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ES2969310T3 - Nuevo derivado de amida útil como inhibidor de diacilglicerol aciltransferasa 2, y uso del mismo - Google Patents

Nuevo derivado de amida útil como inhibidor de diacilglicerol aciltransferasa 2, y uso del mismo Download PDF

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ES2969310T3
ES2969310T3 ES20907919T ES20907919T ES2969310T3 ES 2969310 T3 ES2969310 T3 ES 2969310T3 ES 20907919 T ES20907919 T ES 20907919T ES 20907919 T ES20907919 T ES 20907919T ES 2969310 T3 ES2969310 T3 ES 2969310T3
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acid
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ethoxy
mmol
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ES20907919T
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Seung Hyun Yoon
Hyun Woo Joo
Bo Kyung Seo
Eun Jin Lee
Jin Young Jung
Su Young Yoon
Young Shin Kwak
Woo Young Cho
Min Mi Jo
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LG Chem Ltd
Original Assignee
LG Chem Ltd
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Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto derivado de amida, que exhibe la actividad de un inhibidor de diacilglicerol aciltransferasa (DGAT) 2 y está representado por la fórmula química (1), una composición farmacéutica que lo comprende como ingrediente activo y un uso del mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevo derivado de amida útil como inhibidor de diacilglicerol aciltransferasa 2, y uso del mismo
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto derivado de amida representado por la fórmula (1) que muestra actividad inhibidora contra diacilglicerol aciltransferasa 2 (DGAT2), a una composición farmacéutica que comprende el mismo como principio activo, y al uso del mismo.
Antecedentes de la técnica
La mejora del nivel de vida acorde al desarrollo económico, el consumo frecuente de alimentos de preparación instantánea y los cambios en los hábitos alimenticios basados en la carne provocan una acumulación excesiva de energía calórica en el cuerpo. Estos cambios en la vida alimenticia de la gente moderna también han provocado una reducción del consumo de energía calórica debido a la falta de ejercicio, lo que ha provocado una grave prevalencia de enfermedades metabólicas tales como la obesidad, la hiperlipidemia, la diabetes, las enfermedades cardiovasculares y las arteriopatías coronarias. Específicamente, la obesidad es una de las enfermedades que aumentan rápidamente y se dice que es la causa de enfermedades metabólicas tales como la diabetes. Llama la atención el desarrollo de agentes terapéuticos para enfermedades metabólicas mediante el control de las funciones de enzimas involucradas en la ruta biosintética de los triglicéridos, que es la causa principal de la obesidad.
Las grasas neutras, tales como los triglicéridos (TG), desempeñan un papel muy importante en la función de almacenamiento como fuente de energía en el cuerpo. Sin embargo, cuando las grasas neutras se acumulan excesivamente en órganos o tejidos, provocan obesidad, hipertrigliceridemia, esteatosis hepática, etc., provocando de ese modo enfermedades graves tales como diabetes, arteriosclerosis, anomalías metabólicas e hipofunción de los órganos. La diacilglicerol aciltransferasa, que es una enzima crucial en la biosíntesis de triglicéridos, se encuentra en diversos tejidos de mamíferos y es una enzima que sintetiza TG uniendo la acil-CoA grasa al grupo hidroxilo del diacilglicerol en la etapa final de la ruta del fosfato de glicerol, que es la ruta principal para la síntesis de triglicéridos. Actualmente se conocen dos isoformas: DGAT1 y DGAT2. Aunque sus funciones bioquímicas son similares, existe la diferencia de que DGAT1 se expresa principalmente en el intestino delgado y el tejido adiposo y DGAT2 se expresa principalmente en el hígado y el tejido adiposo. Además, con respecto a la familia de genes, DGAT1 pertenece a la familia ACAT y DGAT2 pertenece a la familia MGAT. Como tal, se espera que su papel en la biosíntesis de TG también sea diferente.
Diversos estudios, incluyendo estudios en animales, han demostrado que DGAT2 contribuye principalmente a la biosíntesis de TG in vivo. A diferencia de los ratones con el gen DGAT2 inactivado, que apenas sintetizan TG y mueren poco después del nacimiento debido a una capa de piel anómala, los ratones con el gen DGAT1 inactivado mostraron una ligera disminución en los niveles de TG y no tuvieron problemas con la supervivencia de los ratones (Stone SJ et al., 2000. Nat. Genet. 25: 87-90). Además, como resultado de la reducción del nivel de expresión de DGAT1 o DGAT2 mediante el uso de oligonucleótidos antisentido (ASO) en un modelo animal de esteatosis hepática, los síntomas de esteatosis hepática se aliviaron y la tasa de producción de glucosa en el hígado se redujo significativamente sólo cuando se redujo la cantidad de DGAT2 (Choi CS et al., 2007. Hepatology. 45: 1366-74). Los mecanismos moleculares subyacentes no se han dilucidado completamente, pero se cree que la inhibición de DGAT2 da como resultado una regulación por disminución de la expresión de múltiples genes que codifican para proteínas involucradas en la producción de lípidos, tales como las proteínas de unión a elementos reguladores de esteroles 1c (SREBP1c) y estearoil CoA-desaturasa 1 (SCD1). Al mismo tiempo, se cree que la ruta oxidativa se inducía por un aumento de genes tales como la carnitina palmitoiltransferasa 1 (CPT1). Este cambio, a su vez, conduce a una disminución de los niveles de lípidos DAG y TAG hepáticos y, por tanto, a una mejor capacidad de respuesta a la insulina en el hígado. Además, la inhibición de DGAT2 inhibió la secreción hepática de VLDL TAG y redujo los niveles de colesterol circulante. Finalmente, se suprimieron los niveles plasmáticos de apolipoproteína B (APOB), lo que se cree que se debía al suministro reducido de TAG en la lipidación de la proteína APOB recién sintetizada. Es decir, cuando se inhibe DGAT2, se muestran efectos beneficiosos tanto sobre el control glucémico como sobre el perfil de colesterol plasmático, lo que significa que la inhibición de DGAT2 puede aplicarse al tratamiento de trastornos metabólicos.
El documento KR 20160115997 A describe compuestos de la siguiente fórmula como inhibidores de DGAT2:
El documento WO 2022/050749 A1, que reivindica prioridad del 4 de septiembre de 2020 y que tiene una fecha de presentación del 2 de septiembre de 2021, describe compuestos de la siguiente fórmula como inhibidores de DGAT2:
Divulgación de la invención
Problema técnico
Un objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo compuesto derivado de amida representado por la fórmula (1) que muestre actividad inhibidora contra diacilglicerol aciltransferasa 2 (DGAT2).
Otro objeto de la presente invención es proporcionar un método de preparación del compuesto derivado de amida. Todavía otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de enfermedades metabólicas asociadas con la inhibición de DGAT2 que comprenda el compuesto derivado de amida como principio activo, y un método para preparar el mismo.
Solución al problema
Para lograr el objeto anterior, la presente invención proporciona un compuesto de la siguiente fórmula (1), o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable
[Fórmula (1)]
El compuesto de fórmula (1) según la presente invención puede formar una sal farmacéuticamente aceptable. Una sal farmacéuticamente aceptable puede incluir una sal de adición de ácido que se forma a partir de un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico y ácido yodhídrico; un ácido orgánico tal como ácido tartárico, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido glucónico, ácido benzoico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido salicílico; o ácido sulfónico tal como ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico, que forman una sal de adición de ácido no tóxica que incluye un anión farmacéuticamente aceptable. Además, una sal de ácido carboxílico farmacéuticamente aceptable incluye la sal con un metal alcalino o un metal alcalinotérreo tal como litio, sodio, potasio, calcio y magnesio; sales con aminoácido tal como lisina, arginina y guanidina; una sal orgánica tal como diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, tris(hidroximetil)metilamina, dietanolamina, colina y trietilamina. El compuesto de fórmula (1) según la presente invención puede convertirse en sus sales mediante métodos convencionales.
Mientras tanto, puesto que el compuesto de fórmula (1) según la presente invención puede tener un centro de carbono asimétrico y un eje o plano asimétrico, puede existir como isómero E o Z, isómero R o S, mezclas racémicas o mezclas de diastereoisómeros y cada diastereoisómero, todos los cuales están dentro del alcance de la presente invención.
En el presente documento, a menos que se indique lo contrario, el término “el compuesto de fórmula (1)” se usa para referirse a todos los compuestos de fórmula (1), incluyendo los isómeros y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En el presente documento, los siguientes conceptos definidos con respecto a los sustituyentes se usan para definir el compuesto de fórmula (1).
El término “halógeno” o “halo” significa flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I).
El término “alquilo” o “alquileno” significa hidrocarburos lineales o ramificados, pueden incluir un enlace sencillo, un doble enlace o un triple enlace, y es preferiblemente alquilo C<1>-C<10>o alquileno C<1>-C<10>, o alquilo C<1>-C<7>o alquileno C<1>-C<7>. Los ejemplos del alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, /'-butilo, tercbutilo, acetileno, vinilo y trifluorometilo.
El término “alquenilo” o “alquenileno” significa hidrocarburos lineales o ramificados que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono, y es preferiblemente alquenilo C<2>-C<10>o alquenileno C<2>-C<10>, o alquenilo C<2>-C<7>o alquenileno C<2>-C<7>. Los ejemplos del alquenilo incluyen, pero no se limitan a, vinilo, alilo, butenilo, isopropenilo e isobutenilo. El término “cicloalquilo” significa hidrocarburos de anillo únicos o condensados parcial o completamente saturados, y es preferiblemente cicloalquilo C<3>-C<10>. Los ejemplos del cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
A menos que se defina lo contrario, el término “alcoxilo” significa alquiloxilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. A menos que se defina lo contrario, el término “cicloalcoxilo” significa cicloalquiloxilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono.
El término “arilo” o “arileno” significa hidrocarburos aromáticos, preferiblemente arilo C<5>-C<12>o arileno C<5>-C<12>, más preferiblemente arilo C<6>-C<10>o arileno C<6>-C<10>, e incluye, pero no se limita a, fenilo y naftilo.
El término “heteroarilo” o “heteroarileno” significa hidrocarburos aromáticos de 3 a 12 miembros, más preferiblemente de 5 a 12 miembros, que forman un anillo único o condensado, que puede condensarse con benzo o cicloalquilo C<3>-C<8>, que incluyen uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembro de anillo. Los ejemplos del heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, oxadiazolilo, isoxadiazolilo, tetrazolilo, triazolilo, indolilo, indazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furanilo, benzofuranilo, imidazolilo, tiofenilo, benzotiazol, bencimidazol, quinolinilo, indolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, 3,4-dihidroisoquinolinilo, tiazolopiridilo, 2,3-dihidrobenzofurano, 2,3-dihidrotiofeno, 2,3-dihidroindol, benzo[1,3]dioxina, cromano, tiocromano, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 4H-benzo[1,3]dioxina, 2,3-dihidrobenzo[1,4]-dioxina y 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina.
El término “heterocicloalquilo” significa hidrocarburos parcial o completamente saturados que forman un anillo único o condensado que incluye uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S, y es preferiblemente heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros. Los ejemplos del heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, imidazolinilo, piperazinilo, tetrahidrofurano y tetrahidrotiofurano.
Aril-alquilo, alquil-arilo y heteroaril-alquilo significan grupos que se forman mediante la combinación de los arilo y alquilo, o heteroarilo y alquilo, mencionados anteriormente. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, bencilo, tiofenometilo y pirimidinometilo.
En la fórmula (1) anterior
A, B y E son cada uno independientemente CH o N;
D es N, CH o C-halo-alquilo C<1>-C<7>;
R<1>es alquilo C<1>-C<7>, cicloalquilo C<3>-C<10>o halo-alquilo C<1>-C<7>;
R<2>es hidrógeno o alquilo C<1>-C<7>;
R3 es -G-J-L;
en la que G es -NH- o un enlace directo;
J es alquileno C<1>-C<7>, alquenileno C<2>-C<7>, alquileno C<1>-C<7>-arileno C<6>-C<10>, alquileno C<1>-C<7>-amino-arileno C<6>-C<10>, alquileno C<1>-C<7>-ariloxileno C<6>-C<10>-alquileno C<1>-C<7>, alquileno C<1>-C<7>-cicloalquilo C<3>-C<10>, alquenileno C<2>-C<7>-cicloalquilo
C<3>-C<10>, alcoxileno C<1>-C<7>-arileno C<6>-C<10>, arileno C<6>-C<10>, cicloalquilo C<3>-C<10>, arilo C<6>-C<10>, aril C<6>-C<10>-alquilo C<1>-C<7>, heterocicloalquileno de 5 a 12 miembros, heterocicloalquileno de 5 a 12 miembros-arileno C<6>-C<10>, heterocicloalquileno de 5 a 12 miembros-heteroarileno de 5 a 12 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros;
L es hidrógeno, halo, amino, nitro, carboxilo (-COOH), aminocarbonil-alquilo C<1>-C<7>, carboxi-alquilo C<1>-C<7>, carboxialcoxilo C<1>-C<7>, carboxi-alquil C<1>-C<7>-arilo C<6>-C<10>, cicloalquilo C<3>-C<10>, arilo C<6>-C<10>, ariloxilo C<6>-C<10>, hete 5 a 12 miembros o heteroarilo de 5 a 12 miembros; o
R<2>y R<3>junto con un átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un heterocicloalquilo de 5 a
12 miembros;
en la que el alquilo, alquileno, alquileno-arileno, alquenilo, alquenileno, cicloalquilo, carboxialquilo, carboxialcoxilo, alcoxialquilo, aminocarbonilo, arilo, aril-alquilo, arileno, ariloxilo, heterocicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halo, oxo, nitro, -COOH, -CH<2>COOH, alquilo C<1>-C<7>, alquenilo C<2>-C<7>, alcoxilo C<1>-C<7>, halo-alquilo C<1>-C<7>, alquilsulfonilo C<1>-C<7>, alquilcarbonilo C<1>-C<7>, alcoxicarbonil heteroaril de 5 a 12 miembros-alquilo C<1>-C<7>; y
el heterocicloalquileno, heterocicloalquilo, heteroarileno o heteroarilo incluye de 1 a 5 heteroátomos seleccionados
de N, O y S.
Los compuestos representativos de fórmula (1) según la presente invención incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos:
(R)-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-3-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)urea;
((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)carbamoil)-L-fenilalanina;
(R)-A/-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)morfolin-4-carboxamida;
(R)-A/-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)pirrolidin-1-carboxamida;
ácido 1-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)carbamoil)pirrolidin-3-carboxílico;
(R)-A/-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)benzamida;
(R)-4-cloro-A/-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)benzamida;
(R)-A/-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)-3-metoxibenzamida;
(R)-A/-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)-4-metoxibenzamida;
(R)-A/-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)-4-nitrobenzamida;
ácido (R)-2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)carbamoil)benzoico;
ácido (R)-2-(4-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)carbamoil)fenil)acético;
ácido (R)-2-(4-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)carbamoil)fenil)-2-metilpropanoico;
ácido (R)-2-(4-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)carbamoil)fenoxi)-2-metilpropanoico;
(R)-A/-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)-1-(metilsulfonil)piperidin)-4-carboxamida;
(R)-1-acetil-A/-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)piperidin)-4-carboxamida;
(R)-A/-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)-1-(isopropilsulfonil)piperidin-4-carboxamida;
(R)-A/-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)-1-(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-carboxamida;
ácido (R)-4-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-4-oxobutano¡co;
ácido (1R)-2-((6-((R)-3-(2-etox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)ddopentano-1-carboxíl¡co;
ác¡do (R)-4-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)b¡ddo[2.2.2]odano-1-carboxíl¡co;
ác¡do (R)-4-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2,2-d¡met¡l-4-oxobutano¡co;
(R)-1-(6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-3,3-d¡met¡lp¡rrol¡d¡n-2,5-d¡ona;
ác¡do (R)-5-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2,2-d¡met¡l-5-oxopentano¡co;
ác¡do (R)-5-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3,3-d¡met¡l-5-oxopentano¡co;
(R)-A/-(6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-2-(3-tnfluoromet¡l)feml)acetam¡da;
(R)-2-(3,5-b¡s(trifluoromet¡l)feml)-A/-(6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)acetam¡da;
(R)-A/-(6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-2-femlacetam¡da;
(R)-A/-(6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-3-femlpropanam¡da;
(R)-2-(3-dorofeml)-A/-(6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)acetam¡da;
(R)-A/-(6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-2-met¡l-2-femlpropanam¡da;
ác¡do (R)-4-(2-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)benzo¡co;
ác¡do (R)-3-(2-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)benzo¡co;
ác¡do (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)feml)acét¡co;
(R)-2-(4-(2-am¡no-2-oxoet¡l)fen¡l-W-(6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)acetam¡da;
(R)-A/-(6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-2-(4-h¡drox¡feml)acetam¡da;
ác¡do (R)-4-(4-(2-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)fenox¡)butano¡co;
ác¡do (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)ammo-2-oxoet¡l)fenox¡)-2-met¡lpropano¡co; ác¡do (R)-2-(4-(1-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-met¡l-1-oxopropan-2-¡l)feml)-2-met¡lpropano¡co;
ác¡do (R)-4-(3-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)benzo¡co;
ác¡do (R,E)-4-(3-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop-1-en-1-¡l)benzo¡co;
ác¡do (R,E)-4-(3-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-met¡l-3-oxoprop-1-en-1-¡l)benzo¡co; ác¡do 4-(3-((6-((E)-3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-met¡l-3-oxoprop¡l)benzo¡co;
ác¡do (E)-4-(3-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)-2-fluorobenzo¡co;
ác¡do (E)-4-(3-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)-2-met¡lbenzo¡co;
ác¡do (E)-4-(3-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)-2-metox¡benzo¡co;
ác¡do (E)-2-doro-4-(3-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)benzo¡co;
ác¡do (E)-3-(3-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)benzo¡co;
ác¡do (E)-2-(4-(3-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)feml)acét¡co;
(E)-3-(4-(2-am¡no-2-oxoet¡l)feml-W-(6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)propenam¡da;
ác¡do (E)-2-(4-(3-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)feml)-2-met¡lpropano¡co; ácido (R)-1-(4-(3-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)feml)ddopropano-1-carboxíl¡co; ácido (R)-4-(3-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)-2,6-d¡fluorobenzo¡co;
ác¡do (R)-2,6-d¡doro-4-(3-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)benzo¡co;
ác¡do (R)-4-(3-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)-2,6-d¡met¡lbenzo¡co;
ác¡do (R)-1-(4-(3-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)feml)p¡perid¡n-4-carboxíl¡co; ác¡do (R)-1-(4-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l-2,6-d¡fluorofeml)p¡perid¡n-4-carboxíl¡co; ác¡do (R)-2-(1-(4-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l-2,6-d¡fluorofeml)p¡perid¡n-4-¡l)acét¡co; ác¡do (R)-4-(4-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)p¡perid¡n-1-¡l)benzo¡co;
ác¡do (R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)fenox¡)-2-met¡lpropano¡co; ác¡do (R)-3-(4-(3-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)feml)propano¡co;
ác¡do (R)-4-(4-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)fenox¡)benzo¡co;
ác¡do (R)-3-(4-(3-((6-(R)-3-(2-etox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)feml)-2-met¡lpropano¡co; ác¡do (S)-3-(4-(3-((6-(R)-3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)feml)-2-met¡lpropano¡co; ác¡do (R)-3-(4-(2-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)feml)-2,2-d¡met¡lpropano¡co; ác¡do (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡nd¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)feml)acét¡co;
ác¡do (R)-2-(4-(3-(6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)ure¡do)fen¡l)acét¡co;
ác¡do (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡nd¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)feml)-2-met¡lpropano¡co;
ác¡do (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)feml)-2-met¡lpropano¡co;
ác¡do (R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡nd¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)feml)-2-met¡lpropano¡co; ác¡do (R)-3-(4-(2-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡nd¡n-2-¡l)am¡no-2-oxoet¡l)feml)-2,2-d¡met¡lpropano¡co; ác¡do (R)-3-(4-(2-((4-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-6-(trifluoromet¡l)p¡nm¡d¡n-2-¡l)am¡no-2-oxoet¡l)feml)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do (R)-3-(4-(1-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-met¡l-1-oxopropan-2-¡l)feml)propano¡co; ác¡do (R)-3-(4-((2-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)al¡l)am¡no)feml)propano¡co;
ác¡do (R)-2-(4-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)p¡perid¡n-1-¡l)p¡rim¡d¡n-5-carboxíl¡co; ác¡do 3-(3-((R)-3-((6-((R)-3-((3-etox¡p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)p¡perid¡n-1-¡l)feml-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do (R)-3-(4-(1-((4-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡nm¡d¡n-2-¡l)am¡no)-2-met¡l-1-oxopropan-2-¡l)feml)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do (R)-3-(4-(1-((4-(3-((3-etox¡p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡nm¡d¡n-2-¡l)am¡no)-2-met¡l-1-oxopropan-2-¡l)feml)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do (R)-2-(4-(4-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)p¡perid¡n-1-¡l)feml)acét¡co;
ác¡do (R)-2-(4-(4-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)p¡perid¡n-1-¡l)feml)-2-met¡lpropano¡co; ác¡do (R)-2-(6-(4-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)p¡perid¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-2-met¡lpropano¡co; ác¡do (R)-2-(5-(4-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)p¡perid¡n-1-¡l)-2H-tetrazol-2-¡l)acét¡co; ácido (R)-4-(4-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)p¡perid¡n-1-¡l)-4-oxobutano¡co; ácido (R)-2-(4-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)p¡perid¡n-1-¡l)acét¡co;
ác¡do 3-(3-((R)-3-((6-((R)-3-(2-etox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)p¡perid¡n-1-¡l)feml)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do (R)-1-(4-(1-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-met¡l-1-oxopropan-2-¡l)feml)p¡perid¡n-4-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(3-((6-((R)-3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)mcotm¡co;
W-(6-((R)-3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-carboxam¡da;
ác¡do 6-(3-((6-((R)-3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)-3-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)mcotm¡co;
ác¡do (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-¡sopropox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)feml)acét¡co;
ác¡do (R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-metox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)feml)-2-met¡lpropano¡co; ác¡do (R)-2-met¡l-2-(4-(3-oxo-3-((6-(3-(2-(trifluorometox¡)fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)prop¡l)feml)propano¡co; ác¡do (R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-(2-fluoroetox¡)fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)feml)-2-met¡lpropano¡co; ác¡do (R)-3-(4-(2-((6-(3-(2-(2-fluoroetox¡)fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)feml)-2,2-d¡met¡lpropano¡co; ác¡do (R)-3-(4-(2-((6-(3-(2-ddopropox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)feml)-2,2-d¡met¡lpropano¡co; ác¡do (R)-3-(4-(2-((6-(3-(2-ddobutox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)feml)-2,2-d¡met¡lpropano¡co; ác¡do (R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-ddopropox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)feml)-2-met¡lpropano¡co; ác¡do (R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-ddobutox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)feml)-2-met¡lpropano¡co; ác¡do (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)ammo-2-oxoet¡l)fenox¡)acét¡co;
ác¡do (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoetox¡)feml)acét¡co;
ác¡do 2-(4-(2-((6-((R)-3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoetox¡)feml)propano¡co;
ác¡do (R)-3-(4-(2-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)fenox¡-2,2-d¡met¡lpropano¡co; ác¡do (R)-2-(4-(2-((6-((R)-3-(2-etox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)fenox¡)propano¡co;
ác¡do (S)-2-(4-(2-((6-((R)-3-(2-etox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)fenox¡)propano¡co;
ác¡do (R)-2-(4-(2-((6-(3-((3-etox¡p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)fenox¡)-2-met¡lpropano¡co; ác¡do (R)-2-(4-(2-((2-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)fenox¡)-2-met¡lpropano¡co; ác¡do (R)-2-(4-((4-(2-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)fenox¡)met¡l)fen¡l)-2-met¡lpropano¡co;
ác¡do (R)-2-(4-(3-((6-(3-((3-etox¡p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)fenox¡)-2-met¡lpropano¡co; ác¡do (R)-2-(4-(3-((2-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)fenox¡)-2-met¡lpropano¡co; ác¡do (R)-3-(4-(1-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-met¡l-1-oxopropan-2-¡l)feml)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do (R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2,2-d¡met¡l-3-oxoprop¡l)feml)-2-met¡lpropano¡co; ác¡do (R)-3-(4-(2-((2-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)feml)-2,2-d¡met¡lpropano¡co; ác¡do (R)-3-(4-(2-((4-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡nm¡d¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)feml)-2,2-d¡met¡lpropano¡co; ácido (R)-3-(4-(2-((4-(3-((3-etox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co; ácido (R)-3-(4-(2-((2-(3-((3-etox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co; ác¡do (R)-3-(4-(2-((6-(3-((3-etox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co; ác¡do (R)-4-(3-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)b¡c¡clo[2.2.2]octano-1-carboxíl¡co; ác¡do (R)-4-(2-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)b¡c¡clo[2.2.2]octano-1-carboxíl¡co; ác¡do (R)-4-(3-((2-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)b¡c¡clo[2.2.2]octano-1-carboxíl¡co; ác¡do (R)-4-(3-((6-(3-((3-etox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)b¡c¡clo[2.2.2]octano-1-carboxíl¡co;
ác¡do (R,E)-4-(3-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop-1-en-1-¡l)b¡c¡clo[2.2.2]octano-1-carboxíl¡co;
ác¡do (R)-2-(4-(3-((2-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)fen¡l)-2-met¡lpropano¡co ác¡do (R)-2-(4-(3-((6-(3-((3-etox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)fen¡l)-2-met¡lpropano¡co; ác¡do (R)-3-(4-(1-((2-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-met¡l-1-oxopropan-2-¡l)fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do (R)-3-(4-(1-((6-(3-((3-etox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-met¡l-1-oxopropan-2-¡l)fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do (R)-3-(4-(1-((6-(3-(2-c¡clobutox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-met¡l-1-oxopropan-2-¡l)fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do (E)-3-(3-(3-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co; ác¡do (R)-3-(3-(3-((6-(3-((3-etox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do (R)-3-(3'-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co; y ác¡do (R)-3-(3'-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co.
Los térm¡nos y las abrev¡aturas usados en el presente documento conservan sus s¡gn¡f¡cados or¡g¡nales a menos que se ¡nd¡que lo contrar¡o.
La presente ¡nvenc¡ón tamb¡én proporc¡ona un método para preparar el compuesto de fórmula (1). A cont¡nuac¡ón en el presente documento, el método para preparar el compuesto de fórmula (1) se expl¡ca basándose en las reacc¡ones a modo de ejemplo para ¡lustrar la presente ¡nvenc¡ón. S¡n embargo, un experto en la técn¡ca podría preparar el compuesto de fórmula (1) med¡ante d¡versos métodos basándose en la estructura de fórmula (1), y debe ¡nterpretarse que tales métodos están dentro del alcance de la presente ¡nvenc¡ón. Es dec¡r, el compuesto de fórmula (1) puede prepararse med¡ante los métodos descr¡tos en el presente documento o comb¡nando d¡versos métodos d¡vulgados en la técn¡ca anter¡or, lo que debe ¡nterpretarse como que está dentro del alcance de la presente ¡nvenc¡ón. Por cons¡gu¡ente, un método para preparar el compuesto de fórmula (1) no está l¡m¡tado a los s¡gu¡entes métodos.
El compuesto de fórmula (1) de la presente ¡nvenc¡ón puede prepararse ¡ntroduc¡endo d¡rectamente un grupo am¡da sust¡tu¡do tal como un compuesto de fórmula (4) en el compuesto (2), o ¡ntroduc¡endo una am¡na proteg¡da en el compuesto (2), ret¡rando el grupo protector, y luego real¡zando una reacc¡ón de am¡dac¡ón sobre el compuesto (3) preparado, según el método del esquema de reacc¡ón 1 a cont¡nuac¡ón.
[Esquema de reacción 1]
El compuesto (2) puede preparase a partir de 3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de rere-butilo como material de partida según el método del siguiente esquema de reacción 2.
[Esquema de reacción 2]
Además, el compuesto (3) puede prepararse según el método del siguiente esquema de reacción 3.
[Esquema de reacción 3]
Los derivados de amida en el compuesto de fórmula (4) en el esquema 1 pueden obtenerse mediante tratamiento con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo a partir de un ácido adecuado y luego tratamiento con agua amoniacal. Por ejemplo, puede prepararse 4-(3-amino-3-oxopropil)benzoato de metilo según el método del esquema de reacción 4 a continuación.
[Esquema de reacción 4]
Un compuesto no descrito específicamente en el método de preparación de la presente memoria descriptiva es un compuesto conocido o un compuesto que puede sintetizarse fácilmente a partir de un compuesto conocido mediante un método de síntesis conocido o un método similar.
El compuesto de fórmula (1) obtenido mediante los métodos anteriores puede separarse o purificarse a partir de los productos de reacción mediante métodos convencionales tales como recristalización, ionosféresis, cromatografía en columna de gel de sílice o cromatografía de intercambio iónico.
Tal como se explicó anteriormente, los compuestos según la presente invención, los materiales de partida o los productos intermedios para la preparación de los mismos pueden prepararse mediante una variedad de métodos, lo que debe interpretarse como que está dentro del alcance de la presente invención con respecto a la preparación del compuesto de fórmula (1).
El compuesto de fórmula (1) según la presente invención presenta actividad inhibidora contra diacilglicerol aciltransferasa 2 (DGAT2). Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con DGAT2 que comprende el compuesto de fórmula (1), o un isómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un portador farmacéuticamente aceptable. Las enfermedades asociadas con DGAT2 a modo de ejemplo que pueden tratarse mediante la composición farmacéutica según la presente invención incluyen, pero no se limitan a, las seleccionadas del grupo que consiste en esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD), diabetes, obesidad, hiperlipidemia, ateroesclerosis e hipercolesterolemia.
En la presente invención, una “composición farmacéutica” puede incluir otros componentes tales como portadores, diluyentes, excipientes, etc., además del principio activo de la presente invención. Por consiguiente, la composición farmacéutica puede incluir portadores, diluyentes, excipientes o combinaciones de los mismos farmacéuticamente aceptables, si es necesario. La composición farmacéutica facilita la administración de compuestos al cuerpo. Los diversos métodos para administrar los compuestos incluyen, pero no se limitan a, administración oral, por inyección, por aerosol, parenteral y local.
En el presente documento, un “portador” significa un compuesto que facilita la adición de compuestos a la célula o al tejido. Por ejemplo, el dimetilsulfóxido (DMSO) es un portador convencional que facilita la administración de muchos compuestos orgánicos a células o tejidos vivos.
En el presente documento, un “diluyente” significa un compuesto que no sólo estabiliza una forma biológicamente activa, sino que se diluye en disolvente disolviendo los compuestos. Una sal disuelta en tampón se usa como diluyente en este campo. Un tampón usado convencionalmente es una solución salina de tampón fosfato que imita la forma de sales en los fluidos corporales. Puesto que una disolución tampón puede controlar el pH de la disolución a baja concentración, un diluyente tampón apenas modifica la actividad biológica de los compuestos.
En el presente documento, “farmacéuticamente aceptable” significa una propiedad tal que no altera la actividad biológica ni la propiedad física de los compuestos.
Los compuestos según la presente invención pueden formularse como diversas formas de dosificación administradas farmacéuticamente. En la preparación de la composición farmacéutica de la presente invención, un componente activo, específicamente el compuesto de fórmula (1) o un isómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se mezcla con portadores farmacéuticamente aceptables seleccionados teniendo en cuenta la forma de dosificación que va a prepararse. Por ejemplo, la composición farmacéutica de la presente invención puede formularse como inyecciones y preparaciones orales, según sea necesario.
El compuesto de la presente invención puede formularse mediante métodos convencionales usando portadores y excipientes farmacéuticos conocidos, e insertarse en recipientes unitarios o multiunitarios. Las formulaciones pueden ser una disolución, suspensión o emulsión en aceite o disolvente acuoso e incluyen agentes de dispersión, agentes de suspensión o agentes de estabilización convencionales. Además, el compuesto puede ser, por ejemplo, una forma seca en polvo que se disuelve en agua libre de pirógenos esterilizada antes de su uso. El compuesto de la presente invención puede formularse para dar supositorios usando una base para supositorios convencional tal como manteca de cacao u otros glicéridos. Las formas sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. Se prefieren cápsulas y comprimidos. Los comprimidos y las píldoras son preferiblemente gastrorresistentes. Las formas sólidas se fabrican mezclando los compuestos de la presente invención con al menos un portador seleccionado de diluyentes inertes tales como sacarosa, lactosa o almidón, lubricantes tales como estearato de magnesio, agentes disgregantes y aglutinantes.
El compuesto o una composición farmacéutica que comprende el mismo según la presente invención puede administrarse en combinación con otros fármacos, por ejemplo, otros agentes terapéuticos contra trastornos metabólicos, según se requiera.
La dosis del compuesto de fórmula (1) según la presente invención se determina mediante la receta de un médico teniendo en cuenta el peso corporal, la edad y el estado patológico del paciente. Una dosis típica para adultos está en el intervalo de 0,3 a 500 mg al día según la frecuencia y la intensidad de administración. Una dosis diaria típica de administración intramuscular o intravenosa para adultos está en el intervalo de 1 a 300 mg al día que puede administrarse en dosificaciones unitarias divididas. Algunos pacientes necesitan una dosis diaria mayor.
En el presente documento, el término “tratamiento” se usa con el significado de prevenir, retrasar o mejorar el progreso de enfermedades en un sujeto que presenta síntomas de las enfermedades.
Efectos ventajosos de la invención
El nuevo compuesto derivado de amida de fórmula (1) según la presente invención presenta excelente actividad inhibidora contra diacilglicerol aciltransferasa 2 (DGAT2) y, por tanto, puede usarse de manera útil en la prevención, la mejora o el tratamiento de trastornos metabólicos asociados con DGAT2. Además, el nuevo compuesto derivado de amida de fórmula (1) según la presente invención presenta una lipofilia y selectividad hepática aumentadas, mejorando de ese modo la eficacia a través de la exposición aumentada al hígado, y también se esperan las ventajas de comodidad en la ingesta porque la semivida es relativamente larga en modelos animales de la enfermedad y en la práctica clínica.
