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KR102528255B1 - 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2 억제제로서 유용한 신규 아미노 아릴 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2 억제제로서 유용한 신규 아미노 아릴 유도체 및 이의 용도 Download PDF

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KR102528255B1
KR102528255B1 KR1020200181253A KR20200181253A KR102528255B1 KR 102528255 B1 KR102528255 B1 KR 102528255B1 KR 1020200181253 A KR1020200181253 A KR 1020200181253A KR 20200181253 A KR20200181253 A KR 20200181253A KR 102528255 B1 KR102528255 B1 KR 102528255B1
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phenyl
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이은진
정진영
윤수영
조우영
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주식회사 엘지화학
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Abstract

본 발명은 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2(diacylglycerol acyltransferase 2, DGAT2) 억제제 활성을 나타내는 다음의 화학식 (1)로 표시되는 아미노 아릴 유도체 화합물, 이를 활성성분으로 포함하는 약제학적 조성물 및 용도에 관한 것이다:
[화학식 (1)]
Figure 112020139855311-pat00307

상기 화학식 (1)에서, A, B, D, E, R1, R2 및 R3는 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2 억제제로서 유용한 신규 아미노 아릴 유도체 및 이의 용도 {Novel Amino Aryl Derivatives and Their Use as Inhibitors against Diacylglycerol Acyltransferase 2}
본 발명은 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2(diacylglycerol acyltransferase 2, DGAT2) 억제제 활성을 나타내는 화학식 (1)로 표시되는 아미노 아릴 유도체 화합물, 이를 활성성분으로 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
경제발전에 따른 생활수준의 향상, 인스턴트 음식물의 잦은 섭취 및 육식 위주의 식생활 변화는 체내에 과다한 열량 에너지의 축적을 유발하였다. 이러한 현대인의 식생활 변화는 운동부족으로 인한 열량 에너지 소모의 감소까지 더해짐에 따라 비만증, 고지혈증, 당뇨병, 심혈관 질환, 관상동맥질환 등의 대사성 질환 유병률이 심각한 수준에 이르게 되었다. 특히, 비만은 현재 빠르게 증가하고 있는 질병 중의 하나로서 당뇨와 같은 대사성 질환의 원인이 되는 것으로 보고되고 있으며, 비만의 주원인이 되는 중성지방의 생합성 경로에 관여하는 효소들의 기능 조절을 통한 대사성 질환 치료제 개발이 주목받고 있다.
트리글리세라이드(triglycerides, TG)와 같은 중성지방은 생체 내에서 에너지원으로 저장기능에 있어서 매우 중요한 역할을 하지만, 장기나 조직에 과잉으로 축척 되면 비만, 고중성지방증, 지방간 등을 야기시켜 당뇨, 동맥경화, 대사이상 및 장기의 기능저하 등의 심각한 질병을 유발한다. 이러한 트리글리세라이드의 생합성에 있어서 결정적인 효소인 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제는 포유동물의 다양한 조직에서 발견되며, 중성지방 합성의 주경로인 글리세롤 포스페이트(glycerol phosphate) 경로의 마지막 단계에서 디아실글리세롤(diacylglycerol)의 하이드록실기에 지방 아실-코에이(fatty acyl-CoA)를 결합시켜 TG를 합성하는 효소이다. 현재 2가지 이소체(isoform)인 DGAT1 및　DGAT2가 알려져 있는데, 이들의 생화학적 기능은 유사하지만 DGAT1은 소장과 지방조직에서, 그리고　DGAT2는 간과 지방조직에서 주로 발현되는 차이점이 있으며, 이들이 속해 있는 유전자 군도 DGAT1은 ACAT 패밀리,　및 DGAT2는 MGAT 패밀리로 서로 달라 TG 생합성에 대한 역할 역시 다를 것으로 예상되었다.
동물실험을 포함한 여러 연구에서, 생체 내 TG의 생합성에　DGAT2가 주로 기여하는 것으로 나타났다.　DGAT2　녹아웃(knockout) 생쥐는 TG를 거의 합성하지 못하고 비정상적인 피부층으로 인해서 태어난 후 얼마 지나지 않아서 죽게 되는 것과는 달리, DGAT1 녹아웃 생쥐는 TG 수준이 약간만 감소하고 생쥐의 생존에는 문제가 없음을 보여준 바 있다(Stone SJ 등, 2000. Nat. Genet. 25: 87-90). 또한, 안티센스 올리고뉴클레오타이드(antisense oligonucleotide, ASO)를 이용해 지방간 동물모델에서 DGAT1 또는　DGAT2의 발현양을 감소시켜본 결과 오직　DGAT2의 양을 감소한 경우에만 지방간 증상이 완화되고 간에서의 포도당 생성률이 현저히 감소되었다(Choi CS 등. 2007. Hepatology. 45: 1366-74).
이의 기반이 되는 분자 메카니즘에 대해서는 완전히 밝혀진 바 없으나, DGAT2의 억제가 스테롤 조절 요소-결합 단백질 1c(sterol regulatory element-binding proteins 1c, SREBP1c) 및 스테아로일 CoA-데새투라제1(strearoyl CoA-desaturase 1, SCD1)을 비롯한 지질생성에 수반되는 단백질을 코딩하는 다중 유전자의 발현을 하향-조절하는 것으로 생각되었다. 동시에, 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제 1(carnitine palmitoyltransferase 1, CPT1)과 같은 유전자가 증가되는 것으로부터 산화 경로가 유도되는 것으로 생각되었다. 이러한 변화는 결국 간성 DAG 및 TAG 지질 수준의 감소, 및 이에 따른 간에서의 개선된 인슐린 반응성을 유도한다. 또한, DGAT2의 억제는 간성 VLDL TAG 분비를 억제시키고, 순환 콜레스테롤 수준을 감소시켰다. 최종적으로 혈장 아포지단백질 B(APOB) 수준이 억제되는데, 이는 새로이 합성되는 APOB 단백질의 지질화에 있어서 감소된 TAG의 공급에 기인한 것으로 생각되었다. 즉, DGAT2가 억제되는 경우 혈당 조절 및 혈장 콜레스테롤 프로파일 모두에 유익한 효과가 나타났으므로, 이는 DGAT2 억제가 대사 질환의 치료에 응용될 수 있음을 의미한다.
본 발명의 목적은 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2(diacylglycerol acyltransferase 2, DGAT2) 억제제 활성을 나타내는 화학식 (1)로 표시되는 신규한 아미노 아릴 유도체 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 아미노 아릴 유도체 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 활성성분으로 상기 아미노 아릴 유도체 화합물을 포함하는, DGAT2와 관련된 대사성 질환의 치료용 약제학적 조성물 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 활성성분으로 상기 아미노 아릴 유도체 화합물을 사용하여 종래의 화합물에 비하여 물리적, 화학적 특성을 개선함으로써 질환 동물모델에서의 효능 개선뿐만 아니라 대상의 DGAT2와 관련된 대사성 질환을 개선된 효능 및 복용 편의를 제공하며 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 하기 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체를 제공한다:
[화학식 (1)]
Figure 112020139855311-pat00001
상기 화학식 (1)에서,
A 및 D는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
B 및 E는 각각 독립적으로 CH, C-할로겐, C-할로알킬 또는 N이며;
R1은 알킬, 사이클로알킬 또는 할로알킬이고;
R2는 수소, 할로겐 또는 알킬이며;
R3는 -G-J이고;
여기서 G는 아릴, 아릴렌, 아릴렌-알킬렌, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌이고;
J는 수소, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-옥시, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴-옥시, 아릴-알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴-아미노, 카르복시알킬, 카르복시알케닐, 카르복시알킬-아릴, 카르복시알콕시-아릴, 카르복시알킬-헤테로사이클로알킬, 카르복시알케닐-헤테로사이클로알킬, 카르복시알콕시-헤테로사이클로알킬, 카르복시알킬-아미노-아릴, 카르복시알킬-아릴-옥시 또는 카르복시알킬-헤테로아릴이며;
상기 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌은 임의로 치환될 수 있으며, 치환기는 할로, -COOH, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 알킬설포닐 및 헤테로아릴-알킬로부터 선택되는 하나 이상이며;
상기 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌은 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산; 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기산; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 또한, 약제학적으로 허용되는 카복실산 염에는, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염; 라이신, 아르기닌, 구아니딘 등의 아미노산 염; 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸) 메틸아민, 디에탄올아민, 콜린, 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그의 염으로 전환될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 화합물들은 비대칭 탄소중심과 비대칭축 또는 비대칭평면을 가질 수 있으므로 E 또는 Z 이성질체, R 또는 S 이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개개의 부분입체이성질체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성질체 및 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 명세서에서는 편의상 달리 명시되지 않는 한, 화학식 (1)의 화합물은 화학식 (1)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이성질체를 모두 포함하는 의미로 사용된다.
본 명세서를 통하여 화학식 (1)의 화합물을 정의함에 있어서는 다음과 같은 치환체에 대해 정의된 개념들이 사용된다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)를 나타낸다.
용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은 직쇄형 또는 분지형 탄화수소로서, 단일결합, 이중결합 또는 삼중결합을 포함할 수 있고, C1-C10 알킬 또는 C1-C10 알킬렌, 또는 C1-C7 알킬 또는 C1-C7 알킬렌이 바람직하다. 예를 들어, 상기 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, tert-부틸, 아세틸렌, 비닐, 트리플루오로메틸 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 분지형 또는 비분지형 탄화수소로서, C2-C10 알케닐 또는 C2-C7 알케닐이 바람직하다. 예를 들어, 상기 알케닐은 비닐, 알릴, 부테닐, 이소프로페닐, 또는 이소부테닐 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "사이클로알킬"은 부분적 또는 전체적으로 포화된 단일 또는 융합환 고리형 탄화수소이며, C3-C10 사이클로알킬이 바람직하다. 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "알콕시"는 달리 정의하지 않는 한 1 내지 10개의 탄소원자를 가지는 알킬옥시를 의미한다.
용어 “아릴” 또는 “아릴렌”은 방향족 탄화수소를 의미하며, 바람직하게는 C5-C12 아릴 또는 C5-C12 아릴렌, 더 바람직하게는 C6-C10 아릴 또는 C6-C10 아릴렌이다. 예를 들어 상기 아릴은 페닐, 나프틸 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 “헤테로아릴” 또는 “헤테로아릴렌”은 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 환원자로서 포함하고, 벤조 또는 C3-C8 사이클로알킬과 융합될 수 있는 단일 또는 융합고리환을 이루는 3 내지 12원, 더 바람직하게는 5 내지 12원 방향족 탄화수소를 의미한다. 예를 들어 상기 헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 옥사디아졸릴, 이속사디아졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 퓨라닐, 벤조퓨라닐, 이미다졸릴, 티오페닐, 벤즈티아졸, 벤즈이미다졸, 퀴놀리닐, 인돌리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴, 3,4-다이하이드로아이소퀴놀릴, 티아졸로피리딜, 2,3-다이하이드로벤조퓨란, 2,3-다이하이드로티오펜, 2,3-다이하이드로인돌, 벤조[1,3]다이옥산, 크로만, 싸이오크로만, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 4H-벤조[1,3]다이옥신, 2,3-다이하이드로벤조[1,4]다이옥신, 6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 “헤테로사이클로알킬”은 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 환원자로서 포함하고 단일 또는 융합고리환을 이루는 부분적 또는 전체적으로 포화된 탄화수소를 의미하며, 3 내지 12원 또는 5 내지 12원이 바람직하다. 예를 들어, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 이미다졸리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오푸란 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
아릴-알콕시, 알킬-아릴 및 헤테로아릴-알킬 및 알킬-헤테로아릴은 상기에 정의한 아릴 또는 헤테로아릴과 알킬 또는 알콕시가 결합되어 형성한 그룹을 의미하며, 예를 들어 벤질, 메톡시페닐, 티오펜메틸, 피리미딘메틸 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 (1)에서
A 및 D는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
B 및 E는 각각 독립적으로 CH, C-할로겐, C-할로-C1-C7 알킬 또는 N이며;
R1은 C1-C7 알킬, C3-C7 사이클로알킬 또는 할로-C1-C7 알킬이고;
R2는 수소, 할로겐 또는 C1-C7 알킬이며;
R3는 -G-J이고;
여기서 G는 C6-C10 아릴, C6-C10 아릴렌, C6-C10 아릴렌-C1-C7 알킬렌, 5 내지 12원 헤테로아릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴렌이고;
J는 수소, 아미노, 아미노카르보닐, C1-C7 알콕시-C1-C7 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 사이클로알킬-옥시, 5 내지 12원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴-옥시, C6-C10 아릴-C1-C7 알콕시, 5 내지 12원 헤테로아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴-아미노, 카르복시-C1-C7 알킬, 카르복시-C2-C7 알케닐, 카르복시-C1-C7 알킬-C6-C10 아릴, 카르복시-C1-C7 알콕시-C6-C10 아릴, 카르복시-C1-C7 알킬-5 내지 12원 헤테로사이클로알킬, 카르복시-C2-C7 알케닐-5 내지 12원 헤테로사이클로알킬, 카르복시-C1-C7 알콕시-5 내지 12원 헤테로사이클로알킬, 카르복시-C1-C7 알킬-아미노-C6-C10 아릴, 카르복시-C1-C7 알킬-C6-C10 아릴-옥시 또는 카르복시-C1-C7 알킬-5 내지 12원 헤테로아릴이며;
상기 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌은 임의로 치환될 수 있으며, 치환기는 할로, -COOH, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로-C1-C7 알킬, C1-C7 알킬설포닐 및 5 내지 12원 헤테로아릴-C1-C7 알킬로부터 선택되는 1 내지 4개이며;
상기 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 (1)의 화합물 중 대표적인 것에는 하기 화합물들이 포함될 수 있으나, 이들만으로 한정되는 것은 아니다:
(R)-2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)싸이아졸-5-카복실산;
(R)-N-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)-4,5-다이메틸싸이아졸-2-아민;
(R)-N-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)싸이아졸-2-아민;
(R)-N-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)-4-페닐싸이아졸-2-아민;
(R)-N-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)벤조[d]싸이아졸-2-아민;
(R)-N-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)-6-메톡시벤조[d]싸이아졸-2-아민;
(R)-N-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)-6-(메테인설포닐)벤조[d]싸이아졸-2-아민;
(R)-N-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)-3-(1-(2-메톡시에톡시)-2-메틸프로판-2-일)아이소옥사졸-5-아민;
(R)-N-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2일)-4-페닐옥사졸-2-아민;
(R)-N-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민;
(R)-5-클로로-N-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민;
(R)-2-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)벤조[d]옥사졸-5-일)아세트산;
(R)-2-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2일)아미노)벤조[d]옥사졸-5-일)-2-메틸프로판산;
(R)-3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2일)아미노)벤조[d]옥사졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산;
(R,E)-3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)벤조[d]옥사졸-5-일)아크릴산;
(R)-3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)벤조[d]옥사졸-5-일)프로판산;
(R)-2-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)벤조[d]옥사졸-6-일)-2-메틸프로판산;
(R)-3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)벤조[d]옥사졸-6-일)프로판산;
(R)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-N-(1H-피라졸-3-일)피라진-2-아민;
(R)-2-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세트산;
(R)-3-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-3-(3-(6-((4-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-N-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)피라진-2-아민;
(R)-N-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-N-페닐피라진-2-아민;
(R)-N-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)페닐)메테인설폰아마이드;
(R)-2-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)페닐)-N-(피리딘-4-일메틸)아세트아마이드;
(R)-2-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산;
(R)-2-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산;
(R)-2-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산;
(R)-3-(3'-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-N-(피리딘-2-일)피라진-2-아민;
(R)-6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)니코틴산;
(R)-2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)아이소니코틴산;
(R)-2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)니코틴산;
(R)-2-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-4-일)-2-메틸프로판산;
(R)-2-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-3-일)아세트산;
(R,E)-3-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-3-일)아크릴산;
(R)-3-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-3-일)프로판산;
(R)-3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-4-일)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-N-(5-페닐피리딘-2-일)피라진-2-아민;
(R)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-N-(4-페닐피리딘-2-일)피라진-2-아민;
(R)-2-(3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-4-일)페닐)-2-메틸프로판산;
(R)-2-(3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-4-일)페닐)-2-메틸프로판산;
(R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-3-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-4-일)페닐)프로판산;
(R)-3-(3-(5-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-3-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-3-(3-(5-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-2-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-3-일)페닐)-2-메틸프로판산;
(R)-2-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)-2-메틸프로판산;
(R)-3-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로판산;
1-(6-((6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복실산;
1-(6-((6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-카복실산;
1-(6-((6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-3- 카복실산;
(R)-1-(6-((6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-3- 카복실산;
(R)-1-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-4- 카복실산;
(R)-2-(1-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아세트산;
(R)-2-(1-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-2-메틸프로판산;
2-(((S)-1-(6-((6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)아세트산;
(R)-2-(3-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2-메틸프로판산;
(R)-2-(4-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2-메틸프로판산;
(R)-2-(4-(6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2-메틸프로판산;
(R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-3-(3-(6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-3-(3-(6-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-3-(3-(6-((4-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-3-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-3-(3-(6-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-3-(3-(6-((4-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-3-(4-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-(4-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)글라이신;
(R)-(4-(6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)글라이신;
(R)-(4-(6-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)글라이신;
(R)-(4-(6-((4-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)글라이신;
(R)-2-((4-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)아미노)-2-메틸프로판산;
(R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-3-(3-(6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-2-(3-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페녹시)-2-메틸프로판산;
(R)-2-(3-(6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페녹시)-2-메틸프로판산;
(R)-2-(4-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페녹시)-2-메틸프로판산;
(R)-2-(4-(6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페녹시)-2-메틸프로판산;
(R)-2-(3-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)-4-플루오로페녹시)-2-메틸프로판산;
(R)-2-(3-(6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)-4-플루오로페녹시)-2-메틸프로판산;
(R)-3-(4-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-3-((6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)벤조산;
(R)-3-((6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)벤조산;
(R)-4-((6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)벤조산;
(R)-4-((6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)벤조산;
(R)-2-(3-((6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)페닐)-2-메틸프로판산;
(R)-2-(3-((6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)페닐)-2-메틸프로판산;
(R)-2-(4-((6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)페닐)-2-메틸프로판산;
(R)-2-(4-((6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)페닐)-2-메틸프로판산;
(R)-2-(3-((6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)페닐)아세트산;
(R)-2-(3-((6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)페닐)아세트산;
(R)-2-(4-((6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)페닐)아세트산;
(R)-2-(4-((6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)페닐)아세트산;
(R)-4-(((6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)메틸)벤조산;
(R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-3-(3-(6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-플루오로피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-3-(3-(6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-플루오로피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-2-(3-(6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)페녹시)-2-메틸프로판산;
(R)-2-(3-(6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-플루오로피리딘-2-일)페녹시)-2-메틸프로판산;
(R)-3-(3-(6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-3-(3-(6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-2-(4-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)-2-메틸프로판산;
(R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-메틸피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피라진-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-N-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)피리미딘-2-아민;
(R)-2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-5-카복실산;
(R)-2-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)피리미딘-4-일)-2-메틸프로판산;
(R)-2-(2-((4-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)피리미딘-4-일)-2-메틸프로판산;
(2-((6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-L-프롤린;
1-(2-((6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-카복실산;
1-(2-((6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸피롤리딘-3-카복실산;
1-(2-((6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복실산;
(R)-1-(2-((6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복실산;
1-(2-((6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸피페리딘-3-카복실산;
(R)-1-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복실산;
5-(2-((6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실산;
(R)-2-(1-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)아세트산;
(R)-2-(1-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)-2-메틸프로판산;
(R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)아세트산;
2-((S)-1-(2-((6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)아세트산;
(E)-3-((S)-1-(2-((6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)아크릴산;
3-((S)-1-(2-((6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)프로판산;
2-(((S)-1-(2-((6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)옥시)아세트산;
2-(((R)-1-(2-((6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)옥시)아세트산;
2-(((R)-1-(2-((6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)옥시)-2-메틸프로판산;
(R)-4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)사이클로헥세인-1-카복실산;
(1R,4r)-4-((2-((6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)사이클로헥세인-1-카복실산;
(1R,4r)-4-((2-((6-((R)-3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)사이클로헥세인-1-카복실산;
(1S,4s)-4-((2-((6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)사이클로헥세인-1-카복실산;
(1S,4s)-4-((2-((6-((R)-3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)사이클로헥세인-1-카복실산;
(R)-6-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피콜린산;
(R)-2-(3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)아세트산;
(R)-2-(3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)-2-메틸프로판산;
(R)-2-(3-(2-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)-2-메틸프로판산;
(R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)-2-메틸프로판산;
(R)-2-(4-(2-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)-2-메틸프로판산;
(R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;
(R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-3-(3-(2-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-3-(3-(2-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-3-(3-(2-((4-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)아세트산;
(R)-2-(4-(2-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)아세트산;
(R)-3-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-3-(4-(2-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-3-(4-(2-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-3-(4-(2-((4-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-3-(4-(2-((4-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-2-(3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페녹시)-2-메틸프로판산;
(R)-2-(3-(2-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페녹시)-2-메틸프로판산;
(R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페녹시)-2-메틸프로판산;
(R)-2-((4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)아미노)-2-메틸프로판산;
(R)-2-(4-((2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아세트산;
(R)-2-(4-((2-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)아세트산;
(R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-3-(3-(2-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-3-(3-(2-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-2-(3-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-2-일)페닐)-2-메틸프로판산;
(R)-2-(4-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-2-일)페닐)-2-메틸프로판산;
(R)-3-(3-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-3-(3-(4-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-3-(4-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-3-(4-(4-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-2-(3-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-2-일)페녹시)-2-메틸프로판산;
(R)-2-(3-(4-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-2-일)페녹시)-2-메틸프로판산;
(R)-2-(3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페녹시)-2-메틸프로판산;
(R)-2-(4-(6-((6-(3-(2-에톡시-4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페녹시)-2-메틸프로판산;
(R)-2-(4-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-2-일)페녹시)-2-메틸프로판산; 및
(R)-2-(4-(4-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-2-일)페녹시)-2-메틸프로판산.
본 명세서에서 사용된 용어와 약어들은 달리 정의되지 않는 한 그 본래의 의미를 갖는다.
본 발명은 또한 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 이하에서는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 화학식 (1) 화합물의 제조방법을 예시적인 반응식에 기초하여 설명한다. 그러나, 본 발명이 속한 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 화학식 (1)의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 화학식 (1)의 화합물을 제조할 수 있으며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 본 명세서에 기재되거나 선행기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여 화학식 (1)의 화합물을 제조할 수 있으며, 이는 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 이해되고, 화학식 (1) 화합물의 제조방법이 하기 설명된 것으로 제한되는 것은 아니다.
화학식 (1)의 화합물은 하기 반응식 1의 방법에 따라 화합물 (2)에 치환된 아민기를 직접 도입하여 제조하거나 화합물 (2)에 보호된 아민을 도입하고 보호기를 제거한 후 만들어진 화합물 (3)에 팔라듐 촉매를 이용한 교차 커플링 반응을 통하여 원하는 화학식 (1)의 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112020139855311-pat00002
화합물 (2)는 하기 반응식 2의 방법에 따라 tert-뷰틸-3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트를 출발물질로 하여 제조할 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112020139855311-pat00003
또한, 화합물 (3)은 하기 반응식 3의 방법에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112020139855311-pat00004
또한, 다이옥사보롤란 핵심 중간체와 다양한 종류의 클로로 아릴 화합물의 교차 커플링 반응을 통해 얻어진 화합물에 아미노기를 도입하여 아미노 아릴 중간체들을 합성하였다. 일례로 메틸 2-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트는 하기 반응식 4의 방법에 따라 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로파노에이트를 출발 물질로 하여 제조할 수 있다.
