ES2973959T3 - Composición de liberación sostenida que comprende oxalato de tapentadol y método de preparación de la misma - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición de liberación sostenida que comprende Tapentadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para administración oral para el tratamiento del dolor crónico severo en adultos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composición de liberación sostenida que comprende oxalato de tapentadol y método de preparación de la misma

Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere a una composición de liberación sostenida que comprende Tapentadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para administración oral para el tratamiento del dolor crónico severo en adultos. La composición de la presente invención comprende una combinación de un polímero hidrófilo y uno hidrófobo que es responsable de la liberación sostenida del ingrediente activo. Además, la presente invención describe un método de preparación de dicha composición farmacéutica que es rentable y también aumentará el cumplimiento por parte del paciente.

Antecedentes de la invención

El Tapentadol es bien conocido como un analgésico opioide de acción central de la clase de los benzoides. Tiene un modo de acción dual como agonista del receptor opioide p y como inhibidor de la recaptación de norepinefrina. En comparación con la morfina, muestra una afinidad 18 veces menor por el receptor opioide p recombinante, lo que sugiere que otras vías pueden contribuir a su eficacia analgésica. El Tapentadol se describió por primera vez en EP 0693475.

La composición de liberación inmediata Palexia® y la composición de liberación prolongada Palexia SR® están indicadas para la gestión del dolor, lo suficientemente severo como para requerir un tratamiento con opioides diario, las 24 horas del día y a largo plazo, y para el cual las opciones de tratamiento alternativas son inadecuadas. En EE. UU. se añadió una nueva indicación para el tratamiento del dolor neuropático asociado con la neuropatía periférica diabética (DPN) en adultos lo suficientemente severo como para requerir tratamiento con opioides diario, las 24 horas del día y a largo plazo y para el cual las opciones de tratamiento alternativas son inadecuadas.

En general, la cinética de liberación de los ingredientes farmacológicamente activos es un factor importante. Es bien sabido que, dependiendo de cómo se formule un ingrediente farmacológicamente activo en una forma de dosificación, se puede modificar su patrón de liberación. Las composiciones de liberación inmediata tras la administración oral tienen la ventaja de que conducen a una liberación rápida del ingrediente farmacológicamente activo en el tracto gastrointestinal. Como resultado, una dosis comparativamente alta del ingrediente farmacológicamente activo se absorbe rápidamente, lo que conduce a niveles plasmáticos elevados en un corto período de tiempo y da como resultado un inicio rápido de la acción medicinal. Al mismo tiempo, sin embargo, se observa una rápida reducción de la acción medicinal, porque la metabolización y/o excreción del ingrediente farmacológicamente activo provoca una disminución de los niveles plasmáticos. Por esa razón, las formulaciones que proporcionan una liberación inmediata de ingredientes farmacológicamente activos normalmente deben administrarse con frecuencia, p. ej., hasta seis veces por día. Esto puede causar concentraciones máximas en plasma comparativamente altas del ingrediente farmacológicamente activo y altas fluctuaciones en la concentración plasmática del ingrediente farmacológicamente activo, lo que a su vez podría conducir a una menor tolerabilidad del ingrediente activo específico por parte del paciente. Estos hechos, a su vez, pueden disminuir el cumplimiento del paciente.

Además, hay un número cada vez mayor de pacientes, especialmente pacientes pediátricos y pacientes geriátricos, que tienen dificultades para tragar formas de dosificación orales monolíticas. Esto también puede afectar el cumplimiento del paciente.

La liberación controlada, también conocida como liberación retardada, liberación prolongada, liberación sostenida, liberación prolongada y similares, puede basarse en varios conceptos tales como recubrir la forma de dosificación con una membrana de liberación controlada, incrustar el ingrediente farmacológicamente activo en una matriz, unir el ingrediente farmacológicamente activo a una resina de intercambio iónico, formar un complejo del ingrediente farmacológicamente activo, y similares. En comparación con las formulaciones que proporcionan liberación inmediata, las formulaciones que proporcionan liberación prolongada tras la administración oral tienen la ventaja de que necesitan administrarse con menos frecuencia, normalmente una o dos veces al día. Esto puede reducir la concentración plasmática máxima del ingrediente farmacológicamente activo y cualquier fluctuación que pueda ocurrir con las composiciones de liberación inmediata, lo que a su vez puede mejorar la tolerabilidad y aumentar el cumplimiento del paciente.

WO 2007/093642 reivindica una forma de liberación modificada destinada a minimizar los riesgos de liberación de la dosis asociados con el consumo concomitante de alcohol y determinadas formas farmacéuticas o dietéticas. Describe una forma de dosificación oral que comprende micropartículas tipo reservorio, con liberación modificada de al menos un principio activo. La forma oral es resistente a la liberación inmediata de la dosis de principio activo en presencia de alcohol. En particular, la forma oral se caracteriza porque el tiempo de liberación del 50 % del principio activo, en una solución que contiene alcohol, no se reduce más de 3 veces en comparación con el tiempo de liberación del 50 % del principio activo en un medio acuoso libre de alcohol.