Modo para la invención
En los siguientes ejemplos, M se refiere a concentración molar y N se refiere a concentración normal. Además, las descripciones de abreviaturas y términos usados en el esquema de reacción, los ejemplos de preparación y los ejemplos son los siguientes:
DCM: diclorometano
DIPEA: diisopropiletilamina
DMF: W,A/-dimetilformamida
EA: acetato de etilo
HCl: ácido clorhídrico
TBAF: fluoruro de tetrabutilamonio
TEA: trietilamina
TFA: ácido trifluoroacético
THF: tetrahidrofurano
Ejemplo de preparación 1: (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina
Etapa 1: (ft)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Se disolvieron (S)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (30,0 g, 149 mmol), 2-etoxifenol (20,6 g, 149 mmol) y trifenilfosfina (43,8 g, 167 mmol) en 500 ml de tolueno y se agitaron a temperatura ambiente. En la mezcla de reacción, se diluyó azodicarboxilato de dietilo (30,4 ml) en 50 ml de tolueno y se añadió lentamente gota a gota. Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 horas, se filtró la mezcla de reacción, se lavó con 300 ml de dietil éter y se lavó con 100 ml de disolución de hidróxido de sodio 3 N. Se secó el disolvente orgánico sobre sulfato de magnesio y se eliminó a presión reducida. Se llevó a cabo la purificación mediante columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:6) para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 47 %)
m/z (M+NH4)+ calculada para C<i>8H27NO4: 344, hallada 344,2
1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D): 86,89-6,95 (m, 4H), 4,07 (m, 3H), 3,9 (sa, 1H), 3,66 (sa, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,07 (sa, 1H), 1,76-1,83 (m, 2H), 1,45 (m+s, 3H)
Etapa 2: Clorhidrato de (ft)-3-(2-etoxifenoxi)piperidina
Se disolvió (R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (10,0 g, 31,1 mmol) obtenido en la etapa 1 en 100 ml de diclorometano, y se añadió gota a gota una disolución de ácido clorhídrico 4 M al mismo a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, se confirmó la terminación de la reacción mediante experimento de CCF, y se eliminó el disolvente orgánico a presión reducida. Después de la dilución con acetato de etilo, se lavó la mezcla con una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, y se secó el disolvente orgánico sobre sulfato de magnesio. Se usó el compuesto obtenido a través de destilación a presión reducida en la siguiente reacción sin purificación adicional.
m/z (M+H)+ calculada para Ci3Hi9NO2: 221,3, hallada 222,1
Etapa 3: (ft)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina
Se mezclaron clorhidrato de (R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidina obtenido en la etapa 2, 2,6-dicloropirazina (5,10 g, 34,2 mmol) y trietilamina (13 ml, 93 mmol) con 100 ml de etanol y se agitaron a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 horas, se confirmó la terminación de la reacción a través de experimento de CCF. Después de eliminar el disolvente orgánico a presión reducida, se disolvió la mezcla en acetato de etilo y se lavó con salmuera. Se secó el disolvente orgánico sobre sulfato de magnesio y se eliminó a presión reducida. Se llevó a cabo la purificación mediante columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:3) para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 91 %)
m/z (M+Na)+ calculada para C17H20ClN3O2:Na 356,8, hallada 356,1
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) 87,93 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,04-6,93 (m, 2H), 6,92-6,80 (m, 2H), 4,35-4,24 (m, 1H), 4,07-3,89 (m, 3H), 3,82-3,68 (m, 1H), 3,67-3,46 (m, 2H), 2,09 (q, J = 4,3 Hz, 1H), 2,02-1,97 (m, 1H), 1,93 (q, J = 4,3 Hz, 1H), 1,68-1,58 (m, 1H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Ejemplo de preparación 2: (R)-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-amina
Etapa 1: (ft)-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)carbamato de ferc-butilo
Se disolvieron (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (1,41 g, 4,22 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1, carbamato de ferc-butilo (0,55) g, 4,65 mmol), carbonato de cesio (3,44 g, 10,56 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxantina (220 mg, 0,38 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (232 mg, 0,25 mmol) en 50 ml de 1,4-dioxano, se eliminó el oxígeno disuelto a través de burbujeo con nitrógeno con agitación, y luego se bloqueó el flujo de entrada de aire externo en un recipiente hermético. Se agitó la mezcla de reacción a 110 °C durante 5 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Después de filtrar a través de un lecho de Celite y eliminar el disolvente orgánico a presión reducida, se disolvió la mezcla en acetato de etilo y se lavó con salmuera. Se secó el disolvente orgánico sobre sulfato de magnesio y se eliminó a presión reducida. Se llevó a cabo la purificación mediante columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 3:1) para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 89 %)
m/z (M+H)+ calculada para C22H30N4O4: 415,5, hallada 415,0
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) 88,40 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 6,96 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 6,91-6,77 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 4,48-4,15 (m, 1H), 4,14-3,85 (m, 3H), 3,84-3,69 (m, 1H), 3,52-3,41 (1H), 3,40-3,23 (m, 1H), 2,11 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 2,01-1,92 (m, 1H), 1,88 (q, J = 4,3 Hz, 1H), 1,57 (dt, J = 13,4, 4,0 Hz, 1H), 1,52 (s, 9H), 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Etapa 2: (ft)-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-amina
Se disolvió (R)-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)carbamato de tere-butilo obtenido en la etapa 1 en 10 ml de diclorometano, y se añadieron gota a gota 2 ml de ácido trifluoroacético al mismo mientras se agitaba. Después de confirmar que se completó la reacción mediante CCF, se eliminó el disolvente orgánico a presión reducida. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio. Se secó el disolvente orgánico con sulfato de magnesio y se eliminó a presión reducida para obtener un producto en bruto, y se llevó a cabo la siguiente reacción sin purificación adicional.
m/z (M+H)+ calculada para C17H22N4O2: 315,3, hallada 315,0
1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D): 87,49 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 6,90-7,05 (m, 3H), 3,80-4,25 (m, 7H), 3,25 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,75-1,98 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,43 (t, 3H), 1,27 (m, 1H)
Ejemplo de preparación 3: 2-(4-carbamoilfenil)acetato de metilo
Etapa 1: ácido 4-(2-metoxi-2-oxoetil)benzoico
Se añadieron lentamente gota a gota 0,34 ml de cloruro de tionilo a 150 ml de metanol a 0 °C. Luego, se disolvió 4-ácido (carboximetil)benzoico (17,0 g, 94 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 5,5 horas. Después de confirmar que se completó la reacción mediante CCF, se eliminó el disolvente orgánico a presión reducida. Se diluyó la mezcla de reacción con 200 ml de dietil éter, se lavó con una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio (2 x 50 ml) y agua (30 ml), y se acidificó la fase de disolución acuosa obtenida a 0 °C con ácido clorhídrico concentrado. Se filtró el sólido obtenido, se lavó con agua y se secó para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 71 %)
Etapa 2: 2-(4-carbamoilfenil)acetato de metilo
Se disolvió ácido 4-(2-metoxi-2-oxoetil)benzoico (1,0 g, 5,15 mmol) obtenido en la etapa 1 en 30 ml de diclorometano, y se añadió lentamente gota a gota cloruro de tionilo (0,8 ml, 10,3 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, se eliminó el disolvente orgánico a presión reducida. Se disolvió la mezcla en 5 ml de THF, y luego se añadió lentamente gota a gota a una disolución acuosa de amoníaco al 25 % a 0 °C. Después de agitar durante 1 hora, se filtró el sólido resultante para obtener el producto deseado. Ejemplo de preparación 4: 2-(4-carbamoilfenil)-2-metilpropanoato de metilo
Etapa 1: 4-(2-metoxi-2-oxoetil)benzoato de 2-(trimetilsilil)etilo
Se disolvió ácido 4-(2-metoxi-2-oxoetil)benzoico (7,1 g, 36,6 mmol) obtenido en la etapa 1 del ejemplo de preparación 3 en 12 ml de THF en presencia de nitrógeno, y se añadieron secuencialmente 2-(trimetilsilil)etan-1-ol (6,5 g, 54,8 mmol) y trifenilfosfina (24 g, 91 mmol). Se disolvió azodicarboxilato de diisopropilo (16,35 ml) en 30 ml de THF y se añadió lentamente gota a gota al mismo. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de confirmar los materiales de partida desaparecieron mediante CCF, se filtró la mezcla y se lavó con 100 ml de dietil éter. Después de lavar la fase orgánica con disolución de hidróxido de sodio 3 N, se secó el disolvente orgánico sobre sulfato de magnesio y se eliminó a presión reducida. Se llevó a cabo la purificación mediante columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:10) para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 35 %)
Etapa 2: 4-(1-metoxi-2-metil-1-oxoprop-2-il)benzoato de 2-(trimetilsilil)etilo
Se disolvió 4-(2-metoxi-2-oxoetil)benzoato de 2-(trimetilsilil)etilo (3,81 g, 12,9 mmol) obtenido en la etapa 1 en 50 ml de dimetilformamida, y se añadió lentamente gota a gota hidruro de sodio (60 %, 1,04 g, 25,9 mmol) a 0 °C. Después de agitar durante 15 minutos, se añadió lentamente gota a gota yodometano (1,62 ml, 25,9 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se terminó la reacción con disolución acuosa de ácido clorhídrico 1 N, y se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo (2 * 30 ml) y se lavó con salmuera (20 ml). Se secó el disolvente orgánico sobre sulfato de magnesio y se eliminó a presión reducida. Se llevó a cabo la purificación mediante columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:9) para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 76 %) Etapa 3: ácido 4-(1-metoxi-2-metil-1-oxoprop-2-il)benzoico
Se disolvió 4-(1-metoxi-2-metil-1-oxoprop-2-il)benzoato de 2-(trimetilsilil)etilo (1,0 g, 3,10 mmol) obtenido en la etapa 2 en 10 ml de THF en presencia de nitrógeno, y se añadió TBAF 1,0 M (4,65 ml, 4,65 mmol) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de confirmar los materiales de partida desaparecieron mediante CCF, se concentró THF a presión reducida, se ajustó a pH 2 con disolución de ácido clorhídrico 1 N junto con H2O (3 ml), y se obtuvo el sólido resultante mediante filtración.
Etapa 4: 2-(4-carbamoilfenil)-2-metilpropanoato de metilo
Se usó el ácido 4-(1-metoxi-2-metil-1-oxoprop-2-il)benzoico obtenido en la etapa 3 de manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 3 para obtener el producto deseado.
Ejemplo de preparación 5: 2-(4-carbamoilfenoxi)-2-metilpropanoato de etilo
Mediante el uso de 4-hidroxibenzoato de bencilo (0,73 g, 3,20 mmol) y 2-bromo-2-metilpropanoato de etilo (0,563 ml, 3,84 mmol), los métodos del ejemplo de preparación 7, la etapa 2 del ejemplo de preparación 10 y la etapa 3 del ejemplo de preparación 6 se realizaron secuencialmente para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 46 %) 1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D): 87,72 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 5,97 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,23 (m, 2H), 1,63 (s, 6H), 1,23 (t, 3H)
Ejemplo de preparación 6: 2-(4-(2-amino-2-oxoetil)fenil)acetato de metilo
Etapa 1: 2,2’-(1,4-fenilen)diacetato de dimetilo
Se añadió lentamente gota a gota Cloruro de acetilo (2,9 ml, 40,8 mmol) a metanol (20 ml) a 0 °C. Luego, se disolvió ácido 1,4-fenilendiacético (4,0 g, 20,6 mmol), y se agitó la mezcla a reflujo durante 5 horas. Después de confirmar que se completó la reacción mediante<c>C<f>, se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, y se eliminó el disolvente orgánico a presión reducida. Se diluyó el producto de reacción con 100 ml de acetato de etilo, se lavó con una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, y se secó el disolvente orgánico sobre sulfato de magnesio y se eliminó a presión reducida para obtener el producto deseado.
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) 87,24 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,61 (s, 2H)
Etapa 2: ácido 2-(4-(2-metoxi-2-oxoetil)fenil)acético
Se disolvió 2,2’-(1,4-fenilen)diacetato de dimetilo (4,58 g, 20,6 mmol) obtenido en la etapa 1 en THF (30 ml) y metanol (10 ml), y se añadieron lentamente gota a gota 10 ml de hidróxido de sodio 2 N y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se eliminó el disolvente orgánico a presión reducida, y se diluyó la mezcla de reacción con agua y se acidificó con disolución de ácido clorhídrico 2 N. Después de la extracción con acetato de etilo, se secó el disolvente orgánico sobre sulfato de magnesio y se eliminó a presión reducida. Se obtuvo el producto deseado a través de recristalización. (Rendimiento: 30 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) 87,25 (d, J = 4,9 Hz, 4H), 3,68 (s, 3H), 3,66-3,62 (2H), 3,61 (s, 2H) Etapa 3: 2-(4-carbamoilfenoxi)-2-metilpropanoato de metilo
Se disolvió ácido 2-(4-(2-metoxi-2-oxoetil)fenil)acético (1,0 g, 4,8 mmol) obtenido en la etapa 2 en 30 ml de diclorometano, y se añadió lentamente gota a gota cloruro de tionilo (0,7 ml, 9,6 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, se eliminó el disolvente orgánico a presión reducida, y se disolvió la mezcla de reacción en 5 m de THF, y luego se añadió lentamente gota a gota a la disolución acuosa de amoníaco al 25 % a 0 °C. Después de agitar durante 1 hora, se filtró el sólido resultante para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 74 %)
1H-RMN (500 MHz, DMSO-D6) 87,42 (s, 1H), 7,15 (dd, J= 12,2, 7,9 Hz, 4H), 6,83 (s, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,57 (d, J =4,3 Hz, 3H), 3,30 (s, 2H)
Ejemplo de preparación 7: 4-(4-(2-amino-2-oxoetil)fenoxi)butanoato de etilo
Se disolvieron 2-(4-hidroxifenil)acetamida (1,00 g, 6,62 mmol), 4-bromobutanoato de etilo (1,041 ml, 7,28 mmol) y carbonato de cesio (4,31 g, 13,23 mmol) en DMF (22,05 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 48 horas. Cuando se completó la reacción, se añadió agua a la disolución de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. Se concentró la fase orgánica a presión reducida y se purificó mediante columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 2:1) para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 66 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D): 87,16 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 5,89 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,97 (t, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,25 (t, 3H)
Ejemplo de preparación 8: 2-(4-(2-amino-2-oxoetil)fenoxi)-2-metilpropanoato de etilo
Se usaron 2-(4-hidroxifenil)acetamida (2,0 g, 13,23 mmol) y 2-bromo-2-metilpropanoato de etilo (3,88 ml, 26,5 mmol) de manera similar al ejemplo de preparación 7 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 26 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D): 87,11 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,03 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,46 (s, 2H), 1,56 (s, 6H), 1,24 (t, 3H)
Ejemplo de preparación 9: 2-(4-(1-amino-2-metil-1-oxopropan-2-il)fenil)-2-metilpropanoato de metilo
Etapa 1: 2,2’-(1,4-fenilen)bis(2-metilpropanoato) de dimetilo
Se disolvió 2,2’-(1,4-fenilen)diacetato de dimetilo (3,0 g, 13,5 mmol) obtenido en la etapa 1 del ejemplo de preparación 6 en 50 ml de dimetilformamida, y se añadió lentamente gota a gota hidruro de sodio (60 %, 2,16 g, 54 mmol). Después de agitar durante 15 minutos, se añadió lentamente gota a gota yodometano (3,71 ml, 59,4 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se terminó la reacción con una disolución acuosa de ácido clorhídrico 1 N, se extrajo el producto resultante con acetato de etilo y se lavó con salmuera, y se secó el disolvente orgánico con sulfato de magnesio y se eliminó a presión reducida. Se llevó a cabo la purificación mediante columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:9) para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 76 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 87,28 (s, 4H), 3,66 (s, 6H), 1,57 (s, 12H)
Etapa 2: 2-(4-(1-amino-2-metil-1-oxopropan-2-il)fenil)-2-metilpropanoato de metilo
Mediante el uso de 2,2’-(1,4-fenilen)bis(2-metilpropanoato) de dimetilo obtenido en la etapa 1, los métodos de las etapas 2 y 3 del ejemplo de preparación 6 se realizaron secuencialmente para obtener el compuesto del título. (Rendimiento: 26 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 87,25-7,29 (m, 4H), 5,31-5,38 (sa, 2H), 3,66 (s, 3H), 1,56 (s, 12H) Ejemplo de preparación 10: 4-(3-amino-3-oxopropil)benzoato de metilo
Etapa 1: (E)-4-(3-tere-butoxi)-3-oxoprop-1-en-1-il)benzoato de metilo
Se disolvieron 4-bromobenzoato de metilo (16,4 g, 0,07 mol), acrilato de tere-butilo (18 g, 0,14 mol) y trietilamina (50 ml, 0,35 mol) en 200 ml de dimetilformamida, y se eliminó el oxígeno disuelto burbujeando con nitrógeno, y se añadió dicloruro de bis(trifenilfosfina) paladio (2,5 g, 3,58 mmol) y se agitó a 75 °C durante 12 horas. Se eliminó el disolvente orgánico a presión reducida, y se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó con sulfato de magnesio. Se eliminó el disolvente orgánico a presión reducida. Se llevó a cabo la purificación mediante columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:3) para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 79 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) 87,56 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,34 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 1,53 (s, 9H)
Etapa 2: 4-(3-(terc-butoxi)-3-oxopropil)benzoato de metilo
Se disolvió (£)-4-(3-tere-butoxi)-3-oxoprop-1-en-1-il)benzoato de metilo (5,0 g, 18 mmol) obtenido en la etapa 1 en 50 ml de metanol, se añadió gota a gota paladio/carbón vegetal (0,5 g), y se realizó una reacción de reacción usando un globo de hidrógeno. Después de confirmar que la reacción estaba completa, se filtró el producto resultante a través de un lecho de Celite, y se eliminó el disolvente orgánico a presión reducida para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 93 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) 8 7,17 (dd, J = 18,3, 7,9 Hz, 4H), 3,68 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 2,88 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H)
Etapa 3: ácido 3-(4-(metoxicarbonil)fenil)propanoico
Se disolvió 4-(3-(tere-butoxi)-3-oxopropil)benzoato de metilo (4,67 g, 16,8 mmol) obtenido en la etapa 2 en 100 ml de disolución de ácido trifluoroacético/diclorometano al 20 % y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de confirmar que la reacción estaba completa, se eliminó el disolvente orgánico a presión reducida, y se obtuvo el producto deseado a través de recristalización. (Rendimiento: 100 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) 89,58 (s, 2H), 7,18 (dd, J = 19,0, 7,9 Hz, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 2,95 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 7,9 Hz, 2H)
Etapa 4: 4-(3-amino-3-oxopropil)benzoato de metilo
Mediante el uso de ácido 3-(4-(metoxicarbonil)fenil)propanoico (2,08 g, 9,98 mmol) obtenido en la etapa 3, se obtuvo el producto deseado a través de una reacción de amidación de manera similar a la etapa 3 del ejemplo de preparación 6. (Rendimiento: 65 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) 87,18 (q, J = 7,7 Hz, 4H), 5,41 (s, 2H), 3,66 (d, J = 15,9 Hz, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,02-2,87 (2H), 2,51 (t, J = 7,6 Hz, 2H)
Ejemplo de preparación 11: (£)-4-(3-amino-3-oxoprop-1-en-1-il)benzoato de metilo
Mediante el uso de (£)-4-(3-tere-butoxi)-3-oxoprop-1-en-1-il)benzoato de metilo (0,09 g, 0,44 mmol) obtenido en la etapa 1 del ejemplo de preparación 10, se obtuvo el producto deseado a través de una reacción de hidrólisis (rendimiento: 100 %) y una reacción de amidación (rendimiento: 76 %) de manera similar a las etapas 3 y 4 del ejemplo de preparación 10.
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 88,05 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,68 (d, J = 15,6 Hz,1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, H), 6,53 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,5 (sa, 2H), 3,93 (s, 3H)
Ejemplo de preparación 12: (£)-4-(3-amino-2-metil-3-oxoprop-1-en-1-il)benzoato de metilo
Etapa 1: (E)-4-(3-(tere-butoxi)-2-metil-3-oxoprop-1-en-1il)benzoato de metilo
Se usaron metacrilato de tere-butilo (3,97 g, 27,9 mmol) y 4-bromobenzoato de metilo (3,0 g, 13,95 mmol) de manera similar a la etapa 1 del ejemplo de preparación 10 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 48 %) 1H-RMN (500 MHz, METANOL-D3) 8 8,04 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,42 (dd, J =20,5, 13,1 Hz, 2H), 7,25 (dd, J = 4,0, 2,8 Hz, 6H), 3,99-3,85 (m, 7H), 3,63 (s, 2H), 2,11-2,01 (m, 3H), 1,47-1,36 (9H)
Etapa 2: ácido (£)-3-(4-(metoxicarbonil)fenil)-2-metilacrílico
Se usó (£)-4-(3-(tere-butoxi)-2-metil-3-oxoprop-1-en-1¡l)benzoato de metilo (0,72 g, 2,59 mmol) obtenido en la etapa 1 de manera similar a la etapa 3 del ejemplo de preparación 10 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 100%)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) 88,07 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,47 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,25 (s, 5H), 7,23 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,89 (d, J = 13,4 Hz, 3H), 3,69 (s, 2H), 2,17-2,07 (m, 3H)
Etapa 3: (£)-4-(3-amino-2-metil-3-oxoprop-1-en-1-il)benzoato de metilo
Mediante el uso de ácido (£)-3-(4-(metoxicarbonil)fenil)-2-metilacrílico (0,57 g, 2,59 mmol) obtenido en la etapa 2, se obtuvo el producto deseado a través de una reacción de amidación de manera similar a la etapa 4 del ejemplo de preparación 10. (Rendimiento: 92 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) 88,10-8,02 (2H), 7,98 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,42 7,34 (m, 2H), 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 5,81 (s, 1H), 5,38-5,28 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 2,17 (s, 2H), 2,12 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,03 (d, J = 10,4 Hz, 0H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,88 (t, J = 7,0 Hz, 1H)
Ejemplo de preparación 13: 4-(3-amino-2-metil-3-oxopropil)benzoato de metilo
Etapa 1: 4-(3-(tere-butoxi)-2-metil-3-oxopropil)benzoato de metilo
Mediante el uso de (£)-4-(3-(tere-butoxi)-2-metil-3-oxoprop-1-en-1il)benzoato de metilo (1,12 g, 4,05 mmol) obtenido en la etapa 1 del ejemplo de preparación 12, se obtuvo el producto deseado a través de una reacción de reducción de manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 10. (Rendimiento: 96 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) 87,98-7,91 (m, 2H), 7,28-7,25 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 3,91 (d, J = 10,4 Hz, 3H), 3,05-2,95 (m, 1H), 2,72-2,59 (m, 2H), 1,58 (s, 0H), 1,43-1,32 (m, 10H), 1,17 (s, 0H), 1,17-1,10 (3H)
Etapa 2: ácido 3-(4-(metoxicarbonil)fenil)-2-metilpropanoico
Se usó 4-(3-(tere-butoxi)-2-metil-3-oxopropil)benzoato de metilo (1,08 g, 3,90 mmol) obtenido en la etapa 1 de manera similar a la etapa 3 del ejemplo de preparación 10 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 100 %) 1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) 87,95 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 7,35-7,22 (m, 2H), 3,99-3,85 (m, 3H), 3,11 (q, J= 6,5 Hz, 1H), 2,87-2,69 (m, 2H), 2,34 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 1,32-1,13 (m, 3H)
Etapa 3: 4-(3-amino-2-metil-3-oxopropil)benzoato de metilo
Mediante el uso de ácido 3-(4-(metoxicarbonil)fenil)-2-metilpropanoico (0,87 g, 3,90 mmol) obtenido en la etapa 2, se obtuvo el producto deseado a través de una reacción de amidación de manera similar a la etapa 4 del ejemplo de preparación 10. (Rendimiento: 92 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) 88,10-8,02 (2H), 7,98 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,42 7,34 (m, 2H), 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 5,81 (s, 1H), 5,38-5,28 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 2,17 (s, 2H), 2,12 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,03 (d, J = 10,4 Hz, 0H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,88 (t, J = 7,0 Hz, 1H)
Ejemplo de preparación 14: 4-(3-amino-3-oxopropil)-2-fluorobenzoato de metilo
Etapa 1: (E)-4-(3-(tere-butoxi)-3-oxoprop-1-en-1il)-2-fluorobenzoato de metilo
Se usaron ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico (0,34 g, 1,46 mmol) y acrilato de tere-butilo (0,37 g, 2,92 mmol) de manera similar a la etapa 1 del ejemplo de preparación 10 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 56 %) 1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) 87,94 (s, 1H), 7,51 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,53 (s, 9H)
Etapa 2: 4-(3-(terc-butoxi)-3-oxopropil)-2-fluorobenzoato de metilo
Mediante el uso de (£)-4-(3-(tere-butoxi)-3-oxoprop-1-en-1il)-2-fluorobenzoato de metilo (0,23 g, 0,82 mmol) obtenido en la etapa 1, se obtuvo el producto deseado a través de una reacción de reducción de manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 10. (Rendimiento: 99 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D): 87,85 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 11,6, 1,2 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,93 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H)
Etapa 3: ácido 3-(3-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenil)propanoico
Se usó 4-(3-(tere-butoxi)-3-oxopropil)-2-fluorobenzoato de metilo (0,23 g, 0,82 mmol) obtenido en la etapa 2 de manera similar a la etapa 3 del ejemplo de preparación 10 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 98 %) 1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D): 8 10,05 (s, 1H), 7,87 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,12-7,04 (m, 1H), 7,00 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,99 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 7,6 Hz, 2H)
Etapa 4: 4-(3-amino-3-oxopropil)-2-fluorobenzoato de metilo
Se usó ácido 3-(3-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenil)propanoico (0,18 g, 0,8 mmol) obtenido en la etapa 3 de manera similar a la etapa 4 del ejemplo de preparación 10 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 95 %) Ejemplo de preparación 15: 4-(3-amino-3-oxopropil)-2-metilbenzoato de metilo
Etapa 1: (E)-4-(3-(tere-butoxi)-3-oxoprop-1-en-1il)-2-metilbenzoato de metilo
Se usaron 4-bromo-2-metilbenzoato de metilo (1,0 g, 4,54 mmol) y acrilato de tere-butilo (1,15 g, 9,08 mmol) de manera similar a la etapa 1 del ejemplo de preparación 10 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 100 %) 1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D): 87,90 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,42-7,31 (2H), 6,42 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 1,53 (s, 9H)
Etapa 2: 4-(3-(terc-butoxD-3-oxopropil)-2-metilbenzoato de metilo
Mediante el uso de (£)-4-(3-(tere-butoxi)-3-oxoprop-1-en-1il)-2-metilbenzoato de metilo (1,2 g, 4,34 mmol) obtenido en la etapa 1, se obtuvo el producto deseado a través de una reacción de reducción de manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 10. (Rendimiento: 96 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D): 8 7,89-7,78 (m, 1H), 7,06 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,89 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,52 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H)
Etapa 3: ácido 3-(4-Metoxicarbonil)-3-metilfenil)propanoico
Se usó 4-(3-(tere-butoxi)-3-oxopropil)-2-metilbenzoato de metilo (1,16 g, 4,17 mmol) obtenido en la etapa 2 de manera similar a la etapa 3 del ejemplo de preparación 10 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 92 %) 1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D): 810,96 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,08 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,95 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H)
Etapa 4: 4-(3-amino-3-oxopropil)-2-metilbenzoato de metilo
Mediante el uso de ácido 3-(4-metoxicarbonil)-3-metilfenil)propanoico (0,9 g, 4,04 mmol) obtenido en la etapa 3, se obtuvo el producto deseado a través de una reacción de amidación de manera similar a la etapa 4 del ejemplo de preparación 10. (Rendimiento: 90 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D): 87,84 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 5,37 (d, J = 22,0 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H)
Ejemplo de preparación 16: 4-(3-amino-3-oxopropil)-2-metoxibenzoato de metilo
Se usó 4-bromo-2-metoxibenzoato de metilo (0,98 g, 4,00 mmol) de manera similar al ejemplo de preparación 10 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 39 %)
Ejemplo de preparación 17: 4-(3-amino-3-oxopropil)-2-clorobenzoato de metilo
Etapa 1: (E)-4-(3-(tere-butoxi)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2-clorobenzoato de metilo
Se usaron 4-bromo-2-clorobenzoato de metilo (2,0 g, 8,73 mmol) y acrilato de tere-butilo (2,24 g, 17,5 mmol) de manera similar a la etapa 1 del ejemplo de preparación 10 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 85 %) 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 87,84 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,54 (s, 9H)
Etapa 2: 4-(3-(terc-butoxi)-3-oxopropil)-2-clorobenzoato de metilo
Mediante el uso de (£)-4-(3-(tere-butoxi)-3-oxoprop-1-en-1il)-2-clorobenzoato de metilo (0,28 g, 0,93 mmol) obtenido en la etapa 1, se obtuvo el producto deseado a través de una reacción de reducción de manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 10. (Rendimiento: 89 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 87,78 (d, J = 8 H, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,92 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 8 Hz, 2H), 1,42 (s, 9H)
Etapa 3: ácido 3-(3-cloro-4-(metoxicarbonil)fenil)propanoico
Se usó 4-(3-(tere-butoxi)-3-oxopropil)-2-clorobenzoato de metilo (0,25 g, 0,83 mmol) obtenido en la etapa 2 de manera similar a la etapa 3 del ejemplo de preparación 10 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 100 %) 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 87,79 (s, J = 8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8 Hz, 4 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,97 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 8 Hz, 2H)
Etapa 4: 4-(3-amino-3-oxopropil)-2-clorobenzoato de metilo
Mediante el uso de ácido 3-(3-cloro-4-(metoxicarbonil)fenil)propanoico (0,20 g, 0,83 mmol) obtenido en la etapa 3, se obtuvo el producto deseado a través de una reacción de amidación de manera similar a la etapa 4 del ejemplo de preparación 10. (Rendimiento: 89 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 87,78 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,99 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 8 Hz, 2H)
Ejemplo de preparación 18: 3-(3-amino-3-oxopropil)benzoato de metilo
Etapa 1: (E)-3-(3-(terc-butoxi)-3-oxoprop-1-en-1-il)benzoato de metilo
Se disolvieron 3-formilbenzoato de metilo (0,60 g, 3,65 mmol) y (tere-butoxicarbon¡lmet¡len)tr¡fenilfosforano (2,06 g, 5,48 mmol) en diclorometano (18,27 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentró la disolución de reacción a presión reducida y se purificó mediante columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:4) para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 94 %)
Etapa 2: 3-(3-(terc-butoxi)-3-oxopropil)benzoato de metilo
Se usó (£)-3-(3-(tere-butoxi)-3-oxoprop-1-en-1-il)benzoato de metilo (0,90 g, 3,43 mmol) obtenido en la etapa 1 de manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 10 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 99 %) Etapa 3: 3-(3-amino-3-oxopropil)benzoato de metilo
Mediante el uso de 3-(3-(tere-butoxi)-3-oxopropil)benzoato de metilo (0,90 g, 3,40 mmol) obtenido en la etapa 2, los métodos de las etapas 3 y 4 del ejemplo de preparación 10 se realizaron secuencialmente para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 78 %)
Ejemplo de preparación 19: 2-(4-(3-amino-3-oxopropil)fenil)acetato de metilo
Etapa 1: (E)-4-(3-tere-butoxi)-3-oxoprop-1-en-1-il)benzoato de metilo
Se usaron 2-(4-bromofenil)acetato de metilo (16,4 g, 70,0 mmol) y acrilato de tere-butilo (18,0 g, 140,0 mmol) de manera similar a la etapa 1 del ejemplo de preparación 10 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 79 %) 1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) 87,56 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,34 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 1,53 (s, 9H)
Etapa 2: 4-(3-(terc-butoxi)-3-oxopropil)benzoato de metilo
Mediante el uso de (E)-4-(3-tere-butoxi)-3-oxoprop-1-en-1-il)benzoato de metilo (5,0 g, 18,0 mmol) obtenido en la etapa 1, se obtuvo el producto deseado a través de una reacción de reducción de manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 10. (Rendimiento: 93 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) 8 7,17 (dd, J = 18,3, 7,9 Hz, 4H), 3,68 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 2,88 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H)
Etapa 3: ácido 3-(4-(2-metoxi-2-oxoetil)fenil)propanoico
Se usó 4-(3-(tere-butoxi)-3-oxopropil)benzoato de metilo (4,67 g, 16,8 mmol) obtenido en la etapa 2 de manera similar a la etapa 3 del ejemplo de preparación 10 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 100 %) 1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) 89,58 (s, 2H), 7,18 (dd, J = 19,0, 7,9 Hz, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 2,95 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 7,9 Hz, 2H)
Etapa 4: 2-(4-(3-amino-3-oxopropil)fenil)acetato de metilo
Mediante el uso de ácido 3-(4-(2-metoxi-2-oxoetil)fenil)propanoico (3,73 g, 16,8 mmol) obtenido en la etapa 3, se obtuvo el producto deseado a través de una reacción de amidación de manera similar a la etapa 4 del ejemplo de preparación 10. (Rendimiento: 65 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) 87,18 (q, J = 7,7 Hz, 4H), 5,41 (s, 2H), 3,66 (d, J = 15,9 Hz, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,02-2,87 (2H), 2,51 (t, J = 7,6 Hz, 2H)
Ejemplo de preparación 20: 2-(4-(3-amino-3-oxopropil)fenil-2-metilpropanoato de metilo
Etapa 1: (£)-3-(4-(1-metoxi-2-metil-1-oxopropan-2-il)fenil)acrilato de tere-butilo
Se usaron 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanoato de metilo (1,0 g, 3,89 mmol) y acrilato de tere-butilo (0,98 g, 7,8 mmol) de manera similar a la etapa 1 del ejemplo de preparación 10 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 79 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D): 87,56 (dd, J = 15,9, 4,3 Hz, 1H), 7,51-7,42 (2H), 7,41-7,31 (m, 2H), 6,34 (dd, J = 15,9, 4,9 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 1,58 (d, J = 4,9 Hz, 6H), 1,53 (d, J = 4,9 Hz, 9H)
Etapa 2: 2-(4-(3-(tere-butoxi)-3-oxopropil)fen¡l)-2-met¡lpropanoato de metilo
Mediante el uso de (£)-3-(4-(1-metoxi-2-metil-1-oxopropan-2-il)fenil)acrilato de tere-butilo (0,93 g, 3,06 mmol) obtenido en la etapa 1, se obtuvo el producto deseado a través de una reacción de reducción de manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 10. (Rendimiento: 96 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D): 87,23 (s, 2H), 7,15 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,87 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 1,55 (s, 6H), 1,40 (s, 9H)
Etapa 3: ácido 3-(4-(1-metoxi-2-metil-1-oxopropan-2-il)fenil)propanoico
Se usó 2-(4-(3-(tere-butoxi)-3-oxopropil)fenil)-2-metilpropanoato de metilo (0,90 g, 2,92 mmol) obtenido en la etapa 2 de manera similar a la etapa 3 del ejemplo de preparación 10 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 96 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D): 87,26 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,03-2,84 (2H), 2,82-2,55 (2H), 1,56 (s, 6H)
Etapa 4: 2-(4-(3-amino-3-oxopropil)fenil)-2-metilpropanoato de metilo
Mediante el uso de ácido 3-(4-(1-metoxi-2-metil-1-oxopropan-2-il)fenil)propanoico (0,7 g, 2,8 mmol) obtenido en la etapa 3, se obtuvo el producto deseado a través de una reacción de amidación de manera similar a la etapa 4 del ejemplo de preparación 10. (Rendimiento: 99 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D): 87,25 (dd, J = 6,4, 2,1 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 5,36 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,00-2,90 (2H), 2,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,56 (d, J = 4,3 Hz, 6H)
Ejemplo de preparación 21: 1-(4-(3-amino-3-oxopropil)fenil)ciclopropano-1-carboxilato de metilo
<Etapa 1: (E)-1-(4-(3-(tere-butoxi)-3-oxoprop-1-en-1-il)feni>r<)ciclopropano-1-carboxilato de metilo>
Se usaron 1-(4-bromofenil)ciclopropano-1-carboxilato de metilo (1,0 g, 3,92 mmol) y acrilato de tere-butilo (0,99 g, 7,84 mmol) de manera similar a la etapa 1 del ejemplo de preparación 10 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 78 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D): 87,56 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,34 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 1,62 (t, J = 3,4 Hz, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,19 (t, J = 3,4 Hz, 2H)
Etapa 2: 1-(4-(3-(tere-butoxi)-3-oxopropil)fenil)ciclopropano-1-carboxilato de metilo
Mediante el uso de (E)-1-(4-(3-(tere-butoxi)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenil)ciclopropano-1-carboxilato de metilo (0,93 g, 3,08 mmol) obtenido en la etapa 1, se obtuvo el producto deseado a través de una reacción de reducción de manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 10. (Rendimiento: 96 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D): 87,24 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,89 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 1,57 (q, J = 3,7 Hz, 2H), 1,40 (d, J = 4,9 Hz, 9H), 1,16 (q, J = 3,7 Hz, 2H) Etapa 3: ácido 3-(4-(1-(metoxicarbonil)ciclopropil)fenil)propanoico
Se usó 1-(4-(3-(tere-butoxi)-3-oxopropil)fenil)ciclopropano-1-carboxilato de metilo (0,90 g, 2,96 mmol) obtenido en la etapa 2 de manera similar a la etapa 3 del ejemplo de preparación 10 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 97 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D): 88,61 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,95 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,74 (s, 2H), 1,61 (q, J = 3,5 Hz, 2H), 1,20 (q, J = 3,5 Hz, 2H)
Etapa 4: 1-(4-(3-amino-3-oxopropil)fenil)ciclopropano-1-carboxilato de metilo
Mediante el uso de ácido 3-(4-(1-(metoxicarbonil)ciclopropil)fenil)propanoico (0,7 g, 2,82 mmol) obtenido en la etapa 3, se obtuvo el producto deseado a través de una reacción de amidación de manera similar a la etapa 4 del ejemplo de preparación 10. (Rendimiento: 95 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D): 8 7,28-7,24 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,41 (s, 2H), 3,61 (t, J = 2,4 Hz, 3H), 2,95 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,58 (q, J = 3,7 Hz, 2H), 1,16 (q, J = 3,5 Hz, 2H) Ejemplo de preparación 22: 4-(3-amino-3-oxopropil)-2,6-difluorobenzoato de metilo
Se usó 4-bromo-2,6-difluorobenzoato de metilo (1,0 g, 3,98 mmol) de una manera similar al ejemplo de preparación 10 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 39 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 86,81 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,02-2,92 (t, 2H), 2,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H)
Ejemplo de preparación 23: 4-(3-amino-3-oxopropil)-2,6-diclorobenzoato de 2-(trimetilsilil)etilo
Etapa 1: 4-bromo-2,6-diclorobenzoato de 2-(trimetilsilil)etilo
Después de disolver ácido 4-bromo-2,6-diclorobenzoico (300 mg, 1,112 mmol) en 8 ml de THF en presencia de nitrógeno, se añadieron secuencialmente 2-(trimetilsilil)etan-1-ol (0,250 ml, 1,667 mmol), azodicarboxilato de diisopropilo (0,530 ml, 2,56 mmol) y trifenilfosfina (729 mg, 2,78 mmol) a 0 °C y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de confirmar los materiales de partida desaparecieron mediante CCF, se terminó la reacción con agua, seguido de extracción con acetato de etilo (30 ml * 3). Se secó el disolvente extraído sobre sulfato de magnesio, y se eliminó el disolvente orgánico a presión reducida. Se llevó a cabo la purificación mediante columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:10) para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 47 %) 1H-RMN (300MHz, CLOROFORMO-D): 87,52 (s, 2H), 4,52-4,46 (m, 2H), 1,20-1,14 (m, 2H), 0,10 (s, 9H) Etapa 2: (E)-4-(3-(ferc-butoxi)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-diclorobenzoato de 2-(trimetilsilil)etilo
Se usó 4-bromo-2,6-diclorobenzoato de 2-(trimetilsilil)etilo (205 mg, 0,554 mmol) obtenido en la etapa 1 de manera similar a la etapa 1 del ejemplo de preparación 10 para obtener el producto deseado.