[반응식 4]
Figure 112020139855311-pat00005
본 명세서의 제조방법에서 특별히 설명되지 않은 화합물은 그 자체로 공지된 화합물이거나, 공지 화합물로부터 공지의 합성법 또는 이와 유사한 방법으로 용이하게 합성할 수 있는 화합물이다.
상기 방법을 통해 얻어진 화학식 (1)의 화합물은 반응 생성물로부터 재결정화, 이온영동법, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 또는 이온교환수지 크로마토그래피 등과 같은 여러 방법에 의해 분리 또는 정제될 수 있다.
상기 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물, 그의 제조를 위한 출발물질 또는 중간체 등은 다양한 방법에 의해 합성될 수 있으며, 이러한 방법들은 화학식 (1)의 화합물의 제조와 관련하여 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물은 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2(DGAT2) 저해 효과를 갖는다. 이에 따라 본 발명은 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체와 함께 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 DGAT2 관련된 질환의 치료용 약제학적 조성물을 제공한다. 또한, 생체 내에서 목적한 바에 따라 화학식 (1)의 화합물로 전환되는 다양한 형태의 전구약물(prodrug)들도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물로 치료할 수 있는 DGAT2 관련된 질환은 예를 들면, 지방간, 비알코올성 지방간염(NASH), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 당뇨병, 비만, 고지혈증, 죽상(아테롬성) 동맥경화증 및 고콜레스테롤혈증 이루어지는 군으로부터 선택되는 것일 수 있으나, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 "약제학적 조성물(pharmaceutical composition)"은 본 발명에 따른 활성 화합물에 추가하여 담체, 희석제, 부형제 등과 같은 다른 화학 성분들을 포함할 수 있다. 따라서, 상기 약제학적 조성물에는 필요에 따라 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합이 포함될 수 있다. 약제학적 조성물은 생물체 내로 활성 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 “담체(carrier)”란 세포 또는 조직 내로 화합물의 투입을 용이하게 하는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 디메틸설폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직 내로 많은 유기 화합물의 투입을 용이하게 하는 통상의 담체이다.
본 명세서에서 “희석제(diluent)”란 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 완충액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 완충액은 인체 용액의 염 형태를 모방하고 있는 포스페이트 완충 식염수이다. 완충제 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 완충 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형시키는 일은 드물다.
본 명세서에서 “약제학적으로 허용되는(pharmaceutically acceptable)”이란, 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 성질을 의미한다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 다양한 약제학적 투여 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 경우, 유효 성분, 구체적으로 화학식 (1)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체를, 제조하고자 하는 제형에 따라 선택될 수 있는 다양한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제, 경구용 제제 등으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지된 제약용 담체와 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제화되어 단위 용량 형태 또는 다용량 용기에 내입될 수 있다. 제제의 형태는 오일 또는 수성 매질 중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태일 수 있으며, 통상의 분산제, 현탁제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한, 예를 들어, 사용 전에 무균, 발열물질이 제거된 물에 녹여 사용하는 건조 분말의 형태일 수도 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약 기제를 이용하여 좌약형으로 제제화될 수도 있다. 경구 투여용 고체투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장용피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명의 화합물을 수크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로써 제조할 수 있다.
필요에 따라, 본 발명에 따른 화합물 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물은 기타의 약제, 예를 들어, 다른 대사질환 치료제와 조합하여 투여할 수 있다.
본 발명의 화학식 (1)의 화합물의 투여량은 환자의 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따라 결정된다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 0.3 내지 500 ㎎ 범위가 통상적이다. 성인에게 근육 내 또는 정맥 내 투여 시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 1 내지 300 ㎎의 전체 투여량이면 충분할 것이나, 일부 환자의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수 있다.
본 명세서에서 “치료”란 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질병의 진행을 중단, 지연 또는 완화시키는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 (1)로 표시되는 신규한 아미노 아릴 유도체 화합물은 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2(DGAT2)를 억제함으로써 DGAT2와 관련된 대사성 질환의 예방, 개선 또는 치료를 위해 유용하게 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화학식 (1)로 표시되는 신규한 아미노 아릴 유도체 화합물은 증가된 친유성(lipophilicity) 및 간선택성(liver selectivity)을 보임으로써 간에서의 노출 증가를 통한 효능 개선뿐만 아니라, 질환 동물모델 및 임상에서 반감기가 상대적으로 길어져 환자들의 복용 편의의 장점을 기대할 수 있다.
이하 제조예 및 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 단, 이들 실시예는 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
하기 실시예에서, M은 몰 농도를 의미하고, N은 노르말 농도를 의미한다. 또한 본 명세서의 반응식, 제조예 및 실시예에서 사용되는 약어와 용어의 설명은 다음과 같다:
DCM: 다이클로로메테인
DIPEA: 다이아이소프로필에틸아민
DME: 다이메톡시에테인
DMF: N,N-다이메틸포름아마이드
HCl: 염산
Pd/C: 팔라듐/차콜
TEA: 트라이에틸아민
TFA: 트라이플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로퓨란
제조예 1: ( R )-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진
Figure 112020139855311-pat00006
단계 1: tert -뷰틸-( R )-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-카복실레이트
(S)-tert-뷰틸-3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (30.0 g, 149 mmol), 2-에톡시페놀 (20.6 g, 149 mmol), 트라이페닐포스핀 (43.8 g, 167 mmol)을 톨루엔 500 ml에 녹이고 상온에서 교반하였다. 이 반응물에 다이에틸아조다이카복실레이트 (30.4 ml)를 톨루엔 50 ml에 희석하여 천천히 적가하였다. 상온에서 15 시간 교반 후 여과하고 다이에틸에테르 300 ml로 씻어준 후 3 N 수산화나트륨 용액 100 ml로 씻고 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시키고 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트:헥세인 = 1:6)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 47%)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D): δ 6.89-6.95 (m, 4H), 4.07 (m, 3H), 3.9 (bs, 1H), 3.66 (bs, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.07 (bs, 1H), 1.76-1.83 (m, 2H), 1.45 (m+s, 3H)
단계 2: ( R )-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘 염산염
단계 1에서 수득한 tert-뷰틸-(R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-카복실레이트 (10.0 g, 31.1 mmol)을 다이클로로메테인 100 ml에 녹이고 상온에서 4 M 염산 용액을 적가하였다. 4 시간 동안 실온에서 교반한 후 반응이 완결되었음을 TLC 실험으로 확인하였고 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트로 묽힌 후 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어준 후 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시키고 감압 증류를 통해 얻은 crude 화합물을 추가 정제 과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
m/z (M+H)+ calculated for C13H19NO2: 221, found 222
단계 3: ( R )-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진
단계 2에서 수득한 (R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘 염산염과 2,6-다이클로로피라진 (5.10 g, 34.2 mmol), 트라이에틸아민 (13 ml, 93 mmol)을 에탄올 100 ml에 혼합하여 상온에서 교반하였다. 24 시간 동안 실온에서 교반한 후 TLC 실험을 통해 반응이 완결되었음을 확인하고 감압 하에서 유기 용매를 제거한 후, 에틸 아세테이트에 녹여 소금물로 씻어 주었다. 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시키고 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트:헥세인 = 1:3)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 91%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.93 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.04-6.93 (m, 2H), 6.92-6.80 (m, 2H), 4.35-4.24 (m, 1H), 4.07-3.89 (m, 3H), 3.82-3.68 (m, 1H), 3.67-3.46 (m, 2H), 2.09 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.93 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 1.68-1.58 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
제조예 2: ( R )-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-아민
Figure 112020139855311-pat00007
단계 1: tert -뷰틸 ( R )-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)카바메이트
제조예 1에서 얻은 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (1.41 g, 4.22 mmol), tert-뷰틸 카바메이트 (0.55 g, 4.65 mmol), 세슘 카보네이트 (3.44 g, 10.56 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔틴 (220 mg, 0.38 mmol)과 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (232 mg, 0.25 mmol)을 1,4-다이옥세인 50 ml에 녹인 후 교반 상태에서 질소 버블링을 통해 용존 산소를 제거한 후 밀폐 용기 내에서 외부 공기 유입을 차단시켰다. 반응물은 110℃에서 5 시간 동안 교반한 후 상온으로 냉각시켰다. 셀라이트 패드를 통해 여과하고 감압 하에서 유기 용매를 제거한 후, 에틸 아세테이트에 녹여 소금물로 씻어 주었다. 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시키고 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트:헥세인 = 3:1)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 89%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.40 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.96 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.91-6.77 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 4.48-4.15 (m, 1H), 4.14-3.85 (m, 3H), 3.84-3.69 (m, 1H), 3.52-3.41 (1H), 3.40-3.23 (m, 1H), 2.11 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.88 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 1.57 (dt, J = 13.4, 4.0 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
단계 2: ( R )-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-아민
단계 1에서 수득한 tert-뷰틸 (R)-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)카바메이트를 다이클로로메테인 10 ml에 녹여 교반하면서 트리플루오로아세트산 2 ml을 적가하였다. TLC로 반응이 완결되었음을 확인 후 감압 하에서 유기 용매를 제거하고 에틸 아세테이트로 묽힌 후 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어주었다. 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시키고 감압 하에서 유기 용매를 제거하여 crude 생성물을 얻었고 더 이상의 정제 작업 없이 다음 반응을 진행하였다.
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.49 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.90-7.05 (m, 3H), 3.80-4.25 (m, 7H), 3.25 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.75-1.98 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.43 (t, 3H), 1.27 (m, 1H)
제조예 3: ( R )-2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진
Figure 112020139855311-pat00008
단계 1: 2-클로로-3-에톡시피리딘
2-클로로피리딘-3-올 (10.0 g, 77 mmol), 아이오도에테인 (14.45 g, 93 mmol), 포타슘 카보네이트 (21.34 g, 154 mmol)을 DMF 77 mL에 넣고 상온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 필터하고 물을 가한 뒤에 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물과 소금물로 씻어 준 뒤에 마그네슘 설페이트로 유기층을 건조시키고 감압 하에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 99%)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.96 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
단계 2: tert -뷰틸 ( R )-3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트
소듐 하이드라이드 (3.38 g, 84 mmol)를 무수의 DMF 96 mL에 넣고, tert-뷰틸 (R)-3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (17.00 g, 84 mmol)를 추가로 넣었다. 온도를 60℃로 올려 1 시간 동안 교반하고, 단계 1에서 수득한 2-클로로-3-에톡시피리딘 (12.1 g, 77 mmol)을 넣은 뒤에 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가한 뒤에 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물과 소금물로 씻어 준 뒤에 마그네슘 설페이트로 유기층을 건조시키고 감압 하에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 75%)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.68 (td, J = 3.2, 1.7 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.82-6.72 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 100.2 Hz, 4H), 2.16-1.96 (m, 1H), 1.96-1.70 (m, 2H), 1.68-1.50 (m, 1H), 1.50-1.27 (m, 12H)
단계 3: ( R )-2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진
단계 2에서 얻은 tert-뷰틸 (R)-3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (31.5 g, 98 mmol)를 제조예 1의 단계 2와 유사한 방법을 사용하여 얻은 (R)-3-에톡시-2-(피페리딘-3-일옥시)피리딘 염산염 (30 g, 116 mmol)과 2,6-다이클로로피라진 (19 g, 128 mmol)을 제조예 1의 단계 3과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다. (수율 80%)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.96 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 5.24 (td, J = 7.0, 3.4 Hz, 1H), 4.05-3.83 (m, 3H), 3.83-3.70 (m, 2H), 3.67-3.53 (m, 1H), 2.22-2.09 (m, 1H), 2.07-1.93 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 1H), 1.35-1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
제조예 4: ( R )-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리딘
Figure 112020139855311-pat00009
제조예 1의 단계 2에서 얻은 (R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘 염산염 (10 g, 45.2 mmol)과 2,6-다이클로로피리딘 (11.37 g, 77 mmol)을 제조예 1의 단계 3과 유사한 방법을 사용하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 41%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.44-7.29 (m, 1H), 7.17-7.05 (m, 1H), 6.94-6.86 (m, 3H), 6.73-6.49 (m, 1H), 6.49-6.32 (m, 1H), 4.30-4.17 (m, 2H), 4.04-3.96 (m, 2H), 3.95-3.78 (m, 1H), 3.35-3.18 (m, 2H), 2.22-2.07 (m, 1H), 1.97-1.75 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 1H), 1.40 (q, J = 6.9 Hz, 3H)
제조예 5: (( R )-4-클로로-2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘
Figure 112020139855311-pat00010
제조예 1의 단계 1에서 수득한 tert-부틸-(R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (15.0 g, 46.7 mmol)와 2,4-다이클로로피리미딘 (13.9 g, 93 mmol)을 이용하여 제조예 1 (단계 2, 단계 3)과 유사한 방법으로 합성하였다. (수율 19%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.11 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.45 (d, 1H), 4.44 (dd, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.40 (t, 3H)
제조예 6: ( R )-2-클로로-4-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘
Figure 112020139855311-pat00011
제조예 1의 단계 1에서 수득한 tert-부틸-(R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (15.0 g, 46.7 mmol)와 2,4-다이클로로피리미딘 (13.9 g, 93 mmol)을 이용하여 제조예 1 (단계 2, 단계 3)과 유사한 방법으로 합성하였다. (수율 72%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.97 (d, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 6.32 (d, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.01 (m, 3H), 3.71 (m, 3H), 2.01 (m, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.38 (t, 3H)
제조예 7: ( R )-2-클로로-4-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피리미딘
Figure 112020139855311-pat00012
제조예 3의 단계 3에서 수득한 (R)-3-에톡시-2-(피페리딘-3-일옥시)피리딘 염산염 (5.90 g, 22.80 mmol)과 2,4-다이클로로피리미딘 (3.74 g, 25.08 mmol)을 제조예 1의 단계 3와 유사한 방법을 사용하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 26%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.91 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.82 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.05-3.59 (m, 6H), 2.25-1.90 (m, 3H), 1.76-1.57 (m, 1H), 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
제조예 8: ( R )-2-클로로-4-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리미딘
Figure 112020139855311-pat00013
제조예 1의 단계 2에서 합성한 (R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘 염산염 (4 g, 18.08 mmol)과 2,4-다이클로로-5-플루오로피리미딘 (7.54 g, 45.2 mmol)을 이용하여 제조예 1의 단계 3과 유사한 방법으로 합성하였다. (수율 81%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D): δ 7.96-7.83 (m, 1H), 7.09-6.83 (m, 4H), 4.44-4.31 (m, 1H), 4.11 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.08-3.95 (m, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.82 (dd, J = 24.6, 7.5 Hz, 2H), 2.15-1.95 (m, 3H), 1.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 1.40 (q, J = 6.9 Hz, 3H)
제조예 9: ( R )-4-클로로-2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘
Figure 112020139855311-pat00014
제조예 1의 단계 2에서 합성한 (R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘 염산염 (1 g, 4.52 mmol)과 2,4-다이클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘 (2.45 g, 11.3 mmol)을 이용하여 제조예 1의 단계 3과 유사한 방법으로 합성하였다. (수율 38%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.37 (d, J = 21.0 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.87 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.28 (td, J = 6.6, 3.4 Hz, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.06-3.89 (m, 4H), 3.89-3.72 (1H), 2.16-1.88 (m, 3H), 1.67 (s, 1H), 1.62-1.48 (m, 1H), 1.48-1.30 (m, 3H)
제조예 10: ( R )-2-클로로-4-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘
Figure 112020139855311-pat00015
제조예 1의 단계 2에서 합성한 (R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘 염산염 (1 g, 4.52 mmol)과 2,4-다이클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘 (2.45 g, 11.3 mmol)을 이용하여 제조예 1의 단계 3과 유사한 방법으로 합성하였다. (수율 28%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.36 (s, 1H), 7.12-7.01 (m, 1H), 7.01-6.91 (m, 1H), 6.90-6.78 (m, 2H), 4.32 (td, J = 7.5, 3.7 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 13.5, 3.0 Hz, 1H), 4.01 (td, J = 7.3, 6.3 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 13.5, 5.7 Hz, 1H), 3.68-3.47 (m, 2H), 2.19-1.84 (m, 4H), 1.71-1.57 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
제조예 11: 4-페닐피리딘-2-아민
Figure 112020139855311-pat00016
페닐보론산 (0.14 g, 1.16 mmol), 4-브로모피리딘-2-아민 (0.2 g, 1.16 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐 다이클로로메테인 부가물 (0.09 g, 0.12 mmol)을 1,2-다이메톡시에테인 3 ml에 녹이고 1 M의 포화 탄산수소나트륨 수용액 (3.47 ml, 3.47 mmol)을 적가한 후 90℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 상온으로 식힌 후 셀라이트 패드로 여과하고 다이클로로메테인으로 씻어준 후 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시키고 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 (Biotage 40 M 컬럼)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 97%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.25 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.00-7.77 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.04-6.78 (m, 1H), 6.42 (q, J = 2.6 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H)
제조예 12: 메틸 2-(6-아미노피리딘)아세테이트
Figure 112020139855311-pat00017
단계 1: 2-(6-클로로피리딘-3-일)아세토나이트릴
에탄올 20 ml에 2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 (5.0 g, 30.9 mmol)을 녹이고 0℃에서 시안화 칼륨 (2.21 g, 33.9 mmol)을 물 9 ml에 녹여 적가하였다. 이 반응물을 2 시간 동안 환류 교반 시킨 후 상온에서 18시간 동안 교반시켰다. 다이클로로메테인 500 ml에 묽히고 소금물로 씻어준 후 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시키고 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 (다이클로로메테인:헥세인 = 7:3)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 83%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77-7.60 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.87-3.63 (2H)
단계 2: 메틸 2-(6-클로로피리딘-3-일)아세테이트
단계 1에서 수득한 2-(6-클로로피리딘-3-일)아세토나이트릴 (3.92 g, 25.7 mmol)을 5 ml의 진한 염산에 녹이고 80℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 얼음물에 쏟은 후 다이클로로메테인 500 ml로 추출하고 소금물로 씻어준 후 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시키고 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트:헥세인 = 1:1)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 90%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.9, 2.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.61 (s, 2H)
단계 3: 메틸 2-(6-아미노피리딘)아세테이트
단계 2에서 수득한 메틸 2-(6-클로로피리딘-3-일)아세테이트 (2.0 g, 10.8 mmol)와 tert-뷰틸 카바메이트 (3.8 g, 32.3 mmol)를 이용하여 제조예 2 (단계 1, 단계 2)와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 26.8%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.9, 2.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.47 (s, 2H)
제조예 13: 메틸 ( E )-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴레이트
Figure 112020139855311-pat00018
2-아미노-5-브로모피리딘 (2.70 g, 15.61 mmol), 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트 (0.16 g, 0.70 mmol), 트리스(o-톨릴)포스핀 (0.48 g, 1.56 mmol), TEA (2.61 ml, 18.73 mmol)을 30 ml DMF에 녹이고 메틸 아크릴레이트 (1.48 g, 17.17 mmol)를 첨가하고 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종결시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물과 소금물로 씻어준 후 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시키고 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 (DCM/EA/MeOH = 4:1:0 to 2:1:0 to 2:1:0.1)으로 정제하여 원하는 생성물을 노란색 고체로 얻었다. (수율 83 %)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74-7.63 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.78 (s, 3H)
제조예 14: 메틸 2-(4-아미노페닐)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00019
단계 1: 메틸 2-(4-나이트로페닐)아세테이트
농축된 황산 (34 ml, 0.64 mol) 을 물 34 ml에 녹이고, 4-나이트로페닐아세토나이트릴 (11.8 g, 73 mmol)을 첨가하였다. 이 반응물을 30분 동안 환류교반 시킨 후 34 ml의 물로 희석하고 무색의 결정형 고체가 생성될 때까지 0℃로 냉각시켰다. 고체는 여과 후에, 잔여 산을 제거하기 위해 얼음물로 씻어주고 건조하였다. 그 고체를 0℃에서 THF/다이아조메테인으로 처리하였다. 실리카겔 컬럼으로 정제하여 원하는 생성물을 얻을 수 있었다. (수율 56%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.71 (s, 3H)
단계 2: 메틸 2-메틸-2-(4-나이트로페닐)프로판오에이트
50mL의 DMF에 수소화 나트륨 (60% in oil, 1.47 g, 37 mmol)을 넣은 현탁액에 단계 1에서 얻은 메틸 2-(4-나이트로페닐)아세테이트 (3.25 g, 16.7 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응액을 15분 간 교반시킨 후 아이오도메테인 (4.2 ml, 6.6 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 5분 간 교반시킨 후 상온에서 12시간 동안 교반하고, 1 N 염산 수용액 1 ml로 반응을 종결시키고 에틸 아세테이트 (30 x 2 mL)로 추출하였다. 유기층은 물과 소금물을 이용하여 씻어주고 마그네슘 설페이트로 건조한 다음 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 (에틸아세테이트:헥세인 = 1:3) 하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 57%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.61 (s, 6H)
단계 3: 메틸 2-(4-아미노페닐)-2-메틸프로판오에이트
단계 2에서 얻은 메틸 2-메틸-2-(4-나이트로페닐) 프로판오에이트 (2.11 g, 9.45 mmol)를 메탄올에 녹이고 팔라듐-챠콜 (20 mg, 1.89 mmol) 을 넣어 주고 수소 조건 하에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 셀라이트 필터하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 95%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 1.52 (d, J = 0.9 Hz, 6H)
제조예 15: 메틸 2-(3-아미노페닐)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00020
2-(3-나이트로페닐)아세트산 (4 g, 22.08 mmol)을 이용하여 제조예 14에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (3 단계 수율 30%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.15-7.03 (m, 1H), 6.78-6.67 (m, 1H), 6.67-6.59 (1H), 6.58-6.51 (m, 1H), 3.65 (q, J = 14.9 Hz, 3H), 1.61-1.45 (m, 6H)
제조예 16: 메틸 2-(2-아미노벤조[ d ]옥사졸-5-일)아세테이트
Figure 112020139855311-pat00021
2-(4-하이드록시페닐)아세트산 (20 g, 131 mmol)을 이용하여 제조예 18 (단계 1, 단계 2, 단계 3, 단계 5, 단계 6)에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (5 단계 수율 48%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.27 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.67 (s, 2H)
제조예 17: 메틸 2-(2-아미노벤조[ d ]옥사졸-5-일)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00022
2-(4-하이드록시페닐)아세트산 (20 g, 131 mmol)을 이용하여 제조예 18 (단계 1, 단계 2, 단계 3, 단계 4, 단계 5, 단계 6)에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (6 단계 수율 43%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 1.61 (s, 6H)
제조예 18: 메틸 2-(2-아미노벤조[ d ]옥사졸-6-일)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00023
단계 1: 2-(3-하이드록시-4-나이트로페닐)아세트산
2-(3-하이드록시페닐)아세트산 (2 g, 13.15 mmol)과 70% 질산 4 ml을 상온에서 30 분 동안 교반하였다. TLC로 반응이 완결된 것을 확인 후 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트 (2 Ⅹ 20 ml)로 추출 후 소금물 (20 ml)로 씻고 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시킨 후 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 추가적인 컬럼 없이 다음 반응을 진행하였다.
