 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,84-3,80 (m, 7H), 3,62 (t, 4,8 Hz, 4H).

[0417] Ácido (2E)-3-[6-(morfolin-4-il) piridin-3-il] prop-2-enoico: En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se colocó una solución de (2E)-3-[6-(morfolin-4-il) piridin-3-il]prop-2-enoato de metilo (11 g, 44,31 mmol, 1,00 equiv) en metanol/H²O (60:60 ml), LiOH (10,6 g, 442,59 mmol, 10,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 1 hora a 80°C. La solución resultante se diluyó con 150 ml de agua. El valor de pH de la solución se ajustó a 6~7 con NaHCO3 (saturado). La solución resultante se extrajo con 5 x 150 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La fase orgánica se lavó con 3 x 150 ml de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 10,4 g (en bruto) de ácido (2E)-3-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il] prop-2-enoico como un sólido marrón claro. EM (EN, m/z): 245 (M+H).

[0418] (2E)-3-[6-(morfolin-4-il) piridin-3-il]prop-2-enoato de bencilo: En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó una solución de ácido (2E)-3-[6-(morfolin-4-il) piridin-3-il] prop-2-enoico (4 g, 17,08 mmol, 1,00 equiv) en N, N-dimetilformamida (70 ml), carbonato de potasio (7,1 g, 51,37 mmol, 3,00 equiv.), (bromometil)benceno (4,4 g, 25,73 mmol, 1,50 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución resultante se extrajo con 5 x 150 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 150 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. La mezcla resultante se lavó con 1 x 70 ml de PE. Los sólidos se recogieron por filtración. Esto dio como resultado 10 g (72 %) de (2E)-3-[6-(morfolin-4-il) piridin-3-il] prop-2-enoato de bencilo como un sólido amarillo. EM (EN, m/z): 325 (M+H);1 H RMN (CDCla, 300 MHz) ó: 8,30 (s, 1H), 7,70-7,62 (m, 2H), 7,45-7,32 (m, 5H), 6,63 (d, 4,5 Hz, 1H), 6,32 (d, 8,0 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,82 (t, 4,5 Hz, 4H), 3,63-3,60 (m, 4H).

[0419] (2R, 3S)-2,3-dihidroxi-3-[6-(morfolin-4-il) piridin-3-il]propanoato: En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, se colocó terc-butanol:H²O (20:20 m), AD-mezcla-a (8,6 g). Esto fue seguido por la adición de (2E)-3-[6-(morfolin-4-il) piridin-3-il] prop-2-enoato de bencilo (2 g, 6,17 mmol, 1,00 equiv.) y MeSO²NH²(586 g, 6,17 moles, 1,00 equiv.) con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se detuvo mediante la adición de Na2SO3. La solución resultante se extrajo con 3 x 150 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Esto dio como resultado 5,4 g (49 %) de (2R, 3S)-2,3-dihidroxi-3-[6-(morfolin-4-il) piridin-3-il] propanoato de bencilo como un sólido amarillo claro. EM (EN, m/z): 359 (M+H).

[0420] (2R)-2-hidroxi-3-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il] propanoato de bencilo (M10): En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de (2R, 3S)-2,3-dihidroxi-3-[6-(morfolin-4-il) piridin-3-il] propanoato de bencilo (1,5 g, 4,19 mmol, 1,00 equiv.) en diclorometano (15 ml), ácido trifluoroacético (5 ml), Et3SiH (10 ml). La solución resultante se agitó durante 3 días a 50°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. A continuación, la reacción se detuvo mediante la adición de agua/hielo. El valor de pH de la solución se ajustó a 9 con bicarbonato de sodio ac. La solución resultante se extrajo con 3 x 40 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1: 2). Esto dio como resultado 2,3 g (27 %) de (2R)-2-hidroxi-3-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il] propanoato de bencilo en forma de aceite amarillo. EM (EN, m/z): 343 (M+H); 1H RMN (CDCla, 300 MHz) 6: 8,02 (s, 1H), 7,43-7,32 (m, 6H), 6.54 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,52-4,46 (m, 1H), 3,84 (t, 7,8 Hz, 4H), 3,48 (t, J = 4,8 Hz, 4H) 3,05-3,01 (m, 1H), 2,91-2,85 (m, 1H).

Ejemplo de preparación 9: Preparación del monómero M11.

[0421] El monómero M11 se preparó mediante el proceso que se muestra en el Esquema 9 a continuación.

Detalles experimentales

[0422]

[0423] Ácido (2R)-3-(4-cianofenil)-2-hidroxipropanoico: En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml, se colocó ácido (2R)2-amino-3-(4-cianofenil)propanoico (10 g, 52,58 mmol, 1,00 equiv.), ácido sulfúrico 0,5 M (100 ml). A esto le siguió la adición de una solución de NaNÜ²(21,8 g, 315,94 mmol, 5,98 equiv.) en agua (20 ml) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. La solución resultante se extrajo con 2 x 500 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla orgánica se lavó con 2 x 500 ml de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. Esto dio como resultado 9 g (en bruto) de ácido (2R)-3-(4-cianofenil)-2-hidroxipropanoico como un líquido amarillo claro. EM (EN, m/z): 190 (MH).

[0424] (2R)-3-(4-cianofenil)-2-hidroxipropanoato de bencilo (M11): En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó ácido (2R)3-(4-cianofenil)-2-hidroxipropanoico (9 g, 47,08 mmol, 1,00 equiv.), N,N-dimetilformamida (150 ml). A esto le siguió la adición de carbonato de potasio (20,6 g, 149,05 mmol, 3,17 equiv), en porciones a 0°C. A esto se le añadió gota a gota BnBr (16,9 g, 98,81 mmol, 2,10 equiv.) con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 50 ml de agua y se extrajo con 2 x 200 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron. La mezcla combinada se lavó con 3 x 150 ml de NaCl acuoso y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/10-1/5). Esto dio como resultado 2,5 g (19 %) de (2R)-3-(4-cianofenil)-2-hidroxipropanoato de bencilo como un líquido amarillo claro. 1H RMN (CDCla, 300 MHz) ó: 7,50 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 7,43-7,32 (m, 5H), 7,23 (d, 4,0 Hz, 2H), 5,31-5,13 (m, 2H), 4,53-4,49 (m, 1H), 3,21-3,15 (m, 1H), 3,06-2,99 (m, 1H).

Ejemplo de preparación 10: Preparación del monómero M16.

[0425] El monómero M16 se preparó mediante el proceso que se muestra en el Esquema 10 a continuación.

Detalles experimentales

[0426]

[0427] (2R)-2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-[4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil]propanoato de bencilo: En un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó (2R)-3-(4-bromofenil)-2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]propanoato de bencilo (14,53 g, 32,33 mmol, 1,00 equiv), 4,4-difluoropiperidina (6,2 g, 51,19 mmol, 1,20 equiv), Cs2CÜ3 (19 g, 3,00 equiv), X-PhOS (309 mg, 0,02 equiv), tolueno (50 ml), Pd(OAc)²(145 mg, 0,65 mmol, 0,02 equiv.). La solución resultante se agitó durante 16 h a 90°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:6). Esto dio como resultado 12,28 g (78 %) de (2R)-2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-[4-(4,4-difluoropiperidin-1 -iljfenil] propanoato de bencilo como aceite incoloro.

[0428] (2R)-3-[4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil]-2-hidroxipropanoato de bencilo (M16): se colocó en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml (2R)-2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-[4-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)fenil] propanoato de bencilo (12,28 g, 25,08 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (30 ml), TBAF (8,4 g, 32,13 mmol, 1,20 equiv.). La solución resultante se agitó durante 20 min a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. La solución resultante se diluyó con 100 ml de acetato de etilo. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio como resultado 6,8 g (72 %) de (2R)-3-[4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil]-2-hidroxipropanoato de bencilo en forma de un sólido blanco. EM (EN, m/z): 376 (M+H).

Ejemplo de preparación 11: Preparación del monómero M17.

[0429] El monómero M17 se preparó mediante el proceso que se muestra en el Esquema 11 a continuación.

[0431] (2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil]amino]-4,4,4-trifluorobutanoato de bencilo: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó N, N-dimetilformamida (15 ml), ácido 2-[[(terc-butoxi)carbonil] amino]-4,4,4-trifluorobutanoico (1,5 g, 5,83 mmol, 1,00 equiv.), Cs2CO3 (5,7 g, 17,49 mmol, 3,00 equiv.), BnBr (1,1 g, 6,43 mmol, 1,10 equiv.). La solución resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 20 ml de agua, se extrajo con 3 x 30 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. Las capas orgánicas se lavaron con 1x40 ml de salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20). Esto dio como resultado 1,3 g (64 %) de (2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil] amino]-4,4,4-trifluorobutanoato de bencilo como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CDCls): ó 7,40-7,34 (m, 5H), 5,25 (s, 2H), 4,60-4,59 (m, 1H), 2,78-2,71 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).

[0432] 2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino]-4,4,4-trifluorobutanoato de bencilo: En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó N, N-dimetilformamida (25 ml), 2-[[(terc-butoxi)carbonil] amino]-4,4,4-trifluorobutanoato de bencilo (3,1 g, 8,93 mmol, 1,00 equiv.), Ag²O (5,4 g), CH³I (17 g, 119,77 mmol, 13,42 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2 ha 60°C. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se diluyó con 80 ml de agua, se extrajo con 3 x 50 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. Las capas orgánicas se lavaron con 1 x 20 ml de salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 2,8 g (87 %) de 2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino]-4,4,4-trifluorobutanoato de bencilo en forma de aceite amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCla): ó 7,38-7,35 (m, 5H), 5,26-5,20 (m, 2H), 4,47-4,44

[0433] Ácido 2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino]-4,4,4-trifluorobutanoico (M17): En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó acetato de etilo (20 ml), 2-[[(terc-butoxi)carbon¡l](met¡l) amino]-4,4,4-trifluorobutanoato de bencilo (3,1 g, 8,58 mmol, 1,00 equiv), paladio sobre carbono (300 mg), a lo anterior se le introdujo hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. Esto dio como resultado 2,1 g (90 %) de ácido 2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino]-4,4,4-trifluorobutanoico en forma de aceite amarillo. Ejemplo de preparación 12: Preparación del monómero M19.

[0434] El monómero M19 se preparó mediante el proceso que se muestra en el Esquema 12 a continuación.

Detalles experimentales

[0436] (2S)-2-[(difenilmetiliden) amino]-4-metilpent-4-enoato de terc-butilo: En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml, se colocó 2-[(difenilmetiliden) amino]acetato de terc-butilo (15 g, 50,78 mmol, 1,00 equiv.), 1-bromopropan-2-ona (8,2 g, 59,86 mmol, 1,20 equiv.), tolueno (150 ml), clorometano (65 ml). A esto le siguió la adición de CAS: 200132-54-3 (1,57 g, 2,59 mmol, 0,05 equiv), en porciones a-20 °C. A esto se le añadió gota a gota una solución de hidróxido de potasio (28,6 g, 510,71 mmol, 10,00 equiv.) en agua (30 ml) con agitación a -20°C. La solución resultante se agitó durante 48 h a -20°C. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se lavó con agua (50 ml x 3) y salmuera (50 ml x 1). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): columna, gel de sílice C18; fase móvil, CH³CN/H²O (NH³H²O al 0,5%); Detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 12,0 g (68 %) de (2S)-2-[(difenilmetiliden)amino]-4-metilpent-4-enoato de terc-butilo como un sólido blanco. EM (EN, m/z): 350 (M+H); 1H RMN (CDCb, 300 MHz) ó: 7,64-7,61 (m, 2H), 7,45-7,28 (m, 6H), 7,19-7,16 (m, 2H), 4,74-4,72 (m, 2H), 4,10-4,06 (m, 1H), 2,62-2,57 (m, 2H , 1,52 s, 3H , 1,45 s, 9H.

[0437] (2S)-2-amino-4-metilpent-4-enoato de terc-butilo: En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó una solución de (2S)-2-[(difenilmetilideno) amino]-4-metilpent-4-enoato de terc-butilo (10 g, 28,62 mmol, 1,00 equiv.) en HCl 2 N (100 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La solución resultante se extrajo con 3 x 30 ml de n-hexano y la capa acuosa se combinó. El valor de pH de la fase acuosa se ajustó a 9 con NaHCO3 (sat.). La solución resultante se extrajo con 4 x 30 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La fase orgánica se lavó con 3 x 30 ml de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 4,2 g (79 %) de (2S)-2-amino-4-metilpent-4-enoato de tercbutilo como un aceite de color amarillo claro. EM (EN, m/z): 186 (M+H).

[0438] Ácido (2S)-2-amino-4-metilpent-4-enoico: En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó una solución de (2S)-2-amino-4-metilpent-4-enoato de terc-butilo (4,2 g, 22,67 mmol, 1,00 equiv.) en diclorometano (20 ml), ácido trifluoroacético (10 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 3 g (en bruto) de ácido (2S)-2-amino-4-metilpent-4-enoico en forma de aceite marrón. EM (EN, m/z): 128 (MH).

[0439] Ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil] amino]-4-metilpent-4-enoico: En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó una solución de ácido (2S)-2-amino-4-metilpent-4-enoico (3 g, 23,23 mmol, 1,00 equiv.) en dioxano (100 ml), (Boc)²O (7,5 g, 34,36 mmol, 1,50 equiv.), una solución de hidróxido de sodio (3 g, 75,00 mmol, 3,00 equiv.) en agua (5 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La solución resultante se extrajo con 2 x 20 ml de n-hexano y la fase acuosa se combinó. El valor de pH de la fase acuosa se ajustó a 6-5 con HCl (2 N). La solución resultante se extrajo con 3 x 30 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La fase orgánica se lavó con 3 x 30 ml de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 3,5 g (66 %) de ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil] amino]-4-metilpent-4-enoico como un aceite amarillo claro. EM (EN, m/z): 228 (MH).

[0440] (2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil] amino]-4-metilpent-4-enoato de bencilo: En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó una solución de ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil] amino]-4-metilpent-4-enoico (3,5 g, 15,27 mmol, 1,00 equiv.) en N, N-dimetilformamida (80 ml), BnBr (3,2 g, 18,71 mmol, 1,20 equiv.), carbonato de potasio (6,3 g, 45,58 mmol, 3,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se detuvo mediante la adición de agua (100 ml). La solución resultante se extrajo con 3 x 40 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La fase orgánica se lavó con 3 x 30 ml de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio como resultado 4 g (82 %) de (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil] amino]-4-metilpent-4-enoato de bencilo como un aceite de color amarillo claro. EM (EN, m/z): 320 (M+H); 1H RMN (CDCla, 300 MHz) ó: 7,39-7,33 (m, 5H), 5,23-5,12 (m, 2H), 4,96-4,94 (m, 1H), 4,80 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 4,47-4,46 (m, 1H), 2,58-2,51 (m, 1H), 2,42-2,35 (m, 1H), 1,73 (s, 3H), 1,27 (s, 9H).

[0441] (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-metilpent-4-enoato de bencilo: En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó una solución de (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil] amino]-4-metilpent-4-enoato de bencilo (5,2 g, 16,28 mmol, 1,00 equiv) en N, N-dimetilformamida (100 ml), Ag²O (11,2 g, 3,00 equiv.), AcOH (1 g, 16,65 mmol, 1,00 equiv.), CH³I (23 g, 162,04 mmol, 10,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con 3 x 70 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La fase orgánica se lavó con 2x50 ml de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio como resultado 4 g (74 %) de (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-metilpent-4-enoato de bencilo como un aceite de color amarillo claro. EM (EN, m/z): 334 (M+H); 1H RMN (CDCla, 300 MHz) 6: 7,36 (s, 5H), 5,23 (s, 2H), 5,13-5,6 (m, 0,5H), 4,83 4,73 (m, 2,51-1), 2,83-2,77 (m, 3H), 2,66-2,46 (m, 2H), 1,78 (s, 3H), 1,47-1,33 (m, 9H).

[0442] (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-oxopentanoato de bencilo: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-metilpent-4-enoato de bencilo (4 g, 12,00 mmol, 1,00 equiv) en CH3^cN:H2O:E^a(ml), RuCl3 (124 mg, 0,05 equiv.), NaIO4 (10,3 g, 4,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La solución resultante se extrajo con 3 x 60 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La fase orgánica se lavó con 3 x 30 ml de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio como resultado 3 g (75 %) de (2S)-2-[[(tercbutoxi)carbonil](metil) amino]-4-oxopentanoato de bencilo en forma de aceite de color marrón claro. EM (EN, m/z): 336 (M+H); 1H RMN (CDCb, 300 MHz) 6: 7,35 (s, 5H), 5,20-5,10 (m, 2H), 4,70-4,66 (m, 1H), 2,94-2,74 (m, 5H), 2,24 2,22 (m, 3H), 1,49-1,31 (m, 9H).

[0443] (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4,4-difluoropentanoato de bencilo: En un vial de 30 ml, se colocó una solución de (2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino]-4-oxopentanoato de bencilo (500 mg, 1,49 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (3 ml), metanol (0,01 ml). A esto le siguió la adición de DAST (1,5 ml) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se detuvo mediante la adición de agua/hielo. El valor de pH de la solución se ajustó a 9 con NaHCO3 (sat.). La solución resultante se extrajo con 3 x 50 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La fase orgánica se lavó con 3 x 30 ml de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 1,8 g (42 %) de (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4,4-difluoropentanoato de bencilo en forma de aceite amarillo. EM (EN, m/z): 338 (M+H); 1H RMN (DMSO, 300 MHz) 6: 7,37-7,33 (m, 5H), 5,20-5,9 (m, 2H), 4,82-4,59 (m, 1H), 2,77-2,76 (m, 3H), 2,57-2,47 (m, 2H), 1,72-1,57 (m, 3H), 1,41-1,30 (m, 9H).

[0444] Ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4,4-difluoropentanoico (M19): En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil)amino]-4,4-difluoropentanoato de bencilo (900 mg, 2,52 mmol, 1,00 equiv) en metanol (20 ml), paladio sobre carbono (50 mg). A lo anterior se le introdujo hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. Esto dio como resultado 700 mg (en bruto) de ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4,4-difluoropentanoico como un sólido blanco. EM (EN, m/z): 268 (M+H).

Ejemplo de preparación 13: Preparación del monómero M20.

[0445] El monómero M20 se preparó mediante el proceso que se muestra en el Esquema 13 a continuación.

[0447] (2S)-2-[[(benciloxi) carbonil] amino]-3-hidroxipropanoato de terc-butilo: En un matraz de fondo redondo de 2 litros, se colocó ácido (2S)-2-[[(benciloxi)carbonil] amino]-3-hidroxipropanoico (50 g, 209,01 mmol, 1,00 equiv.), acetonitrilo (400 ml), metanoperoxoato de potasio y potasio (180 g, 1,29 mol, 6,50 equiv.), cloruro de benciltrietilazanio (47 g, 206,35 mmol, 1,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 5 h a ta. A continuación, se añadió 2-bromo-2-metilpropano (250 ml, 10,20 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a 50°C en un baño de aceite. Se enfrió la mezcla de reacción. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 1,5 litros de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con 1 x 500 ml de H²O. La capa orgánica se lavó con 2x400 ml de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 39 g (63 %) de (2S)-2-[[(benciloxi) carbonil] amino]-3-hidroxipropanoato de terc-butilo como un sólido blanco. EM (EN, m/z): 296 (M+H).

[0448] (2R)-2-[[(benciloxi) carbonil] amino]-3-yodopropanoato de terc-butilo: En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó N, N-dimetilformamida (150 ml), (2S)-2-[[(benciloxi)carbonil]amino]-3-hidroxipropanoato de tercbutilo (20 g, 67,72 mmol, 1,00 equiv.). A esto le siguió la adición de yoduro de metiltrifenoxifosfonio (43 g, 95,09 mmol, 1,30 equiv.) en porciones con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C con un baño de agua/hielo. A continuación, la reacción se detuvo mediante la adición de 30 g de bicarbonato de sodio. La solución resultante se diluyó con 260 ml de H².O. La solución resultante se extrajo con 3 x 300 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. Las capas orgánicas se lavaron con 2 x 200 ml de hidróxido de sodio acuoso (0,05 mol/L). Las capas orgánicas se lavaron con 1 x 200 ml de salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:100-1:30). Esto dio como resultado 20 g (73 %) de (2R) 2-[[(benciloxi)carbonil] amino]-3-yodopropanoato de terc-butilo como aceite incoloro. EM (EN, m/z): 406 (M+H).

[0449] (2S)-2-[[(benciloxi)carbonil] amino]-5,5,5-trifluoro-4-hidroxi-4-(trifluorometil) pentanoato de terc-butilo: En un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó N, N-dimetilformamida (50 ml), zinc (16 g, 244,61 mmol, 5.00 equiv), diyodano (1,25 g, 4,92 mmol, 0,10 equiv), la mezcla se agitó a continuación, la mezcla de reacción se volvió incolora, se añadió (2R)2-[[(benciloxi)carbonil] amino]-3-yodopropanoato de terc-butilo (20 g, 49,35 mmol, 1,00 equiv.) y 12 (1,25 g, 4,92 mmol, 0,10 equiv.) a la mezcla de reacción. A esto le siguió la adición de una solución de hexafluoropropan-2-ona (100 ml, 3,00 equiv.) en N, N-dimetilformamida (50 ml) a-30°C. La solución resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 500 ml de agua helada. La solución resultante se extrajo con 3 x 200 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. Las capas orgánicas se lavaron con 3 x 100 ml de salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante Flash-Prep-HPLC con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): columna, gel de sílice C18; fase móvil, CH³CN/H²= 30 % aumentando a CH³CN/H²= 65 % en 20 min; Detector, UV 220 nm. Esto dio como resultado 17 g (77 %) de (2S)-2-[[(benciloxi)carbonil] amino]-5,5,5-trifluoro-4-hidroxi-4-(trifluorometil) pentanoato de terc-butilo como un sólido blanco. EM (EN, m/z): 446 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCla): 67,52-7,3 (m, 5H), 6,15-5,80 (br, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,52-4,40 (m, 1H), 2,80-2,70 (m, 1H), 2,40-2,25 (m, 1H), 1,50 (s, 9H).

[0450] (2S)-2-[[(benciloxi)carbonil] amino]-5,5,5-trifluoro-4-(trifluorometil)pentanoato de terc-butilo: En un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido con un atmósfera de nitrógeno, se colocó Tol (50 ml), (2S)-2-[[(benciloxi) carbonil] amino]-5,5,5-trifluoro-4-hidroxi-4-(trifluorometil)pentanoato de terc-butilo (12,34 g, 27,71 mmol, 1,00 equiv.), 2-cloro-2-oxoacetato de fenilo (7,4 g, 40,09 mmol, 1,45 equiv.). A esto le siguió la adición de piridina (3 g, 37,93 mmol, 1,40 equiv.) gota a gota con agitación a 0°C durante 1 hora. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. A esto se le añadió AIBN (1,8 g, 10,96 mmol, 0,40 equiv.) y el producto bruto a hidruro de tributilestaño (14,4 g, 49,65 mmol, 1,80 equiv.) y tolueno a 100 °C en un baño de aceite. La solución resultante se agitó durante 1 h a 100 °C en baño de aceite. Se enfrió la mezcla de reacción. La solución resultante se diluyó con 100 ml de éter. A continuación, la reacción se detuvo mediante la adición de 30 g de KF/Al2O3. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:100-1:30). El producto bruto se purificó mediante Flash-Prep-HPLC con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): columna, gel de sílice C18; fase móvil, CH³CN/H²O = 40 % aumentando a CH³CN/H²O = 78 % en 20 min; Detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 1,2 g (10 %) de (2S)-2-[[(benciloxi)carbonil] amino]-5,5,5-trifluoro-4-(trifluorometil) pentanoato de terc-butilo como un sólido blanco. EM (EN, m/z): 430 (M+H); 1 H RMN: (300 MHz, CDCl ³, ppm): 7,46-7,31 (m, 5H), 5,46-5,30 (ancho, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,50 4,30 (m, 1H), 3,40-3,20 (m, 1H), 2,45-2,00 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).

[0451] (2S)-2-amino-5,5,5-trifluoro-4-(trifluorometil) pentanoato de terc-butilo: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó paladio sobre carbono (400 mg), metanol (40 ml), (2S)-2-[[(benciloxi) carbonil] amino]-5,5,5-trifluoro-4-(trifluorometil) pentanoato de terc-butilo (2,1 g, 4,89 mmol, 1,00 equiv), a lo anterior se introdujo hidrógeno. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 1,4 g (97 %) de (2S)-2-amino-5,5,5-tr¡fluoro-4-(trifluoromet¡l)pentanoato de tere-butilo como aceite incoloro. EM (EN, m/z): 296 (M+H).

[0452] (2S)-2-[bencil(metil) amino] 5,5,5-trifluoro-4-(trifluorometil) pentanoato de terc-butilo: En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó tetrahidrofurano (40 ml), (2S)-2-amino-5,5,5-trifluoro-4-(trifluorometil) pentanoato de terc-butilo (1,35 g, 4,57 mmol, 1,00 equiv.). A esto le siguió la adición de benzaldehído (1,17 g, 11,03 mmol, 2,50 equiv.) gota a gota a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A esto se le añadió NaBH3CN (820 mg, 13,23 mmol, 3,00 equiv.) en porciones a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió formaldehído (330 mg, 10,99 mmol, 2,50 equiv.) en porciones a 0°C. A esto se le añadió NaBHaCN (820 mg, 13,23 mmol, 3,00 equiv.) en porciones a 0 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante CCF preparativa (éter:n-hexano = 1:1). Esto dio como resultado 800 mg (44 %) de (2S)-2-[bencil(metil) amino]-5,5, 5-trifluoro-4-(trifluorometil)pentanoato de tercbutilo como un aceite incoloro. EM (EN, m/z): 400 (M+H).

[0453] (2S)-5,5,5-trifluoro-2-(metilaminO)-4-(trifluorometil) pentanoato de terc-butilo: En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó (2S)-2-[bencil(metil) amino]-5,5,5-trifluoro-4-(trifluorometil) pentanoato de terc-butilo (240 mg, 0,60 mmol, 1,00 equiv), acetato de etilo (10 ml), paladio sobre carbono (50 mg). A lo anterior se le introdujo H2 (gas). La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Esto dio lugar a 130 mg (70 %) de (2S)-5,5,5-trifluoro-2-(metilamino)-4-(trifluorometil) pentanoato de terc-butilo como aceite incoloro. EM (EN, m/z): 310 (M+H).