WO 2008/033523 reivindica una composición farmacéutica que comprende un granulado que puede incluir al menos un ingrediente farmacéutico activo, susceptible de abuso por parte de un individuo, mezclado con al menos dos excipientes. La composición también puede incluir un recubrimiento depositado sobre el granulado usando un disolvente a base de alcohol, siendo dicho recubrimiento resistente al aplastamiento.

WO 2010/037854 se refiere a una forma farmacéutica oral que contiene microgránulos para la liberación sostenida de al menos un ingrediente activo, incluido un vehículo neutro que es insoluble en agua o en una solución alcohólica.

WO 2011/124953 describe composiciones farmacéuticas de liberación controlada de una vez al día que comprenden Tapentadol, en donde preferiblemente el Tmáx medio de Tapentadol se alcanza después de 10 horas de administración de la composición. La composición comprende Tapentadol, de manera que mantiene una concentración sérica de Tapentadol de al menos aproximadamente 20 ng/ml durante al menos aproximadamente 17 horas después de la administración oral de la composición.

WO 2011/141241 se refiere a una composición farmacéutica oral que es resistente a la descarga inmediata de la dosis de ingrediente activo debido al alcohol y que permite una única ingesta diaria.

WO 2012/166474 reivindica una forma de dosis sólida de liberación controlada resistente al etanol, que comprende una composición de recubrimiento de película que encapsula un núcleo, en donde el núcleo comprende un ingrediente activo; la composición de recubrimiento de película comprende etilcelulosa y goma guar.

Sin embargo, todavía existe la necesidad de desarrollar formulaciones orales alternativas que proporcionen una acción medicinal rápida y al mismo tiempo tengan los beneficios de las formulaciones de liberación controlada o modificada.

Resumen de la invención

Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar una formulación farmacéutica que comprende Tapentadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se establece en las reivindicaciones adjuntas, que tiene una mayor biodisponibilidad y buenas propiedades fisicoquímicas. La composición de la presente invención es una composición de liberación sostenida con un perfil de liberación de fármaco de más del 80 % después de 12 horas de administración.

Otro objeto de la presente invención es la preparación de una composición farmacéutica que comprende Tapentadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un agente o una combinación de agentes que crearán un núcleo de matriz para la liberación sostenida del ingrediente activo. Más particularmente, el núcleo de la matriz comprende un polímero hidrófilo en combinación con un polímero hidrófobo para la liberación sostenida de Tapentadol. Más particularmente, la composición de la presente invención comprende oxalato de Tapentadol y la relación del polímero hidrófilo al polímero hidrófobo es 1:1.

Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar una formulación farmacéutica de liberación sostenida que comprende Tapentadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene un proceso de fabricación fácil y asequible. El proceso de fabricación de la presente invención es la compresión directa que comprende el mezclado en seco del ingrediente activo con los excipientes y la compresión en comprimidos.

Descripción detallada de la invención

"Liberación inmediata" significa que se libera sustancialmente más rápido que la liberación controlada o la liberación retardada. Aproximadamente del 5 al 20 % p/p o más de la cantidad total de Tapentadol en la composición se libera in vitro en aproximadamente 30 minutos desde el comienzo de la disolución, cuando se mide en condiciones de la Farmacopea de EE. UU. (USP) en HCl 0,1 N a 37 °C en un aparato de disolución tipo II.

Tal y como se usa en la presente memoria, "liberación sostenida" significa que la liberación del ingrediente activo es sustancialmente más lenta que la liberación inmediata. Los ejemplos de dicha liberación sostenida incluyen liberación controlada, liberación lenta, liberación prolongada, liberación retardada, liberación pulsátil, liberación extendida, liberación programada, etc., términos que son generalmente conocidos en la técnica y en la medida en que signifiquen una liberación distinta de una liberación inmediata. La liberación controlada se puede lograr mediante diversas tecnologías, tales como reservorio, matriz, osmótica, gastrorretención, bioadhesión, formación de complejos, conjugación, etc.

Una realización de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas de liberación sostenida de una vez al día que comprenden Tapentadol, en donde preferiblemente el Tmáx medio de tapentadol se alcanza después de 10 horas de administración de la composición.

Para los fines de la presente invención, Tapentadol incluye diversas formas de Tapentadol tales como sal(es), hidrato(s), solvato(s), polimorfo(s), isómero(s), estereoisómero(s), enantiómero(s), racemato(s), éster(es), profármaco(s), derivado(s), análogo(s), metabolito(s) y complejo(s) farmacéuticamente aceptables del mismo. Más específicamente, para la presente invención, el ingrediente activo preferido es el oxalato de Tapentadol y puede estar presente del 1 al 90 % p/p de la composición total.

El término "sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal que es aceptable para administración a un paciente, tal como un mamífero (p. ej., sales que tienen una seguridad aceptable para los mamíferos para un régimen de dosificación determinado). Tales sales pueden derivarse de bases inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables y de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables.