m/z (M+H)+ calculated for C8H7NO5: 198, found 198
단계 2: 메틸 2-(3-하이드록시-4-나이트로페닐)아세테이트
단계 1에서 얻은 2-(3-하이드록시-4-나이트로페닐)아세트산 (2.59 g, 13.14 mmol)과 황산 0.245 ml을 메탄올 50 ml에 녹이고 70℃에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC로 반응이 완결된 것을 확인 후 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트 (2 Ⅹ 20 ml)로 추출 후 소금물 (20 ml)로 씻고 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시킨 후 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트:헥세인 = 1:9)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 26.8%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 10.57 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.65 (s, 2H)
단계 3: 메틸 2-(3-(벤질옥시)-4-나이트로페닐)아세테이트
단계 2에서 얻은 메틸 2-(3-하이드록시-4-나이트로페닐)아세테이트 (0.744 g, 3.52 mmol)과 벤질 브로마이드 0.461 ml, 포타슘 카보네이트 (1.315 g, 9.52 mmol)를 DMF 30 ml에 녹이고 상온에서 15시간 동안 교반하였다. TLC로 반응이 완결된 것을 확인 후 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트 (2 Ⅹ 20 ml)로 추출 후 소금물 (20 ml)로 씻고 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시킨 후 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트:헥세인 = 1:9)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 30.1%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.90-7.73 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 16.5, 9.1 Hz, 2H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.12-7.04 (m, 1H), 6.93 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 5.28-5.18 (m, 2H), 3.71-3.66 (m, 3H), 3.66-3.59 (m, 2H)
단계 4: 메틸 2-(3-(벤질옥시)-4-나이트로페닐)-2-메틸프로파노에이트
소듐 하이드라이드 (0.076 g, 3.19 mmol)를 질소 존재하에서 DMF 10.6 ml에 녹이고 단계 3에서 얻은 메틸 2-(3-(벤질옥시)-4-나이트로페닐)아세테이트 (0.32 g, 1.062 mmol)을 DMF에 녹여 천천히 적가한 후 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. 이어 메틸 아이오다이드 0.166 ml를 첨가하고 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC로 반응이 완결된 것을 확인 후 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트 (2 Ⅹ 20 ml)로 추출 후 소금물 (20 ml)로 씻고 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시킨 후 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트:헥세인 = 1:9)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 85%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.69-3.58 (m, 3H), 1.58-1.53 (m, 6H)
단계 5: 메틸 2-(4-아미노-3-하이드록시페닐)-2-메틸프로파노에이트
단계 4에서 얻은 메틸 2-(3-(벤질옥시)-4-나이트로페닐)-2-메틸프로파노에이트 (0.297 g, 0.902 mmol)를 이용하여 제조예 94의 단계 3에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 89%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 6.78-6.65 (m, 3H), 3.76-3.60 (m, 3H), 1.49 (d, J = 15.1 Hz, 6H)
단계 6: 메틸 2-(2-아미노벤조[ d ]옥사졸-6-일)-2-메틸프로파노에이트
단계 5에서 얻은 메틸 2-(4-아미노-3-하이드록시페닐)-2-메틸프로파노에이트 (0.167 g, 0.798 mmol)와 사이아노젠브로마이드 (0.423 g, 3.99 mmol)를 메탄올 5.7 ml, 물 5.7 ml에 녹이고 상온에서 6 시간 동안 교반하였다. TLC로 반응이 완결된 것을 확인 후 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트 (2 Ⅹ 20 ml)로 추출 후 소금물 (20 ml)로 씻고 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시킨 후 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 추가적인 정제 과정 없이 다음 반응을 진행하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.29-7.26 (m, 1H), 7.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.66-3.61 (m, 3H), 1.64-1.55 (m, 6H)
제조예 19: 메틸 2-(6-아미노피리딘-3-일)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00024
단계 1: 메틸 2-(6-클로로피리딘-3-일)아세테이트
0℃에서 메탄올 48.6 ml에 아세틸 클로라이드를 적가한 후 15 분간 교반하였다. 2-(6-클로로피리딘-3-일)아세트산 (2.50 g, 14.6 mmol)을 투입 후 100℃에서 5 시간 동안 교반하고 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트로 묽히고 소금물로 씻어준 후 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시키고 감압 하에서 유기 용매를 제거하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 96%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.62 (s, 2H)
단계 2: 메틸 2-(6-클로로피리딘-3-일)-2-메틸프로파노에이트
소듐 하이드라이드 (60%, 0.948 g, 23.7 mmol)가 풀어져 있는 DMF를 0℃로 내린 후 단계 1에서 합성한 메틸 2-(6-클로로피리딘-3-일)아세테이트를 투입하였다. 0℃에서 15 분간 교반 후 아이오도메테인 (2.70 ml, 43.1 mmol)을 적가하였다. 0℃에서 추가적으로 5 분간 교반한 후 상온에서 15 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 씻어준 후 1 N 염산 용액으로 씻고 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시키고 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트:헥세인)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 59%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.61 (s, 6H)
단계 3: 메틸 2-(6-(( tert -뷰톡시카보닐)아미노)피리딘-3-일)-2-메틸프로파노에이트
단계 2에서 합성한 메틸 2-(6-클로로피리딘-3-일)-2-메틸프로파노에이트 (0.47 g, 2.2 mmol), tert-뷰틸 카바메이트 (0.77 g, 6.6 mmol), 세슘 카보네이트 (1.08 g, 3.30 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔틴 (255 mg, 0.440 mmol)과 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (201 mg, 0.220 mmol)을 1,4-다이옥세인 11.0 ml에 녹인 후 교반 상태에서 질소 버블링을 통해 용존 산소를 제거한 후 밀폐 용기 내에서 외부 공기 유입을 차단시켰다. 반응물은 140℃에서 15 시간 동안 교반한 후 상온으로 냉각시켰다. 셀라이트 패드를 통해 여과하고 감압 하에서 유기 용매를 제거한 후, 에틸 아세테이트에 녹여 소금물로 씻어 주었다. 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시키고 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트:헥세인)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 26%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.95-7.79 (1H), 7.63 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.47-7.36 (1H), 3.65 (s, 3H), 1.66-1.58 (6H), 1.52 (s, 9H)
단계 4: 메틸 2-(6-아미노피리딘-3-일)-2-메틸프로파노에이트
단계 3에서 합성한 메틸 2-(6-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)피리딘-3-일)-2-메틸프로파노에이트 (169 mg, 0.574 mmol)를 DCM 3.00 ml에 녹인 후 4 N 염산 다이옥세인 용액을 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후 감압 하에 유기 용매를 제거하고 나서, 중성화시켜 에틸 아세테이트로 추출하여 실리카겔 컬럼 (DCM:메탄올)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 71%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.81-7.62 (m, 2H), 7.43 (s, 2H), 7.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 1.55 (s, 6H)
제조예 20: 에틸 2-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00025
단계 1: 다이에틸 2-(2-클로로피리미딘-4-일)-말로네이트
다이에틸 말로네이트 (15.8 g, 99.0 mmol)가 녹아있는 THF 300 ml에 0℃ 하 소듐 하이드라이드 (60%, 7.89 g, 197 mmol)를 투입하였다. 동일 온도에서 30 분간 교반 후 2,4-다이클로로피리미딘 (9.80 g, 65.8 mmol)을 투입하여 90℃로 3 시간 동안 환류 교반 시켰다. 반응 용액에 포화된 염화 암모늄 수용액을 가해 반응을 종결하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시키고 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트:헥세인)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 96%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.66 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.37-4.17 (m, 4H), 1.29 (q, J = 7.0 Hz, 6H)
단계 2: 에틸 2-(2-클로로피리미딘-4일)아세테이트
단계 1에서 합성한 다이에틸 2-(2-클로로피리미딘-4-일)-말로네이트 (17.3 g, 63.4 mmol)와 소듐 에톡사이드 (20%, 6.48 g, 19.0 mmol)를 에탄올 150 ml에 녹여 3 시간 동안 환류 교반하였다. 1 N 염산 수용액으로 pH 7로 맞춰 에틸 아세테이트로 추출 후 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시키고 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트:헥세인)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 68%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.31-4.12 (2H), 3.83 (s, 2H), 1.38-1.19 (m, 3H)
단계 3: 에틸 2-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸프로파노에이트
단계 2에서 합성한 에틸 2-(2-클로로피리미딘-4일)아세테이트 (5.70 g, 28.4 mmol)를 이용하여 제조예 19 (단계 2, 단계 3, 단계 4)와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (3 단계 수율 36%)
m/z (M+H)+ calculated for C10H16N3O2: 210, found 21
제조예 21: 메틸 3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00026
단계 1: 메틸 3-(4-하이드록시페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
인듐(Ⅲ) 브로마이드 (0.41 g, 1.16 mmol)와 다이메킬케텐 트라이메틸실릴 메틸 아세탈 (6.08 g, 34.9 mmol)을 다이클로로메테인에 녹여 준 후 1-(벤질옥시)-4-(브로모메틸)벤젠 (6.44 g, 23.2 mmol)을 서서히 가해 주었다. 상온에서 2 시간 교반해 준 후 반응 용액을 포화 소듐 바이카보네이트 수용액에 부어주었다. 혼합액을 에틸 아세테이트로 추출 후 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시킨 다음 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트:헥세인 = 1:3)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 60%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.75-6.68 (2H), 4.86-4.71 (1H), 3.65 (s, 3H), 2.78 (s, 2H), 1.20-1.13 (m, 6H)
단계 2: 메틸 3-(4-하이드록시-3-나이트로페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
단계 1에서 합성한 메틸 3-(4-하이드록시페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (2.9 g, 13.9 mmol)를 아세트산에 녹인 후 0℃로 내려 주고 질산 (70%, 1.02 ml, 16.01 mmol)을 서서히 넣어 준 후 반응 온도를 1 시간 동안 상온으로 서서히 올려 주어 교반해 주었다. 반응 완결 후 에틸 아세테이트로 추출 후 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시킨 후 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트:헥세인 = 1:3)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 56%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 10.47 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 15.1 Hz, 3H), 2.82 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 1.20 (s, 6H)
단계 3: 메틸 3-(3-아미노-4-하이드록시페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
단계 2에서 제조한 메틸 3-(4-하이드록시-3-나이트로페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (1.97 g, 7.78 mmol)를 메탄올에 녹이고 Pd/C (207 mg, 0.19 mmol)를 넣어 준 후 수소 풍선을 연결하여 상온에서 4 시간 교반해 주었다. 반응 완결 후 셀라이트 필터하여 원하는 화합물을 합성하였다. (수율 98%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 6.84 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.62-6.54 (1H), 5.44 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.65 (s, 2H), 1.12 (d, J = 7.8 Hz, 6H)
단계 4: 메틸 3-(2-아미노벤조[ d ]옥사졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트
단계 3에서 합성한 메틸 3-(3-아미노-4-하이드록시페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (1.7 g, 7.61 mmol)를 메탄올에 녹이고 5℃로 내려준 후 10 ml의 물에 녹인 사이아노젠브로마이드 (3.1 ml, 9.14 mmol)을 세게 교반 해주는 상태에서 서서히 넣어 주었다. 상온에서 2 시간 교반한 다음 소듐 바이카보네이트 (640 mg, 7.61 mmol)을 1 시간에 걸쳐 넣어 주어 반응 용액의 pH를 6.5에서 7.0으로 맞춰 준 후 추가적으로 1 시간 동안 상온에서 교반해 주었다. 생성된 고체를 필터 해 주고 차가운 물로 씻어 준 후 에탄올에서 재결정을 통해 원하는 화합물을 얻었다. (수율 65%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.90 (s, 2H), 1.17 (d, J = 13.3 Hz, 6H)
제조예 22: 메틸 ( E )-3-(2-아미노벤조[ d ]옥사졸-5-일)아크릴레이트
Figure 112020139855311-pat00027
단계 1: 메틸 ( E )-3-(4-하이드록시-3-나이트로페닐)아크릴레이트
소듐 하이드라이드 (2.154 g, 90 mmol)를 질소 존재 하에서 DMF 6 ml에 녹이고 메틸-2-(다이에톡시포스포릴)아세테이트 (11.32 g, 53.9 mmol)를 THF에 녹여 천천히 적가한 후 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. 이어 4-하이드록시-3-나이트로벤즈알데하이드 (3 g, 17.95 mmol)를 첨가하고 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC로 반응이 완결된 것을 확인 후 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트 (2 Ⅹ 20 ml)로 추출 후 소금물 (20 ml)로 씻고 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시킨 후 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 추가적인 정제과정 없이 다음 반응을 진행하였다.
단계 2: 메틸 ( E )-3-(3-아미노-4-하이드록시페닐)아크릴레이트
단계 1에서 합성한 메틸 (E)-3-(4-하이드록시-3-나이트로페닐)아크릴레이트 (4 g, 17.92 mmol)와 철 (3.5 g, 62.7 mmol), 아세트산 3.08 ml를 에탄올 60 ml에 녹이고 75℃에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC로 반응이 완결된 것을 확인 후 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트 (2 Ⅹ 30 ml)로 추출 후 소금물 (20 ml)로 씻고 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시킨 후 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트:헥세인 = 1:9)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 20%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 7.59-7.42 (m, 1H), 7.07-6.88 (m, 1H), 6.88-6.74 (m, 1H), 6.73-6.58 (m, 1H), 6.29-6.10 (m, 1H), 3.82-3.63 (m, 3H), 3.35-3.21 (m, 2H)
단계 3: 메틸 ( E )-3-(2-아미노벤조[ d ]옥사졸-5-일)아크릴레이트
단계 2에서 합성한 메틸 (E)-3-(3-아미노-4-하이드록시페닐)아크릴레이트 (0.7 g, 3.62 mmol)를 이용하여 제조예 18의 단계 6에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 67%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 7.82-7.58 (m, 1H), 7.55-7.38 (m, 1H), 7.36-7.19 (m, 2H), 6.53-6.35 (m, 1H), 3.86-3.62 (3H)
제조예 23: 메틸 3-(2-아미노벤조[ d ]옥사졸-5-일)프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00028
단계 1: 메틸 3-(3-아미노-4-하이드록시페닐)프로파노에이트
제조예 22의 단계 1에서 얻은 메틸 (E)-3-(4-하이드록시-3-나이트로페닐)아크릴레이트 (5.34 g, 23.93 mmol)를 이용하여 제조예 94의 단계 3에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. 추가적인 정제과정 없이 다음 반응을 진행하였다.
단계 2: 메틸 3-(2-아미노벤조[ d ]옥사졸-5-일)프로파노에이트
단계 1에서 합성한 메틸 3-(3-아미노-4-하이드록시페닐)프로파노에이트 (4.67 g, 23.92 mmol)를 이용하여 제조예 18의 단계 6에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 40%)
m/z (M+H)+ calculated for C11H13N2O3: 221, found 221
제조예 24: 메틸 3-(2-아미노벤조[ d ]옥사졸-6-일)프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00029
단계 1: 메틸 3-(4-아미노-3-하이드록시페닐)프로파노에이트
3-하이드록시-4-나이트로벤즈알데하이드 (1.8 g, 10.77 mmol)을 이용하여 제조예 22 (단계 1), 제조예 94 (단계 3)에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (2 단계 수율 36%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 6.74-6.57 (m, 1H), 6.57-6.50 (m, 1H), 6.50-6.35 (m, 1H), 3.65-3.49 (m, 3H), 2.82-2.59 (m, 2H), 2.59-2.39 (2H)
단계 2: 메틸 3-(2-아미노벤조[ d ]옥사졸-6-일)프로파노에이트
단계 1에서 합성한 메틸 3-(4-아미노-3-하이드록시페닐)프로파노에이트 (0.75 g, 3.87mmol)를 이용하여 제조예 18 (단계 6)에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 51.7%)
m/z (M+H)+ calculated for C11H13N2O3: 221, found 221
제조예 25: 4-페닐옥사졸-2-아민
Figure 112020139855311-pat00030
2-브로모-1-페닐에테인-1-원 (0.100 g, 0.502 mmol)을 아세토나이트릴 (5.02 ml)에 녹이고 상온에서 교반하며 유레아 (0.302 g, 5.02 mmol)을 넣어주었다. 80℃에서 16 시간 교반 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다 (수율 19.8%)
1H-NMR (500MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.74-7.55 (m, 2H), 7.55-7.44 (m, 1H), 7.44-7.34 (m, 2H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 42.1 Hz, 2H)
제조예 26: 메틸 2-(4-(2-아미노피리딘-4-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00031
단계 1: 메틸 2-메틸-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥소포롤레인-2-일)페닐)프로파노에이트
메틸 2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로파노에이트(1 g, 3.89 mmol)와 비스(피나콜라토)디보론 (1.481 g, 5.83 mmol)을 톨루엔 (19.45 ml)에 녹여 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐 다이클로로메테인 복합체 (0.159 g, 0.194 mmol)와 포타슘 아세테이트 (1.527 g, 15.56 mmol)를 넣어 주었다. 110℃에서 16 시간 동안 환류 교반하였다. 셀라이트 패드를 통해 여과하고 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 72%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 1.55 (d, J = 13.7 Hz, 7H), 1.32 (s, 12H)
단계 2: 메틸 2-(4-(2-아미노피리딘-4-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트
단계 1에서 수득한 메틸 2-메틸-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥소포롤레인-2-일)페닐)프로파노에이트 (0.851 g, 2.80 mmol)와 4-브로모피리딘-2-아민 (0.484 g, 2.80 mmol)을 이용하여 제조예 11에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다 (수율 100%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.10 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44-7.38 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 5.5, 1.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 4.46 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.60 (s, 6H)
제조예 27: 메틸 2-(3-(2-아미노피리딘-4-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00032
메틸 2-(3-브로모페닐)-2-메틸프로파노에이트(1 g, 3.89 mmol)를 이용하여 제조예 26에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다 (2 단계 수율 90%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.15 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50-7.39 (m, 3H), 6.89 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.65 (s, 6H)
제조예 28: 에틸 1-(2-아미노피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복실레이트
Figure 112020139855311-pat00033
단계 1: 에틸 1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복실레이트
2,4-다이클로로피리미딘 (0.1 g, 0.671 mmol)을 에탄올 (6.71ml)에 녹인 다음 에틸 피페리딘-4-카복실레이트 (0.124 ml, 0.806 mmol)와 TEA (0.187 ml, 1.343 mmol)를 넣어주었다. 85℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거한 후 에틸 아세테이트에 녹여 물로 씻어 주었다. 실리카겔 컬럼으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 80%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 8.05 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.22-4.16 (2H), 3.22-3.06 (2H), 2.63 (tt, J = 10.6, 4.1 Hz, 1H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.86-1.67 (2H), 1.29 (td, J = 7.2, 4.5 Hz, 3H)
단계 2: 에틸 1-(2-(( tert -뷰톡시카보닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복실레이트
단계 1에서 수득한 에틸 1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복실레이트 (1.43 g, 5.30 mmol)와 tert-뷰틸 카바메이트 (0.683 g, 5.83 mmol)를 이용하여 제조예 2의 단계 1에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다 (수율 37%)
1H-NMR (500MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.88 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.04-5.92 (1H), 4.76-4.70 (1H), 4.26 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 4.22-4.09 (m, 2H), 3.09-2.93 (m, 2H), 2.66-2.50 (m, 1H), 1.98 (dd, J = 13.6, 3.8 Hz, 2H), 1.82-1.68 (2H), 1.64 (s, 9H), 1.31-1.22 (m, 3H)
단계 3: 에틸 1-(2-아미노피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복실레이트
단계 2에서 수득한 에틸 1-(2-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복실레이트 (0.480 g, 1.370 mmol)를 DCM (12.3 ml)에 녹인 다음 DCM에 녹인 트라이플루오로아세트산 (1.37 ml)을 넣고 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거한 후 DCM에 녹여 물로 씻어 주었다. 실리카겔 컬럼으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 100%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 10.02-9.49 (1H), 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.90-4.54 (1H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.00-3.77 (1H), 3.28 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 2.74-2.62 (m, 1H), 2.07 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.91-1.69 (2H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
제조예 29: 에틸 1-(6-아미노피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트
Figure 112020139855311-pat00034
단계 1: 에틸 1-(6-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트
2,6-다이클로로피리딘 (0.565 g, 3.82 mmol)을 에탄올 (6.71ml)에 녹인 다음 에틸 피페리딘-4-카복실레이트 (0.500 g, 3.18 mmol)와 DIPEA (1.11 ml, 6.36 mmol)를 넣어주었다. 100℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종결시킨 후 다이에틸 이써에 녹여 물로 씻어 주었다. 실리카겔 컬럼으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 53%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.38-4.04 (m, 4H), 3.13-2.91 (m, 2H), 2.55 (tt, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H), 2.01 (dd, J = 13.4, 3.4 Hz, 2H), 1.88-1.68 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
단계 2: 에틸 1-(6-아미노피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트
단계 1에서 수득한 에틸 1-(6-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트를 이용하여 제조예 28 (단계 2, 단계 3)에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (2 단계 수율 36%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.49 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 5.95 (dd, J = 8.4, 5.0 Hz, 2H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.69-2.54 (m, 1H), 2.08 (dd, J = 13.9, 3.5 Hz, 2H), 1.98-1.79 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
제조예 30: 에틸 ( R )-1-(2-아미노피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복실레이트
Figure 112020139855311-pat00035
에틸 (R)-피페리딘-3-카복실레이트 (0.621 ml, 4.03 mmol)를 이용하여 제조예 28에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (3 단계 수율 6%)
1H-NMR (500MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.68 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.49-6.21 (1H), 6.07 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.01 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.43-3.30 (1H), 3.30-3.16 (1H), 2.63-2.47 (m, 1H), 2.19-2.03 (m, 1H), 1.91-1.76 (m, 2H), 1.65-1.46 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
제조예 31: 에틸 ( R )-1-(6-아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-카복실레이트
Figure 112020139855311-pat00036
에틸 (R)-피페리딘-3-카복실레이트 (0.500 g, 3.18 mmol)를 이용하여 제조예 29에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (3 단계 수율 37%)
1H-NMR (500MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.49 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 5.95 (dd, J = 8.4, 5.0 Hz, 2H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.69-2.54 (m, 1H), 2.08 (dd, J = 13.9, 3.5 Hz, 2H), 1.98-1.79 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
제조예 32: 에틸 2-(1-(2-아미노피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)아세테이트
Figure 112020139855311-pat00037
단계 1: 에틸 2-(1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)아세테이트
제조예 36의 단계 3에서 얻은 에틸 2-(피페리딘-4-일)아세테이트 (0.315 g, 1.84 mmol)와 2,6-다이클로로피리미딘 (2.023 mmol), 트라이에틸아민 0.77 ml을 이용하여 제조예 36의 단계 4에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 86%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.90-7.72 (m, 1H), 6.34-6.17 (m, 1H), 4.65-4.02 (m, 2H), 3.98 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94-2.62 (m, 2H), 2.21-2.04 (m, 2H), 2.04-1.81 (m, 1H), 1.81-1.55 (m, 2H), 1.23-0.93 (m, 5H)
단계 2: 에틸 2-(1-(2-아미노피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)아세테이트