[0454] (2S)-2-[[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil](metil)amino]-5,5,5-trifluoro-4-(trifluorometil)pentanoato de terc-butilo: En un matraz de fondo redondo de 8 ml, se colocó dioxano (2 ml), agua (1 gota), (2S)-5,5,5-trifluoro-2-(metilamino)-4-(trifluorometil) pentanoato de terc-butilo (130 mg, 0,42 mmol, 1,00 equiv.), NaHCO3 (43 mg, 0,51 mmol, 1,20 equiv.), cloroformiato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (120 mg, 0,46 mmol, 1,10 equiv.). La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante CCF preparativa (EtOAc: 1:5). Esto dio lugar a 150 mg (67 %) de (2S)-2-[[(9H-fluoren-9-ilmetoxi) carbonil](metil) am¡no]-5,5,5-trifluoro-4- tr¡fluoromet¡l pentanoato como aceite incoloro. EM EN, m/z): 554 (M Na).

,

[0455] Ácido (2S)-2-[[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil](metil)amino]-5,5,5-trifluoro-4-(trifluorometil) pentanoico (M20): En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó diclorometano (10 ml), (2S)-2-[[(9H-fluoren-9-ilmetoxi) carbonil](metil) amino]-5,5,5-trifluoro-4-(trifluorometil)pentanoato de terc-butilo (150 mg, 0,28 mmol, 1,00 equiv.). A esto le siguió la adición de ácido trifluoroacético (3 ml) gota a gota con agitación. La solución resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio lugar a 210 mg de ácido (2S)-2-[[(9H-fluoren-9-ilmetoxi) carbonil](metil) amino]-5,5,5-trifluoro-4-(trifluorometil) pentanoico en forma de aceite incoloro. EM (EN, m/z): 476 (M+H); RMN 1H: (300 MHz, CDCla, ppm): 7,82-7,78 (m, 2H), 7,63-7,50 (m, 2H), 7,47 7,30 (m, 4H), 4,82-4,30 (m, 5H), 2,90-2,78 (m, 3H), 2,60-2,20 (m, 2H).

Ejemplo de preparación 14: Preparación del monómero M21.

[0456] El monómero M21 se preparó mediante el proceso que se muestra en el Esquema 14 a continuación.

Detalles experimentales

[0457]

[0458] 4-(4-Bromo-2-fluorofenil)morfolina: En un matraz de fondo redondo de 1 litro purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de 4-bromo-2-fluoro-1-yodobenceno (15 g, 49,85 mmol, 1,00 equiv.) en tolueno (300 ml), Pd2(dba)3 (1,3 g, 1,42 mmol, 0,03 equiv), Cs2CO3 (41 g, 125,45 mmol, 2,50 equiv.), XantPhos (2,9 g, 5,01 mmol, 0,10 equiv.), morfolina (4,3 g, 49,36 mmol, 1,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a 100°C. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de 150 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:15). Esto dio como resultado 10,5 g (81 %) de 4-(4-bromo-2-fluorofenil) morfolina como un sólido amarillo. EM EN, m/z : 260 M+H .

[0459] (2E)-3-[3-fluoro-4-(morfolin-4-il)fenil] prop-2-enoato de bencilo: En un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 4-(4-bromo-2-fluorofenil) morfolina (1,25 g, 4,81 mmol, 1,00 equiv), Pd(OAc)²(50 mg, 0,22 mmol, 0,05 equiv), una solución de bicarbonato de sodio (810 mg, 9,64 mmol, 2,00 equiv.) en N, N-dimetilformamida (30 ml). Bu4NCl (2,7 g, 9,72 mmol, 2,00 equiv.), prop-2-enoato de bencilo (1,6 g, 9,87 mmol, 2,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 36 h a 100°C. A continuación, la reacción se detuvo mediante la adición de agua. La solución resultante se extrajo con 4 x 100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La fase orgánica se lavó con 3 x 60 ml de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto dio como resultado 10,5 g (80 %) de (2E)-3-[3-fluoro-4-(morfolin-4-il) fenil] prop-2-enoato de bencilo en forma de un sólido amarillo. EM (EN, m/z): 342 (M+H).

[0460] (2R, 3S)-3-[3-fluoro-4-(morfolin-4-il) fenil]-2,3-dihidroxipropanoato de bencilo: En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, se colocó una solución de AD-mezcla-a (12,3 g) en terc-butanol/H²O (60:60 ml). Esto fue seguido por la adición de (2E)-3-[3-fluoro-4-(morfolin-4-il)fenil] prop-2-enoato de bencilo (3 g, 8,79 mmol, 1,00 equiv.), en porciones a 0°C. A esto se añadió MeSO²NH²(1,23 g, 1,00 equiv), en porciones a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se detuvo mediante la adición de Na2SO3. La solución resultante se extrajo con 3 x 100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La fase orgánica se lavó con 3 x 60 ml de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Esto dio como resultado 9,5 g (72 %) de (2R, 3S)-3-[3-fluoro-4-(morfolin-4-il)fenil]-2,3-dihidroxipropanoato de bencilo en forma de aceite amarillo. EM EN, m/z: 376 M+H .

[0461] (2R)-3-[3-fluoro-4-(morfolin-4-il) fenil]-2-hidroxipropanoato de bencilo (M21): En un vial de 40 ml, se colocó una solución de (2R, 3S)-3-[3-fluoro-4-(morfolin-4-il)fenil]-2,3-dihidroxipropanoato de bencilo (900 mg, 2,40 mmol, 1,00 equiv) en diclorometano (2 ml), Et3SiH (4 ml), ácido trifluoroacético (2 ml). La solución resultante se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se detuvo mediante la adición de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con 3 x 80 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La fase orgánica se lavó con 3 x 60 ml de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1: 3). Esto dio como resultado 4,1 g (48 %) de (2R)-3-[3-fluoro-4-(morfolin-4-il) fenil]-2-hidroxipropanoato de bencilo en forma de aceite rojizo. EM (EN, m/z): 360 (M+H).

Ejemplo de preparación 15: Preparación del monómero M24.

[0462] El monómero M24 se preparó mediante el proceso que se muestra en el Esquema 15 a continuación.

Detalles experimentales

[0464] (2R)-2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-[4-(4-fluorofenil)fenil] propanoato de bencilo: En un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó ácido (4-fluorofenil) borónico (1 g, 7,15 mmol, 1,50 equiv), dioxano (20 ml), agua (2 ml), (2R)3-(4-bromofenil)-2-[(terc-butildimetilsilil)oxi] propanoato de bencilo (2 g, 4,45 mmol, 1,00 equiv.), carbonato de sodio (1,2 g, 11,32 mmol, 2,50 equiv.), Pd(PPh3)4 (250 mg, 0,22 mmol, 0,05 equiv.). La solución resultante se agitó durante 3 h a 70°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de petróleo. Esto dio como resultado 2,1 g (en bruto) de (2R)2-[(terc-butildimetilsilil) oxi]-3-[4-(4-fluorofenil) fenil] propanoato de bencilo en forma de aceite incoloro. 1H RMN (DMSO, 300 MHz) ó: 7,70-7,54 (m, 4H), 7,45 (d, J=4,2 Hz, 1H), 7,39-7,25 (m, 8H), 7,16 (d, 4,2 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,53-4,47 (m, 1H), 3,06-2,86 (m, 2H), 0,73 (s, 9H), -0,13 (s, 3H),-0,23 (s, 3H).

[0465] (2R)-3-[4-(4-fluorofenil) fenil]-2-hidroxipropanoato de bencilo (M24): (2R)2-[(terc-butildimetilsilil) oxi]-3-[4-(4-fluorofenil)fenil]propanoato (2,1 g, 4,52 mmol, 1,00 equiv.), tetrahidrofurano (50 ml). A esto le siguió la adición de TBAF (1,5 g, 5,74 mmol, 1,30 equiv) en porciones a 0°C. La solución resultante se agitó durante 40 min a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se detuvo mediante la adición de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con 3 x 60 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La fase orgánica se lavó con 3 x 50 ml de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio lugar a 1,2 g (76%) de (2R)-3-[4-(4-fluorofenil) fenil]-2-hidroxipropanoato de bencilo como un sólido en bruto blanco. 1 H RMN (CDCla, 300 MHz) ó: 7,56-7,51 (m, 2H), 7,46-7,32 (m, 7H), 7,25-7,22 (m, 2H), 7,17-7,11 (m, 2 H), 5,27-5,15 (m, 2H), 4,53-4,47 (m, 1H), 3,12-2,92 (m, 2H).

Ejemplo de preparación 16: Preparación del monómero M25.

[0468] (2R)-2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-[4-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)fenil] propanoato de bencilo: En un matraz de fondo redondo de 250 purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó (2R)3-(4-bromofenil)-2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]propanoato de bencilo (1,58 g, 3,52 mmol, 1,00 equiv), 2-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1 g, 4,23 mmol, 1,20 equiv.), K³PO⁴(1,86 g, 8,76 mmol, 2,50 equiv.), Pd(dppf)2Cl2 (130 mg, 0,18 mmol, 0,05 equiv.), dioxano (25 ml), agua (2,5 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a 75°C. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:50). Esto dio como resultado 1,5 g (89 %) de (2R)-2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-[4-(4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)fenil] propanoato de bencilo como aceite amarillo. 1H RMN (DMSO, 300 MHz) ó: 7,40-7,28 (m, 7H), 7,17 (d, J=4,0 Hz, 2H), 6,07 (t, J=3,9 Hz, 1H), 5,23-5,13 (m, 2H), 4,44-4,40 (m, 1H), 3,13-3,08 (m, 1H), 2,98-2,91 (m, 1H), 2,47-2,42 (m, 2H), 2,04-2,03 (m, 2H), 1,57 (t, J=6,1 Hz, 2H), 1,01 (s, 6H), 0,85 (s, 9H), -0,07 (s, 3H), -0,15 (s, 3H).

[0469] (2R)-3-[4-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)fenil]-2-hidroxipropanoato de bencilo (M25): En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, se colocó (2R)2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-[4-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il) fenil] propanoato de bencilo (1,5 g, 3,13 mmol, 1,00 equiv.), tetrahidrofurano (25 ml). A esto le siguió la adición de una solución de TBAF (980 mg, 3,75 mmol, 1,20 equiv.) en tetrahidrofurano (5 ml) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se detuvo mediante la adición de 12 ml de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con 3 x 25 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 30 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20). Esto dio como resultado 1 g (88 %) de (2R) 3-[4-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il) fenil]-2-hidroxipropanoato de bencilo en forma de aceite amarillo. EM (EN, m/z): 365 (M+H); 1H RMN (DMSO, 300 Mhz) Ó: 7,41-7,28 (m, 7H), 7,11 (d, J=4,0 Hz, 2H), 6,08-6,06 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,53-4,49 (m, 1H), 3,20-3,09 (m, 1H), 3,02-2,98 (m, 1H), 2,45-2,40 (m, 2H), 2,02-2,00 (m, 2H), 1,60-1,52 (m, 2H), 0,99 (s, 6H).

Ejemplo de preparación 17: Preparación del monómero M28.

Detalles experimentales

[0472] Ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil] amino]-3-(4-terc-butilfenil) propanoico: En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó tetrahidrofurano (140 ml), ácido (2S)-2-amino-3-(4-terc-butilfenil) propanoico (7 g, 31,63 mmol, 1,00 equiv.). A esto le siguió la adición de una solución de carbonato de potasio (10,9 g, 78,87 mmol, 2,50 equiv.) en H²O (25 ml) gota a gota con agitación a 0°C. A esto se le añadió una solución de Boc²Ü (10,2 g, 46,74 mmol, 1,50 equiv.) en tetrahidrofurano (5 ml) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. El valor de pH de la solución se ajustó a 6 con cloruro de hidrógeno (3 mol/l). La solución resultante se extrajo con 3 x 100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. Las capas orgánicas se lavaron con 3 x 50 ml de salmuera. Las capas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 14 g de ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil]amino]-3-(4-terc-butilfenil) propanoico como un sólido blanco. EM EN, m/z : 322 M+H .

[0473] (2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil] amino]-3-(4-terc-butilfenil)propanoato de metilo: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó N, N-dimetilformamida (80 ml), ácido (2s)-2-[[(terc-butoxi) carbonil] amino]-3-(4-tercbutilfenil) propanoico (10,1 g, 31,42 mmol, 1,00 equiv), Ag²O (14,6 g, 2,00 equiv.), CH³I (5,4 g, 38,04 mmol, 1,10 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2 h a 60°C en un baño de aceite. Se enfrió la mezcla de reacción. La solución resultante se diluyó con 200 ml de agua helada. La solución resultante se extrajo con 3 x 100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. Las capas orgánicas se lavaron con 3 x 50 ml de salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 11,7 g (en bruto) de (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil] amino]-3-(4-terc-butilfenil)propanoato de metilo como un aceite de color amarillo claro. EM (EN, m/z): 336 M+H .

[0474] (2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil) amino]-3-(4-terc-butilfenil)propanoato de metilo: En una matraz de fondo redondo de 250 ml de 3 bocas, se colocó N,N-dimetilformamida (150 ml), (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil] amino]-3-(4-terc-butilfenil)propanoato de metilo (11,7 g, 34,88 mmol, 1,00 equiv), Ag²O (16 g, 3,00 equiv.), CH³I (14,7 g, 103,56 mmol, 2,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2 h a 60°C. Se enfrió la mezcla de reacción. La solución resultante se diluyó con 400 ml de agua helada. La solución resultante se extrajo con 3 x 300 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. Las capas orgánicas se lavaron con 3 x 100 ml de salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 13,7 g (en bruto) de (2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino]-3-(4-terc-butilfenil)propanoato de metilo como un aceite de color amarillo claro.

[0475] Ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil) amino]-3-(4-terc-butilfenil) propanoico (M28): En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se colocó metanol (200 ml), (2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino]-3-(4-tercbutilfenil)propanoato de metilo (13,7 g, 39,20 mmol, 1,00 equiv). Esto fue seguido por la adición de una solución de LiOH (9,4 g, 392,48 mmol, 10,00 equiv) en H²O (40 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El valor de pH de la solución se ajustó a 7 con cloruro de hidrógeno (12 mol/l). La solución resultante se extrajo con 3 x 100 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 10 g (76 %) de ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil) amino]-3-(4-terc-butilfenil)propanoico en forma de aceite incoloro. EM (EN, m/z): 336 (Ms H); 1H RMN (300 MHz, CDCb): ó 7,33-7,27 (m, 2H), 7,17-7,11 (m, 2H), 4,90-4,63 (m, 1H), 3,35-3,23 (m, 1H), 3,15-2,89 (m, 1H), 2,75 (d, J=22,8 Hz, 3H), 1,47-1,23 (m, 18H).

Ejemplo de preparación 18: Preparación del monómero M29.

[0476] El monómero M29 se preparó mediante el proceso que se muestra en el Esquema 18 a continuación.

Esquema 18

Detalles experimentales

[0477]

[0478] (2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil] amino]-3-(4-fenilfenil)propanoato de bencilo: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó N,N-dimetilformamida (20 ml), ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil]amino]-3-(4-fenilfenil) propanoico (3 g, 8,79 mmol, 1,00 equiv), Cs2CO3 (9 g, 27,62 mmol, 3,14 equiv.), BnBr (1,6 g, 9,36 mmol, 1,06 equiv.). La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. La solución resultante se extrajo con 3 x 30 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1: 4). Esto dio como resultado 4,5 g de (2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil] amino]-3-(4-fenilfenil) propanoato de bencilo como un sólido blanco. EM (EN, m/z): 432 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCla): ó 7,59-7,11 (m, 14H), 5,23 5,19 (m, 2H), 5,05-5,04 (m, 0,5H), 4,72-4,65 (m, 0,5H), 3,15-3,14 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).

[0479] (2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino]-3-(4-fenilfenil) propanoato de bencilo: (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil] amino]-3-(4-fenilfenil) propanoato de bencilo (4,5 g, 10,43 mmol, 1,00 equiv.), Ag²O (4,8 g), CH³I (7,4 g, 52,13 mmol, 5,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 3 h a 60°C. Los sólidos se separaron por filtración. La solución resultante se extrajo con 3 x 30 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto dio como resultado 2,4 g (52 %) de (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-3-(4-fenilfenil) propanoato de bencilo en forma de aceite incoloro. EM (EN, m/z): 446 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD³OD): 67,59-7,28 (m, 14H), 5,22 (s, 2H), 4,80-4,71 (m, 1H), 3,37-3,11 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,48-1,45

^

[0480] Ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-3-(4-fenilfenil) propanoico (M29): En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó acetato de etilo (10 ml), (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-3-(4-fenilfenil) propanoato de bencilo (2,4 g, 5,39 mmol, 1,00 equiv), paladio sobre carbono (0,4 g), hidrógeno (suficientes g). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. Esto dio como resultado 1,4 g (73 %) de ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-3-(4-fenilfenil) propanoico en forma de aceite incoloro.

Ejemplo de preparación 19: Preparación del monómero M30.

[0481] El monómero M30 se preparó mediante el proceso que se muestra en el Esquema 19 a continuación.

Esquema 19

80 o C, 2h

Detalles experimentales

[0482]

[0483] Ácido (2R)-3-(4-bromofenil)-2-hidroxipropanoico: En un matraz de fondo redondo de 5 litros de 4 bocas, se colocó ácido sulfúrico/H²O (0,5 mol/L) (3,2 litros), ácido (2R) 2-amino-3-(4-bromofenil) propanoico (100 g, 409,69 mmol, 1,00 equiv). A esto le siguió la adición de una solución de NaNO²(350 g, 5,07 mol, 12,38 equiv.) en H²O (500 ml) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los sólidos se recogieron por filtración. El sólido se secó en un horno a presión reducida. Esto dio como resultado 146 g (73 %) de ácido (2R) 3-(4-bromofenil)-2-hidroxipropanoico como un sólido blanco. EM (EN, m/z): 243 (MH).

[0484] Ácido (2R)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il) fenil]-2-hidroxipropanoico: En un matraz de fondo redondo de 1 litro purgado y mantenido con un atmósfera de nitrógeno, se colocó dioxano (500 ml), H²O (50 ml), ácido (2R)-3-(4-bromofenil)-2-hidroxipropanoico (30 g, 122,41 mmol, 1,00 equiv), 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (40 g, 190,41 mmol, 1,60 equiv), K³PO⁴(65 g, 306,21 mmol, 2,50 equiv.), Pd(dppf)Cl²(4,5 g, 6,15 mmol, 0,05 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2 h a 75°C en un baño de aceite. Se enfrió la mezcla de reacción. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 100 ml de éter. Los sólidos se separaron por filtración. Los sólidos se disolvieron en 10 ml de H²O y 500 ml de THF. El valor de pH de la solución se ajustó a 4-5 con cloruro de hidrógeno (12 mol/L). Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 28 g (92 %) de ácido (2R)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il) fenil]-2-hidroxipropanoico como un sólido marrón claro. EM (EN, m/z): 249 (M+H).

[0485] (2R)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)fenil]-2-hidroxipropanoato de bencilo (M30): En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se colocó tolueno (300 ml), ácido (2R) 3-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il) fenil]-2-hidroxipropanoico (9 g, 36,25 mmol, 1,00 equiv.), fenilmetanol (10,3 g, 95,25 mmol, 2,50 equiv.), TsOH (2 g, 11,61 mmol, 0,30 equiv.), 4A-MS (5,4 g). La solución resultante se agitó durante 40 min a 110 °C en un baño de aceite. Se enfrió la mezcla de reacción. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10-1:3). Esto dio como resultado 24 g (98 %) de (2R)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il) fenil]-2-hidroxipropanoato de bencilo como un sólido blanco. EM (EN, m/z): 339 (M+H); 1 H RMN (300 MHz, CDCla): ó 7,62-7,30 (m, 7H), 7,13 (d, 8,4 Hz, 2H), 6,12-6,10 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,52 4,48 (m, 1H), 4,35-4,32 (m, 2H), 3,96-3,92 (m, 2H), 3,16-2,95 (m, 2H), 2,67-2,49 (m, 2H).

Ejemplo de preparación 20: Preparación del monómero M33.

[0486] El monómero M33 se preparó mediante el proceso que se muestra en el Esquema 20 a continuación.

Esquema 20

Detalles experimentales

[0487]

[0488] (2S)-3-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-[(difenilmetiliden)amino]propanoato de terc-butilo: En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1000 ml, se colocó 2-[(difenilmetiliden)amino]acetato de terc-butilo (30 g, 101,57 mmol, 1,00 equiv.), tolueno (315 ml), una solución de 1-bromo-4-(bromometil)-2-fluorobenceno (54 g, 201,55 mmol, 1,98 equiv) en cloroformo (135 ml), bromuro de O-alil-N-(9-antracenilmetil) cinconidinio (1,1 g, 2,09 mmol, 0,02 equiv), hidróxido de potasio (56 g, 998,04 mmol, 9,83 equiv). La solución resultante se agitó durante 3 días a -20°C. La solución resultante se diluyó con 1000 ml de EA. La mezcla resultante se lavó con 3 x 1000 mL de H²O. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. Se aplicó el residuo sobre una columna de fase inversa C18 con H²O/ACN (1/9). Esto dio como resultado 28 g (57 %) de (2S)-3-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-[(difenilmetiliden) amino]propanoato de terc-butilo como un aceite de color amarillo claro. EM (EN, m/z): 482 (M+H).

[0489] (2S)-2-amino-3-(4-bromo-3-fluorofenil) propanoato de terc-butilo: En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2 litros, se colocó (2S)-3-(4-bromo-3-fluorofen¡l)-2-[(d¡fen¡lmet¡l¡den) amino] propanoato de terc-butilo (28 g, 58,04 mmol, 1.00 equ¡v), tetrah¡drofurano (580 ml), ác¡do cítr¡co (580 ml). La soluc¡ón resultante se agitó durante 4 h a temperatura amb¡ente. La mezcla resultante se concentró al vacío. La soluc¡ón resultante se d¡luyó con 1000 mL de agua. La soluc¡ón resultante se extrajo con 3 x 200 ml de éter y las capas acuosas se comb¡naron. El valor de pH de la capa acuosa se ajustó a 8 con b¡carbonato de sod¡o y se extrajo con 3 x 300 ml de acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas se comb¡naron y se secaron sobre sulfato de sod¡o y se concentraron al vacío. Esto d¡o lugar a 14,8 g (80 %) de (2S)-2-am¡no-3-(4-bromo-3-fluorofen¡l) propanoato de terc-but¡lo como un ace¡te de color amar¡llo claro. EM (EN, m/z): 318 (M+H).

,

[0490] Ácido (2S)-2-amino-3-(4-bromo-3-fluorofenil) propanoico: En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se colocó (2S)-2-am¡no-3-(4-bromo-3-fluorofen¡l) propanoato de terc-butilo (5,9 g, 18,54 mmol, 1,00 equ¡v.), d¡clorometano (200 ml), ác¡do tr¡fluoroacét¡co (21 g, 185,77 mmol, 10,02 equ¡v.). La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 3 días a temperatura amb¡ente. La mezcla resultante se concentró al vacío. Se apl¡có el res¡duo sobre una columna de fase ¡nversa C18 con H²O/ACN (1/3). Esto d¡o como resultado 5,4 g (en bruto) de ác¡do (2S)-2-am¡no-3-(4-bromo-3-fluorofenil) propanoico como un sólido blanco. EM (EN, m/z): 262 (M+H).

[0491] Ácido (2S)-3-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-hidroxipropanoico: En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml, se colocó ác¡do (2S)-2-am¡no-3-(4-bromo-3-fluorofen¡l) propano¡co (5,4 g, 20,60 mmol, 1,00 equ¡v), ác¡do tr¡fluoroacét¡co (28,3 g, 250,35 mmol, 12,15 equ¡v), agua (180 ml), a lo anter¡or se añad¡ó una soluc¡ón de NaNO²(17,1 g, 247,83 mmol, 12,03 equ¡v.) en agua (180 ml) lentamente. La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 16 h a temperatura amb¡ente. Los sól¡dos se recog¡eron por f¡ltrac¡ón. Esto d¡o como resultado 3,1 g (57 %) de ác¡do (2S)-3-(4-bromo-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡propano¡co como un sólido de color amar¡llo claro.

[0492] Ácido (2S)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-fluorofenil]-2-hidroxipropanoico: En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml purgado y manten¡do con una atmósfera ¡nerte de n¡trógeno, se colocó ác¡do (2S)-3 (4-bromo-3-fluorofenil)-2-hidroxipropanoico (3 g, 11,40 mmol, 1,00 equiv), 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (4,8 g, 22,85 mmol, 2,00 equiv.), K³PO⁴(7,28 g, 34,30 mmol, 3,01 equiv), dioxano (180 ml), agua (18 ml), Pd(dppf)Cl²(1,67 g, 2,28 mmol, 0,20 equiv.). La solución resultante se agitó durante 5 h a 80°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. La mezcla resultante se diluyó con 900 ml de éter. Los sólidos se recogieron por filtración. Los sólidos se disolvieron en 200 ml de tetrahidrofurano. El valor de pH de la solución se ajustó a 3-4 con cloruro de hidrógeno. Se filtró el sólido. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/10). Esto dio como resultado 2,63 g (87 %) de ácido (2S)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-fluorofenil]-2-hidroxipropanoico como un sólido marrón. EM (EN, m/z): 265 (MH).

[0493] (2S)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-fluorofenil]-2-hidroxipropanoato de bencilo (M33): En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó ácido (2S)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-fluorofenil]-2-hidroxipropanoico (1 g, 3,76 mmol, 1,00 equiv), BnOH (1,1 g), TsOH ^{( 1 6 0}mg, 0,93 mmol, 0,25 equiv.), 4A-Ms (1 g), tolueno (20 ml). La solución resultante se agitó durante 4 h a 110°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/4). Esto dio como resultado 350 mg (26 %) de (2S)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-fluorofenil]-2-hidroxipropanoato de bencilo en forma de aceite marrón. 1H RMN (300 MHz, CD³OD): ⁶7,37-7,29 (m, 5H), 7,20-7,15 (m, 1H), 6,97-6,92 (m, 2H), 6,02 (ancho, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,44-4,40 (m, 1H), 4,30-4,27 (m, 2H), 3,92-3,885 (m, 2H), 3,33-2,90 (m, 2H), 2,47-2,46 (m, 2H).

Ejemplo de preparación 21: Preparación del monómero M34.

[0494] El monómero M34 se preparó mediante el proceso que se muestra en el Esquema 21 a continuación.

E s q u e m a 21

Detalles experimentales

[0495]

[0496] Ácido (2S)-3-[4-(ciclohex-1-en-1-il)-3-fluorofenil]-2-hidroxipropanoico: En un matraz de fondo redondo de 50 ml purgado y mantenido en atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó dioxano/H²O (20/2 ml), ácido (2S)-3-(4bromo-3-fluorofenil)-2-hidroxipropanoico (830 mg, 3,16 mmol, 1,00 equiv), 2-(ciclohex-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (790 mg, 3,80 mmol, 1,20 equiv), Pd(dppf)Cl²(115 mg, 0,16 mmol, 0,05 equiv.), K³PO⁴(2 g, 9,42 mmol, 3,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 1 h a 80°C en un baño de aceite. Se enfrió la mezcla de reacción. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 20 mL de éter. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 20 mL de THF. El valor de pH de la solución se ajustó a 4 con cloruro de hidrógeno (12 mol/L). Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 1 g de ácido (2S)-3-[4-(ciclohex-1-en-1-il)-3-fluorofenil]-2-hidroxipropanoico como un sólido marrón. EM (EN, m/z): 263 (MH).