1H-RMN (300MHz, CLOROFORMO-D): 87,45 (s, 2H), 7,44 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,53-4,47 (m, 2H), 1,55 (s, 9H) 1,21-1,15 (m, 2H), 0,10 (s, 9H)
Etapa 3: 4-(3-(ferc-butoxi)-3-oxopropil)-2,6-diclorobenzoato de 2-(trimetilsilil)etilo
Mediante el uso de (£)-4-(3-(fe/'c-butoxi)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-diclorobenzoato de 2-(trimetilsilil)etilo (150 mg, 0,453 mmol) obtenido en la etapa 2, se obtuvo el producto deseado a través de una reacción de reducción de manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 10.
1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D): 87,19 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,87 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H)
Etapa 4: ácido 3-(3,5-dicloro-4-((2-(trimetilsilil)etil)carbonil)fenil)propanoico
Se usó 4-(3-(fe/'c-butoxi)-3-oxopropil)-2,6-diclorobenzoato de 2-(trimetilsilil)etilo (141 mg, 0,423 mmol) obtenido en la etapa 3 de manera similar a la etapa 3 del ejemplo de preparación 10 para obtener el producto deseado.
Etapa 5: 4-(3-amino-3-oxopropil)-2,6-diclorobenzoato de 2-(trimetilsilil)etilo
Mediante el uso de ácido 3-(3,5-dicloro-4-((2-(trimetilsilil)etil)carbonil)fenil)propanoico obtenido en la etapa 4, se obtuvo el producto deseado a través de una reacción de amidación de manera similar a la etapa 4 del ejemplo de preparación 10.
Ejemplo de preparación 24: 4-(3-amino-3-oxopropil)-2,6-dimetilbenzoato de 2-(trimetilsilil)etilo
Etapa 1: 4-bromo-2,6-dimetilbenzoato de 2-(trimetilsilil)etilo
Se usó ácido 4-bromo-2,6-dimetilbenzoico (2,0 g, 8,73 mmol) de manera similar a la etapa 1 del ejemplo de preparación 23 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 69 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D): 87,19 (s, 2H), 4,40 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 2,29 (s, 6H), 1,11 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 0,07 (d, J = 3,1 Hz, 9H)
Etapa 2: (E)-4-(3-(ferc-butoxi)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilbenzoato de 2-(trimetilsilil)etilo
Se usó 4-bromo-2,6-dimetilbenzoato de 2-(trimetilsilil)etilo (1,99 g, 6,04 mmol) obtenido en la etapa 1 de manera similar a la etapa 1 del ejemplo de preparación 10 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 50 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D): 87,49 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,17-7,10 (2H), 6,35 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 2,30 (s, 6H), 1,52 (s, 9H), 1,16-1,07 (m, 2H), 0,07 (d, J = 2,4 Hz, 9H)
Etapa 3: 4-(3-(terc-butoxi)-3-oxopropil)-2,6-dimetilbenzoato de 2-(trimetilsilil)etilo
Mediante el uso de (£)-4-(3-(terc-butoxi)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilbenzoato de 2-(trimetilsilil)etilo (1,13 g, 3,0 mmol) obtenido en la etapa 2, se obtuvo el producto deseado a través de una reacción de reducción de manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 10. (Rendimiento: 69 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D): 86,85 (s, 2H), 4,39 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 2,81 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 2,49 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,29 (s, 6H), 1,45-1,39 (9H), 1,16-1,07 (m, 2H), 0,06 (s, 9H)
Etapa 4: ácido 3-(3,5-dimetil-4-((2-(trimetilsilil)etil)carbonil)fenil)propanoico
Se usó 4-(3-(terc-butoxi)-3-oxopropil)-2,6-dimetilbenzoato de 2-(trimetilsilil)etilo (0,78 g, 2,06 mmol) obtenido en la etapa 3 de manera similar a la etapa 3 del ejemplo de preparación 10 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 60 %)
Etapa 5: 4-(3-amino-3-oxopropil)-2,6-dimetilbenzoato de 2-(trimetilsilil)etilo
Mediante el uso de ácido 3-(3,5-dimetil-4-((2-(trimetilsilil)etil)carbonil)fenil)propanoico obtenido en la etapa 4, se obtuvo el producto deseado a través de una reacción de amidación de manera similar a la etapa 4 del ejemplo de preparación 10. (Rendimiento: 88 %)
Ejemplo de preparación 25: 1-(4-(3-amino-3-oxopropil)fenil)piperidin-4-carboxilato de etilo
Etapa 1: 1-(4-formilfenil)piperidin-4-carboxilato de etilo
Se disolvieron 4-fluorobenzaldehído (0,864 ml 8,06 mmol), piperidin-4-carboxilato de etilo (1,490 ml, 9,67 mmol) y carbonato de potasio (5,57 g, 40,3 mmol) en DMF (16,11 ml). Se elevó la temperatura hasta 100 °C y se agitó durante 16 horas. Cuando se completó la reacción, se añadió agua a la disolución de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. Se concentró la fase orgánica a presión reducida y se purificó mediante columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:4) para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 81 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D): 889,72 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,70 (m, 2H), 6,97-6,78 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,91-3,72 (m, 2H), 3,10-2,88 (m, 2H), 2,61-2,43 (m, 1H), 2,08-1,89 (m, 2H), 1,87-1,69 (m, 2H), 1,23 (m, 3H) Etapa 2: (£)-1-(4-(3-(ferc-butoxi)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenil)piperidin-4-carboxilato de etilo
Se disolvieron 1-(4-formilfenil)piperidin-4-carboxilato de etilo (0,52 g, 1,990 mmol) obtenido en la etapa 1 y (tercbutoxicarbonilmetilen)trifenilfosforano (0,974 g, 2,59 mmol) en diclorometano (9,95 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentró la disolución de reacción a presión reducida y se purificó mediante columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:4) para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 84 %) 1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D): 87,50 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,19 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,74 (m, 2H), 2,98-2,80 (m, 2H), 2,55-2,37 (m, 1H), 2,11-1,94 (m, 2H), 1,94-1,74 (m, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Etapa 3: 1-(4-(3-(tere-butoxi)-3-oxopropiDfenil)piperidin-4-carboxilato de etilo
Mediante el uso de (£)-1-(4-(3-(tere-butoxi)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenil)piperidin-4-carboxilato de etilo (0,60 g, 1,669 mmol) obtenido en la etapa 2, se obtuvo el producto deseado a través de una reacción de reducción de manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 10. (Rendimiento: 99 %)
Etapa 4: 1-(4-(3-amino-3-oxopropil)fenil)piperidin-4-carboxilato de etilo
Mediante el uso de 1-(4-(3-(tere-butoxi)-3-oxopropil)fenil)piperidin-4-carboxilato de etilo (0,60 g, 1,660 mmol) obtenido en la etapa 3, los métodos de las etapas 3 y 4 del ejemplo de preparación 10 se realizaron secuencialmente para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 69 %)
Ejemplo de preparación 26: 1-(4-carbamoil-2,6-difluorofenil)piperidin-4-carboxilato de etilo
Mediante el uso de 3,4,5-trifluorobenzoato de tere-butilo (0,50 g, 2,15 mmol) y piperidin-4-carboxilato de etilo (0,398 ml, 2,58 mmol), los métodos de la etapa 1 del ejemplo de preparación 25, y las etapas 3 y 4 del ejemplo de preparación 10 se realizaron secuencialmente para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 58 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 87,33 (m, 2H), 5,78 (s, 2H), 4,19 (m, 2H), 3,42 (d, 2H), 3,17 (t, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,00-1,82 (m, 4H), 1,29 (t, 3H)
Ejemplo de preparación 27: 2-(1-(4-carbamoil-2,6-difluorofenil)piperidin-4-il)acetato de etilo
Se usaron 3,4,5-trifluorobenzoato de tere-butilo (0,50 g, 2,15 mmol) y 2-(piperidin-4-il) acetato de etilo (0,44 g, 2,58 mmol) de manera similar al ejemplo de preparación 26 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 59 %) 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 87,27 (m, 2H), 5,67 (s, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,38 (d, 2H), 3,17 (t, 2H), 2,30 (d, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,79 (d, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,29 (t, 3H)
Ejemplo de preparación 28: 2-(4-(3-amino-3-oxopropil)fenoxi)-2-metilpropanoato de etilo
Se usaron 4-hidroxibenzaldehído (1,0 g, 8,19 mmol) y 2-bromo-2-metilpropanoato de etilo (2,404 ml, 16,38 mmol) de manera similar al ejemplo de preparación 25 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 29 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D): 87,07 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 5,29 (s, 2H), 4,25 (m, 2H), 2,91 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 1,59 (s, 6H), 1,26 (t, 3H)
Ejemplo de preparación 29: 3-(4-(3-amino-3-oxopropil)fenil)propanoato de etilo
Mediante el uso de 4-bromobenzaldehído (0,5 g, 2,70 mmol) y (carbetoximetilen)trifenilfosforano (1,224 g, 3,51 mmol), los métodos de la etapa 1 del ejemplo de preparación 18 y el ejemplo de preparación 10 se realizaron secuencialmente para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 66 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D): 87,14 (m, 4H), 5,36 (s, 2H), 4,12 (m, 2H), 2,93 (m, 4H), 2,60 (t, 2H), 2,52 (t, 2H), 1,25 (t, 3H)
Ejemplo de preparación 30: 4-(4-carbamoilfenoxi)benzoato de etilo
Mediante el uso de 4-fluorobenzoato de bencilo (0,5 g, 2,172 mmol) y 4-hidroxibenzoato de etilo (0,361 g, 2,172 mmol), los métodos de la etapa 1 del ejemplo de preparación 25, la etapa 2 del ejemplo de preparación 10 y la etapa 3 del ejemplo de preparación 6 se realizaron secuencialmente para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 11 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D): 88,06 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,08 (m, 4H), 6,03 (s, 1H), 5,63 (s, 1H), 4,38 (m, 2H), 1,40 (t, 3H)
Ejemplo de preparación 31: (R)-3-(4-(2-amino-2-oxoetil)fenil)-2-metilpropanoato de metilo
Etapa 1: 2-(4-((^)-3-((S)-4-bencil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-metil-3-oxopropil)fenil)acetato de ferc-butilo
Se disolvió (S)-4-bencil-3-propioniloxazolidin-2-ona (1,363 g, 5,84 mmol) en tetrahidrofurano anhidro, se redujo la temperatura hasta -78 °C, y se agitó la mezcla durante 15 minutos. Se añadió lentamente gota a gota bis(trimetilsilil)amida de sodio (3,38 ml, 6,43 mmol, 1,0 M en THF). Después de agitarse la disolución de reacción a la misma temperatura durante 1 hora, se añadió gota a gota 2-(4-(bromometil)fenil)acetato de ferc-butilo (2 g, 7,01 mmol). Después de agitar a la misma temperatura durante 6 horas, se elevó la temperatura hasta temperatura ambiente. Se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio para terminar la reacción, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se concentró la fase orgánica a presión reducida y se purificó mediante columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:2) para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 94 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D): 87,17 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 3,00 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 2,77-2,67 (m, 1H), 2,66-2,58 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,13 (d, J = 7,3 Hz, 3H)
Etapa 2: (ft)-3-(4-(2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil)fenil)-2-metilpropanoato de metilo
Se disolvió 2-(4-((R)-3-((S)-4-bencil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-metil-3-oxopropil)fenil)acetato de ferc-butilo (2,4 g, 5,49 mmol) obtenido en la etapa 1 en tetrahidrofurano (21 ml) y agua (7 ml), y se añadieron secuencialmente peróxido de hidrógeno (3,36 ml, 54,9 mmol) e hidróxido de litio (0,921 g, 21,94 mmol) a temperatura ambiente. Se agitó la disolución de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas, y se terminó la reacción con ácido clorhídrico 1 N. Se extrajo el producto resultante con acetato de etilo y se concentró a presión reducida. Se disolvió el compuesto en bruto en dietil éter (28 ml), y se redujo la temperatura hasta 0 °C. Se añadió gota a gota diazometano (0,5 M en dietil éter) hasta que el color de la disolución se volvió amarillo. Se concentró la disolución de reacción a presión reducida y se purificó mediante columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:4) para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 31 %)
<Etapa 3: (ft)-3-(4-(2-amino-2-oxoetil)feni>r<)-2-metilpropanoato de metilo>
Mediante el uso de (R)-3-(4-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)fenil)-2-metilpropanoato de metilo (0,5 g, 1,71 mmol) obtenido en la etapa 2, los métodos de las etapas 3 y 4 del ejemplo de preparación 10 se realizaron secuencialmente para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 87 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 87,16 (m, 4H), 5,35 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 1,14 (d, J = 6,9 Hz, 3H)
Ejemplo de preparación 32: (5)-3-(4-(2-amino-2-oxoetil)fenil)-2-metilpropanoato de metilo
Se usaron (R)-4-bencil-3-propioniloxazolidin-2-ona (0,744 g, 3,19 mmol) y 2-(4-(bromometil)fenil)acetato de tercbutilo (1,00 g, 3,51 mmol) de manera similar al ejemplo de preparación 31 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 25 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 87,16 (m, 4H), 5,38 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 1,13 (t, J = 7,5 Hz, 3H)
Ejemplo de preparación 33: 3-(4-(2-amino-2-oxoetil)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Etapa 1: ácido 2-(4-(3-metoxi-2,2-dimetil-3-oxopropil)fenil)acético
Se añadió diisopropilamina (1,867 ml, 13,10 mmol) a tetrahidrofurano anhidro (20 ml), y se añadió lentamente gota a gota n-butil-litio 2,5 M (5,24 ml, 13,10 mmol) a -78 °C. Se agitó la disolución de reacción a la misma temperatura durante 20 minutos. Después de elevar la temperatura hasta temperatura ambiente y agitar durante 10 minutos, se redujo la temperatura hasta -78 °C de nuevo y se agitó durante 10 minutos. Se añadió gota a gota la disolución de reacción a isobutirato de metilo (1,501 ml, 13,10 mmol) disuelto en tetrahidrofurano anhidro (20 ml). Se agitó la disolución de reacción a -78 °C durante 1 hora y se añadió lentamente gota a gota a ácido 2-(4-(bromometil)fenil)acético (1 g, 4,37 mmol) disuelto en tetrahidrofurano anhidro (20 ml). Se elevó la temperatura hasta temperatura ambiente, y se agitó la disolución de reacción durante 20 minutos. Se terminó la reacción añadiendo ácido clorhídrico acuoso 1 N (10 ml) a la disolución de reacción, seguido de extracción con dietil éter. Se concentró la fase orgánica a presión reducida y se purificó mediante columna de gel de sílice (metanol:diclorometano = 1:9) para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 82 %).
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D): 87,17 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 2,83 (s, 2H), 1,17 (s, 6H)
Etapa 2: 3-(4-(2-amino-2-oxoetil)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Se usó ácido 2-(4-(3-metoxi-2,2-dimetil-3-oxopropil)fenil)acético (0,90 g, 3,60 mmol) obtenido en la etapa 1 de manera similar a la etapa 3 del ejemplo de preparación 6 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 87 %) 1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D): 87,17 (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 5,36 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 2,84 (s, 2H), 1,17 (s, 6H)
Ejemplo de preparación 34: 4-(4-carbamoilpiperidin-1-il)benzoato de etilo
Mediante el uso de 4-fluorobenzoato de etilo (0,524 ml, 3,57 mmol) y clorhidrato de piperidin-4-carboxilato de bencilo (1,10 g, 4,28 mmol), los métodos de la etapa 1 del ejemplo de preparación 25, la etapa 2 del ejemplo de preparación 1o y la etapa 3 del ejemplo de preparación 6 se realizaron secuencialmente para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 26 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 87,97 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 5,51 (s, 1H), 5,41 (s, 1H), 4,40 (m, 2H), 3,96 (d, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,46 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,43 (t, 3H)
Ejemplo de preparación 35: 1-(5-Etilpirimidin-2-il)piperidin-4-carboxamida
Etapa 1: 1-(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo
Se disolvieron piperidin-4-carboxilato de etilo (0,980 ml, 6,36 mmol), carbonato de cesio (2,176 g, 6,68 mmol) y 2-cloro-5-etilpirimidina (0,796 ml, 6,55 mmol) en DMF (6,36 ml) y se agitaron a 100 °C durante 4 horas. Cuando se completó la reacción, se añadió agua a la disolución de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. Se concentró la fase orgánica a presión reducida y se purificó mediante columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:4) para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 96 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D): 88,16 (s, 2H), 4,61 (m, 2H), 4,14 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,09-2,91 (m, 2H), 2,62-2,51 (m, 1H), 2,45 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,80-1,63 (m, 2H), 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H)
Etapa 2: 1-(5-Etilpirimidin-2-il)piperidin-4-carboxamida
Mediante el uso de 1-(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo (0,56 g, 2,127 mmol) obtenido en la etapa 1, los métodos de las etapas 2 y 3 del ejemplo de preparación 6 se realizaron secuencialmente para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 14 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D): 88,16 (s, 2H), 5,49 (s, 2H), 4,76 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,48 (m, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,19 (t, 3H)
Ejemplo de preparación 36: 2-(4-(2-amino-2-oxoetil)fenil)-2-metilpropanoato de metilo
Etapa 1: 2-(4-(bromometil)fenil)-2-metilpropanoato de metilo
Se disolvió 2-metil-2-(p-tolil)propanoato de metilo en DCE (55,3 ml), y se añadieron N-bromosuccinimida (4,63 g, 26,0 mmol) y azobisisobutironitrilo (0,085 g, 0,520 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 80 °C durante 2 horas y 30 minutos. Se eliminó el disolvente a presión reducida, se diluyó con EA, se lavó con salmuera, y se secó el disolvente orgánico sobre sulfato de magnesio. Se llevó a cabo la purificación mediante columna de gel de sílice para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 56,7 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 8 7,37-7,27 (m, 4H), 4,47 (s, 2H), 3,65 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 1,56 (d, J = 3,2 Hz, 6H)
Etapa 2: 2-(4-cianometil)fenil)-2-metilpropanoato de metilo
Se disolvió 2-(4-(bromometil)fenil)-2-metilpropanoato de metilo (100 mg, 0,369 mmol) obtenido en la etapa 1 en DMF (5 ml), y cianuro de potasio (36,0 mg, 0,553 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después se terminó la reacción añadiendo agua, se diluyó el producto resultante con dietil éter, se lavó con salmuera, y se secó el disolvente orgánico con sulfato de magnesio. Se llevó a cabo la purificación mediante columna de gel de sílice para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 52,4 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 87,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 1,54 (d, J = 15,6 Hz, 6H)
Etapa 3: 2-(4-(2-metoxi-2-oxoetil)fenil)-2-metilpropanoato de metilo
Se disolvió 2-(4-cianometil)fenil)-2-metilpropanoato de metilo (1,46 g, 6,72 mmol) obtenido en la etapa 2 en metanol (8,4 ml), y se añadió al mismo una disolución de HCl 4 N (8,40 ml, 33,6 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 100 °C durante 16 horas. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, se diluyó el producto resultante con acetato de etilo y se lavó con salmuera, y se secó el disolvente orgánico sobre sulfato de magnesio. Se obtuvo el producto deseado mediante columna de gel de sílice. (Rendimiento: 32,1 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 87,28 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 1,57 (s, 6H)
Etapa 4: ácido 2-(4-(1-metoxi-2-metil-1-oxopropano-2-il)fenil)acético
Se disolvió 2-(4-(2-metoxi-2-oxoetil)fenil)-2-metilpropanoato de metilo (27 mg, 0,108 mmol) obtenido en la etapa 3 en THF (1 ml) y metanol (1 ml), y se añadió al mismo hidróxido de litio (2,58 mg, 0,108 mmol) disuelto en agua (0,5 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, se diluyó el producto resultante con EA y se lavó con salmuera, y se secó el disolvente orgánico sobre sulfato de magnesio. Se llevó a cabo la purificación mediante columna de gel de sílice para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 100 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 87,36-7,19 (m, 7H), 3,75-3,57 (m, 6H), 1,69-1,50 (m, 6H)
Etapa 5: 2-(4-(2-amino-2-oxoetil)fenil)-2-metilpropanoato de metilo
Se usó ácido 2-(4-(1-metoxi-2-metil-1-oxopropano-2-il)fenil)acético (26 mg, 0,110 mmol) obtenido en la etapa 4 de manera similar a la etapa 3 del ejemplo de preparación 6 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 77 %) 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 87,31 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,47 (d, J = 59,9 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 1,56 (t, J = 14,6 Hz, 6H)
Ejemplo de preparación 37: 3-(4-(1-amino-2-metil-1-oxopropan-2-il)fenil)propanoato de metilo
Se disolvió ácido 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanoico (1,00 g, 4,11 mmol) en DCM (21 ml), se añadió cloruro de oxalilo (0,94 g, 7,40 mmol), y se añadieron 5 gotas de DMF. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se disolvió el concentrado en THF (21 ml), se redujo la temperatura hasta 0 °C, y se añadió al mismo ferc-butóxido de potasio (0,55 g, 4,94 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 12 horas, se añadió agua, seguido de extracción con acetato de etilo. Después de lavar con agua y salmuera, se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna proporcionó 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanoato de ferc-butilo. Luego, los métodos similares al ejemplo de preparación 10 se realizaron secuencialmente para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 31 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 87,37-7,29 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,97 (s, 1H), 5,24 (s, 1H), 3,67 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 2,94 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,66-1,44 (m, 6H)
Ejemplo de preparación 38: 3-(4-(3-carbamoilazetidin-1-il)fenil)propanoato de etilo
Etapa 1: 1-(4-formilfenil)azetidine-3-carboxilato de bencilo
Se añadieron ácido 1-(4-formilfenil)azetidin-3-carboxílico (1,50 g, 7,31 mmol), carbonato de potasio (1,11 g, 8,04 mmol) y bromuro de bencilo (1,25 g, 7,31 mmol) a DMF (7,3 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. Después de lavar con agua y salmuera, se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. Se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía en columna para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 56 %) 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 8 9,74 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,45-7,29 (m, 5H), 6,42 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,26-4,13 (m, 4H), 3,70-3,59 (m, 1H)
Etapa 2: ácido 1-(4-(3-etoxi-3-oxopropil)fenil)azetidine-3-carboxílico
Mediante el uso de 1-(4-formilfenil)azetidine-3-carboxilato de bencilo (1,20 g, 4,06 mmol) obtenido en la etapa 1, los métodos de las etapas 2 y 3 del ejemplo de preparación 25 se realizaron secuencialmente para obtener el compuesto del título. (Rendimiento: 52 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 87,07 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,18-3,97 (m, 6H), 3,59 (dd, J = 14,4, 6,2 Hz, 1H), 2,86 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,30-1,16 (m, 3H)
Etapa 3: 3-(4-(3-(clorocarbonil)azetin-1-il)fenil)propanoato de etilo
Después de disolver ácido 1-(4-(3-etoxi-3-oxopropil)fenil)azetidin-3-carboxílico (590 mg, 2,13 mmol) obtenido en la etapa 2 en diclorometano, se redujo la temperatura hasta 0 °C. Se añadió gota a gota al mismo cloruro de oxalilo (0,37 ml, 4,26 mmol), y se elevó gradualmente la temperatura hasta temperatura ambiente. Después de completarse la reacción, se concentró el producto resultante a presión reducida y se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. (Rendimiento: 99 %)
m/z (M+H)+ calculada para C15H19GNO3: 296, hallada 296
Etapa 4: 3-(4-(3-carbamoilazetidin-1-il)fenil)propanoato de etilo
Se usó 3-(4-(3-(clorocarbonil)azetin-1-il)fenil)propanoato de etilo (629 mg, 2,127 mmol) obtenido en la etapa 3 de manera similar a la etapa 3 del ejemplo de preparación 6 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 4 %) 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 87,08-6,90 (m, 2H), 6,57 (dd, J = 23,8, 15,6 Hz, 2H), 6,09 (s, NH), 5,59 (s, NH), 4,10 (q, J = 7,0 Hz, 3H), 3,87-3,54 (m, 2H), 3,50-3,32 (m, 2H), 3,02-2,86 (m, 1H), 2,82 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,72 2,43 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Ejemplo de preparación 39: 2-(4-carbamoilpiperidin-1-il)pirimidin-5-carboxilato de metilo
Etapa 1: ácido 1-(5-(metoxicarbonil)pirimidin-2-il)piperidin-4-carboxílico
Se disolvieron ácido piperidin-4-carboxílico (50 mg, 0,387 mmol) y 2-cloropirimidin-5-carboxilato de metilo (80 mg, 0,465 mmol) en DMF, y se añadió TEA (108 |l, 0,774 mmol) y se agitó a 80 °C. Después de agitar durante 1 hora, se confirmó la terminación de la reacción mediante CCF. Después de eliminar la DMF a través del procedimiento de extracción y neutralizar para obtener una fase orgánica, se eliminó el agua con sulfato de magnesio, y se destiló el material obtenido a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna (cloruro de metileno:metanol = 10:1) para obtener ácido 1-(5-(metoxicarbonil)pirimidin-2-il)piperidin-4-carboxílico (40 mg, 0,151 mmol, rendimiento: 39 %).
1H-RMN (400 MHz, metanol-D4) 88,77 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 4,71 (d, J = 13,7 Hz, 2H), 3,83 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 3,22 3,04 (m, 2H), 2,61 (s, 1H), 2,09-1,88 (m, 2H), 1,75-1,49 (m, 2H)
Etapa 2: 2-(4-carbamoilpiperidin-1-il)pirimidin-5-carboxilato de metilo
Se usó ácido 1-(5-(metoxicarbonil)pirimidin-2-il)piperidin-4-carboxílico (42,8 mg, 0,151 mmol) obtenido en la etapa 1 de manera similar a la etapa 3 del ejemplo de preparación 6 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 88 %) 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 88,80 (s, 2H), 8,41 (s, 1H), 4,81-4,70 (m, 2H), 4,68 (s, 1H), 3,86-3,75 (m, 3H), 3,24-3,13 (m, 1H), 2,65 (tt, J = 10,7, 3,9 Hz, 1H), 2,12-1,84 (m, 5H), 1,86-1,61 (m, 3H)
Ejemplo de preparación 40: 2-(4-(4-carbamoilpiperidin-1-il)fenil)acetato de tere-butilo
Mediante el uso de 2-(4-bromofenil) acetato de tere-butilo (0,3 g, 1,106 mmol) y epiperidin-4-carboxilato de etilo (0,209 g, 1,328 mmol), los métodos similares de la etapa 1 del ejemplo de preparación 2, y las etapas 2 y 3 del ejemplo de preparación 6 se realizaron secuencialmente para obtener el producto deseado. (3 etapas rendimiento: 20,1 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 87,13 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,90-6,83 (2H), 5,60 (d, J = 16,9 Hz, 2H), 3,68 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,42 (s, 2H), 2,70 (td, J = 12,1,2,4 Hz, 2H), 2,32-2,20 (m, 1H), 1,96 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 1,84 (qd, J = 12,2, 3,7 Hz, 2H), 1,43 (d, J = 10,5 Hz, 9H)
Ejemplo de preparación 41: 2-(4-(4-carbamoilpiperidin-1-il)fenil)-2-metilpropanoato de metilo
Etapa 1: 1-(terc-but¡l)-p¡per¡d¡n-1.4-d¡carbox¡lato de 4-bencilo
Se d¡solv¡ó ác¡do 1-(ferc-butox¡carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-carboxíl¡co (4.37 g. 19.06 mmol) en acetona. y se añad¡eron al m¡smo bromuro de benc¡lo (2.72 ml. 22.87 mmol) y carbonato de potas¡o (6.32 g. 45.7 mmol). Se conectó el enfr¡ador de reflujo. y se calentó la mezcla de reacc¡ón durante 2 horas. Después de completarse la reacc¡ón. se enfr¡ó el producto resultante hasta temperatura amb¡ente. y se añad¡ó agua. Se separó la fase orgán¡ca y se secó sobre sulfato de magnes¡o. Se pur¡f¡có el mater¡al obten¡do a través de dest¡lac¡ón a pres¡ón reduc¡da med¡ante cromatografía en columna (hexano:acetato de et¡lo) para obtener 1-(ferc-but¡l)-p¡per¡d¡n-1.4-d¡carbox¡lato de 4-benc¡lo (6.09 g. 19.07 mmol. rend¡m¡ento: 99 %).
1H-RMN (400 MHz. CLOROFORMO-D) 87.45-7.27 (m. 6H). 5.12 (s. 2H). 4.07-3.91 (2H). 2.91-2.71 (2H). 2.56-2.39 (m. 1H). 1.88 (d. J = 10.5 Hz. 2H). 1.71-1.56 (m. 2H). 1.44 (t. J = 15.1 Hz. 9H)
Etapa 2: p¡per¡d¡n-4-carbox¡lato de benc¡lo
Se usó 1-(ferc-but¡l)-p¡per¡d¡n-1.4-d¡carbox¡lato de 4-benc¡lo (6.09 g. 19.07 mmol) obten¡do en la etapa 1 de manera s¡m¡lar a la etapa 2 del ejemplo de preparac¡ón 2 para obtener el producto deseado. (Rend¡m¡ento: 48 %)
1H-RMN (400 MHz. METANOL-D4) 87.40-7.20 (m. 5H). 5.09 (s. 2H). 2.98 (td. J = 8.5. 4.1 Hz. 2H). 2.58 (td. J = 12.1.
2.7 Hz. 2H). 2.50 (qd. J = 7.5. 3.5 Hz. 1H). 1.86 (dd. J = 13.7. 3.2 Hz. 2H). 1.70-1.47 (m. 2H)
Etapa 3: 1-c¡anop¡per¡d¡n-4-carbox¡lato de benc¡lo
Se d¡solv¡ó p¡per¡d¡n-4-carbox¡lato de benc¡lo (1.9934 g. 9.09 mmol) obten¡do en la etapa 2 en aceton¡tr¡lo. se añad¡eron DIPEA (4.76 ml. 27.3 mmol) y bromuro de c¡ano (0.573 ml. 10.91 mmol) y se ag¡taron a temperatura amb¡ente durante 2 horas. Después de completarse la reacc¡ón. se añad¡ó agua. Se separó la fase orgán¡ca y se secó sobre sulfato de magnes¡o. y se pur¡f¡có el mater¡al obten¡do a través de dest¡lac¡ón a pres¡ón reduc¡da med¡ante cromatografía en columna (hexano:acetato de et¡lo) para obtener 1-c¡anop¡per¡d¡n-4-carbox¡lato de benc¡lo (2.1838 g. 8.94 mmol. rend¡m¡ento: 98 %).
1H-RMN (400 MHz. CLOROFORMO-D) 87.45-7.27 (m. 5H). 5.20-5.05 (2H). 3.41 (td. J = 8.5. 4.3 Hz. 2H). 3.15-2.95 (m. 2H). 2.57-2.37 (m. 1H). 1.98 (dd. J = 14.2. 3.7 Hz. 2H). 1.92-1.73 (2H)
Etapa 4: 1-(2H-tetrazol-5-¡l)p¡per¡d¡n-4-carbox¡lato de benc¡lo
Se d¡solv¡ó 1-c¡anop¡per¡d¡n-4-carbox¡lato de benc¡lo (2.1838 g. 8.94 mmol) obten¡do en la etapa 3 en DMF. y se añad¡eron cloruro de amon¡o (0.717 g. 13.41 mmol) y az¡da de sod¡o (0.872 g. 13.41 mmol) y se h¡c¡eron reacc¡onar a 100 °C durante 6 horas. Después de completarse la reacc¡ón. se añad¡ó agua. Se separó la fase orgán¡ca y se secó sobre sulfato de magnes¡o. y se pur¡f¡có el mater¡al obten¡do a través de dest¡lac¡ón a pres¡ón reduc¡da med¡ante cromatografía en columna (hexano:acetato de et¡lo) para obtener 1-(2H-tetrazol-5-¡l)p¡per¡d¡n-4-carbox¡lato de benc¡lo (2.57 g. 8.94 mmol. rend¡m¡ento: 99 %).
1H-RMN (400 MHz. METANOL-D4) 87.95 (s. 1H). 7.31 (dt. J = 12.3. 4.3 Hz. 5H). 5.12 (s. 2H). 3.78 (dt. J = 13.3.
3.9 Hz. 2H). 3.32 (s. 1H). 3.21-3.05 (m. 2H). 2.97 (s. 2H). 2.83 (s. 2H). 2.76-2.56 (m. 1H). 2.00 (dd. J = 13.5. 3.4 Hz.
2H). 1.74 (ddd. J = 24.6. 11.3. 4.0 Hz. 2H)
Etapa 5: 1-(2-(2-etox¡-2-oxoet¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)p¡per¡d¡n-4-carbox¡lato de benc¡lo
Se d¡solv¡ó 1-(2H-tetrazol-5-¡l)p¡per¡d¡n-4-carbox¡lato de benc¡lo (1.465 g. 5.10 mmol) obten¡do en la etapa 4 en DMF. y se añad¡eron carbonato de potas¡o (1.409 g. 10.20 mmol) y 2-bromoacetato de et¡lo (1.277 g. 7.65 mmol) y se ag¡taron a temperatura amb¡ente durante 12 horas. Después de completarse la reacc¡ón. se añad¡ó agua. Se separó la fase orgán¡ca y se secó sobre sulfato de magnes¡o. y se pur¡f¡có el mater¡al obten¡do a través de dest¡lac¡ón a pres¡ón reduc¡da med¡ante cromatografía en columna (hexano:acetato de et¡lo) para obtener 1-(2-(2-etox¡-2)-oxoet¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)p¡per¡d¡n-4-carbox¡lato de benc¡lo (1.8039 g. 4.83 mmol. rend¡m¡ento: 95 %).
1H-RMN (400 MHz. CLOROFORMO-D) 87.44-7.27 (m. 5H). 5.17 (s. 2H). 5.13 (s. 2H). 4.31-4.19 (m. 2H). 4.03 (td. J = 8.5. 4.6 Hz. 2H). 3.13-2.93 (m. 2H). 2.55 (tt. J = 11.1. 3.8 Hz. 1H). 1.99 (d. J = 1.8 Hz. 2H). 1.81 (ddd. J = 24.8.