La composición incluye, sin limitación, comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongo, polvos, bolitas, gránulos, dispersiones líquidas, perlas, etc. En algunos aspectos, los polvos, bolitas y gránulos pueden recubrirse con un polímero adecuado o un material de recubrimiento convencional para lograr, por ejemplo, una mayor estabilidad en el tracto gastrointestinal o lograr la velocidad de liberación deseada. Además, las cápsulas que contienen un polvo, bolitas o gránulos pueden recubrirse adicionalmente. Los comprimidos pueden ser minicomprimidos, comprimidos multicapa, comprimidos recubiertos o no recubiertos, comprimido en comprimido, etc. También puede incluir kits. Estas composiciones se pueden administrar por vía oral.

El término "núcleo" tal y como se usa en la presente memoria puede ser una parte de la composición rodeada por al menos una parte del recubrimiento o capa. El núcleo puede ser homogéneo o tener una estructura interna que comprende polvo, partículas, gránulos, bolitas, comprimidos, minicomprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos o una mezcla de los mismos, que comprende ingrediente(s) activo(s) o vehículos/sustratos o una mezcla de los mismos. El núcleo se puede preparar mediante la adición de excipientes, aglutinante, desintegrante, lubricante, etc., como entenderá un experto en la técnica. El núcleo inerte utilizado en la presente memoria puede ser la parte de la composición rodeada por al menos una parte del recubrimiento o capa, que no comprende ingrediente activo.

Tal y como se usa en la presente memoria, "%" se refiere al porcentaje en peso de una sustancia en relación con la composición general, a menos que se indique lo contrario.

El término "que comprende", que es sinónimo de "que incluye", "que contiene" o "caracterizado por" aquí se define como inclusivo o de extremos abiertos, y no excluye elementos o etapas del método adicionales no mencionados, a menos que el contexto claramente requiera lo contrario.

La composición farmacéutica de liberación sostenida de una vez al día comprende T apentadol y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que incluyen agentes de control de la liberación y pueden contener opcionalmente aglutinantes, diluyentes, lubricantes, deslizantes y plastificantes, etc. La cantidad de excipiente empleada dependerá de la cantidad del ingrediente activo a utilizar.

Por lo tanto, el objetivo principal de la presente invención es la preparación de una composición farmacéutica de liberación sostenida que comprende Tapentadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un agente o una combinación de agentes que creará un núcleo de matriz para la liberación sostenida del ingrediente activo.

Los agentes para la liberación sostenida se definen como agentes hidrófilos o hidrófobos, que pueden ser poliméricos o no poliméricos y que son capaces de controlar la tasa o la liberación del o de los agentes activos. Los agentes para la liberación sostenida pueden ser agentes naturales, semisintéticos y sintéticos o mezclas de los mismos. Los agentes se pueden utilizar de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 70 % de la composición total. Los agentes hidrófobos de control de la liberación comprenden, pero no se limitan a, aceite vegetal hidrogenado, pero otros agentes adecuados incluyen grados purificados de cera de abejas; ácidos grasos; alcoholes grasos de cadena larga, tales como alcohol cetílico, alcohol miristílico y alcohol estearílico; glicéridos tales como ésteres de glicerilo de ácidos grasos como monoestearato de glicerilo, diestearato de glicerilo, ésteres de glicerilo de aceite de ricino hidrogenado y similares; aceites tales como aceite mineral y similares, o glicéridos acetilados; etilcelulosa, ácido esteárico, parafina, cera de carnauba, talco; y la(s) sal(es) de estearato tales como calcio, magnesio, zinc y otros materiales conocidos por el experto en la técnica.

Los agentes de control de la liberación naturales incluyen, pero no se limitan a, proteínas (p. ej., proteínas hidrófilas), tales como pectina, zeína, zeína modificada, caseína, gelatina, gluten, albúmina sérica o colágeno, quitosano, oligosacáridos y polisacáridos tales como celulosa, dextranos, polisacárido de semilla de tamarindo, gellan, carragenano, goma xantana, goma arábiga, goma guar, goma garrofín; ácido hialurónico, ácido polihialurónico, ácido algínico, alginato de sodio.

Los agentes de control de la liberación sintéticos se seleccionan, pero no se limitan a, poliamidas, policarbonatos, polialquilenos, polialquilenglicoles tales como poli(etilenglicol), óxidos de polialquileno, tereftalatos de polialquileno, alcoholes polivinílicos (PVA), polivinilfenol, éteres polivinílicos, ésteres polivinílicos, haluros de polivinilo., polivinilpirrolidona (PVP), poliglicolidas, polisiloxanos, poliuretanos, poliestireno, polilactidas, poli(ácido butírico), poli(ácido valérico), poli(lactida-co-glicolida), poli(tereftalato de etileno), poli(lactida-co-caprolactona), polianhídridos (p. ej., poli(anhídrido adípico)), poliortoésteres, poli(ácido fumárico), poli(ácido maleico), acetato de polivinilo, poliestireno; polímeros de ésteres acrílicos y metacrílicos; carbómero, carbopol; celulosas y derivados de celulosa tales como metilcelulosa (MC), etilcelulosa (EC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxibutilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, acetato de celulosa, propionato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, carboximetilcelulosa, triacetato de celulosa, sal sódica de sulfato de celulosa y mezclas y copolímeros de los mismos o mezclas de los mismos.