[0497] (2S)-3-[4-(ciclohex-1-en-1-il)-3-fluorofenil]-2-hidroxipropanoato de bencilo (M34): En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó tol (40 ml), ácido (2S)-3-[4-(ciclohex-1-en-1-il)-3-fluorofenil]-2-hidroxipropanoico (1 g, 3,78 mmol, 1,00 equiv), BnOH (0,8 g, 2,00 equiv.), TsoH (130 mg, 0,75 mmol, 0,20 equiv.), 4A-Ms (0,3 g). La solución resultante se agitó durante 2 h a 110°C en un baño de aceite. Se enfrió la mezcla de reacción. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20-1:10). Esto dio como resultado 730 g (en bruto) de (2S)-3-[4-(ciclohex-1-en-1-il)-3-fluorofenil]-2-hidroxipropanoato de bencilo en forma de aceite incoloro. EM (EN, m/z): 355 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCb): 5 7,41-7,33 (m, 5H), 7,14-7,08 (m, 1H), 6,88-6,83 (m, 2H), 5,92 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,45-4,47 (m, 1H), 3,13-2,91 (m, 2H), 2,35 (ancho, 2H), 2,22 (ancho, 2H), 1,87-1,58 (m, 4H).

Ejemplo de preparación 22: Preparación del monómero M35.

[0498] El monómero M35 se preparó mediante el proceso que se muestra en el Esquema 22 a continuación.

Detalles experimentales

[0499]

[0500] (2R)-2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-[4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)fenil] propanoato de metilo: En un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó (2R)-3-(4-bromofenil)-2-[(tercbutildimetilsilil) oxi]propanoato de bencilo (5 g, 11,12 mmol, 1,00 equiv), tolueno (100 ml), clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina (4,7 g, 32,74 mmol, 3,00 equiv.), X-Phos (2,1 g, 0,40 equiv.), Pd(OAc)²(500 mg, 2,23 mmol, 0,20 equiv.), Cs2CO3 (14,3 g, 43,89 mmol, 4,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a 90°C. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:30). Esto dio como resultado 4,2 g (79 %) de (2R)-2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-[4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)fenil]propanoato de bencilo en forma de aceite amarillo. EM (EN, m/z): 476 (M+H); 1H RMN (CDCla, 300 MHz) 6: 7,37-7,30 (m, 5H), 7,10 (d, 4,4 Hz, 2H), 6,50 (d, 4,2 Hz, 2H), 5.20 a 5.10 (m, 2H), 4,38-4,33 (m, 1H), 3,66 (t, 13,2 Hz, 2H), 3,51 (t, 6,9 Hz, 2H), 3,04-2,98 (m, 1H), 2,90 2,83 (m, 1H), 2,58-2,46 (m, 2H , 0,79 s, 9H , -0,10 s, 3H , -0,15 s, 3H .

[0501] (2R)-3-[4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)fenil]-2-hidroxipropanoato de bencilo (M35): En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, se colocó (2R)-2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-[4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)fenil] propanoato de bencilo (4,2 g, 8,83 mmol, 1,00 equiv.), tetrahidrofurano (80 ml). A esto le siguió la adición de TBAF (4,6 g, 17,59 mmol, 2,00 equiv.) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se detuvo mediante la adición de 100 ml de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con 3 x 100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La fase orgánica se lavó con 3 x 50 ml de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:15). Esto dio como resultado 2,5 g (78 %) de (2R)-3-[4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il) fenil]-2-hidroxipropanoato de bencilo en forma de aceite amarillo. EM (EN, m/z): 362 (M+H); 1H RMN (DMSO, 300 MHz) 6: 7,38-7,24 (m, 5H), 7,04 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 6,51 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 5,54-5,52 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,25-4,19 (m, 1H), 3,64 (t, 13,5 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,90-2,74 (m, 2H), 2,58-2,44 (m, 2H).

Ejemplo de preparación 23: Preparación del monómero M45.

Detalles experimentales

[0503]

[0504] (2R)-2-[[(terc-butoxi)carbonil]amino]-3-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]propanoato de metilo: En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml purgado y mantenido con atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó Zn (1,35 g), N, N-dimetilformamida (100 ml). A esto le siguió la adición de I²(188,1 mg) en varios lotes a 50 °C en 10 min. A esto se le añadió (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil] amino]-3-yodopropanoato de metilo (6 g, 18,23 mmol, 1,00 equiv.) en varios lotes a 0°C en 30 min. A la mezcla se le añadió 2-bromo-5-(trifluorometil)piridina (3,3 g, 14,60 mmol, 0,80 equiv.) en varios lotes a 0°C. A la mezcla se le añadió Pd(PPh3)2Cl2 (1,04 g, 1,48 mmol, 0,08 equiv.) en varios lotes a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 5 h a 50°C. Se enfrió la mezcla de reacción. Los sólidos se separaron por filtración. La solución resultante se diluyó con 50 ml de H²O. La solución resultante se extrajo con 3x100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La fase orgánica se lavó con 6 x 100 ml de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4). Las fracciones recogidas se combinaron y concentraron al vacío. Esto dio como resultado 5 g (79 %) de (2R)-2-[[(terc-butoxi) carbonil] amino]-3-[5-(trifluorometil)piridin-2-il] propanoato de metilo en forma de aceite amarillo. EM (EN, m/z): 349 (M+H); 1H RMN (CDCb, 300 MHz) ó: 8,80 (s, 1H), 7,89-7,86 (m, 1H), 7,32 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,80-5,60 (m, 1H), 4,77-4,75 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,42-3,41 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).

[0505] Ácido (2R)-2-[[(terc-butoxi)carbonil] amino]-3-[5-(trifluorometil) piridin-2-il] propanoico: En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó (2R)-2-[[(terc-butoxi)carbonil] amino]-3-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]propanoato de metilo (5 g, 14,35 mmol, 1,00 equiv), metanol (60 ml), a lo anterior se le añadió una solución de hidróxido de sodio (1,7 g, 42,50 mmol, 2,96 equiv) en agua (15 ml). La solución resultante se agitó durante 12 h a 25°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. La solución resultante se diluyó con 10 ml de H²O. El valor de pH de la solución se ajustó a 6 con ácido sulfúrico (1 mol/L). La solución resultante se extrajo con 3 x 50 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La fase orgánica se lavó con 3 x 100 ml de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 4,2 g (88 %) de ácido (2R)-2-[[(tercbutoxi) carbonil] amino]-3-[5-(trifluorometil) piridin-2-il]propanoico en forma de aceite amarillo. EM (EN, m/z): 335 (M+H).

[0506] Ácido (2R)-2-amino-3-[5-(trifluorometil) piridin-2-il] propanoico: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó ácido (2R)-2-[[(terc-butoxi) carbonil] amino]-3-[5-(trifluorometil) piridin-2-il] propanoico (3 g, 8,97 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (30 ml), ácido trifluoroacético (6 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a 25°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 4 g (en bruto) de ácido (2R)-2-amino-3-[5-(trifluorometil) piridin-2-il] propanoico; ácido trifluoroacético como aceite marrón. EM: (EN, m/z): 235 (M+H); 1H r Mn (DMSO, 300 MHz) ó: 8,89 (s, 1H), 8,22-8,21 (s ancho 3H), 8,19-8,18 (m, 1H), 7,65-7,54 (m, 1H), 4,46 (s ancho, 1H), 3,50-3,35 (m, 2H).

,

[0507] Ácido (2R)-2-hidroxi-3-[5-(trifluorometil) piridin-2-il] propanoico: En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó agua (76 ml). A esto le siguió la adición de ácido sulfúrico (7,5 g, 76,47 mmol, 6,34 equiv.) gota a gota con agitación a 0°C. A esto se le añadió ácido (2R)-2-amino-3-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]propanoico; ácido trifluoroacético (4,2 g, 12,06 mmol, 1,00 equiv), NaNO²(1,75 g, 25,36 mmol, 2,10 equiv.). La solución resultante se agitó durante 12 h a 25°C. La solución resultante se extrajo con 5 x 100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La fase orgánica se lavó con 3 x 100 ml de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 2,5 g (88 %) de ácido (2R)-2-hidroxi-3-[5-(trifluorometil) piridin-2-il] propanoico en forma de aceite amarillo. EM (EN, m/z): 236 (M+H).

[0508] (2R)-2-hidroxi-3-[5-(trifluorometil) piridin-2-il]propanoato de bencilo (M45): En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó ácido (2R)-2-hidroxi-3-[5-(trifluorometil) piridin-2-il] propanoico (2 g, 8,50 mmol, 1,00 equiv), N,N-dimetilformamida (100 ml), Cs2CO3 (13,87 g, 42,57 mmol, 5,01 equiv.). A esto le siguió la adición de (bromometil)benceno (2,89 g, 16,90 mmol, 1,99 equiv.) gota a gota a 0°C en 10 min. La solución resultante se agitó durante 12 h a 25°C. Los sólidos se separaron por filtración. La solución resultante se diluyó con 100 mL de H²O. La solución resultante se extrajo con 3 x 100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 6 x 100 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4). Las fracciones recogidas se combinaron y concentraron al vacío. Esto dio como resultado 1,9 g (69 %) de (2R)-2-hidroxi-3-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]propanoato de bencilo como un aceite de color amarillo claro. EM (EN, m/z): 326 (M+H); 1H RMN (DMSO, 300 MHz) 6: 8,85 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,10-8,07 (m, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,38-7,29 (m, 5H), 5,74-5,65 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,61-4,54 (m, 1H), 3,25-3,11 (m, 2H).

Ejemplo de preparación 24: Preparación del monómero M46.

[0509] El monómero M46 se preparó mediante el proceso que se muestra en el Esquema 24 a continuación.

Detalles experimentales

[0510]

[0511] 4-(5-bromopiridin-2-il) oxano-4-carboxilato de metilo: En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1000 ml, se colocó tetrahidrofurano (300 ml), 5-bromo-2-fluoropiridina (13 g, 73,87 mmol, 1,00 equiv.), oxano-4-carboxilato de metilo (17 g, 117,92 mmol, 1,60 equiv.). A esto le siguió la adición de KHMDS (300 ml) gota a gota con agitación a -30°C. La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se detuvo mediante la adición de 100 ml de NH⁴CL La solución resultante se extrajo con 3 x 120 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 22 g (99 %) de 4-(5-bromopiridin-2-il) oxano-4-carboxilato de metilo como un sólido. EM (EN, m/z):

301 (M+H).

[0512] Ácido 4-(5-bromopiridin-2-il) oxano-4-carboxílico: En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó metanol (5 ml), agua (1 ml), 4-(5-bromopiridin-2-il)oxano-4-carboxilato de metilo (500 mg, 1,67 mmol, 1,00 equiv.), LiOH (80 mg, 3,34 mmol, 2,01 equiv.). La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 420 mg ^{( 88}%) de ácido 4-(5-bromopiridin-2-il) oxano-4-carboxílico como un sólido amarillo. EM (EN, m/z): 287 (M+H).

[0513] 5-Bromo-2-(Oxan-4-il)piridina: En un matraz de fondo redondode 1000 ml, se colocó DMSO (200 ml), ácido 4-(5-bromopiridin-2-il)oxano-4-carboxílico (20 g, 69,90 mmol, 1,00 equiv.), agua (60 ml), cloruro de sodio (16 g). La solución resultante se agitó durante 3 h a 150°C. La solución resultante se diluyó con 500 ml de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con 3 x 300 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 10 g (59 %) de 5-bromo-2-(oxan-

[0514] (2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil]amino]-3-[6-(oxan-4-il) piridin-3-il] propanoato de metilo: En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, se colocó N, N-dimetilformamida (40 ml), Zn (26 g), I²(4 g), (2S)-2-[[(tercbutoxi)carbonil]amino]-3-yodopropanoato de metilo (10 g, 30,38 mmol, 1,00 equiv), Pd(PPh3)2Cl2 (1,6 g, 2,28 mmol, 0,08 equiv.), 5-bromo-2-(oxan-4-il) piridina (17 g, 70,22 mmol, 2,31 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a 50°C. Los sólidos se separaron por filtración. La solución resultante se extrajo con 3 x 50 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (3:1). Esto dio lugar a 4 g (36 %) de (2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil]amino]-3-[6-(oxan-4-il)piridin-3-il] propanoato de metilo como un aceite amarillo. EM (EN, m/z): 365 (M+H).

[0515] Ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil]amino]-3-[6-(oxan-4-il) piridin-3-il] propanoico: En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó agua (2 ml), metanol (10 ml), LiOH (420 mg, 17,54 mmol, 3,20 equiv), (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil] amino]-3-[6-(oxan-4-il)piridin-3-il]propanoato de metilo (2 g, 5,49 mmol, 1,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio lugar a 1,5 g (78 %) de ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil] amino]-3-[6-(oxan-4-il) piridin-3-il] propanoico como un sólido crudo amarillo. EM (EN, m/z): 351 (M+H).

[0516] Ácido (2S)-2-amino-3-[6-(oxan-4-il) piridin-3-il]propanoico: En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó diclorometano (10 ml), ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil] amino]-3-[6-(oxan-4-il) piridin-3-il] propanoico (900 mg, 2,57 mmol, 1,00 equiv.), ácido trifluoroacético (3 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 700 mg (en bruto) de ácido (2S)-2-amino-3-[6-(oxan-4-il) piridin-3-il]propanoico. EM (EN, m/z): 251 (M+H).

[0517] Ácido (2S)-2-hidroxi-3-[6-(oxan-4-il) piridin-3-il] propanoico: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó agua (20 mg), ácido trifluoroacético (1,6 g, 14,15 mmol, 5,90 equiv.), ácido (2S)-2-amino-3-[6-(oxan-4-il) piridin-3-il] propanoico (600 mg, 2,40 mmol, 1,00 equiv.). A esto le siguió la adición de una solución de NaNO²(1 g, 14,49 mmol, 6,05 equiv.) en agua (10 ml) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se diluyó en DCM:MeOH (15:1, 50 ml). Se filtró el sólido. El filtrado se concentró al vacío. Esto dio como resultado 300 mg (50 %) de ácido

[0518] Propanoato de (2S)-2-hidroxi-3-[6-(oxan-4-il) piridin-3-il] propanoato (M46): En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó N,N-dimetilformamida (15 ml), ácido (2S)-2-hidroxi-3-[6-(oxan-4-il)piridin-3-il] propanoico (2 g, 7,96 mmol, 1,00 equiv), Cs2CO3 (5 g, 15,35 mmol, 1,93 equiv.), BnBr (2,6 g, 15,20 mmol, 1,91 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. La solución resultante se extrajo con 3 x 30 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 2,7 g (99 %) de (2S)-2-hidroxi-3-[6-(oxan-4-il)piridin-3-il]propanoato de bencilo en forma de aceite amarillo. EM (EN, m/z): 342 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCla): ó 8,37 (d, 2,1 Hz, 1H), 7,48-7,45 (m, 1H), 7,41-7,33 (m, 5H), 7,06 (d, 8,1 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,50- 4,46 (m, 1H), 4,12-4,07 (m, 2H), 3,59-3,51 (m, 2H), 3,14-2,89 (m, 3H), 1,89-1,82 (m, 4H).

Ejemplo de preparación 25: Preparación del monómero M47.

[0519] El monómero M47 se preparó mediante el proceso que se muestra en el Esquema 25 a continuación.

Detalles experimentales

[0520]

[0521] Ácido (2R)-3-[4-(4,4-difluorociclohex-1-en-1-il) fenil]-2-hidroxipropanoico: En un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido con una atmósfera interna de nitrógeno, se colocó dioxano/H²O (88 ml), ácido (2R)-3-(4-bromofenil)-2-hidroxipropanoico (4 g, 16,32 mmol, 1,00 equiv), 2-(4,4-difluorociclohex-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (4,0 g, 16,39 mmol, 1,00 equiv), Pd(dppf)Cl²(640 mg, 0,87 mmol, 0,05 equiv.), K³PO⁴(11 g, 51,82 mmol, 3,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 4 h a 80°C en un baño de aceite. Se enfrió la mezcla de reacción. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 50 ml de éter. Los sólidos se recogieron por filtración. Los sólidos se disolvieron en 50 ml de THF. El valor de pH de la solución se ajustó a 5 con cloruro de hidrógeno (12 mol/l). La solución resultante se diluyó con 200 ml de acetato de etilo. Los sólidos se recogieron por filtración. El filtrado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 4,5 g (98 %) de ácido (2R)-3-[4-(4,4-difluorociclohex-1-en-1-il) fenil]-2-hidroxipropanoico como un aceite de color amarillo claro. EM (EN, m/z): 281 (MH).

[0522] (2R)-3-[4-(4,4-difluorociclohex-1-en-1-il) fenil]-2-hidroxipropanoato de bencilo (M47): En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se colocó tolueno (200 ml), ácido (2R)-3-[4-(4,4-difluorociclohex-1-en-1-il)fenil]-2-hidroxipropanoico (4,5 g, 15,94 mmol, 1,00 equiv), BnOH (2,24 g, 1,30 equiv.), TsOH (540 mg, 3,14 mmol, 0,20 equiv.), 4A-MS (2 g). La solución resultante se agitó durante 4 h a 110 °C en un baño de aceite. Se enfrió la mezcla de reacción. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla de filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20-1:10). Esto dio como resultado 5 g (84 %) de (2R)-3-[4-(4,4-difluorociclohex-1-en-1-il)fenil]-2-hidroxipropanoato de bencilo como un sólido amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, CDCla): ó 7,62-7,30 (m, 7H), 7,11 (d, 8,4 Hz, 2H), 5,89 (ancho, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,52-4,48 (m, 1H), 3,16-2,95 (m, 2H), 2,71-2,67 (m, 4H), 2,25-2,12 (m, 2H).

Ejemplo de preparación 26: Preparación del monómero M48.

[0523] El monómero M48 se preparó mediante el proceso que se muestra en el Esquema 26 a continuación.

Detalles experimentales

[0524]

[0525] 4-(4-bromonaftalen-1-il) morfolina: En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó 4-bromonaftalen-1-amina (5 g, 22,51 mmol, 1,00 equiv.), 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (8 g, 34,50 mmol, 1,53 equiv), N,N-dimetilformamida (100 ml), carbonato de potasio (14 g, 101,30 mmol, 4,50 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 110°C. Los sólidos se separaron por filtración. La solución resultante se inactivó con 200 ml de agua, se extrajo con 2 x 50 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La fase orgánica se lavó con 2x20 ml de agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto dio como resultado 3,5 g (53 %) de 4-(4-bromonaftalen-1-il)morfolina en forma de aceite marrón. EM (EN, m/z): 292 (M+H); 1H RMN (CDCb, 300 MHz) ó: 8,29-8,25 (m, 2H), 7,73 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,64-7,59 (m, 2H), 6,98 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,00 (t, J = 4,5

[0526] (2E)-3-[4-(morfolin-4-il)naftalen-1-il] prop-2-enoato de bencilo: En un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 4-(4-bromonaftalen-1-il)morfolina (3 g, 10,27 mmol, 1,00 equiv.), prop-2-enoato de bencilo (2,0 g, 12,33 mmol, 1,20 equiv.), N,N-dimetilformamida (100 ml), Bu4NCl (5,7 g, 20,51 mmol, 2,00 equiv.), bicarbonato de sodio (4,3 g, 51,18 mmol, 4,98 equiv.), Pd(OAc)²(230 mg, 1,02 mmol, 0,10 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a 110°C. Los sólidos se separaron por filtración. La solución resultante se inactivó con 200 ml de agua, se extrajo con 2 x 50 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La fase orgánica se lavó con 2x30 ml de agua y 1x30 ml de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio como resultado 2,3 g (60 %) de (2E)-3-[4-(morfolin-4-il) naftalen-1-il]prop-2-enoato de bencilo en forma de aceite amarillo. EM (EN, m/z): 374 (M+H).

[0527] (2R, 3S)-2,3-dihidroxi-3-[4-(morfolin-4-il)naftalen-1-il] propanoato de bencilo: En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó (2E)-3-[4-(morfolin-4-il) naftalen-1-il]prop-2-enoato (2,1 g, 5,62 mmol, 1,00 equiv), tercbutanol (40 ml), agua (40 ml), metano-sulfonamida (600 mg, 6,31 mmol, 1,12 equiv.), AD-mezcla-a (8 g). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se detuvo mediante la adición de 11,5 g de Na2SO3. Los sólidos se separaron por filtración. La solución resultante se diluyó con 200 ml de agua, se extrajo con 2 x 50 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La fase orgánica se lavó con 2x30 ml de agua y 1x30 ml de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4). Esto dio como resultado 1,6 g (70 %) de (2R, 3S)-2,3-dihidroxi-3-[4-(morfolin-4-il)naftalen-1-il] propanoato de bencilo en forma de aceite marrón. EM (EN, m/z): 408 (M+H); 1H RMN (CDCla, 300 MHz) ó: 8,34-8,31 (m, 1H), 8,06-8,03 (m, 1H), 7,66 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,58-7,52 (m, 2H), 7,41-7,31 (m, 5H), 7,13 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,84 (s ancho 1H), 5,34-5,21 (m, 2H), 4,73 (s ancho, 1H), 4,63-4,60 (m, 1H), 4,00 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,80-3,66 (m, 1H), 3,16-3,11 (m, 4H).

[0528] (2R)-2-hidroxi-3-[4-(morfolin-4-il)-il naftalen-1]propanoato de bencilo: En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó (2R, 3S)-2,3-dihidroxi-3-[4-(morfolin-4-il)naftalen-1-il]propanoato de bencilo (1,6 g, 3,93 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (100 ml), Et3SiH (1,35 g, 11,61 mmol, 2,96 equiv.), ácido trifluoroacético (1,3 g, 11,50 mmol, 2,93 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se detuvo mediante la adición de 40 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 2 x 50 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La fase orgánica se lavó con 3 x 30 ml de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto dio como resultado 600 mg (39 %) de (2R)-2-hidroxi-3-[4-(morfolin-4-il) naftalen-1-il] propanoato de bencilo en forma de aceite amarillo. EM (EN, m/z): 392 (M+H); 1H ^rMⁿ(CDCb, 300 MHz) ó: 8,38-8,36 (m, 1H), 8,11-8,08 (m, 1H), 7,58-7,52 (m, 2H), 7,40-7,28 (m, 6H), 7,08 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,24 5,14 (m, 2H), 4,66-4,62 (m, 1H), 4,07 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,69-3,63 (m, 1H), 3,37-3,29 (m, 1H), 3,19-3,10 (m, 4H).

Ejemplo de preparación 27: Preparación del monómero M49.

[0529] El monómero M49 se preparó mediante el proceso que se muestra en el Esquema 27 a continuación.

Esquema 27

Detalles experimentales

[0530]

[0531] (2R)-2-(terc-butoxicarbonilaminO)-3-[6-(trifluorometil)-3-piridil] propanoato de metilo: A una mezcla agitada de polvo de zinc (0,7 g, 11 mmol) y yodo (0,1 g, 0,4 mmol)) en 5 ml de DMF bajo atmósfera de nitrógeno y enfriada a 0 °C se añadió gota a gota una solución de éster metílico de (S)-N-terc-butoxicarbonil-beta-yodoalanina (2,5 g, 7,6 mmol) en 10 ml de DMF y la mezcla se agitó 30 minutos. A continuación, la mezcla se trató con 5-bromo-2-trifluorometilpiridina (1,7 g, 7,6 mmol) y cloruro de bis-trifenilfosfina-paladio (II) (0,26 g, 0,4 mmol) y se calentó 5 h a 50°C. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un lecho de celite, el filtrado se diluyó con 200 ml de agua y se extrajo en 200 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 100 ml de solución de LICl al 20 %, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/heptanos para obtener el compuesto objetivo como un aceite amarillo. Rendimiento: 1,4 g, 54 %. EM (CI, m/z): 349 (M+H); 1H RMN (CDCb): 88,51 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 5,10 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,29 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 1,41 (s, 9H); 19F RMN (CDCb): 867,35 (s, 3F).

[0532] Ácido (2R)-2-(terc-butoxicarbonilaminO)-3-[6-(trifluorometil)-3-piridil] propanoico: A una solución agitada de (2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-[6-(trifluorometil)-3-piridil] propanoato de metilo (1,4 g, 4,0 mmol) en 15 ml de metanol:THF 2:1 se añadió una solución de hidróxido de sodio (0,32 g, 8,1 mmol) en 7 ml de agua y la mezcla se agitó 1 h. La mezcla se diluyó con 60 ml de agua, se acidificó a pH 2 con HCl 1 M y se extrajo en 75 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para obtener el compuesto objetivo como un aceite transparente. Rendimiento: 1,4 g (cuantitativo). EM (IC, m/z): 335 (M+H).

[0533] Sal de clorhidrato del ácido (2R)-2-amino-3-[6-(trifluorometil)-3-piridil]propanoico: A 10 ml de una solución 4 M de HCl en dioxano se añadió ácido (2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-[6-(trifluorometil)-3-piridil] propanoico (1,4 g, 4,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla se concentró y el residuo se secó a alto vacío para obtener el compuesto objetivo como un aceite transparente. Rendimiento: 1,1 g (cuantitativo). Espectrometría de masas (Cl) m/z: (M+H)+ 235.

[0534] Ácido (2R)-2-hidroxi-3-[6-(trifluorometil)-3-piridil] propanoico: A una mezcla agitada de sal de clorhidrato de ácido (2R)-2-amino-3-[6-(trifluorometil)-3-piridil]propanoico (1,1 g, 4,0 mmol) en 16 ml de solución de ácido sulfúrico 0,5 M (8,0 mmol) enfriada a 0 °C se le añadió gota a gota una solución de nitrito de sodio (1,7 g, 24 mmol) en 6 ml de agua y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla se diluyó con 50 ml de agua y se extrajo en 75 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para obtener el compuesto objetivo como un sólido amarillo. Rendimiento (0,90 g, 94 %). EM (CI, m/z): 236 (M+H); 1 H RMN (CDCla): ó 8,67 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,25 (m, 1H); 19 F RMN (CDCla): ó 67,35 (s, 3F).

[0535] (2R)-2-hidroxi-3-[6-(trifluorometil)-3-piridil]propanoato de bencilo (M49): A una solución agitada de ácido (2R)-2-hidroxi-3-[6-(trifluorometil)-3-piridil] propanoico (0,90 g, 3,8 mmol) en 10 ml de DMF se añadió carbonato de cesio (1,2 g, 3,8 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min. A continuación, la mezcla se trató con bromuro de bencilo (0,65 g, 3,8 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con 60 ml de agua y se extrajo en 75 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 50 ml de solución de LiCl al 20 %, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/heptanos para obtener el compuesto objetivo como un aceite transparente. Rendimiento: 0,57 g, 46 %. EM (CI m/z): 326 (M+H); 1H RMN (CDCla): ó 8,55 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 1,7, 8,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,34 (m, 2H), 5.22, (q, J = 11,9 Hz, 2H), 4,52 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,93 (d, J = 4,8 Hz, 1H); 19F RMN (CDCb): 867,87 (s, 3F).