11.1. 4.2 Hz. 2H). 1.32-1.26 (m. 3H)
Etapa 6: ác¡do 1-(2-(2-etox¡-2-oxoet¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)p¡per¡d¡n-4-carboxíl¡co
Se usó 1-(2-(2-etox¡-2-oxoet¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)p¡per¡d¡n-4-carbox¡lato de benc¡lo (1.8039 g. 4.83 mmol) obten¡do en la etapa 5 de manera s¡m¡lar a la etapa 2 del ejemplo de preparac¡ón 10 para obtener el producto deseado. (Rend¡m¡ento: 79 %)
1H-RMN (400 MHz, METANOL-D4) 85,35 (s, 2H), 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,96 (dt, J = 13,0, 3,5 Hz, 2H), 3,14-2,93 (m, 2H), 2,61-2,42 (m, 1H), 1,96 (dd, J = 13,7, 3,2 Hz, 2H), 1,71 (ddd, J = 24,7, 11,4, 4,1 Hz, 2H), 1,34-1,21 (m, 3H) Etapa 7: 2-(5-(4-carbamoilpiperidin-1-il)-2H-tetrazol-2-il)acetato de etilo
Se usó ácido 1-(2-(2-etoxi-2-oxoetil)-2H-tetrazol-5-il)piperidin-4-carboxflico (1,085 g, 4,83 mmol) obtenido en la etapa 6 de manera similar a la etapa 3 del ejemplo de preparación 6 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 13%)
1H-RMN (400 MHz, METANOL-D4) 85,35 (s, 2H), 4,32-4,16 (2H), 4,05 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,32 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 2,96 (td, J = 12,6, 2,7 Hz, 2H), 2,50-2,34 (2H), 1,84 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 1,74 (td, J = 12,1, 4,4 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
Ejemplo de preparación 44: 2-(4-carbamoilpiperidin-1-il)acetato de etilo
Etapa 1: 1-(terc-butil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato de 3-bencilo
Se disolvió ácido 1-(tere-butox¡carbon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-carboxíl¡co (1,22 g, 5,67 mmol) en DMF, y se añadieron al mismo bromuro de bencilo (0,808 ml, 6,80 mmol) y carbonato de cesio (2,216 g, 6,80 mmol) y se agitaron a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de completarse la reacción, se añadió agua, y se separó la fase orgánica y se secó sobre sulfato de magnesio. Se purificó el material obtenido mediante destilación a presión reducida mediante cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo) para obtener 1-(tere-butil)p¡rrol¡din-1,3-d¡carbox¡lato de 3-bencilo (1,7 g, 5,57 mmol, rendimiento: 98 %).
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 87,34 (s, 5H), 5,12 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,33 (s, 1H), 3,08 (s, 1H), 2,12 (s, 2H), 1,43 (d, J = 11,0 Hz, 9H)
Etapa 2: pirrolidin-3-carboxilato de bencilo
Se usó 1-(tere-butil) pirrolidin-1,3-dicarboxilato de 3-bencilo (1,7 g, 5,57 mmol) obtenido en la etapa 1 de manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 2 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 99 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 87,44-7,26 (m, 14H), 7,10 (dd, J = 7,5, 1,6 Hz, 6H), 5,12 (s, 2H), 4,11 (q, J = 7,2 Hz, 3H), 4,00 (td, J = 8,5, 4,6 Hz, 2H), 3,07-2,87 (m, 2H), 2,61-2,42 (m, 1H), 1,97 (dd, J = 13,5, 3,9 Hz, 2H), 1,90-1,67 (m, 2H)
Etapa 3: 6-(3-((benciloxi)carbonil)pirrolidin-1-il)nicotinato de metilo
Se usó pirrolidin-3-carboxilato de bencilo (1,277 g, 6,22 mmol) obtenido en la etapa 2 de manera similar a la etapa 1 del ejemplo de preparación 2 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 46 %)
1H-RMN (CLOROFORMO-D) 88,82 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 7,44-7,30 (m, 5H), 6,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,18 (dd, J = 16,0, 12,4 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,87-3,75 (2H), 3,76-3,63 (1H), 3,63-3,48 (1H), 3,29 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 2,43-2,28 (m, 2H)
Etapa 4: ácido 1-(5-(metoxicarbonil)piridin-2-il)pirrolidin-3-carboxílico
Se usó 6-(3-((benciloxi)carbonil)pirrolidin-1-il)nicotinato de metilo (524 mg, 1,539 mmol) obtenido en la etapa 3 de manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 10 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 99 %) 1H-RMN (MeOD) 88,68 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,77 (t, J = 5,0 Hz, 3H), 3,71-3,51 (m, 3H), 3,28 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 2,42-2,25 (m, 2H)
Etapa 5: 6-(3-carbamoilpirrolidin-1-il)nicotinato de metilo
Se disolvió ácido 1-(5-(metoxicarbonil)piridin-2-il)pirrolidin-3-carboxílico (423 mg, 1,690 mmol) obtenido en la etapa 4 en DMF, se redujo la temperatura hasta 0 °C, y se añadieron al mismo cloruro de amonio (380 mg, 7,10 mmol), DIPEA (886 |al, 5,07 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (337 mg, 2,197 mmol). Después de añadir lentamente 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (389 mg, 2,028 mmol) a la disolución de reacción, se elevó la temperatura de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. Después de completarse la reacción, se añadió agua, y se separó la fase orgánica y se secó sobre sulfato de magnesio. Se purificó el material obtenido mediante destilación a presión reducida mediante cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo) para obtener 6-(3-carbamoilpirrolidin-1)-il)nicotinato de metilo (213 mg, 0,854 mmol, rendimiento: 51 %).
1H-RMN (400 MHz, METANOL-D4) 88,66-8,61 (1H), 8,02-7,96 (1H), 6,54-6,46 (1H), 3,85-3,80 (4H), 3,79-3,71 (1H), 3,69-3,56 (2H), 3,55-3,42 (1H), 3,23-3,06 (1H), 2,37-2,07 (3H)
Ejemplo de preparación 47: 3-carbamoil-3-metilpirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo
Etapa 1: 1-(tere-butil)-(ft)-pirrolidin-1,3-dicarboxilato de 3-bencilo
Se usó ácido (R)-1-(tere-butoxicarbon¡l)p¡rrol¡din-3-carboxíl¡co (518 mg, 2,407 mmol) de manera similar a la etapa 1 del ejemplo de preparación 43 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 93 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 87,44-7,26 (m, 5H), 5,13 (s, 2H), 3,66-3,39 (m, 2H), 3,33 (s, 1H), 3,07 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 2,13 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,50-1,33 (9H)
Etapa 2: 1-(terc-butil)-3-metilpirrolidin-1,3-dicarboxilato de 3-bencilo
Se disolvió 1-(terc-butil) (R)-pirrolidin-1,3-dicarboxilato de 3-bencilo (684 mg, 2,240 mmol) obtenido en la etapa 1 en THF anhidro, y se añadió al mismo yodometano (0,42 ml, 6,72 mmol). Se redujo la temperatura de la disolución de reacción hasta -78 °C, y luego se añadió lentamente gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio (6,72 ml, 6,72 mmol). Después de la confirmación mediante CCF, se terminó la reacción con una disolución acuosa de hidróxido de amonio, y se separó la fase orgánica y se secó sobre sulfato de magnesio. Se purificó el material obtenido mediante destilación a presión reducida mediante cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo) para obtener 1-(tercbutil)-3-metilpirrolidin-1,3-dicarboxilato de 3-bencilo (594 mg, 2,240 mmol, rendimiento: 83 %).
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 87,33 (dd, J = 13,3, 5,5 Hz, 5H), 5,13 (s, 2H), 3,78 (dd, J = 16,0, 11,0 Hz, 1H), 3,40 (td, J = 13,6, 6,7 Hz, 2H), 3,19 (dd, J = 33,6, 11,2 Hz, 1H), 2,32 (q, J = 5,9 Hz, 1H), 1,86-1,66 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,29 (d, J = 36,1 Hz, 3H)
Etapa 3: ácido 1-(7erc-butoxicarbonil)-3-metilpirrolidin-3-carboxílico
Se usó 1-(terc-butil)-3-metilpirrolidin-1,3-dicarboxilato de 3-bencilo (80 mg, 0,250 mmol) obtenido en la etapa 2 de manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 10 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 99 %) 1H-RMN (400 MHz, METANOL-D4) 83,75 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,47-3,31 (m, 2H), 3,09 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,38 2,21 (m, 1H), 1,77 (dd, J = 12,8, 5,5 Hz, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,30 (s, 3H)
Etapa 4: 3-carbamoil-3-metilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se usó ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-3-metilpirrolidin-3-carboxílico (60 mg, 0,262 mmol) obtenido en la etapa 3 de manera similar a la etapa 5 del ejemplo de preparación 46 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 62 %) 1H-RMN (CLOROFORMO-D) 85,87-5,28 (2H), 3,81-3,61 (m, 1H), 3,50 (d, J = 36,0 Hz, 2H), 3,23 (s, 1H), 2,28 (s, 1H), 1,79 (dd, J = 12,5, 7,0 Hz, 1H), 1,46 (d, J = 12,5 Hz, 10H), 1,36 (d, J = 13,7 Hz, 3H)
Ejemplo de preparación 48: 6-(3-carbamoil-3-metilpirrolidin-1-il)nicotinato de metilo
Etapa 1: 3-metilpirrolidin-3-carboxilato de bencilo
Se usó 1-(terc-butil)-3-metilpirrolidin-1,3-dicarboxilato de 3-bencilo (510 mg, 1,597 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de preparación 47 de manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 2 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 99 %)
1H-RMN (400 MHz, METANOL-D4) 87,44-7,25 (m, 5H), 5,28-5,11 (m, 2H), 3,76 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,40 (ddd, J = 12,6, 7,5, 4,3 Hz, 1H), 3,27-3,17 (m, 1H), 3,05 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 2,53-2,34 (m, 1H), 2,07-1,87 (m, 1H), 1,41 (s, 3H)
Etapa 2: 6-(3-((benciloxi)carbonil)-3-metilpirrolidin-1-il)nicotinato de metilo
Se usaron 3-metilpirrolidin-3-carboxilato de bencilo (357 mg, 1,628 mmol) obtenido en la etapa 1 y 6-cloronicotinato de metilo (307 mg, 1,791 mmol) de manera similar a la etapa 1 del ejemplo de preparación 2 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 23 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 88,78 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 9,1, 2,3 Hz, 1H), 7,39-7,26 (m, 6H), 6,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 4,13-4,00 (1H), 3,85 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,48-3,30 (1H), 2,52 (t, J =6,2 Hz, 1H), 1,96 (dd, J = 7,1, 5,7 Hz, 1H), 1,43 (s, 3H)
Etapa 3: ácido 1-(5-(metox¡carbon¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-carboxíl¡co
Se usó 6-(3-((benciloxi)carbonil)-3-metilpirrolidin-1-il)nicotinato de metilo (130 mg, 0,367 mmol) obtenido en la etapa 2 de manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 10 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 99 %)
1H-RMN (MeOD) 88,67 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 9,2, 2,1 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,09-3,98 (1H), 3,87 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 3,70-3,55 (m, 2H), 3,35 (s, 1H), 2,52 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 2,03-1,88 (m, 1H), 1,41 (s, 3H) Etapa 4: 6-(3-carbamoil-3-metilpirrolidin-1-il)nicotinato de metilo
Se usó ácido 1-(5-(metoxicarbonil)piridin-2-il)-3-metilpirrolidin-3-carboxílico (97 mg, 0,367 mmol) obtenido en la etapa 3 de manera similar a la etapa 5 del ejemplo de preparación 46 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 59 %)
1H-RMN (MeOD) 8 8,68 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 7,9 Hz, 3H), 3,69-3,56 (m, 2H), 2,87-2,81 (2H), 2,76 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 2,56-2,40 (m, 1H), 2,10-1,94 (1H), 1,46 (d, J = 22,3 Hz, 3H)
Ejemplo de preparación 49: 2-(4-(2-amino-2-oxoetil)fenoxi)acetato de tere-butilo
Se usaron 2-(4-hidroxifenil)acetamida (1,00 g, 6,62 mmol) y 2-bromoacetato de tere-butilo (1,36 g, 6,95 mmol) de manera similar a la etapa 1 del ejemplo de preparación 38 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 85 %) 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 87,22-7,14 (m, 2H), 6,87 (dt, J = 9,5, 2,4 Hz, 2H), 5,34 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 1,48 (s, 9H)
Ejemplo de preparación 50: 2-(4-(2-amino-2-oxoetoxi)fenil)acetato de metilo
Mediante el uso de 2-(4-hidroxifenil)acetato de metilo (1,00 g, 6,02 mmol) y 2-bromoacetato de tere-butilo (1,29 g, 6,62 mmol), los métodos de la etapa 1 del ejemplo de preparación 38, la etapa 2 del ejemplo de preparación 2 y la etapa 3 del ejemplo de preparación 6 se realizaron secuencialmente para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 52 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 87,25-7,19 (m, 2H), 6,89 (dt, J = 9,3, 2,5 Hz, 2H), 6,53 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,58 (s, 2H)
Ejemplo de preparación 51: 2-(4-(2-amino-2-oxoetoxi)fenil)propanoato de metilo
Mediante el uso de 2-(4-(benciloxi)fenil)acetato de metilo (3,10 g, 12,10 mmol) y yodometano (6,87 g, 48,4 mmol), los métodos de la etapa 2 del ejemplo de preparación 4, la etapa 2 del ejemplo de preparación 10 y el ejemplo de preparación 50 se realizaron secuencialmente para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 63 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 87,22 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,52 (d, J = 43,9 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,74-3,57 (m, 4H), 1,45 (d, J = 7,3 Hz, 3H)
Ejemplo de preparación 52: 3-(4-(2-amino-2-oxoetil)fenoxi)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Mediante el uso de d3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoato de metilo (0,80 g, 6,02 mmol) y 2-(4-hidroxifenil)acetato de metilo (1,00 g, 6,02 mmol), los métodos de la etapa 1 del ejemplo de preparación 4, y las etapas 2 y 3 del ejemplo de preparación 6 se realizaron secuencialmente para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 34 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 87,13 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,02 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,46 (s, 2H), 1,28 (s, 6H)
Ejemplo de preparación 53: (R)-2-(4-(2-amino-2-oxoetil)fenoxi)propanoato de etilo
Mediante el uso de 2-(4-hidroxifenil)acetato de bencilo (0,80 g, 3,30 mmol) y (S)-2-hidroxipropanoato de etilo (0,43 g, 3,63 mmol), los métodos de la etapa 1 del ejemplo de preparación 4, y las etapas 2 y 4 del ejemplo de preparación 10 se realizaron secuencialmente para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 33 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 87,15 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,87 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 4,70 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,49 (s, 2H), 1,59 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H) Ejemplo de preparación 54: (S)-2-(4-(2-amino-2-oxoetil)fenoxi)propanoato de metilo
Mediante el uso de (R)-2-hidroxipropanoato de metilo (1,081 ml, 11,35 mmol) y 2-(4-hidroxifenil)acetato de bencilo (2,5 g, 10,32 mmol), los métodos de la etapa 1 del ejemplo de preparación 4, y las etapas 2 y 4 del ejemplo de preparación 10 se realizaron secuencialmente para obtener el producto deseado. (rendimiento de las 3 etapas: 11,3%)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) 87,25-7,16 (m, 2H), 6,88 (dt, J = 9,4, 2,5 Hz, 2H), 5,41 (d, J = 28,4 Hz, 2H), 4,77 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 1,43-1,04 (m, 3H)
Ejemplo de preparación 55: 2-(4-(2-amino-2-oxoetil)fenoxi)-2-metilpropanoato de etilo
Mediante el uso de 2-(4-hidroxifenil) acetato de bencilo (0,80 g, 3,30 mmol) y 2-bromo-2-metilpropanoato de etilo (1,29 g, 6,60 mmol), los métodos de la etapa 1 del ejemplo de preparación 38, y las etapas 2 y 4 del ejemplo de preparación 10 se realizaron secuencialmente para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 55 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 87,13 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,88-5,29 (m, 2H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,51 (s, 2H), 1,58 (s, 6H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Ejemplo de preparación 56: 2-(4-((4-(2-amino-2-oxoetil)fenoxi)metil)fenil)-2-metilpropanoato de metilo
Mediante el uso de 2-(4-hidroxifenil)acetato de metilo (1,50 g, 9,03 mmol) y 2-(4-(bromometil)fenil)-2-metilpropanoato de metilo (2,69 g, 9,93 mmol), los métodos de la etapa 1 del ejemplo de preparación 38, y las etapas 2 y 3 del ejemplo de preparación 6 se realizaron secuencialmente para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 52 %) 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 87,43-7,28 (m, 4H), 7,18 (dt, J = 9,3, 2,5 Hz, 2H), 6,95 (dt, J = 9,3, 2,5 Hz, 2H), 5,53 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 1,57 (s, 6H)
Ejemplo de preparación 57: (R)-2-cloro-6-(3-(2-ciclobutoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina
Etapa 1: 3-(4-(1-metoxi-2-metil-1-oxopropan-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo
Se usaron 2-(4-(bromometil)fenil)-2-metilpropanoato de metilo (5,40 g, 19,91 mmol) e isobutirato de ferc-butilo (3,45 g, 23,90 mmol) de manera similar a la etapa 1 del ejemplo de preparación 33 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 78 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D:) 87,20 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,78 (s, 2H), 1,54 (s, 6H), 1,41 (s, 9H), 1,11 (s, 6H)
Etapa 2: 2-(4-(3-amino-2,2-dimetil-3-oxopropil)fenil)-2-metilpropanoato de metilo
Mediante el uso de 3-(4-(1-metoxi-2-metil-1-oxopropan-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo (0,50 g, 1,50 mmol) obtenido en la etapa 1, los métodos de las etapas 3 y 4 del ejemplo de preparación 10 se realizaron secuencialmente para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 72 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 87,19 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,81 (d, J = 49,4 Hz, 2H), 3,61 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 2,79 (s, 2H), 1,52 (s, 6H), 1,15 (d, J = 1,4 Hz, 6H)
Ejemplo de preparación 59: 3-(4-(1-amino-2-metil-1-oxopropan-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo
Mediante el uso de 3-(4-(1-metoxi-2-metil-1-oxopropan-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo (0,50 g, 1,50 mmol) obtenido en la etapa 1 del ejemplo de preparación 58, los métodos de las etapas 2 y 3 del ejemplo de preparación 6 se realizaron secuencialmente para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 76 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 8 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,85 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 2,78 (s, 2H), 1,53 (s, 6H), 1,41 (s, 9H), 1,10 (s, 6H)
Ejemplo de preparación 60: (£)-4-(3-amino-3-oxoprop-1-en-1-il)bicido[2.2.2]octano-1-carboxilato de bencilo
Etapa 1: 4-(hidroximetil)biciclo[2.2.21octano-1-carboxilato de bencilo
Se usaron ácido 4-(hidroximetil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico (8,50 g, 46,1 mmol) y bromuro de bencilo (11,84 g, 69,2 mmol) de manera similar a la etapa 1 del ejemplo de preparación 38 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 66 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 87,42-7,27 (m, 5H), 5,08 (s, 2H), 3,27 (s, 2H), 1,88-1,76 (m, 6H), 1,49-1,37 (m, 6H)
Etapa 2: 4-formilbiciclo[2.2.21octano-1-carboxilato de bencilo
Se disolvió cloruro de oxalilo (1,02 g, 8,02 mmol) en DCM (25 ml), y se redujo la temperatura hasta -78 °C. Se añadió adicionalmente DmSo (1,25 g, 16,04 mmol), y después de 5 minutos, se disolvió 4-(hidroximetil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato de bencilo (2,00 g, 7,29 mmol) obtenido en la etapa 1 en DCM (10 ml) y se añadió. Después de agitar durante 15 minutos adicionales, se añadió trietilamina (3,69 g, 36,4 mmol), y se elevó la temperatura hasta temperatura ambiente. Después de añadir agua, se extrajo la mezcla de reacción con DCM. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró a presión reducida, y se usó el producto resultante en la siguiente reacción sin purificación adicional.
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 89,44 (s, 1H), 7,39-7,27 (m, 5H), 5,09 (s, 2H), 1,91-1,82 (m, 6H), 1,72-1,62 (m, 6H)
Etapa 3: (£)-4-(3-amino-3-oxoprop-1-en-1-il)biciclo[2.2.21octano-1-carboxilato de bencilo
Se usó 4-formilbiciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato de bencilo (1,00 g, 3,67 mmol) obtenido en la etapa 2 de manera similar al ejemplo de preparación 18 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 68 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 8 7,39-7,27 (m, 5H), 6,76 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 1,91-1,81 (m, 6H), 1,59-1,55 (m, 6H)
Ejemplo de preparación 61: 4-(2-amino-2-oxoetil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato de metilo
Se usó ácido 2-(4-(metoxicarbonil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)acético (0,90 g, 3,98 mmol) de manera similar a la etapa 3 del ejemplo de preparación 6 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 84 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 85,51 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,01 (s, 2H), 1,91-1,70 (m, 6H), 1,62-1,47 (m, 6H)
Ejemplo de preparación 62: 3-(3-(3-amino-3-oxopropil)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de tere-butilo
Mediante el uso de 1-bromo-3-(bromometil)benceno (5,00 g, 20,01 mmol) e isobutirato de tere-butilo (3,46 g, 24,01 mmol), los métodos de la etapa 1 del ejemplo de preparación 33, la etapa 1 del ejemplo de preparación 10, y la etapa 2 y la etapa 3 del ejemplo de preparación 6 se realizaron secuencialmente para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 31 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D:) 87,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 5,30 (s, 2H), 2,92 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,78 (s, 2H), 2,50 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,10 (s, 6H) Ejemplo de preparación 63: 3-(4-(2-amino-2-oxoetil)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de tere-butilo
Se usaron ácido 2-(4-(bromometil)fenil)acético (14,0 g, 61,1 mmol) e isobutirato de tere-butilo (26,4 g, 183 mmol) de manera similar al ejemplo de preparación 33 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 42 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D:) 87,19-7,11 (m, 4H), 5,38 (d, J = 23,8 Hz, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,80 (s, 2H), 1,46-1,37 (9H), 1,11 (s, 6H)
Ejemplo de preparación 64: (R)-3-(3-(3-carbamoilpiperidin-1-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de tere-butilo
Mediante el uso de 1-bromo-3-(bromometil)benceno (5,00 g, 20,01 mmol) e isobutirato de tere-butilo (3,46 g, 24,01 mmol), los métodos de la etapa 1 del ejemplo de preparación 33, la etapa 1 del ejemplo de preparación 2, y las etapas 2 y 3 del ejemplo de preparación 6 se realizaron secuencialmente para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 16 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D:) 87,18-7,09 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,79-6,66 (m, 3H), 5,80 (s, 1H), 3,30-3,23 (m, 2H), 3,16-3,08 (m, 2H), 2,77 (dd, J = 16,0, 13,3 Hz, 2H), 2,59 (s, 1H), 1,92-1,77 (m, 3H), 1,77-1,64 (m, 1H), 1,45-1,35 (m, 9H), 1,15-1,06 (m, 6H)
Ejemplo de preparación 65: (£)-2-(4-(3-amino-3-oxoprop-1-en-1-il)fenil)-2-metilpropanoato de bencilo
Mediante el uso de ácido 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanoico (5,00 g, 20,57 mmol) y bromuro de bencilo (4,22 g, 24,68 mmol), los métodos de la etapa 1 del ejemplo de preparación 43, y las etapas 1, 3 y 4 del ejemplo de preparación 10 se realizaron secuencialmente para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 60 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 87,66-7,59 (m, 1H), 7,54-7,40 (m, 2H), 7,40-7,25 (m, 5H), 7,19-7,10 (m, 2H), 6,47-6,40 (m, 1H), 5,61 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 1,59 (s, 6H)
Ejemplo de preparación 66: (R)-2-cloro-4-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirimidina
Se usaron clorhidrato de (R)-3-etoxi-2-(piperidin-3-iloxi)piridina (5,90 g, 22,80 mmol) obtenido en la etapa 3 del ejemplo de preparación 70 y 2,4-dicloropirimidina (3,74) g, 25,08 mmol) de manera similar a la etapa 3 del ejemplo de preparación 1 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 26 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 87,91 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,82 (q, J =4,1 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,05-3,59 (m, 6H), 2,25-1,90 (m, 3H), 1,76-1,57 (m, 1H), 1,31 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
Ejemplo de preparación 67: 3-(4-(2-((2-cloropirimidin-4-il)amino)-2-oxoetil)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de terc-butilo
Se usaron 3-(4-(2-amino-2-oxoetil)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de terc-butilo (0,50 g, 1,50 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 63 y 2,4-dicloropirimidina (0,20 g, 1,34 mmol) de manera similar a la etapa 1 del ejemplo de preparación 2 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 28 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 88,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,17 (s, 4H), 3,72 (s, 2H), 3,70-3,65 (m, 1H), 2,82 (s, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,12 (s, 6H)
Ejemplo de preparación 68: (R)-4-cloro-2-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirimidina
Se usaron (R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (15,0 g, 46,7 mmol) obtenido en la etapa 1 del ejemplo de preparación 1 y 2,4-dicloropirimidina (13,9 g, 93 mmol) de manera similar a las etapas 2 y 3 del ejemplo de preparación 1 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 19 %)
m/z (M+H)+ calculada para C17H21ClN3O2: 334, hallada 334
Ejemplo de preparación 69: (R)-2-cloro-4-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirimidina
Se usaron (R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (15,0 g, 46,7 mmol) obtenido en la etapa 1 del ejemplo de preparación 1 y 2,4-dicloropirimidina (13,9 g, 93 mmol) de manera similar a las etapas 2 y 3 del ejemplo de preparación 1 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 72 %)
m/z (M+H)+ calculada para C17H21ClN3O2: 334, hallada 334
Ejemplo de preparación 70: (R)-2-cloro-6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazina
Se añadieron 2-cloro-3-hidroxipiridina (10,0 g, 77 mmol), yodoetano (14,45 g, 93 mmol) y carbonato de potasio (21,34 g, 154 mmol) a 77 ml de DMF y se agitaron a temperatura ambiente durante 48 horas. Se filtró la mezcla de reacción, se añadió agua, y luego se extrajo con acetato de etilo. Después de lavar con agua y salmuera, se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. Se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía en columna para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 99 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 8 7,96 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 4,10 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,48 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Etapa 2: (R)-3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Se añadió hidruro de sodio (3,38 g, 84 mmol) a 96 ml de DMF anhidro, y se añadió adicionalmente (R)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (17,00 g, 84 mmol). Se elevó la temperatura hasta 60 °C, y se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora. Se añadió al mismo 2-cloro-3-etoxipiridina (12,1 g, 77 mmol) obtenida en la etapa 1, seguido de agitación durante 24 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. Después de lavar con agua y salmuera, se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. Se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía en columna para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 75 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 87,68 (td, J = 3,2, 1,7 Hz, 1H), 7,03 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,82-6,72 (m, 1H), 5,06 (s, 1H), 4,03 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,55 (d, J = 100,2 Hz, 4H), 2,16-1,96 (m, 1H), 1,96-1,70 (m, 2H), 1,68-1,50 (m, 1H), 1,50-1,27 (m, 12H)
Etapa 3: Clorhidrato de (R)-3-etoxi-2-(piperidin-3-iloxi)piridina
Se usó (R)-3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (31,5 g, 98 mmol) obtenido en la etapa 2 de manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 1 para obtener el compuesto del título.
Etapa 4: (R)-2-cloro-6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazina
Se usaron clorhidrato de (R)-3-etoxi-2-(piperidin-3-iloxi)piridina (30 g, 116 mmol) obtenido en la etapa 3 y 2,6-dicloropirazina (19 g, 128 mmol) de manera similar a la etapa 3 del ejemplo de preparación 1 para obtener el compuesto del título. (Rendimiento: 80 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 87,96 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,74-7,66 (m, 2H), 7,04 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 5,24 (td, J = 7,0, 3,4 Hz, 1H), 4,05-3,83 (m, 3H), 3,83-3,70 (m, 2H), 3,67-3,53 (m, 1H), 2,22-2,09 (m, 1H), 2,07-1,93 (m, 2H), 1,75-1,60 (m, 1H), 1,35-1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Ejemplo de preparación 71: (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)piridina
Se usaron clorhidrato de (R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidina (10 g, 45,2 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de preparación 1 y 2,6-dicloropiridina (11,37 g, 77 mmol) de manera similar a la etapa 3 del ejemplo de preparación 1 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 41 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 87,44-7,29 (m, 1H), 7,17-7,05 (m, 1H), 6,94-6,86 (m, 3H), 6,73-6,49 (m, 1H), 6,49-6,32 (m, 1H), 4,30-4,17 (m, 2H), 4,04-3,96 (m, 2H), 3,95-3,78 (m, 1H), 3,35-3,18 (m, 2H), 2,22-2,07 (m, 1H), 1,97-1,75 (m, 2H), 1,64-1,52 (m, 1H), 1,40 (q, J = 6,9 Hz, 3H)
Ejemplo de preparación 72: (R)-2-cloro-4-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)-6-(trifluorometil)pirimidina
Se usaron clorhidrato de (R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidina (0,23 g, 0,89 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de preparación 1 y 2,4-dicloro-6-(trifluorometil)pirimidina (0,21 g, 0,98 mmol) de manera similar a la etapa 3 del ejemplo de preparación 1 para obtener el compuesto del título. (Rendimiento: 86 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 87,14-6,31 (m, 5H), 4,79-3,18 (m, 7H), 2,04 (s, 3H), 1,60 (s, 1H), 1,30 (dt, J =29,7, 6,7 Hz, 3H)
Ejemplo de preparación 73: (R)-2-cloro-6-(3-(2-¡sopropox¡fenoxi)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na
Etapa 1: 1-(Benciloxi)-2-isopropoxibenceno
Se disolvieron 2-(benciloxi)fenol (1,15 g, 5,74 mmol), 2-bromopropano (1,413 g, 11,49 mmol) y carbonato de potasio (3,17 g, 22,97 mmol) en 19 ml de DMF y se agitaron a 45 °C durante 15 horas. Después de confirmar que se completó la reacción mediante CCF, se eliminó el disolvente orgánico a presión reducida. Después de la extracción con acetato de etilo (2 * 30 ml), se lavó el producto resultante con salmuera (20 ml), y se secó el disolvente orgánico sobre sulfato de magnesio y se eliminó a presión reducida. Se llevó a cabo la purificación mediante columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1 : 30) para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 93 %)
m/z (M+H)+ calculada para Ci6Hi8O2: 242, hallada 243
Etapa 2: 2-Isopropoxifenol
Se disolvió 1-(benciloxi)-2-¡sopropox¡benceno (1,3 g, 5,36 mmol) obtenido en la etapa 1 en 40 ml de metanol, y se añadió gota a gota paladio/carbón vegetal (0,143 g, 1,341 mmol), seguido de una reacción de desprotección usando un globo de hidrógeno. Después de confirmar que la reacción estaba completa, se filtró el producto resultante con un lecho de Celite, y se eliminó el disolvente orgánico a presión reducida para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 99 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) 87,02-6,75 (m, 4H), 5,69 (d, J = 19,0 Hz, 1H), 4,63-4,52 (m, 1H), 1,46-1,32 (m, 6H)
Etapa 3: (ft)-3-(2-isopropoxifenoxi(piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Se usaron 2-isopropoxifenol (0,81 g, 5,32 mmol) obtenido en la etapa 2 y (S)-3-hidrox¡p¡perid¡n-1-carbox¡lato de fercbutilo (1,07 g, 5,32 mmol) de manera similar a la etapa 1 del ejemplo de preparación 1 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 13,6 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) 87,01-6,81 (m, 4H), 4,45 (td, J = 12,2, 6,1 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,62 (s, 1H), 3,27 (s, 1H), 3,16 (s, 1H), 2,03 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 1,83 (s, 1H), 1,74 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,32 (q, J =2,9 Hz, 6H)
Etapa 4: (ft)-3-(2-isopropoxifenoxi)piperidina
Se usó (R)-3-(2-isopropox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-carboxilato de ferc-butilo (0,27 g, 0,805 mmol) obtenido en la etapa 3 de manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 1 para obtener el producto deseado.