Los ejemplos representativos de agentes de control de la liberación que se hinchan se seleccionan de, pero no se limitan a, polímeros solubles en agua (hidrófilos) tales como óxido de polietileno y derivados de polímeros celulósicos que incluyen hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa cálcica, metilcelulosa, así como no celulósicos tales como maltodextrina, polivinilos, alcohol polivinílico, ácidos poliacrílicos, alginatos, gelatina, gomas naturales, incluyendo guar, versiones ligeramente reticuladas de estos polímeros, almidones, copolímeros de injerto de almidón y similares. Los polímeros generalmente tienen pesos moleculares promedio en número superiores a 50.000 gramos por mol, tales como entre 50.000 y 10.000.000 gramos por mol. Se prefieren los polímeros que tienen pesos moleculares entre 300.000 y 8.000.000 gramos por mol, y se prefieren especialmente aquellos que tienen pesos moleculares entre aproximadamente 2.000.000 y 8.000.000 gramos por mol. Es muy especialmente preferido el óxido de polietileno que tiene un peso molecular promedio entre aproximadamente 5.000.000 y 8.000.000 gramos por mol, p. ej., Polyox 303 y Polyox 308. También, se prefieren especialmente metilcelulosa tipo/grado A15C, A4M, A18 M e hidroxipropilmetilcelulosa tipo/grado K4M, K15M, K100M, E4M y F4M (Dow Chemical Company); hidroxietilcelulosa tal como Natrosol HEC; hidroxipropilcelulosa tal como Klucel (Grados H, M, G, J, L, E-Aqualon Company); guar tal como Guar U Supercol® (Aqualon Company); pectina tal como Pectina GENU (Aqualon Company); carragenano tal como Carragenano GENU (Aqualon Company); poli(metil vinil éter/anhídrido maleico) tal como Copolímero AN Gantrez® (AN-119, -139, -149, -169, -179, GAF Corporation); alcohol polivinílico tal como Elvanol® 71-30, Elvanol® 85 80, Elvanol® 55- 65, Elvanol® 50-42 y Elvanol® HV (DuPont); carboximetilcelulosa sódica tal como goma de celulosa Aqualon grado 7H4; ácidos poliacrílicos tales como resina Carpobol grados 934P, 940, 941, 971P, 974P, 980, 981, 1382, 2984, 5984, ETD 2001, ETD 2050, ácidos poliacrílicos de calcio tales como resina Noveon® grados AA-1, CA-1 y CA-2, y ácido poliacrílico de sodio (BF Goodrich, Cleveland, Ohio). Más preferida es la hidroxipropilmetilcelulosa y combinaciones de la misma.

La concentración de dicho polímero hidrófilo en la composición puede estar en el rango del 5 al 40 % en peso de la composición total, preferiblemente de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 30 % en peso de la composición total y lo más preferiblemente de aproximadamente el 15 a aproximadamente el 20 % en peso de la composición total. Según la invención, como polímero hidrófilo se utiliza óxido de polietileno de alto peso molecular, es decir, superior a 1.000. 000.

El término "polímeros dependientes del pH" se refiere a los polímeros que son relativamente insolubles (hidrófobos) e impermeables al pH del estómago, pero que son más solubles o desintegrables o permeables al pH del intestino delgado y del colon. Los polímeros hidrófobos se seleccionan de, pero no se limitan a, poliacrilamidas, derivados de ftalato tales como ftalatos ácidos de carbohidratos, acetato ftalato de amilosa, acetato ftalato de celulosa, otros ftalatos de éster de celulosa, ftalatos de éter de celulosa, ftalato de hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropiletilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de metilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato ácido de acetato de polivinilo, ftalato de acetato de celulosa de sodio, ftalato ácido de almidón, succinatos tales como acetilsuccinato de hidroxipropiletilcelulosa, trimelitato de acetato de celulosa, copolímero de ftalato de dibutilo de ácido maleico-estireno, copolímero de ftalato de polivinilacetato de ácido maleico-estireno, copolímeros de estireno y ácido maleico, derivados de ácido poliacrílico tales como copolímeros de ácido acrílico y éster acrílico, ácido polimetacrílico y ésteres del mismo, copolímeros de ácido poliacrílico metacrílico, goma laca y copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico y combinaciones de los mismos.