[0536] Los Ejemplos de preparación 28-82 a continuación muestran cómo preparar varios compuestos de dímeros a partir de algunos de los monómeros M1 a M49 descritos anteriormente, que se utilizan para preparar los compuestos de la invención.

Ejemplo de preparación 28: Preparación del dímero D1.

[0537] El dímero D1 se preparó mediante la reacción que se muestra a continuación.

[0538] (2R)-1-(benciloxi)-1-oxo-3-[4-(trifluorometil)fenil]propan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil) amino]-4-metilpentanoato (D1): En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-metilpentanoico (200 mg, 0,82 mmol, 1,00 equiv.), (2R)-2-hidroxi-3-[4-(trifluorometil) fenil] propanoato de bencilo (152 mg, 0,47 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (10 ml). Esto fue seguido por la adición de DCC (140 mg, 0,68 mmol, 1,10 equiv), 4-dimetilaminopiridina (83 mg, 0,68 mmol, 1,10 equiv) y Ho Bt (116 mg, 0,86 mmol, 1,10 equiv), respectivamente, en porciones con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20). Esto dio lugar a 159,3 mg (35 %) de (2R)1-(benciloxi)-1-oxo-3-[4-(trifluorometil) fenil]propan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil)amino]-4-metilpentanoato como un sólido amarillo claro. EM (EN, m/z): 552 (M+H); 1H Rm N (300 MHz, CDCb): ó 7,52-7,47 (m, 2H), 7,36-7,34 (m, 3H), 7,26-7,24 (m, 4H), 5,32-5,28 (m, 1H), 4.18-4,99 (m, 2H), 4,97-4,67 (m, 1H), 3,26-3,13 (m, 2H), 2,62 (d, 21,9 Hz, 3H), 1,60-1,14 (m, 12H), 0,93 (d, 12,0 Hz, 6H).

Ejemplo de preparación 29: Preparación del dímero D2.

[0540] (2R)-1-(benciloxi)-1-oxo-3-[4-(trifluorometil)fenil]propan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato (D2): En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 1000 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoico (15 g, 56,97 mmol, 1,00 equiv.) en diclorometano (400 ml), (2R)2-hidroxi-3-[4-(trifluorometil)fenil]propanoato de bencilo (12 g, 37,00 mmol, 1,00 equiv.). Esto fue seguido por la adición de HOBT (7,5 g, 55,51 mmol, 1,20 equiv), DCC (11 g, 53,31 mmol, 1,20 equiv) y 4-dimetilaminopiridina (6,8 g, 55,66 mmol, 1,20 equiv), respectivamente, en porciones con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio como resultado 21 g (65 %) de (2R)-1-(benciloxi)-1-oxo-3-[4-(trifluorometil)fenil]propan-2-il (2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato como aceite rojo. EM (EN, m/z): 570 (M+H).

Ejemplo de preparación 30: Preparación del dímero D3.

[0542] (2R)-1-(benciloxi)-1-oxo-3-[4-(trifluorometil)fenil]propan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino]-4,4-dimetilpentanoato (D3): En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml, se colocó ácido (2S)-2-[[(tercbutoxi) carbonil](metil)amino]-4,4-dimetilpentanoico (4 g, 15,42 mmol, 1,00 equiv), (2R)-2-hidroxi-3-[4-(trifluorometil) fenil] propanoato de bencilo (5 g, 15,42 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (40 ml). A esto le siguió la adición de DCC (4,1 g, 1,30 equiv.), HOBT (2,7 g, 1,30 equiv.) y 4-dimetilaminopiridina (2,5 g, 1,30 equiv.), respectivamente, en porciones con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:50). Esto dio lugar a 6 g (69 %) de (2R)-1-(benciloxi)-1-oxo-3-[4-(trifluorometil)fenil]propan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino]-4,4-dimetilpentanoato como un sólido blanco. EM (EN, m/z): 566 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO): ó 7,61-7,59 (m, 2H), 7,45-7,42 (m, 2H), 7,37-7,35 (m, 3H), 7,29 (br, 2H), 5,41-5,35 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,90-4,85 (m, 0,5H), 4,59 (ancho, 0,5H), 3,32-3,15 (m, 2H), 2,55 2,50 (m, 3H), 1,51-1,46 (m, 2H), 1,37 (d, 21,0 Hz, 9H), 0,83 (s, 9H).

Ejemplo de preparación 31: Preparación del dímero D4.

[0543] El dímero D4 se preparó mediante la reacción que se muestra a continuación.

[0544] (2R)-1-(benciloxi)-3-(4-fluorofenil)-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino]-4-metilpentanoato (D4): en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, se colocó (2R)3-(4-fluorofenil)-2-hidroxipropanoato de bencilo (1,5 g, 5,47 mmol, 1,00 equiv.), ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-metilpentanoico (1,5 g, 6,11 mmol, 1,10 equiv), diclorometano (80 ml). A esto le siguió la adición de DCC (1,2 g, 5,82 mmol, 1,10 equiv), HOBT (0,8 g, 1,10 equiv) y 4-dimetilaminopiridina (0,7 g, 1,10 equiv), respectivamente, en porciones con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 13 h a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio lugar a 1,5 g (55 %) de (2R)-1-(benciloxi)-3-(4-fluorofenil)-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil)amino]-4-metilpentanoato como un sólido blanco. EM (EN, m/z): 502 (M+H);RMN 1H (300 MHz, DMSO): ó 7,41-7,21 (m, 7H), 7,09-7,03 (m, 2H), 5,31-5,29 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,82-4,78 (m, 0,5H), 4,58-4,54 (m, 0,5H), 3,19-3,05 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,52-1,23 (m, 12H), 0,90-0,79 (ancho, 6H).

Ejemplo de preparación 32: Preparación del dímero D5.

[0545] El dímero D5 se preparó mediante la reacción que se muestra a continuación.

[0546] (2R)-1-(benciloxi)-3-(4-fluorofenil)-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil)amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato (D5): En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó diclorometano (60 ml), ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoico (2,8 g, 10,63 mmol, 1,00 equiv.), (2R)3-(4-fluorofenil)-2-hidroxipropanoato de bencilo (2,9 g, 10,57 mmol, 1,00 equiv). Esto fue seguido por la adición de DCC (2.4 g, 88,75 mmol, 1,10 equiv), 4-dimetilaminopiridina (1,4 g, 11,46 mmol, 1,10 equiv) y HOBT (1,58 g, 49,62 mmol, 1,10 equiv), respectivamente, en porciones a 0 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:100-1:50). Esto dio lugar a 3,8 g (crudo) de (2R)-1-(benciloxi)-3-(4-fluorofenil)-1-oxopropan-2-il (2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato como un sólido amarillo. EM (EN, m/z): 520 (M+H).

Ejemplo de preparación 33: Preparación del dímero D6.

[0547] El dímero D6 se preparó mediante la reacción que se muestra a continuación.

[0548] (2R)-1-(benciloxi)-3-(4-fluorofenil)-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil)amino]-4,4-dimetilpentanoato (D6): en un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocó diclorometano (20 ml), (2R)3-(4-fluorofenil)-2-hidroxipropanoato de bencilo (2 g, 7,29 mmol, 1,00 equiv), ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4,4-dimetilpentanoico (2 g, 7,71 mmol, 1,06 equiv.). Esto fue seguido por la adición de DCC (4,6 g, 22,29 mmol, 3,06 equiv), 4-dimetilaminopiridina (2,2 g, 18,01 mmol, 2,47 equiv) y h ObT (2,4 g, 17,76 mmol, 2,44 equiv), respectivamente, en porciones con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto dio lugar a 2,6 g (69 %) de (2R)-1-(benciloxi)-3-(4-fluorofenil)-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil)amino]-4,4-dimetilpentanoato como aceite incoloro. EM (EN, m/z): 416 (M+H- Boc).

Ejemplo de preparación 34: Preparación del dímero D7.

[0550] (2R)-1-(benciloxi)-3-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil)amino]-4-metilpentanoato (D7): en un matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 ml, se colocó (2R)2-hidroxi-3-[4-(morfolin-4-il) fenil] propanoato de bencilo (10 g, 29,29 mmol, 1,00 equiv), ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil) amino]-4-metilpentanoico (7,9 g, 32,20 mmol, 1,10 equiv), diclorometano (180 ml). Esto fue seguido por la adición de DCC (^{6 , 6}g, 31,99 mmol, 1,10 equiv.), 4-dimetilaminopiridina (3,9 g, 31,92 mmol, 1,10 equiv.) y HOBT (4,3 g, 31,82 mmol, 11,10 equiv.), respectivamente, en porciones con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio como resultado 14 g ^{( 84}%) de (2R)1-(benciloxi)-3-[4-(morfolin-4-il) fenil]-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil) amino]-4-metilpentanoato como un sólido blanco. EM (EN, m/z): 569 (M+H); RMN 1H (300 MHz, CDCla): ó 7,41-7,36 (m, 3H), 7,33-7,29 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,85 (ancho, 2H), 5,26-5,23 (m, 1H), 5,19-5,11 (m, 2H), 5,08-4,99 (m, 0.5H), 4,77-4,72 (m, 0,5H), 3,89 (ancho, 4H), 3,16-3,03 (m, ⁶H), 2,67 (d, 8,4 Hz, 3H), 1,65-1,56 (m, 3H), 1,49 (d, 15,9 Hz, 9H), 0,92 (d, 6,0 Hz, ⁶H).

Ejemplo de preparación 35: Preparación del dímero D⁸.

[0552] (2R)-1-(benciloxi)-3-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil)amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato (D8): En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó diclorometano (10 ml, 1,10 equiv.), (2R)-2-hidroxi-3-[4-(morfolin-4-il) fenil] propanoato de bencilo (130 mg, 0,38 mmol, 1,00 equiv), ácido (2S)-2-[(terc-butoxi) carbonil](metil)amino-4-fluoro-4-metilpentanoico (100 mg, 0,38 mmol, 1,00 equiv). Esto fue seguido por la adición de HOBT (57 mg, 0,42 mmol, 1,10 equiv), DCC (86 mg, 0,42 mmol, 1,10 equiv) y 4-dimetilaminopiridina (51 mg, 0,42 mmol, 1,10 equiv), respectivamente, en porciones con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio como resultado 180 mg (80,5 %) de (2R)-1-(benciloxi)-3-[4-(morfolin-4-il) fenil]-1-oxopropan-2-il (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato como un sólido de color amarillo claro. EM (En , m/z): 587 (M+h );1H RMN (300 MHz, CDCl3): 67,38 7,36 (m, 4H), 7,29- 7,25 (m, 1H), 7,20-6,99 (m, 4H), 5,27-5,18 (m, 1H), 5,18-5,09 (m, 2H), 5,08-4,83 (m, 1H), 4,01 (ancho, 4H), 3,23 (ancho, 4H), 3,15-3,05 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,28-1,91 ( m, 2H), 1,51-1,28 (m, 15H).

Ejemplo de preparación 36: Preparación del dímero D9.

[0553] El dímero D9 se preparó mediante la reacción que se muestra a continuación.

[0554] (2R)-1-(benciloxi)-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-metilpentanoato (D9): En un matraz de 2 litros de fondo redondo purgado y mantenido con atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó tetrahidrofurano (1,5 litros), ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-metilpentanoico (50 g, 203,82 mmol, 1,00 equiv.), (2S)-2-hidroxipropanoato de bencilo (36,7 g, 203,66 mmol, 1,00 equiv.), trifenilfosfano (85 g, 324,07 mmol, 1,50 equiv.). A esto le siguió la adición de DEAD (56,5 g, 324,43 mmol, 1,20 equiv.) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:50-1:10). Esto dio lugar a 82 g (99 %) de (2R)1-(benciloxi)-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-metilpentanoato en forma de aceite rosa. EM (EN, m/z): 408 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCla): 6 7,41-7,31 (m, 5H), 5,31-5,10 (m, 3H), 5,01-4,73 (m, 1H), 2,77-2,74 (m, 3H), 1,72-1,65 (m, 2H), 1,60-1,58 (m, 1H), 1,52-1,50 (m, 3H), 1,47 (s, 9H), 0,96-0,94 (m, 6H).

Ejemplo de preparación 37: Preparación del dímero D10.

[0556] (2R)-1-(benciloxi)-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato (D10): En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó tetrahidrofurano (10 ml), ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoico (100 mg, 0,38 mmol, 1,00 equiv.), (2S)-2-hidroxipropanoato de bencilo (69 mg, 0,38 mmol, 1,00 equiv.), trifenilfosfano (150 mg, 0,57 mmol, 1,50 equiv.). A esto le siguió la adición de DEAD (99 mg, 0,57 mmol, 1,50 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:100-1:50). Esto dio lugar a 106 mg (66 %) de (2R)1-(benciloxi)-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil)amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato en forma de aceite blanquecino. EM (EN, m/z): 426 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCla): 67,41-7,32 (m, 5H), 5,23-5,10 (m, 3H), 5,09-4,82 (m, 1H), 2,80-2,77 (m, 3H), 2,31-2,06 (m, 2H), 1,54-1,27 (m, 18H).

Ejemplo de preparación 38: Preparación del dímero D11.

[0557] El dímero D11 se preparó mediante la reacción que se muestra a continuación.

[0558] (2R)-1-(benciloxi)-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4,4-dimetilpentanoato (D11) : En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1000 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4,4-dimetilpentanoico (18 g, 69,41 mmol, 1,00 equiv.) en tetrahidrofurano (500 ml), (2S)-2-hidroxipropanoato de bencilo (12,5 g, 69,37 mmol, 1,00 equiv.), PPh3 (22 g, 83,88 mmol, 1,20 equiv.). A esto le siguió la adición de DEAD (14,5 g, 83,26 mmol, 1,20 equiv.) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente en un baño de hielo/sal. La mezcla resultante se concentró al vacío. La solución resultante se diluyó con 1000 ml de EA. La mezcla resultante se lavó con 2 x 1000 ml de salmuera. La capa orgánica se recogió y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20-1:10). Esto dio lugar a 25,3 g (86 %) de (2R)-1-(benciloxi)-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4,4-dimetilpentanoato en forma de aceite amarillo. EM (EN, m/z): 422 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCla): ó 7,40-7,33 (m, 5H), 5,23-4,79 (m, 4H), 2,75 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 1,85-1,61 (m, 2H), 1,59-1,52 (m, 3H), 1,47 (s, 9H), 0,95 (s, 9H).

Ejemplo de preparación 39: Preparación del dímero D12.

[0559] El dímero D12 se preparó mediante la reacción que se muestra a continuación.

[0560] (2R)-1-(benciloxi)-1-oxo-3-fenilpropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato (D12): En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoico (1,2 g, 4,56 mmol, 1,00 equiv.) en diclorometano (100 ml), (2R)-2-hidroxi-3-fenilpropanoato de bencilo (1,17 g, 4,57 mmol, 1,00 equiv). Esto fue seguido por la adición de DCC (1,13 g, 5,48 mmol, 1,20 equiv), HOBT (740 mg, 5,48 mmol, 1,20 equiv) y 4-dimetilaminopiridina (670 mg, 5,48 mmol, 1,20 equiv), respectivamente, en porciones con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio lugar a 1,52 g (66 %) de (2R)1-(benciloxi)-1-oxo-3-fenilpropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato como aceite incoloro. EM (EN, m/z): 502 (M+H).

Ejemplo de preparación 40: Preparación del dímero D13.

[0562] (2R)-1-(benciloxi)-3-[4-(morfolin-4-il) fenil]-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4,4-dimetilpentanoato (D13): En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 ml, se colocó ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil) amino]-4,4-dimetilpentanoico (3,8 g, 14,65 mmol, 1,00 equiv), (2R)2-hidroxi-3-[4 (morfolin-4-il)fenil]propanoato de bencilo (5 g, 14,65 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (20 ml). A esto le siguió la adición de DCC (3,3 g, 1,10 equiv.), H^oBT (2 g, 1,10 equiv.) y 4-dimetilaminopiridina (2,2 g, 1,10 equiv.), respectivamente, en porciones con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio lugar a 6,5 g (76 %) de (2R)1-(benciloxi)-3-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4,4-dimetilpentanoato como un sólido blanco. EM (EN, m/z): 583 (M+H).

Ejemplo de preparación 41: Preparación del dímero D14.

[0564] (2R)-1-(benciloxi)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il) fenil]-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[( terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-metilpentanoato (D14): En un matraz de fondo redondo de 1000 ml, se colocó diclorometano (200 ml), (2R)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il) fenil]-2-hidroxipropanoato de bencilo (12 g, 35,46 mmol, 1,00 equiv.), ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-metilpentanoico (10,6 g, 43,21 mmol, 1,22 equiv.), HOBT (6 g, 44,40 mmol, 1,25 equiv.), DCC (9 g, 43,62 mmol, 1,23 equiv.), 4-dimetilaminopiridina (6 g, 49,11 mmol, 1,38 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. El filtrado se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto dio como resultado 18,0 g (90 %) de (2R)-1-(benciloxi)-3-[4-(3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) fenil]-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-metilpentanoato como amarillo claro. EM (EN, m/z): 566 (M+H)

Ejemplo de preparación 42: Preparación del dímero D15.

[0566] (2R)-1-(benciloxi)-3-(4-terc-butilfenil)-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil)amino]-4-metilpentanoato (D15): En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó una solución de (2R)-3-(4-tercbutilfenil)-2-hidroxipropanoato de bencilo (5,3 g, 16,97 mmol, 1,00 equiv.) en diclorometano (90 ml), ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil)amino]-4-metilpentanoico (4,2 g, 17,12 mmol, 1,00 equiv). Esto fue seguido por la adición de DCC (3,85 g, 18,66 mmol, 1,10 equiv), H^oB^t(2,52 g, 18,65 mmol, 1,10 equiv) y 4-dimetilaminopiridina (2,28 g, 18,66 mmol, 1,10 equiv), respectivamente, en porciones con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:8). Esto dio como resultado 10 g (en bruto) de (2R)1-(benciloxi)-3-(4-terc-butilfenil)-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(tercbutoxi)carbonilo](metil) amino]-4-metilpentanoato en forma de aceite de color amarillo claro. EM (EN, m/z): 562 (M Na).

Ejemplo de preparación 43: Preparación del dímero D16.

[0567] El dímero D16 se preparó mediante la reacción que se muestra a continuación.

[0568] (2R)-1-(benciloxi)-1-oxo-3-[4-(trifluorometoxi) fenil] propan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-metilpentanoato (D16): En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, se colocó (2R)-2-hidroxi-3-[4-(trifluorometoxi) fenil]propanoato de bencilo (4,0 g, 11,75 mmol, 1,00 equiv), ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-metilpentanoico (2,94 g, 11,98 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (100 ml). Esto fue seguido por la adición de Dc C (2,72 g, 13,18 mmol, 1,10 equiv), 4-dimetilaminopiridina (1,61 g, 13,18 mmol, 1,10 equiv) y HOBt (1,78 g, 13,17 mmol, 1,10 equiv), respectivamente, en porciones con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:30). Esto dio lugar a 4,5 g (67 %) de (2R)-1-(benciloxi)-1-oxo-3-[4-(trifluorometoxi) fenil] propan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-metilpentanoato en forma de aceite amarillo. EM (EN, m/z): 568 (M+H).

Ejemplo de preparación 44: Preparación del dímero D17.

[0569] El dímero D17 se preparó mediante la reacción que se muestra a continuación

[0570] (2R)-1-(benciloxi)-3-[6-(morfolin-4-il) piridin-3-il]-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-metilpentanoato (D17): En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de (2R)-2-hidroxi-3-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]propanoato de bencilo (1,36 g, 3,97 mmol, 1,00 equiv), ácido (2S)-2-[(terc-butoxi) carbonil](metil)amino-4-metilpentanoico (980 mg, 3,99 mmol, 1,00 equiv) en diclorometano (40 ml). Esto fue seguido por la adición de DCC (900 mg, 4,36 mmol, 1,10 equiv), 4-dimetilaminopiridina (540 mg, 4,42 mmol, 1,10 equiv) y HOBT (740 mg, 5,48 mmol, 1,10 equiv), respectivamente, en porciones con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto dio lugar a 1,2572 g (56 %) de (2R)-1-(benciloxi)-3-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-metilpentanoato como un sólido blanquecino. EM (EN, m/z): 570 (M+H); 1H R^mN (300 MHz, CDCla): ó 8,01 (s, 1H), 7,39-7,33 (m, 4H), 7,30-7,28 (m, 2H), 6,59-6,56 (m, 1H), 5,23-5,19 ( m, 1H), 5,14 (s, 2H), 5,05-4,99 (m, 0.5H), 4,78-4,73 (m, 0,5H), 3,85-3,82 (m, 4H), 3,49 (ancho, 4H), 3,10-2,95 (m, 2H), 2,68 (d, J = 10,8 Hz, 3H), 1,64-1,57 (m, 3H), 1,48 (d, J = 12,9 Hz, 9H), 0,97-0,91 (m, 6H).

Ejemplo de preparación 45: Preparación del dímero D18.

[0571] El dímero D18 se preparó mediante la reacción que se muestra a continuación.

[0572] (2R)-1-(benciloxi)-3-(4-cianofenil)-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-metilpentanoato (D18): En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, se colocó (2R)-3-(4-cianofenil)-2-hidroxipropanoato de bencilo (2 g, 7,11 mmol, 1,00 equiv.), ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil)amino]-4-metilpentanoico (2,3 g, 9,38 mmol, 1,30 equiv), diclorometano (40 ml). Esto fue seguido por la adición de DCC (1,6 g, 7,75 mmol, 1,10 equiv), 4-dimetilaminopiridina (960 mg, 7,86 mmol, 1,10 equiv) y HOBT (1,1 g, 8,14 mmol, 1,10 equiv), respectivamente, en porciones con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 17 h a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio lugar a 3,3 g (91 %) de (2R)-1-(benciloxi)-3-(4-cianofenil)-1-oxopropan-2-il (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-metilpentanoato como un sólido blanco. EM (EN, m/z): 509 (M+H).

Ejemplo de preparación 46: Preparación del dímero D19.

[0573] El dímero D19 se preparó mediante la reacción que se muestra a continuación.

[0574] (2R)-1-(benciloxi)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il) fenil]-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[( terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato (D19): En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se colocó diclorometano (400 ml), ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil)amino]-4-fluoro-4-metilpentanoico (20 g, 75,96 mmol, 1,00 equiv), (2R)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il) fenil]-2-hidroxipropanoato de bencilo (25,8 g, 76,24 mmol, 1,00 equiv.). A esto le siguió la adición de H^oB^t(12 g, 88,81 mmol, 1,15 equiv), DCC (18 g, 87,24 mmol, 1,15 equiv) y 4-dimetilaminopiridina (10,7 g, 87,58 mmol, 1,15 equiv), respectivamente, en porciones con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10-1:5). Esto dio lugar a 80 g (90 %) de (2R)-1-(benciloxi)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)fenil]-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato como aceite incoloro. e M (EN, m/z): 584 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCla): ó 7,37-7,16 (m, 7H), 7,14 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,12 (s, 1H), 5,28-5,25 (m, 1H), 5,15 5,13 (m, 2H), 5,12-4,81 (m, 1H), 4,35-4,33 (m, 2H), 3,95 (t, J=8,7 Hz, 2H), 3,18-3,14 (m, 2H), 2,68 (d, J=12,9 Hz, 3H), 2,53-2,49 (m, 2H), 2,22-2,10 (m, 1H), 2,06-1,85 (m, 1H), 1,48 (d, J=16,8 Hz, 9H), 1,39 (s, 3H), 1,32 (s, 3H).

Ejemplo de preparación 47: Preparación del dímero D20.

[0575] El dímero D20 se preparó mediante el proceso que se muestra en el Esquema 28 a continuación.

Esquema 28

[0577] 2-bromo-5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il) piridina: En un matraz de fondo redondo de 50 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó dioxano (2 ml), agua (1 ml), 2-bromo-5-yodopiridina (100 mg, 0,35 mmol, 1,00 equiv), 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (104 mg, 0,50 mmol, 1,30 equiv.), carbonato de potasio (120 mg, 0,86 mmol, 3,00 equiv.), Pd(PPh3)4 (40 mg, 0,03 mmol, 0,10 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 80 °C en un baño de aceite. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante CCF preparativa (EtOAc:PE 1:1). Esto dio como resultado 50 mg (59 %) de 2-bromo-5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il) piridina como aceite incoloro. EM (EN, m/z): 240 (M+H).

[0578] (2R)-1-(benciloxi)-3-[5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il) piridin-2-il] propan-2-ol: En un matraz de 250 ml de fondo redondo de 3 bocas, se colocó tetrahidrofurano (200 ml), 2-bromo-5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)piridina (4 g, 16,66 mmol, 1,00 equiv). A esto le siguió la adición de butil litio (8,7 ml, 1,30 equiv.) gota a gota con agitación a-78 °C. A esto se le añadió BF3.Et2O (2,8 ml, 1,00 equiv.) a-78°C. A la mezcla se le añadió una solución de (2R)-2-[(benciloxi) metil]oxirano (3,6 g, 21,92 mmol, 1,30 equiv) en tetrahidrofurano (10 ml) a-78 °C. La solución resultante se agitó durante 1,5 h a -78 °C. A continuación, la reacción se detuvo mediante la adición de 100 ml de NH4Cl (ac.). La solución resultante se extrajo con 3 x 100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica se lavó con 3 x 50 ml de salmuera. La capa orgánica se recogió y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Esto dio como resultado 2 g (37 %) de (2R)-1-(benciloxi)-3-[5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il) piridin-2-il] propan-2-ol como un sólido amarillo. EM (EN, m/z): 326 (M+H).

[0579] (2R)-1-(benciloxi)-3-[5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)piridin-2-il] propan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato: En un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó diclorometano (50 ml), (2R)-1-(benciloxi)-3-[5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)piridin-2-il]propan-2-ol (1,84 g, 5,65 mmol, 1,00 equiv), ácido (2S)-2-[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino-4-fluoro-4-metilpentanoico (3,4 g, 12,91 mmol, 2,50 equiv.). Esto fue seguido por la adición de 4-dimetilaminopiridina (1,4 g, 11,46 mmol, 2,00 equiv), HOBT (1.5 g, 47,11 mmol, 2,00 equiv) y DCC (2,3 g, 85,05 mmol, 2,00 equiv), respectivamente, en porciones con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Esto dio como resultado 4,0 g de (2R)-1-(benciloxi)-3-[5-(3,6-dihidro -2H-piran-4-il) piridin-2-il] propan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil(metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato como un sólido amarillo. EM (EN, m/z): 571 (M+H).