단계 1에서 합성한 에틸 2-(1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)아세테이트 (0.45 g, 1.586 mmol)를 이용하여 제조예 19 (단계 3, 단계 4)에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (2 단계 수율 61%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.92-7.74 (m, 1H), 5.93 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.88-4.57 (2H), 4.32 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.00-2.71 (m, 2H), 2.41-2.11 (m, 2H), 2.06 (qt, J = 11.2, 3.8 Hz, 1H), 1.87-1.63 (m, 2H), 1.37-1.04 (m, 5H)
제조예 33: 메틸 2-(1-(2-아미노피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00038
단계 1: 메틸 2-(1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)-2-메틸프로파노에이트
제조예 34의 단계 4에서 얻은 메틸 2-메틸-2-(피페리딘-4-일)프로파노에이트 (0.26 g, 1.403 mmol)와 2,4-다이클로로피리미딘 (0.23 g, 1.544 mmol)을 이용하여 제조예 36의 단계 4에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 81%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.13-7.81 (m, 1H), 6.44-6.26 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.72-3.52 (m, 3H), 2.82 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 2.32-1.74 (m, 2H), 1.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 1.43-1.16 (m, 2H), 1.16-0.91 (m, 6H)
단계 2: 메틸 2-(1-(2-아미노피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)-2-메틸프로파노에이트
단계 1에서 얻은 메틸 2-(1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)-2-메틸프로파노에이트 (0.344g, 1.155 mmol)를 이용하여 제조예 19 (단계 3, 단계 4)에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (2 단계 수율 59%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.92-7.67 (m, 1H), 5.96-5.77 (m, 1H), 4.83 (d, J = 43.0 Hz, 2H), 4.50-4.27 (m, 2H), 3.72-3.58 (m, 3H), 2.81-2.59 (m, 2H), 1.93-1.70 (m, 1H), 1.68-1.42 (m, 2H), 1.31-1.15 (m, 2H), 1.15-0.96 (m, 6H)
제조예 34: 메틸 2-(1-(6-아미노피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00039
단계 1: tert -뷰틸 4-(2-메톡시-2-옥소에틸리딘)피페리딘-1-카복실레이트
메틸 2-(트라이페닐-λ5-포스파닐리덴)아세테이트 (15.6 g, 46.7 mmol)와 tert-뷰틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (5 g, 25.09 mmol)를 톨루엔 50 ml에 녹이고 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 사라짐을 TLC로 확인 후 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트 (2 Ⅹ 30 ml)로 추출 후 소금물 (20 ml)로 씻어주고 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시킨 후 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트:헥세인 = 1:9)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 94%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 5.70 (s, 1H), 3.74-3.63 (3H), 3.56-3.38 (m, 4H), 2.92 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.36-2.20 (m, 2H), 1.51-1.37 (m, 9H)
단계 2: tert -뷰틸 4-(2-메톡시-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트
단계 1에서 수득한 tert-뷰틸 4-(2-메톡시-2-옥소에틸리딘)피페리딘-1-카복실레이트 (1 g, 3.92 mmol)를 이용하여 제조예 94의 단계 3에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 99%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 4.20-3.96 (m, 2H), 3.75-3.64 (m, 3H), 2.73 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.30-2.21 (2H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.70 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.51-1.41 (m, 9H), 1.17 (qd, J = 12.3, 4.2 Hz, 2H)
단계 3: tert -뷰틸 4-(1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)피페리딘-1-카복실레이트
다이아이소프로필아민 1.67 ml을 질소 존재하에서 THF 7.5 ml에 녹이고 0℃에서 n-뷰틸리튬 4.66 ml을 천천히 적가한 후 30 분 동안 교반하였다. 이어 단계 2에서 합성한 tert-뷰틸 4-(2-메톡시-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트 (1 g, 3.89 mmol)를 질소 존재 하에서 THF 5 ml에 녹여 천천히 적가하고 30 분 동안 교반하였다. 이 후 메틸 아이오다이드 1.22 ml를 첨가하고 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 한 번 더 반복하고 상온에서 4 시간 교반한 후 TLC로 반응이 완결된 것을 확인하였다. 암모늄 클로라이드로 반응을 종결하고 에틸 아세테이트 (2 Ⅹ 20 ml)로 추출 후 소금물 (10 ml)로 씻어주고 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시킨 후 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트:헥세인 = 1:9)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 68%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.70 (q, J = 4.1 Hz, 3H), 2.66 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.77-1.67 (m, 1H), 1.66-1.59 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.31-1.18 (m, 2H), 1.18-1.08 (m, 6H)
단계 4: 메틸 2-메틸-2-(피페리딘-4-일)프로파노에이트
단계 3에서 합성한 tert-뷰틸 4-(1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (0.35 g, 1.226 mmol)를 이용하여 제조예 36의 단계 3에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 99%)
m/z (M+H)+ calculated for C10H20NO2: 186, found 186
단계 5: 메틸 2-(1-(6-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-2-메틸프로파노에이트
단계 4에서 합성한 메틸 2-메틸-2-(피페리딘-4-일)프로파노에이트 (0.227 g, 1.225 mmol)를 이용하여 제조예 36의 단계 4에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 42%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.48-7.29 (m, 1H), 6.60-6.48 (1H), 6.48-6.37 (1H), 4.44-4.23 (m, 2H), 3.73-3.54 (m, 3H), 2.83-2.62 (m, 2H), 1.90-1.71 (m, 1H), 1.71-1.47 (m, 2H), 1.47-1.19 (m, 2H), 1.19-1.05 (m, 6H)
단계 6: 메틸 2-(1-(6-아미노피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-2-메틸프로파노에이트
단계 5에서 합성한 메틸 2-(1-(6-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-2-메틸프로파노에이트 (0.16 g, 0.539 mmol)를 이용하여 제조예 19 (단계 3, 단계 4)에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (2 단계 수율 43%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.30-7.17 (m, 1H), 6.07-5.91 (m, 1H), 5.91-5.73 (m, 1H), 4.29 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 18.8 Hz, 2H), 3.66 (dd, J = 15.8, 14.9 Hz, 3H), 2.75-2.50 (2H), 1.85-1.70 (m, 1H), 1.61-1.43 (m, 2H), 1.43-1.26 (m, 2H), 1.18-1.04 (m, 6H)
제조예 35: 에틸 2-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)피페라진-1-일)아세테이트
Figure 112020139855311-pat00040
단계 1: tert -뷰틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트
2,4-다이클로로피리미딘 (0.200 g, 1.343 mmol)을 DCM (6.71ml) 에 녹인 다음 tert-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트 (0.300 g, 1.611 mmol)와 DIPEA (0.586 ml, 3.36 mmol)를 넣어주었다. 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거한 후 에틸 아세테이트에 녹여 물로 씻어 주었다. 실리카겔 컬럼으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 83%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.06 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.71-3.59 (3H), 3.57-3.45 (m, 4H), 1.52-1.43 (9H)
단계 2: 2-클로로-4-(피페라진-1-일)피리미딘 염산염
단계 1에서 수득한 tert-뷰틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (0.332 g, 1.11 mmol)를 이용하여 제조예 28의 단계 3에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다 (수율 100%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.25 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.1, 1.1 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.40 (t, J = 5.3 Hz, 4H)
단계 3: 에틸 2-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-일)아세테이트
단계 2에서 수득한 2-클로로-4-(피페라진-1-일)피리미딘 염산염 (0.095 g, 0.404 mmol)을 아세토나이트릴 (4 ml)에 녹인 다음 에틸 2-브로모아세테이트 (0.067 ml, 0.606 mmol)와 탄산 칼륨 (0.168 g, 1.212 mmol)을 넣어주었다. 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거한 후 에틸 아세테이트에 녹여 물로 씻어 주었다. 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시키고 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 33%)
1H-NMR (500MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.04 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 4H), 3.27 (s, 2H), 2.67 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
단계 4: 에틸 2-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)피페라진-1-일)아세테이트
단계 3에서 수득한 에틸 2-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-일)아세테이트 (0.038 g, 133 mmol)을 이용하여 제조예 2에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다 (2 단계 수율 33%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.84 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.24 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.31-1.23 (m, 3H)
제조예 36: 에틸 2-(1-(6-아미노피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아세테이트
Figure 112020139855311-pat00041
단계 1: tert -뷰틸 4-(2-에톡시-2-옥소에틸리딘)피페리딘-1-카복실레이트
에틸 2-(다이에톡시포스포릴)아세테이트 (6.75 g, 30.1 mmol)를 질소 존재하에서 THF 40 ml에 녹이고 0℃에서 소듐 하이드라이드 (1.204 g, 50.2 mmol)를 첨가한 후 tert-뷰틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (5 g, 25.09 mmol)를 THF 10 ml에 녹여 천천히 적가하였다. 상온에서 15 시간 동안 교반하고 출발 물질이 사라짐을 TLC로 확인하였다. 암모늄 클로라이드로 반응을 종결하고 에틸 아세테이트 (2 × 30 ml)로 추출 후 소금물 (20 ml)로 씻어주고 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시킨 후 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트:헥세인 = 1:9)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 25%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 5.51 (s, 1H), 4.19-4.01 (m, 2H), 3.95-3.78 (m, 2H), 3.56-3.43 (m, 2H), 3.08-2.91 (2H), 2.07 (d, J = 38.4 Hz, 2H), 1.55-1.36 (9H), 1.31-1.18 (m, 3H)
단계 2: tert -뷰틸 4-(2-에톡시-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트
단계 1에서 수득한 tert-뷰틸 4-(2-에톡시-2-옥소에틸리딘)피페리딘-1-카복실레이트 (0.6 g, 2.228 mmol)를 이용하여 제조예 94의 단계 3에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 99%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 4.26-3.90 (m, 4H), 2.84-2.58 (m, 2H), 2.21 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.01-1.78 (m, 1H), 1.73-1.59 (2H), 1.48-1.39 (m, 9H), 1.32-1.19 (m, 3H), 1.19-1.02 (m, 2H)
단계 3: 에틸 2-(피페리딘-4-일)아세테이트
단계 2에서 수득한 tert-뷰틸 4-(2-에톡시-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트 (0.6 g, 2.248 mmol)를 다이클로로메테인 10 ml에 녹이고 4.0 M 염산 용액 (1,4-다이옥세인) 2.76 ml을 적가하여 상온에서 15 시간 동안 교반하였다. 1 N 수산화나트륨 수용액으로 반응을 종결하고 에틸 아세테이트 (2 × 15 ml)로 추출 후 소금물 (10 ml)로 씻어 주고 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시킨 후 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트:헥세인 = 1:9)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 99%)
m/z (M+H)+ calculated for C9H18NO2: 172, found 172
단계 4: 에틸 2-(1-(6-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아세테이트
단계 3에서 수득한 에틸 2-(피페리딘-4-일)아세테이트 (0.385 g, 2.247 mmol)와 2,6-다이클로로피리딘 (0.399 g, 2.7 mmol), DIPEA 0.982 ml를 DMF 8 ml에 녹이고 100℃에서 15 시간 동안 교반하였다. TLC로 반응이 완결된 것을 확인 후 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트 (2 × 15 ml)로 추출 후 소금물 (20 ml)로 씻고 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시킨 후 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트:헥세인 = 1:9)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 35%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.38-4.23 (2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.88 (td, J = 12.7, 2.3 Hz, 2H), 2.36-2.19 (m, 2H), 2.17-1.98 (m, 1H), 1.88-1.75 (2H), 1.37-1.19 (m, 5H)
단계 5: 에틸 2-(1-(6-아미노피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아세테이트
단계 4에서 수득한 에틸 2-(1-(6-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아세테이트 (0.22 g, 0.778 mmol)를 이용하여 제조예 19 (단계 3, 단계 4)에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (2 단계 수율 69%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 7.30 (s, 1H), 6.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.33-4.22 (2H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.02 (tt, J = 11.3, 3.8 Hz, 1H), 1.80 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.41-1.21 (m, 5H)
제조예 37: 메틸 (2-아미노피리미딘-4-일)- L -프롤리네이트
Figure 112020139855311-pat00042
메틸 L-프롤리네이트 염산염 (0.267 g, 1.611 mmol)을 이용하여 제조예 28에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (3 단계 수율 40%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.88 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.03-5.72 (1H), 4.70 (s, 2H), 4.65-4.41 (1H), 3.88-3.70 (3H), 3.70-3.55 (1H), 3.55-3.30 (1H), 2.52-2.22 (1H), 2.22-2.00 (m, 3H)
제조예 38: 메틸 1-(6-아미노피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복실레이트
Figure 112020139855311-pat00043
메틸 피롤리딘-3-카복실레이트 염산염 (0.500 g, 3.02 mmol)을 이용하여 제조예 29에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (3 단계 수율 10%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.26 (m, 1H), 5.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.26-4.07 (m, 2H), 3.85-3.70 (m, 4H), 3.70-3.53 (m, 2H), 3.53-3.37 (m, 1H), 3.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.37-2.20 (m, 2H)
제조예 39: 메틸 1-(2-아미노피리미딘-4-일)피롤리딘-3-카복실레이트
Figure 112020139855311-pat00044
메틸 피롤리딘-3-카복실레이트 염산염 (0.667 g, 4.03 mmol)을 이용하여 제조예 28에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (3 단계 수율 14%)
1H-NMR (500MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.77 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.79-3.65 (m, 4H), 3.65-3.46 (m, 2H), 3.40 (s, 1H), 3.13 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 7.0 Hz, 2H)
제조예 40: 에틸 1-(2-아미노피리미딘-4-일)-3-메틸피페리딘-3-카복실레이트
Figure 112020139855311-pat00045
단계 1: 1-( tert -뷰틸) 3-에틸 피페리딘-1,3-다이카복실레이트
에틸 피페리딘-3-카복실레이트 (1.0 g, 6.36 mmol)를 DCM (50ml) 에 녹인 다음 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트 (1.754 ml, 7.63 mmol)과 TEA (1.733 ml, 12.72 mmol)를 넣어 주었다. 상온에서 4 시간 동안 교반 하였다. 물을 첨가하여 반응을 종결시킨 후 DCM에 녹여 물로 씻어 주었다. 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시키고 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 70%)
1H-NMR (500MHz, CHLOROFORM-D) δ 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 3.94 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.87-2.75 (m, 1H), 2.45 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.06 (dd, J = 13.1, 4.0 Hz, 1H), 1.72 (dt, J = 13.1, 3.7 Hz, 1H), 1.68-1.59 (m, 1H), 1.51-1.45 (m, 10H), 1.32-1.17 (m, 3H)
단계 2: 1-( tert -뷰틸) 3-에틸 3-메틸피페리딘-1,3-다이카복실레이트
다이아이소프로필아민 (1.277 ml, 8.96 mmol)을 THF (22.4ml) 에 녹인 다음 n-뷰틸리튬 (3.58 ml, 8.96 mmol)을 -78℃에서 넣어주었다. -78℃에서 10 분 동안 교반하여 준 다음 상온에서 10 분동안 교반하였다가 다시 -78℃로 온도를 낮춰 주었다. 반응 혼합물에 단계 1에서 수득한 1-(tert-뷰틸) 3-에틸 피페리딘-1,3-다이카복실레이트 (1.153 g, 4.48 mmol)를 THF (22.40 ml)에 녹여 넣어 주었다. -78℃에서 1 시간 동안 교반하여 준 다음 아이오도메테인 (0.336 ml, 5.37 mmol)을 넣고 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 염화 암모늄 수용액으로 반응을 종결시킨 후 에틸 아세테이트에 녹여 물로 씻어 주었다. 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시키고 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 21%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 4.21-4.03 (m, 2H), 3.82 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.48-3.36 (m, 1H), 3.32-3.18 (m, 1H), 3.17-3.07 (1H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.56 (s, 1H), 1.52 (dd, J = 9.6, 4.1 Hz, 0H), 1.48-1.38 (m, 11H), 1.29-1.20 (m, 3H), 1.14 (s, 3H)
단계 3: 에틸 3-메틸피페리딘-3-카복실레이트 염산염
딘계 2에서 수득한 1-(tert-뷰틸) 3-에틸 3-메틸피페리딘-1,3-다이카복실레이트 (0.250 g, 0.921 mmol)을 이용하여 제조예 1의 단계 2에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었고, 추가적인 정제 없이 바로 다음 단계에서 이용하였다.
m/z (M+H)+ calculated for C9H18NO2: 172, found 172
단계 4: 에틸 1-(2-아미노피리미딘-4-일)-3-메틸피페리딘-3-카복실레이트
단계 3에서 수득한 에틸 3-메틸피페리딘-3-카복실레이트 염산염 (0.191 g, 0.921 mmol)을 이용하여 제조예 28에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (3 단계 수율 45%)
1H-NMR (500MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.83 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 4.31-4.02 (m, 3H), 3.98 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.24-2.93 (m, 2H), 2.18 (dt, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 1.69-1.53 (m, 2H), 1.53-1.41 (m, 1H), 1.20-0.94 (m, 6H)
제조예 41: 벤질 ( S )-2-(1-(2-아미노피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)아세테이트
Figure 112020139855311-pat00046
단계 1: ( R )-1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복실산
제조예 30에서 수득한 중간체인 에틸 (R)-1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복실레이트 (0.950 g, 3.52 mmol)을 THF (17.6 ml)와 에탄올 (17.6 ml)에 녹인 다음 6 N 수산화나트륨 수용액 (2.94 ml, 17.61 mmol)을 넣고 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거한 후 에틸 아세테이트에 녹여 물로 씻어 주었다. 실리카겔 컬럼으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 66%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.40-4.18 (1H), 4.18-4.11 (2H), 4.02 (s, 1H), 3.39 (dd, J = 13.5, 9.4 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.61-2.44 (m, 1H), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.93-1.70 (m, 2H), 1.63-1.54 (m, 1H), 1.25 (td, J = 7.1, 2.7 Hz, 3H)
단계 2: 벤질 ( S )-2-(1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)아세테이트
단계 1에서 수득한 (R)-1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복실산 (0.300 g, 1.241 mmol)을 DCM (12.4 ml)에 녹인 다음 옥살릴 염화물 (0.543 ml, 6.21 mmol)과 DMF (0.481 μl, 6.21 μmol)를 차례로 적가하여 주었다. 상온에서 1 시간 교반한 후 감압 하에서 용매를 제거하였다. 해당 반응물을 아세토나이트릴 (10.3 ml)과 THF (10.3 ml)에 녹여준 후 0℃에서 다이에틸 이써에 2 M로 녹아 있는 트라이메틸실릴다이아조메테인 (1.86 ml, 3.72 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 16 시간 교반한 다음 감압 하에서 용매를 제거하였다. 해당 반응물을 2,4,6-트라이메틸피리딘 (8.26 ml)에 녹인 후 벤질 알코올 (0.271 ml, 2.61 mmol)을 첨가한 다음 180℃에서 7 분간 교반시켰다. 물을 넣어 반응을 종결시킨 다음 다이에틸 이써에 녹여 물로 씻어 주고 마그네슘 설페이트로 건조시켜 주었다. 실리카겔 컬럼으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 52%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.07 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.49-4.17 (1H), 4.06 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 13.3, 9.3 Hz, 1H), 3.40-3.26 (m, 1H), 2.73-2.59 (m, 1H), 2.17 (dd, J = 17.7, 4.6 Hz, 1H), 2.01-1.79 (m, 2H), 1.73-1.54 (m, 1H)
단계 3: 벤질 ( S )-2-(1-(2-아미노피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)아세테이트
단계 2에서 수득한 벤질 (S)-2-(1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)아세테이트 (0.224 g, 0.648 mmol)를 이용하여 제조예 2에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (2 단계 수율 40%)
1H-NMR (500MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.82 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 5H), 5.89 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.17 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.18 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.03-2.92 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 13.1, 10.1 Hz, 1H), 2.44-2.25 (m, 2H), 2.07 (dd, J = 10.7, 7.3 Hz, 1H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.72 (dt, J = 13.4, 4.0 Hz, 1H), 1.60-1.47 (m, 1H), 1.39-1.22 (m, 1H)
제조예 42: 에틸 ( S,E )-3-(1-(2-아미노피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)아크릴레이트
Figure 112020139855311-pat00047
단계 1: tert -뷰틸 ( R )-3-포밀피페리딘-1-카복실레이트
제조예 40 단계 1에서 수득한 1-(tert-뷰틸) 3-에틸 피페리딘-1,3-다이카복실레이트 (1.73 g, 6.72 mmol)를 톨루엔 (67.2 ml)에 녹인 다음 -78℃에서 1 M 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드 (16.81 ml, 16.81 mmol)를 적가하고 3 시간 30 분 동안 교반하였다. -78℃에서 에틸 아세테이트 (10ml)와 메탄올 (5ml)을 천천히 첨가하여 반응을 종결시켰다. 15 분 뒤에 타르타르산나트륨칼륨 1 M 수용액을 첨가하고 1 시간 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트로 희석시키고 침전물을 제거하기 위해 필터하였다. 감압 하에 유기 용매를 제거한 다음 실리카겔 컬럼으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 20%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 9.69 (s, 1H), 3.91 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 13.5, 8.5 Hz, 1H), 3.14-2.99 (m, 1H), 2.41 (s, 1H), 1.93 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 1.76-1.59 (m, 2H), 1.52-1.46 (m, 1H), 1.46-1.36 (9H)
단계 2: tert -뷰틸 ( S,E )-3-(3-에톡시-3-옥소프로-1-펜-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
단계 1에서 수득한 tert-뷰틸 (R)-3-포밀피페리딘-1-카복실레이트 (0.283 g, 1.327 mmol)를 DCM (6.63 ml)에 녹인 다음 에틸 2-(트라이페닐-15-포스판일리덴)아세테이트 (0.601 g, 1.725 mmol)를 첨가하여 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 유기 용매를 제거한 다음 실리카겔 컬럼으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 96%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 6.83 (dd, J = 15.8, 6.6 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 16.0, 1.4 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.89 (td, J = 8.6, 4.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.43-2.22 (m, 1H), 1.87 (dd, J = 13.0, 3.9 Hz, 1H), 1.67 (dt, J = 13.0, 3.9 Hz, 1H), 1.48 (s, 1H), 1.43 (d, J = 14.6 Hz, 9H), 1.41-1.31 (m, 1H), 1.27 (dd, J = 13.5, 6.2 Hz, 3H)
단계 3: 에틸 ( S,E )-3-(1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)아크릴레이트
단계 2에서 수득한 tert-뷰틸 (S,E)-3-(3-에톡시-3-옥소프로-1-펜-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 이용하여 제조예 1의 단계2와 유사한 방법으로 에틸 (S,E)-3-(피페리딘-3-일)아크릴레이트 염산염을 얻은 다음 추가적인 정제 없이 제조예 28 단계 1과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 91%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 15.8, 7.1 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 16.0, 1.4 Hz, 1H), 4.51-4.15 (m, 3H), 3.06-2.92 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 13.0, 10.7 Hz, 1H), 2.51-2.31 (m, 1H), 2.01-1.92 (1H), 1.90-1.78 (1H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.52-1.41 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
단계 4: 에틸 ( S,E )-3-(1-(2-아미노피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)아크릴레이트
단계 3에서 수득한 에틸 (S,E)-3-(1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)아크릴레이트을 이용하여 제조예 2와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (2 단계 수율 49%)