Los polímeros hidrófobos para la liberación controlada retardada de ingredientes activos son los agentes de control de la liberación que retrasan la liberación de los ingredientes activos de la composición. Los ejemplos no limitantes de este tipo de polímeros incluyen derivados celulósicos que incluyen etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, metilcelulosa, así como compuestos no celulósicos tales como maltodextrina, polivinilos, alcohol polivinílico y copolímeros de ésteres de ácido acrílico y metacrílico (Eudragit® RS o RL).

Los productos Kollidon también son hidrófobos y se pueden utilizar y consisten en grados solubles e insolubles de polivinilpirrolidona (PVP) de diversos pesos moleculares y tamaños de partículas. Los polímeros se utilizan como aglutinantes secos, formadores de película, estabilizadores en suspensiones, dispersantes de pigmentos, estabilizadores enzimáticos y para mejorar la biodisponibilidad.

Kollidon SR es un agente retardante de matriz a base de acetato de polivinilo y povidona. Es particularmente adecuado para la fabricación de comprimidos matriciales de liberación sostenida mediante compresión directa. El acetato de polivinilo es un material plástico que produce una matriz coherente incluso bajo fuerzas de compresión bajas. La povidona soluble en agua se filtra al entrar en contacto con agua o fluidos gástricos formando poros a través de los cuales el ingrediente activo se difunde lentamente hacia el exterior. La mezcla utilizada según la invención de acetato de polivinilo y povidona (K 30) está en una relación de 8:2.

La concentración de dicho polímero hidrófobo en la composición puede estar en el rango del 5 al 40 % en peso de la composición total, preferiblemente de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 30 % en peso de la composición total y lo más preferiblemente de aproximadamente el 15 a aproximadamente el 20 %. en peso de la composición total.

El retraso de la liberación del ingrediente activo también se puede lograr recubriendo el polvo, gránulos, bolitas, comprimidos, minicomprimidos, cápsulas de los ingredientes activos o una mezcla de ingrediente activo y excipientes con los agentes retardantes de la liberación. También se puede lograr retrasar la liberación del ingrediente activo recubriendo el núcleo inerte con una matriz de ingredientes activos y los agentes retardantes de la liberación. Los ingredientes activos y los agentes retardantes de la liberación se disuelven o dispersan en un disolvente adecuado y luego se recubre el núcleo inerte mediante diferentes técnicas conocidas en la técnica.

Los ejemplos no limitantes de aglutinantes incluyen almidones tales como almidón de patata, almidón de trigo, almidón de maíz, celulosas tales como hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), etilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica; gomas naturales como acacia, ácido algínico, goma guar; glucosa líquida, dextrina, povidona, jarabe, óxido de polietileno, polivinilpirrolidona, poli-N-vinilamida, polietilenglicol, gelatina, polipropilenglicol, tragacanto, combinaciones de los mismos y otros materiales conocidos por un experto en la técnica y mezclas de los mismos. El aglutinante preferido de la presente invención es polivinilpirrolidona y la cantidad puede variar dentro del rango de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 10 % en peso de la composición total y lo más preferiblemente es el 2 % en peso de la composición total.

Las cargas o diluyentes incluyen, pero no se limitan a, dextratos, dextrina, dextrosa, fructosa, lactitol, manitol, sacarosa, almidón, lactosa, xilitol, sorbitol, talco, celulosa microcristalina, carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico o tribásico, sulfato de calcio o mezclas de los mismos. La carga o diluyente preferido de la presente invención es celulosa microcristalina y la cantidad puede variar dentro del rango de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 60 % en peso de la composición total y lo más preferiblemente es el 24 % en peso de la composición total.

Los lubricantes se pueden seleccionar de, pero no se limitan a, los conocidos convencionalmente en la técnica tales como estearato de magnesio, aluminio o calcio o zinc, polietilenglicol, behenato de glicerilo, aceite mineral, fumarato de estearilo sódico, ácido esteárico, aceite vegetal hidrogenado y talco. o mezclas de los mismos. El lubricante preferido de la presente invención es el estearato de magnesio y la cantidad puede variar dentro del rango de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 2,0 % en peso de la composición total y lo más preferiblemente es el 1,0 % en peso de la composición total.

Los deslizantes incluyen, pero no se limitan a, dióxido de silicio, sílice pirógena, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco y fosfato de calcio tribásico, silicato de calcio, silicato de magnesio, dióxido de silicio coloidal, hidrogel de silicio o mezclas de los mismos. El deslizante preferido de la presente invención es Aerosil® y la cantidad puede variar dentro del rango de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 10 % en peso de la composición total y lo más preferiblemente es el 2 % en peso de la composición total.

La o las composiciones farmacéuticas de liberación controlada pueden contener opcionalmente un agente tensioactivo o agentes solubilizantes. Los agentes solubilizantes ayudan a solubilizar el ingrediente activo ya sea en la composición o in situ en el sitio de absorción o acción. Los agentes solubilizantes incluyen, pero no se limitan a, tensioactivos, ciclodextrina y sus derivados, sustancias lipófilas o cualquier combinación de los mismos. Los ejemplos no limitantes de tensioactivos incluyen agentes tensioactivos no iónicos, no iónicos semipolares, aniónicos, catiónicos, anfóteros o zwitteriónicos solubles en agua o dispersables en agua o cualquier combinación de los mismos.