[0580] (2R)-1-hidroxi-3-[5-(oxan-4-il)piridin-2-il]propan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato: En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó Pd(OH)²/C (4 g), (2R)-1-(benciloxi)-3-[5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)piridin-2-il]propan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino]-4-fluoro-4-metil pentanoato (4 g, 7,01 mmol, 1,00 equiv.). A esto le siguió la adición de acetato de etilo (100 ml). A lo anterior se le introdujo hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 8 h a temperatura ambiente. Se filtró el sólido. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Esto dio como resultado 800 mg de (2R)-1-hidroxi-3-[5-(oxan-4-il) piridin-2-il] propan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-met¡lpentanoato como un sólido marrón. EM (EN, m/z): 483 (M+H).

[0581] Ácido (2R)-2-[(2S)-2-[terc-butoxicarbonil(metil) amino]-4-fluoro-4-metil-pentanoil] oxi-3-(5-tetrahidropiran-4-il-2-piridil) propanoico: En un vial de 8 ml, se colocó (2R)-1-hidroxi-3-[5-(oxan-4-il)piridin-2-il] propan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil)amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato (20 mg, 0,04 mmol, 1,00 equiv), CH³CN (1 ml), cloroformo (1 ml), agua (2 ml), peryodato de sodio (44 mg, 0,21 mmol, 5,00 equiv.), triclororutenio (1 mg, 0,10 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. EM (EN, m/z): 497 (M+H).

Ejemplo de preparación 48: Preparación del dímero D21.

[0583] (2R)-1-(benciloxi)-1-oxo-3-[5-(trifluorometil) piridin-2-il] propan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil] (metil) amino]-4-metilpentanoato (D21): En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó (2R)-2-hidroxi-3-[5-(trifluorometil) piridin-2-il] propanoato de bencilo (500 mg, 1,54 mmol, 1,00 equiv.), ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-metilpentanoico (489,9 mg, 2,00 mmol, 1,30 equiv.), 4-dimetilaminopiridina (206,4 mg, 1,69 mmol, 1,10 equiv.), HOBT (230,1 mg, 1,70 mmol, 1,11 equiv.), diclorometano (10 ml). A esto le siguió la adición de DCC (348,5 mg, 1,69 mmol, 1,10 equiv.) en porciones a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 12 h a 0-25 °C. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Las fracciones recogidas se combinaron y concentraron al vacío. Esto dio como resultado 281,2 mg (33 %) de (2R)-1-(benciloxi)-1-oxo-3-[5-(trifluorometil) piridin-2-il] propan-2-il (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-metilpentanoato en forma de aceite de color amarillo claro. EM (EN, m/z): 553 (M+H).

Ejemplo de preparación 49: Preparación del dímero D22.

[0584] El dímero D22 se preparó mediante la reacción que se muestra a continuación.

[0585] (2R)-1-(benciloxi)-3-[6-(oxan-4-il) piridin-3-il]-1-oxopropan-2-il (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonilo](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato (D22): En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó tetrahidrofurano (5 ml), (2S)-2-hidroxi-3-[6-(oxan-4-il) piridin-3-il]propanoato de bencilo (900 mg, 2,64 mmol, 1,00 equiv.), ácido (2S)-2-[(terc-butoxi)carbonil](metil)-4-fluoro-4-metilpentanoico (1,1 g, 4,18 mmol, 1,58 equiv.), PPh3 (1,7 g, 6,48 mmol, 2,46 equiv.), DEAD (1,3 g, 7,46 mmol, 2,83 equiv.). La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Esto dio lugar a 1,7 g de (2R)-1-(benciloxi)-3-[6-(oxan-4-il) piridin-3-il]-1 -oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato como un sólido blanco. EM (EN, m/z): 587 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCla): ó 8,38 (s, 1H), 7,50-7,49 (ancho, 1H), 7,37-7,31 (m, 5H), 7,12 (ancho, 1H), 5,32-5,12 (m, 3H), 4,92-4,63 (m, 1H), 4,13-4,09 (m, 2H), 3,61-3,56 (m, 2H), 3,17-3,16 (m, 2H), 2,98 (ancho, 1H), 2,74-2,66 (m, 3H), 2,29-1,96 (m, 2H), 1,87-1,85 (4H), 1,51-1,27 (m, 15)

Ejemplo de preparación 50: Preparación del dímero D23.

[0586] El dímero D23 se preparó mediante la reacción que se muestra a continuación.

[0587] (2R)-1-(benciloxi)-1-oxo-3-[5-(trifluorometil) piridin-2-il] propan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil] (metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato (D23): En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoico (526 mg, 2,00 mmol, 1,30 equiv.), (2R)-2-hidroxi-3-[5-(trifluorometil) piridin-2-il]-propanoato de bencilo (500 mg, 1,54 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (10 ml). A esto le siguió la adición de 4-dimetilaminopiridina (206,4 mg, 1,69 mmol, 1,10 equiv), HOBT (230,1 mg, 1,70 mmol, 1,10 equiv) y DCC (348,6 mg, 1,69 mmol, 1,10 equiv), respectivamente, en varios lotes a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 12 h a 25°C. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Las fracciones recogidas se combinaron y concentraron al vacío. Esto dio como resultado 305 mg (27 %) de (2R)-1-(benciloxi)-1-oxo-3-[5-(trifluorometil) piridin-2-il] propan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato en forma de aceite de color amarillo claro. EM (EN, m/z): 571 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCla): ó 8,75 (s, 1H), 7,86-7,82 (m, 1H), 7,38-7,28 (m, 6H), 5,63-5,58 (m, 1H), 5.31-5,17 (m, 2H), 5,12-4,71 (m, 1H), 3,48-3,45 (m, 2H), 2,69 (d, 11,7 Hz, 2H), 2,29-1,83 (m, 2H), 1,45-1,27 (m, 15H) .

Ejemplo de preparación 51: Preparación del dímero D24.

[0588] El dímero D24 se preparó mediante la reacción que se muestra a continuación.

[0589] (2R)-1-(benciloxi)-1-oxo-3-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]propan-2-il-(2S)-2-[[(terc-(2R)-1-(benciloxi)-3-(4-cianofenil)-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato (D24): En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, se colocó ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino]-4-fluoro-4-metilpentanoico (5,2 g, 19,75 mmol, 1,00 equiv), (2R)-3-(4-cianofenil)-2-hidroxipropanoato de bencilo (4,25 g, 15,11 mmol, 1,30 equiv), diclorometano (40 ml). A esto le siguió la adición de DCC (3,4 g, 16,48 mmol, 1,10 equiv), 4-dimetilaminopiridina (2 g, 16,37 mmol, 1,10 equiv) y HOBt (2,2 g, 16,28 mmol, 1,10 equiv) respectivamente en porciones con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 17 h a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron.El filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio lugar a 3,2 g (31 %) de (2R)-1-(benciloxi)-3-(4-cianofenil)-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonilo](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato como un sólido blanco. EM (EN, m/z): 527 (M+H).

Ejemplo de preparación 52: Preparación del dímero D25.

[0590] El dímero D25 se preparó mediante la reacción que se muestra a continuación.

[0591] Pentanoato de 2-(benciloxi)-2-oxoetil-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-metilo (D25): en un matraz de 250 ml de 3 bocas purgado y mantenido con atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de 2-hidroxiacetato de bencilo (3,5 g, 21,06 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (100 ml), ácido (2S)-2-[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino-4-metilpentanoico (5,2 g, 21,20 mmol, 1,00 equiv.). Esto fue seguido por la adición de DCC (5,21 g, 25,25 mmol, 1,20 equiv), HObT (3,42 g, 25,31 mmol, 1,20 equiv) y 4-dimetilaminopiridina (3,1 g, 25,37 mmol, 1,20 equiv), respectivamente, en porciones con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1: 20-1: 5). Esto dio lugar a 5,3 g (64 %) de (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-metilpentanoato de 2-(benciloxi)-2-oxoetilo en forma de aceite incoloro. EM (EN, m/z): 394 (M+H).

Ejemplo de preparación 53: Preparación del dímero D26.

[0593] (2R)-1-(benciloxi)-3-[3-fluoro-4-(oxan-4-il) fenil]-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-metilpentanoato (D26): En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-metilpentanoico (900 mg, 3,67 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (30 ml), (2S)-3-[3-fluoro-4-(oxan-4-il) fenil]-2-hidroxipropanoato de bencilo (620 mg, 1,73 mmol, 1,00 equiv.). Esto fue seguido por la adición de DCC (570 mg, 2,76 mmol, 1,10 equiv), HOBT (373 mg, 2,76 mmol, 1,10 equiv) y 4-dimetilaminopiridina (340 mg, 2,78 mmol, 1,10 equiv), respectivamente, en porciones con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1: 5). Esto dio lugar a 1,2 g (56 %) de (2R)1-(benciloxi)-3-[3-fluoro-4-(oxan-4-il)fenil]-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino]-4-metilpentanoato como aceite incoloro. EM (EN, m/z): 586 (M+H).

Ejemplo de preparación 54: Preparación del dímero D27.

[0594] El dímero D27 se preparó mediante la reacción que se muestra a continuación

[0595] (2R)-1-(benciloxi)-3-[4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)fenil]-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-metilpentanoato: en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, se colocó (2R)-3-[4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il) fenil]-2-hidroxipropanoato de bencilo (1,5 g, 4,15 mmol, 1,00 equiv), ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-metilpentanoico (1 g, 4,08 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (80 ml). Esto fue seguido por la adición de DCC (1,1 g, 5,33 mmol, 1,20 equiv), 4-dimetilaminopiridina (600 mg, 4,91 mmol, 1,20 equiv) y HOBT (700 mg, 5,18 mmol, 1,20 equiv), respectivamente, en porciones con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:15). Esto dio como resultado 1,7 g (70 %) de (2R)-1-(benciloxi)-3-[4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)fenil]-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-metilpentanoato en forma de aceite amarillo. EM (EN, m/z): 589 (M+H).

Ejemplo de preparación 55: Preparación del dímero D28.

[0597] (2R)-1-(benciloxi)-3-[3-fluoro-4-(oxan-4-il) fenil]-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato (D28): En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoico (700 mg, 2,66 mmol, 1,00 equiv.), DCM (30 ml), (2S)-3-[3-fluoro-4-(oxan-4-il) fenil]-2-hidroxipropanoato de bencilo (513 mg, 1,43 mmol, 1,00 equiv). Esto fue seguido por la adición de HOBT ^{( 2 62}mg, 1,94 mmol, 1,10 equiv), DCC (442 mg, 2,14 mmol, 1,10 equiv) y 4-dimetilaminopiridina (290 mg, 2,37 mmol, 1,10 equiv), respectivamente, en porciones con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1: 5). Esto dio lugar a 850 mg (53 %) de (2R)-1-(benciloxi)-3-[3-fluoro-4-(oxan-4-il) fenil]-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato como aceite incoloro. EM (EN, m/z): 604 (M+H).

Ejemplo de preparación 56: Preparación del dímero D29.

[0598] El dímero D29 se preparó mediante la reacción que se muestra a continuación.

[0599] (2R)-1-(benciloxi)-3-(4-terc-butilfenil)-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato (D29): en un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 1000 ml, se colocó una solución de ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoico (25 g, 94,95 mmol, 1,00 equiv.) en diclorometano (1000 ml), (2R)-3-(4-terc-butilfenil)-2-hidroxipropanoato de bencilo (30 g, 96,03 mmol, 1,00 equiv), DCC (40 g, 193,86 mmol, 2,00 equiv), HOBT (26 g, 192,42 mmol, 2,00 equiv), 4-dimetilaminopiridina (23,5 g, 192,35 mmol, 2,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente en un baño de hielo/sal. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1: 50~1: 10). Esto dio como resultado 50 g (94 %) de (2R)-1-(benciloxi)-3-(4-terc-butilfenil)-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato como aceite incoloro. EM (EN, m/z): 558 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCla): 6 7,35-7,27 (m, 7H), 7,12-7,09 (m, 2H), 5,27-4,62 (m, 4H), 3,15-3,09 (m, 2H), 2,69-2,61 (m, 3H), 2,20-1,82 (m, 2H), 1,61-1,31 (m, 24H).

Ejemplo de preparación 57: Preparación del dímero D30.

[0600] El dímero D30 se preparó mediante la reacción que se muestra a continuación.

[0601] (1R)-1-bencil-2-benciloxi-2-oxo-etil]-(2S)-2-[terc-butoxicarbonil(metil) amino]-4,4-dimetilpentanoato (D30): A una solución agitada de N-terc-butoxicarbonil-N-metil-gamma-metil-L-leucina (0,8 g, 3,1 mmol), R-2-hidroxi-3-fenilpropionato de bencilo (0,8 g, 3,1 mmol) y DMAP ( cat.) en 8 ml de DCM enfriado a 0°C, se añadió EDAC (1,0 g, 4,6 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche dejando que se calentara hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 70 ml de DCM, se lavó con 70 ml de agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/heptanos para obtener el compuesto objetivo como un sólido blanco. Rendimiento: 1,46 g, 95 %. 1H RMN (DMSO-d6): 6 7,28 (m, 10H), 5,28 (m, 1H), 5,12 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,89 (m, 0,5H), 4,63 (m, 0,5H), 3,17 (m, 1H)), 3,07 (m, 1H), 2,54 (m, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,41 (s, 5H), 1,35 (s, 4H).

Ejemplo de preparación 58: Preparación del dímero D31.

[0602] El dímero D31 se preparó mediante la reacción que se muestra a continuación.

[0603] (2R)-1-(benciloxi)-3-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(9H-fluoren-9-ilmetoxi) carbonil](metil) amino]-5,5,5-trifluoro-4-(trifluorometil) pentanoato (D31): En un matraz de fondo redondo de 8 ml, se colocó diclorometano (4 ml), ácido (2S)-2-[[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil](metil) amino]-5,5,5-trifluoro-4-(trifluorometil) pentanoico (200 mg, 0,42 mmol, 1,00 equiv), (2R)-2-hidroxi-3-[4-(morfolin-4-il) fenil] propanoato de bencilo (173 mg, 0,51 mmol, 1,20 equiv.). Esto fue seguido por la adición de HOBT (70 mg, 0,52 mmol, 1,20 equiv), DCC (104 mg, 0,50 mmol, 1,20 equiv) y 4-dimetilaminopiridina (62 mg, 0,51 mmol, 1,20 equiv), respectivamente, en porciones con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante CCF preparativa (EtOAc: 1:3). Esto dio como resultado 177 mg (53 %) de (2R)-1-(benciloxi)-3-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(9H-fluoren-9-ilmetoxi) carbonil](metil) amino]-5,5,5-trifluoro-4-(trifluorometil) pentanoato como un sólido blanquecino. EM (EN, m/z): 799 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCla): 7,81-7,78 (m, 2H), 7,65-7,60 (m, 2H), 7,48-7,28 (m, 11H), 7,10-7,00 (m, 2H), 5,29-5,26 (m, 1H), 5,21-5,17 (m, 2H), 5,13-4,94 (m, 1H), 4,60-4,50 (m, 3H), 4,32-4,18 (m, 1H), 4,01 (ancho, 4H), 3,20-3,07 (m, 6H), 2,70 (s, 3H), 2,45-2,33 (m, 1H), 2,14-1,96 (m, 1H).

Ejemplo de preparación 59: Preparación del dímero D32.

[0604] El dímero D32 se preparó mediante la reacción que se muestra a continuación.

[0605] (2R)-1-(benciloxi)-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino] propanoato (D32): En un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido con atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó tetrahidrofurano (100 ml), ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil) amino] propanoico (5 g, 24,60 mmol, 1,00 equiv.), (2S)-2-hidroxipropanoato de bencilo (4,43 g, 24,58 mmol, 1,00 equiv.), PPh3 (8,4 g, 32,03 mmol, 1,30 equiv.). A esto le siguió la adición de DEAD (5,6 g, 32,16 mmol, 1,30 equiv.) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:30-1:15). Esto dio lugar a 9 g (100 %) de (2R)-1-(benciloxi)-1-oxopropan-2-il (2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino]propanoato como un aceite incoloro. EM (EN, m/z): 366 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCls): ó 7,42-7,32 (m, 5H), 5,24-5,12 (m, 3H), 5,03 4,69 (m, 1H), 2,83-2,79 (m, 3H), 1,53-1,39 (m, 15H).

Ejemplo de preparación 60: Preparación del dímero D33.

[0606] El dímero D33 se preparó mediante la reacción que se muestra a continuación.

[0607] (2R)-1-(benciloxi)-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-3-metilbutanoato (D33): En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino]-3-metilbutanoico (2 g, 8,65 mmol, 1,00 equiv.), tetrahidrofurano (80 ml), (2S)-2-hidroxipropanoato de bencilo (1,6 g, 8,88 mmol, 1,00 equiv.), PPh3 (4,6 g, 17,54 mmol, 2,00 equiv.). A esto le siguió la adición de DEAD (3 g, 17,23 mmol, 2,00 equiv.) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/9). Esto dio como resultado 3,3 g (97 %) de (2R)-1-(benciloxi)-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil)amino]-3-metilbutanoato en forma de líquido rosa. e M (EN, m/z): 394 (M+H).

Ejemplo de preparación 61: Preparación del dímero D34.

[0609] Pentanoato de 2-(benciloxi)-2-oxoetil-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4,4-dimetilo (D34): en un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4,4-dimetilpentanoico (1 g, 3,86 mmol, 1,00 equiv), 2-hidroxiacetato de bencilo (770 mg, 4,63 mmol, 1,20 equiv.), diclorometano (25 ml). Esto fue seguido por la adición de DCC (950 mg, 4,60 mmol, 1,20 equiv), HOBt (630 mg, 4,66 mmol, 1,20 equiv) y 4-dimetilaminopiridina (570 mg, 4,67 mmol, 1,20 equiv), respectivamente, en porciones con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:9). Esto dio lugar a 1,15 g (73 %) de pentanoato de 2-(benciloxi)-2-oxoetil-(2S)-2-[[(tercbutoxi) carbonil](metil) amino]-4,4-dimetilo en forma de aceite incoloro. EM (EN, m/z): 408 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCla): ó 7,40-7,34 (m, 5H), 5,20 (s, 2H), 5,09-4,71 (m, 1H), 4,70-4,68 (m, 2H), 2,81-2,79 (m, 3H), 1,93-1,88 (m, 1H), 1,71-1,66 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 0,94 (s, 9H).

Ejemplo de preparación 62: Preparación del dímero D36.

[0610] El dímero D36 se preparó mediante la reacción que se muestra a continuación.

[0611] Butanoato de (2R)-1-(benciloxi)-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-3,3-dimetilo (D36): En un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-3,3-dimetilbutanoico (1,5 g, 6,11 mmol, 1,00 equiv.), tetrahidrofurano (40 ml), (2S)-2-hidroxipropanoato de bencilo (1,1 g, 6,10 mmol, 1,00 equiv.), PPh3 (1,92 g, 7,32 mmol, 1,20 equiv.). A esto le siguió la adición de DEAD (1,27 g, 7,29 mmol, 1,20 equiv.) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio lugar a 2 g (80 %) de butanoato de (2R)-1-(benciloxi)-1-oxopropan-2-il (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-3, 3-dimetilo en forma de aceite de color amarillo claro. EM (EN, m/z): 408 (M+H).

Ejemplo de preparación 63: Preparación del dímero D37.

[0613] (2R)-1-(benciloxi)-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino]pentanoato (D37): En un matraz de fondo redondo de 100 ml de 3 bocas purgado y mantenido con atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino] pentanoico (800 mg, 3,46 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (60 ml), (2S)-2-hidroxipropanoato de bencilo (623 mg, 3.46 mmol, 1.00 equiv), PPh3 (1,8 g, 6,86 mmol, 1,99 equiv.). A esto le siguió la adición de DEAD (1,20 g, 6,89 mmol, 2,00 equiv.) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/9). Esto dio como resultado 1,05 g (77 %) de (2R)-1-(benciloxi)-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino] pentanoato como un líquido incoloro. EM (EN, m/z): 394 (M+H).

Ejemplo de preparación 64: Preparación del dímero D38.

[0615] (2R)-1-(benciloxi)-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino]-3-metilpentanoato (D38): En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-3-metilpentanoico (4 g, 16,31 mmol, 1,00 equiv.), (2S)-2-hidroxipropanoato de bencilo (3,2 g, 17,76 mmol, 1,09 equiv.), tetrahidrofurano (100 ml), PPh3 (5,3 g, 20,21 mmol, 1,24 equiv.). A esto le siguió la adición de DEAD (4,1 g, 23,54 mmol, 1,44 equiv.) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1: 5). Esto dio lugar a 4,2 g (63 %) de (2R)-1-(benciloxi)-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino]-3-metilpentanoato en forma de aceite amarillo. EM (EN, m/z): 408 (M+H).

Ejemplo de preparación 65: Preparación del dímero D40.

[0616] El dímero D40 se preparó mediante la reacción que se muestra a continuación.

[0617] (2R)-1-(benciloxi)-3-[4-(4-fluorofenil) fenil]-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato (D40): en un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino]-4-fluoro-4-metilpentanoico (1,2 g, 4,56 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (30 ml), (2R)-3-[4-(4-fluorofenil) fenil]-2-hidroxipropanoato de bencilo (900 mg, 2,57 mmol, 1,00 equiv.). Esto fue seguido por la adición de 4-dimetilaminopiridina (500 mg, 4,09 mmol, 1,10 equiv), DCC (780 mg, 3,78 mmol, 1,10 equiv) y HOBT (510 mg, 3,77 mmol, 1,10 equiv), respectivamente, en porciones a 0 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio como resultado 2 g (74 %) de (2R)-1-(benciloxi)-3-[4-(4-fluorofenil) fenil]-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil)amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato como aceite incoloro. EM (EN, m/z): 596 (M+H).

Ejemplo de preparación 66: Preparación del dímero D41.

[0619] (2R)-1-(benciloxi)-3-[4-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)fenil]-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato (D41): En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, se colocó ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoico (542 mg, 2,06 mmol, 1,00 equiv.), (2R)3-[4-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)fenil]-2-hidroxipropanoato de bencilo (750 mg, 2,06 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (60 ml). Esto fue seguido por la adición de DCC (467 mg, 2,26 mmol, 1,10 equiv), 4-dimetilaminopiridina (276 mg, 2,26 mmol, 1,10 equiv) y HOBt (306 mg, 2,26 mmol, 1,10 equiv), respectivamente, en porciones a 0 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20). Esto dio lugar a 850 mg (68 %) de (2R)-1-(benciloxi)-3-[4-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il) fenil]-1-oxopropan-2-ilo-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato en forma de aceite amarillo. EM (EN, m/z): 610 (M+H).

Ejemplo de preparación 67: Preparación del dímero D42.

[0621] (2R)-1-(benciloxi)-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-3-(4-terc-butilfenil) propanoato (D42): En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó tetrahidrofurano (20 ml), ácido (2S)-2-[[(tercbutoxi)carbonil](metil)amino]-3-(4-terc-butilfenil)propanoico (1 g, 2,98 mmol, 1,00 equiv.), (2S)-2-hidroxipropanoato de bencilo (530 mg, 2,94 mmol, 1,00 equiv.), PPh3 (1 g, 3,81 mmol, 1,30 equiv.). A esto le siguió la adición de DEAD (670 mg, 3,85 mmol, 1,30 equiv) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1: 5). Esto dio lugar a 1,4 g (94 %) de (2R)-1-(benciloxi)-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil) amino]-3-(4-terc-butilfenil) propanoato como aceite incoloro. EM (EN, m/z): 498 (M+H).

Ejemplo de preparación 68: Preparación del dímero D43.

[0622] El dímero D43 se preparó mediante la reacción que se muestra a continuación.

[0623] (2R)-1-(benciloxi)-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino]-3-(4-fenilfenil) propanoato (D43): En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó tetrahidrofurano (10 ml), (2S)-2-[[(tercbutoxi)carbonil](metil)amino]-3-(4-fenilfenil)propanoato de bencilo (1 g, 2,24 mmol, 1,00 equiv.), (2^s)-2-hidroxipropanoato de bencilo (760 mg, 4,22 mmol, 1,88 equiv.), PPh3 (1,5 g, 5,72 mmol, 2,55 equiv.). A esto le siguió la adición de DEAD (960 mg, 5,51 mmol, 2,46 equiv.) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto dio lugar a 1,1 g (91 %) de (2R)-1-(benciloxi)-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino]-3-(4-fenilfenil) propanoato como aceite incoloro. EM (EN, m/z): 518 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCla): ó 7,58-7,30 (m, 14H), 5,27-5,15 (m, 3H), 4,96-4,91 (m, 1H), 3,36-3,30 (m, 1H), 3,06-2,82 (m, 1H), 2,78-2,71 (m, 3H), 1,55-1,52 (m, 3H), 1,46-1,22 (m, 12H).

Ejemplo de preparación 69: Preparación del dímero D44.

[0625] (2R)-1-(benciloxi)-3-[4-(morfolin-4-il) naftalen-1-il]-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato (D44): En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó (2R)-2-hidroxi-3-[4-(morfolin-4-il)naftalen-1-il] propanoato de bencilo (600 mg, 1,53 mmol, 1,00 equiv), ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil)amino]-4-fluoro-4-metilpentanoico (600 mg, 2,28 mmol, 1,49 equiv), diclorometano (20 ml). Esto fue seguido por la adición de HOBt (410 mg, 3,03 mmol, 1,98 equiv), 4-dimetilaminopiridina (370 mg, 3,03 mmol, 1,98 equiv) y DCC (470 mg, 2,28 mmol, 1,49 equiv), respectivamente, en porciones con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio lugar a 600 mg (61 %) de (2R)-1-(benciloxi)-3-[4-(morfolin-4-il) naftalen-1-il]-1-oxopropan-2-il (2S)- 2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato como aceite incoloro. EM (Eⁿ, m/z): 637 (M+H).

Ejemplo de preparación 70: Preparación del dímero D45.

[0626] El dímero D45 se preparó mediante la reacción que se muestra a continuación

[0627] (2R)-1-(benciloxi)-3-[4-(ciclohex-1-en-1-il)-3-fluorofenil]-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato (D45): En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó tetrahidrofurano (25 ml), (2S)-3-[4-(ciclohex-1-en-1-il)-3-fluorofenil]-2-hidroxipropanoato de bencilo (710 mg, 2,00 mmol, 1,00 equiv), ácido (2S)-2-[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino-4-fluoro-4-metilpentanoico (527 mg, 2,00 mmol, 1,00 equiv), PPh3 (790 mg, 3,01 mmol, 1,50 equiv.). A esto le siguió la adición de DEAD (517 mg, 2,97 mmol, 1,50 equiv.) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina desarrollada con acetato de etilo/PE (1/5). Esto dio lugar a 710 mg (59 %) de (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato de (2R)-1-(benciloxi)-3-[4-(ciclohex-1-en-1-il)-3-fluorofenil]-1-oxopropan-2-iío como aceite incoloro. EM (EN, m/z): 600 (M+H).