1H-NMR (500MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.94-7.81 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 15.9, 7.0 Hz, 1H), 5.97 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.95-5.84 (1H), 4.73 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 4.41 (s, 1H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.20-4.06 (m, 1H), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 13.1, 10.4 Hz, 1H), 2.48-2.31 (1H), 1.98 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.62-1.53 (m, 1H), 1.53-1.42 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
제조예 43: 에틸 1-(2-아미노피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복실레이트
Figure 112020139855311-pat00048
에틸 피페리딘-3-카복실레이트 (0.626 ml, 4.03 mmol)를 이용하여 제조예 28에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (3 단계 수율 14%)
1H-NMR (500MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.86 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.58-4.29 (1H), 4.29-4.14 (2H), 4.14-4.01 (1H), 3.33-3.12 (1H), 3.12-2.98 (1H), 2.67-2.43 (m, 1H), 2.23-1.96 (1H), 1.82 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.74-1.61 (1H), 1.56 (s, 1H), 1.39-1.23 (3H)
제조예 44: tert -뷰틸 ( S )-2-((1-(2-아미노피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)옥시)아세테이트
Figure 112020139855311-pat00049
단계 1: 벤질 ( S )-3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
(S)-피페리딘-3-올 염산염 (1.0 g, 7.27 mmol)을 DCM (14.5 ml)에 녹인 후 TEA (2.026 ml, 14.53 mmol)를 첨가하고 벤질 카보노클로리데이트 (1.025 ml, 7.27 mmol)를 0℃에서 2 시간 30 분 동안 적가하였다. 0℃에서 30 분 동안 더 교반하여 준 다음 DCM을 첨가하여 묽혀준 다음 1 N HCl 수용액으로 씻어 주었다. 유기 용매를 마그네슘 설페이트로 건조한 다음 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 추가적인 정제 없이 바로 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.57-7.31 (m, 5H), 5.27-5.09 (2H), 3.90-3.70 (m, 2H), 3.61 (s, 1H), 3.38-3.15 (m, 2H), 2.00-1.87 (m, 1H), 1.87-1.73 (1H), 1.73-1.46 (m, 3H)
단계 2: 벤질 ( S )-3-(2-( tert -뷰톡시)-2-옥소에톡시)피페리딘-1-카복실레이트
단계 1에서 수득한 벤질 (S)-3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (7.27 mmol)를 톨루엔 (14.5 ml)에 녹인 후 tert-뷰틸 2-브로모아세테이트 (1.611 ml, 10.91 mmol)와 5 ml의 물에 녹인 테트라-n-뷰틸암모늄 하이드로겐 설페이트 (0.074 g, 0.218 mmol)를 첨가하였다. 반응물에 7.27 ml의 물에 녹인 수산화나트륨 (7.27 g, 182 mmol)을 적가하였다. 상온에서 16 시간 동안 교반한 후에 에틸 아세테이트에 녹여 소금물로 씻어 주었다. 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시키고 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다 (수율 59%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.46-7.26 (5H), 5.11 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.88 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.21-3.07 (2H), 1.96 (s, 1H), 1.77 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H)
단계 3: tert -뷰틸 ( S )-2-(피페리딘-3-일옥시)아세테이트
단계 2에서 수득한 벤질 (S)-3-(2-(tert-뷰톡시)-2-옥소에톡시)피페리딘-1-카복실레이트를 에탄올 (21.2 ml)에 녹인 다음 Pd/C (0.1485 g, 1.395 mmol)을 넣고 수소 풍선을 이용하여 탈보호 반응을 진행하였다. 셀라이트 패드를 통해 여과하고 감압 하에 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 100%)
1H-NMR (500MHz, CHLOROFORM-D) δ 4.03 (dd, J = 25.9, 16.5 Hz, 2H), 3.45-3.31 (m, 1H), 3.09 (dd, J = 12.4, 2.6 Hz, 1H), 2.90-2.78 (m, 1H), 2.78-2.62 (2H), 2.04-1.91 (m, 1H), 1.79-1.70 (1H), 1.61 (tt, J = 12.8, 4.4 Hz, 1H), 1.56-1.39 (m, 11H)
단계 4: tert -뷰틸 ( S )-2-((1-(2-아미노피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)옥시)아세테이트
단계 3에서 수득한 tert-뷰틸 (S)-2-(피페리딘-3-일옥시)아세테이트 (0.517 g, 1.577 mmol)을 이용하여 제조예 28에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (3 단계 수율 50%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.83 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.15 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.06-4.00 (2H), 3.87 (s, 1H), 3.41 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 3.21-3.04 (m, 2H), 2.05 (s, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.53-1.38 (m, 11H)
제조예 45: tert -뷰틸 ( S )-2-((1-(6-아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)옥시)아세테이트
Figure 112020139855311-pat00050
제조예 44의 단계 3에서 제조한 tert-뷰틸 (S)-2-(피페리딘-3-일옥시)아세테이트 (0.503 g, 2.336 ml)를 이용하여 제조예 29의 단계 1과 제조예 2에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (3 단계 수율 6%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 12.3, 4.1 Hz, 1H), 4.22-4.09 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.94-3.85 (m, 1H), 3.45 (td, J = 9.1, 4.4 Hz, 1H), 2.92-2.80 (m, 2H), 2.09 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 1.89-1.74 (m, 1H), 1.55-1.49 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)
제조예 46: tert -뷰틸 ( R )-2-((1-(2-아미노피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)옥시)아세테이트
Figure 112020139855311-pat00051
(R)-피페리딘-3-올 염산염 (1.0 g, 7.27 mmol)을 이용하여 제조예 44에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (5 단계 수율 23%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.80 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.21-4.08 (1H), 4.08-3.96 (2H), 3.84 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.55-3.37 (m, 1H), 3.27-3.08 (2H), 2.29-1.89 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 1H), 1.69-1.57 (m, 1H), 1.57-1.48 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)
제조예 47: tert -뷰틸 ( R )-2-((1-(2-아미노피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)옥시)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00052
단계 1: ( R )-1-벤질피페리딘-3-올
(R)-피페리딘-3-올 염산염 (1.0 g, 7.27 mmol)을 DMF (14.5 ml)에 녹인 후 탄산 칼륨 (2.210 g, 15.99 mmol)과 벤질 브로마이드 (0.951 ml, 7.99 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 3 일 동안 교반하였다. 탄산 칼륨을 필터해 준 다음 감압 하에서 DMF 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 57%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.33 (td, J = 8.0, 6.1 Hz, 4H), 7.28-7.23 (m, 1H), 3.84 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.50 (d, J = 14.0 Hz, 3H), 2.27 (s, 1H), 1.95-1.74 (1H), 1.75-1.46 (m, 3H)
단계 2: tert -뷰틸 ( R )-2-((1-벤질피페리딘-3-일)옥시)아세테이트
단계 1에서 제조한 (R)-1-벤질피페리딘-3-올 (0.785 g, 4.10 mmol)을 이용하여 제조예 44의 단계 2와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 40%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.39-7.26 (m, 4H), 7.24-7.20 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.49-3.39 (m, 1H), 3.06-2.91 (m, 1H), 2.65 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.07-1.90 (3H), 1.71 (dt, J = 13.7, 3.7 Hz, 1H), 1.55-1.46 (1H), 1.46-1.40 (m, 9H), 1.28 (ddd, J = 22.1, 12.2, 4.5 Hz, 1H)
단계 3: tert -뷰틸 ( R )-2-((1-벤질피페리딘-3-일)옥시)-2-메틸프로파노에이트
단계 2에서 제조한 tert-뷰틸 (R)-2-((1-벤질피페리딘-3-일)옥시)아세테이트 (0.507 g, 1.660 mmol)을 THF (10 ml)에 녹인 후 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드 (1.938 ml, 2.52 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 상온에서 1 시간 동안 교반한 이 후 다시 -78℃로 냉각시킨 다음 THF (0.7ml)에 녹인 아이오도메테인 (0.068 ml, 1.109 mmol)을 첨가하였다. 다시 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 실리카겔 컬럼으로 정제하여 메틸기가 하나 첨가된 tert-뷰틸 2-(((R)-1-벤질피페리딘-3-일)옥시)프로파노에이트를 얻을 수 있었다. 같은 방법을 반복하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 38%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.28 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 7.24-7.15 (m, 1H), 3.48 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 3.46-3.37 (m, 1H), 3.01 (dt, J = 10.5, 2.1 Hz, 1H), 2.76-2.64 (m, 1H), 2.04-1.81 (m, 4H), 1.64 (tt, J = 10.2, 3.4 Hz, 1H), 1.58-1.45 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.9 Hz, 9H), 1.34 (s, 3H), 1.33-1.29 (m, 3H), 1.29-1.14 (m, 1H)
단계 4: tert -뷰틸 ( R )-2-((1-(2-아미노피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)옥시)-2-메틸프로파노에이트
단계 3에서 제조한 tert-뷰틸 (R)-2-((1-벤질피페리딘-3-일)옥시)-2-메틸프로파노에이트을 이용하여 제조예 44 (단계 3, 단계 4)와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (4 단계 수율 43%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.14 (d, J = 95.6 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.54 (s, 1H), 3.13 (s, 2H), 2.33-2.01 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.38 (d, J = 14.2 Hz, 6H)
제조예 48: 메틸 1-(2-아미노피리미딘-4-일)-3-메틸피롤리딘-3-카복실레이트
Figure 112020139855311-pat00053
메틸 피롤리딘-3-카복실레이트 염산염 (1.0 g, 6.04 mmol)을 이용하여 제조예 40에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (6 단계 수율 30%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.82 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.99-3.76 (1H), 3.71 (s, 3H), 3.52 (s, 1H), 2.54-2.36 (1H), 1.95-1.81 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.38 (s, 3H)
제조예 49: 메틸 1-(6-아미노피리딘-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-카복실레이트
Figure 112020139855311-pat00054
제조예 48에서 제조한 중간체 메틸 3-메틸피롤리딘-3-카복실레이트 염산염 (0.390 g, 2.171 mmol)을 이용하여 제조예 29에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (3 단계 수율 10%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.83 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.57-3.41 (m, 2H), 3.32 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.51-2.36 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.37 (s, 3H)
제조예 50: 메틸 (1 r ,4 r )-4-((2-아미노피리미딘-4-일)옥시)사이클로헥세인-1-카복실레이트
Figure 112020139855311-pat00055
단계 1: 메틸 (1 r ,4 r )-4-하이드록시사이클로헥세인-1-카복실레이트
(1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥세인-1-카복실산 (0.300 g, 2.081 mmol)을 메탄올 (10 ml)에 녹이고 황산 (0.017 ml, 0.312 mmol)을 첨가하였다. 60℃에서 16 시간 동안 교반한 다음 감압 하에서 유기 용매를 제거하고 실리카겔 컬럼으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 100%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.25 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.64-6.50 (m, 1H), 5.16-5.05 (1H), 3.73-3.62 (m, 3H), 2.35 (tt, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 2.18 (dt, J = 12.8, 3.5 Hz, 2H), 2.07 (dd, J = 14.2, 3.7 Hz, 2H), 1.74-1.56 (m, 2H), 1.49 (ddd, J = 23.0, 12.7, 3.5 Hz, 2H)
단계 2: 메틸 (1 r ,4 r )-4-((2-아미노피리미딘-4-일)옥시)사이클로헥세인-1-카복실레이트
메틸 (1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥세인-1-카복실레이트 (0.333 g, 2.105 mmol)를 이용하여 제조예 117에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (2 단계 수율 28%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.98 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.02-4.89 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.68 (dd, J = 7.3, 2.7 Hz, 5H), 2.44-2.26 (m, 1H), 2.20-1.99 (m, 4H), 1.71-1.57 (m, 2H), 1.52 (s, 1H), 1.41 (dd, J = 12.6, 3.4 Hz, 1H)
제조예 51: 메틸 (1 s ,4 s )-4-((2-아미노피리미딘-4-일)옥시)사이클로헥세인-1-카복실레이트
Figure 112020139855311-pat00056
(1s,4s)-4-하이드록시사이클로헥세인-1-카복실산 (1.000 g, 6.94 mmol)을 이용하여 제조예 50에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (3 단계 수율 20%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.93 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.00 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.20-4.97 (m, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.45-2.31 (m, 1H), 2.04-1.81 (m, 4H), 1.79-1.52 (m, 4H)
제조예 52: 메틸 2-(3-(6-아미노피리딘-2-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00057
단계 1: 메틸 2-메틸-2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트
메틸 2-(3-브로모페닐)-2-메틸프로파노에이트 (250 mg, 0.972 mmol), 4,4,4,4,5,5,5,5-옥타메틸-2,2-바이(1,3,2-다이옥사보롤란) (296 mg, 1.17 mmol), 포타슘 아세테이트 (286 mg, 2.92 mmol)와 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메테인 복합체 (39.7 mg, 0.0490 mmol)를 1,4-다이옥세인 9.72 ml에 녹인 후 교반 상태에서 질소 버블링을 통해 용존 산소를 제거한 후 밀폐 용기 내에서 외부 공기 유입을 차단시켰다. 반응물은 110℃에서 15 시간 동안 교반한 후 상온으로 냉각시켰다. 셀라이트 패드를 통해 여과하고 감압 하에서 유기 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트:헥세인)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 94%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.77 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46-7.37 (1H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.60 (s, 6H), 1.34 (s, 12H)
단계 2: 메틸 2-(3-(6-(( tert -뷰톡시카보닐)아미노)피리딘-2-일)페닐)2-메틸프로파노에이트
단계 1에서 합성한 메틸 2-메틸-2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 (279 mg, 0.917 mmol)과 제조예 73에서 얻은 tert-뷰틸 (6-브로모피리딘-2-일)카바메이트 (251 mg, 0.917 mmol), 2 M 소듐 카보네이트 수용액 (1.38 ml, 2.75 mmol), 비스(트라이페닐포스피노)다이클로로팔라듐 (64 mg, 0.092 mmol)을 다이메톡시에테인 7.64 ml에 녹인 후 교반 상태에서 질소 버블링을 통해 용존 산소를 제거한 후 밀폐 용기 내에서 외부 공기 유입을 차단시켰다. 반응물은 100℃에서 15 시간 동안 교반한 후 상온으로 냉각시켰다. 셀라이트 패드를 통해 여과하고 감압 하에서 유기 용매를 제거한 후, 에틸 아세테이트에 녹여 소금물로 씻어 주었다. 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시키고 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트:헥세인)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 72%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 (dt, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.76-7.66 (1H), 7.42-7.33 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.64 (s, 6H), 1.55 (s, 9H)
단계 3: 메틸 2-(3-(6-아미노피리딘-2-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트
단계 2에서 합성한 메틸 2-(3-(6-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)피리딘-2-일)페닐)2-메틸프로파노에이트 (244 mg, 0.659 mmol)를 이용하여 제조예 19의 단계 4에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 81%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.92 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84-7.70 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.54-6.39 (1H), 4.49 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.64 (s, 6H)
제조예 53: 메틸 2-(3-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00058
단계 1: 메틸 2-메틸-2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트
메틸 2-(3-브로모페닐)-2-메틸프로파노에이트 (0.5 g, 1.944 mmol)와 4,4,4,4,5,5,5,5-옥사메틸-2,2-비스(1,3,2-다이옥사보롤란) (0.494 g, 1.944 mmol), 포타슘 아세테이트 (0.478 g, 4.862 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센다이클로로-팔라듐(Ⅱ)다이클로로메테인 복합체 (0.08 g, 0.098 mmol)를 1,4-다이옥세인 8 ml에 녹이고 110℃에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC로 반응이 완결된 것을 확인 후 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트 (2 Ⅹ 15 ml)로 추출 후 소금물 (20 ml)로 씻고 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시킨 후 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트:헥세인 = 1:9)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 85%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.76 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.71-3.53 (m, 3H), 1.59 (s, 6H), 1.33 (s, 12H)
단계 2: 메틸 2-(3-(2-클로로피리미딘-4-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트
단계 1에서 수득한 메틸 2-메틸-2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 (0.25 g, 0.822 mmol), 2,4-다이클로로피리미딘 (0.147 g, 0.986 mmol), 소듐 카보네이트 1 ml, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)다이클로라이드 (0.058 g, 0.082 mmol)을 DME 4 ml에 녹이고 100℃에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC로 반응이 완결된 것을 확인 후 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트 (2 × 15 ml)로 추출 후 소금물 (20 ml)로 씻고 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시킨 후 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트:헥세인 = 1:9)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 80%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.66-8.55 (m, 1H), 8.05 (dd, J = 15.1, 1.8 Hz, 1H), 7.98-7.85 (m, 1H), 7.66-7.56 (m, 1H), 7.56-7.38 (m, 2H), 3.70-3.59 (3H), 1.67-1.58 (m, 6H)
단계 3: 메틸 2-(3-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트
단계 2에서 수득한 메틸 2-(3-(2-클로로피리미딘-4-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트 (0.19 g, 0.653 mmol)를 이용하여 제조예 19 (단계 3, 단계 4)에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (2 단계 수율 64%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.31 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.50-7.38 (2H), 7.06 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.65 (t, J = 15.3 Hz, 3H), 1.63 (s, 6H)
제조예 54: 메틸 2-(4-(6-아미노피리딘-2-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00059
단계 1: 메틸 2-메틸-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트
메틸 2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로파노에이트 (1 g, 3.89 mmol)를 이용하여 제조예 53의 단계 1에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 95%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39-7.31 (m, 2H), 3.74-3.59 (m, 3H), 1.60 (s, 6H), 1.37-1.32 (m, 12H)
단계 2: 메틸 2-(4-(6-(( tert -뷰톡시카보닐)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트
단계 1에서 수득한 메틸 2-메틸-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 (0.62 g, 2.038 mmol)와 tert-뷰틸 (6-클로로피리딘-2-일)카바메이트 (0.559 g, 2.446 mmol)를 이용하여 제조예 53의 단계 2에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 62%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.88 (dt, J = 8.5, 2.1 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.60 (s, 6H), 1.52 (s, 9H)
단계 3: 메틸 2-(4-(6-아미노피리딘-2-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트
단계 2에서 수득한 메틸 2-(4-(6-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트 (0.467 g, 1.263 mmol)를 이용하여 제조예 19의 단계 4에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 78%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.99-7.75 (m, 2H), 7.57-7.44 (m, 1H), 7.44-7.33 (m, 2H), 7.16-6.94 (m, 1H), 6.51-6.35 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.72-3.51 (m, 3H), 1.73-1.51 (m, 6H)
제조예 55: 메틸 2-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00060
단계 1: 메틸 2-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트
제조예 54의 단계 1에서 얻은 메틸 2-메틸-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 (0.7 g, 2.301 mmol)와 2,4-다이클로로피리미딘 (0.411 g, 2.76 mmol)을 이용하여 제조예 53의 단계 2에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 99%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.65-8.56 (m, 1H), 8.09-8.01 (m, 2H), 7.61 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.53-7.43 (m, 2H), 3.66 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.62 (d, J = 9.6 Hz, 6H)
단계 2: 메틸 2-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트
단계 1에서 얻은 메틸 2-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트 (0.59 g, 2.029 mmol)를 이용하여 제조예 19 (단계 3, 단계 4)에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (2 단계 수율 44%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.43-8.20 (m, 1H), 8.05-7.83 (m, 2H), 7.54-7.34 (2H), 7.06-6.89 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.70-3.55 (m, 3H), 1.69-1.51 (m, 6H)
제조예 56: 메틸 3-(3-(2-아미노피리딘-4-일)페닐)프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00061
메틸 3-(3-브로모페닐)프로파노에이트 (1 g, 4.11 mmol)을 이용하여 제조예 26에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (2 단계 수율 69%)
1H-NMR (500MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.89 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.64-4.42 (2H), 3.70 (s, 3H), 3.04 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.8 Hz, 2H)
제조예 57: 메틸 3-(3-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00062
제조예 56에서 제조한 중간체 메틸 3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 (0.200 g, 0.689 mmol)를 이용하여 제조예 28의 단계 1, 제조예 2에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (3 단계 수율 43%)
1H-NMR (500MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.84-7.74 (m, 1H), 7.47-7.37 (1H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.57-5.31 (2H), 3.70 (d, J = 22.6 Hz, 3H), 3.03 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.8 Hz, 2H)
제조예 58: 메틸 3-(3-(2-아미노피리딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00063
단계 1: 메틸 3-(3-브로모페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
다이아이소프로필아민 (20.5 ml, 144 mmol)을 무수의 테트라하이드로퓨란 400 ml에 넣고 -78℃에서 2.5 M n-뷰틸리튬 (57.6 ml, 144 mmol)을 천천히 적가하였다. 반응 용액은 같은 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 온도를 상온으로 올리고 10 분 동안 교반한 뒤에 다시 -78℃로 낮추고 10 분 동안 교반하였다. 반응 용액은 무수의 테트라하이드로퓨란 100 ml에 용해되어 있는 메틸 아이소뷰티레이트 (16.5 ml, 144 mmol)에 적가하였다. 반응 용액은 -78℃에서 1 시간 동안 교반하고, 무수의 테트라하이드로퓨란 100 ml에 용해되어 있는 1-브로모-3-(브로모메틸)벤젠 (30.0 g, 120 mmol)을 천천히 적가하였다. 반응 용액을 상온으로 온도를 올리고 20 분 동안 교반하였다. 반응 용액에 1 N 염산 수용액을 가해 반응을 종결하였고, 다이에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 감압 농축한 다음 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트:헥세인)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 72%).
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26-7.20 (1H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.81 (s, 2H), 1.18 (s, 6H)
단계 2: 메틸 2,2-다이메틸-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트
단계 1에서 얻은 메틸 3-(3-브로모페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트를 이용하여 제조예 52의 단계 1에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 73%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 7.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.86 (s, 2H), 1.33 (s, 12H), 1.18 (s, 6H)
단계 3: 메틸 3-(3-(2-아미노피리딘-4-일)페닐)2,2-다이메틸프로파노에이트
4-브로모피리딘-2-아민 (109 mg, 0.628 mmol)과 단계 2에서 얻은 메틸 2,2-다이메틸-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐-프로파노에이트 (200 mg, 0.628 mmol)를 이용하여 제조예 52의 단계 2에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었고 정제 과정 없이 다음 반응을 진행하였다.