Los agentes tensioactivos preferidos incluyen, pero no se limitan a, copolímeros compuestos de una cadena hidrófoba central de polioxipropileno (poli(óxido de propileno)) y polioxietileno (poli(óxido de etileno)) que se conoce bien como poloxámero. Sin embargo, también se pueden emplear otros agentes tales como dioctilsulfosuccinato de sodio (DSS), trietanolamina, laurilsulfato de sodio (SLS), polioxietilensorbitán y derivados de poloxalcol, sales de amonio cuaternario u otros agentes tensioactivos farmacéuticamente aceptables conocidos por el experto en la técnica. Otros agentes solubilizantes incluyen, pero no se limitan necesariamente a, vitamina E y sus derivados; ésteres de alcoholes monohídricos tales como citratos de trialquilo, lactonas y ésteres de ácidos grasos de alcoholes inferiores; disolventes que contienen nitrógeno; fosfolípidos; acetatos de glicerol tales como acetina, diacetina y triacetina; ésteres de ácidos grasos de glicerol tales como mono, di y triglicéridos y mono y diglicéridos acetilados; ésteres de propilenglicol; ésteres de etilenglicol y combinaciones de los mismos.

La composición farmacéutica de liberación controlada de una vez al día se puede fabricar mediante diversos métodos tales como granulación seca, granulación húmeda, granulación en estado fundido, compresión directa, compresión doble, esferonización por extrusión y estratificación. El proceso puede realizarse en condiciones ambientales de temperatura y humedad.

La composición farmacéutica de liberación controlada de una vez al día puede tener opcionalmente uno o más recubrimientos no funcionales tales como un recubrimiento de película o un recubrimiento de azúcar, que tiene un impacto nulo o insignificante en la liberación del ingrediente activo de la composición. La composición farmacéutica de liberación controlada puede tener además uno o más recubrimientos funcionales tales como recubrimiento bioadhesivo, recubrimientos de difusión, recubrimiento no permeable y recubrimiento semipermeable, que modifican la liberación de ingredientes activos de la composición.

Las capas de recubrimiento pueden comprender uno o más excipientes seleccionados del grupo que comprende agentes de recubrimiento, opacificantes, agentes enmascaradores del sabor, cargas, agentes de pulido, agentes colorantes, agentes antiadherentes, agentes formadores de poros y similares. Los agentes de recubrimiento incluyen, pero no se limitan a, polisacáridos tales como maltodextrina, alquilcelulosas tales como metil o etilcelulosa, hidroxialquilcelulosas (p. ej., hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosas); polivinilpirrolidona, goma arábiga, maíz, sacarosa, gelatina, goma laca, acetato ftalato de celulosa, lípidos, resinas sintéticas, polímeros acrílicos, opadry, alcohol polivinílico (PVA), copolímeros de vinilpirrolidona y acetato de vinilo y polímeros a base de ácido metacrílico tales como los comercializados bajo el nombre de marca de Eudragit®.

El recubrimiento se puede aplicar a partir de sistemas acuosos o no acuosos o combinaciones de sistemas acuosos y no acuosos, según sea apropiado. Se pueden incluir excipientes junto con los formadores de película para obtener películas satisfactorias. Estos excipientes pueden incluir plastificantes tales como ftalato de dibutilo, citrato de trietilo, polietilenglicol (PEG) y similares, agentes antiadherentes tales como talco, ácido esteárico, estearato de magnesio y dióxido de silicio coloidal y similares, tensioactivos tales como polisorbatos y lauril sulfato de sodio. cargas tales como talco, carbonato cálcico precipitado, agentes de pulido tales como cera de abejas, cera de carnauba, cera clorada sintética y agentes opacificantes tales como dióxido de titanio y similares. Todos estos excipientes se pueden utilizar en niveles bien conocidos por los expertos en la técnica. El recubrimiento se puede realizar mediante cualquier método conocido en la técnica.

Diversos métodos de recubrimiento conocidos en la técnica son recubrimiento en bandeja, recubrimiento por pulverización, recubrimiento por compresión, recubrimiento por inmersión, etc.