Ejemplo de preparación 71: Preparación del dímero D46.

[0628] El dímero D46 se preparó mediante la reacción que se muestra a continuación

[0629] (2R)-1-(benciloxi)-3-[4-(4,4-difluorociclohex-1-en-1-il)fenil]-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato (D46): En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó diclorometano (50 ml), (2R)-3-[4-(4,4-difluorociclohex-1-en-1-il)fenil]-2-hidroxipropanoato de bencilo (2 g, 5,37 mmol, 1,00 equiv), ácido (2S)-2-[(terc-butoxi) carbonil](metil)amino-4-fluoro-4-metilpentanoico (1,42 g, 5,39 mmol, 1,10 equiv.). A esto le siguió la adición de HOBT (870 mg, 6,44 mmol, 1,20 equiv.), en porciones. A esto se le añadió DCC (1,33 g, 6,45 mmol, 1,20 equiv), en porciones. A la mezcla se le añadió 4-dimetilaminopiridina (780 mg, 6,38 mmol, 1,20 equiv.), en porciones. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20-1:15). Esto dio lugar a 3,2 g (96 %) de (2R)-1-(benciloxi)-3-[4-(4,4-difluorociclohex-1-en-1-il) fenil]-1-oxopropan-2-ilo-(2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato como aceite incoloro. EM (En , m/z): 618 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCla): 6 7,36-7,34 (m, 5H), 7,26-7,25 (m, 2H), 7,14-7,11 (m, 2H), 5,89 (br, 1H), 5,29-5,23 (m, 1H), 5,18-5,06 (m, 2H), 4,89-4,78 (m, 1H), 3,17-3,10 (m, 2H), 2,77-2,65 (m, 7H), 2,23-1,97 (m, 2H), 1,59-1,15 (m, 17H).

Ejemplo de preparación 72: Preparación del dímero D47.

[0630] El dímero D47 se preparó mediante la reacción que se muestra a continuación

[0631] (2R)-1-(benciloxi)-1-oxo-3-[4-(trifluorometoxi) fenil] propan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato (D47): En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 ml, se colocó ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoico (3,1 g, 11,77 mmol, 1,00 equiv), (2R)-2-hidroxi-3-[4-(trifluorometoxi)fenil] propanoato de bencilo (4 g, 11,75 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (120 ml). Esto fue seguido por la adición de DCC (2,7 g, 13,09 mmol, 1,10 equiv), 4-dimetilaminopiridina (1,6 g, 13,10 mmol, 1,10 equiv) y HOBt (1,7 g, 12,58 mmol, 1,10 equiv), respectivamente, en porciones con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1: 10). Esto dio como resultado 3,5 g (51 %) de (2R)-1-(benciloxi)-1-oxo-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-il-(2S)-2-[[(tert-butoxi)carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato en forma de aceite amarillo. EM (EN, m/z): 586 (M+H); 1H r Mn (300 MHz, CDCla): ó 7,39-7,37 (m, 4H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,19-7,08 (m, 4H), 5,30-5,27 (m, 1H), 5,22-5,10 (m, 2H), 5,05-4,82 (m, 1H), 3,19-3,16 (m, 2H), 2,66 (d, J=22,5 Hz, 3H), 2,28-2,16 (m, 1H), 2,07-1,92 (m, 1H), 1,51-1,33 (m, 15H).

Ejemplo de preparación 73: Preparación del dímero D48.

[0632] El dímero D48 se preparó mediante la reacción que se muestra a continuación.

[0633] (2R)-1-(benciloxi)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-fluorofenil]-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato (D48): En un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó (2S)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-fluorofenil]-2-hidroxipropanoato de bencilo (700 mg, 1,96 mmol, ^{1 , 00}equiv.), ácido (²S)-²-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoico (776 mg, 2,95 mmol, 1,50 equiv), PPh³(1,03 g, 3,93 mmol, 2,00 equiv.), tetrahidrofurano (50 ml). A esto le siguió la adición de DEAD (684 mg, 3,93 mmol, 2,00 equiv.) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/4). Esto dio lugar a 950 mg (80 %) de (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato de (2R)-1-(benciloxi)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-fluorofenil]-1-oxopropan-2-ilo en forma de aceite de color amarillo claro. EM (EN, m/z): 602 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD³OD): ó 7,36-7,28 (m, 5H), 7,14-7,12 (m, 1H), 6,97-6,93 (m, 2H), 6,03 (ancho, 1H), 5,33-5,31 (m, 1H), 5,17-5,12 (m, 2H), 4,93-4,90 (m, 0,5H), 4,73-4,56 (m, 0,5H), 4,34-4,23 (m, 2H), 3,88-3,83 (m, 2H), 3,15-3,12 (m, 2H), 2,75-2,71 (m, 3H), 2,50 (ancho, 2H), 2,31-1,97 (m, 2H), 1,47-1,23 (m, 15H).

Ejemplo de preparación 74: Preparación del dímero D49.

[0635] (2R)-1-(benciloxi)-3-[4-(ciclohex-1-en-1-il)-3-fluorofenil]-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[ [(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato (D49): En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó tetrahidrofurano (25 ml), (2S)-3-[4-(ciclohex-1-en-1-il)-3-fluorofenil]-2-hidroxipropanoato de bencilo (710 mg, 2,00 mmol, 1,00 equiv), ácido (2S)-2-[(terc-butoxi) carbonil](metil)amino-4-fluoro-4-metilpentanoico (527 mg, 2,00 mmol, 1,00 equiv), PPh³(790 mg, 3,01 mmol, 1,50 equiv.). A esto le siguió la adición de DEAD (517 mg, 2,97 mmol, 1,50 equiv.) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina desarrollada con acetato de etilo/PE (1/5). Esto dio lugar a 710 mg (59 %) de (2R)-1-(benciloxi)-3-[4-(ciclohex-1-en-1-il)-3-fluorofenil]-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil)amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato como aceite incoloro. EM (EN, m/z): 600 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCla): ó 7,35-7,27 (m, 5H), 7,15-7,11 (m, 1H), 6,87-6,82 (m, 2H), 5,91 (br, 1H), 5,30-5,06 (m, 3H), 4,94-4,65 (m, 1H), 3,14-3,10 (m, 2H), 2,74-2,68 (m, 3H), 2,22-1,96 (m, 2H), 1,80-1,70 (m, 4H), 1,69-1,25 (m, 19H).

Ejemplo de preparación 75: Preparación del dímero D50.

[0636] El dímero D50 se preparó mediante el proceso que se muestra en el Esquema 29 a continuación.

[0638] (2S)-1-(benciloxi)-3-fluoropropan-2-ol: En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó una solución de (2R)-2-[(benciloxi)metil]oxirano (3 g, 18,27 mmol, 1,00 equiv.) en heptano (50 ml), TBABF (15 g, 3,00 equiv.), KHF²(3,2 g, 3,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 5 h a 130°C. A continuación, la reacción se detuvo mediante la adición de 200 ml de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con 3 x 50 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 3,1 g (92 %) de (2S)-1-(benciloxi)-3-fluoropropan-2-ol como un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCla): ó 7,41-7,29 (m, 5H), 4,61 (s, 2H), 4,60-4,51 (m, 1H), 4,39-4,36 (m, 1H), 4,13-4,00 (m, 1H), 3,64-3,54 (m, 2H); 19F RMN (300 MHz, CDCla: ó 232,19

[0639] (2S)-1-(benciloxi)-3-fluoropropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino]-4-metilpentanoato: En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se colocó diclorometano (200 ml), ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-metilpentanoico (14,6 g, 59,52 mmol, 1,10 equiv), (2S)-1-(benciloxi)-3-fluoropropan-2-ol (10 g, 54,29 mmol, 1,00 equiv), DCC (14 g, 67,85 mmol, 1.25 equiv), 4-dimetilaminopiridina (8 g, 65.48 mmol, 1,21 equiv), HOBT (8,8 g, 65,13 mmol, 1,20 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio lugar a 16 g (72 %) de (2S)-1-(benciloxi)-3-fluoropropan-2-il-(2S)-2-

[0640] (2S)-1-fluoro-3-hidroxipropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino]-4-metilpentanoato: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó metanol (30 ml), pentanoato de (2S)-1-(benciloxi)-3-fluoropropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-metilo (7 g, 17,01 mmol, 1,00 equiv.) y paladio sobre carbono (2 g). A la mezcla anterior se le añadió hidrógeno. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. Esto dio lugar a 5,3 g (97 %) de (2S)-1-fluoro-3-hidroxipropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil) amino]-4-metilpentanoato como aceite de color amarillo claro. EM EN, m/z : 322 M+H .

[0641] Ácido (2S)-2-[[(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-metilpentanoil] oxi]-3-fluoropropanoico (D50): En un matraz de fondo redondo de 1000 ml, se colocó agua (100 ml), cloroformo (150 ml), ACN (150 ml), (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil)amino]-4-metilpentanoato de (2S)-1-fluoro-3-hidroxipropan-2-ilo (6 g, 18,67 mmol, 1,00 equiv), RuCb (2,1 g), NaIO4 (20 g). La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. La solución resultante se extrajo con 3 x 50 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 60 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio lugar a 4,2 g (67 %) de ácido (2S)-2-[[(2S)-2-[[(tercbutoxi)carbonil](metil) amino]-4-metilpentanoil] oxi]-3-fluoropropanoico como un aceite amarillo. EM (Eⁿ, m/z): 236 (M+H- Boc); 1H RMN (300 MHz, CDCla): ó 5,42 (br, 1H), 4,92-4,63 (m, 3H), 2,85-2,82 (m, 3H), 1,83-1,53 (m, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,02-0,86 (m, 6H).

Ejemplo de preparación 76: Preparación del dímero D51.

[0642] El dímero D51 se preparó mediante la reacción que se muestra a continuación.

[0643] (2R)-1-(benciloxi)-3-[4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)fenil]-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-metilpentanoato (D51): en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, se colocó (2R)-3-[4-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il) fenil]-2-hidroxipropanoato de bencilo (1,5 g, 4,15 mmol, 1,00 equiv), ácido (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-metilpentanoico (1 g, 4,08 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (80 ml). Esto fue seguido por la adición de DCC (1,1 g, 5,33 mmol, 1,20 equiv), 4-dimetilaminopiridina (600 mg, 4,91 mmol, 1,20 equiv) y HOBT (700 mg, 5,18 mmol, 1,20 equiv), respectivamente, en porciones con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1: 15). Esto dio lugar a 1,7 g (70 %) de (2R)-1-(benciloxi)-3-[4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)fenil]-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-metilpentanoato en forma de aceite amarillo. EM (EN, m/z): 589 (M+H).

Ejemplo de preparación 77: Preparación del dímero D52.

[0645] [(1R)-1-bencil-2-benciloxi-2-oxo-etil]-(2S)-2-[terc-butoxicarbonil(metil)amino]-4,4-dimetilpentanoato (D52): solución agitada de N-terc-butoxicarbonil-N-metil-gamma-metil-L-leucina (0,8 g, 3,1 mmol), R-2-hidroxi-3-fenilpropionato de bencilo (0,8 g, 3,1 mmol) y DMAP (cat.) en 8 ml de DCM enfriado a 0°C se añadió EDAC (1,0 g, 4,6 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche dejando que se calentara a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 70 ml de DCM, se lavó con 70 ml de agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/heptanos para obtener el compuesto objetivo como un sólido blanco. Rendimiento: 1,46 g, 95 %. 1H RMN (DMSO-d 6): 57,28 (m, 10H), 5,28 (m, 1H), 5,12 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,89 (m, 0,5H), 4,63 (m, 0,5H), 3,17 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,54 (m, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,41 (s, 5H), 1,35 (s, 4H).

Ejemplo de preparación 78: Preparación del dímero D53.

[0647] [(1R)-2-benciloxi-1-metil-2-oxo-etil]-(2S)-2-[terc-butoxicarbonil(metil) amino]-4,4-dimetilpentanoato (D53): A una solución agitada de N-terc-butoxicarbonil-N-metil-gamma-metil-L-leucina (0,8 g, 3,1 mmol), L-lactato de bencilo (0,56 g, 3,1 mmol) y trifenilfosfina (1,0 g, 3,7 mmol) en 8 ml de THF enfriado a 0°C se añadió gota a gota una solución de azodicarboxilato de diisobutilo (0,76 g, 3,7 mmol) en 2 ml de THF y la mezcla se agitó durante la noche dejándola calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 100 ml de acetato de etilo, se lavó con 100 ml de agua, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y heptanos para obtener el compuesto objetivo como un aceite transparente. Rendimiento: 1,3 g (cuantitativo). 1H RMN (DMSO-d6): 57,36 (m, 5H), 5,16 (s, 2H), 5,09 (m, 1H), 4,90 (m, 0,5H), 4,69 (m, 0,5), 2,65 (s, 3H), 1,66 (m, 2H), 1,40 (m, 12H), 0,89 (m, 9H).

Ejemplo de preparación 79: Preparación del dímero D54.

[0649] [(1R)-2-benciloxi-1-[(6-morfolino-3-piridil) metil]-2-oxo-etil]-(2S)-2-[terc-butoxicarbonil(metil) amino]-4-fluoro-4-metil-pentanoato (D54): A una solución agitada de N-terc-butoxicarbonil-N-metil-gamma-fluoro-L-leucina (0,31 g, 1,2 mmol), R-2-hidroxi-3-[2-(4-morfolino)-5-piridil]propionato de bencilo (0,4 g, 1,2 mmol) y DMAP (cat.) en 5 ml de DCM enfriado a 0 °C se añadió EDAC (0,34 g, 1,8 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche dejándola calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 50 ml de DCM, se lavó con 50 ml de agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y heptanos para obtener el compuesto objetivo como un aceite transparente. Rendimiento: 0,56 g, 82 %. EM (IC, m/z): 588 (M+H).

Ejemplo de preparación 80: Preparación del dímero D55.

[0650] El dímero D55 se preparó mediante la reacción que se muestra a continuación.

[0651] [(1R)-2-benciloxi-2-oxo-1-[[6-(trifluorometil)-3-piridil]metil]etil]-(2S)-2-[terc-butoxicarbonil(metil) amino]-4-fluoro-4-metil-pentanoato (D55): A una solución agitada de N-terc-butoxicarbonil-N-metil-gamma-fluoro-L-leucina (0,46 g, 1,7 mmol), R-2-hidroxi-3-[2-(trifluoro-metil)-5-piridil] propanoato de bencilo (0,56 g, 1,7 mmol) y DMAP (cat.) en 6 ml de DCM enfriado a 0 °C se añadió EDAC (0,51 g, 2,6 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche dejándola calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 50 ml de DCM, se lavó con 50 ml de agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y heptanos para obtener el compuesto objetivo como un aceite transparente. Rendimiento: 0,80 g, 81 %. EM (CI, m/z): 571 (M+H); 1H RMN (CDCla): ó 8.52 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.26 (m, 3H), 5.33 (m, 1H), 5.12 (m, 2.5H), 4.87 (m, 0,5H), 3,26 (m, 2H), 2,66 (m, 3H), 2,22 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,58 (s, 2H), 1,49 (s, 4H), 1,38 (m, 9 H).

Ejemplo de preparación 81: Preparación del dímero D56.

[0653] [(1R)-2-benciloxi-2-oxo-1-[[6-(trifluorometil)-3-piridil] metil] etil]-(2S)-2-[terc-butoxicarbonil(metil) amino]-4-metil-pentanoato (D56): A una solución agitada de N-terc-butoxicarbonil-N-metil-gamma-fluoro-L-leucina (0,46 g, 1,7 mmol), R-2-hidroxi-3-[2-(trifluorometil)-5-piridil]propanoato de bencilo (0,56 g, 1,7 mmol) y DMAP (cat.) en 6 ml de DCM enfriado a 0 °C se añadió EDAC (0,51 g, 2,6 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche permitiendo que se caliente a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 50 ml de DCM, se lavó con 50 ml de agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y heptanos para obtener el compuesto objetivo como un aceite transparente. Rendimiento: 0,80 g, 81 %. EM (IC, m/z): 553 (M+H).

Ejemplo de preparación 82: Preparación del dímero D57.

[0654] El dímero D57 se preparó mediante el proceso que se muestra en el Esquema 30 a continuación.

Detalles experimentales

[0655]

[0656] (2S)-2-(trifluorometilsulfoniloxi) propanoato de bencilo: A una solución de (S)-lactato de bencilo (3,5 g, 17,5 mmol) y 2,6-lutidina (2,0 g, 18,4 mmol) en 100 ml de DCM enfriado a 0°C se añadió anhídrido tríflico (5,3 g, 18,4 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y heptanos para obtener el compuesto objetivo como un aceite rosa claro. Rendimiento: 3,8 g, 70 %. 1H RMN (CD²Cb): ó 7,38 (m, 5H), 5,29 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 1,71 (d, J =

[0657] N-[(1S)-1-(hidroximetil)-3-metil-butil]-N- metilcarbamato de terc-butilo: A una solución de N-boc-N-metil-(L) leucina (4,0 g, 16 mmol) en 20 ml de THF se añadieron 18 ml de complejo de borano-THF 1 M en THF y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla se inactivó con 10 ml de metanol y se concentró. El residuo se disolvió en 150 ml de acetato de etilo, se lavó con 100 ml de agua, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para obtener el compuesto objetivo como un aceite transparente. Rendimiento: 3,5 g, 93 %. 1H RMN (CD²Cl²): ó 4,19 (m, 1H), 3,50 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,86 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,39 (m, 1H), 1,1 (m, 1H), 0,92 (s, 3H), 0,91 (s, 3H)

[0658] (2R)-2-[(2S)-2-[terc-butoxicarbonil(metil)amino]-4-metilpentoxi] propanoato de bencilo (D57): A una solución de N-[(1S)-1-(hidroximetil)-3-metil-butil]-N-metilcarbamato de tec-butilo (2,8 g, 12 mmol) en 35 ml de THF bajo una atmósfera de nitrógeno enfriada a -78 °C se añadió gota a gota 7,6 ml de una solución 1,6 M de butil-litio en THF y la mezcla se agitó 30 min. permitiendo que se caliente a -20 °C. La mezcla se enfrió de nuevo a -78 °C y se trató gota a gota con una solución de (2S)-2-(trifluorometil-sulfoniloxi) propanoato de bencilo (3,8 g, 12 mmol) en 10 ml de THF y se agitó durante la noche dejándola calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 100 ml de agua y se extrajo en 100 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y heptanos para obtener el compuesto objetivo como un aceite transparente. Rendimiento: 0,35 g, 7,8 %. EM (CI, m/z): 294 (M+H-Boc); 1H RMN (CD²Cb): ó 7,33 (m, 5H), 5,16 (m, 1H), 4,73 (m, 3H), 4,07 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 2,69 (m, 3H), 1,44 (m, 15H), 0,91 (m, 6H).

Ejemplo de preparación 83: Preparación del compuesto 4-18

[0659]

[0660] El compuesto 4-18 se preparó de acuerdo con los Esquemas 31 a 33 que se muestran a continuación.

Ċ

181

1.

[0662] Ácido (2R)-2-[[(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoil] oxi]-3-[4-(trifluorometil) ácido fenil] propanoico. En un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y mantenido con hidrógeno, se colocó metanol (10 ml), 2R)-1-(benciloxi)-1-oxo-3-[4-(trifluorometil) fenil] propan-2-il (2S)-2-[[(tercbutoxi) carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato (3,5 g, 6,14 mmol, 1,00 equiv), Pd/C (500 mg, 0,40 equiv.). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio lugar a 2,8 g (95 %) de ácido (2R)-2-[[(2S)-2-[[(tercbutoxi) carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoil]oxi]-3-[4-(trifluorometil) fenil] propanoico (DC2) como un aceite de color amarillo claro. Em (EN, m/z): 480 (M+H).

2. Preparación de intermedio DA9

[0663]

[0664] (2R)-1-(benciloxi)-1-oxopropan-2-il-(2S)-4-metil-2-(metilamino) pentanoato: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó diclorometano (15 ml), (2R)-1-(benciloxi)-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-metilpentanoato (2,5 g, 6,13 mmol, 1,00 equiv.), ácido trifluoroacético (4 ml, 20,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El valor de pH de la solución se ajustó a 9 con bicarbonato de sodio (2 mol/l). La solución resultante se extrajo con 3 x 20 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 2 g (95 %) de (2R)-1-(benciloxi)-1-oxopropan-2-il (2S)-4-metil-2-(metilamino) pentanoato como un aceite incoloro.

3. Preparación del intermedio TP4-18

[0666] TA4-18: En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó diclorometano (30 ml), ácido (2R)-2-[[(2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino]-4-fluoro-4-metilpentanoil]oxi]-3-[4-(trifluorometil)fenil]propanoico (2 g, 4,17 mmol, 1,00 equiv), (2R)-1-(benciloxi)-1- oxopropan-2-il (2S)-4-metil-2-(metilamino) pentanoato (2 g, 6,51 mmol, 1,56 equiv.), BOP-Cl (2,2 g, 8,64 mmol, 2,00 equiv.), DIEA (1,1 g, 8,51 mmol, 2,04 equiv.) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio como resultado 2,8 g (87 %) de TP4-18 en forma de aceite amarillo.

4. Síntesis del intermedio TA4-18

[0668] TA4-18: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó diclormetano (15 ml), TP4-18 (700 mg, 0,91 mmol, 1,00 eq), ácido trifluoroacético (4 ml, 20,00 eq). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El valor de pH de la solución se ajustó a 9 con bicarbonato de sodio (2 mol/l). La solución resultante se extrajo con 3 x 30 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Esto dio como resultado 600 mg (99 %) de TA4-18 en forma de aceite amarillo.

5. Síntesis del intermedio TC4-18

[0670] TC4-18: En un matraz de fondo redondo de 50 ml purgado y mantenido con hidrógeno, se colocó metanol (10 ml), TP4-18 (700 mg, 0,91 mmol, 1,00 equiv), paladio sobre carbono (70 mg, 0,40 equiv.). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío para producir TC4-18 (610 mg, 98 %) en forma de un sólido de color blanco.

6. Síntesis de OP4-18

[0672] OP4-18: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó diclorometano (20 ml), TC4-18 (700 mg, 1,03 mmol, 1,00 equiv), TA4-18 (700 mg, 1,05 mmol, 1,00 equiv.), BOP-Cl (530 mg, 2,08 mmol, 2,02 equiv.), DIEA (270 mg, 2,09 mmol, 2,03 equiv.) a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. El residuo se concentró al vacío y se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1: 2) para producir OP4-18 (500 mg, 36 %) como un aceite amarillo claro.

7. Síntesis del intermedio OA4-18

[0673]

[0674] OA4-18: En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó diclorometano (10 ml), intermedio OP4-18 (600 mg, 0,45 mmol, 1,00 equiv), ácido trifluoroacético (4 mg, 0,04 mmol, 20,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El valor de pH de la solución se ajustó a 9 con bicarbonato de sodio (2 mol/l). La solución resultante se extrajo con 3 x 30 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 520 mg (94 %) de OA4-18 como un aceite de color amarillo claro.

Síntesis del intermedio OAC4-18

(15 ml), intermedio 4-18-9 (400 mg, 0,33 mmol, 1,00 equiv), paladio sobre carbono (100 mg, 0,60 equiv.). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 340 mg (92 %) de OAC4-18 como un sólido incoloro.

9. Preparación del compuesto 4-18

[0677]

[0678] 4-18: En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se colocó OAC4-18 (300 mg, 0,26 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (50 ml), BOP-Cl (168 mg, 0,66 mmol, 2,00 equiv), DIEA (85 mg, 0,66 mmol, 2,50 equiv) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante Prep-HPLC con las siguientes condiciones: columna, SunFire Prep C18 5um 19 x 150 mm; fase móvil, agua (contiene 0,05 % de ácido trifluoroacético) y CH³CN; Gradiente: 75 % a 88 % en 8 min; Detector, 254 nm. Esto dio como resultado 101,1 mg (34 %) de 4-18 como un sólido blanco. (ES, m/z): 1120,5 (calculado, M), 1121,5 (encontrado, M+H) 1H RMN (300 MHz, CDCla): ó 7,58-7,56 (m, 4H), 7,39-7,28 (m, 4H), 5,76 5,70 (m, 2H), 5,42-5,15 (m, 5H), 4,51 (m, 1H), 3,2-3,07 (m, 4H), 3,01 (m, 2H), 2,88-2,76 (m, 10H), 2,21-1,91 (m, 4H), 1,70-1,66 (m, 2H), 1,52-1,27 (m, 19H), 1,17- 0,80 (m, 15H). [a] = -50,08 ° (27,2 °C, C 0,86 g/100 ml en MeOH).

Ejemplo de preparación 84: Preparación del compuesto 6-18

[0679]

[0680] El compuesto 6-18 se preparó de forma similar al compuesto 4-18 según los esquemas 34 a 36 que se muestran a continuación.

Esquema 34

E sq u em a 35

E squem a 36

[0682] (2R)-1-(benciloxi)-3-[4-(morfolin-4-il) fenil]-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato. En un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, 0 °C, se colocó diclorometano (50 ml), (2R)-2-hidroxi-3-[4-(morfolin-4-il)fenil] propanoato de bencilo (2,72 g, 7,97 mmol, 1,00 equiv.), ácido (2S)-2-[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino-4-fluoro-4-metilpentanoico (2,1 g, 7,98 mmol, 1,00 equiv), Ho Bt (1,2 g, 8,89 mmol, 1,10 equiv), DCC (1,8 g, 8,74 mmol, 1,10 equiv), 4-dimetilaminopiridina (1,1 g, 9,00 mmol, 1,10 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10-1:5). Esto dio lugar a 3, 5 g (75 %) de (2R)-1-(benciloxi)-3-[4-(morfolin-4-il) fenil]-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(tercbutoxi)carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato como un aceite incoloro.

2. Síntesis de DC8

[0684] Ácido (2R)-2-[[(2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino]-4-fluoro-4-metilpentanoil]oxi]-3-[4-(morfolin-4-il)fenil] propanoico: en un matraz de fondo redondo de 50 ml purgado y mantenido con hidrógeno, se colocó acetato de etilo (10 ml), Pd/C (130 mg), (2R)-1-(benciloxi)-3-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(tercbutoxi) carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato (650 mg, 1,11 mmol, 1,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio lugar a 540 mg (98 %) de ácido (2R)-2-[[(2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoil] oxi]-3-[4-(morfolin-4-il) fenil] propanoico como un sólido blanco.