m/z (M+H)+ calculada para C16H18O2: 235,3, hallada 236,2
Etapa 5: (ft)-2-cloro-6-(3-(2-isopropoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina
Se usó (R)-3-(2-isopropox¡fenox¡)p¡perid¡na (0,189 g, 0,803 mmol) obtenida en la etapa 4 de manera similar a la etapa 3 del ejemplo de preparación 1 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 25 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) 87,93 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,01-6,85 (m, 4H), 4,44 (td, J = 12,2, 6,1 Hz, 1H), 4,32-4,22 (m, 1H), 4,02 (dd, J = 13,4, 3,1 Hz, 1H), 3,74 (qd, J = 6,5, 3,8 Hz, 1H), 3,64-3,47 (m, 2H), 2,12-2,05 (m, 1H), 2,03-1,85 (m, 2H), 1,61 (qd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 1,32-1,18 (m, 6H)
Ejemplo de preparación 74: (R)-2-cloro-6-(3-(2-metox¡fenoxi)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na
Se usaron (S)-3-hidrox¡p¡perid¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo (2,00 g, 9,94 mmol) y 2-metoxifenol (1,23 g, 9,94 mmol) de manera similar al ejemplo de preparación 1 para obtener el producto deseado. (rendimiento de las 3 etapas: 32 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 87,95 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,13-6,82 (m, 4H), 4,31 (td, J = 7,8, 4,1 Hz, 1H), 4,25-4,15 (m, 1H), 3,97-3,64 (m, 4H), 3,57-3,33 (m, 2H), 2,14 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,03-1,82 (m, 2H), 1,73-1,59 (m, 1H)
Ejemplo de preparación 75: (R)-2-doro-6-(3-(2-(tr¡fluorometox¡)fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na
Se usaron (S)-3-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (2,00 g, 9,94 mmol) y 2-(tr¡fluorometox¡)fenol (1,77 g, 9,94 mmol) de manera s¡m¡lar al ejemplo de preparac¡ón 1 para obtener el producto deseado. (Rend¡m¡ento: 8 %) 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 8 7,98 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,45-7,28 (1H), 7,25-7,07 (m, 2H), 6,98 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,93-3,70 (m, 1H), 3,67-3,39 (2H), 2,15 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,02-1,82 (m, 2H), 1,79-1,60 (m, 1H)
Ejemplo de preparac¡ón 76: (R)-2-doro-6-(3-(2-(2-fluoroetox¡)fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na
Etapa 1: 1-(Benciloxi)-2-(2-fluoroetoxi)benceno
Se d¡solv¡eron 2-fluoroetan-1-ol (1,10 ml, 18,7 mmol), 2-(benc¡lox¡)fenol (3,26 ml, 18,7 mmol) y tr¡fen¡lfosf¡na (5,50 g, 21,0 mmol) en 50 ml de tolueno y se ag¡taron a temperatura amb¡ente. A la mezcla de reacc¡ón, se añad¡ó lentamente gota a gota azod¡carbox¡lato de d¡et¡lo (3,82 ml) d¡lu¡do en 44 ml de tolueno. Después de ag¡tar a temperatura amb¡ente durante 15 horas, se f¡ltró la mezcla, se lavó con d¡et¡l éter, se lavó con d¡soluc¡ón de h¡dróx¡do de sod¡o 1 N y se secó sobre sulfato de magnes¡o, y se el¡m¡nó el d¡solvente orgán¡co a pres¡ón reduc¡da. Se llevó a cabo la pur¡f¡cac¡ón med¡ante columna de gel de síl¡ce (acetato de et¡lo:hexano = 1:20) para obtener el producto deseado. (Rend¡m¡ento: 76 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 8 7,53-7,27 (m, 5H), 7,05-6,84 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 4,75 (dt, J = 47,4, 4,2 Hz, 2H), 4,29 (dt, J = 27,7, 4,3 Hz, 2H)
Etapa 2: 2-(2-Fluoroetox¡)fenol
Se d¡solv¡eron 1-(benc¡lox¡)-2-(2-fluoroetox¡)benceno (1,50 g, 6,09 mmol) obten¡do en la etapa 1 y palad¡o/carbón vegetal (0,65 g, 0,61 mmol) en 122 ml de metanol y se ag¡taron a temperatura amb¡ente m¡entras se burbujeaba gas de h¡drógeno. Después de ag¡tar durante 15 horas, se f¡ltró el producto resultante, y se el¡m¡nó el d¡solvente orgán¡co a pres¡ón reduc¡da. (Rend¡m¡ento: 96 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 87,04-6,75 (m, 4H), 5,76-5,61 (1H), 4,90-4,63 (m, 2H), 4,40-4,18 (2H) Etapa 3: (ft)-2-doro-6-(3-(2-(2-fluoroetox¡)fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na
Se usaron (S)-3-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (1,17 g, 5,83 mmol) y 2-(2-fluoroetox¡)fenol (0,91 g, 5,8 mmol) obten¡do en la etapa 2) de manera s¡m¡lar al ejemplo de preparac¡ón 1 para obtener el producto deseado. (Rend¡m¡ento: 24 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 87,95 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,11-6,85 (m, 4H), 4,71 (dt, J = 47,6, 4,1 Hz, 2H), 4,41-4,28 (m, 1H), 4,28-4,14 (m, 2H), 4,03 (dd, J = 13,5, 3,0 Hz, 1H), 3,83-3,47 (m, 3H), 2,18-2,05 (m, 1H), 2,04-1,84 (m, 2H), 1,72-1,58 (m, 1H)
Ejemplo de preparación 77: (R)-2-doro-6-(3-(2-cidopropoxifenoxi)piperidin-1-N)pirazina
Etapa 1: 2,2-dimetil-3-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolin-2-il)fenil)propanoato de tere-butilo
Se disolvieron el producto intermediado 3-(3-bromofenil)-2,2-dimetilpropanoato de tere-butilo (0,870 g, 2,78 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 64, bis(pinacolato)diboro (0,846 g, 3,33 mmol) y acetato de potasio (0,818 g, 8,33 mmol) en 1,4-dioxano (13,89 ml), y se añadió aducto de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladiodiclorometano (0,113 g, 0,139 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a reflujo at 100 °C durante 16 horas. Se filtró el producto resultante a través de un lecho de Celite, y se eliminó el disolvente orgánico a presión reducida. Se llevó a cabo la purificación mediante columna de gel de sílice para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 32,4 %) 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 87,69-7,54 (2H), 7,23 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 2,82 (s, 2H), 1,55 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,31 (s, 12H), 1,12 (s, 6H)
Etapa 2: 3’-(3-(tere-butoxi)-2,2-dimetil-3-oxopropil)-M,1’-bifenil1-3-carboxilato de etilo
Se disolvieron 2,2-dimetil-3-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolin-2-il)fenil)propanoato de tere-butilo (0,173 g, 0,480 mmol) obtenido en la etapa 1, 3-bromobenzoato etilo (0,100 g, 0,437 mmol) y aducto de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio-diclorometano (0,018 g, 0,022 mmol) en 1,4-dioxano (4,37 ml), y se añadió gota a gota una disolución de carbonato de sodio 2 M (0,655 ml, 1,310 mmol), seguido de agitación a 90 °C durante 5 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se filtró el producto resultante a través de un lecho de Celite, se lavó con diclorometano y se secó sobre sulfato de magnesio, y se eliminó el disolvente orgánico a presión reducida. Se llevó a cabo la purificación mediante columna de gel de sílice para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 68,6 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 88,24 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,74 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,47 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,34 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,90 (s, 2H), 1,43-1,37 (m, 12H), 1,15 (s, 6H)
<Etapa 3: ácido 3’-(3-(terc-butoxi)-2,2-dimetil-3-oxopropil)-f1,1’-bifen¡>n<-3-carboxílico>
Mediante el uso de 3’-(3-(fere-butoxi)-2,2-dimetil-3-oxopropil)-[1,1’-bifenil]-3-carboxilato de etilo (0,1145 g, 0,299 mmol) obtenido en la etapa 2 e hidróxido de sodio 1 N, se realizó una reacción de hidrólisis para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 32,1 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 88,33 (s, 1H), 8,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,35 (t, J =7,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,91 (s, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,18 (d, J = 6,4 Hz, 6H)
Etapa 4: 3-(3’-(clorocarbonil)-[1,1’-bifenil1-3-il)-2,2-dimetilpropanoato de tere-butilo
Mediante el uso de ácido 3’-(3-(fere-butoxi)-2,2-dimetil-3-oxopropil)-[1,1’-bifenil]-3-carboxílico (0,0341 g, 0,096 mmol) obtenido en la etapa 3, se obtuvo el producto deseado a través de una reacción de amidación de manera similar a la etapa 4 del ejemplo de preparación 10. (Rendimiento: 99 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 88,08-7,93 (m, 1H), 7,75 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,73-7,68 (m, 1H), 7,48 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 135,4 Hz, 2H), 2,89 (s, 2H), 1,50-1,36 (m, 9H), 1,15 (s, 6H)
Ejemplo de preparación 79: 3-(3’-(dorocarbonil)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2-dimetilpropanoato de tere-butilo
Etapa 1: 3-(4-bromofenil)-2,2-dimetilpropanoato de tere-butilo
Se usaron 1-bromo-4-(bromometil)benceno (2,311 g, 9,25 mmol) e isobutirato de tere-butilo (2,0 g, 13,87 mmol) de manera similar a la etapa 1 del ejemplo de preparación 33 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 79 %) 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 87,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 2,76 (s, 2H), 1,41 (d, J = 0,9 Hz, 9H), 1,10 (s, 6H)
Etapa 2: 3-(3’-(clorocarbonil)-[1,1’-bifenil1-4-il)-2,2-dimetilpropanoato de tere-butilo
Se usó 3-(4-bromofenil)-2,2-dimetilpropanoato de tere-butilo (2,27 g, 7,265 mmol) obtenido en la etapa 1 de manera similar al ejemplo de preparación 78 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 26,3 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 88,04 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,82-7,61 (2H), 7,46 (t, J = 8,7 Hz, 3H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,68-6,16 (m, 2H), 2,84 (s, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,15-1,10 (6H)
Ejemplo 1: (R)-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-3-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)urea
Se añadieron (R)-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-amina (0,49 g, 1,57 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 2, cianato de 3,5-bis(trifluorometil)fenilo (0,44 g, 1,73 mmol) y diisopropiletilamina (0,55 ml, 3,14 mmol) a 30 ml de diclorometano y se agitaron a temperatura ambiente durante 6 horas. Después de confirmar que se había completado la reacción mediante CCF, se diluyó el producto resultante con diclorometano y se lavó con una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, y se secó el disolvente orgánico sobre sulfato de magnesio y se eliminó a presión reducida. Se llevó a cabo la purificación mediante columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:1) para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 31 %)
1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D): 811,40 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,99 (s, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,69-6,89 (m, 4H), 4,46 (m, 1H), 3,95 (m, 3H), 3,78 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 2,07-2,17 (m, 3H), 1,73 (m, 1H), 1,30 (t, 3H)
Ejemplo 2: ((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)carbamoil)-L-fenilalanina
Etapa 1: ((6-((^)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)carbamoil)-L-fenilalanato de metilo
Se mezcló (S)-2-amino-3-fenilpropanato de metilo (32,5 mg, 0,1 mmol) con 1 ml de diclorometano y se agitó a 0 °C. Después de añadir 1 ml de una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a esta disolución, se añadió trifosgeno (56,6 mg, 0,191 mmol), y luego se añadió (R)-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-amina (50 mg, 0,159 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 2. Después de separar la fase orgánica, se convirtió el disolvente en THF, y se agitó la mezcla de reacción a 70 °C durante 12 horas. Después de eliminar el disolvente orgánico a presión reducida, se purificó el producto resultante mediante columna de gel de sílice (acetona:diclorometano = 1:3) para obtener el producto de éster deseado. (Rendimiento: 18 %)
m/z (M+Na)+ calculada para C28H33N5O5Na: 542,6, hallada 542,3
1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D): 89,07 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,09 7,11 (2H, m), 6,87-6,96 (m, 4H), 5,04 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,98-4,03 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,45-3,50 (m, 2H), 3,17 (d, 2H), 2,98 (t, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,58 (sa, 1H), 1,48 (m, 1H), 1,40 (t, 3H), 1,26 (m, 1H) Etapa 2: ((6-((ffl-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)carbamoil)-L-fenilalanina
Se disolvió el compuesto de éster (15 mg, 0,029 mmol) obtenido en la etapa 1 en 0,3 ml de THF y 0,3 ml de agua. Después se añadió hidróxido de litio (3 mg, 0,1 mmol), se agitó la mezcla de reacción a 40 °C durante 12 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se tituló la mezcla de reacción a pH 4,5 usando una disolución de ácido clorhídrico 1 N y se diluyó con acetato de etilo. Después de retirar la fase acuosa, se secó el producto resultante sobre sulfato de magnesio, y se eliminó el disolvente orgánico a presión reducida para obtener el producto deseado.
1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D): 89,21 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,14 (m, 5H), 6,90 (m, 4H), 5,02 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,90 (d, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,20 (m, 3H), 2,96 (m, 1H), 2,05 (m, 3H), 1,73 (m, 2H), 1,25-1,42 (m, 5H)
Ejemplo 3: (R)-N-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)morfolin-4-carboxamida
Se usaron (R)-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-amina obtenida en el ejemplo de preparación 2 y pirrolidin-3-carboxilato de metilo de manera similar al ejemplo 2 para obtener el producto deseado.
1H-RMN (300 MHz, Metanol-D): 88,27 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,93 (sa, 3H), 4,47 (sa, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,68 (m, 3H), 3,57 (m, 4H), 3,21 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,03 (m, 5H), 2,61 (sa, 2H), 1,28 (m, 10H), 0,92 (m 2H)
Ejemplo 6: (R)-N-(6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)benzam¡da
Se d¡solv¡eron (R)-6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na (0,15 g, 0,5 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 2 y tr¡et¡lam¡na (0,35 ml, 2,5 mmol) en 10 ml de d¡clorometano a 0 °C, y se añad¡ó lentamente gota a gota cloruro de benzoílo (0,07 ml, 0,5 mmol) gota a gota. Después de ag¡tar a 0 °C durante 2 horas, se confirmó que se había completado la reacc¡ón med¡ante CCF, y se lavó el producto resultante con salmuera. Se secó el d¡solvente orgán¡co sobre sulfato de magnes¡o y se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da. Se llevó a cabo la pur¡f¡cac¡ón med¡ante columna de gel de síl¡ce (acetato de et¡lo:hexano = 3:1) para obtener el producto deseado. (Rend¡m¡ento: 38 %)
1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D): 88,86 (s, 1H), 8,09 (m, 4H), 7,61 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 6,89 (m, 3H), 4,36 (m, 1H), 3,92-4,03 (m, 3H), 3,74 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,36 (t, 3H)
Ejemplo 7: (R)-4-cloro-N-(6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)benzam¡da
Se añad¡eron (R)-2-cloro-6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (0,05 g, 0,15 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 1, 3-metox¡benzam¡da (0,03 g, 0,17 mmol), tr¡s(d¡benc¡l¡denacetona)d¡palad¡o(0) (8,2 mg, 0,009 mmol), 4,5-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)-9,9-d¡met¡lxant¡na (7,7 mg, 0,01 mmol) y carbonato de ces¡o (0,12 g, 0,38 mmol) a 5 ml de d¡oxano y se ag¡taron a reflujo durante 4 horas. Después de completarse la reacc¡ón, se enfr¡ó el producto resultante hasta temperatura amb¡ente, se d¡luyó con acetato de et¡lo y se lavó con una d¡soluc¡ón acuosa de h¡drogenocarbonato de sod¡o y salmuera. Se secó el d¡solvente orgán¡co sobre sulfato de magnes¡o y se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da. Se llevó a cabo la pur¡f¡cac¡ón med¡ante columna de gel de síl¡ce (acetato de et¡lo:hexano = 3:1) para obtener el producto deseado. (Rend¡m¡ento: 52 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D): 88,85 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,92-6,84 (m, 3H), 4,34 (m, 1H), 4,03-3,91 (m, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,75 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,36 (t, 3H)
Ejemplo 9: (R)-N-(6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-4-metox¡benzam¡da
<Etapa 1: (ft)-2-(4-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡>r<)p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)fen¡l)acetato de met¡lo>
Se usaron (R)-2-doro-6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (0,864 g, 2,59 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 1 y 2-(4-carbamo¡lfen¡l)acetato de met¡lo (0,6 g, 3,11 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 3 de manera s¡m¡lar al ejemplo 8 para obtener el producto deseado. (Rend¡m¡ento: 37 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 88,85 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 6,99-6,85 (m, 4H), 4,34 (m, 1H), 4,13-4,10 (m, 3H), 4,01-3,94 (m, 3H), 3,68-3,65 (m, 4H), 3,47 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,38-1,35 (t, 3H)
Etapa 2: ácido (ft)-2-(4-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-ir)carbamoil)fenil)acético
Se usó el compuesto de éster obtenido en la etapa 1 en una disolución acuosa de hidróxido de litio 1 N de manera similar a la etapa 2 del ejemplo 2 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 50 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 88,83 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 6,96 (m, 1H), 6,92-6,83 (m, 3H), 4,35-4,34 (m, 1H), 4,02-3,89 (m, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,72-3,68 (m, 2H), 3,51-3,46 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 2,02-1,93 (m, 2H), 1,62-1,59 (m, 1H), 1,37-1,33 (t, 3H)
Ejemplo 13: ácido (R)-2-(4-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)carbamoil)fenil)-2-metilpropanoico
Etapa 1: (ft)-2-(4-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-ir)pirazin-2-il)carbamoil)fenil)-2-metilpropanoato de metilo
Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 2-(4-carbamoilfenil)-2-metilpropanato de metilo obtenido en el ejemplo de preparación 4 de manera similar al ejemplo 8 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 82 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 88,85 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,97-6,87 (m, 4H), 4,38 (m, 1H), 3,98-3,96 (m, 3H), 3,79-3,48 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 2,15-1,95 (m, 3H), 1,63 (s, 6H), 1,63 (m, 1H), 1,37 (t, J = 8 Hz, 3H)
Etapa 2: ácido (^)-2-(4-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)carbamoil)fenil)-2-metilpropanoico
Se usó el compuesto de éster obtenido en la etapa 1 en una disolución acuosa de hidróxido de sodio 2 N de manera similar a la etapa 2 del ejemplo 2 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 70 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 88,82 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,4Hz, 2H), 6,97-6,83 (m, 4H), 4,34 (m, 1H), 3,99-3,90 (m, 3H), 3,70-3,65 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 2,04-1,92 (m, 2H), 1,65 (s, 6H), 1,65 (m, 1H), 1,35 (t, J = 6,8 Hz, 3H)
Ejemplo 14: ácido (R)-2-(4-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)carbamoil)fenoxi)-2-metilpropanoico
Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,10 g, 0,30 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 2-(4-carbamoilfenoxi)-2-metilpropanoato de etilo (0,08 g, 0,30 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 5 de manera similar al ejemplo 34 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 43 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 88,72 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,76 (d, 2H), 6,93-6,79 (m, 6H), 4,31 (m, 1H), 4,13-3,88 (m, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,67 (s, 6H), 1,57 (m, 1H), 1,33 (t, 3H)
Ejemplo 15: (R)-N-(6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-1-(met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n)-4-carboxam¡da
Se usaron (R)-2-doro-6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (0,05 g, 0,15 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 1 y 1-(5-et¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-4-carboxam¡da (0,04 g, 0,17 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 35 de manera s¡m¡lar al ejemplo 8 para obtener el producto deseado. (Rend¡m¡ento: 54 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D): 88,67 (s, 1H), 8,17 (s, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,94 (m, 2H), 6,87 (m, 2H), 4,80 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,03-3,90 (m, 3H), 3,73 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 2,55-2,42 (m, 3H), 2,13 (m, 1H), 1,99 (m, 3H), 1,93 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,59 (m, 1H), 1,35 (t, 3H), 1,20 (t, 3H)
Ejemplo 19: ácido (R)-4-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-4-oxobutanoico
Se usaron (R)-6-(3-(2-etox¡fenox¡)piper¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na obtenida en el ejemplo de preparación 2 y anhídrido 3,3-dimetilsuccínico de manera similar al ejemplo 6 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 51 %) 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D): 88,64 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 6,86-6,98 (m, 4H), 4,3 (m, 1H), 3,94-4,03 (m, 3H), 3,7 (m, 1H), 3,57 (dd, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,68 (s, 2H), 2,04 (m, H), 1,93 (m, 2H), 1,5 (m, 1H), 1,33 (m+6H s, 10H)
Ejemplo 23: (R)-1-(6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-3,3-d¡met¡lp¡rrol¡d¡n-2,5-d¡ona
Se usaron (R)-6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 2 y cloruro de 2-(3-tr¡fluoromet¡l)fen¡lacet¡lo de manera s¡m¡lar al ejemplo 6 para obtener el producto deseado. (Rend¡m¡ento: 54 %)
1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D): 88,65 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,38 (s, 1H), 6,85-6,96 (m, 4H), 4,28 (m, 1H), 3,94 (m, 3H), 3,77 (s, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 1,93-2,11 (m, 3H), 1,56 (m, 1H), 1,94 (t, 3H) Ejemplo 27: (R)-2-(3,5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-N-(6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)acetam¡da
Se usaron (R)-6-(3-(2-etox¡fenox¡)piper¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na (0,17 g, 0,50 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 2 y cloruro de 3-fenilpropanoílo (0,08 g, 0,50 mmol) de manera similar al ejemplo 6 para obtener el producto deseado. (Rend¡m¡ento: 46 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D): 8 8,67 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,30 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,22 (dd, J = 17,1, 7,3 Hz, 3H), 7,12 (s, 1H), 6,98-6,90 (m, 2H), 6,88-6,70 (m, 2H), 4,35-4,27 (m, 1H), 4,02-3,85 (m, 3H), 3,72-3,59 (2H), 3,46-3,38 (m, 1H), 3,09-3,01 (m, 2H), 2,66 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,09 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 2,02-1,87 (m, 2H), 1,57 (q, J = 4,3 Hz, 1H), 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Ejemplo 30: (R)-2-(3-dorofen¡l)-N-(6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)acetam¡da
Se usaron (R)-6-(3-(2-etox¡fenox¡)piper¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na (0,17 g, 0,50 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 2 y cloruro de 3-clorofenilacetilo ( 0,08 g, 0,50 mmol) de manera similar al ejemplo 6 para obtener el producto deseado. (Rend¡m¡ento: 30 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 88,66 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,29-7,33 (m, 3H), 7,21 (m, 1H), 6,97 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 4,29 (m, 1H), 3,90-4,00 (m, 3H), 3,72 (m, 3H), 3,59 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,36 (t, 3H)
Ejemplo 31: (R)-N-(6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-2-met¡l-2-fen¡lpropanam¡da
Etapa 1: (ft)-4-(2-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)benzoato de met¡lo
Se usaron (R)-6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na (0,40 g, 1,27 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 2 y 4-(2-cloro-2-oxoet¡l)benzoato de met¡lo (0,74 g, 3,82 mmol) de manera s¡m¡lar al ejemplo 6 para obtener el compuesto de éster deseado. (Rend¡m¡ento: 51 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D): 88,65 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,22 (s, 1H), 6,93 (q, J = 7,9 Hz, 2H), 6,83 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,34-4,19 (m, 1H), 4,04-3,85 (m, 6H), 3,76 (s, 2H), 3,71-3,64 (m, 1H), 3,57 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,45-3,33 (m, 1H), 2,09 (td, J = 7,9, 4,1 Hz, 1H), 2,03-1,94 (m, 1H), 1,92-1,80 (m, 1H), 1,56 (q, J = 4,3 Hz, 1H), 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Etapa 2: ác¡do (ft)-4-(2-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-N)am¡no)-2-oxoetN)benzo¡co
Se obtuvo el producto deseado med¡ante h¡dról¡s¡s del compuesto de éster (0,32 g, 0,65 mmol) obten¡do en la etapa 1 usando h¡dróx¡do de sod¡o 2 N. (Rend¡m¡ento: 16 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D): 88,67 (s, 1H), 8,09 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,92 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 6,86-6,65 (m, 2H), 4,42-4,13 (m, 1H), 4,11-3,86 (m, 3H), 3,78 (s, 2H), 3,70 3,55 (m, 2H), 3,44-3,36 (m, 1H), 2,33-2,02 (m, 1H), 1,96 (td, J = 6,7, 3,7 Hz, 1H), 1,89 (q, J =4,1 Hz, 1H), 1,65-1,48 (m, 1H), 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Ejemplo 33: ác¡do (R)-3-(2-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)benzo¡co
Etapa 1: (ft)-3-(2-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)benzoato de met¡lo
Se usaron (R)-6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na (0,40 g, 1,27 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 2 y d3-(2-cloro-2-oxoet¡l)benzoato de met¡lo (0,74 g, 3,82 mmol) de manera s¡m¡lar al ejemplo 6 para obtener el compuesto de éster deseado. (Rend¡m¡ento: 20 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D): 88,66 (s, 1H), 8,00 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,55 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,94 (q, J = 7,9 Hz, 2H), 6,87-6,77 (m, 2H), 4,34-4,24 (m, 1H), 4,05-3,84 (m, 6H), 3,76 (s, 2H), 3,73-3,64 (m, 1H), 3,58 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,39 (td, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 2,19-2,05 (m, 1H), 1,98 (q, J = 3,3 Hz, 1H), 1,90 (q, J = 4,1 Hz, 1H), 1,68-1,58 (1H), 1,33 (t, J = 6,7 Hz, 3H)
Etapa 2: ácido (ft)-3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-N)amino)-2-oxoetil)benzoico
Se obtuvo el producto deseado a través de hidrólisis del compuesto de éster (0,12 g, 0,25 mmol) obtenido en la etapa 1 de manera similar a la etapa 2 del ejemplo 32 usando hidróxido de sodio 2 N. (Rendimiento: 26 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D): 88,68 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,02 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,47-7,41 (m, 1H), 6,95-6,85 (m, 2H), 6,84-6,71 (m, 2H), 4,35-4,21 (m, 1H), 3,98-3,84 (m, 3H), 3,77 (s, 2H), 3,67-3,54 (m, 2H), 3,43-3,35 (m, 1H), 2,05 (q, J = 4,1 Hz, 1H), 1,94 (td, J = 6,7, 3,3 Hz, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,64-1,47 (m, 1H), 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Ejemplo 34: ácido (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-2-oxoetil)fenil)acético
Etapa 1: (^)-2-(4-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-2-oxoetil)fenil)acetato de metilo
Se añadieron (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,98 g, 2,93 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 2-(4-(2-amino-2-oxoetil)fenil)acetato de metilo (0,61 g, 2,93 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 6, tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,16 g, 0,18 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxantina (0,15 g, 0,26 mmol) y carbonato de cesio (2,39 g, 7,33 mmol) a 50 ml de dioxano y se agitaron a reflujo durante 4 horas. Después de completarse la reacción, se enfrió el producto resultante hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera. Se secó el disolvente orgánico sobre sulfato de magnesio y se eliminó a presión reducida. Se llevó a cabo la purificación mediante columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 3:1) para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 68 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) 88,67 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,32-7,28 (m, 4H), 7,24 (s, 1H), 6,97-6,89 (m, 2H), 6,88-6,77 (m, 2H), 4,31-4,24 (m, 1H), 4,03-3,89 (m, 3H), 3,69 (m, 3H), 3,67 (d, J = 7,9 Hz, 3H), 3,63 (s, 2H), 3,54 (q, J =6,9 Hz, 1H), 3,41-3,33 (m, 1H), 2,08 (q, J = 4,1 Hz, 1H), 2,00-1,93 (m, 1H), 1,88 (q, J = 4,1 Hz, 1H), 1,55 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Etapa 2: ácido (^)-2-(4-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-2-oxo etil)fenil)acético
Se disolvió el éster obtenido en la etapa 1 (1,0 g, 1,98 mmol) en THF-metanol (40 ml, 3:1), y se añadió lentamente gota a gota disolución de hidróxido de sodio 2 N (10 ml, 19,8 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, se diluyó el producto resultante con agua, se neutralizó con disolución de ácido clorhídrico 2 N y se extrajo con acetato de etilo Se secó el disolvente orgánico sobre sulfato de magnesio y se eliminó a presión reducida. Se llevó a cabo la purificación mediante columna de gel de sílice (acetona:diclorometano = 1:1) para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 29 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D): 88,62 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,36-7,17 (m, 4H), 6,95-6,87 (m, 2H), 6,87-6,78 (m, 2H), 4,30-4,21 (m, 1H), 4,00-3,86 (m, 3H), 3,67 (s, 2H), 3,63 (t, J = 14,7 Hz, 3H), 3,51 (td, J = 14,4, 7,4 Hz, 1H), 3,39-3,29 (m, 1H), 2,06 (q, J = 3,5 Hz, 1H), 1,93 (td, J = 6,7, 3,1 Hz, 1H), 1,85 (q, J =4,1 Hz, 1H), 1,53 (q, J = 4,5 Hz, 1H), 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Ejemplo 35: (R)-2-(4-(2-amino-2-oxoetil)fenil-N-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)acetamida
Se disolvió ácido (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-2-oxoetil)fenil)acético (0,27 g, 0,55 mmol) obtenido en el ejemplo 34 en diclorometano (10 ml), y se añadió lentamente gota a gota cloruro de tionilo (0,08 ml, 1,1 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, se eliminó el disolvente orgánico a presión reducida, y se diluyó el producto resultante con THF y se añadió lentamente gota a gota a una disolución acuosa de amoníaco al 25 % a 0 °C. Se filtró el sólido resultante y se secó para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 82 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D): 88,66 (s, 1H), 7,92-7,77 (1H), 7,36-7,27 (m, 5H), 6,99-6,90 (m, 2H), 6,89 6,80 (m, 2H), 5,39 (s, 2H), 4,31-4,24 (m, 1H), 4,03-3,89 (3H), 3,70 (s, 2H), 3,69-3,65 (m, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,56-3,50 (1H), 3,41-3,33 (1H), 2,13-2,06 (m, 1H), 1,96 (td, J = 6,7, 3,5 Hz, 1H), 1,88 (q, J = 4,1 Hz, 1H), 1,59-1,51 (m, 1H), 1,35 (t, J = 6,7 Hz, 3H)
Ejemplo 36: (R)-N-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)-2-(4-hidroxifenil)acetamida
Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,30 g, 0,90 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 2-(4-(2-amino-2-oxoetil)fenoxi)-2-metilpropanoato de etilo (0,24 g, 0,90 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 8 de manera similar al ejemplo 34 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 52 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 88,62 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,17 (d, 2H), 6,96-6,82 (m, 6H), 4,29 (m, 1H), 4,01-3,89 (m, 3H), 3,62 (m, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,58 (m, 7H), 1,34 (t, 3H)
Ejemplo 39: ácido (R)-2-(4-(1 -((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)fenil)-2-metilpropanoico
Etapa_____ 1_____ (R)-2-(4-(1-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)fenil)-2-metilpropanoato de metilo
Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 2-(4-(1-amino-2-metil-1-oxopropan-2-il)fenil)-2-metilpropanoato de metilo obtenido en el ejemplo de preparación 9 de manera similar a la etapa 1 del ejemplo 34 para obtener el producto deseado. (Rendimiento 45 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D): 88,73 (s, 1H), 7,81 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,41-7,27 (m, 4H), 7,06 (s, 1H), 6,98-6,86 (m, 2H), 6,85-6,69 (m, 2H), 4,33-4,16 (m, 1H), 4,04-3,85 (m, 3H), 3,66 (td, J = 9,0, 3,7 Hz, 1H), 3,61 (d, J =4,9 Hz, 3H), 3,43 (dd, J = 13,1,7,6 Hz, 1H), 3,37-3,21 (m, 1H), 2,13-2,04 (m, 1H), 1,98-1,78 (m, 2H), 1,62 (s, 6H), 1,58-1,44 (m, 7H), 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Etapa 2: ácido (R)-2-(4-(1-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)fenil)-2-metilpropanoico
Se hidrolizó el compuesto de éster obtenido en la etapa 1 de manera similar a la etapa 2 del ejemplo 34 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 48 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 88,69 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,44-7,26 (m, 4H), 7,06 (s, 1H), 6,94-6,88 (m, 2H), 6,83-6,77 (m, 2H), 4,23-4,21 (m, 1H), 4,13-3,91 (m, 3H), 3,63 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,98-1,78 (m, 2H), 1,64 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,58-1,44 (m, 1H), 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Ejemplo 40: ácido (R)-4-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-3-oxopropil)benzoico
Etapa 1: (R.£)-4-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-3-oxoprop-1-en-1-il)benzoato de metilo Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,09 g, 0,28 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y (£)-4-(3-amino-3-oxoprop-1-en-1-il)benzoato de metilo (0,07 g, 0,33 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 11 de manera similar a la etapa 1 del ejemplo 34 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 63 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) 88,82 (s, 1H), 8,08-7,94 (3H), 7,88 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,81-7,69 (m, 1H), 7,54 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 4,9 Hz, 0H), 7,01-6,90 (2H), 6,88-6,78 (m, 2H), 6,66 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 4,36 4,18 (m, 1H), 4,10 (qd, J = 7,0, 4,7 Hz, 3H), 4,05-3,94 (m, 3H), 3,93-3,84 (m, 4H), 3,83-3,64 (m, 1H), 3,55 (dt, J = 12,8, 3,7 Hz, 1H), 3,37 (td, J = 8,9, 3,9 Hz, 1H), 2,19-2,07 (m, 1H), 2,03 (d, J = 4,3 Hz, 5H), 1,94 (s, 2H), 1,90 1,78 (m, 1H), 1,63-1,48 (m, 1H), 1,41-1,30 (m, 3H), 1,28-1,10 (m, 6H)
Etapa 2: ácido (RE)-4-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-3-oxoprop-1-en-1-il)benzoico
Se hidrolizó el compuesto de éster (0,07 g, 0,14 mmol) obtenido en la etapa 1 de manera similar a la etapa 2 del ejemplo 34 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 64 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) 88,80 (s, 1H), 8,12 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,80 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 6,88 (dd, J = 14,2, 8,1 Hz, 2H), 6,62 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,08-3,85 (m, 3H), 3,79-3,62 (m, 2H), 3,49 (s, 1H), 2,15 (d, J = 26,9 Hz, 2H), 2,01 (s, 1H), 1,94 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 1,58 (d, J = 38,5 Hz, 2H), 1,44-1,33 (m, 4H), 1,23 (dd, J = 38,5, 15,9 Hz, 3H), 0,96 0,75 (m, 2H)
Ejemplo 42: ácido (R,E)-4-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-2-metil-3-oxoprop-1-en-1-il)benzoico
metilo
Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,66 g, 1,99 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y (E)-4-(3-amino-2-metil-3-oxoprop-1-en-1-il)benzoato de metilo (0,52 g, 2,39 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 12 de manera similar a la etapa 1 del ejemplo 34 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 67 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) 88,81-8,77 (1H), 8,08 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,51-7,42 (m, 3H), 7,00-6,95 (m, 1H), 6,95-6,90 (1H), 6,87 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,37-4,29 (m, 1H), 4,06-3,96 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,81-3,71 (1H), 3,66 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,52-3,42 (m, 1H), 2,21 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 2,19-2,08 (m, 1H), 2,03-1,87 (m, 2H), 1,61 (qd, J = 8,9, 4,7 Hz, 1H), 1,36 (q, J = 6,5 Hz, 3H)
Etapa 2: ácido (^,£)-4-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-2-metil-3-oxoprop-1-en-1-il)benzoico Se hidrolizó el compuesto de éster (0,69 g, 1,34 mmol) obtenido en la etapa 1 de manera similar a la etapa 2 del ejemplo 34 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 41 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) 88,79 (s, 1H), 8,13 (s, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,48 (s, 3H), 7,02-6,67 (m, 5H), 4,33 (s, 1H), 4,00 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 3,81-3,59 (2H), 2,21 (s, 3H), 2,13 (s, 1H), 2,03 (s, 1H), 1,96-1,87 (1H), 1,65 (d, J = 31,2 Hz, 7H), 1,36 (s, 5H), 1,30-1,16 (1H)
Ejemplo 43: ácido 4-(3-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-2-metil-3-oxopropil)benzoico
Etapa 1: 4-(3-((6-((^)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-2-metil-3-oxopropil)benzoato de metilo Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,95 g, 2,83 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 4-(3-amino-2-metil-3-oxopropil)benzoato de metilo (0,75 g, 3,40 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 13 de manera similar a la etapa 1 del ejemplo 34 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 92 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) 88,81-8,77 (1H), 8,08 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,67 (s,
1H), 7,51-7,42 (m, 3H), 7,00-6,95 (m, 1H), 6,95-6,90 (1H), 6,87 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,37-4,29 (m, 1H), 4,06-3,96 (m,
2H), 3,94 (s, 3H), 3,81-3,71 (1H), 3,66 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,52-3,42 (m, 1H), 2,21 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 2,19-2,08 (m,
1H), 2,03-1,87 (m, 2H), 1,61 (qd, J = 8,9, 4,7 Hz, 1H), 1,36 (q, J = 6,5 Hz, 3H)
Etapa 2: ácido 4-(3-((6-((ft)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-2-metil-3-oxopropil)benzoico
Se hidrolizó el compuesto de éster (1,35 g, 2,60 mmol) obtenido en la etapa 1 de manera similar a la etapa 2 del ejemplo 34 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 39 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) 88,67 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 12,5, 8,1 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,30
(d, J = 10,7 Hz, 2H), 7,18 (s, 0H), 7,04 (s, 0H), 6,98-6,89 (m, 2H), 6,85 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,3 Hz, 0H),
4,29 (s, 1H), 4,05-3,86 (m, 3H), 3,67 (s, 1H), 3,61-3,51 (m, 1H), 3,44-3,29 (m, 1H), 3,21-3,08 (m, 1H), 2,88-2,75 (m,
1H), 2,64 (t, J =6,3 Hz, 1H), 2,13 (d, J = 35,2 Hz, 1H), 1,96 (s, 1H), 1,91-1,76 (m, 1H), 1,64-1,49 (m, 1H), 1,34 (q,
J = 6,3 Hz, 3H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 3H)
Ejemplo 44: ácido (R)-4-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-3-oxopropil)-2-fluorobenzoico
Etapa 1: (ft)-4-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-3-oxopropil)-2-fluorobenzoato de metilo
Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,39 g, 1,15 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 4-(3-amino-3-oxopropil)-2-fluorobenzoato de metilo (0,26 g, 1,15 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 14 de manera similar a la etapa 1 del ejemplo 34 para obtener el producto deseado. (Rendimiento:
68 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D): 88,65 (s, 1H), 7,87 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,24-7,15 (1H), 7,08 (d, J = 7,9 Hz,
1H), 7,02 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 6,84 (q, J = 7,9 Hz, 2H), 4,40-4,24 (m, 1H), 3,96 (dd, J = 15,0,
8,3 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,67 (t, J = 3,1 Hz, 1H), 3,62 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,44 (t, J = 4,6 Hz,
1H), 3,08 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,15-2,06 (m, 1H), 1,97 (t, J = 3,4 Hz, 1H), 1,91 (q, J = 4,1 Hz, 1H), 1,57 (q, J = 4,3 Hz, 1H), 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Etapa 2: ácido (^)-4-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-3-oxopropil)-2-fluorobenzoico
Se hidrolizó el compuesto de éster (0,41 g, 0,79 mmol) obtenido en la etapa 1 de manera similar a la etapa 2 del ejemplo 34 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 50 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D): 88,65 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,44-7,30 (1H), 7,09 (d,
J = 7,9 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 6,84 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,31 (d, J = 3,1 Hz, 4,05-3,82 (m, 3H), 3,71-3,57 (m, 2H), 3,55-3,37 (m, 1H), 3,09 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,77-2,53 (2H), 2,09 (d, J = 4,3 1H), 1,98 (s, 1H), 1,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 1,57 (q, J = 4,3 Hz, 1H), 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Ejemplo 45: ácido (R)-4-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-3-oxopropil)-2-metilbenzoico
Etapa 1: (ft)-4-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-3-oxopropil)-2-metilbenzoato de metilo
Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,35 g, 1,05 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 4-(3-amino-3-oxopropil)-2-metilbenzoatode metilo (0,23 g, 1,05 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 15 de manera similar a la etapa 1 del ejemplo 34 para obtener el producto deseado. (Rendimiento:
63 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D): 88,66 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,10 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,03-6,90 (m, 2H), 6,89-6,73 (m, 2H), 4,45-4,24 (m, 1H), 4,09-3,80 (m, 6H), 3,80-3,57 (2H), 3,42 (dd, J = 8,9, 3,4 Hz, 1H), 3,03 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,09 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 1,97 (td, J = 6,7, 3,7 Hz, 1H), 1,91 (q, J = 4,1 Hz, 1H), 1,57 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 1,44-1,29 (m, 3H)
Etapa 2: ácido (ft)-4-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-N)amino)-3-oxopropil)-2-metilbenzoico
Se hidrolizó el compuesto de éster (0,33 g, 0,64 mmol) obtenido en la etapa 1 de manera similar a la etapa 2 del ejemplo 34 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 22 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 88,66 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,14 (s, 3H), 6,95-6,91 (m, 2H), 6,88-6,83 (m, 2H), 4,31 (m, 1H), 3,98-3,92 (m, 3H), 3,65 (2H), 3,45 (m, 1H), 3,06 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,09 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,35 (t, 3H)
Ejemplo 46: ácido (R)-4-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-3-oxopropil)-2-metoxibenzoico
Etapa 1: (ft)-2-cloro-4-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-3-oxopropil)benzoato de metilo Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 4-(3-amino)-3-oxopropil)-2-clorobenzoato de metilo obtenido en el ejemplo de preparación 17 de manera similar a la etapa 1 del ejemplo 34 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 42 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 88,65 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,36-7,33 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,36-7,33 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,95-6,91 (m, 2H), 6,87-6,82 (m, 2H), 4,31-4,30 (m, 1H), 3,99-3,92 (m, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,66-3,61 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,05 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,09-2,07 (m, 1H), 1,96-1,89 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,33 (t, J = 7 Hz, 3H)