En otra realización, el producto farmacéutico de liberación controlada de una vez al día que comprende tapentadol o combinaciones con otros ingredientes activos se puede utilizar para el tratamiento del dolor. El dolor puede ser agudo o crónico y puede variar de leve a moderado a severo. El tratamiento del dolor incluye, pero no se limita a, el tratamiento del dolor lumbar crónico, dolor lumbar agudo, dolor agudo después de una histerectomía abdominal, dolor agudo por bunionectomía, dolor posoperatorio después de una cirugía de bunionectomía, dolor agudo después de una cirugía de reemplazo de cadera, dolor crónico de moderado a severo debido a osteoartritis de la rodilla, dolor crónico relacionado con tumores, dolor crónico relacionado con tumores malignos, dolor por cáncer, dolor crónico por cáncer relacionado con tumores malignos, dolor en espera de cirugía de reemplazo de articulaciones, dolor posquirúrgico en niños y adolescentes, dolor agudo por fractura por compresión vertebral asociada con osteoporosis, tratamiento del dolor postoperatorio agudo después de una cirugía artroscópica electiva del hombro, tratamiento del dolor moderado a severo en sujetos con osteoartritis de rodilla, tratamiento en pacientes con enfermedad articular terminal, neuropatía periférica diabética dolorosa, dolor moderado a severo debido a neuropatía periférica diabética (DPN) dolorosa crónica, tratamiento del dolor crónico relacionado con tumores, neuralgia posherpética. El producto farmacéutico de liberación controlada de una vez al día que comprende tapentadol o combinaciones con otros ingredientes activos también se puede usar para el tratamiento de otras enfermedades conocidas en la técnica.

Como se indicó anteriormente, el objetivo principal de la presente invención es la preparación de una composición farmacéutica de liberación sostenida que comprende oxalato de Tapentadol junto con una combinación de agentes, más preferiblemente un polímero hidrófilo y un polímero hidrófobo en una relación 1:1 que creará un núcleo de matriz para la liberación sostenida del ingrediente activo. El núcleo de matriz puede estar recubierto opcionalmente. El proceso de fabricación de la presente invención es un procedimiento sencillo de compresión directa, que es rentable.

Ejemplos

Ejemplo 1

Los inventores intentaron en primer lugar una composición que comprende un núcleo de matriz para liberación sostenida que comprende un polímero hidrófilo y un polímero hidrófobo que, en combinación, actúan como un agente gelificante.

Se usó Eudragit RS como un componente insoluble y no hinchable en la matriz del comprimido con baja permeabilidad que permite la liberación controlada en el tiempo del ingrediente activo mediante hinchamiento independiente del pH. Se usaron alternativamente Eudragit RS y Kollidon SR como polímeros hidrófobos y óxido de polietileno de alto peso molecular (Polyox WSR303) como polímero hidrófilo/gelificante como se muestra a continuación (Tabla 1: Formulaciones 1 y 2). El proceso de fabricación que se aplicó fue la compresión directa, que comprende un mezclado en seco seguido de una compresión debido a que el polímero hinchable/gelificante no se puede procesar fácilmente en presencia de agua.

Tabla 1: Composición cualitativa y cuantitativa de las Formulaciones 1 y 2

Ambos ensayos de formulación dieron como resultado una liberación de fármaco similar; sin embargo, la Formulación 2 con Kollidon SR exhibió propiedades físicas ligeramente mejores y, por lo tanto, fue seleccionada para ensayos adicionales.

Ejemplo 2

Con el fin de optimizar aún más la formulación 2, los inventores diferentes formulaciones ajustando la relación entre los dos polímeros. Las formulaciones 3 A-E se prepararon con el mismo proceso de fabricación que antes y se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2: Composición cualitativa y cuantitativa de las Formulaciones 3 A-E

Las formulaciones se ensayaron para determinar sus perfiles de disolución en un aparato USP II, pH 6,8, 100 rpm y datos de 1 h, 4 h y 12 h. El % de liberación de fármaco se usó como respuestas para determinar la relación adecuada de polímero hidrófilo e hidrófobo. Los resultados mostraron que ambos polímeros afectan significativamente la liberación del fármaco. Sorprendentemente, cuando la cantidad de un polímero es mayor en comparación con el otro, la liberación del fármaco es muy rápida. Se logró una liberación del fármaco más cercana a los valores objetivo cuando se usaron cantidades iguales de los polímeros hasta el nivel medio (20 %) en la formulación.

Ejemplo 3

Como una siguiente etapa, se realizó la optimización de la cantidad de polímeros preparando los ensayos de formulación 4 y 5 con cantidades iguales de Polyox y Kollidon SR en donde su cantidad combinada se redujo al 16 % y 18 % respectivamente. Los ensayos de formulaciones 4 y 5 se desarrollaron con la misma técnica de fabricación que antes y se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3: Composición cualitativa y cuantitativa de las Formulaciones 4 y 5

Las formulaciones se ensayaron para determinar sus perfiles de disolución en un aparato USP II, pH 6,8, 100 rpm durante 12 horas y el % de liberación del fármaco se muestra en la Tabla 4.