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 8.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.56-4.43 (2H), 3.66 (s, 3H), 2.92 (s, 2H), 1.21 (s, 6H)
제조예 59: 메틸 3-(3-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00064
단계 1: 메틸 3-(3-(2-클로로피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
2,4-다이클로로피리미딘 (1.40 g, 9.43 mmol)과 제조예 58의 단계 2에서 얻은 메틸 2,2-다이메틸-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐-프로파노에이트 (3.00 g, 9.43 mmol)를 이용하여 제조예 52의 단계 2에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 76%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 8.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.96 (s, 2H), 1.22 (s, 6H)
단계 2: 메틸 3-(3-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
단계 1에서 얻은 메틸 3-(3-(2-클로로피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (2.18 g, 7.15 mmol)를 이용하여 제조예 19의 단계 3, 4에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (2 단계 수율 44%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80-7.69 (1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12-6.97 (1H), 5.31 (d, J = 22.0 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.94 (s, 2H), 1.21 (s, 6H)
제조예 60: 메틸 2-(2-아미노피리딘-4-일)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00065
2-(2-클로로피리딘-4-일)아세트산 (5.00 g, 29.1 mmol)을 이용하여 제조예 19와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (4 단계 수율 5%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 8.00 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.66-6.54 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.52 (s, 6H)
제조예 61: 에틸 2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00066
단계 1: 에틸 2-(6-클로로피리딘-2-일)아세테이트
다이아이소프로필아민 (1.77 ml, 12.4 mmol)을 무수의 테트라하이드로퓨란 20 ml에 넣고 -78℃에서 2.5 M n-뷰틸리튬 (4.97 ml, 12.4 mmol)을 천천히 적가하였다. 반응 용액은 같은 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 온도를 상온으로 올리고 10 분 동안 교반한 뒤에 다시 -78℃로 낮추고 10 분 동안 교반하였다. 반응 용액에 무수의 테트라하이드로퓨란 100 ml에 용해되어 있는 2-클로로-6-메틸피리딘 (0.57 ml, 5.2 mmol)을 적가하였다. 반응 용액은 -78℃에서 1 시간 동안 교반하고, 무수의 테트라하이드로퓨란 100 ml에 용해되어 있는 다이에틸 카보네이트 (0.75 ml, 6.2 mmol)를 천천히 적가하였다. 반응 용액을 0℃로 올리고 4 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화된 염화 암모늄 수용액을 가해 반응을 종결하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 감압 농축한 다음 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트:헥세인)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 88%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 1.29-1.20 (m, 3H)
단계 2: 에틸 2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-메틸프로파노에이트
단계 1에서 얻은 에틸 2-(6-클로로피리딘-2-일)아세테이트 (903 mg, 4.52 mmol)를 이용하여 제조예 19 (단계 2, 단계 3, 단계 4)와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (3 단계 수율 5%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.19-4.12 (m, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
제조예 62: tert -뷰틸 3-(6-아미노피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00067
단계 1: 2-(브로모메틸)-6-클로로피리딘
2-클로로-6-메틸피리딘 (3.00 g, 23.5 mmol), N-브로모석신이마이드 (4.19 g, 23.5 mmol), 2,2'-아조비스(2-메틸프로파이오나이트릴) (0.077 g, 0.47 mmol)을 1,2-다이클로로에테인 50 ml에 녹여 80℃에서 3 시간 동안 가열한 후 소금물로 씻어 주었다. 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시키고 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트:헥세인)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 25%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.50 (s, 2H)
단계 2: tert -뷰틸 3-(6-클로로피리딘-2-일)-2,2,-다이메틸프로파노에이트
단계 1에서 얻은 2-(브로모메틸)-6-클로로피리딘 (1.23 g, 5.96 mmol)과 tert-뷰틸 아이소뷰티레이트 (1.03 g, 7.15 mmol)를 이용하여 제조예 58의 단계 1과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 84%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.00 (s, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.18 (s, 6H)
단계 3: tert -뷰틸 3-(6-아미노피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트
단계 2에서 얻은 tert-뷰틸 3-(6-클로로피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (1.35 g, 5.00 mmol)를 이용하여 제조예 19 (단계 3, 단계 4)과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (2 단계 수율 9%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.34-6.29 (1H), 4.27 (s, 2H), 2.84 (s, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.20-1.13 (6H)
제조예 63: tert -뷰틸 3-(2-아미노피리딘-4-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00068
2-클로로-4-메틸피리딘 (3.00 g, 23.5 mmol)을 이용하여 제조예 62와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (4 단계 수율 3%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.94 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 2.70 (s, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.14 (s, 6H)
제조예 64: tert -뷰틸 3-아미노-1 H -피라졸-1-카복실레이트
Figure 112020139855311-pat00069
1H-피라졸-3-아민 (0.500 g, 6.02 mmol), TEA (1.677 ml, 12.03 mmol), 4-다이메틸아미노피리딘 (0.049 g, 0.403 mmol)을 1,4-다이옥세인 (20.06 ml)에 녹인 다음 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트 (1.590 ml, 6.92 mmol)를 상온에서 적가하였다. 상온에서 4 시간 동안 교반한 후에 감압 하에 유기 용매를 제거하였다. 해당 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석해주고 소금물로 씻어 주었다. 유기 용매를 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 추가적인 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. (수율 84%)
1H-NMR (500MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.86 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 1.64 (s, 9H)
제조예 65: 에틸 1-(6-아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-카복실레이트
Figure 112020139855311-pat00070
에틸 피페리딘-3-카복실레이트 (0.500 g, 3.18 mmol)을 이용하여 제조예 29에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다 (3 단계 수율 24%)
1H-NMR (500MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.49 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.97 (dd, J = 20.1, 8.2 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.05-3.93 (m, 1H), 3.86 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 13.1, 9.8 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 13.0, 9.9 Hz, 1H), 2.84-2.59 (m, 1H), 2.16 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.83-1.65 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
제조예 66: 메틸 3-(3-아미노-1 H -피라졸-1-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00071
메틸 3-하이드록시-2,2-다이메틸프로파노에이트 (0.70 g, 5.31 mmol)와 3-나이트로-1H-피라졸 (0.50 g, 4.42 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 1, 제조예 94의 단계 3과 유사한 방법을 순차적으로 이용하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 63%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.19 (s, 6H)
제조예 67: 메틸 3-(3-(3-아미노-1 H -피라졸-1-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00072
1H-피라졸-3-아민 (0.20 g, 2.41 mmol), 코퍼(I) 아이오다이드 (0.046 g, 0.24 mmol), 세슘 카보네이트 (1.186 g, 3.61 mmol)와 제조예 79의 단계 1에서 얻은 tert-뷰틸 3-(3-브로모페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (0.75 g, 2.41 mmol)를 DMF (2.4 mL)에 넣고, 120℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 소금물로 씻어주고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. (수율 59%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.48-7.33 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.15 (s, 6H)
제조예 68: 에틸 2-(3-(2-아미노피리미딘-4-일)페녹시)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00073
단계 1: 에틸 2-(3-브로모페녹시)-2-메틸프로파노에이트
3-브로모페놀 (1 g, 5.78 mmol)과 에틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트 (1.24 g, 6.36 mmol), 포타슘 카보네이트 (1.598 g, 11.56 mmol)를 DMF 10 ml에 녹이고 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC로 반응이 완결된 것을 확인 후 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트 (2 Ⅹ 20 ml)로 추출 후 소금물 (20 ml)로 씻고 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시킨 후 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트:헥세인 = 1:9)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 42%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.13-6.92 (m, 3H), 6.79-6.67 (m, 1H), 4.24-4.13 (m, 2H), 1.71-1.43 (m, 6H), 1.25-1.15 (m, 3H)
단계 2: 에틸 2-(3-(2-아미노피리미딘-4-일)페녹시)-2-메틸프로파노에이트
단계 1에서 수득한 에틸 2-(3-브로모페녹시)-2-메틸프로파노에이트 (0.7 g, 2.56 mmol)를 이용하여 제조예 53 (단계 1, 단계 2), 제조예 19 (단계 3, 단계 4)에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (4 단계 수율 34%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.39-8.25 (1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.40-7.26 (m, 1H), 7.03-6.87 (2H), 5.01 (d, J = 31.6 Hz, 2H), 4.34-4.16 (m, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.28-1.19 (m, 3H)
제조예 69: 에틸 2-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페녹시)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00074
4-브로모페놀 (1 g, 5.78 mmol)을 이용하여 제조예 68의 단계 1, 제조예 53 (단계 1, 단계 2), 제조예 19 (단계 3, 단계 4)에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (5단계 수율 21%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.32-8.19 (m, 1H), 7.96-7.81 (m, 2H), 6.98-6.89 (m, 1H), 6.89-6.77 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.29-4.14 (m, 2H), 1.63-1.54 (m, 6H), 1.25-1.14 (m, 3H)
제조예 70: 메틸 2-(3-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)아세테이트
Figure 112020139855311-pat00075
단계 1: 메틸 2-(3-브로모페닐)아세테이트
2-(3-브로모페닐)아세트산 (2 g, 9.30 mmol)과 황산 2.79 ml을 메탄올 18.6 ml에 녹이고 80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC로 반응이 완결된 것을 확인 후 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트 (2 Ⅹ 20 ml)로 추출 후 소금물 (20 ml)로 씻고 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시킨 후 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트:헥세인 = 1:9)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 96%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.46-7.38 (m, 1H), 7.38-7.26 (m, 1H), 7.26-7.02 (m, 2H), 3.71-3.59 (m, 3H), 3.59-3.48 (m, 2H)
단계 2: 메틸 2-(3-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)아세테이트
단계 1에서 수득한 메틸 2-(3-브로모페닐)아세테이트 (2.042 g, 8.94 mmol)를 이용하여 제조예 53 (단계 1, 단계 2), 제조예 19 (단계 3, 단계 4)에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (4 단계 수율 21%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.37-8.30 (m, 1H), 7.94 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 7.90-7.81 (m, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.00 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.26 (t, J = 43.7 Hz, 2H), 3.69 (s, 5H)
제조예 71: tert -뷰틸 3-(4-(2-아미노피리딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00076
단계 1: tert -뷰틸 2,2-다이메틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트
1-브로모-4-(브로모메틸)벤젠 (2.00 g, 8.00 mmol)과 tert-뷰틸 아이소뷰티레이트 (1.39 g, 9.60 mmol)를 이용하여 제조예 58 (단계 1, 단계 2)과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (2 단계 수율 64%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.84 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.34 (s, 12H), 1.11 (s, 6H)
단계 2: tert -뷰틸 3-(4-(2-아미노피리딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
4-브로모피리딘-2-아민 (106 mg, 0.611 mmol)과 단계 1에서 수득한 tert-뷰틸 2,2-다이메틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 (220 mg, 0.611 mmol)를 이용하여 제조예 52의 단계 2에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 86%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 8.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.87 (s, 2H), 1.52-1.36 (m, 9H), 1.21-1.07 (m, 6H)
제조예 72: 에틸 6-(2-아미노피리미딘-4-일)피콜리네이트
Figure 112020139855311-pat00077
단계 1: 에틸 6-(트라이뷰틸스타닐)피콜리네이트
에틸 6-브로모피콜리네이트 (300 mg, 1.304 mmol)를 톨루엔에 녹이고 비스(트라이뷰틸틴) (791 μl, 1.57 mmol)과 포타슘 아세테이트 (384 mg, 3.91 mmol)를 넣어 주었. 반응 혼합액의 용존 산소를 제거해 준 후 질소로 채워주고 외부 공기 유입을 차단하였다. 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메테인 복합체 (53.2 mg, 0.065 mmol)를 넣어준 후 90℃에서 18 시간 반응시켜 주었다. 반응 완결 후 셀라이트 필터하고 감압농축하여 혼합물을 바로 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.90 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.68-1.45 (m, 9H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.33 (td, J = 14.8, 7.5 Hz, 6H), 1.25-1.02 (m, 6H), 0.88 (q, J = 7.3 Hz, 10H)
단계 2: 에틸 6-(2-클로로피리미딘-4-일)피콜리네이트
단계 1에서 합성한 에틸 6-(트라이뷰틸스타닐)피콜리네이트를 톨루엔에 녹이고 2,4-다이클로로피리미딘 (18.6 mg, 0.125 mmol)와 소듐 카보네이트 (39.7 mg, 0.375 mmol)를 넣어 주었다. 반응 혼합액의 용존 산소를 제거해 준 후 질소로 채워주고 외부 공기 유입을 차단하였다. (트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (14.4 mg, 0.012 mmol)을 넣어준 후 130℃에서 환류 냉각 장치를 연결 후 12 시간 가열해 주었다. 반응 종결 후 셀라이트 필터하고 감압 농축하여 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (헥세인:에틸 아세테이트)으로 정제하여 원하는 화합물을 합성하였다. (수율 49%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.76 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.58-4.40 (2H), 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
단계 3: 에틸 6-(2-아미노피리미딘-4-일)피콜리네이트
단계 2에서 합성한 에틸 6-(2-클로로피리미딘-4-일)피콜리네이트 (76 mg, 0.288 mmol)을 이용하여 제조예 19 (단계 3, 단계 4)와 유사한 방법으로 합성하였다. (2 단계 수율 24%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.52 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
제조예 73: tert -뷰틸 (6-브로모피리딘-2-일)카바메이트
Figure 112020139855311-pat00078
6-브로모피리딘-2-아민 (15.0 g, 87.0 mmol), 1.3 M 리튬 헥사메틸다이실라자이드 (147 ml, 191 mmol)를 THF 93 ml에 녹인 후 질소 퍼지 하, -78℃에서 THF 100 ml에 묽힌 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트 (21.9 ml, 95.0 mmol)를 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후 감압 하에서 유기 용매를 제거하고 에틸 아세테이트로 묽혀 1 N 염산 수용액으로 씻어준 후 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시키고 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트:헥세인)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 98%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24-7.16 (1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.52-1.50 (9H)
제조예 74: 메틸 2-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)아세테이트
Figure 112020139855311-pat00079
단계 1: 메틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트
메틸 2-(4-브로모페닐)아세테이트 (2.07 g, 9.04 mmol)를 이용하여 제조예 53의 단계 1에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 96%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.76 (dd, J = 23.1, 15.3 Hz, 2H), 7.34-7.26 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.61 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.43-1.29 (m, 12H)
단계 2: 메틸 2-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)페닐)아세테이트
단계 1에서 수득한 메틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트 (2.4 g, 8.69 mmol)를 이용하여 제조예 53의 단계 2에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 14%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.13-7.97 (m, 2H), 7.62 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.71 (dd, J = 15.8, 14.4 Hz, 5H)
단계 3: 메틸 2-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)아세테이트
단계 2에서 수득한 메틸 2-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)페닐)아세테이트 (0.32 g, 1.218 mmol)를 이용하여 제조예 19 (단계 3, 단계 4)에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (2 단계 수율 28%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.63 (q, J = 2.6 Hz, 1H), 8.04-7.96 (m, 2H), 7.79 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36-7.29 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.68 (s, 2H)
제조예 75: 메틸 2-(4-(6-아미노-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00080
단계 1: 메틸 2-(4-(6-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트
제조예 54의 단계 1에서 얻은 메틸 2-메틸-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 (0.5 g, 1.644 mmol)와 2,6-다이클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘 (0.426 g, 1.972 mmol)을 이용하여 제조예 53의 단계 2에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 78%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.08-8.01 (m, 1H), 7.99 (dt, J = 8.7, 2.1 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.66-1.61 (m, 6H)
단계 2: 메틸 2-(4-(6-아미노-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트
단계 1에서 얻은 메틸 2-(4-(6-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트 (0.46 g, 1.286 mmol)를 이용하여 제조예 19 (단계 3, 단계 4)에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (2 단계 수율 41%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 21.5, 12.8 Hz, 2H), 7.17-7.03 (m, 1H), 5.05 (d, J = 43.0 Hz, 2H), 3.72-3.56 (m, 3H), 1.62 (d, J = 15.1 Hz, 6H)
제조예 76: 메틸 3-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00081
단계 1: tert -뷰틸 3-(4-(2-(( tert -뷰톡시카보닐)아미노)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
2,4-다이클로로피리미딘 (4.30 g, 28.9 mmol)과 제조예 71의 단계 1로부터 얻은 tert-뷰틸 2,2-다이메틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 (10.4 g, 28.9 mmol)를 이용하여 제조예 52의 단계 2, 제조예 19의 단계 3과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (2 단계 수율 9%)
m/z (M+H)+ calculated for C24H34N3O4: 428, found 428
단계 2: 메틸 3-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
단계 1에서 수득한 tert-뷰틸 3-(4-(2-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (1.63 g, 3.81 mmol)를 메탄올 63.5 ml에 녹인 후 황산 (1.02 ml, 19.1 mmol)을 천천히 적가하였다. 2 시간 동안 100℃로 환류 교반하고 냉각하여 탄산수소나트륨 용액으로 씻어주었다. 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시키고 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트:헥세인)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 73%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.98-7.82 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.92 (s, 2H), 1.20 (s, 6H)
제조예 77: tert -뷰틸 3-(4-(6-아미노피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00082
6-클로로피리딘-2-아민 (143 mg, 1.11 mmol)과 제조예 71의 단계 1로부터 얻은 tert-뷰틸 2,2-다이메틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 (500 mg, 1.39 mmol)를 이용하여 제조예 52 단계 2와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 40%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.15-6.99 (1H), 6.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.87 (s, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.13 (s, 6H)
제조예 78: 메틸 3-(3-(6-아미노피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00083
단계 1: 메틸 3-(3-(6-(( tert -뷰톡시카보닐)아미노)피리딘-2-일)-페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
제조예 73에서 얻은 tert-뷰틸 (6-브로모피리딘-2-일)카바메이트 (17.3 g, 63.5 mmol)와 제조예 58의 단계 2로부터 얻은 메틸 2,2-다이메틸-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 (20.2 g, 63.5 mmol)를 이용하여 제조예 52의 단계 2에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 66%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.35 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.93 (s, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.22 (s, 6H)
단계 2: 메틸 3-(3-(6-아미노피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
단계 1에서 수득한 메틸 3-(3-(6-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)피리딘-2-일)-페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (16.2 g, 42.1 mmol)를 이용하여 제조예 19의 단계 4에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 86%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57-7.40 (m, 1H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08-6.99 (m, 1H), 6.53-6.37 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.00-2.85 (2H), 1.21 (s, 6H)
제조예 79: tert -뷰틸 3-(3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00084
단계 1: tert -뷰틸 3-(3-브로모페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
1-브로모-3-(브로모메틸)벤젠 (5 g, 20.01 mmol)과 tert-뷰틸 아이소뷰티레이트 (4.00 ml, 24.01 mmol)를 이용하여 제조예 58의 단계 1과 유사한 방법으로 합성하였다. (수율 70%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.40-7.27 (m, 2H), 7.11 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08-6.99 (m, 1H), 2.84-2.70 (2H), 1.43 (s, 9H), 1.12 (s, 6H)
단계 2: tert -뷰틸 2,2-다이메틸-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트
단계 1에서 합성한 tert-뷰틸 3-(3-브로모페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (4.38 g, 13.98 mmol)를 이용하여 제조예 58의 단계 2와 유사한 방법으로 합성하였다. (수율 72%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.69-7.54 (2H), 7.23 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 2.82 (s, 2H), 1.55 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.31 (s, 12H), 1.12 (s, 6H)
단계 3: tert -뷰틸 3-(3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
단계 2에서 합성한 tert-뷰틸 2,2-다이메틸-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 (500 mg, 1.39 mmol)를 이용하여 제조예 52의 단계 2와 유사한 방법으로 합성하였다. (수율 46%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.49 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.00-7.88 (m, 2H), 7.49-7.31 (m, 2H), 2.92 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.15 (s, 6H)
제조예 80: tert -뷰틸 3-(3-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00085
2,4-다이클로로피리미딘 (0.620 g, 4.16 mmol)과 제조예 79의 단계 2에서 얻은 tert-뷰틸 2,2-다이메틸-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 (1.50 g, 4.16 mmol)를 이용하여 제조예 52의 단계 2, 제조예 19 (단계 3, 단계 4)과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (3 단계 수율 49%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 8.34 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 2.91 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.16 (s, 6H)
제조예 81: tert -뷰틸 3-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00086
2,4-다이클로로피리미딘 (182 mg, 1.22 mmol)과 제조예 71의 단계 1로부터 얻은 tert-뷰틸 2,2-다이메틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 (440 mg, 1.22 mmol)를 이용하여 제조예 52의 단계 2, 제조예 19 (단계 3, 단계 4)와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (3 단계 수율 19%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.98-7.82 (m, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.03 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 2.88 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.14 (s, 6H)
제조예 82: tert -뷰틸 3-(3-(6-아미노피라진-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00087
단계 1: tert -뷰틸 3-(3-(6-클로로피라진-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
2,6-다이클로로피라진 (124 mg, 0.833 mmol)과 제조예 79의 단계 2에서 얻은 tert-뷰틸 2,2-다이메틸-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 (300 mg, 0.833 mmol)를 이용하여 제조예 52의 단계 2에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 52%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.90 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.93-7.78 (m, 2H), 7.49-7.34 (m, 1H), 7.30 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.93 (s, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.24-1.10 (6H)
단계 2: tert -뷰틸 3-(3-(6-아미노피라진-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
단계 1에서 합성한 tert-뷰틸 3-(3-(6-클로로피라진-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (151 mg, 0.435 mmol)를 이용하여 제조예 19 (단계 3, 단계 4)와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (2 단계 수율 69%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.35 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 2.91 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.16 (s, 6H)
제조예 83: 메틸 3-(3-(5-아미노피리딘-3-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00088
단계 1: tert -뷰틸 3-(3-(5-브로모피리딘-3-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
3,5-브로모피리딘 (197 mg, 0.833 mmol)과 제조예 79의 단계 2에서 얻은 tert-뷰틸 2,2-다이메틸-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 (300 mg, 0.833 mmol)를 이용하여 제조예 52의 단계 2에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 54%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.44-7.32 (m, 3H), 7.23 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.91 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.16 (s, 6H)
단계 2: 메틸 3-(3-(5-아미노피리딘-3-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
단계 1에서 합성한 tert-뷰틸 3-(3-(5-브로모피리딘-3-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (176 mg, 0.451 mmol)를 이용하여 제조예 19의 단계 3, 제조예 76의 단계 2와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (2 단계 수율 13%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.14-8.00 (1H), 7.40 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.12 (q, J = 2.3 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.92 (s, 2H), 1.22 (s, 6H)
제조예 84: tert -뷰틸 3-(3-(6-아미노-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00089
단계 1: tert -뷰틸 3-(3-(6-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 (0.115 ml, 0.799 mmol)과 제조예 79의 단계 2에서 얻은 tert-뷰틸 2,2-다이메틸-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 (288 mg, 0.799 mmol)를 이용하여 제조예 52의 단계 2에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 66%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.94 (s, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.17 (s, 6H)
단계 2: tert -뷰틸 3-(3-(6-아미노-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