Etapa 2: ácido (ft)-2-cloro-4-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)-3-oxopropil)benzoico
Se hidrolizó el compuesto de éster obtenido en la etapa 1 de manera similar a la etapa 2 del ejemplo 34 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 18 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 88,64 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,91 6,89 (m, 2H), 6,85-6,81 (m, 2H), 4,29 (m, 1H), 3,98-3,88 (m, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,31 (t, J = 6 Hz, 3H)
Ejemplo 48: ácido (R)-3-(3-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)benzo¡co
<Etapa 1: (ft)-2-(4-(3-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡>r<)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡>r<)fen¡l)acetato de met¡lo>
Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (1,00 g, 3,00 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 1 y 2-(4-(3-am¡no-3-oxoprop¡l)fen¡l)acetato de met¡lo (0,66 g, 3,00 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 19 de manera s¡m¡lar a la etapa 1 del ejemplo 34 para obtener el producto deseado. (Rend¡m¡ento: 80 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D): 88,67 (s, 1H), 7,90-7,81 (1H), 7,35 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,18 (td, J = 8,9, 2,6 Hz, 4H), 6,96-6,88 (m, 2H), 6,86-6,75 (m, 2H), 4,37-4,24 (m, 1H), 4,00-3,86 (m, 3H), 3,69 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,61 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,40 (td, J = 8,7, 3,9 Hz, 1H), 3,09-2,94 (m, 2H), 2,64 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,08 (q, J = 4,1 Hz, 1H), 1,96 (td, J = 6,7, 3,1 Hz, 1H), 1,92-1,83 (m, 1H), 1,56 (q, J = 4,5 Hz, 1H), 1,32 (t, J = 6,7 Hz, 3H)
<Etapa 2: ác¡do (ft)-2-(4-(3-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡>r<)am¡no)-3-oxo propil)fenil)acético>
Se h¡drol¡zó el compuesto de éster (1,24 g, 2,39 mmol) obten¡do en la etapa 1 de manera s¡m¡lar a la etapa 2 del ejemplo 34 para obtener el producto deseado. (Rend¡m¡ento: 57 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D): 88,64 (s, 1H), 7,94-7,77 (1H), 7,40 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 19,9, 8,3 Hz, 4H), 6,95-6,88 (m, 2H), 6,87-6,73 (2H), 4,35-4,26 (m, 1H), 4,04-3,84 (m, 3H), 3,69-3,60 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,41 (t, J =4,6 Hz, 1H), 3,00 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,07 (q, J = 4,1 Hz, 1H), 1,96 (q, J = 3,3 Hz, 1H), 1,89 (q, J = 4,1 Hz, 1H), 1,55 (q, J = 4,3 Hz, 1H), 1,31 (t, J = 6,7 Hz, 3H)
Ejemplo 50: (R)-3-(4-(2-am¡no-2-oxoet¡l)fen¡l-N-(6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)propanam¡da
Se usó ác¡do (R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)fen¡l)acét¡co (0,21 g, 0,42 mmol) obten¡do en el ejemplo 49 de manera s¡m¡lar al ejemplo 35 para obtener el producto deseado. (Rend¡m¡ento: 62 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D): 88,66 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,21 (q, J = 7,5 Hz, 5H), 6,98-6,90 (m, 2H), 6,89-6,80 (m, 2H), 5,38 (s, 2H), 4,35-4,25 (m, 1H), 4,02-3,87 (m, 3H), 3,68 (qd, J = 6,5, 4,0 Hz, 1H), 3,61 (q, J =6,9 Hz, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,46-3,37 (1H), 3,03 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,15-2,05 (m, 1H), 2,04-1,94 (m, 1H), 1,94-1,83 (m, 1H), 1,57 (q, J = 4,5 Hz, 1H), 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Ejemplo 51: ácido (R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡din-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)fen¡l)-2-metilpropanoico
<Etapa 1: (R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡>r<)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡>r<)fen¡l)-2-met¡lpropanoato de>metilo
Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (0,48 g, 1,44 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 2-(4-(3-amino-3-oxopropil)fen¡l)-2-met¡lpropanoato de metilo (0,36 g, 1,44 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 20 de manera similar a la etapa 1 del ejemplo 34 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 91 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D): 88,68 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,27 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,16 (s, 1H), 6,93 (qd, J = 7,3, 1,5 Hz, 2H), 6,85 (td, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,45-4,24 (m, 1H), 4,06-3,80 (m, 3H), 3,78-3,65 (m, 2H), 3,64-3,57 (3H), 3,45 (q, J = 3,9 Hz, 1H), 3,15-2,93 (2H), 2,65 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,21-2,07 (1H), 1,99 (td, J = 6,7, 3,1 Hz, 1H), 1,92 (q, J = 4,1 Hz, 1H), 1,59 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 1,55 (s, 6H), 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Etapa 2: ácido (R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-3-oxopropil)fenil)-2-metilpropanoico Se hidrolizó el compuesto de éster (0,72 g, 1,32 mmol) obtenido en la etapa 1 de manera similar a la etapa 2 del ejemplo 34 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 14 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D): 88,66 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 7,9 Hz, 3H), 6,98-6,89 (m, 2H), 6,88-6,76 (m, 2H), 4,29 (q, J = 3,7 Hz, 1H), 4,08-3,81 (m, 3H), 3,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,60 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,40 (s, 1H), 3,01 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 2,08 (q, J = 4,1 Hz, 1H), 1,96 (q, J = 3,5 Hz, 1H), 1,89 (q, J = 4,3 Hz, 1H), 1,57 (s, 7H), 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Ejemplo 52: ácido (R)-1-(4-(3-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-il)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)fen¡l)c¡clopropano-1-carboxílico
Etapa 1: (R)-1-(4-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-3-oxopropil)fenil)ciclopropano-1-carboxilato de metilo
Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (0,48 g, 1,44 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 1-(4-(3-amino-3-oxoprop¡l)fen¡l)ciclopropano-1-carbox¡lato de metilo (0,36 g, 1,44 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 21 de manera similar a la etapa 1 del ejemplo 34 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 76 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D): 88,68 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,35-7,24 (m, 2H), 7,21-7,10 (m, 3H), 6,98-6,89 (m, 2H), 6,86 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 4,37-4,26 (m, 1H), 4,06-3,83 (m, 3H), 3,72-3,62 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,48-3,38 (m, 1H), 3,03 (td, J = 7,6, 3,3 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,15-2,06 (m, 1H), 2,02-1,95 (m, 1H), 1,92 (q, J = 4,1 Hz, 1H), 1,60-1,51 (m, 3H), 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,15 (q, J = 3,5 Hz, 2H) Etapa 2: ácido (R)-1-(4-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-3-oxopropil)fenil)ciclopropano-1-carboxílico
Se hidrolizó el compuesto de éster (0,6 g, 1,10 mmol) obtenido en la etapa 1 de manera similar a la etapa 2 del ejemplo 34 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 34 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D): 88,66 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,36-7,27 (3H), 7,17 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,92 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 6,84 (q, J = 7,9 Hz, 2H), 4,30 (q, J = 3,5 Hz, 1H), 4,07-3,82 (m, 3H), 3,76-3,55 (m, 2H), 3,42 (t, J =4,6 Hz, 1H), 3,01 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,08 (q, J = 4,1 Hz, 1H), 2,04-1,94 (m, 1H), 1,90 (q, J =4,1 Hz, 1H), 1,63 (q, J = 3,3 Hz, 2H), 1,56 (q, J = 4,3 Hz, 1H), 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,21 (q, J = 3,3 Hz, 2H) Ejemplo 53: ácido (R)-4-(3-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)-2,6-d¡fluorobenzo¡co
<Etapa 1: (ffl-2,6-d¡doro-4-(3-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na-2-¡>r<)am¡no)-3-oxoprop¡l)benzoato de 2->(tr¡met¡ls¡l¡l)et¡lo
Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 1 y 4-(3-am¡no-3-oxoprop¡l)-2,6-d¡clorobenzoato de 2-(tr¡met¡ls¡l¡l)et¡lo obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 23 de manera s¡m¡lar al ejemplo 8 para obtener el producto deseado. (Rend¡m¡ento: 76 %)
1H-RMN (300MHz, CLOROFORMO-D): 88,65 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,22 (s, 2H), 6,97-6,84 (m, 4H), 4,50-4,44 (m, 2H), 4,41-4,33 (m, 1H), 3,98-3,89 (m, 1H), 3,98-3,89 (m, 2H), 3,73-3,66 (m, 2H), 3,51-3,38 (m, 1H), 3,04-2,66 (m, 4H), 2,13-2,06 (m, 4H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,19-1,13 (m, 2H), 0,09 (s, 9H)
Etapa 2: ác¡do (ft)-2,6-d¡cloro-4-(3-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)benzo¡co Se d¡solv¡ó el compuesto de éster obten¡do en la etapa 1 en 1 ml de THF en presenc¡a de n¡trógeno, y se añad¡ó fluoruro de tetrabut¡lamon¡o 1,0 M (0,063 ml, 0,063 mmol) a 0 °C, segu¡do de ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 12 horas. Después de confirmar los materiales de part¡da desaparec¡eron med¡ante CCF, se concentró el THF a pres¡ón reduc¡da, se ajustó a pH 2 con d¡soluc¡ón de ác¡do clorhídrico 1 N junto con 3 ml de agua. Se filtró el sól¡do resultante para obtener el compuesto del título.
1H-RMN (300MHz, CLOROFORMO-D): 88,58 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,18 (s, 2H), 6,96-6,86 (m, 4H), 4,41-4,35 (m, 1H), 4,00-3,88 (m, 1H), 4,00-3,88 (m, 2H), 3,73-3,69 (m, 2H), 3,67-3,54 (m, 1H), 3,01-2,66 (m, 4H), 2,14-1,42 (m, 4H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
Ejemplo 55: ác¡do (R)-4-(3-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)-2,6-d¡met¡lbenzo¡co
Etapa 1: (ft)-4-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-3-oxopropir)-2,6-dimetilbenzoato de 2-(trimetilsilil)etilo
Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,35 g, 1,05 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 4-(3-amino-3-oxopropil)-2,6-dimetilbenzoato de 2-(trimetilsilil)etilo (0,34 g, 1,05 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 24 de manera similar al ejemplo 8 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 45 %) 1H-RMN (400MHz, CLOROFORMO-D): 88,67 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,81-6,96 (m, 6H), 4,37-4,41 (m, 2H), 4,31 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,66-3,75 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 2,99 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,30 (s, 6H), 2,15 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,34 (t, 3H), 1,12 (m, 2H)
Etapa 2: ácido (^)-4-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-3-oxopropil)-2,6-dimetilbenzoico Se usó el compuesto de éster obtenido en la etapa 1 (0,29 g, 0,47 mmol) de manera similar a la etapa 2 del ejemplo 54 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 48 %).
1H-RMN (400MHz, CLOROFORMO-D): 88,63 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,82-6,95 (m, 6H), 4,31 (m, 1H), 3,91-3,78 (m, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,43 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,38 (s, 6H), 2,08 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,34 (t, 3H)
Ejemplo 56: ácido (R)-1-(4-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-3-oxopropil)fenil)piperidin-4-carboxílico
Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,10 g, 0,30 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 1-(4-(3-amino-3-oxopropil)fenil)piperidin-4-carboxilato de etilo (0,09 g, 0,30 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 25 de manera similar al ejemplo 34 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 44 %) 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 88,67 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 6,95-6,82 (m, 6H), 4,31 (m, 1H), 4,15-3,89 (m, 3H), 3,70-3,58 (m, 4H), 3,46 (m, 1H), 2,98 (t, 2H), 2,76 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,17-1,91 (m, 7H), 1,59 (m, 1H), 1,36 (t, 3H)
Ejemplo 57: ácido (R)-1-(4-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)carbamoil-2,6-difluorofenil)piperidin-4-carboxílico
Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,10 g, 0,30 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 1-(4-carbamoil-2,6-difluorofenil)piperidin-4-carboxilato de etilo (0,09 g, 0,30 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 26 de manera similar al ejemplo 34 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 38 %) 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 88,77 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,39 (d, 2H), 6,98-6,84 (m, 4H), 4,36 (m, 1H), 4,04-3,91 (m, 3H), 3,80-3,68 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 3,49 (m, 2H), 3,21 (t, 2H), 2,57 (m, 1H), 2,11-1,88 (m, 7H), 1,63 (m, 1H), 1,36 (t, 3H)
Ejemplo 58: ácido (R)-2-(1-(4-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l-2,6-d¡fluorofen¡l)p¡per¡d¡n-4-il)acético
Se usaron (R)-2-doro-6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (0,10 g, 0,30 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 1 y 4-(4-carbamo¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)benzoato de et¡lo (0,08 g, 0,30 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 34 de manera s¡m¡lar al ejemplo 34 para obtener el producto deseado. (Rend¡m¡ento: 34 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 88,69 (s, 1H), 7,98-7,90 (m, 3H), 7,54 (s, 1H), 7,02-6,86 (m, 6H), 4,32 (m, 1H), 4,13-3,87 (m, 5H), 3,69 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,09-1,92 (m, 7H), 1,60 (m, 1H), 1,39 (t, 3H)
Ejemplo 60: ác¡do (R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)fenox¡)-2-met¡lpropano¡co
Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (0,10 g, 0,30 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 3-(4-(3-amino-3-oxopropil)fenil)propanoato de etilo (0,08 g, 0,30 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 29 de manera similar al ejemplo 34 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 34 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 88,65 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,15 (m, 4H), 6,93 (m, 2H), 6,82 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 3,94 (m, 3H), 3,64 (m, 2H), 3,43 (m, 1H), 2,99 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,64 (m, 4H), 2,08 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,33 (t, 3H)
Ejemplo 62: ácido (R)-4-(4-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-il)p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)fenox¡)benzo¡co
Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (0,10 g, 0,30 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 4-(4-carbamoilfenoxi)benzoato de etilo (0,09 g, 0,30 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 30 de manera s¡m¡lar al ejemplo 34 para obtener el producto deseado. (Rend¡m¡ento: 40 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 88,84 (s, 1H), 8,14 (d, 2H), 7,93 (m, 4H), 7,16 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,97 (m, 1H), 6,88 (m, 3H), 4,36 (m, 1H), 4,00 (m, 3H), 3,73 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,45 (t, 3H)
Ejemplo 63: ácido (R)-3-(4-(3-((6-(R)-3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡din-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)fen¡l)-2-metilpropanoico
Se usaron (R)-2-doro-6-(3-(2-etoxifenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (0,10 g, 0,30 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y (R)-3-(4-(2-amino-2-oxoetil)fen¡l)-2-met¡lpropenoato de metilo (0,07 g, 0,30 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 31 de manera similar al ejemplo 34 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 56 %) 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 88,64 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,21 (m, 4H), 6,89 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,95 (m, 3H), 3,66 (m, 3H), 3,50 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,74 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,32 (t, 3H), 1,17 (d, 3H)
Ejemplo 64: ácido (S)-3-(4-(3-((6-(R)-3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡din-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)fen¡l)-2-met¡lpropano¡co
Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (0,10 g, 0,30 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y (S)-3-(4-(2-amino-2-oxoetil)fen¡l)-2-met¡lpropenoato de metilo (0,07 g, 0,30 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 32 de manera similar al ejemplo 34 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 48 %) 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 88,64 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,22 (m, 4H), 6,89 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,94 (m, 3H), 3,66 (m, 3H), 3,53 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,73 (m, 2H), 2,06 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,32 (t, 3H), 1,16 (d, 3H)
Ejemplo 65: ácido (R)-3-(4-(2-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡din-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)fen¡l)-2,2-dimetilpropanoico
Etapa 1: (^)-2-(4-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)fenil)acetato de metilo
Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡r¡d¡na obtenida en el ejemplo de preparación 71 y 2-(4-(2-amino-2-oxoetil)fenil)acetato de metilo obtenido en el ejemplo de preparación 6 de manera similar al ejemplo 8 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 74,2 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 87,78 (d, J = 27,0 Hz, 1H), 7,52-7,36 (m, 2H), 7,30-7,19 (4H), 6,99-6,90 (m, 2H), 6,89-6,78 (m, 2H), 6,40-6,28 (m, 1H), 4,28-4,18 (m, 1H), 4,18-4,07 (1H), 4,05-3,91 (m, 2H), 3,86-3,74 (m, 1H), 3,65 (d, J = 8,2 Hz, 3H), 3,64-3,60 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,31-3,19 (1H), 3,15-3,02 (m, 1H), 2,20-2,05 (m, 1H), 1,86 (qd, J = 8,6, 4,5 Hz, 1H), 1,81-1,69 (m, 1H), 1,60-1,46 (m, 1H), 1,41-1,31 (m, 3H)
Etapa 2: ácido (^)-2-(4-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)piridin-2-il)amino)-2-oxo etil)fenil)acético
Se obtuvo el producto deseado a través de hidrólisis del compuesto de éster obtenido en la etapa 1 usando disolución acuosa de hidróxido de sodio 5 N. (Rendimiento: 61,7 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 87,64 (s, 1H), 7,47-7,37 (m, 2H), 7,27 (s, 4H), 7,00-6,91 (m, 2H), 6,91-6,78 (m, 2H), 6,34 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,30-4,12 (m, 2H), 4,08-3,95 (m, 2H), 3,83-3,72 (1H), 3,66 (s, 2H), 3,63-3,56 (2H), 3,15 (dd, J = 12,8, 8,2 Hz, 1H), 3,10-2,97 (m, 1H), 2,22-2,08 (m, 1H), 1,86 (q, J = 4,4 Hz, 1H), 1,79-1,65 (m, 1H), 1,61-1,48 (m, 1H), 1,42-1,31 (m, 3H)
Ejemplo 67: ácido (R)-2-(4-(3-(6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-il)p¡raz¡n-2-¡l)ure¡do)fen¡l)acét¡co
Etapa 1: (^)-2-(4-(3-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)ureido)fenil)acetato de metilo
Se disolvió 2-(4-aminofenil)acetato de metilo (0,2 g, 1,211 mmol) en DCM (18 ml), y se añadieron trifosgeno (0,119 g, 0,400 mmol) y t Ea (0,338 ml, 2,421 mmol) a 0 °C. Después de agitar durante 3 horas, se eliminó el disolvente a presión reducida. Se mezclaron el compuesto obtenido y (R)-6-(3-(2-etoxifenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-amina (190 mg, 0,606 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 2 con THF (20 ml), y se añadió al mismo DIPEA (0,317 ml, 1,817 mmol). Se terminó la reacción mediante adición de agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó el disolvente orgánico sobre sulfato de magnesio y se eliminó a presión reducida. Se llevó a cabo la purificación mediante columna de gel de sílice para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 29,2 %).
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 810,86 (s, 1H), 9,15-9,09 (1H), 7,74 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 7,41 (m, 2H), 7,15 (t, J = 9,1 Hz, 2H), 7,03-6,72 (m, 4H), 4,44-4,36 (m, 1H), 4,06-3,85 (m, 3H), 3,73 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,67-3,63 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,54 (s, 1H), 2,16-2,01 (m, 2H), 2,01-1,86 (m, 1H), 1,74-1,60 (m, 1H), 1,31 (q, J = 7,3 Hz, 3H)
Etapa 2: ácido (^)-2-(4-(3-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)ureido)fenil)acético
Se usó (R)-2-(4-(3-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)ureido)fenil)acetato de metilo (11 mg, 0,022 mmol) obtenido en la etapa 1 de manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 34 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 15,9 %)
1H-RMN (400 MHz, METANOL-D4) 87,83 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,68-7,64 (1H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,90-6,78 (m, 2H), 6,75-6,68 (m, 1H), 4,51 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,00-3,90 (1H), 3,90-3,72 (m, 4H), 3,60-3,53 (1H), 3,51 (s, 2H), 2,11-2,00 (m, 2H), 1,95 (s, 1H), 1,25-1,14 (m, 3H), 0,79-0,68 (m, 1H)
Ejemplo 68: ácido (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)fenil)-2-metilpropanoico
Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)piridina (0,120 g, 0,361 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 71 y 2-(4-(2-amino-2-oxoetil)fenil)-2-metilpropanoato de metilo (0,102 g, 0,433 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 36 de manera similar al ejemplo 34 para obtener el producto deseado. (2 etapas rendimiento: 37,2 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 88,23 (s, 1H), 7,54-7,39 (m, 2H), 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,31-7,25 (m, 2H), 7,02-6,90 (m, 2H), 6,90-6,76 (m, 2H), 6,40-6,26 (m, 1H), 4,31-4,16 (m, 1H), 4,10-4,04 (m, 1H), 4,04-3,90 (m, 2H), 3,83-3,70 (m, 1H), 3,66 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 3,19 (dd, J = 12,6, 8,5 Hz, 1H), 3,11-2,98 (m, 1H), 2,20-2,06 (m, 1H), 1,85 (q, J = 4,4 Hz, 1H), 1,79-1,65 (m, 1H), 1,63-1,54 (m, 6H), 1,54-1,44 (m, 1H), 1,42-1,30 (m, 3H)
Ejemplo 69: ácido (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-2-oxoetil)fenil)-2-metilpropanoico
Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,118 g, 0,354 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 2-(4-(2-amino-2-oxoetil)fenil)-2-metilpropanoato de metilo (0,1 g, 0,425 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 36 de manera similar al ejemplo 34 para obtener el producto deseado. (rendimiento de las 2 etapas: 20,1 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 88,62 (s, 1H), 7,82 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,55-7,43 (1H), 7,43-7,33 (m, 2H), 7,26 (dd, J = 23,8, 15,1 Hz, 2H), 6,91 (ddd, J = 14,8, 6,5, 1,7 Hz, 2H), 6,86-6,75 (m, 2H), 4,31-4,20 (m, 1H), 4,02 3,84 (m, 3H), 3,68 (d, J = 14,2 Hz, 2H), 3,62 (q, J = 4,3 Hz, 1H), 3,52 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,41-3,28 (m, 1H), 2,11 2,04 (m, 1H), 1,99-1,78 (m, 2H), 1,61 (t, J = 15,3 Hz, 6H), 1,56-1,46 (m, 1H), 1,31 (q, J = 7,2 Hz, 3H)
Ejemplo 70: ácido (R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)piridin-2-il)amino)-3-oxopropil)fenil)-2-metilpropanoico
Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)piridina (0,50 g, 1,50 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 71 y 2-(4-(3-amino-3-oxopropil)fenil-2-metilpropanoato de metilo (0,38 g, 1,50 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 20 de manera similar al ejemplo 34 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 26 %) 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 8 7,84 (s, 1H), 7,46 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,83-6,99 (m, 4H), 6,36 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 4,25 (td, J = 8,2, 4,0 Hz, 1H), 4,08-4,13 (m, 1H), 3,964,04 (m, 2H), 3,79 (td, J = 8,7, 4,1 Hz, 1H), 3,28 (dd, J = 12,8, 8,2 Hz, 1H), 3,10-3,16 (m, 1H), 2,99 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,15 (dd, J = 12,6, 4,3 Hz, 1H), 1,89 (q, J = 4,4 Hz, 1H), 1,74-1,83 (m, 1H), 1,53-1,61 (m, 7H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Ejemplo 71: ácido (R)-3-(4-(2-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-il)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no-2-oxoet¡l)fen¡l)-2,2-dimetilpropanoico
Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡na (0,15 g, 0,45 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 71 y 3-(4-(2-amino-2-oxoetil)fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropenoato de metilo (0,11 g, 0,45 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 33 de manera similar al ejemplo 34 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 50 %) 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 87,87 (s, 1H), 7,51-7,38 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 22,9, 8,2 Hz, 4H), 7,02-6,78 (m, 4H), 6,34 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,27-4,17 (m, 1H), 4,16-4,04 (m, 1H), 4,04-3,92 (m, 2H), 3,79 (td, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,21 (dd, J = 12,8, 8,7 Hz, 1H), 3,12-3,02 (m, 1H), 2,87 (s, 2H), 2,18-2,07 (m, 1H), 1,92-1,69 (m, 2H), 1,61-1,46 (m, 1H), 1,37 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,19 (s, 6H)
Ejemplo 72: ácido (R)-3-(4-(2-((4-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rim¡d¡n-2-¡l)am¡no-2-oxoet¡l)fen¡l)-2,2-dimetilpropanoico
A (R)-3-(4-(2-((4-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rim¡d¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)fen¡l)-2,2-dimetilpropanoato de tere-butilo obtenido usando (R)-2-doro-4-(3-(2-etoxifenox¡)p¡per¡din-1-¡l)-6-(trifluoromet¡l)p¡rim¡d¡na (0,18 g, 0,45 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 72 y 3-(4-(2-amino-2-oxoetil)fenil)-2,2-d¡met¡lpropanoato de tere-butilo (0,13 g, 0,45 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 63 de manera similar al ejemplo 8, se le añadieron lentamente DCM (0,30 ml) y TFA (0,45 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. Se neutralizó la mezcla de reacción añadiendo HCl 1 N, se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se secó la disolución mixta sobre sulfato de magnesio, y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título. (Rendimiento: 59 %)
1H-RMN (400 MHz, METANOL-D4): 87,24-7,04 (m, 4H), 6,97-6,07 (m, 5H), 4,46 (s, 1H), 4,12-3,49 (m, 5H), 3,49 3,31 (m, 1H), 3,28 (s, 2H), 2,81 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 1,96 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 1,54 (s, 1H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 15,1 Hz, 6H)
Ejemplo 73: ácido (R)-3-(4-(1-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-met¡l-1-oxopropan-2-¡l)fenil)propanoico
Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (0,15 g, 0,45 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 3-(4-(1-amino-2-metil-1-oxopropan-2-¡l)fen¡l)propanoato de metilo (0,11 g, 0,45 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 37 de manera similar al ejemplo 34 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 63 %) 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 88,71 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,07 (s, 1H), 6,96-6,73 (m, 4H), 4,27-4,17 (m, 1H), 4,03-3,86 (m, 3H), 3,73-3,59 (m, 1H), 3,42 (dd, J = 13,0, 7,5 Hz, 1H), 3,36-3,23 (m, 1H), 2,97 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,97-1,74 (m, 2H), 1,63 (s, 6H), 1,54 (m, 1H), 1,33 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
Ejemplo 74: ácido (R)-3-(4-((2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)carbamoil)alil)amino)fenil)propanoico
Etapa 1: (ft)-3-(4-((2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-N)pirazin-2-il)carbamoN)alil)amino)fenil)propanoato de etilo Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (20,13 mg, 0,060 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 3-(4-(3-carbamoilazetidin-1-il)fenil)propanoato de etilo (20 mg, 0,072 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 38 de manera similar al ejemplo 8 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 37 %).
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 8 8,78-8,63 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,94-7,78 (m, 1H), 7,01 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 2H), 6,91 (td, J = 7,8, 2,4 Hz, 2H), 6,86-6,72 (m, 2H), 6,62 (dd, J = 8,2, 2,7 Hz, 2H), 6,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,72 (s, 1H), 4,28 (q, J = 3,5 Hz, 1H), 4,11 (td, J = 7,1, 2,9 Hz, 5H), 4,03-3,81 (m, 4H), 3,81-3,63 (m, 1H), 3,63-3,48 (m, 1H), 3,50-3,29 (m, 1H), 2,92-2,72 (m, 2H), 2,54 (td, J = 7,8, 2,7 Hz, 2H), 2,19-2,02 (m, 1H), 2,02-1,78 (m, 2H), 1,47-1,29 (m, 3H), 1,29-1,09 (m, 3H)
Etapa 2: ácido (ft)-3-(4-((2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)carbamoil)alil)amino)fenil)propanoico Se hidrolizó el compuesto de éster obtenido en la etapa 1 usando una disolución acuosa de hidróxido de litio 1 N para obtener el compuesto del título. (Rendimiento: 51 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 88,70 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,91 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,62 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,01 (s, 1H), 5,72 (s, 1H), 4,28 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 4,02-3,80 (m, 4H), 3,77-3,63 (m, 1H), 3,58 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,52-3,29 (m, 1H), 3,00-2,74 (m, 2H), 2,60 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,18-2,02 (m, 1H), 2,01-1,77 (m, 2H), 1,57 (td, J = 8,6, 4,1 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 0,84 (q, J = 6,6 Hz, 3H)
Ejemplo 75: ácido (R)-2-(4-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)carbamoil)piperidin-1-il)pirimidin-5-carboxílico
Etapa 1: (^)-2-(4-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)carbamoil)piperidin-1-il)pirimidin-5-carboxilato de metilo
Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (20,13 mg, 0,060 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 2-(4-carbamoilpiperidin-1-il)pirimidin-5-carboxilato de metilo (95 mg, 0,359 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 39 de manera similar al ejemplo 8 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 61 %) 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 88,84 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 8,66 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,03-6,78 (m, 5H), 4,94 (d, J = 14,2 Hz, 2H), 4,39-4,22 (1H), 4,04-3,89 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 3,77-3,66 (m, 1H), 3,60 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,51-3,33 (m, 1H), 3,19-2,98 (m, 2H), 2,64-2,47 (m, 1H), 2,15-2,07 (m, 1H), 2,02-1,88 (m, 2H), 1,83 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 1,67-1,56 (m, 1H), 1,35 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
Etapa 2: ácido (ft)-2-(4-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-N)carbamoil)piperidin-1-N)pirimidin-5-carboxílico Se hidrolizó el compuesto de éster obtenido en la etapa 1 de manera similar a la etapa 2 del ejemplo 2 para obtener el compuesto del título. (Rendimiento: 69 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 88,84 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 8,66 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,03-6,78 (m, 5H), 4,94 (d, J = 14,2 Hz, 2H), 4,39-4,22 (1H), 4,04-3,89 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 3,77-3,66 (m, 1H), 3,60 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,51-3,33 (m, 1H), 3,19-2,98 (m, 2H), 2,64-2,47 (m, 1H), 2,15-2,07 (m, 1H), 2,02-1,88 (m, 2H), 1,83 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 1,67-1,56 (m, 1H), 1,35 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
Ejemplo 76: ácido 3-(3-((R)-3-((6-((R)-3-((3-etox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)fen¡l-2,2-dimetilpropanoico
Se usaron (R)-2-doro-6-(3-((3-etox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (0,10 g, 0,30 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 70 y (R)-3-(3-(3-carbamo¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropanoato de ferc-but¡lo (0,11 g, 0,30 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 64 de manera s¡m¡lar al ejemplo 72 para obtener el producto deseado. (Rend¡m¡ento: 28 %)
1H-RMN (400 MHz, METANOL-D4): 88,44 (s, 1H), 7,75 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,66-7,58 (m, 1H), 7,18-7,05 (m, 2H), 6,94-6,75 (m, 3H), 6,70 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,16 (q, J = 2,7 Hz, 1H), 4,14-3,93 (m, 1H), 3,94-3,70 (m, 4H), 3,65-3,50 (m, 2H), 3,49-3,40 (m, 1H), 3,05-2,94 (m, 1H), 2,90-2,69 (m, 4H), 2,18-1,90 (m, 4H), 1,90-1,65 (m, 3H), 1,60 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 1,24-1,16 (m, 3H), 1,12 (d, J = 2,3 Hz, 6H)
Ejemplo 77: ác¡do (R)-3-(4-(1-((4-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)-2-met¡l-1-oxopropan-2-¡l)fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co
Se usaron (R)-2-doro-4-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡na (0,10 g, 0,30 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 69 y 3-(4-(1-am¡no-2-met¡l-1-oxopropan-2-¡l)fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropanoato de ferc-but¡lo (0,096 g, 0,30 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 59 de manera s¡m¡lar al ejemplo 72 para obtener el producto deseado. (Rend¡m¡ento: 66 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 8 11,51 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,89-7,76 (m, 1H), 7,29 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,01-6,87 (m, 2H), 6,87-6,74 (m, 2H), 6,07 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,02-3,42 (m, 6H), 2,75 (s, 2H), 2,12-1,80 (m, 3H), 1,67-1,45 (m, 7H), 1,32 (td, J = 6,9, 1,4 Hz, 3H), 1,10 (s, 6H)
Ejemplo 78: ác¡do (R)-3-(4-(1-((4-(3-((3-etox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)-2-met¡l-1-oxopropan-2-¡l)fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co
Se usaron (R)-2-doro-4-(3-((3-etox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡na (0,10 g, 0,30 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 66 y 3-(4-(1-am¡no-2-met¡l-1-oxopropan-2-¡l)fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropanoato de ferc-but¡lo (0,095 g, 0,30 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 59 de manera s¡m¡lar al ejemplo 72 para obtener el producto deseado. (Rend¡m¡ento: 71 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 811,71-10,30 (sa, 1H), 7,80 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,73-7,61 (m, 1H), 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,82-6,69 (m, 1H), 6,10 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,13 5,03 (m, 1H), 4,01-3,48 (m, 6H), 2,76 (dd, J = 17,2, 13,5 Hz, 2H), 2,14-2,02 (m, 1H), 1,99-1,86 (m, 2H), 1,59 (s, 7H), 1,33-1,17 (m, 3H), 1,11 (s, 6H)
Ejemplo 79: ácido (R)-2-(4-(4-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)fen¡l)acét¡co
Se usaron (R)-2-doro-6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (0,032 g, 0,097 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 1 y 2-(4-(4-carbamo¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)fen¡l)acetato de ferc-but¡lo (0,031 g, 0,097 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 40 de manera s¡m¡lar al ejemplo 72 para obtener el producto deseado. (rend¡m¡ento de las 2 etapas: 9,0 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 88,68 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,99-6,81 (m, 6H), 4,35-4,25 (m, 1H), 4,03-3,88 (m, 3H), 3,78-3,67 (m, 3H), 3,60 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,46-3,37 (1H), 2,82-2,66 (2H), 2,43-2,29 (m, 1H), 2,19-2,06 (1H), 2,02-1,82 (m, 6H), 1,58 (td, J = 8,8, 4,4 Hz, 1H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Ejemplo 80: ác¡do (R)-2-(4-(4-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)fen¡l)-2-met¡lpropano¡co
Se usaron (R)-2-doro-6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (0,12 g, 0,36 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 1 y 2-(4-(4-carbamo¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)fen¡l)-2-met¡lpropanoato de met¡lo (0,11 g, 0,36 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 41 de manera s¡m¡lar al ejemplo 34 para obtener el producto deseado. (Rend¡m¡ento: 26 %) 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 88,68 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,32-7,26 (m, 2H), 6,99-6,81 (m, 6H), 4,35-4,25 (m, 1H), 4,04-3,88 (m, 3H), 3,79-3,66 (m, 3H), 3,59 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,47-3,36 (m, 1H), 2,75 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 2,37 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,18-2,06 (m, 1H), 2,02-1,83 (m, 6H), 1,65-1,48 (m, 7H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Ejemplo 81: ác¡do (R)-2-(6-(4-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-met¡lpropano¡co
Se usaron (R)-2-doro-6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (0,080 g, 0,24 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 1 y 2-(6-(4-carbamo¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-met¡lpropanoato de met¡lo (0,073 g, 0,24 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 42 de manera s¡m¡lar al ejemplo 34 para obtener el producto deseado. (Rend¡m¡ento: 34 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 88,65 (s, 1H), 8,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,57-7,41 (m, 2H), 6,98-6,89 (m, 2H), 6,89-6,78 (m, 2H), 6,65 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 11,9 Hz, 3H), 4,03-3,87 (m, 3H), 3,69 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,59 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,41 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 2,88 (t, J = 12,6 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 2,16-2,04 (1H), 2,02-1,73 (m, 6H), 1,64-1,48 (7H), 1,34 (dd, J = 7,5, 6,6 Hz, 3H)
empo : c o - - - - - - -etox¡ enox¡ p¡per¡ ¡n- -¡ p¡raz¡n- -¡ car amo¡ p¡per¡ ¡n- -¡ - -tetrazo- -il)acético
Etapa 1: (ft)-2-(5-(4-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-N)p¡raz¡n-2-¡r)carbamo¡l)p¡per¡d¡n-1-N)-2H-tetrazol-2-¡r)acetato de etilo
Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (167 mg, 0,499 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 1 y 2-(5-(4-carbamo¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)-2H-tetrazol-2-¡l)acetato de et¡lo (141 mg, 0,499 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 43 de manera s¡m¡lar al ejemplo 8 para obtener el producto deseado. (Rend¡m¡ento: 17 %) 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 88,66 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,35-7,27 (1H), 7,05-6,90 (m, 2H), 6,90-6,77 (2H), 5,19 (s, 2H), 4,31 (t, J = 3,7 Hz, 1H), 4,29-4,23 (2H), 4,19 (d, J = 14,2 Hz, 2H), 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,06 3,84 (4H), 3,81-3,66 (m, 1H), 3,60 (dd, J = 13,5, 7,5 Hz, 1H), 3,42 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 3,02 (t, J = 11,9 Hz, 2H), 2,43 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,20-2,05 (m, 2H), 2,02-1,79 (m, 7H), 1,60 (q, J = 4,6 Hz, 1H), 1,36 (q, J = 6,9 Hz, 5H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,23 (d, J = 7,3 Hz, 3H)
Etapa 2: ác¡do (ft)-2-(5-(4-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-N)carbamo¡l)p¡per¡d¡n-1-N)-2H-tetrazol-2-¡l)acét¡co
Se h¡drol¡zó el compuesto de éster obten¡do en la etapa 1 de manera s¡m¡lar a la etapa 2 del ejemplo 2 para obtener el compuesto del título. (Rend¡m¡ento: 33 %)
1H-RMN (400 MHz, METANOL-D4) 88,45 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,04-6,76 (m, 4H), 4,99 (s, 2H), 4,42 (s, 1H), 4,07 (q, J = 7,2 Hz, 3H), 4,00-3,86 (m, 1H), 3,86-3,80 (m, 3H), 3,80-3,68 (m, 1H), 3,62-3,50 (m, 1H), 3,32 (s, 1H), 3,08-2,86 (m, 2H), 2,62 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,13-2,00 (m, 2H), 1,97-1,68 (m, 6H), 1,57 (s, 1H), 1,25 (t, J = 6,4 Hz, 3H) Ejemplo 83: ác¡do (R)-4-(4-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-4-oxobutano¡co
Etapa 1: (ft)-N-(6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-N)p¡raz¡n-2-N)p¡per¡d¡n-4-carboxam¡da
Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (0,50 g, 1,50 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 1 y 4-carbamo¡lp¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (0,41 g, 1,80 mmol) de manera s¡m¡lar al ejemplo 72 para obtener el producto deseado. (Rend¡m¡ento: 45 %)
Etapa 2: ác¡do (ft)-4-(4-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-N)carbamo¡l)p¡per¡d¡n-1-N)-4-oxobutano¡co A la (R)-N-(6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-4-carboxam¡da (0,095 g, 0,22 mmol) obten¡da en la etapa 1 en<d>C<m>(2 ml), se le añad¡eron lentamente DlPEA (0,078 ml, 0,45 mmol) y anhídrido succín¡co (0,034 g, 0,34 mmol) y se ag¡taron a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. Se lavó la mezcla de reacc¡ón con HCl 2 N y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnes¡o. Se el¡m¡nó el d¡solvente a pres¡ón reduc¡da, y se llevó a cabo la pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título. (Rend¡m¡ento: 55 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 8 8,65 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,01-6,80 (m, 4H), 4,58 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,31 (q, J = 3,5 Hz, 1H), 4,07-3,87 (m, 4H), 3,71 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,60 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,43 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 3,23-3,07 (1H), 2,88-2,61 (m, 5H), 2,51 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,20-2,05 (m, 1H), 2,05-1,66 (m, 6H), 1,66-1,48 (m, 1H), 1,36 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
Ejemplo 84: ácido (R)-2-(4-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡razin-2-¡l)carbamo¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)acét¡co
<Etapa 1: (ft)-2-(4-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡>r<)p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l) acetato de etilo>
Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-etox¡fenoxi)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (232 mg, 0,696 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 2-(4-carbamoilpiper¡d¡n-1-¡l)acetato de etilo (179 mg, 0,835 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 44 de manera similar al ejemplo 8 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 91 %)
1H-RMN (CLOROFORMO-D) 88,70 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,04-6,92 (m, 2H), 6,92-6,83 (m, 2H), 4,39 4,27 (m, 1H), 4,21 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,09-3,90 (m, 4H), 3,79-3,69 (m, 1H), 3,61 (dd, J = 13,4, 7,3 Hz, 1H), 3,49 3,36 (m, 1H), 3,27 (s, 2H), 3,04 (dd, J = 10,4, 2,7 Hz, 2H), 2,42-2,30 (m, 2H), 2,30-2,21 (m, 1H), 2,21-2,10 (m, 1H), 2,05-1,85 (m, 7H), 1,68-1,55 (m, 1H), 1,36-1,21 (m, 6H)
Etapa 2: ácido (ft)-2-(4-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-N)carbamoil)piperidin-1-N) acético
Se hidrolizó el compuesto de éster obtenido en la etapa 1 de manera similar a la etapa 2 del ejemplo 2 para obtener el compuesto del título. (Rendimiento: 41 %)
1H-RMN (MeOD) 8 8,50 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,02-6,82 (m, 5H), 4,52 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 4,08-3,92 (m, 3H), 3,92 3,84 (m, 1H), 3,81 (dd, J = 13,7, 2,4 Hz, 1H), 3,79-3,70 (1H), 3,56 (s, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,10-1,93 (m, 2H), 1,62 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Ejemplo 85: ácido 3-(3-((R)-3-((6-((R)-3-(2-etox¡fenox¡)piper¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l) carbamoil)p¡per¡din-1-¡l)fen¡l)-2,2-dimetilpropanoico
Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-etox¡fenoxi)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (0,10 g, 0,30 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y (R)-3-(3-(3-carbamo¡lpiper¡d¡n-1-¡l)fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropanoato de tere-butilo (0,11 g, 0,30 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 64 de manera similar al ejemplo 72 para obtener el producto deseado.