Tabla 4: % de liberación de fármaco para las Formulaciones 4 y 5

La Formulación 4 mostró una Dureza de 205N y un índice de Carr del 25,5 % y la Formulación 5 mostró una Dureza de 190N y un índice de Carr del 26,0 %. Según los perfiles de disolución mostrados en la Tabla 4 y en combinación con las otras mediciones, la Formulación 4 muestra un perfil de disolución más cercano a las especificaciones objetivo. Ejemplo 4

Posteriormente, se evaluó el efecto del relleno del comprimido. La celulosa microcristalina que se utilizó en ensayos anteriores proporcionó muy buena compresibilidad y comprimidos con alta dureza. Sin embargo, es insoluble en agua y puede afectar el perfil de disolución. Por lo tanto, la Formulación 6 que se muestra en la Tabla 5 a continuación se preparó con monohidrato de lactosa, que es un diluyente soluble en agua y puede mejorar la liberación del fármaco. Se utilizó el mismo proceso de fabricación que antes.

Tabla 5: Composición cualitativa y cuantitativa de las Formulaciones 6

Tabla 6: % de liberación de fármaco para la Formulación 6

La Formulación 6 mostró una Dureza de 147N y un índice de Carr del 29,0 %. Según los resultados, aunque la liberación del fármaco mejoró con el uso de lactosa, se logró, sin embargo, una menor compresibilidad y una menor dureza.

Ejemplo 5

Con el fin de combinar la alta solubilidad de la lactosa con las buenas propiedades de compactación de la celulosa microcristalina, se preparó el ensayo de Formulación 7 utilizando Microcelac 100 (lactosa al 75 %-celulosa microcristalina al 25 %) como diluyente y el mismo proceso de fabricación que antes.

Tabla 7: Composición cualitativa y cuantitativa de las Formulaciones 7

Tabla 8:%de liberación de fármaco para la Formulación 7

La Formulación 7 mostró una Dureza de 186N y un índice de Carr del 25,0 %. El uso de Microcelac 100 dio como resultado mejores propiedades físicas que el uso de lactosa y, por lo tanto, se incluyó en la fórmula como el diluyente adecuado.

Ejemplo 6

Finalmente, se preparó el ensayo de formulación 8 utilizando Copovidona (Kollidon VA64) como aglutinante en lugar de PVP para estudiar su efecto sobre las propiedades físicas y el perfil de disolución.

Tabla 9: Composición cualitativa y cuantitativa de las Formulaciones 8

La Formulación 8 mostró una Dureza de 203N y un índice de Carr del 24,0 %. Dado que las características físicas del ensayo de Formulación 8 fueron las deseables y con el fin de concluir con la fórmula final, se comparó el perfil de disolución con el producto de referencia como se presenta a continuación en la tabla 10.

Tabla 10: % de liberación de fármaco para la Formulación 8 en comparación con el producto de referencia

Según los resultados de disolución, se logró un perfil similar al del producto de referencia con la Formulación 8, por lo que se seleccionó esta como la fórmula final. Con el fin de ensayar la estabilidad química del API en el producto final, los comprimidos del ensayo de Formulación 8 se almacenaron en condiciones normales y aceleradas durante 6 meses.

Los datos de estabilidad se presentan en la siguiente tabla 11. Los resultados presentados confirman que los comprimidos permanecen estables después de 6 meses de almacenamiento en condiciones normales y aceleradas.

Tabla 11: Estudios de estabilidad para la Formulación 8

Claims (6)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica de liberación sostenida para administración oral que comprende Tapentadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un núcleo de matriz que comprende un polímero hidrófilo y uno hidrófobo en una relación de polímero de 1:1, en donde el polímero hidrófilo es óxido de polietileno de alto peso molecular y el polímero hidrófobo es una mezcla de acetato de polivinilo y povidona en la relación de 8:2.

2. Una composición farmacéutica de liberación sostenida según la reivindicación 1, en donde el oxalato de Tapentadol es el ingrediente farmacéutico activo.

3. Una composición farmacéutica de liberación sostenida según la reivindicación 1, en donde además comprende lactosa, celulosa microcristalina y copovidona como excipientes farmacéuticamente aceptables.

4. Una composición farmacéutica de liberación sostenida según la reivindicación 1, en donde además comprende un deslizante y/o un lubricante.

5. Un proceso para la fabricación de una composición farmacéutica de liberación sostenida para administración oral que comprende Tapentadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un núcleo de matriz que comprende un polímero hidrófilo y uno hidrófobo, en una relación de polímero de 1:1, en donde el polímero hidrófilo es óxido de polietileno de alto peso molecular y el polímero hidrófobo es una mezcla de acetato de polivinilo y povidona en una relación de 8:2, en donde dicho proceso comprende las etapas de:

- Mezclar la cantidad total de Tapentadol o sal farmacéuticamente aceptable del mismo con un polímero hidrófilo y uno hidrófobo hasta la homogeneidad completa;

- Añadir un lubricante y/o un deslizante a la mezcla anterior y mezclar hasta la homogeneidad completa;

- Comprimir en comprimidos

- Opcionalmente, recubrir los comprimidos con un agente de recubrimiento soluble en agua.

6. El proceso según la reivindicación 5, en donde la mezcla de Tapentadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con un polímero hidrófilo y uno hidrófobo comprende además lactosa, celulosa microcristalina y copovidona como excipientes farmacéuticamente aceptables.