단계 1에서 합성한 tert-뷰틸 3-(3-(6-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (218 mg, 0.527 mmol)를 이용하여 제조예 19 (단계 3, 단계 4)와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (2 단계 수율 63%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.79 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 2.91 (s, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.16 (s, 6H)
제조예 85: tert -뷰틸 3-(3-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00090
단계 1: tert -뷰틸 3-(3-(6-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
제조예 79의 단계 2에서 얻은 tert-뷰틸 2,2-다이메틸-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 (500 mg, 1.39 mmol)와 2,6-다이클로로-3-플루오로피리딘 (230 mg, 1.39 mmol)을 이용하여 제조예 52의 단계 2와 같은 방법으로 합성하였다. (수율 10%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 7.60-7.46 (1H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27-7.18 (1H), 2.94 (s, 2H), 1.45 (d, J = 9.8 Hz, 9H), 1.19 (s, 6H)
단계 2: tert -뷰틸 3-(3-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
단계 1에서 얻은 tert-뷰틸 3-(3-(6-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (500 mg, 1.39 mmol)를 이용하여 제조예 19 (단계 3, 단계 4)와 유사한 방법으로 합성하였다. (2 단계 수율 49%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 2.92 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.49-1.41 (m, 9H), 1.18 (s, 6H)
제조예 86: tert -뷰틸 3-(3-(2-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00091
단계 1: tert -뷰틸 3-(3-(2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
제조예 79의 단계 2에서 얻은 tert-뷰틸 2,2-다이메틸-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 (500 mg, 1.39 mmol)와 2,6-다이클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘 (301 mg, 1.39 mmol)을 이용하여 제조예 52의 단계 2와 같은 방법으로 합성하였다. (수율 13%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 7.60-7.46 (1H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27-7.18 (1H), 2.94 (s, 2H), 1.45 (d, J = 9.8 Hz, 9H), 1.19 (s, 6H)
단계 2: tert -뷰틸 3-(3-(2-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
단계 1에서 얻은 tert-뷰틸 3-(3-(2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (232 mg, 0.64 mmol)을 이용하여 제조예 19 (단계 3, 단계 4)와 같은 방법으로 합성하였다. (2 단계 수율 43%)
m/z (M+H)+ calculated for C20H25F3N3O2: 396, found 396
제조예 87: tert -뷰틸 3-(3-(6-아미노-3-플루오로피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00092
단계 1: tert -뷰틸 3-(3-(6-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
제조예 79의 단계 2에서 얻은 tert-뷰틸 2,2-다이메틸-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 (500 mg, 1.39 mmol)와 2,6-다이클로로-3-플루오로피리딘 (230 mg, 1.39 mmol)을 이용하여 제조예 52의 단계 2와 같은 방법으로 합성하였다. (수율 68%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.81 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 10.1, 8.2 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 3.2 Hz, 0H), 2.91 (s, 2H), 1.46-1.33 (m, 9H), 1.16 (d, J = 8.2 Hz, 6H)
단계 2: tert -뷰틸 3-(3-(6-아미노-3-플루오로피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
단계 1에서 합성한 tert-뷰틸 3-(3-(6-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (192 mg, 0.53 mmol)를 이용하여 제조예 19 (단계 3, 단계 4)와 유사한 방법으로 합성하였다. (2 단계 수율 12%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 2.96 (s, 2H), 1.50-1.43 (m, 11H), 1.22 (d, J = 8.5 Hz, 6H)
제조예 88: 에틸 2-(3-(6-아미노피리딘-2-일)페녹시)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00093
단계 1: 에틸 2-(3-브로모페녹시)-2-메틸프로파노에이트
3-브로모페놀 (2.00 g, 11.6 mmol), 에틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트 (2.48 g, 12.7 mmol), 포타슘 카보네이트 (3.20 g, 23.1 mmol)를 DMF 23.1 ml에 녹인 후 상온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트로 추출하여 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시키고 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트:헥세인)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 42%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.16-7.05 (m, 2H), 7.03 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.76 (td, J = 4.6, 2.6 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
단계 2: 에틸 2-메틸-2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시)프로파노에이트
단계 1에서 합성한 에틸 2-(3-브로모페녹시)-2-메틸프로파노에이트 (1.39 g, 4.84 mmol)를 이용하여 제조예 52의 단계 1에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 80%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (dq, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.32 (s, 12H), 1.27-1.25 (3H)
단계 3: 에틸 2-(3-(6-아미노피리딘-2-일)페녹시)-2-메틸프로파노에이트
제조예 73에서 얻은 tert-뷰틸 (6-브로모피리딘-2-일)카바메이트 (1.06 g, 3.89 mmol)와 단계 2에서 합성한 에틸 2-메틸-2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시)프로파노에이트 (1.30 g, 3.89 mmol)를 이용하여 제조예 78 (단계 1, 단계 2)과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (2 단계 수율 53%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53-7.40 (2H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.92-6.77 (m, 1H), 6.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
제조예 89: tert -뷰틸 3-(3-(6-아미노피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00094
단계 1: tert -뷰틸 3-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
2-브로모-4-(브로모메틸)-1-플루오로벤젠 (5 g, 18.66 mmol)과 tert-뷰틸 아이소뷰티레이트 (3.73 ml, 22.39 mmol)를 이용하여 제조예 58의 단계 1과 유사한 방법으로 합성하였다. (수율 79%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.35 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz, 1H), 7.12-7.02 (1H), 6.98 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.75 (s, 2H), 1.47-1.34 (9H), 1.11 (s, 6H)
단계 2: tert -뷰틸 3-(4-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
단계 1에서 합성한 tert-뷰틸 3-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (4.86 g, 14.67 mmol)를 이용하여 제조예 58의 단계 2와 유사한 방법으로 합성하였다. (수율 58%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.52 (q, J = 2.7 Hz, 1H), 7.22-7.10 (m, 1H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.78 (s, 2H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 10H), 1.31 (d, J = 15.1 Hz, 13H), 1.11 (d, J = 4.1 Hz, 6H)
단계 3: tert -뷰틸 3-(3-(6-아미노피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
단계 2에서 합성한 tert-뷰틸 3-(4-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (500 mg, 1.32 mmol)와 6-클로로피리딘-2-아민 (170 mg, 1.32 mmol)을 이용하여 제조예 52의 단계 2와 유사한 방법으로 합성하였다. (수율 76%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.78 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.74-7.60 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 11.2, 8.5 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.98-2.89 (2H), 1.42 (s, 11H), 1.15 (s, 6H)
제조예 90: 메틸 3-(3-(4-아미노피리미딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00095
단계 1: tert -뷰틸 (2-클로로피리미딘-4-일)카바메이트
2-클로로피리미딘-4-아민 (15.0 g, 116 mmol), 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트 (31.9 ml, 139 mmol)를 무수의 DCM 257 ml에 녹인 후 4-다이메틸아미노피리딘 (2.83 g, 23.2 mmol)을 투입하여 상온에서 밤새 교반하였다. 유기 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 (DCM)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 5%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 8.42 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 1.53 (s, 9H)
단계 2: 메틸 3-(3-(4-아미노피리미딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
단계 1에서 합성한 tert-뷰틸 (2-클로로피리미딘-4-일)카바메이트 (361 mg, 1.57 mmol)와 제조예 58의 단계 2에서 얻은 메틸 2,2-다이메틸-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 (500 mg, 1.57 mmol)를 이용하여 제조예 52의 단계 2, 제조예 19의 단계 4에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (2 단계 수율 14%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.34 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.44-7.35 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.96 (s, 2H), 1.22 (s, 6H)
제조예 91: tert -뷰틸 3-(3-(6-아미노-3-메틸피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00096
단계 1: tert -뷰틸 3-(3-(6-클로로-3-메틸피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
제조예 79의 단계 2에서 얻은 tert-뷰틸 2,2-다이메틸-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 (289 mg, 0.80 mmol)와 2,6-다이클로로-3-메틸피리딘 (260 mg, 1.61 mmol)을 이용하여 제조예 52의 단계 2와 같은 방법으로 합성하였다. (수율 16%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42-7.26 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.12 (d, J = 5.5 Hz, 6H)
단계 2: tert -뷰틸 3-(3-(6-아미노-3-메틸피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
단계 1에서 얻은 tert-뷰틸 3-(3-(6-클로로-3-메틸피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (47 mg, 0.13 mmol)를 이용하여 제조예 19 (단계 3, 단계 4)와 유사한 방법으로 합성하였다. (2 단계 수율 54%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 7.39 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.19 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.56-6.40 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.46 (d, J = 13.4 Hz, 9H), 1.24-1.08 (m, 6H)
제조예 92: 에틸 2-(3-(6-아미노피리딘-2-일)-4-플루오로페녹시)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00097
단계 1: 에틸 2-(3-브로모-4-플루오로페녹시)-2-메틸프로파노에이트
3-브로모-4-플루오로페놀 (2 g, 10.47 mmol)을 DMF에 녹이고 에틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트 (2.25 g, 11.52 mmol)와 세슘 카보네이트 (6.82 g, 20.94 mmol)를 넣어준 후 상온에서 12 시간 교반하였다. 반응 완결 후 물을 넣어준 후 에틸 아세테이트로 추출하고 소금물을 씻어주어 과량의 DMF를 제거해 주었다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거하고 감압증류한 후 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (헥세인:에틸 아세테이트)으로 정제하여 원하는 화합물을 얻었다. (수율 58%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.09 (q, J = 2.9 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.86-6.70 (m, 1H), 4.23 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
단계 2: 에틸 2-(4-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시)-2-메틸프로파노에이트
단계 1에서 합성한 에틸 2-(3-브로모-4-플루오로페녹시)-2-메틸프로파노에이트 (1.86 g, 6.10 mmol)를 이용하여 제조예 52의 단계 1과 유사한 방법으로 합성하였다. (수율 91%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.22 (dd, J = 4.6, 3.2 Hz, 1H), 7.01-6.80 (2H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.32 (s, 12H), 1.24 (d, J = 7.8 Hz, 7H)
단계 3: 에틸 2-(3-(6-아미노피리딘-2-일)-4-플루오로페녹시)-2-메틸프로파노에이트
단계 2에서 합성한 에틸 2-(4-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시)-2-메틸프로파노에이트 (400 mg, 1.136 mmol)를 이용하여 제조예 52의 단계 2와 유사한 방법으로 합성하였다. (수율 59%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.57-7.39 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 10.5, 8.7 Hz, 1H), 6.90-6.75 (1H), 6.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.65-1.43 (6H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
제조예 93: 메틸 3-(3-(2-아미노-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00098
단계 1: 메틸 3-(3-(2-클로로-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
제조예 58의 단계 2에서 얻은 메틸 2,2-다이메틸-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 (1 g, 3.14 mmol)와 2,4-다이클로로-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘 (682 mg, 3.14 mmol)을 이용하여 제조예 52의 단계 2와 같은 방법으로 합성하였다. (수율 63%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.95 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.93-7.83 (2H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.77-3.58 (m, 3H), 2.96 (s, 2H), 1.21 (d, J = 5.9 Hz, 6H)
단계 2: 메틸 3-(3-(2-아미노-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
단계 1에서 얻은 메틸 3-(3-(2-클로로-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (735 mg, 1.97 mmol)를 이용하여 제조예 19 (단계 3, 단계 4)와 유사한 방법으로 합성하였다. (2 단계 수율 29%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.47-7.33 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.65 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.94 (s, 2H), 1.23 (q, J = 7.8 Hz, 6H)
제조예 94: tert -뷰틸 3-(3'-아미노-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00099
단계 1: tert -뷰틸 2,2-다이메틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트
1-브로모-4-(브로모메틸)벤젠 (2 g, 8 mmol)을 이용하여 제조예 71의 단계 1에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (2 단계 수율 77%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.84 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.34 (s, 12H), 1.11 (s, 6H)
단계 2: tert -뷰틸 2,2-다이메틸-3-(3'-나이트로-[1,1'-바이페닐]-4-일)프로파노에이트
단계 1에서 수득한 tert-뷰틸 2,2-다이메틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 (0.15 g, 0.416 mmol)와 1-브로모-3-나이트로벤젠 (0.084 g, 0.416 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 다이클로로팔라듐(Ⅱ)다이클로로메테인 복합체 (0.007 g, 8.33 μmol), 2 N 소듐 카보네이트 0.555 ml를 에틸렌글라이콜 다이메틸에테르 1.4 ml에 녹이고 90℃에서 15 시간 교반하였다. TLC에서 반응이 완결된 것을 확인 후 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트 (60 ml)로 추출 후 소금물 (20 ml)로 씻고 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압 하에 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트:헥세인 = 1: 9)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 88%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.21-8.13 (m, 1H), 7.90 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.64-7.55 (m, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 2.90 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.16 (s, 6H)
단계 3: tert -뷰틸 3-(3'-아미노-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트
단계 2에서 수득한 tert-뷰틸 2,2-다이메틸-3-(3'-나이트로-[1,1'-바이페닐]-4-일)프로파노에이트 (0.255 g, 0.717 mmol)을 메탄올 2 ml에 녹이고 Pd/C (3.82 mg, 0.036 mmol)을 첨가한 후 수소 풍선을 이용하여 환원 반응을 진행하였다. 반응이 완결된 것을 확인하고 셀라이트 필터로 필터한 후 감압 하에서 유기 용매를 제거하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 73%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.53-7.44 (m, 2H), 7.28-7.17 (m, 3H), 7.05-6.96 (1H), 6.94-6.87 (m, 1H), 6.72-6.62 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.96-2.74 (m, 2H), 1.54-1.38 (9H), 1.26-1.12 (m, 6H)
제조예 95: 에틸 2-(3-(4-아미노피리미딘-2-일)페녹시)-2-다이메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00100
제조예 90의 단계 1로부터 얻은 tert-뷰틸 (2-클로로피리미딘-4-일)카바메이트 (344 mg, 1.50 mmol)과 제조예 88의 단계 2로부터 얻은 에틸 2-메틸-2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시)프로파노에이트 (500 mg, 1.50 mmol)를 이용하여 제조예 52의 단계 2, 제조예 19의 단계 4에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (2 단계 수율 22%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 8.33 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.1, 2.6 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
제조예 96: 메틸 3-(4-(4-아미노피리미딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00101
단계 1: 메틸 2,2-다이메틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트
1-브로모-4-(브로모메틸)벤젠 (30.0 g, 120 mmol)을 이용하여 제조예 58 (단계 1, 단계 2)와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (2 단계 수율 75%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.86 (s, 2H), 1.34 (s, 12H), 1.17 (s, 6H)
단계 2: 메틸 3-(4-(4-아미노피리미딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
제조예 90의 단계 1로부터 얻은 tert-뷰틸 (2-클로로피리미딘-4-일)카바메이트 (578 mg, 2.51 mmol)과 단계 1에서 합성한 메틸 2,2-다이메틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 (800 mg, 2.51 mmol)를 이용하여 제조예 52의 단계 2, 제조예 19의 단계 4에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (2 단계 수율 68%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.33 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.91 (s, 2H), 1.20 (s, 6H)
제조예 97: 에틸 2-(4-(6-아미노피리딘-2-일)페녹시)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00102
4-브로모페놀 (2.00 g, 11.6 mmol)을 이용하여 제조예 88과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (4 단계 수율 24%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.82 (dt, J = 9.6, 2.5 Hz, 2H), 7.55-7.38 (m, 1H), 7.10-6.96 (m, 1H), 6.89 (dt, J = 9.5, 2.5 Hz, 2H), 6.49-6.33 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.24 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
제조예 98: 에틸 2-((4-(6-아미노피리딘-2-일)페닐)아미노)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00103
단계 1: 에틸 2-((4-브로모페닐)아미노)-2-메틸프로파노에이트
4-브로모아닐린 (3.00 g, 17.44 mmol)을 DMF에 녹이고 에틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트 (3.40 g, 17.44 mmol)와 포타슘 카보네이트 (3.62 g, 26.2 mmol)를 넣어준 후 100℃에서 6 시간 교반해준다. 반응 완결 후 상온으로 식히고 물을 넣어준 후 에틸 아세테이트로 추출하고 소금물을 씻어주어 과량의 DMF를 제거해 준다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거하고 감압 증류한 후 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (헥세인:에틸 아세테이트)으로 정제하여 원하는 화합물을 얻었다. (수율 22%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 22.3 Hz, 7H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
단계 2: 에틸 2-메틸-2-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)아미노)프로파노에이트
단계 1에서 합성한 에틸 2-((4-브로모페닐)아미노)-2-메틸프로파노에이트 (1.82 g, 6.36 mmol)를 이용하여 제조예 52의 단계 1과 유사한 방법으로 합성하였다. (수율 65%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.64-7.49 (2H), 6.58-6.38 (2H), 4.44-4.20 (1H), 4.20-4.11 (2H), 1.32-1.27 (12H), 1.19-1.07 (3H)
단계 3: 에틸 2-((4-(6-아미노피리딘-2-일)페닐)아미노)-2-메틸프로파노에이트
단계 2에서 합성한 에틸 2-메틸-2-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)아미노)프로파노에이트 (500 mg, 1.50 mmol)와 6-클로로피리딘-2-아민 (183 mg, 1.422 mmol)을 이용하여 제조예 52의 단계 2과 유사한 방법으로 합성하였다. (수율 34%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.63-4.33 (1H), 4.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
제조예 99: 에틸 2-((4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)아미노)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00104
단계 1: 에틸 2-((4-(2-클로로피리미딘-4-일)페닐)아미노)-2-메틸프로파노에이트
제조예 98의 단계 2에서 얻은 에틸 2-메틸-2-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)아미노)프로파노에이트 (400 mg, 1.20 mmol)와 2,4-다이클로로피리미딘 (179 mg, 1.20 mmol)을 이용하여 제조예 52의 단계 2와 비슷한 방법으로 합성하였다. (수율 59%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.47-8.38 (1H), 8.00-7.88 (2H), 7.74-7.66 (1H), 6.64-6.49 (2H), 4.21-4.02 (2H), 1.58-1.48 (6H), 1.22-1.07 (3H)
단계 2: 에틸 2-((4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)아미노)-2-메틸프로파노에이트
단계 1에서 합성한 에틸 2-((4-(2-클로로피리미딘-4-일)페닐)아미노)-2-메틸프로파노에이트 (83 mg, 0.21 mmol)을 이용하여 제조예 19 (단계 3, 단계 4)와 비슷한 방법으로 합성하였다. (2단계 수율 27%)
m/z (M+H)+ calculated for C16H21N4O2: 301, found 301
제조예 100: 에틸 (4-(6-아미노피리딘-2-일)페닐)글리시네이트
Figure 112020139855311-pat00105
단계 1: 에틸 (4-브로모페닐)글리시네이트
4-브로모아닐린 (3.00 g, 17.44 mmol)을 이용하여 제조예 98의 단계 1과 유사한 방법으로 합성하였다. (수율 44%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 7.32-7.23 (m, 2H), 6.59-6.45 (m, 2H), 4.34-4.19 (m, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 1.39-1.23 (m, 3H)
단계 2: 에틸 (4-(4,4,5,5- 테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)글리시네이트
단계 1에서 합성한 에틸 (4-브로모페닐)글리시네이트 (1.99 g, 7.71 mmol)를 이용하여 제조예 52의 단계 1과 유사한 방법으로 합성하였다. (수율 44%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.73-7.58 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.22-4.04 (m, 1H), 3.93 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 1.31 (s, 12H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
단계 3: 에틸 (4-(6-아미노피리딘-2-일)페닐)글리시네이트
단계 2에서 합성한 에틸 (4-(4,4,5,5- 테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)글리시네이트 (700 mg, 2.30 mmol)와 6-클로로피리딘-2-아민 (295 mg, 2.30 mmol)를 이용하여 제조예 52의 단계 2와 유사한 방법으로 합성하였다. (수율 32%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 7.63 (dt, J = 9.3, 2.3 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.63 (dt, J = 9.3, 2.3 Hz, 2H), 6.47-6.32 (1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
제조예 101: 메틸 5-(2-아미노피리미딘-4-일)바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트
Figure 112020139855311-pat00106
단계 1: 메틸 바이사이클로[2.2.1]헵-5-텐-2-카복실레이트
바이사이클로[2.2.1]헵-5-텐-2-카복실산 (1 g, 7.24 mmol)을 이용하여 제조예 50의 단계 1과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 100%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 6.18 (q, J = 3.0 Hz, 1H), 5.91 (q, J = 2.9 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.18 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.98-2.76 (m, 2H), 1.97-1.81 (m, 1H), 1.57 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 1.45-1.37 (2H)
단계 2: 메틸 5-(2-클로로피리미딘-4-일)바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트
2,4-다이클로로피리미딘 (0.775 g, 5.20 mmol)을 THF (23.6 ml)에 녹여 단계 1에서 제조한 메틸 바이사이클로[2.2.1]헵-5-텐-2-카복실레이트 (0.720 g, 4.73 mmol)를 첨가한다. 반응 용액에 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트 (0.212 g, 0.946 mmol)와 트라이페닐포스핀 (0.496 g, 1.892 mmol)과 포름산 (0.907 ml, 23.65 mmol)을 첨가하고, TEA (4.29 ml, 30.8 mmol)를 적가한다. 60℃에서 16 시간 동안 교반한 다음 물로 반응을 종결시키고 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음 소금물로 씻어주고 유기 용매를 마그네슘 설페이트로 건조시킨다. 실리카겔 컬럼으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 24%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.42 (q, J = 2.6 Hz, 1H), 7.08 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 3.77-3.62 (m, 3H), 3.01-2.80 (m, 2H), 2.80-2.66 (m, 1H), 2.52-2.39 (m, 1H), 2.10-1.85 (m, 1H), 1.85-1.67 (m, 4H), 1.41-1.31 (m, 1H)
단계 3: 메틸 5-(2-아미노피리미딘-4-일)바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트
단계 2에서 제조한 메틸 5-(2-클로로피리미딘-4-일)바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트 (0.428 g, 1.605 mmol)를 이용하여 제조예 2와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (2 단계 수율 13%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.48 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.81 (td, J = 14.5, 5.2 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.73 (d, J = 11.3 Hz, 3H), 2.93-2.80 (m, 2H), 2.80-2.61 (m, 1H), 2.53-2.35 (m, 1H), 2.11-1.97 (m, 1H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 1H)
제조예 102: 메틸 3-(3-(5-아미노피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00107
2,5-다이브로모피리딘 (189 mg, 0.799 mmol)과 제조예 79의 단계 2에서 얻은 tert-뷰틸 2,2-다이메틸-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 (288 mg, 0.799 mmol)를 이용하여 제조예 52 단계 2, 제조예 19의 단계 3, 제조예 76의 단계 2와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (3 단계 수율 20%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.17 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14-6.97 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.99-2.85 (2H), 1.21 (s, 6H)
제조예 103: 메틸 2-(4-((2-아미노피리미딘-4-일)옥시)페닐)아세테이트
Figure 112020139855311-pat00108
메틸 2-(4-하이드록시페닐)아세테이트 (1 g, 6.02 mmol)를 이용하여 제조예 104의 단계 1, 제조예 19 (단계 3, 단계 4)에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (3 단계 수율 57%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 2H), 7.08 (dt, J = 9.1, 2.4 Hz, 2H), 6.18-6.02 (1H), 5.01 (s, 2H), 3.77-3.67 (3H), 3.62 (d, J = 16.0 Hz, 2H)
제조예 104: 메틸 4-((6-아미노피리딘-2-일)옥시)벤조에이트
Figure 112020139855311-pat00109
단계 1: 메틸 4-((6-클로로피리딘-2-일)옥시)벤조에이트
메틸 4-하이드록시벤조에이트 (1 g, 6.57 mmol)와 2,6-다이클로로피리딘 (0.875 g, 5.92 mmol), 세슘 카보네이트 (2.57 g, 7.89 mmol)를 DMF 27.4 ml에 녹이고 120℃에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC로 반응이 완결된 것을 확인 후 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트 (2 × 20 ml)로 추출 후 소금물 (20 ml)로 씻고 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시킨 후 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트:헥세인 = 1:9)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 75%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.14-7.94 (m, 2H), 7.74-7.52 (m, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.10-6.96 (m, 1H), 6.89-6.76 (m, 1H), 3.95-3.80 (m, 3H)
단계 2: 메틸 4-((6-아미노피리딘-2-일)옥시)벤조에이트
단계 1에서 합성한 메틸 4-((6-클로로피리딘-2-일)옥시)벤조에이트 (1.3 g, 4.93 mmol)를 이용하여 제조예 19 (단계 3, 단계 4)에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (2 단계 수율 76%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.15-7.89 (m, 2H), 7.52-7.37 (m, 1H), 7.12 (dt, J = 9.3, 2.3 Hz, 2H), 6.33-6.10 (2H), 4.58-4.26 (m, 2H), 3.97-3.72 (m, 3H)
제조예 105: 메틸 2-(4-((6-아미노피리딘-2-일)옥시)페닐)아세테이트
Figure 112020139855311-pat00110
단계 1: 메틸 2-(4-((6-클로로피리딘-2-일)옥시)페닐)아세테이트
2,6-다이클로로피리딘 (2.67 g, 18.1 mmol), 메틸 2-(4-하이드록시페닐)아세테이트 (3.00 g, 18.1 mmol), 세슘 카보네이트 (7.06 g, 21.7 mmol)를 DMF 75.0 ml에 녹여 120℃에서 밤새 교반하였다. DCM으로 추출하여 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시키고 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트:헥세인)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 50%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39-7.28 (2H), 7.10 (td, J = 5.7, 3.2 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.64 (s, 2H)
단계 2: 메틸 2-(4-((6-아미노피리딘-2-일)옥시)페닐)아세테이트
단계 1에서 합성한 메틸 2-(4-((6-클로로피리딘-2-일)옥시)페닐)아세테이트 (1.25 g, 4.50 mmol)를 이용하여 제조예 19 (단계 3, 단계 4)에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (2 단계 수율 5%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz, 2H), 6.28-6.22 (1H), 6.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.66-3.60 (2H)
제조예 106: 메틸 2-(4-((6-아미노피리딘-2-일)옥시)페닐)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00111