3. Síntesis de DA9

[0686] (2R)-1-(benciloxi)-1-oxopropan-2-il-(2S)-4-metil-2-(metilamino) pentanoato: En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó dioxano/HCl (10 ml), (2R)-1-(benciloxi)-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-metilpentanoato (460 mg, 1,13 mmol, 1,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de 10 ml de NaHCO3 (ac.). La solución resultante se extrajo con 3 x 20 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 5 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 340 mg (98 %) de (2R)-1-(benciloxi)-1-oxopropan-2-il-(2S)-4-metil-2-(metilamino) pentanoato (DA9) como un aceite incoloro.

4. Síntesis de TP6-18

[0687]

[0688] TP6-18: En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocó diclorometano (10 ml), ácido (2R)-2-[[(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoil] oxi]-3-[4-(morfolin-4-il) fenil] propanoico (540 mg, 1,09 mmol, 1,00 equiv), (2R)-1-(benciloxi)-1-oxopropan-2-il-(2S)-4-metil-2-(metilamino)pentanoato (DC8, 340 mg, 1,11 mmol, 1,00 equiv), b Op -CI (554 mg, 2,18 mmol, 2,00 equiv). A esto le siguió la adición de DIEA (280 mg, 2,17 mmol, 2,00 equiv.) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante CCF preparativa (EA:PE = 1:2). Esto dio como resultado 510 mg (60 %) de TP6-18 como un aceite incoloro.

5. Síntesis de TC6-18

[0690] TC6-18: En un matraz de fondo redondo de 50 ml purgado y mantenido con hidrógeno, se colocó acetato de etilo (10 ml), Pd/C (52 mg), TP6-18 (260 mg, 0,33 mmol, 1,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 230 mg (100 %) de TC6-18 como un sólido blanco.

6. Síntesis de TA6-18

[0691]

[0692] TA6-18: En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó dioxano/HCl (10 ml), TP6-18 (250 mg, 0,32 mmol, 1,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de 10 ml de NaHCO3 (ac.). La solución resultante se extrajo con 3 x 20 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 5 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 215 mg (99 %) de TA6-18 como un aceite incoloro.

7. Síntesis de OP6-18

[0693]

[0694] OP6-18: En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó diclorometano (10 ml), TC6-18 (218 mg, 0,31 mmol, 1,00 equiv), TA6-18 (215 mg, 0,31 mmol, 1,00 equiv), BOP-Cl (159 mg, 0,62 mmol, 2,00 equiv). A esto le siguió la adición de DIEA (80 mg, 0,62 mmol, 2,00 equiv.) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante CCF preparativa (EA:PE 1:1). Esto dio como resultado 280 mg (66 %) de OP6-18 como un sólido blanco.

8. Síntesis de OA6-18

[0695]

[0696] OA6-18: En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó dioxano/HCl (10 ml), OP6-18 (280 mg, 0,21 mmol, 1,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de 10 ml de NaHCO3 (ac.). La solución resultante se extrajo con 3 x 20 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 5 ml de salmuera. La fase de DCM se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio lugar a 250 mg (96 %) de OA6-18 como un aceite incoloro.

9. Síntesis de OAC6-18

[0698] OAC6-18: En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó hidrógenoacetato de etilo (10 ml), Pd/C (50 mg), OA6-18 (250 mg, 0,20 mmol, 1,00 equiv). El matraz se evacuó y se lavó tres veces con hidrógeno, seguido de un lavado con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio lugar a 200 mg (86 %) de OAC6-18 como un sólido blanco.

10. Síntesis de 6-18

[0699]

[0700] 6-18: En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó diclorometano (100 ml), OAC6-18 (200 mg, 0,17 mmol, 1,00 equiv), BOP-Cl (86 mg, 0,34 mmol, 2,00 equiv). A esto le siguió la adición de DIEA (44 mg, 0,34 mmol, 2,00 equiv.) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones Columna: SunFire Prep C18 5 um 19 * 150 mm; fase móvil: agua (contiene ácido fórmico al 0,1 % y CH³CN; Gradiente: 15 % a 25 % en 4 min, 25 % a 60 % en 6 min; Velocidad de flujo: 15 ml/min; Longitud de onda del detector UV: 254 nm Esto dio como resultado 45,6 mg (23 %) de 6-18 como un sólido blanco (ES, m/z): 1154,6 (calculado, M), 1156,0 (encontrado, M+H). 1H RMN: (300 MHz, CD³OD): ó 7,21-7,16 (m, 4H), 6,95 6,91 (m, 4H), 5,83-5,10 (m, 7H), 4,97-4,90 (m, 1H), 3,91-9,79 (m, 8H), 3,18-2,81 (m, 24H), 2,41-2,02 (m, 4H), 1,83 1,31 (m, 21H), 1,2-0,75 (m, 15H), [a] =-62° (27,2 °C, C0,528 g/100 ml en MeOH).

Ejemplo de preparación 85: Preparación del compuesto 7-27:

[0701]

[0702] El compuesto 7-27 se preparó de acuerdo con los Esquemas 37-39 a continuación:

Esquema 37

E sq u em a 39

Detalles experimentales

[0704] Ácido (2R)-2-[[(2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino]-4-metilpentanoil]oxi]-3-[4-(oxan-4-il)fenil] propanoico: En un matraz de fondo redondo de 500 ml purgado y mantenido con hidrógeno, se colocó metanol (50 ml), (2R)-1-(benciloxi)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)fenil]-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil) amino]-4-metil pentanoato (7 g, 12,37 mmol, 1,00 equiv.), paladio sobre carbono (2 g, 0,60 equiv.). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio lugar a 5 g (85 %) de ácido (2R)-2-[[(2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino]-4-metilpentano¡l]ox¡]-3-[4-(oxan-4-¡l) fenil] propanoico como un aceite amarillo claro, MS (ES, m/z): 478 (M+H).

[0705] (2R)-1-(benciloxi)-1-oxopropan-2-il-(2S)-4-metil-2-(metilamino) pentanoato: En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó diclorometano (25 ml), (2R)-1-(benciloxi)-1-oxopropan-2-il (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil)amino]-4-metilpentanoato (5,0 g, 12,27 mmol, 1,00 equiv.), ácido trifluoroacético (6 ml, 20,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El valor de pH de la solución se ajustó a 9 con bicarbonato de sodio (2 mol/l). La solución resultante se extrajo con 3 x 20 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 3,6 g (95 %) de (2R)-1-(benciloxi)-1-oxopropan-2-il(2S)-4-metil-2-(metilamino) pentanoato como aceite

[0706] TP7-27: En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó ácido (2R)-2-[[(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4- metilpentanoil] oxi]-3-[4-(oxan-4-il) fenil] propanoico (6 g, 12,56 mmol, 1,00 equiv), (2R)-1-(benciloxi)-1-oxopropan-2-il-(2S)-4-metil-2-(metilamino) pentanoato (5 g, 16,27 mmol, 1,00 equiv), BOP-Cl (6,4 g, 25,14 mmol, 2,00 equiv), DIEA (3,2 g, 24,76 mmol, 1,97 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio como resultado 4,5 g (47 %) de TP7-27 como aceite amarillo, EM (ES, m/z): 767 (M+H).

[0707] TC7-27: En un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y mantenido con hidrogeno, se coloco TP7-27 (4,6 g, 6,00 mmol, 1,00 equiv), paladio sobre carbono (2 g, 0,50 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 4,0 g (99 %) de TC7-27 como un sólido, EM (ES, m/z): 677 (M+H).

[0708] TA7-27: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó TP7-27 (4,8 g, 6,26 mmol, 1,00 equiv), ácido trifluoroacético (5 ml, 20,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El valor de pH de la solución se ajustó a 9 con bicarbonato de sodio (2 mol/l). La solución resultante se extrajo con 3 x 30 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 4,0 g (96 %) de TA7-27 como un aceite amarillo claro, EM (ES, m/z): 677 (M+H).

[0709] OP7-27: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó TA7-27 (4,2 g, 6,30 mmol, 1,00 equiv), TC7-27 (4,0 g, 5,91 mmol, 1,00 equiv), BOP-Cl (3,1 g, 12,18 mmol, 1,93 equiv.), DIEA (1,7 g, 13,15 mmol, 2,09 equiv.). La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio como resultado 3,5 g (42 %) de OP7-27 como un sólido blanco, EM (ES, m/z): 1326 (M+H).

[0710] OA7-27: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocaron OP7-27 (3,5 g, 2,64 mmol, 1,00 equiv), ácido trifluoroacético (5 ml, 20,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El valor de pH de la solución se ajustó a 9 con bicarbonato de sodio (2 moll). La mezcla resultante se lavó con 3 x 30 ml de DCM. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 3,1 g (96 %) de OA7-27 como un sólido blanco, EM (ES, m/z): 1226 (M+H).

[0711] OAC7-27: En un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y mantenido con hidrógeno, se colocó OC7-27 (3,1 g, 2,53 mmol, 1,00 equiv), paladio sobre carbono (1,5 g, 0,50 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 2,7 94 % de OAC7-27 como un sólido blanco, EM ES, m/z : 1136 M+H .

[0712] 7-27: En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se colocó OAC7-27 (2,7 g, 2,38 mmol, 1,00 equiv), BOP-Cl (2 g, 7,86 mmol, 2,00 equiv), DIEA (1 g, 7,74 mmol, 3,25 equiv.). La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones: SunFire Prep C18 5 um 19 * 150 mm; fase móvil, agua (contiene 0,05 % de ácido trifluoroacético) y CH³CN; Gradiente: 87 % a 90 % en 8 min; Velocidad de flujo: 20 ml/min; Longitud de onda del detector UV: 254 nm. Esto dio como resultado 350,1 mg (13 %) de 7-27 como un sólido blanco. EM (EN, m/z): 1116,7 (calculado, M), 1118,0 (encontrado, M+H); 1H RMN (300 MHz, CD³OD): ó 7,26 - 7,24 (m, 8H), 5,81 - 5,73 (m, 2H), 5,55 - 5,43 (m, 5H), 4,88 (m, 1H), 4,06 - 4,03 (m, 4H), 3,56- 3,53 (m, 4H), 3,35 - 3,08 (m, 4H), 2,95 - 2,93 (m, 7H), 2,87 - 2,80 (m, 7H), 1,81 - 1,37 (m, 22H), 1,07 - 0,81 (m, 28H).

Ejemplo de preparación 86: Preparación del compuesto 18-19

[0713]

[0714] El compuesto 18-19 se preparó de acuerdo con los esquemas 40-42.

Esquema 40

Esquema 41

E s q u e m a 42

Detalles experimentales

[0715]

[0716] Ácido (2R)-2-[[(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-metilpentanoil] oxi]-3-(4-terc-butilfenil) propanoico: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó (2R)-1-(benciloxi)-3-(4-terc-butilfenil)-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil)amino]-4-metilpentanoato (1 g, 1,85 mmol, 1,00 equiv.), paladio sobre carbono (200 mg), metanol (30 ml). A lo anterior se le introdujo gas hidrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. Esto dio lugar a 830 mg (100 %) de ácido (2R)-2-[[(2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil) amino]-4-metilpentanoil]oxi]-3-(4-

[0717] Ácido (2R)-2-[[(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-metilpentanoil] oxi]-3-(4-terc-butilfenil) propanoico: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-metilpentanoato de (2R)-1-(benciloxi)-3-(4-terc-butilfenil)-1-oxopropan-2-ilo (1 g, 1,85 mmol, 1,00 equiv.), paladio sobre carbono (200 mg), metanol (30 ml). A lo anterior se le introdujo gas hidrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. Esto dio lugar a 830 mg (100 %) de ácido (2R)-2-[[(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-metilpentanoil] oxi]-3-(4-

[0718] TP18-19: En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, se colocó ácido (2R) 2-[[(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-metilpentanoil]oxi]-3-(4-terc-butilfenil)propanoico (1 g, 2,22 mmol, 1,00 equiv.), (2S)-4-fluoro-4-metil-2-(metilamino)pentanoato de (2R)1-(benciloxi)-1-oxopropan-2-ilo (760 mg, 2,34 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (100 ml). A esto le siguió la adición de BOP-Cl (1,2 g, 4,71 mmol, 2,00 equiv.) en porciones y DIEA (603 mg, 4,67 mmol, 2,00 equiv.) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. La mezcla de residuos se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1: 5). Esto dio como resultado 900 mg (53 %) de TP18-19 como aceite amarillo. EM (EN, m/z): 757 (M+H).

[0719] TC18-19: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó TP18-19 (450 mg, 0,59 mmol, 1,00 equiv), paladio sobre carbono (200 mg) y metanol (40 ml). A lo anterior se le introdujo hidrógeno gaseoso. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. Esto dio como resultado 420 mg (en bruto) de TC18-19 como un sólido blanco. EM (EN, m/z):

667 (M+H).

[0720] TA18-19: En un matraz de fondo redondo de 100 ml de 3 bocas, se colocó TP18-19 (450 mg, 0,59 mmol, 1,00 equiv), dioxano (16 ml), a lo anterior se le introdujo HCl(g). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El valor de pH de la solución se ajustó a 8 con bicarbonato de sodio (Sat.). La solución resultante se extrajo con 3 x 15 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con 3 x 20 ml de salmuera. La fase orgánica se recogió y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 400 mg (en bruto) de TA18-19 en forma de aceite amarillo. EM (EN, m/z): 657 (M+H).

[0721] OP18-19: En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, se colocó TC18-19 (406 mg, 0,61 mmol, 1,00 equiv), TA18-19 (400 mg, 0,61 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (25 ml). Esto fue seguido por la adición de BOP-Cl (311 mg, 2,00 equiv.) en porciones y DIEA (157,4 mg, 1,22 mmol, 2,00 equiv.) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3). Esto dio como resultado 460 mg (58 %) de OP18-19 en forma de aceite amarillo. EM (EN, m/z): 1306 (M+H).

[0722] OA18-19: En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, se colocó OP18-19 (460 mg, 0,35 mmol, 1,00 equiv), dioxano (15 ml). A lo anterior se le añadió HCl(g). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El valor de pH de la solución se ajustó a 8 con bicarbonato de sodio (Sat.). La solución resultante se extrajo con 3 x 20 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con 3 x 30 ml de salmuera. La fase orgánica se recogió y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 350 mg (82 %) de OA18-19 en forma de aceite amarillo. EM (EN, m/z): 1206 (M+H).

[0723] OAC18-19: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocaron OC18-19 (350 mg, 0,29 mmol, 1,00 equiv), paladio sobre carbono (300 mg), y metanol (30 ml). A lo anterior, se introdujo gas hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. Esto dio como resultado 300 mg (93 %) de OAC18-19 como un sólido blanco. EM (EN, m/z): 1116 (M+H).

[0724] 18-19: En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml, se colocó OAC18-19 (300 mg, 0,27 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (300 ml). A esto le siguió la adición de BOP-Cl (137,2 mg, 0,54 mmol, 2,00 equiv.) en porciones y DIEA (69,4 mg, 0,54 mmol, 3,00 equiv.) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativo con las siguientes condiciones: Columna, SunFire Prep C18 5 um 19 * 150 mm; fase móvil, agua y CH³CN; Gradiente: 90 % a 95 % en 20 min; Detector, 220 nm. Esto dio como resultado 37,4 mg (13 %) de 18-19 como un sólido blanco. EM (EN, m/z): 1096,7 (calculado, M), 1098,0 (encontrado, M+H); 1H-RMN (CD³OD, 300 MHz) S: 7,50-7,30 (m, 4H), 7,30-7,21 (m, 4H), 5,90-5,10 (m, 7H), 4,87-4,70 (m, 1H), 3,34-2,80 (m, 16H), 2,50-1,92 (m, 4H), 1,71-1,20 (m, 40H), 1,10-0,80 (m, 14H); [a] =-45,82 ° (27,2 °C, 0,625 g/100 ml en MeOH).

Ejemplo de preparación 87: Preparación del compuesto 7-18

[0725]

[0726] El compuesto 7-18 se preparó de acuerdo con los Esquemas 43-45 a continuación:

E sq u em a 44

E sq u em a 45

Detalles experimentales

[0727]

[0728] Ácido (2R)-2-[[(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil)amino]-4-fluoro-4-metilpentanoil]oxi]-3-[4-(oxan-4-il)fenil] propanoico. En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó paladio sobre carbono (1,8 g), acetato de etilo (150 ml), (2R)-1-(benciloxi)-3-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)fenil]-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato (8,8 g, 15,08 mmol, 1,00 equiv). El matraz se evacuó y se lavó tres veces con nitrógeno, seguido de un lavado con hidrógeno. La mezcla se agitó 2 h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio lugar a 7 g (en bruto) de ácido (2R)-2-[[(2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoil] oxi]-3-[4-(oxan-4-il) fenil] propanoico como un sólido blanco. EM (EN, m/z): 496 (M+H).

[0729] (2S)-4-metil-2-(metilamino)pentanoato de (2R)-1-(benciloxi)-1-oxopropan-2-ilo. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó dioxano/HCl (10 ml), (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil)amino]-4-metilpentanoato de (2R)-1-(benciloxi)-1-oxopropan-2-ilo (460 mg, 1,13 mmol, 1,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se detuvo mediante la adición de 10 ml de NaHCO3.(aq). La solución resultante se extrajo con 3 x 20 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 5 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 340 mg (98 %) de (2S)-4-metil-2-(metilamino) pentanoato de (2R)-1-(benciloxi)-1-

[0730] TP7-18: En un matraz de fondo redondo de 8 ml, se colocó diclorometano (80 ml), ácido (2R)-2-[[(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoil]oxi]-3-[4-(oxan-4-il) fenil] propanoico (3,8 g, 7,67 mmol, 1,00 equiv), (2S)-4-metil-2-(metilamino)pentanoato de (2R)-1-(benciloxi)-1-oxopropan-2-ilo (2,8 g, 9,11 mmol, 1,20 equiv.). A esto le siguió la adición de BOP-Cl (3,9 g, 15,32 mmol, 2,00 equiv.) en porciones a 0°C. A esto se le añadió DIEA (3 g, 23,22 mmol, 3,00 equiv.) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó en 200 ml de DCM y se lavó con salmuera 50 ml x 3. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10-1:3). Esto dio como resultado 4,5 g (75 %) de TP7-18 como un sólido blanco. EM (EN, m/z): 785 (M+H).

[0731] TC7-18: A una solución de TP7-18 (1 g, 1,27 mmol, 1,00 equiv) en acetato de etilo (10 ml) se colocó paladio sobre carbono (200 mg). El matraz se evacuó y se lavó tres veces con nitrógeno, seguido de un lavado con hidrógeno. La mezcla se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 880 mg (en bruto) de TC7-18 como un sólido blanco. EM (EN, m/z): 695 (M+H).

[0732] TA7-18: En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocaron cloruro de hidrógeno en dioxano (10 ml), TP7-18 (500 mg, 0,64 mmol, 1,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 470 mg (en bruto) de TA7-18 como aceite incoloro. EM (EN, m/z): 685 (M+H).

[0733] OP7-18: A una solución de TC7-18 (440 mg, 0,63 mmol, 1,00 equiv), TA7-18 (433 mg, 0,63 mmol, 1,00 equiv) en diclorometano (8 ml) se colocó BOP-Cl ( 403 mg, 1,58 mmol, 2,00 equiv) en porciones a 0 °C. A esto le siguió la adición de DIEA (408 mg, 3,16 mmol, 4,00 equiv.) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó en 50 ml de DCM y se lavó con salmuera 10 ml x 3. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5-1:1). Esto dio como resultado 760 mg (88 %) de OP7-18 como un sólido blanco. EM (EN, m/z): 1384 (

[0734] OC7-18: A una solución de OP7-18 (760 mg, 0,56 mmol, 1,00 equiv) en acetato de etilo (10 ml) se colocó paladio sobre carbono (150 mg). El matraz se evacuó y se lavó tres veces con nitrógeno, seguido de un lavado con hidrógeno. La mezcla se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. Esto dio como resultado 710 mg (100 %) de OC7-18 como un sólido blanco. EM (EN, m/z): 1262 (Ms H- Boc).

[0735] OAC7-18: En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocaron cloruro de hidrógeno/dioxano (10 ml), OC7-18 (710 mg, 0,56 mmol, 1,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 678 mg (en bruto) de OAC7-18 como un sólido

[0736] 7-18: A una solución de OAC7-18 (500 mg, 0,43 mmol, 1,00 equiv) en diclorometano (40 ml) se añadió BOP-Cl (217 mg, 0,85 mmol, 2,00 equiv) en porciones a 0 °C. A esto le siguió la adición de DIEA (275 mg, 2,125 mmol, 5,00 equiv.) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se diluyó en 50 ml de DCM y se lavó con salmuera 10 ml x 3. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante Flash-Prep-HPLC con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna, C18; fase móvil, CH³CN/H²O = 50 % aumentando a CH³CN/H²O = 80 % en 20 min; Detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 294 mg (60 %) de 7-18 como un sólido blanco. EM (EN, m/z): 1152,6 (calculado, M), 1154,0 (encontrado, M+H); 1H RMN (300 MHz, CD³OD³): 57,28 7,22 (m, 8H), 5,73-5,24 (m, 7H), 4,88 (m, 1H), 4,06-4,02 (d, J = 11,1Hz, 4H), 3,60-3,52 (m, 4H), 3,33-3,31 (m, 4H), 3,11-2,80 (m, 14H), 2,30-1,91 (m, 4H), 1,80-1,63 (m, 12H), 1,51-1,29 (m, 17H), 0,97-0,82 (m, 15H); [a] =-61,3 ° (T=24,7 °C, C= 0,82 g/100 ml en MeOH).

Ejemplo de preparación 88: Preparación del compuesto 7-32:

[0737]

[0738] El compuesto 7-32 se preparó de acuerdo con los Esquemas 46-48 a continuación.

Esquema 47

Ċ

216

Detalles experimentales

[0739]

[0740] (2S)-4,4-dimetil-2-(metilamino) pentanoato de(2R)-1-(benciloxi)-1-oxopropan-2-ilo: En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se colocó cloruro de hidrógeno (gas) en dioxano (200 ml), (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil)amino]-4,4-dimetil-pentanoato de (2R)-1-(benciloxi)-1-oxopropan-2-ilo (23 g, 54,56 mmol, 1,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio lugar a 26 g (en bruto) de (2S)-4,4-dimetil-2-(metilamino)pentanoato de (2R)-1-(benciloxi)-1-oxopropan-2-ilo como un sólido blanco. EM (EN, m/z): 322 (M+H).

[0741] TP7-32: En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml, se colocó diclorometano (400 ml), (2R)-1-(benciloxi)-1-oxopropan-2-il-(2S)-4,4-dimetil-2-(metilamino) pentanoato (14 g, 43,56 mmol, 1,00 equiv.), ácido (2R)-2-[[(2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino]-4-fluoro-4-metilpentanoil] oxi]-3-[4-(oxan-4-il) fenil] propanoico (21,58 g, 43,54 mmol, 1,00 equiv.). A esto le siguió la adición de BOP-Cl (22 g, 86,42 mmol, 2,00 equiv.) en porciones a 0°C. A esto se le añadió DIEA (22 g, 170,23 mmol, 4,00 equiv.) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10-1:5). Esto dio lugar a 32 g (92 %) de TP7-32 como aceite incoloro. EM EN, m/z : 799 M+H .

[0742] TC7-32: En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se colocó paladio sobre carbono (3,2 g), acetato de etilo (300 ml), TP7-32 (16 g, 20,03 mmol, 1,00 equiv). El matraz se evacuó y se lavó tres veces con nitrógeno, seguido de un lavado con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. Esto dio como resultado 14 g (99 %) de TC7-32 como un sólido blanco. EM (EN, m/z): 709 (M+H).

[0743] TA7-32: En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se colocaron cloruro de hidrógeno en dioxano (300 ml), TP7-32 (16 g, 20,03 mmol, 1,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 15 g (en bruto) de TA7-32 como un sólido blanco. EM (EN, m/z): 699 (M+H).

[0744] OP7-32: En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se colocó diclorometano (400 ml), TA7-32 (14 g, 20,03 mmol, 1,00 equiv), TC7-32 (13,8 g, 19,47 mmol, 1,00 equiv). A esto le siguió la adición de BOP-Cl (10 g, 39,28 mmol, 2,00 equiv.) en porciones a 0°C. A esto se le añadió DIEA (10 g, 77,38 mmol, 4,00 equiv.) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1: 10-1:2). Esto dio como resultado 26,7 g (96 %) de OP7-32 en forma de aceite blanquecino. EM (EN, m/z): 1412 (M Na).

[0745] OC7-32: En un matraz de fondo redondo de 1 litro, se colocó paladio sobre carbono (5 g), acetato de etilo (500 ml), OP7-32 (26,7 g, 19,22 mmol, 1,00 equiv). El matraz se evacuó y se lavó tres veces con nitrógeno, seguido de un lavado con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 24,8 g (99 %) de OC7-32 como un sólido blanco. EM (EN, m/z): 1300 (M+H).

[0746] OAC7-32: En un matraz de fondo redondo de 1 litro, se colocó cloruro de hidrógeno/dioxano (500 ml), OC7-32 (24,8 g, 19,09 mmol, 1,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 24 g (en bruto) de OAC7-32 como un sólido blanco. EM (EN, m/z): 1200 (M+H).

[0747] 7-32: En un matraz de fondo redondo de 1 litro, se colocó diclorometano (800 ml), OAC7-32 (24 g, 20,02 mmol, 1,00 equiv). A esto le siguió la adición de BOP-Cl (10 g, 39,28 mmol, 2,00 equiv.) en porciones a 0°C. A esto se le añadió DIEA (10 g, 77,38 mmol, 4,00 equiv.) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante Flash-Prep-HPLC con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): columna, gel de sílice C18; fase móvil, CH³CN/H²= 60 % aumentando a CH³CN/H²= 90 % en 20 min; Detector, UV 220 nm. Esto dio como resultado 14,5 g (61 %) de 7-32 como un sólido blanco. EM (EN, m/z): 1180,7 (calculado, M), 1182,0 (encontrado, M+H); 1H RMN: (300 MHz, CDCl3, ppm): ó 7,22-7,09 (m, 8H), 5,77-5,31 (m, 8H), 4,75-4,65 (m, 1H), 4,11-4,07 (m, 4H), 3,57-3,50 (m, 4H), 3,18-3,0 (m, 6H), 2,83-2,72 (m, 12H), 2,4-1,7 (m, 15H), 1,52-0,78 (m, 40H); [a] = -53,26° (27,2 °C, c = 0,52 g/100 ml en MeOH).

Ejemplo de preparación 89: Preparación del compuesto 5-32

[0748] El compuesto 5-32 se preparó de acuerdo con el proceso que se muestra en los Esquemas 49-51 a continuación.