(Rendimiento: 61 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 89,33 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,91-7,79 (m, 1H), 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,00 6,75 (m, 6H), 6,65 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,34-4,21 (m, 1H), 4,04-3,86 (m, 3H), 3,78-3,57 (m, 2H), 3,51 (dd, J = 12,8, 7,3 Hz, 2H), 3,42-3,29 (m, 1H), 3,22 (dd, J = 13,3, 8,7 Hz, 1H), 3,17-3,03 (m, 1H), 3,03-2,91 (m, 1H), 2,68 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 2,16-2,04 (m, 1H), 2,01-1,80 (m, 4H), 1,78-1,65 (m, 2H), 1,65-1,49 (m, 1H), 1,35 (td, J = 7,0, 3,5 Hz, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,09 (s, 3H)
Ejemplo 86: ácido (R)-1-(4-(1-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-met¡l-1-oxopropan-2-il)fen¡l)p¡per¡d¡n-4-carboxílico
Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (0,12 g, 0,36 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 1-(4-(1-amino-2-met¡l-1-oxopropan-2-¡l)fen¡l)p¡per¡d¡n-4-carboxilato de etilo (0,11 g, 0,36 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 45 de manera similar al ejemplo 34 para obtener el producto deseado.
(Rendimiento: 38 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 88,72 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,97-6,73 (m, 6H), 4,26-4,15 (m, 1H), 4,03-3,87 (m, 3H), 3,72-3,59 (m, 3H), 3,39 (dd, J = 13,3, 7,8 Hz, 1H), 3,33-3,19 (m, 1H), 2,87-2,73 (m, 2H), 2,53-2,41 (m, 1H), 2,07 (d, J = 3,7 Hz, 3H), 1,97-1,74 (m, 4H), 1,66-1,46 (m, 7H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Ejemplo 87: ácido 6-(3-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)carbamoil)pirrolidin-1-il)nicotínico
<Etapa 1: 6-(3-((6-((ft)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-i>r<)pirazin-2-il)carbamoil)pirrolidin-1-il)nicotinato de metilo>
Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (34,8 mg, 0,104 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 6-(3-carbamoilpirrolidin-1-il)nicotinato de metilo (26 mg, 0,104 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 46 de manera similar al ejemplo 8 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 31 %)
1H-RMN (CLOROFORMO-D) 88,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,40 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 39,5, 8,7 Hz, 5H), 6,39 (dd, J = 8,8, 3,1 Hz, 1H), 4,35 (q, J = 3,6 Hz, 1H), 4,02 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,99-3,91 (m, 3H), 3,89 (s, 4H), 3,88-3,77 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,49 (s, 1H), 3,29-3,13 (1H), 2,49-2,35 (m, 2H), 2,13 (s, 1H), 2,06-1,89 (2H), 1,61 (s, 11H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H) Etapa 2: ácido 6-(3-((6-((ft)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-N)carbamoil)pirrolidin-1-N)nicotínico
Se hidrolizó el compuesto de éster obtenido en la etapa 1 de manera similar a la etapa 2 del ejemplo 2 para obtener el compuesto del título. (Rendimiento: 59 %)
1H-RMN (MeOD) 8 8,71 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,06 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,85-7,74 (1H), 7,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,98-6,83 (m, 3H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,48 (s, 1H), 4,03-3,90 (m, 1H), 3,90-3,86 (m, 3H), 3,84 (d, J = 14,3 Hz, 2H), 3,80-3,68 (m, 2H), 3,68-3,52 (m, 2H), 3,48-3,35 (1H), 2,45-2,28 (2H), 2,13-2,02 (2H), 1,96 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 1,63 (s, 1H), 1,29 (td, J = 7,0, 1,5 Hz, 3H)
Ejemplo 88: N-(6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)-3-metilpirrolidin-3-carboxamida
Etapa 1: 3-((6-((^)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)carbamoil)-3-metilpirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (59,5 mg, 0,178 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 3-carbamoil-3-metilpirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (26 mg, 0,104 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 47 de manera similar al ejemplo 8 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 99 %)
1H-RMN (CLOROFORMO-D) 88,71 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,04-6,83 (m, 4H), 4,33 (q, J = 3,7 Hz, 1H), 4,10-3,91 (m, 3H), 3,87-3,70 (m, 2H), 3,69-3,24 (m, 5H), 2,52-2,24 (1H), 2,13 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,02 (s, 1H), 1,99 1,81 (m, 2H), 1,62 (qd, J = 8,8, 4,3 Hz, 4H), 1,49 (s, 10H), 1,46 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Etapa 2: N-(6-((^)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)-3-metilpirrolidin-3-carboxamida
Se disolvió el compuesto de éster obtenido en la etapa 1 en DCM, y se añadió al mismo ácido trifluoroacético (0,31 ml, 4,04 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de completarse la reacción, se destiló el producto resultante a presión reducida para eliminar el disolvente orgánico en exceso, y luego se neutralizó con disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 N. Después de la extracción con un disolvente orgánico, se secó el producto resultante sobre sulfato de magnesio y se purificó mediante cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo) para obtener el compuesto deseado. (Rendimiento: 99 %)
1H-RMN (400 MHz, METANOL-D4) 88,45 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,03-6,76 (m, 4H), 4,51-4,34 (m, 1H), 3,97-3,71 (m, 6H), 3,64-3,50 (m, 1H), 3,50-3,37 (m, 1H), 3,03 (dd, J = 11,9, 1,4 Hz, 1H), 2,62-2,43 (m, 1H), 2,17-1,99 (m, 3H), 1,99-1,83 (m, 2H), 1,66-1,55 (m, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,33-1,22 (m, 4H)
Ejemplo 89: ácido 6-(3-((6-((R)-3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)carbamoil)-3-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)n¡cotín¡co
Etapa 1: 6-(3-((6-((^)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)carbamoil)-3-metilpirrolidin-1-il)nicotinato de metilo Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-etox¡fenoxi)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (138 mg, 0,414 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 6-(3-carbamoil-3-metilp¡rrol¡d¡n-1 -il)nicotinato de metilo (99 mg, 0,376 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 48 de manera similar al ejemplo 8 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 33 %)
1H-RMN (400 MHz, METANOL-D4) 88,64 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,06-7,91 (1H), 7,78-7,67 (1H), 7,02-6,75 (m, 5H), 6,50 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,01-3,84 (m, 3H), 3,82 (s, 4H), 3,81-3,71 (m, 3H), 3,70-3,37 (m, 5H), 2,55 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 2,17-1,99 (m, 3H), 1,98-1,83 (m, 2H), 1,64-1,51 (m, 1H), 1,51-1,41 (3H), 1,25-1,21 (3H) Etapa 2: ácido 6-(3-((6-((^)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)carbamoil)-3-metilpirrolidin-1-il)nicotínico Se hidrolizó el compuesto de éster obtenido en la etapa 1 de manera similar a la etapa 2 del ejemplo 2 para obtener el compuesto del título. (Rendimiento: 14 %)
1H-RMN (400 MHz, METANOL-D4) 88,66 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,01 (dd, J = 9,1, 2,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,92-6,77 (m, 3H), 6,51 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,16-3,97 (m, 2H), 3,97-3,86 (m, 2H), 3,86-3,70 (m, 3H), 3,70-3,49 (m, 3H), 3,46 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,56 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 2,18-2,04 (1H), 2,04-1,87 (m, 6H), 1,54 (d, J = 23,3 Hz, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,34-1,24 (m, 2H), 1,21 (dd, J = 7,3, 6,4 Hz, 3H) Ejemplo 90: ácido (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-¡sopropox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-il)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)fen¡l)acét¡co
Etapa 1: (^)-2-(4-(2-((6-(3-(2-isopropoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-2-oxoetil)fenil)acetato de metilo Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-¡sopropox¡fenox¡)piper¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (70 mg, 0,201 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 73 y 2-(4-(2-amino-2-oxoetil)fenil)acetato de metilo (50 mg, 0,241 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 6 de manera similar al ejemplo 8 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 77 %)
m/z (M+H)+ calculada para C29H34N4O5: 518,6, hallada 519,3
Etapa 2: ácido (^)-2-(4-(2-((6-(3-(2-isopropoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-2-oxoetil)fenil)acético
Se hidrolizó el compuesto de éster obtenido en la etapa 1 usando una disolución acuosa de hidróxido de sodio 5 N de manera similar a la etapa 2 del ejemplo 2 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 64 %)
1H-RMN (500MHz, CLOROFORMO-D) 88,67 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,33-7,21 (m, 3H), 7,01-6,85 (m, 4H), 4,4 (td, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,02 (dd, 1H), 3,71 (qd, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,12-2,05 (m, 1H), 2,03-1,85 (m, 2H), 1,61 (qd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 1,32-1,18 (m, 6H)
2Ejemplo 91: ácido (R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-metox¡fenox¡)p¡per¡din-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)fen¡l)-metilpropanoico
Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-metox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (0,13 g, 0,40 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 74 y 2-(4-(3-amino-3-oxopropil)fen¡l-2-met¡lpropanoato de metilo (0,10 g, 0,40 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 20 de manera similar al ejemplo 34 para obtener el producto deseado. (rendimiento de las 2 etapas: 12 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 88,68 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,32 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,26-7,09 (m, 3H), 7,01 6,76 (m, 4H), 4,40-4,21 (m, 1H), 4,05 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,89-3,58 (m, 4H), 3,57-3,39 (m, 1H), 3,39-3,21 (m, 1H), 3,02 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,77-2,56 (2H), 2,16-2,06 (m, 1H), 2,03-1,78 (m, 2H), 1,72-1,46 (m, 7H)
Ejemplo 92: ácido (R)-2-met¡l-2-(4-(3-oxo-3-((6-(3-(2-(tr¡fluorometoxi)fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-il)amino)prop¡l)fen¡l)propano¡co
Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-(tr¡fluorometox¡)fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (0,15 g, 0,40 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 75 y 2-(4-(3-amino-3-oxopropil)fen¡l-2-met¡lpropanoato de metilo (0,10 g, 0,40 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 20 de manera similar al ejemplo 34 para obtener el producto deseado. (rendimiento de las 2 etapas: 10 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 88,68 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,25-7,10 (m, 4H), 7,10-6,86 (m, 2H), 4,44-4,26 (m, 1H), 4,07 (dd, J = 13,3, 2,7 Hz, 1H), 3,83-3,58 (m, 1H), 3,48 (dd, J = 13,3, 7,8 Hz, 1H), 3,41-3,25 (m, 1H), 2,97 (dt, J = 32,6, 7,9 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,23-2,05 (m, 1H), 2,02-1,76 (m, 2H), 1,76-1,37 (m, 7H)
Ejemplo 93: ácido (R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-(2-fluoroetox¡)fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)fen¡l)-2-met¡lpropano¡co
Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-(2-fluoroetox¡)fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (0,14 g, 0,40 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 76 y 2-(4-(3-amino-3-oxopropil)fen¡l-2-met¡lpropanoato de metilo (0,10 g, 0,40 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 20 de manera similar al ejemplo 34 para obtener el producto deseado. (rendimiento de las 2 etapas: 12 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 8 8,66 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 3H), 7,18 (dd, J = 14,6, 8,2 Hz, 2H), 7,04-6,77 (m, 4H), 4,64 (dt, J = 47,6, 4,1 Hz, 2H), 4,38-4,23 (m, 1H), 4,23-4,00 (m, 2H), 3,96 (dd, J = 13,3, 2,7 Hz, 1H), 3,68-3,53 (m, 2H), 3,53-3,34 (m, 1H), 3,02 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,13 2,05 (m, 1H), 2,04-1,79 (m, 2H), 1,68-1,46 (m, 7H)
empo : c o - - - - - - - - uoroe ox¡ enox¡ p¡per¡ n- -¡ p¡raz¡n- -¡ am¡no - -oxoe ¡ en¡ - , -dimetilpropanoico
Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-(2-fluoroetox¡)fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (0,080 g, 0,23 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 76 y 3-(4-(2-amino-2-oxoetil)fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropanoato de metilo (0,057 g, 0,23 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 33 de manera similar al ejemplo 34 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 39 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 88,65 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,23-7,08 (m, 4H), 6,99-6,82 (m, 4H), 4,69 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 4,58 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 4,30-4,21 (m, 1H), 4,20-3,99 (m, 2H), 3,94 (dd, J = 13,0, 3,0 Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,64-3,57 (m, 1H), 3,52 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,42-3,30 (m, 1H), 2,91-2,81 (m, 2H), 2,12-2,05 (m, 1H), 1,99-1,78 (m, 2H), 1,53 (qd, J = 8,6, 4,5 Hz, 1H), 1,22-1,13 (s, 6H)
Ejemplo 95: ácido (R)-3-(4-(2-((6-(3-(2-c¡clopropox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co
Se usaron (R)-2-doro-6-(3-(2-ddopropoxifenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (0,14 g, 0,41 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 77 y 3-(4-(2-amino-2-oxoetil)fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropanoato de tere-butilo (0,12 g, 0,41 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 63 de manera similar al ejemplo 72 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 34 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 88,66 (s, 1H), 7,87-7,79 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,24-7,10 (m, 5H), 7,01-6,78 (m, 3H), 4,23-4,14 (m, 1H), 4,01-3,92 (m, 1H), 3,73-3,60 (m, 4H), 3,45-3,34 (m, 1H), 3,32-3,20 (m, 1H), 2,87 (t, J = 14,0 Hz, 2H), 2,11-1,99 (m, 1H), 1,96-1,72 (m, 2H), 1,61-1,44 (m, 1H), 1,21-1,12 (m, 6H), 0,75-0,63 (m, 4H) Ejemplo 96: ácido (R)-3-(4-(2-((6-(3-(2-c¡clobutox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co
Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-c¡clobutox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (0,14 g, 0,39 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 57 y 3-(4-(2-amino-2-oxoetil)fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropanoato de tere-butilo (0,11 g, 0,39 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 63 de manera similar al ejemplo 72 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 59 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 8 8,66 (s, 1H), 7,86 (d, J = 20,1 Hz, 1H), 7,65-7,47 (m, 1H), 7,18 (q, J = 8,1 Hz, 4H), 6,97-6,84 (m, 2H), 6,84-6,74 (m, 1H), 6,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,53 (td, J = 14,6, 7,6 Hz, 1H), 4,29 4,18 (m, 1H), 3,93 (dd, J = 13,3, 3,2 Hz, 1H), 3,73-3,58 (m, 3H), 3,48 (dd, J = 13,0, 7,5 Hz, 1H), 3,39-3,27 (m, 1H), 2,87 (t, J = 14,2 Hz, 2H), 2,42-2,27 (m, 2H), 2,17-2,04 (m, 3H), 1,98-1,70 (m, 3H), 1,68-1,44 (m, 2H), 1,21-1,11 (m, 6H)
Ejemplo 97: ácido (R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-c¡clopropox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)fen¡l)-2-metilpropanoico
a (R,£)-2-(4-(3-((6-(3-(2-c¡clopropox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l) amino)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenil)-2-metilpropanoato de bencilo obtenido usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-c¡clopropox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (0,14 g, 0,41 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 77 y (£)-2-(4-(3-amino-3-oxoprop-1-en-1-il)fenil)-2-metilpropanoato de bencilo (0,13 g, 0,41 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 65 de manera similar al ejemplo 8, se le añadieron metanol (1,82 ml) y paladio/carbono (12 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas mientras se llenaba con gas de hidrógeno. Se filtró la mezcla de reacción usando Celite, y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título. (Rendimiento: 59 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 88,64 (s, 1H), 7,88-7,81 (m, 1H), 7,56-7,39 (m, 1H), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,22-7,12 (m, 3H), 7,00-6,79 (m, 3H), 4,22 (s, 1H), 4,00-3,90 (m, 1H), 3,73-3,60 (m, 2H), 3,49 (ddd, J = 13,0, 7,5, 2,7 Hz, 1H), 3,40-3,27 (m, 1H), 3,00 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,12-2,04 (m, 1H), 1,98-1,76 (m, 2H), 1,63-1,46 (m, 7H), 0,75-0,62 (m, 4H)
Ejemplo 98: ácido (R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-c¡clobutox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)fen¡l)-2-metilpropanoico
Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-c¡clobutox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (0,14 g, 0,39 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 57 y (£)-2-(4-(3-amino-3-oxoprop-1-en-1-il)fen¡l)-2-met¡lpropanoato de bencilo (0,13 g, 0,39 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 65 de manera s¡m¡lar al ejemplo 97 para obtener el producto deseado (Rendimiento 53 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 8 8,64 (s, 1H), 7,88-7,81 (m, 1H), 7,46 (d, J = 32,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,20-7,12 (m, 2H), 6,94-6,78 (m, 3H), 6,69 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 4,55-4,45 (m, 1H), 4,32-4,22 (m, 1H), 3,92 (dd, J = 13,3, 3,2 Hz, 1H), 3,71-3,52 (m, 2H), 3,45-3,33 (m, 1H), 3,05-2,94 (m, 2H), 2,70-2,58 (m, 2H), 2,44-2,27 (m, 2H), 2,17-2,04 (m, 3H), 2,01-1,70 (m, 3H), 1,69-1,47 (m, 8H)
Ejemplo 99: ácido (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-il)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no-2-oxoet¡l)fenox¡)acét¡co
Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (0,10 g, 0,30 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 2-(4-(2-amino-2-oxoetil)fenoxi)acetato de tere-butilo (0,079 g, 0,30 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 49 de manera similar al ejemplo 72 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 72 %)
1H-RMN (400 MHz, METANOL-D4): 88,42 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,97-6,78 (m, 6H), 4,58 (s, 2H), 4,40 (s, 1H), 4,00-3,66 (m, 4H), 3,62 (d, J = 7,8 Hz, 3H), 3,58-3,46 (m, 1H), 2,08-1,78 (m, 3H), 1,63-1,48 (m, 1H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Ejemplo 100: ácido (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)-2-oxoetoxi)fenil)acético
Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,70 g, 2,1 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 2-(4-(2-amino-2-oxoetoxi)fenil)propanoato de metilo (0,50 g, 2,1 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 51 de manera similar al ejemplo 34 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 26 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 88,69 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,42-7,26 (m, 2H), 7,04-6,75 (m, 6H), 4,57 (s, 2H), 4,36-4,22 (m, 1H), 4,09-3,83 (m, 3H), 3,71 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,66-3,53 (m, 1H), 3,52-3,35 (m, 1H), 2,29-1,76 (m, 3H), 1,67-1,52 (m, 1H), 1,49 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,39-1,26 (m, 3H)
Ejemplo 102: ácido (R)-3-(4-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi-2,2-dimetilpropanoico
Se usaron (R)-2-doro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,18 g, 0,54 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y (R)-2-(4-(2-amino-2-oxoetil)fenoxi)propanoato de etilo (0,14 g, 0,54 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 53 de manera similar al ejemplo 34 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 24 %)
1H-RMN (400 MHz, METANOL-D4): 88,42 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,99-6,77 (m, 6H), 4,69 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 4,39 (dd, J = 8,5, 3,4 Hz, 1H), 3,95-3,70 (m, 5H), 3,60 (s, 2H), 3,56-3,45 (m, 1H), 2,07-1,82 (m, 3H), 1,53 (d, J = 6,9 Hz, 4H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Ejemplo 104: ácido (S)-2-(4-(2-((6-((R)-3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)fenox¡)propano¡co
Se usaron (R)-2-doro-6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (0,354 g, 1,061 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 1 y (S)-2-(4-(2-am¡no-2-oxoet¡l)fenox¡)propanoato de met¡lo (0,277 g, 1,168 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 54 de manera s¡m¡lar al ejemplo 34 para obtener el producto deseado. (rend¡m¡ento de las 2 etapas: 3,7 %)
1H-RMN (CLOROFORMO-D) 88,61 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,25-7,15 (2H), 7,01-6,88 (m, 4H), 6,88-6,77 (m, 2H), 4,78 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,28 (td, J = 7,2, 3,8 Hz, 1H), 4,01-3,82 (m, 3H), 3,72-3,49 (m, 4H), 3,46 3,31 (m, 1H), 2,09-2,05 (m, 1H), 1,96 (td, J = 6,7, 3,4 Hz, 1H), 1,91-1,80 (m, 1H), 1,68 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,61-1,47 (1H), 1,37-1,29 (3H)
Ejemplo 105: ác¡do (R)-2-(4-(2-((6-(3-((3-etox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)fenox¡)-2-met¡lpropano¡co
Se usaron (R)-2-doro-6-(3-((3-etox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (0,060 g, 0,18 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 70 y 2-(4-(2-am¡no-2-oxoet¡l)fenox¡)-2-met¡lpropanoato de et¡lo (0,048 g, 0,18 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 55 de manera s¡m¡lar al ejemplo 34 para obtener el producto deseado. (Rend¡m¡ento: 29 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 88,56 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,70-7,66 (m, 1H), 7,35 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 7,21-7,11 (m, 2H), 6,98-6,87 (m, 3H), 6,79-6,75 (m, 1H), 5,15-5,05 (m, 1H), 3,93-3,71 (m, 4H), 3,61 (d, J = 11,0 Hz, 3H), 3,50-3,39 (m, 1H), 2,14-2,04 (m, 1H), 1,92 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 1,60 (s, 7H), 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Ejemplo 106: ác¡do (R)-2-(4-(2-((2-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1 -¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)fenox¡)-2-met¡lpropano¡co
Se usaron (R)-4-doro-2-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡na (0,060 g, 0,18 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 68 y 2-(4-(2-am¡no-2-oxoet¡l)fenox¡)-2-met¡lpropanoato de et¡lo (0,048 g, 0,18 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 55 de manera s¡m¡lar al ejemplo 34 para obtener el producto deseado. (Rend¡m¡ento: 29 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 8 8,18 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,34-7,21 (m, 1H), 7,11 (d, J =6,4 Hz, 2H), 7,04-6,77 (m, 6H), 4,41-4,13 (m, 2H), 4,09-3,85 (m, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,55-3,44 (m, 1H), 3,44-3,30 (m, 1H), 2,12-1,99 (m, 1H), 1,95-1,74 (m, 2H), 1,67-1,40 (m, 7H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
Ejemplo 107: ácido (R)-2-(4-((4-(2-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡razin-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)fenox¡)met¡l)fen¡l)-2-metilpropanoico
Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (0,18 g, 0,54 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 2-(4-((4-(2-amino-2-oxoet¡l)fenox¡)metil)fen¡l)-2-met¡lpropanoato de metilo (0,18 g, 0,54 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 56 de manera similar al ejemplo 34 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 39 %)
1H-RMN (400 MHz, METANOL-D4): 88,42 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,41-7,30 (m, 4H), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,18 7,11 (m, 1H), 6,95-6,76 (m, 5H), 5,01 (s, 2H), 4,43-4,34 (m, 1H), 4,01-3,68 (m, 5H), 3,60 (s, 2H), 3,55-3,49 (m, 1H), 2,08-1,80 (m, 3H), 1,58-1,45 (m, 7H), 1,24-1,15 (m, 3H)
Ejemplo 108: ácido (R)-2-(4-(3-((6-(3-((3-etox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)fenox¡)-2-met¡lpropano¡co
Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-((3-etox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (0,050 g, 0,15 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 70 y 2-(4-(3-amino-3-oxopropil)fenox¡)-2-met¡lpropanoato de etilo (0,042 g, 0,15 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 28 de manera similar al ejemplo 34 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 34 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 8 8,57 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 5,0, 1,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,86 (t, J = 8,5 Hz, 3H), 6,74 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 5,19-5,08 (m, 1H), 3,91-3,71 (m, 4H), 3,66-3,44 (m, 2H), 3,04-2,86 (m, 2H), 2,58 (dd, J = 7,3, 5,5 Hz, 2H), 2,08 (dd, J = 9,6, 3,7 Hz, 1H), 2,02-1,87 (m, 2H), 1,68-1,47 (m, 7H), 1,24 (t, J = 7,1, 3H)
Ejemplo 109: ácido (R)-2-(4-(3-((2-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)pir¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)fenox¡)-2-met¡lpropano¡co
Se usaron (R)-4-doro-2-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡na (0,050 g, 0,15 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 68 y 2-(4-(3-amino-3-oxopropil)fenox¡)-2-met¡lpropanoato de etilo (0,042 g, 0,15 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 28 de manera similar al ejemplo 34 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 34 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 88,19 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,61-7,48 (m, 1H), 7,30-7,20 (m, 1H), 7,11-6,74 (m, 8H), 4,32-4,09 (m, 2H), 4,07-3,86 (m, 3H), 3,68-3,52 (m, 1H), 3,53-3,19 (m, 1H), 2,92 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,18-2,04 (m, 1H), 1,98-1,75 (m, 2H), 1,52 (s, 7H), 1,35 (t, J = 7,1, 3H)
Ejemplo 110: ácido (R)-3-(4-(1-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-il)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-met¡l-1-oxopropan-2-¡l)fen¡l)-2,2-dimetilpropanoico
Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (0,50 g, 1,50 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 3-(4-(1-amino-2-met¡l-1-oxopropan-2-¡l)fenil)-2,2-d¡met¡lpropanoato de tere-butilo (0,48 g, 1,50 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 59 de manera similar al ejemplo 72 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 49 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 88,68 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,95-6,72 (m, 4H), 4,21 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 4,01-3,77 (m, 3H), 3,58 (td, J = 9,7, 3,7 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 13,0, 7,5 Hz, 1H), 3,38-3,26 (m, 1H), 2,87 (s, 2H), 2,08-1,96 (m, 1H), 1,96-1,74 (m, 2H), 1,63 (t, J = 6,4 Hz, 6H), 1,56-1,41 (m, 1H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,16 (s, 6H)
Ejemplo 111: ácido (R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-il)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2,2-d¡met¡l-3-oxoprop¡l)fen¡l)-2-metilpropanoico
Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (0,50 g, 1,50 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 2-(4-(3-amino-2,2-d¡met¡l-3-oxopropil)fen¡l)-2-met¡lpropanoato de metilo (0,48 g, 1,50 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 58 de manera similar al ejemplo 34 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 54 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 88,70 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,36-7,22 (m, 3H), 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,97-6,71 (m, 4H), 4,33-4,23 (m, 1H), 4,00-3,82 (m, 3H), 3,70-3,55 (m, 2H), 3,43 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 24,2, 13,3 Hz, 2H), 2,12-1,80 (m, 3H), 1,59-1,47 (m, 7H), 1,35-1,21 (m, 9H)
Ejemplo 112: ácido (R)-3-(4-(2-((2-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)pir¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co
Se usaron (R)-4-doro-2-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡na (1,35 g, 4,04 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 68 y 3-(4-(2-amino-2-oxoetil)fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropanoato de tere-butilo (1,07 g, 3,67 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 63 de manera similar al ejemplo 72 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 67 %)
1H-RMN (400 MHz, METANOL-D4): 88,09 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,29-7,16 (m, 3H), 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,04-6,74 (m, 4H), 4,39-4,22 (m, 1H), 4,12 (dd, J = 13,5, 3,4 Hz, 1H), 4,00-3,81 (m, 3H), 3,75 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,69-3,55 (m, 3H), 2,82 (s, 2H), 2,11-2,00 (m, 1H), 1,96-1,76 (m, 2H), 1,61-1,42 (m, 1H), 1,32-1,23 (m, 3H), 1,12 (s, 6H)
Ejemplo 113: ácido (R)-3-(4-(2-((4-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)pir¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co
Se usaron (R)-2-cloro-4-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡na (0,18 g, 0,54 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 69 y 3-(4-(2-amino-2-oxoetil)fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropanoato de tere-butilo (0,16 g, 0,54 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 63 de manera similar al ejemplo 72 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 59 %)
1H-RMN (400 MHz, METANOL-D4): 87,77 (d, J = 64,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,99-6,44 (m, 5H), 4,64 (s, 1H), 4,33-3,31 (m, 8H), 2,83 (s, 2H), 2,10-1,85 (m, 3H), 1,65 (s, 1H), 1,30-1,14 (m, 3H), 1,12 (s, 6H)
Ejemplo 114: ácido (R)-3-(4-(2-((4-(3-((3-etox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)pir¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)fen¡l)-2,2-dimetilpropanoico
Se usaron (R)-2-cloro-4-(3-((3-etox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡na (0,18 g, 0,54 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 66 y 3-(4-(2-amino-2-oxoetil)fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropanoato de tere-butilo (0,16 g, 0,54 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 63 de manera similar al ejemplo 72 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 42 %)
1H-RMN (400 MHz, METANOL-D4): 88,06-7,51 (m, 2H), 7,29-7,07 (m, 5H), 7,02-6,46 (m, 2H), 5,35 (d, J = 44,8 Hz, 1H), 4,65-3,49 (m, 8H), 2,83 (s, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,71 (s, 1H), 1,14 (t, J = 6,6 Hz, 9H)
Ejemplo 115: ácido (R)-3-(4-(2-((2-(3-((3-etox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)pir¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co
Mediante el uso de clorhidrato de (R)-3-etox¡-2-(p¡perid¡n-3-¡lox¡)p¡r¡d¡na (0,40 g, 1,55 mmol) obtenida en la etapa 3 del ejemplo de preparación 70 y 3-(4-(2-((2-dorop¡rim¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropanoato de terebutilo (0,62 g, 1,55 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 67, los métodos de la etapa 3 del ejemplo de preparación 1 y Etapa 2 del ejemplo 88 se realizaron secuencialmente para obtener el producto deseado. (Rend¡m¡ento: 63 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 88,15 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 5,0, 1,4 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,28 7,00 (m, 5H), 6,96 (dd, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 6,82-6,69 (m, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,01-3,47 (m, 8H), 2,99-2,70 (m, 2H), 2,12-1,83 (m, 3H), 1,64-1,56 (m, 1H), 1,33-1,09 (m, 9H)
Ejemplo 116: ácido (R)-3-(4-(2-((6-(3-((3-etox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co
Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-((3-etox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (1,50 g, 4,48 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 70 y 3-(4-(2-amino-2-oxoetil)fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropanoato de tere-butilo (1,31 g, 4,48 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 63 de manera similar al ejemplo 72 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 52 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 88,60 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,77-7,70 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,18 (s, 4H), 6,96 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 7,5, 5,3 Hz, 1H), 5,11 (td, J = 6,4, 3,2 Hz, 1H), 3,97-3,77 (m, 3H), 3,72 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,61-3,42 (m, 2H), 2,99-2,89 (m, 1H), 2,82 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 2,13-1,87 (m, 3H), 1,69-1,53 (m, 1H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,20 (d, J = 12,8 Hz, 6H)
Ejemplo 117: ácido (R)-4-(3-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)b¡ddo[2.2.2]octano-1-carboxílico
Se usaron (R)-2-doro-6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (0,20 g, 0,60 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 1 y (£)-4-(3-am¡no-3-oxoprop-1-en-1-¡l)b¡ddo[2.2.2]odano-1-carbox¡lato de benc¡lo (0,19 g, 0,60 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 60 de manera s¡m¡lar al ejemplo 97 para obtener el producto deseado. (Rend¡m¡ento: 45 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 88,64 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,99-6,82 (m, 4H), 4,36-4,24 (m, 1H), 4,05-3,87 (m, 3H), 3,77-3,65 (m, 1H), 3,60 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,47-3,35 (m, 1H), 2,27 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,17 2,05 (m, 1H), 2,01-1,85 (m, 2H), 1,81 (t, J = 7,8 Hz, 6H), 1,68-1,50 (m, 3H), 1,42 (t, J = 7,8 Hz, 6H), 1,36 (t, J = 7,0, 3H)
Ejemplo 118: ác¡do (R)-4-(2-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)b¡ddo[2.2.2]odano-1-carboxíl¡co
Se usaron (R)-2-doro-6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (0,50 g, 1,50 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 1 y 4-(2-am¡no-2-oxoet¡l)b¡ddo[2.2.2]odano-1-carbox¡lato de met¡lo (0,48 g, 1,50 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 61 de manera s¡m¡lar al ejemplo 34 para obtener el producto deseado. (Rend¡m¡ento: 47 %) 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 88,67 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,00-6,92 (m, 2H), 6,89-6,83 (m, 2H), 4,33-4,24 (m, 1H), 4,05-3,91 (m, 3H), 3,79-3,68 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,55 (dd, J = 13,3, 7,8 Hz, 1H), 3,44-3,34 (m, 1H), 2,16-2,07 (m, 1H), 2,02-1,92 (m, 1H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,85-1,75 (m, 6H), 1,67-1,56 (m, 7H), 1,36 (td, J = 6,9, 2,7 Hz, 3H)
Ejemplo 119: ác¡do (R)-4-(3-((2-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)b¡ddo[2.2.2]odano-1-carboxíl¡co
Se usaron (R)-4-doro-2-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡na (0,20 g, 0,60 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 68 y (£)-4-(3-am¡no-3-oxoprop-1-en-1-¡l)b¡ddo[2.2.2]octano-1-carbox¡lato de benc¡lo (0,19 g, 0,60 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 60 de manera s¡m¡lar al ejemplo 97 para obtener el producto deseado. (Rend¡m¡ento: 24 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 88,20 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,01-6,81 (m, 4H), 4,36-4,20 (m, 2H), 4,06-3,88 (m, 3H), 3,58 (dd, J = 12,8, 7,8 Hz, 1H), 3,50-3,39 (m, 1H), 2,29-2,17 (m, 2H), 2,11 (q, J = 4,9 Hz, 1H), 1,97-1,82 (m, 2H), 1,82-1,72 (m, 6H), 1,60-1,47 (m, 3H), 1,46-1,30 (m, 9H)
empo : c o - - - - - -etox¡p¡r¡ ¡n- -¡ ox¡ p¡per¡ ¡n- -¡ p¡raz¡n- -¡ am¡no - -oxopropil)bicido[2.2.2]octano-1-carboxílico
Se usaron (R)-2-doro-6-(3-((3-etox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (0,20 g, 0,60 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 70 y (£)-4-(3-am¡no-3-oxoprop-1-en-1-¡l)b¡ddo[2.2.2]octano-1-carbox¡lato de benc¡lo (0,19 g, 0,60 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 60 de manera s¡m¡lar al ejemplo 97 para obtener el producto deseado. (Rend¡m¡ento: 41 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 88,60 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,71 (q, J = 2,3 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,03-6,94 (m, 1H), 6,79 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H), 5,23-5,12 (m, 1H), 4,00-3,76 (m, 4H), 3,75-3,69 (m, 1H), 3,56-3,44 (m, 1H), 2,24 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,15 (qd, J = 9,2, 4,5 Hz, 1H), 2,02-1,90 (m, 2H), 1,87-1,73 (m, 6H), 1,70-1,59 (m, 1H), 1,58 1,49 (m, 2H), 1,45-1,39 (m, 6H), 1,31 (t, J = 6,8 Hz, 3H)
Ejemplo 121: ác¡do (R,£)-4-(3-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop-1-en-1-¡l)b¡ddo[2.2.2]odano-1-carboxíl¡co
Se usaron (R)-4-doro-2-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡na (0,20 g, 0,60 mmol) obten¡da en el ejemplo de preparac¡ón 68 y (£)-2-(4-(3-am¡no-3-oxoprop-1-en-1-¡l)fen¡l)-2-met¡lpropanoato de benc¡lo (0,19 g, 0,60 mmol) obten¡do en el ejemplo de preparac¡ón 65 de manera s¡m¡lar al ejemplo 97 para obtener el producto deseado. (Rend¡m¡ento: 28 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 88,23-8,17 (m, 1H), 7,69 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,35-7,26 (m, 3H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,99-6,77 (m, 4H), 4,30-4,18 (m, 2H), 4,03-3,85 (m, 3H), 3,59 (dd, J = 13,7, 8,2 Hz, 1H), 3,52-3,41 (m, 1H), 2,96 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,14-2,04 (m, 1H), 1,95-1,79 (m, 2H), 1,60-1,44 (m, 7H), 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
Ejemplo 123: ác¡do (R)-2-(4-(3-((6-(3-((3-etox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)fen¡l)-2-met¡lpropano¡co
Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-((3-etox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (0,20 g, 0,60 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 70 y (£)-2-(4-(3-amino-3-oxoprop-1-en-1-il)fen¡l)-2-met¡lpropanoato de bencilo (0,19 g, 0,60 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 65 de manera similar al ejemplo 97 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 47 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 8 8,60 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 5,0, 1,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,24-7,13 (m, 3H), 6,84 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 5,19-5,08 (m, 1H), 3,95-3,70 (m, 4H), 3,66-3,55 (m, 1H), 3,55-3,44 (m, 1H), 3,07-2,89 (m, 2H), 2,60 (dt, J = 20,4, 7,3 Hz, 2H), 2,15-2,04 (m, 1H), 2,01-1,87 (m, 2H), 1,68-1,50 (m, 7H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Ejemplo 124: ácido (R)-3-(4-(1-((2-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡rim¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-met¡l-1-oxopropan-2-¡l)fen¡l)-2,2-dimetilpropanoico
Se usaron (R)-4-cloro-2-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡na (0,10 g, 0,30 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 68 y 3-(4-(1-amino-2-met¡l-1-oxopropan-2-¡l)fenil)-2,2-d¡met¡lpropanoato de tere-butilo (0,096 g, 0,30 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 59 de manera similar al ejemplo 72 para obtener el producto deseado. (Rend¡m¡ento: 60 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 88,18 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,36-7,26 (m, 3H), 7,22-7,07 (m, 3H), 6,97-6,75 (m, 4H), 4,29 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,21-4,11 (m, 1H), 4,06-3,88 (m, 3H), 3,40 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 2,87 (dd, J = 22,4, 13,3 Hz, 2H), 2,12-2,04 (m, 1H), 1,91-1,72 (m, 2H), 1,61 (s, 6H), 1,47 (dd, J = 9,4, 3,9 Hz, 1H), 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,18 (d, J = 3,7 Hz, 6H)
Ejemplo 125: ácido (R)-3-(4-(1-((6-(3-((3-etox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-met¡l-1-oxopropan-2-il)fenil)-2,2-d¡met¡lpropano¡co
Se usaron (R)-2-doro-6-(3-((3-etox¡p¡r¡d¡n-2-il)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (0,10 g, 0,30 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 70 y 3-(4-(1-amino-2-met¡l-1-oxopropan-2-¡l)fenil)-2,2-d¡met¡lpropanoato de tere-butilo (0,095 g, 0,30 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 59 de manera similar al ejemplo 72 para obtener el producto deseado. (Rend¡m¡ento: 77 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 88,61 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,75-7,67 (m, 1H), 7,28 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,23-7,11 (m, 2H), 6,95 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,78 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 5,14-5,02 (m, 1H), 3,95 3,65 (m, 4H), 3,59-3,37 (m, 2H), 3,00-2,75 (m, 2H), 2,05 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 2,00-1,84 (m, 2H), 1,59 (dd, J = 18,3, 2,7 Hz, 7H), 1,34-1,25 (m, 3H), 1,23-1,12 (m, 6H)
Ejemplo 126: ácido (R)-3-(4-(1-((6-(3-(2-c¡clobutox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-met¡l-1-oxopropan-2-il)fenil)-2,2-d¡met¡lpropano¡co
Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-c¡clobutox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (0,080 g, 0,22 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 57 y 3-(4-(1-amino-2-met¡l-1-oxopropan-2-¡l)fenil)-2,2-d¡met¡lpropanoato de tere-butilo (0,071 g, 0,22 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 59 de manera similar al ejemplo 72 para obtener el producto deseado. (Rend¡m¡ento: 62 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 88,69 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,91-6,81 (m, 2H), 6,81-6,72 (m, 1H), 6,72-6,63 (m, 1H), 4,58-4,43 (m, 1H), 4,25-4,14 (m, 1H), 3,90 (dd, J = 13,3, 2,7 Hz, 1H), 3,67-3,54 (m, 1H), 3,43 (dd, J = 13,0, 7,5 Hz, 1H), 3,36-3,20 (m, 1H), 2,87 (dd, J = 15,1, 13,3 Hz, 2H), 2,42-2,26 (m, 2H), 2,16-2,03 (m, 3H), 1,97-1,68 (m, 3H), 1,67-1,40 (m, 8H), 1,20-1,09 (m, 6H)
Ejemplo 127: ácido (R)-3-(3-(3-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)fen¡l)-2,2-dimetilpropanoico
Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (0,10 g, 0,30 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 3-(3-(3-amino-3-oxopropil)fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropanoato de tere-butilo (0,091 g, 0,30 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 62 de manera similar al ejemplo 72 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 61 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 88,64 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,15 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,94-6,87 (m, 2H), 6,87-6,76 (m, 2H), 4,27 (td, J = 7,2, 3,5 Hz, 1H), 4,00 3,83 (m, 3H), 3,69-3,51 (m, 2H), 3,45-3,32 (m, 1H), 2,95 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,83 (s, 2H), 2,59 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,10-2,00 (m, 1H), 2,00-1,80 (m, 2H), 1,53 (td, J = 8,5, 4,3 Hz, 1H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,16 (s, 6H)
Ejemplo 128: ácido (R)-3-(3-(3-((6-(3-((3-etox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)fen¡l)-2,2-dimetilpropanoico
Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-((3-etox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (0,10 g, 0,30 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 70 y 3-(3-(3-amino-3-oxopropil)fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropanoato de tere-butilo (0,091 g, 0,30 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 62 de manera similar al ejemplo 72 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 58 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 8 8,58 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 5,0, 1,4 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,00-6,90 (m, 2H), 6,80 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 5,20-5,11 (m, 1H), 3,97 3,72 (m, 4H), 3,71-3,60 (m, 1H), 3,56-3,42 (m, 1H), 2,96 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,82 (dd, J = 19,2, 13,3 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,19-2,07 (m, 1H), 2,02-1,90 (m, 2H), 1,71-1,55 (m, 1H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,17(s, 3H), 1,14 (s, 3H)
Ejemplo 129: ácido (R)-3-(3’-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)carbamoil)-[1,1’-b¡fen¡l]-3-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co
Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (0,029 g, 0,086 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 3-(3’-(clorocarbon¡l)-[1,1’-b¡fen¡l]-3-¡l)-2,2-dimet¡lpropanoato de tere-butilo (0,034 g, 0,095 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 79 de manera similar al ejemplo 72 para obtener el producto deseado. (Rend¡m¡ento: 55 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 88,80 (s, 1H), 8,09-7,93 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 30,2, 8,2 Hz, 2H), 7,59-7,41 (m, 3H), 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,22-7,11 (1H), 7,01-6,87 (m, 1H), 6,87-6,70 (m, 3H), 4,31 (td, J = 7,1, 3,5 Hz, 1H), 4,03-3,79 (m, 3H), 3,77-3,56 (m, 2H), 3,52-3,32 (m, 1H), 2,96 (s, 2H), 2,17-2,04 (m, 1H), 2,01 1,79 (m, 2H), 1,56 (qd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,24-1,06 (m, 6H)
Ejemplo 130: ácido (R)-3-(3’-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-il)p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡lH1,1’-b¡fen¡l]-4-¡l)-2,2-dimetilpropanoico
Se usaron (R)-2-cloro-6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (0,052 g, 0,154 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 3-(3’-(dorocarbonil)-[1,1’-b¡fen¡l]-4-il)-2,2-d¡met¡lpropanoato de tere-butilo (0,060 g, 0,170 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 80 de manera similar al ejemplo 72 para obtener el producto deseado. (Rendimiento: 69 %)
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D): 88,86 (s, 1H), 8,08 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 22,0, 7,8 Hz, 2H), 7,62-7,43 (m, 3H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,03-6,89 (m, 1H), 6,88-6,72 (3H), 4,41-4,23 (m, 1H), 4,04 3,80 (m, 3H), 3,69 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 3,57-3,37 (m, 1H), 2,97 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 2,18-2,05 (m, 1H), 2,03-1,81 (m, 2H), 1,58 (qd, J = 8,4, 4,5 Hz, 1H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,26 (s, 6H)
Ejemplo experimental: Medición del efecto inhibidor contra la actividad de la enzima DGAT2
Se investigó el efecto inhibidor contra la actividad de la enzima DGAT2 realizando el siguiente experimento en los compuestos de fórmula (1) según la presente invención.
1. Preparación de vector de expresión de DGAT2
Para preparar pBacPAK9-DGAT2, que es un vector de expresión de DGAT2, se clonó el gen humano DGAT2 amplificado mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en los sitios EcoR1 y Xho1 del vector pBacPAK9 (Clontech). La secuencia de nucleótidos de los cebadores usados en la PCR era el cebador directo 5’ CTATAAATACGGATCCCGGGAATTCATGGACTACAAGGACGACGATGACAAGCTTAAGACCCTCATAGCCGCC y el cebador inverso 5’ TAAGCGGCCGCCCTGCAGGCCTCGAGTCAGTTCACCTCCAGGAC. La composición de la disolución de reacción era contener 50 ng de clon de ADNc (OriGene), 200 ^M de dATP, dCTP, dTTP, dGTP, 200 nM de cada cebador, 1 unidad de ADN polimerasa Taq (Toyobo), tampón de PCR 1x, y se ajustó el volumen final a 20 |al. Las condiciones de reacción fueron desnaturalización a 95 °C durante 5 minutos, seguido de 30 veces a 94 °C durante 20 segundos, 60 °C durante 20 segundos y 72 °C durante 90 segundos, seguido de una reacción adicional a 72 °C durante 7 minutos.
2. Expresión de DGAT2 y preparación de proteína de membrana
Se expresó proteína DGAT2 humana recombinante en células Sf-21, que son células de insecto, usando el sistema de expresión de baculovirus BacPack (Clontech). El breve procedimiento de fabricación es de la siguiente manera. En primer lugar, se transfectó el vector de expresión pBacPAK9-DGAT2 con ADN de virus BacPAK6 (digesto Bsu36I) en células sf21 usando Bacfectin para preparar un baculovirus que expresa DGAT2 recombinante. Con el baculovirus así preparado se infectaron las células Sf-21 a una MOI (multiplicidad de infección) de 10 y, después de 72 horas, se recogieron las células de insecto infectadas y se aislaron las proteínas de membrana. Para la separación de las proteínas de membrana, se disolvió el sedimento celular en una disolución de sacarosa que contenía sacarosa 250 mM, Tris 10 mM (pH 7,4) y ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) 1 mM, y luego se homogeneizó usando un homogeneizador Dounce, y se tomó el sobrenadante centrifugando a 600*g durante 15 minutos, y se centrifugó a 100.000*g durante 1 hora para descartar el sobrenadante, y se resuspendió el sedimento restante en tampón HEPES 20 mM (pH 7,4). Se dispensó la proteína de membrana que sobreexpresa DGAT2 preparada en 100 |al y se almacenó a -80 °C hasta su uso. Se cuantificó la concentración de proteína usando el kit de ensayo de proteínas BCA (Thermo Scientific).
3. Medición del efecto inhibidor contra la actividad de la enzima DGAT2
Se realizó el análisis in vitro de DGAT2 usando un dispositivo Flash Plate para fosfolípidos (PerkinElmer) basándose en el principio de SPA (ensayo de proximidad de centelleo). En primer lugar, se mezclaron compuestos con inhibición de DGAT2 diluidos en serie 5 veces desde 3 nM hasta 10 p,M (concentración final, DMSO al 1 %) en una disolución tampón que contenía 2 ^g de proteína de membrana de DGAT2 y HEPES 20 mM, MgCl220 mM, BSA 1 mg/ml, 1,2-sn-oleoilglicerol 50 p,M (Sigma), se colocó en un dispositivo Flash Plate de 96 pocillos (FlashPlate) y se hizo reaccionar a 37 °C durante 20 minutos, y luego se añadió [14C] oleoil-CoA 1 p,M (PerkinElmer, NEC651050UC) para que fuera un volumen final de 100 ^l y se hizo reaccionar adicionalmente a 37 °C durante 15 minutos. Después de completarse la reacción enzimática, se añadieron 100 |al de isopropanol, se selló la placa con una película y se agitó lentamente la placa en un agitador de placas. Al día siguiente, se midió la señal de centelleo amplificada (cpm) en un dispositivo Topcounter (Packard) para medir el grado de producción de triacilglicerol (TG) marcado con [14C] como producto de reacción. El valor medido cuando no se trató con el compuesto se usó como control positivo, y el valor medido del grupo tratado con compuesto se calculó como el % relativo para medir el efecto de inhibición del compuesto sobre la producción de TG. El valor de CI50, que es la concentración del compuesto que inhibe la producción de TG en un 50 %, se determinó tratando el valor de respuesta según la concentración de compuesto con una curva de regresión no lineal usando el software PRISM (Graphpad Inc.).
Como resultado de medir el efecto de inhibición sobre la acción de la enzima DGAT2 para el compuesto de fórmula (1), los valores específicos de CI50 de los compuestos de ejemplo individuales son tal como se muestran en la tabla 1 a continuación.
[Tabla 1]

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Compuesto de la siguiente fórmula (1), o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: [Fórmula (1)]
    A, B y E son cada uno independientemente CH o N; D es N, CH o C-halo-alquilo C1-C7; R1 es alquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C10 o halo-alquilo C1-C7; R2 es hidrógeno o alquilo C1-C7; R3 es -G-J-L; en la que G es -NH- o un enlace directo; J es alquileno C1-C7, alquenileno C2-C7, alquileno C1-C7-arileno C6-C10, alquileno C1-C7-amino-arileno C6-C10, alquileno C1-C7-ariloxileno C6-C10-alquileno C1-C7, alquileno C1-C7-cicloalquilo C3-C10, alquenileno C2-C7-cicloalquilo C3-C10, alcoxileno C1-C7-arileno C6-C10, arileno C6-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo C6-C10, aril C6-C10-alquilo C1-C7, heterocicloalquileno de 5 a 12 miembros, heterocicloalquileno de 5 a 12 miembrosarileno C6-Ci0, heterocicloalquileno de 5 a 12 miembros-heteroarileno de 5 a 12 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros; L es hidrógeno, halo, amino, nitro, carboxilo (-COOH), aminocarbonil-alquilo C1-C7, carboxi-alquilo C1-C7, carboxi-alcoxilo C1-C7, carboxi-alquil C1-C7-arilo C6-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo C6-C10, ariloxilo C6-C10, heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros o heteroarilo de 5 a 12 miembros; o R2 y R3 junto con un átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros; en la que el alquilo, alquileno, alquileno-arileno, alquenilo, alquenileno, cicloalquilo, carboxialquilo, carboxialcoxilo, alcoxialquilo, aminocarbonilo, arilo, aril-alquilo, arileno, ariloxilo, heterocicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halo, oxo, nitro, -COOH, -CH2COOH, alquilo C1-C7, alquenilo C2-C7, alcoxilo C1-C7, halo-alquilo C1-C7, alquilsulfonilo C1-C7, alquilcarbonilo C1-C7, alcoxicarbonilo C1-C7y heteroaril de 5 a 12 miembros-alquilo C1-C7; y el heterocicloalquileno, heterocicloalquilo, heteroarileno o heteroarilo incluye de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de N, O y S. Compuesto, o estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del siguiente grupo: (R)-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-3-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)urea; ((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)carbamoil)-L-fenilalanina; (R)-N-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)morfolin-4-carboxamida; (R)-N-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)pirrolidin-1-carboxamida; ácido 1-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)carbamoil)pirrolidin-3-carboxflico; (R)-N-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)benzamida; (R)-4-doro-A/-(6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)benzam¡da; (R)-A/-(6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-3-metox¡benzam¡da; (R)-A/-(6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-4-metox¡benzam¡da; (R)-A/-(6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-4-mtrobenzam¡da; ác¡do (R)-2-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)benzo¡co; ác¡do (R)-2-(4-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)feml)acét¡co; ác¡do (R)-2-(4-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)feml)-2-met¡lpropano¡co; ác¡do (R)-2-(4-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)fenox¡)-2-met¡lpropano¡co; (R)-A/-(6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-1-(met¡lsulfoml)p¡perid¡n)-4-carboxam¡da; (R)-1-acet¡l-A/-(6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)p¡perid¡n)-4-carboxam¡da; (R)-A/-(6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-1-(¡soprop¡lsulfoml)p¡pend¡n-4-carboxam¡da; (R)-A/-(6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-1-(5-et¡lp¡nm¡d¡n-2-¡l)p¡perid¡n-4-carboxam¡da; ác¡do (R)-4-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-4-oxobutano¡co; ác¡do (1R)-2-((6-((R)-3-(2-etox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)ddopentano-1-carboxíl¡co; ác¡do (R)-4-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)b¡ddo[2.2.2]octano-1-carboxíl¡co; ác¡do (R)-4-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2,2-d¡met¡l-4-oxobutano¡co; (R)-1-(6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-3,3-d¡met¡lp¡rrol¡d¡n-2,5-d¡ona; ác¡do (R)-5-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2,2-d¡met¡l-5-oxopentano¡co; ác¡do (R)-5-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3,3-d¡met¡l-5-oxopentano¡co; (R)-A/-(6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-2-(3-tnfluoromet¡l)feml)acetam¡da; (R)-2-(3,5-b¡s(trifluoromet¡l)feml)-A/-(6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)acetam¡da; (R)-A/-(6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-2-femlacetam¡da; (R)-A/-(6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-3-femlpropanam¡da; (R)-2-(3-dorofeml)-A/-(6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)acetam¡da; (R)-A/-(6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-2-met¡l-2-femlpropanam¡da; ác¡do (R)-4-(2-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)benzo¡co; ác¡do (R)-3-(2-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)benzo¡co; ác¡do (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)feml)acét¡co; (R)-2-(4-(2-am¡no-2-oxoet¡l)fen¡l-W-(6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)acetam¡da; (R)-A/-(6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-2-(4-h¡drox¡feml)acetam¡da; ác¡do (R)-4-(4-(2-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)fenox¡)butano¡co; ác¡do (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)ammo-2-oxoet¡l)fenox¡)-2-met¡lpropano¡co; ác¡do (R)-2-(4-(1-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-met¡l-1-oxopropan-2-¡l)feml)-2metilpropanoico; ácido (E)-4-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-3-oxopropil)benzoico; ácido (E,E)-4-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)pipendin-1-il)pirazin-2-il)amino)-3-oxoprop-1-en-1-il)benzoico; ácido (E,E)-4-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)pipendin-1-il)pirazin-2-il)amino)-2-metil-3-oxoprop-1-en-1-il)benzoico; ácido 4-(3-((6-((E)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-2-metil-3-oxopropil)benzoico; ácido (E)-4-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-3-oxopropil)-2-fluorobenzoico; ácido (E)-4-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-3-oxopropil)-2-metilbenzoico; ácido (R)-4-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-3-oxopropil)-2-metoxibenzoico; ácido (E)-2-cloro-4-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)pipendin-1-il)pirazin-2-il)amino)-3-oxopropil)benzoico; ácido (E)-3-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-3-oxopropil)benzoico; ácido (E)-2-(4-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-3-oxopropil)feml)acético; (E)-3-(4-(2-amino-2-oxoetil)fenil-W-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)propenamida; ácido (E)-2-(4-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-3-oxopropil)feml)-2-metilpropanoico; ácido (E)-1-(4-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-3-oxopropil)feml)ciclopropano-1-carboxílico; ácido (R)-4-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-3-oxopropil)-2,6-difluorobenzoico; ácido (E)-2,6-dicloro-4-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)pipendin-1-il)pirazin-2-il)amino)-3-oxopropil)benzoico; ácido (E)-4-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-3-oxopropil)-2,6-dimetilbenzoico; ácido (E)-1-(4-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)pipendin-1-il)pirazin-2-il)amino)-3-oxopropil)feml)piperidin-4-carboxílico; ácido (E)-1-(4-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)carbamoil-2,6-difluorofeml)piperidin-4-carboxílico; ácido (R)-2-(1-(4-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)carbamoil-2,6-difluorofeml)pipendin-4-il)acético; ácido (E)-4-(4-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)carbamoil)piperidin-1-il)benzoico; ácido (E)-2-(4-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-3-oxopropil)fenoxi)-2-metilpropanoico; ácido (E)-3-(4-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-3-oxopropil)feml)propanoico; ácido (E)-4-(4-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)carbamoil)fenoxi)benzoico; ácido (E)-3-(4-(3-((6-(E)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-2-oxoetil)fenil)-2-metilpropanoico; ácido (S)-3-(4-(3-((6-(E)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-2-oxoetil)feml)-2-metilpropanoico; ácido (E)-3-(4-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-2-oxoetil)feml)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (E)-2-(4-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pindin-2-il)amino)-2-oxoetil)feml)acético; ácido (E)-2-(4-(3-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)ureido)fenil)acético; ácido (E)-2-(4-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pindin-2-il)amino)-2-oxoetil)feml)-2-metilpropanoico; ácido (E)-2-(4-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-2-oxoetil)feml)-2-metilpropanoico; ácido (R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡nd¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)feml)-2-met¡lpropano¡co; ácido (R)-3-(4-(2-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡nd¡n-2-¡l)am¡no-2-oxoet¡l)feml)-2,2-d¡met¡lpropano¡co; ác¡do (R)-3-(4-(2-((4-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6-(trifluoromet¡l)p¡nm¡d¡n-2-¡l)am¡no-2-oxoet¡l)feml)-2,2-d¡met¡lpropano¡co; ác¡do (R)-3-(4-(1-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-met¡l-1-oxopropan-2-¡l)fen¡l)propano¡co; ác¡do (R)-3-(4-((2-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)al¡l)am¡no)feml)propano¡co; ác¡do (R)-2-(4-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)p¡perid¡n-1-¡l)p¡rim¡d¡n-5-carboxíl¡co; ác¡do 3-(3-((R)-3-((6-((R)-3-((3-etox¡p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)p¡pend¡n-1-¡l)feml-2,2-d¡met¡lpropano¡co; ác¡do (R)-3-(4-(1-((4-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡nm¡d¡n-2-¡l)am¡no)-2-met¡l-1-oxopropan-2-¡l)feml)-2,2-d¡met¡lpropano¡co; ác¡do (R)-3-(4-(1-((4-(3-((3-etox¡p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡nm¡d¡n-2-¡l)am¡no)-2-met¡l-1-oxopropan-2-¡l)fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co; ác¡do (R)-2-(4-(4-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)p¡perid¡n-1-¡l)feml)acét¡co; ác¡do (R)-2-(4-(4-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)p¡perid¡n-1-¡l)feml)-2-met¡lpropano¡co; ác¡do (R)-2-(6-(4-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)p¡perid¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-2-met¡lpropano¡co; ác¡do (R)-2-(5-(4-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)p¡perid¡n-1-¡l)-2H-tetrazol-2-¡l)acét¡co; ác¡do (R)-4-(4-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)p¡perid¡n-1-¡l)-4-oxobutano¡co; ác¡do (R)-2-(4-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)acét¡co; ác¡do 3-(3-((R)-3-((6-((R)-3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co; ác¡do (R)-1-(4-(1-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-met¡l-1-oxopropan-2-¡l)fen¡l)p¡per¡d¡n-4-carboxíl¡co; ác¡do 6-(3-((6-((R)-3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)mcotm¡co; W-(6-((R)-3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-carboxam¡da; ác¡do 6-(3-((6-((R)-3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)-3-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)mcotm¡co; ác¡do (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-¡sopropox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)feml)acét¡co; ác¡do (R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-metox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)feml)-2-met¡lpropano¡co; ác¡do (R)-2-met¡l-2-(4-(3-oxo-3-((6-(3-(2-(trifluorometox¡)fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)prop¡l)fen¡l)propano¡co; ác¡do (R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-(2-fluoroetox¡)fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)feml)-2-met¡lpropano¡co; ác¡do (R)-3-(4-(2-((6-(3-(2-(2-fluoroetox¡)fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)feml)-2,2-d¡met¡lpropano¡co; ác¡do (R)-3-(4-(2-((6-(3-(2-c¡dopropox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)feml)-2,2-d¡met¡lpropano¡co; ácido (R)-3-(4-(2-((6-(3-(2-c¡clobutox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)feml)-2,2-dimetilpropanoico; ác¡do (R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-c¡clopropox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)feml)-2-met¡lpropano¡co; ácido (R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-c¡clobutox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)feml)-2-met¡lpropano¡co; ácido (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)piraz¡n-2-¡l)am¡no-2-oxoet¡l)fenox¡)acét¡co; ácido (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-il)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoetox¡)feml)acét¡co; ácido 2-(4-(2-((6-((R)-3-(2-etox¡fenox¡)p¡peridin-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoetox¡)feml)propano¡co; ácido (R)-3-(4-(2-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)amino)-2-oxoet¡l)fenox¡-2,2-d¡met¡lpropano¡co; ácido (R)-2-(4-(2-((6-((R)-3-(2-etox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-il)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)fenox¡)propano¡co; ácido (S)-2-(4-(2-((6-((R)-3-(2-etox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-il)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)fenox¡)propano¡co; ácido (R)-2-(4-(2-((6-(3-((3-etox¡p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)p¡pendin-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)fenox¡)-2-met¡lpropano¡co; ácido (R)-2-(4-(2-((2-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡nm¡din-4-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)fenox¡)-2-met¡lpropano¡co; ácido (R)-2-(4-((4-(2-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)piraz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)fenox¡)met¡l)feml)-2-met¡lpropano¡co; ácido (R)-2-(4-(3-((6-(3-((3-etox¡p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)pipend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)ammo)-3-oxoprop¡l)fenox¡)-2-met¡lpropano¡co; ácido (R)-2-(4-(3-((2-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)pirim¡d¡n-4-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)fenox¡)-2-met¡lpropano¡co; ácido (R)-3-(4-(1-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡din-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-met¡l-1-oxopropan-2-¡l)fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co; ácido (R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)piraz¡n-2-¡l)am¡no)-2,2-d¡met¡l-3-oxoprop¡l)feml)-2-met¡lpropano¡co; ácido (R)-3-(4-(2-((2-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-il)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)feml)-2,2-d¡met¡lpropano¡co; ácido (R)-3-(4-(2-((4-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-il)p¡nm¡d¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)feml)-2,2-d¡met¡lpropano¡co; ácido (R)-3-(4-(2-((4-(3-((3-etox¡p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)p¡pend¡n-1-il)p¡nm¡d¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)feml)-2,2-d¡met¡lpropano¡co; ácido (R)-3-(4-(2-((2-(3-((3-etox¡p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)p¡pend¡n-1-il)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)feml)-2,2-d¡met¡lpropano¡co; ácido (R)-3-(4-(2-((6-(3-((3-etox¡p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)pipend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)feml)-2,2-d¡met¡lpropano¡co; ácido (R)-4-(3-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)b¡c¡clo[2.2.2]octano-1-carboxílico; ácido (R)-4-(2-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)b¡c¡clo[2.2.2]octano-1-carboxíl¡co; ácido (R)-4-(3-((2-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)b¡c¡clo[2.2.2]octano-1-carboxíl¡co; ácido (R)-4-(3-((6-(3-((3-etox¡p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)b¡c¡clo[2.2.2]octano1-carboxílico; ácido (R,E)-4-(3-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop-1-en-1-N)bicido[2.2.2]octano-1-carboxíNco; ác¡do (R)-2-(4-(3-((2-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)fen¡l)-2-met¡lpropano¡co ác¡do (R)-2-(4-(3-((6-(3-((3-etox¡p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)fen¡l)-2-met¡lpropano¡co; ác¡do (R)-3-(4-(1-((2-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-met¡M-oxopropan-2-¡l)fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co; ác¡do (R)-3-(4-(1-((6-(3-((3-etox¡p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-met¡M-oxopropan-2-¡l)fen¡l)-2.2- d¡met¡lpropano¡co; ác¡do (R)-3-(4-(1-((6-(3-(2-ddobutox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-2-met¡M-oxopropan-2-¡l)fen¡l)-2.2- d¡met¡lpropano¡co; ác¡do (R)-3-(3-(3-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co; ác¡do (R)-3-(3-(3-((6-(3-((3-etox¡p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)p¡pend¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co; ác¡do (R)-3-(3’-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)-[1,1’-b¡fen¡l]-3-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co; y ác¡do (R)-3-(3’-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)-[1,1’-b¡fen¡l]-4-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co. Compos¡c¡ón farmacéut¡ca para su uso en el tratam¡ento de enfermedades asoc¡adas con la ¡nh¡b¡c¡ón de la d¡ac¡lgl¡cerol ac¡ltransferasa 2 (DGAT2) que comprende el compuesto de fórmula (1), o un estereo¡sómero o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo, según una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 ó 2 como pr¡nc¡p¡o act¡vo, junto con un portador farmacéut¡camente aceptable. Compos¡c¡ón farmacéut¡ca para su uso según la re¡v¡nd¡cac¡ón 3, en la que la enfermedad asoc¡ada con la ¡nh¡b¡c¡ón de DGAT2 se selecc¡ona del grupo que cons¡ste en esteatos¡s hepát¡ca, esteatohepat¡t¡s no alcohól¡ca (NASH), esteatos¡s hepát¡ca no alcohól¡ca (NAFLD), d¡abetes, obes¡dad, h¡perl¡p¡dem¡a, ateroescleros¡s e h¡percolesterolem¡a.
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