E s q u e m a 49

E sq u e m a 50

Esquema 51

Detalles experimentales

[0749]

[0750] Ácido (2R)-2-[[(2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino]-4-fluoro-4-metilpentanoil]oxi]-3-[4-(trifluorometoxi)fenil] propanoico: En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó (2R)-1-(benciloxi)-3-[4-(trifluorometoxi) fenil] propan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil)amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato (3 g, 5,25 mmol, 1,00 equiv), Pd/C (500 mg), metanol (80 ml). A lo anterior se le introdujo hidrógeno gaseoso. La solución resultante se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. Esto dio lugar a 2 g (77 %) de ácido (2R)-2-[[(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoil] oxi]-3-[4-(trifluorometoxi) fenil] propanoico como un sólido blanco. EM (EN, m/z): 496 (M+H).

[0751] (2R)-1-(benciloxi)-1-oxopropan-2-il-(2S)-4,4-dimetil-2-(metilamino) pentanoato: En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó (2R)-1-(benciloxi)-1-oxopropan-2-il-(2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino]-4,4-dimetilpentanoato (3 g, 7,12 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (80 ml). A lo anterior se le introdujo HCl (gas). La solución resultante se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. El valor de pH de la solución se ajustó a 8 con bicarbonato de sodio (Sat.). La solución resultante se extrajo con 3 x 70 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y lavaron con 3 x 100 ml de salmuera. La fase orgánica se recogió y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 2,1 g (92 %) de (2R)-1-(benciloxi)-1-oxopropan-2-il-(2S)-4,4-dimetil-2-(metilamino) pentanoato en forma de aceite amarillo. EM (EN, m/z): 322 (M+H).

[0752] TP5-32: En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, se colocó ácido (2R)-2-[[(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil)amino]-4-fluoro-4-metilpentanoil]oxi]-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]propanoico (2 g, 4,04 mmol, 1,00 equiv), (2R)-1-(benciloxi)-1-oxopropan-2-il-(2S)-4,4-dimetil-2-(metilamino)pentanoato (1,3 g, 4,04 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (100 ml). A esto le siguió la adición de BOP-Cl (2,1 g, 8,25 mmol, 2,00 equiv.) con agitación a 0°C en porciones. A esto se le añadió DIEA (1,1 g, 8,51 mmol, 2,00 equiv.) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. La mezcla de residuos se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1: 5). Esto dio como resultado 1,4 g (43 %) de TP5-32 en forma de aceite amarillo. MS (ES, m/z): 799 (M+H).

[0753] TC5-32: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó TP5-32 (700 mg, 0,88 mmol, 1,00 equiv), paladio sobre carbono (120 mg), metanol (30 ml). A lo anterior se le introdujo hidrógeno gaseoso. La solución resultante se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio lugar a 610 mg (98 %) de TC5-32 como un sólido blanco. EM (EN, m/z): 709 (M+H).

[0754] TA5-32: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó TP5-32 (700 mg, 0,88 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (35 ml). A lo anterior se le introdujo HCl (gas). La solución resultante se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. El valor de pH de la solución se ajustó a 8 con bicarbonato de sodio (Sat.). La solución resultante se extrajo con 3 x 30 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con 3 x 30 ml de salmuera. La fase orgánica se recogió y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio lugar a 600 mg (98 %) de TA5-32 en forma de aceite amarillo. EM (EN, m/z): 699 (M+H).

[0755] OP5-32: En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, se colocó TA5-32 (600 mg, 0,86 mmol, 1,00 equiv), TC5-32 (609 mg, 0,86 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (80 ml). A esto le siguió la adición de BOP-Cl (439 mg, 1,72 mmol, 2,00 equiv.) con agitación a 0°C en porciones. A esto se le añadió DIEA (222 mg, 1,72 mmol, 2,00 equiv.) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1: 2). Esto dio lugar a 830 mg (70 %) de OP5-32 en forma de aceite amarillo. EM (EN, m/z): 1390 (M+H).

[0756] OA5-32: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocaron OP5-32 (830 mg, 0,60 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (50 ml). A lo anterior se le introdujo H²(gas). La solución resultante se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. El valor de pH de la solución se ajustó a 8 con bicarbonato de sodio (Sat.). La solución resultante se extrajo con 3 x 30 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La fase orgánica se lavó con 3 x 30 ml de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio lugar a 700 mg (91 %) de OA5-32 en forma de aceite amarillo. EM (EN, m/z): 1290 (M+H).

[0757] OAC5-32: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocaron OA5-32 (700 mg, 0,54 mmol, 1,00 equiv), paladio sobre carbono (150 mg), metanol (40 ml). A lo anterior se le introdujo H²(gas). La solución resultante se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. Esto dio lugar a 600 mg (92 %) de OAC5-32 como un sólido blanco. EM (EN, m/z): 1200 (M+H).

[0758] 5-32: En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, se colocó producto OAC5-32 (600 mg, 0,50 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (120 ml). A esto le siguió la adición de BOP-Cl (255 mg, 1,00 mmol, 2,00 equiv.) con agitación a 0°C en porciones. A esto se le añadió DIEA (129 mg, 1,00 mmol, 2,00 equiv.) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativo con las siguientes condiciones: Columna, SunFire Prep C185 um 19 * 150 mm; fase móvil, agua y CH³CN; Gradiente: 90 % a 95 % en 20 min; Detector, 220 nm. Esto dio como resultado 350 mg (59 %) de 5-32 como un sólido blanco. EM (EN, m/z): 1180,5 (calculado, M), 1181,5 (encontrado, M+H); 1H RMN (300 MHz, CD³OD): 57,48-7,40 (m, 4H), 7,29 7,22 (m, 4H), 5,68-4,89 (m, 8H), 3,34-2,82 (m, 16H), 2,30- 1,70 (m, 8H), 1,60-1,10 (m, 18H), 1,05- 1,02 (m, 2H), 0,99-0,80 (m, 16H); [a] =-34,64 °, 27,2 °C, C= 1,085 g/100 ml en MeOH.

Ejemplo de preparación 90: Compuesto 18-32

[0759] El compuesto 18-32 se preparó de acuerdo con el proceso descrito en los Esquemas 52-54 a continuación.

Esquema 54

Detalles experimentales

[0760]

[0761] Ácido (2R)-2-[[(2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino]-4-fluoro-4-metilpentanoil]oxi]-3-(4-tercbutilfenil) propanoico. A una solución de (2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonilo](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoato de (2R)-1-(benciloxi)-3-(4-terc-butilfenil)-1-oxopropan-2-ilo (15 g, 26,90 mmol, 1,00 equiv.) en metanol (150 ml) se añadió paladio sobre carbono (1,5 g, 0,10 equiv.). El matraz se evacuó y se lavó tres veces con nitrógeno, seguido de un lavado con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. Esto dio lugar a 12,0 g (95 %) de ácido (2R)-2-[[(2S)-2-[[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino]-4-fluoro-4-metilpentanoil]oxi]-3-(4-terc-butilfenil)propanoico como un sólido

[0762] TP18-32: En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de ácido (2R)-2-[[(2S)-2-[[(terc-butoxi) carbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoil] oxi]-3-(4-terc-butilfenil)propanoico (12 g, 25,66 mmol, 1,00 equiv) en diclorometano (150 ml), clorhidrato de (2S)-4,4-dimetil-2-(metilamino) pentanoato de (2R)-1-(benciloxi)-1-oxopropan-2-ilo (9,13 g, 25,51 mmol, 1,00 equiv), BOP-Cl (13,0 g, 51,07 mmol, 2,00 equiv.), DIEA (6,6 g, 51,07 mmol, 2,00 equiv.) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:100-1:10). Esto dio como resultado 17,14 g (87 %) de TP18-32 como un sólido blanco. EM (EN, m/z): 771 (M+H).

[0763] TA18-32: En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml, se colocó una solución de TP18-32 (9,57 g, 12,41 mmol, 1,00 equiv) con cloruro de hidrógeno (gas) en dioxano (200 ml). La solución resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 9,22 g (en bruto) de TA18-32 como un sólido blanco. EM EN, m/z : 671 M+H .

[0764] TC18-32: A una solución de TP18-32 (9,57 g, 12,41 mmol, 1,00 equiv) en metanol (100 ml) se añadió paladio sobre carbono (957 mg, 0,10 equiv). El matraz se evacuó y se lavó tres veces con nitrógeno, seguido de un lavado con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. Esto dio como resultado 8,33 g (99 %) de TC18-32 como un sólido blanco. EM (EN, m/z): 681 (M+H).

[0765] OP18-32: En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de TA18-32 (8,54 g, 12,07 mmol, 1,00 equiv) en diclorometano (150 ml), TC18-32 (8,23 g, 12,09 mmol, 1,00 equiv), BOP-Cl (6,15 g, 24,16 mmol, 2,00 equiv), DIEA (3,12 g, 24,14 mmol, 2,00 equiv) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:50-1:10). Esto dio como resultado 13,0 g (81 %) de OP18-32 como un sólido blanco. EM (EN, m/z): 1356 (M Na).

[0766] OC18-32: A una solución de OP18-32 (13 g, 9,75 mmol, 1,00 equiv) en metanol (150 ml) se añadió paladio sobre carbono (1,3 g, 0,10 equiv). El matraz se evacuó y se lavó tres veces con nitrógeno, seguido de un lavado con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Los sólidos se recogieron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 11,52 g (95 %) de OC18-32 como un sólido blanco. EM (EN, m/z): 1266 (M Na).

[0767] OAC18-32: A una solución de OC18-32 (11,52 g, 9,27 mmol, 1,00 equiv) en diclorometano (150 ml) se añadió cloruro de hidrógeno (gas) en dioxano. La solución resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 10,1 g (95 %) de OAC18-32 como un sólido

[0768] 18-32: En un matraz de fondo redondo de 500 ml de 3 bocas purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de OAC18-32 (10,1 g, 8,84 mmol, 1,00 equiv) en diclorometano (150 ml), BOP-Cl (4,5 g, 17,68 mmol, 2,00 equiv), DIEA (2,3 g, 17,80 mmol, 2,00 equiv) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:100-1:20). Esto dio como resultado 5,452 g (55 %) de 18-32 como un sólido blanco. EM (EN, m/z): 1124,7 (calculado, M), 1126,0 (encontrado, M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl ³): ó 7.33-7.27 (m, 4H), 7.18-7.14 (m, 4H), 5.80-5.75 (m, 1H), 5.70-5.55 (m, 1H), 5.49-5.29 (m, 5H), 5.20 5.10 (m, 1H), 4.72-4.60 (m, 1H), 3.16-3.03 (m, 6H), 2.98-2.60 (m, 10H), 2.26-2.15 (m, 2H), 1.95-1.87 (m, 4H)), 1,51 0,70 (m, 56H); [a] =-37 ° (27,2 °C, C= 1,0 g/100 ml en MeOH).

[0769] Además de los compuestos de depsipéptidos de la invención descritos en los Ejemplos 83-90, los compuestos enumerados adicionales que se muestran en la Tabla 113 a continuación (que se describen en las Tablas 2 a 112 anteriores, en donde R', R", R"' y R"" son cada uno metilo), se prepararon de acuerdo con los procedimientos sintéticos descritos en los ejemplos con la excepción de que se seleccionaron diferentes compuestos dímeros (por ejemplo, de los dímeros D1 a D57) que tenían la funcionalidad deseada para preparar los compuestos de depsipéptidos deseados. Los dímeros seleccionados se preparan a su vez a partir de los compuestos monoméricos requeridos (por ejemplo, a partir de los compuestos monoméricos M1 a M49). Resultará evidente para el experto en la materia que usando esta metodología se pueden preparar compuestos de depsipéptidos adicionales de la invención usando otros componentes monoméricos y diméricos.

T l 11 : m i i n l f rm l I r r

[0770] Los datos de LCMS que se muestran arriba en la Tabla 113 se adquirieron en múltiples instrumentos y se utilizó software diferente para el análisis. Por lo tanto, algunos de los puntos de datos se han redondeado/truncado automáticamente para mostrar el monisótopo y algunos muestran el defecto de masa.

EJEMPLOS DE ACTIVIDAD BIOLÓGICA

PROCEDIMIENTO A : Procedimiento de cribado para probar la actividad de compuestos contra Haemonchus contortus.

[0771] Se añadieron veinte larvas L1 de Haemonchus contortus a los pocillos de una placa de microtitulación que contenía un medio nutritivo y el compuesto de prueba en DMSO. Se realizó un análisis a los 4 días para determinar el grado de desarrollo de las larvas. Las larvas expuestas a DMSO solo sirvieron como controles. Las potencias de los compuestos se evaluaron en formato MIC⁹⁰y/o EC⁵⁰. Los compuestos 2-3, 2-4, 2-15, 3-20, 3-26, 3-27, 3-31, 4 20, 4-27, 6-3, 6-7, 6-24, 6-26, 6-33, 6-39, 7-38, 7-49, 7-50, 10-18, 11-18, 15-27, 16-27, 18-19 y 23-27 mostraron una mediana de valores de MIC⁹⁰de entre 1,0 y 10 pM, compuestos 2-16, 2-20, 33-18, 4-26, 4-31, 5-27, 6-20, 6-32, 7-42, 26-27, 27-27, 35-27 y 36-18 mostraron una mediana de valores de MIC⁹⁰de entre 0,1 pM y 1,0 pM, y los compuestos 2-18, 30-18 y 30-27 mostraron una mediana de valores de MIC⁹⁰de menos de 0,1 pM cuando se evaluaron en el punto de tiempo de 4 días. A modo de comparación, PF1022A y emodepside muestran una mediana de valores de MIC⁹⁰de entre 1 pM y 0,1 pM en este ensayo. Los compuestos 6-16, 6-42, 6-45, 7-18, 7-27, 7-40, 7 45, 18-18, 18-32, 32-27, 35-32 y 37-18 mostraron una mediana de valores de EC⁵⁰de entre 1,0 y 10 pM, los compuestos 3-18, 4-18, 5-32, ⁶-^{1 8}, 6-44, 7-31, 7-37 y 30-32 mostraron una mediana de valores de EC⁵⁰de entre 0,1 M y 1,0 M, y los compuestos 7-32, 7-44, 31-18, 31-27, y 35-18 mostraron una mediana de valores de EC⁵⁰de menos de 0,1 pM cuando se evaluaron en el punto de tiempo de 4 días. Como comparación, emodepside exhibió una mediana de valor de EC⁵⁰de entre 1 M y 0,1 M en este ensayo.

PROCEDIMIENTO B: Procedimiento de cribado para probar la actividad de compuestos contra microfilarias de Dirofilaria immitis.

[0772] Se añadieron microfilarias de Dirofilaria immitis a los pocillos de una placa de microtitulación que contiene tampón y los compuestos de prueba en DMSO. Se realizó una evaluación a las 72 horas para determinar la supervivencia de las microfilarias. Las microfilarias expuestas a DMSO solo sirvieron como controles. Los compuestos 3-6, 3-7, 3-19, 3-26, 6-18, 6-19, 6-26, 6-36, 6-37, 6-38, 6-40, 6-41, 6-43, 6-45, 6-46, 7-41,-19, 9-27, 10 27, 13-18, 14-27, 18-6, 19-18, 19-27, 21-27, 24-18, 24-27, y 32-32 mostraron la mediana de valores de EC⁵⁰de entre 1 pM y 10 pM, los compuestos 2-10, 3-8, 4-19, 4-32, 5-32, 6-3, ⁶-⁶, 6-7, ⁶-⁸, 6-20, 6-24, 6-33, 6-39, 6-42, 7-38, 7-46, 7-49, 7-50, 9- ⁶, 9-18, 10-18, 11-27, 20-27, 22-27, 25-8, 28-27, 32-27, 35-32, 37-18 y 38-18 mostraron una mediana de valores EC⁵⁰de entre 0,1 pM y 1,0 pM, y los compuestos 2-3, 2-4, 2-6, 2-8, 2-15, 2-16, 2-18, 2-20, 3-18, 3-20, 3 27, 3-31, 4-18, 4-20, 4-26, 4-27, 4-31, 5-27, 6-16, 6-18, 6-32, 6-44 7-18, 7-27, 7-31, 7-32, 7-37, 7-40, 7-42, 7-44, 7 45, 11-18, 15-27, 16-27, 18-18, 18-19, 18-32, 23-27, 25-6, 26-27, 27-27, 30-18, 30-27, 30-32, 31-18, 31-27, 32-18, 35-18, y 36-18 mostraron la mediana de valores de EC⁵⁰de menos de 0,1 pM. Como comparación, el emodepside mostró una mediana de los valores de EC⁵⁰entre 1 pM y 0,1 pM en este ensayo y el PF1022A mostró una mediana de los valores de EC⁵⁰de menos de 0,1 pM.

PROCEDIMIENTO C: Procedimiento de cribado para probar la actividad de los compuestos contra las pulgas después de la ingestión.

[0773] Se llenó un recipiente de ensayo cilindrico con 10 Ctenocephalides felis adultos. Se cerró un pocillo cilindrico en un extremo con una película flexible autosellante y se colocó encima del recipiente de prueba en una posición tal que las pulgas pudieran perforar la película y alimentarse del contenido del cilindro. A continuación, se pipeteó la solución del compuesto de prueba en sangre bovina y se añadió al pocillo. La parte del recipiente con Ctenocephalides felis se mantuvo a 20-22 °C y 40-60 % de humedad relativa mientras que la parte del pocillo que contenia la sangre tratada se mantuvo a 37 °C y 40-60 % de humedad relativa. La evaluación se realizó 72 horas después de la aplicación en comparación con los controles no tratados. Los compuestos 6-7, 6-8, 6-16, 6-19, 6-20, 7-27, 7-32 y 7-42 mostraron un valor medio de EC⁵⁰de 10-50 ppm. Los compuestos 3-18, 4-26, 5-27, 6-32, 6-39, 6 41, 27-27, 30-27 y 36-18 mostraron todos un valor medio de EC⁵⁰de 50-200 ppm. Como comparación el emodepside mostró un valor medio de EC⁵⁰de 10-50 ppm.

PROCEDIMIENTO D: Procedimiento de cribado para evaluar la eficacia de compuestos frente a Dirofilaria immits in vivo.

[0774] Se ensayaron perros Beagle para microfilaria y antigeno del gusano del corazón y recibieron un examen físico completo antes de la inclusión en el estudio. Cada perro fue inoculado con 50 larvas infecciosas de D. immitis en tercer estadio el dia -30 o el dia -29 (utilizando aislados con sensibilidad reducida a las lactonas macrociclicas, incluida la ivermectina (R), o aquellas que son sensibles a las lactonas macrociclicas en dosis estándar (S) en los estudios 1 o 2 respectivamente). Las pruebas de antigeno realizadas en sangre extraida el dia 90 confirmaron que los animales no habian estado expuestos a D. immitis antes de la infección inducida.

[0775] En el estudio 1, se formaron cinco bloques de cuatro perros cada uno en base al descenso de los pesos corporales los Dias - 14 a -7. Dentro de los bloques, los perros se asignaron aleatoriamente a uno de los cinco grupos de tratamiento al azar y se trataron por via oral cinco veces a intervalos mensuales con una solución oral de ivermectina y un compuesto de esta invención a intervalos de dosificación mensuales de acuerdo con la siguiente tabla 114.

[0776] En el estudio 2, se formaron dos bloques de cuatro perros cada uno en base al descenso de los pesos corporales del dia -3 al dia 0. Dentro de los bloques, los perros se asignaron al azar a uno de dos grupos de tratamiento al azar y se trataron con una solución oral de un compuesto de esta invención en dos dosis y dos intervalos de dosificación diferentes: usando 3 dosis mensuales más una dosis 1 dia antes de la necropsia o utilizando 5 intervalos de dosificación mensuales, tal como se describe en la siguiente tabla 41.

Tabla 114. Eficacia contra D. immitis en bea les.

[0777] Todos los animales se sacrificaron humanamente en el Día 150 o el Día 155 (estudios 1 y 2, respectivamente) y se llevó a cabo una necropsia para la recuperación de parásitos y el recuento de D. immitis vivos para los perros individuales. Los porcentajes de eficacia por grupo de tratamiento se enumeran en la Tabla 114.

[0778] En el estudio n° 1, los compuestos de esta invención (a 1,0 o 2,5 mg/kg) administrados por vía oral (en solución) en combinación con ivermectina (a 6 pg/kg) durante cinco dosis mensuales, proporcionaron una eficacia del 100 % contra las infecciones inducidas del aislado R de Dirofilaria immitis. El emodepside proporcionó una eficacia del 98,8 % cuando se administró de la misma manera (en solución a 2,5 mg/kg con 6 pg/kg de ivermectina).

[0779] En el estudio n° 2, el compuesto 7-18 de esta invención (a 2,5 o 0,5 mg/kg) administrado por vía oral (en solución) para cuatro o cinco dosis respectivamente, proporcionó una eficacia del 100 % contra las infecciones inducidas del aislado S de Dirofilaria immitis.

[0780] Habiéndose descrito de este modo en las realizaciones preferidas en detalle de la presente invención, debe entenderse que la invención definida por los párrafos anteriores no debe limitarse a los detalles particulares establecidos en la descripción anterior ya que son posibles muchas variaciones evidentes sin apartarse del alcance de la presente invención.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Compuesto de depsipéptido cíclico de fórmula I , o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo:

en el que:

Cy1 y Cy2 son independientemente arilo, carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, SF⁵, R5S(O)-, R5S(O)²-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO², cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -O-heteroarilo, -S-heteroarilo, -O-heterociclilo o -S-heterociclilo, en el que cada cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, SF⁵, R5S(O)-, R5S(O)²-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO²;

R', R", R'" y R"" son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C¹-C³;

(a) R1 y R3 son cada uno independientemente alquilo C¹-C⁸sustituido con uno o más halógenos; y R2 y R4 son cada uno independientemente alquilo C¹-C⁸; o

(b) R2 y R4 son cada uno independientemente alquilo C¹-C⁸sustituido con uno o más halógenos; y R1 y R3 son cada uno independientemente alquilo C¹-C⁸; o

(c) R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo C¹-C⁸sustituido con uno o más halógenos; y R3 y R4 son cada uno independientemente alquilo C¹-C⁸; o

(d) R1 y R4 son cada uno independientemente alquilo C¹-C⁸sustituido con uno o más halógenos; y R2 y R3 son cada uno independientemente alquilo C¹-C⁸; o

(e) R2 y R3 son cada uno independientemente alquilo C¹-C⁸sustituido con uno o más halógenos; y R1 y R4 son cada uno independientemente alquilo C¹-C⁸; o

(f) R3 y R4 son cada uno independientemente alquilo C¹-C⁸sustituido con uno o más halógenos; y R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo C¹-C⁸;

en el que el halógeno es flúor.

2. Depsipéptido cíclico antihelmíntico, según la reivindicación 1, en el que R1 y R3 son alquilo C¹-C⁸sustituido con halógeno.

3. Depsipéptido cíclico antihelmíntico, según la reivindicación 1, en el que R2 y R4 son alquilo C¹-C⁸sustituido con halógeno

4. Depsipéptido cíclico antihelmíntico, según la reivindicación 1, en el que dos de R1, R2, R3 y R4 son G-1:

en el que:

R1D y R1E son hidrógeno;

R1A es halógeno;

R1B y R1C son independientemente alquilo C¹-C³o haloalquilo C¹-C³.

5. Depsipéptido cíclico antihelmíntico, según la reivindicación 4, en el que:

R1A es flúor;

R1B y R1C son independientemente metilo o trifluorometilo; y

R1D y R1E son hidrógeno.

6. Depsipéptido cíclico antihelmíntico, según la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en el que los otros dos de R1-R4 son 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo.

7. Depsipéptido cíclico antihelmíntico, según la reivindicación 1, en el que dos de R1, R2, R3 y R4 se seleccionan de CH²F, CHF²y CF³, y los otros dos de R1, R2, R3 y R4 son 2-metilpropilo o 2,2-dimetilpropilo no sustituidos.

8. Depsipéptido cíclico antihelmíntico, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Cy1 y Cy2 son independientemente fenilo, un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, SF⁵, R5S(O)-, R5S(O)²-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(o )o -, R5C(O)NR6-, -CN, -NO², cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -O-heteroarilo, -S-heteroarilo, -O-heterociclilo o -S-heterociclilo, en el que cada cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, SF⁵, R5S(O)-, R5S(O)²-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN y-NO².

9. Depsipéptido cíclico antihelmíntico, según la reivindicación 8, en el que Cy1 y Cy2 son independientemente fenilo, un heteroarilo de 5 o seis miembros sustituido con halógeno, -CN, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, R6R6NC(O)- y heterociclilo.

10. Depsipéptido cíclico antihelmíntico, según la reivindicación 9, en el que Cy1 y Cy2 son independientemente fenilo, un heteroarilo de 5 o seis miembros sustituido con heterociclilo, flúor, trifluorometilo, trifluorometoxi o ciano.

11. Depsipéptido cíclico antihelmíntico, según la reivindicación 10, en el que Cy1 y Cy2 son independientemente fenilo o piridinilo sustituido con morfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo o -S-tetrazolilo.

12. Depsipéptido cíclico antihelmíntico, según la reivindicación 9, en el que Cy1 y Cy2 son independientemente fenilo, tienilo, oxazolilo, isotiazolilo, 1,3-4-tiadazolilo, pirazolilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o tetrazinilo independientemente sustituido opcionalmente con R5 R6Nc (O)-, en el que R5 y R6 son independientemente hidrógeno, -CH2C(O)NHCH2CF3 o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una amina cíclica C³-C⁶.

13. Depsipéptido cíclico antihelmíntico, según la reivindicación 1, en el que Cy1 y Cy2 se seleccionan independientemente de R1 a R8:

en los que Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8 e Y9 son cada uno independienteme X7 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, SF⁵, R5S(O)-, R5S(O)²-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO², cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, en el que cada cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, SF⁵, R5S(O)-, R5S(O)²-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN y-NO².

14. Depsipéptido cíclico antihelmíntico, según la reivindicación 13, en el que X1, X2, X3, X4, X5, X6 y X7 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, R6R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, tioamido, amino, alquilamino o dialquilamino.

15. Depsipéptido cíclico antihelmíntico, según la reivindicación 13, en el que X1, X2, X3, X4, X5, X6 y X7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo y haloalquinilo.

16. Depsipéptido cíclico antihelmíntico, según la reivindicación 13, en el que X1, X2, X3, X4, X5, X6 y X7 son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, CF³, -CH²CF³, -CHFCF³o CF²CF³.

17. Depsipéptido cíclico antihelmíntico, según la reivindicación 13, en el que X1, X2, X3, X4, X5, X6 y X7 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, metoxi, trifluorometoxi, -OCH²CF³, -OCHFCF³, -OCF²CF³, metiltio, trifluorometiltio, -SCH²CF³, -SCHFCF³o -SCF²CF³.

18. Composición veterinaria antihelmíntica que comprende el depsipéptido cíclico antihelmíntico de la reivindicación

1, o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo, en combinación con un portador veterinariamente aceptable.

19. Composición veterinaria antihelmíntica que comprende el depsipéptido cíclico antihelmíntico de la reivindicación

1, o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo parasiticida y un portador veterinariamente aceptable.

20. Depsipéptido cíclico antihelmíntico, según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento o prevención de una infección parasitaria o una infestación parasitaria en un animal.