제조예 105의 단계 1로부터 얻은 메틸 2-(4-((6-클로로피리딘-2-일)옥시)페닐)아세테이트 (1.25 g, 4.50 mmol)를 이용하여 제조예 19 (단계 2, 단계 3, 단계 4)와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (3 단계 수율 41%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.09-7.00 (m, 2H), 6.23-6.14 (m, 1H), 6.06 (dd, J = 7.9, 5.2 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.59 (s, 6H)
제조예 107: 메틸 3-((6-아미노피리딘-2-일)옥시)벤조에이트
Figure 112020139855311-pat00112
단계 1: 메틸 3-((6-클로로피리딘-2-일)옥시)벤조에이트
메틸 3-하이드록시벤조에이트 (0.2 g, 1.315 mmol)를 이용하여 제조예 104의 단계 1에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 75%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.99-7.82 (m, 1H), 7.82-7.72 (m, 1H), 7.72-7.54 (m, 1H), 7.54-7.39 (m, 1H), 7.39-7.28 (1H), 7.08-6.95 (1H), 6.87-6.65 (1H), 3.96-3.81 (3H)
단계 2: 메틸 3-((6-아미노피리딘-2-일)옥시)벤조에이트
단계 1에서 합성한 메틸 3-((6-클로로피리딘-2-일)옥시)벤조에이트 (0.26 g, 0.986 mmol)를 이용하여 제조예 19 (단계 3, 단계 4)에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (2 단계 수율 54%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.84 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.42 (td, J = 7.9, 3.4 Hz, 2H), 7.30 (dq, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 3.2 Hz, 3H)
제조예 108: 메틸 2-(3-((6-아미노피리딘-2-일)옥시)페닐)아세테이트
Figure 112020139855311-pat00113
단계 1: 메틸 2-(3-하이드록시페닐)아세테이트
2-(3-하이드록시페닐)아세트산 (3.00 g, 19.7 mmol)을 이용하여 제조예 76의 단계 2와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 99%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.80-6.66 (m, 2H), 5.10-4.91 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.58 (s, 2H)
단계 2: 메틸 2-(3-((6-아미노피리딘-2-일)옥시)페닐)아세테이트
2,6-다이클로로피리딘 (2.90 g, 19.6 mmol), 단계 1에서 합성한 메틸 2-(3-하이드록시페닐)아세테이트 (3.26 g, 19.6 mmol)를 이용하여 제조예 105와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (3 단계 수율 12%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09-6.96 (m, 2H), 6.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.65-3.62 (2H)
제조예 109: 메틸 2-(3-((6-아미노피리딘-2-일)옥시)페닐)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00114
제조예 108의 단계 1로부터 얻은 메틸 2-(3-하이드록시페닐)아세테이트 (1.45 g, 5.22 mmol)를 이용하여 제조예 106과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (3 단계 수율 35%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.49-7.35 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.17-7.07 (m, 2H), 7.04-6.90 (m, 1H), 6.25-6.15 (m, 1H), 6.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 1.44-1.40 (6H)
제조예 110: 메틸 4-(((6-아미노피리딘-2-일)옥시)메틸)벤조에이트
Figure 112020139855311-pat00115
단계 1: 메틸 4-(((6-클로로피리딘-2-일)옥시)메틸)벤조에이트
메틸 4-(하이드록시메틸)벤조에이트 (0.5 g, 3.01 mmol)와 2,6-다이클로로피리딘 (0.445 g, 3.01 mmol), 세슘 카보네이트 (1.176 g, 3.61 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔틴 (0.244 g, 0.421 mmol), 팔라듐(Ⅱ)아세테이트 (0.054 g, 0.241 mmol)를 톨루엔 12 ml에 녹이고 120℃에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC로 반응이 완결된 것을 확인 후 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트 (2 Ⅹ 20 ml)로 추출 후 소금물 (20 ml)로 씻고 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시킨 후 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트:헥세인 = 1:9)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 24%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.07-7.98 (m, 2H), 7.53 (q, J = 7.8 Hz, 3H), 7.00-6.83 (m, 1H), 6.82-6.66 (m, 1H), 5.52-5.34 (m, 2H), 3.89 (d, J = 16.0 Hz, 3H)
단계 2: 메틸 4-(((6-아미노피리딘-2-일)옥시)메틸)벤조에이트
단계 1에서 합성한 메틸 4-(((6-클로로피리딘-2-일)옥시)메틸)벤조에이트 (0.2 g, 0.72 mmol)를 이용하여 제조예 19 (단계 3, 단계 4)에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (2 단계 수율 19%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.12-7.91 (m, 2H), 7.60-7.42 (m, 2H), 7.42-7.30 (m, 1H), 6.26-6.11 (m, 1H), 6.11-5.99 (m, 1H), 5.46-5.28 (m, 2H), 3.96-3.81 (m, 3H)
제조예 111: 메틸 2-(3-(4-아미노피리미딘-2-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00116
메틸 2-(3-브로모페닐)-2-메틸프로파노에이트 (0.25 g, 0.972 mmol)를 이용하여 제조예 53 (단계 1, 단계 2), 제조예 19 (단계 3, 단계 4)에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (4 단계 수율 36%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.40-8.27 (m, 2H), 8.27-8.16 (m, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 6.32 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.70-3.49 (m, 3H), 1.72-1.56 (m, 6H)
제조예 112: 메틸 2-(4-(4-아미노피리미딘-2-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00117
메틸 2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로파노에이트 (5 g, 19.45 mmol)를 이용하여 제조예 53 (단계 1, 단계 2), 제조예 19 (단계 3, 단계 4)에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (4 단계 수율 36%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.37-8.28 (m, 1H), 8.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46-7.34 (m, 2H), 6.35-6.23 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.77-3.46 (m, 3H), 1.67-1.52 (m, 6H)
제조예 113: tert -뷰틸 3-(3-(6-아미노피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00118
제조예 79의 단계 2에서 얻은 tert-뷰틸 2,2-다이메틸-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 (500 mg, 1.39 mmol)와 6-클로로피리딘-2-아민 (178 mg, 1.39 mmol)을 이용하여 제조예 52의 단계 2와 비슷한 방법으로 합성하였다. (수율 66%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.86 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.66 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H), 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.91 (s, 2H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 9H), 1.14 (t, J = 4.6 Hz, 6H)
제조예 114: tert -뷰틸 3-(3-(6-아미노-3-플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00119
단계 1: tert -뷰틸 3-(3-(6-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
제조예 89의 단계 2에서 얻은 tert-뷰틸 3-(4-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (1.52 g, 4.01 mmol)와 2,6-다이클로로-3-플루오로피리딘 (799 mg, 4.81 mmol)을 이용하여 제조예 52의 단계 2와 유사한 방법으로 합성하였다. (수율 21%)
m/z (M+H)+ calculated for C20H23ClF2NO2: 382, found 382
단계 2: tert -뷰틸 3-(3-(6-아미노-3-플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
단계 1에서 얻은 tert-뷰틸 3-(3-(6-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (327 mg, 0.86 mmol)를 이용하여 제조예 19 (단계 3, 단계 4)와 유사한 방법으로 합성하였다. (2 단계 수율 17%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.66 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 7.34-7.15 (m, 1H), 7.15-7.04 (m, 2H), 7.04-6.90 (1H), 4.89-4.60 (2H), 2.84 (s, 2H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 9H), 1.17-1.03 (m, 6H)
제조예 115: tert -뷰틸 3-(3-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00120
단계 1: tert -뷰틸 3-(3-(6-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
제조예 89의 단계 2에서 얻은 tert-뷰틸 3-(4-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (1.52 g, 4.01 mmol)와 2,6-다이클로로-3-플루오로피리딘 (799 mg, 4.81 mmol)을 이용하여 제조예 52의 단계 2와 유사한 방법으로 합성하였다. (수율 49%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.46 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.1, 2.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.7, 3.2 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 5.5, 2.7 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 9.8, 8.5 Hz, 1H), 2.85 (s, 2H), 1.54 (s, 2H), 1.40 (d, J = 7.8 Hz, 9H), 1.14 (s, 6H)
단계 2: tert -뷰틸 3-(3-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트
단계 1에서 얻은 tert-뷰틸 3-(3-(6-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (756 mg, 1.98 mmol)를 이용하여 제조예 19 (단계 3, 단계 4)와 유사한 방법으로 합성하였다. (2 단계 수율 38%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.57-7.41 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 1H), 7.22-7.11 (m, 1H), 7.06 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 22.9 Hz, 1H), 2.86 (s, 2H), 1.42-1.34 (9H), 1.16-1.06 (6H)
제조예 116: 메틸 3-(4-(6-아미노피리딘-2-일)-1 H -피라졸-1-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00121
메틸 3-하이드록시-2,2-다이메틸프로파노에이트 (1.08 g, 8.16 mmol)와 4-브로모-1H-피라졸 (1.00 g, 6.80 mmol) 를 이용하여 제조예 1의 단계 1, 제조예 58의 단계 2, 제조예 19 (단계 3, 단계 4)와 유사한 방법을 순차적으로 이용하여 원하는 생성물을 얻었다. (4 단계 수율 0.3 %)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.43-7.30 (m, 1H), 6.84-6.75 (m, 1H), 6.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.21 (s, 6H)
제조예 117: 에틸 4-((2-아미노피리미딘-4-일)옥시)사이클로헥세인-1-카복실레이트
Figure 112020139855311-pat00122
단계 1: 에틸 4-((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)사이클로헥세인-1-카복실레이트
2,4-다이클로로피리미딘 (0.300 g, 2.014 mmol)을 DMF (10 ml)에 녹인 다음 에틸 4-하이드록시사이클로헥세인-1-카복실레이트 (0.357 ml, 2.215 mmol)와 세슘 카보네이트 (1.640 g, 5.03 mmol)를 첨가하였다. 80℃에서 3 시간 동안 교반한 후에 다이에틸 이써로 희석시키고 물로 씻어 주었다. 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시킨 후 실리카겔 컬럼으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 29%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.29-8.17 (m, 1H), 6.64-6.46 (m, 1H), 5.46-4.97 (m, 1H), 4.18-4.00 (m, 2H), 2.46-2.21 (m, 1H), 2.14 (dt, J = 9.0, 3.5 Hz, 1H), 2.08-1.89 (m, 2H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.79-1.70 (1H), 1.70-1.51 (m, 2H), 1.51-1.32 (m, 1H), 1.29-1.12 (m, 3H)
단계 2: 에틸 4-((2-아미노피리미딘-4-일)옥시)사이클로헥세인-1-카복실레이트
단계 1에서 제조한 에틸 4-((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)사이클로헥세인-1-카복실레이트 (0.165 g, 0.579 mmol) 을 이용하여 제조예 2에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (2 단계 수율 98%)
m/z (M+H)+ calculated for C13H20N3O3: 266.32, found 266.1
제조예 118: ( R )-2-클로로-6-(3-(2-에톡시-4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일)피라진
Figure 112020139855311-pat00123
단계 1: 1-(벤질옥시)-2-에톡시-4-플루오로벤젠
2-(벤질옥시)-5-플루오로페놀 (1.00 g, 4.58 mmol), 아이오도에테인 (0.44 mL, 5.5 mmol), 세슘 카보네이트 (2.24 g, 6.87 mmol)를 아세톤 6.74 mL에 넣고 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 필터하고 물을 가한 뒤에 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물과 소금물로 씻어 준 뒤에 마그네슘 설페이트로 유기층을 건조시키고 감압 하에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 82%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.43 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 9.1, 5.5 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 10.1, 2.7 Hz, 1H), 6.51 (td, J = 8.3, 3.0 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
단계 2: 2-에톡시-4-플루오로페놀
단계 1에서 수득한 1-(벤질옥시)-2-에톡시-4-플루오로벤젠 (921 mg, 3.74 mmol)을 메탄올에 녹이고 Pd/C (19.9 mg, 0.187 mmol)을 넣어 주고 수소 조건 하에서 교반하였다. 반응 완결 후 셀라이트 필터하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 92%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 6.83 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 6.68-6.48 (m, 2H), 5.45-5.31 (1H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.50-1.37 (3H)
단계 3: ( R )-2-클로로-6-(3-(2-에톡시-4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일)피라진
단계 2에서 수득한 2-에톡시-4-플루오로페놀 (539 mg, 3.45 mmol)을 이용하여 제조예 1 (단계 1, 단계 2, 단계 3)에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (3 단계 수율 37%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.95 (s, 1H), 7.74 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.7, 5.9 Hz, 1H), 6.70-6.47 (m, 2H), 4.28-4.14 (1H), 4.07-3.89 (3H), 3.72 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.67-3.46 (m, 2H), 2.15-1.85 (m, 3H), 1.59 (qd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
제조예 119: 메틸 2-(4-(4-아미노피리미딘-2-일)페녹시)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112020139855311-pat00124
4-브로모페놀 (1 g, 5.78 mmol)을 이용하여 제조예 68의 단계 1, 제조예 53 (단계 1, 단계 2), 제조예 19 (단계 4)에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (4단계 수율 6%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.31-8.00 (m, 3H), 6.96-6.60 (m, 2H), 6.33-6.07 (m, 1H), 5.26 (d, J = 44.4 Hz, 2H), 4.22-4.09 (m, 2H), 1.63-1.50 (m, 6H), 1.29-1.07 (m, 3H)
실시예 1: ( R )-2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)싸이아졸-5-카복실산
Figure 112020139855311-pat00125
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (20 mg, 0.06 mmol)과 메틸 2-아미노싸이아졸-5-카복실레이트 (0.011 g, 0.072 mmol)를 1,4-다이옥세인에 녹이고 세슘 카보네이트 (49 mg, 0.150 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (4.39 mg, 0.005 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔틴 (3.47 mg, 0.006 mmol)을 넣어 준 후 4 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종료 후 상온으로 식힌 후 에틸 아세테이트로 희석 식히고 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻은 후 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시키고 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 (헥세인:에틸 아세테이트 = 2:1)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 81%)
얻어진 에스터 화합물 (22 mg, 0.05 mmol)을 THF:물:메탄올 = 1:1:1에 녹이고 리튬 하이드록사이드 (2 mg, 0.074 mmol)을 가한 후 60℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 식힌 후 pH를 4.5로 맞춘 후 유기 용매로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압 하에서 유기 용매를 제거 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, Methanol-D): δ 11.5 (bs, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.78-6.87 (m, 3H), 4.36 (bs, 1H), 3.75-3.91 (m, 8H), 1.82-1.97 (m, 4H), 1.55 (m, 1H), 1.18 (m, 5H)
실시예 2: ( R )- N -(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)-4,5-다이메틸싸이아졸-2-아민
Figure 112020139855311-pat00126
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.10 g, 0.30 mmol)과 2-아미노-4,5-다이메틸싸이아졸 (0.038 g, 0.30 mmol)을 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (수율 63%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.80 (brs, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.82-7.01 (m, 4H), 4.30-4.36 (m, 2H), 3.98-4.05 (m, 3H), 3.49 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.61-1.69 (m, 2H), 1.39 (t, 3H)
실시예 3: ( R )- N -(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)싸이아졸-2-아민
Figure 112020139855311-pat00127
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.10 g, 0.30 mmol)과 2-아미노싸이아졸 (0.03 g, 0.30 mmol)을 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (수율 25%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 10.97 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.03 (m, 3H), 3.34-3.45 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.39 (t, 3H)
실시예 4: ( R )- N -(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)-4-페닐싸이아졸-2-아민
Figure 112020139855311-pat00128
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.10 g, 0.30 mmol)과 2-아미노-4-벤조싸이아졸 (0.053 g, 0.30 mmol)을 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (수율 28%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.72 (brs, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.87 (m, 3H), 4.44 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.95-4.06 (m, 3H), 3.35-3.47 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.39 (t, 3H)
실시예 5: ( R )- N -(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)벤조[ d ]싸이아졸-2-아민
Figure 112020139855311-pat00129
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.10 g, 0.30 mmol)과 2-아미노벤조싸이아졸 (0.045 g, 0.30 mmol)을 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (수율 37%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.20 (brs, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64-7.71 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.83-6.93 (m, 3H), 4.31-4.40 (m, 2H), 4.03 (m, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.39 (t, 3H)
실시예 6: ( R )- N -(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)-6-메톡시벤조[ d ]싸이아졸-2-아민
Figure 112020139855311-pat00130
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.10 g, 0.30 mmol)과 2-아미노-(6-메톡시)벤조싸이아졸 (0.054 g, 0.30 mmol)을 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (수율 28%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.90 (brs, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.82-7.06 (m, 4H), 4.40 (m, 2H), 3.99-4.06 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.39 (t, 3H)
실시예 7: ( R )- N -(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)-6-(메테인설포닐)벤조[ d ]싸이아졸-2-아민
Figure 112020139855311-pat00131
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.10 g, 0.3 mmol)과 2-아미노-(6-메틸설포닐)벤조싸이아졸 (0.068 g, 0.30 mmol)을 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (수율 19%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.70 (brs, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.03 (m, 3H), 3.89 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.39 (t, 3H)
실시예 8: ( R )- N -(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)-3-(1-(2-메톡시에톡시)-2-메틸프로판-2-일)아이소옥사졸-5-아민
Figure 112020139855311-pat00132
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.15 g, 0.45 mmol)과 3-(1-(2-메톡시에톡시)-2-메틸프로판-2-일)아이소옥사졸-5-아민 (0.1 g, 0.49 mmol)을 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (수율 57%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.73 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.03-6.90 (m, 2H), 6.89-6.75 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.36-4.25 (m, 1H), 4.08 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 1H), 4.03-3.88 (m, 2H), 3.88-3.76 (m, 1H), 3.59-3.52 (m, 3H), 3.52-3.46 (m, 4H), 3.46-3.38 (m, 1H), 3.33 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.99 (td, J = 6.6, 3.5 Hz, 1H), 1.90 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 1.62 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 2.6 Hz, 6H)
실시예 9: ( R )- N -(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)-4-페닐옥사졸-2-아민
Figure 112020139855311-pat00133
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.03 g, 0.09 mmol)과 제조예 25에서 제조한 4-페닐옥사졸-2-아민 (0.016 g, 0.099 mmol)을 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다 (수율 4%)
1H-NMR (500MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.92 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.01-6.84 (m, 3H), 6.84-6.74 (m, 1H), 4.29-4.18 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 13.4, 3.4 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.75 (td, J = 8.9, 4.3 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 13.1, 8.2 Hz, 1H), 3.30-3.16 (m, 1H), 2.20-2.02 (m, 1H), 1.98-1.75 (m, 2H), 1.57-1.51 (m, 1H), 1.39 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
실시예 10: ( R )- N -(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)벤조[ d ]옥사졸-2-아민
Figure 112020139855311-pat00134
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.1 g, 0.30 mmol)과 2-아미노벤조옥사졸 (0.05 g, 0.36 mmol)을 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (수율 19%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.77 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.44-7.34 (m, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.88 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.32 (s, 1H), 4.10-3.90 (m, 3H), 3.78 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.62 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.21-1.87 (m, 4H), 1.61 (s, 1H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
실시예 11: ( R )-5-클로로- N -(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)벤조[ d ]옥사졸-2-아민
Figure 112020139855311-pat00135
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.14 g, 0.42 mmol)과 2-아미노-(5-클로로)벤조싸이아졸 (0.071 g, 0.42 mmol)을 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (수율 51%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.73 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.99 (m, 2h), 6.86-6.91 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 3.93-4.03 (m, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.37 (t, 3H)
실시예 12: ( R )-2-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)벤조[ d ]옥사졸-5-일)아세트산
Figure 112020139855311-pat00136
제조예 1에서 얻은 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.777 g, 2.328 mmol)과 제조예 16에서 얻은 메틸 2-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)아세테이트 (0.4 g, 1.940 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (0.178 g, 0.194 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔틴 (0.135 g, 0.233 mmol), 세슘 카보네이트 (1.580 g, 4.85 mmol)를 1,4-다이옥세인 20 ml에 넣고 4 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종료 후 상온으로 식힌 후 에틸 아세테이트로 희석 식히고 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻은 후 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시키고 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트:헥세인 = 4:1)으로 정제하여 원하는 에스터 생성물을 얻었다. (수율 36%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.81-8.66 (m, 1H), 8.03 (d, J = 50.8 Hz, 1H), 7.95-7.77 (m, 1H), 7.54-7.38 (m, 1H), 7.26 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12-7.01 (m, 1H), 6.99-6.87 (m, 2H), 6.87-6.77 (m, 2H), 4.36-4.20 (m, 1H), 4.06-3.99 (m, 1H), 3.99-3.89 (m, 2H), 3.75 (td, J = 9.6, 3.8 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 9.6 Hz, 5H), 3.61-3.46 (m, 1H), 3.46-3.30 (m, 1H), 2.18-2.03 (m, 1H), 2.01-1.74 (m, 2H), 1.68-1.44 (m, 1H), 1.44-1.28 (m, 3H)
얻어진 에스터 화합물 (0.330 g, 0.655 mmol)을 THF 5 ml와 MeOH 2 ml, 물 2 ml에 녹였다. 수산화나트륨 (0.786 g, 19.66 mmol)을 첨가한 후 상온에서 15 시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 종결을 확인하고 1 N 염화 수소 수용액을 이용하여 pH 4.5에 맞추어 적정한 후 에틸 아세테이트로 희석하고 물층을 제거하였다. 마그네슘 설페이트로 반응물을 건조시킨 후 감압 하에서 유기 용매를 제거하여 표제 화합물을 얻었다. (수율 3%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.51 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.44-7.34 (1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 6.84-6.71 (m, 2H), 4.40 (s, 1H), 3.89-3.83 (m, 2H), 3.82-3.74 (m, 2H), 3.62 (dd, J = 16.9, 12.8 Hz, 1H), 3.55-3.50 (2H), 2.63 (s, 1H), 2.00 (dd, J = 13.5, 3.4 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.64-1.48 (m, 1H), 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
실시예 13: ( R )-2-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)벤조[ d ]옥사졸-5-일)-2-메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00137
제조예 1에서 얻은 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.855 g, 2.56 mmol)과 제조예 17에서 얻은 메틸 2-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-2-메틸프로파노에이트 (0.5 g, 2.134 mmol)를 이용하여 실시예 12에서와 유사한 방법으로 에스터 생성물을 얻었다. (수율 66%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.82 (q, J = 14.8 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.86 (t, J = 15.1 Hz, 1H), 7.56-7.46 (m, 1H), 7.34-7.20 (m, 1H), 7.21-7.03 (m, 1H), 7.03-6.83 (m, 2H), 6.83-6.69 (m, 2H), 4.33-4.15 (m, 1H), 4.16-3.97 (m, 1H), 3.90 (td, J = 15.4, 8.1 Hz, 2H), 3.82-3.68 (m, 1H), 3.68-3.58 (m, 3H), 3.58-3.45 (m, 1H), 3.45-3.29 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.87-1.71 (m, 1H), 1.68-1.56 (m, 6H), 1.56-1.48 (m, 1H), 1.30 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
얻어진 에스터 화합물을 실시예 12에서와 유사한 방법으로 가수분해 반응을 통해 표제 화합물을 얻었다. (수율 56%)
m/z (M+H)+ calculated for C28H32N5O5: 518, found 518
실시예 14: ( R )-3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)벤조[ d ]옥사졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00138
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.30 g, 0.90 mmol)과 제조예 21에서 합성한 메틸 3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (0.22 g, 0.90 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 32%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.27 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.93-6.81 (m, 2H), 6.77 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.36-4.25 (m, 1H), 4.12 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.04-3.90 (m, 2H), 3.84 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 13.0, 7.5 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.13 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.68-1.54 (m, 1H), 1.35 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.29 (s, 6H)
실시예 15: ( R,E )-3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)벤조[ d ]옥사졸-5-일)아크릴산
Figure 112020139855311-pat00139
제조예 1에서 얻은 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.973 g, 2.91 mmol)과 제조예 22에서 얻은 메틸 (E)-3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)아크릴레이트 (0.53 g, 2.429 mmol)를 이용하여 실시예 12에서와 유사한 방법으로 에스터 생성물을 얻었다. (수율 6%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.74 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80-7.68 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 10.5, 8.7 Hz, 2H), 7.23-7.18 (1H), 6.99-6.91 (m, 2H), 6.91-6.84 (m, 2H), 6.42 (dd, J = 16.7, 6.6 Hz, 1H), 4.41-4.24 (m, 1H), 4.06-3.87 (m, 3H), 3.85-3.79 (m, 3H), 3.79-3.70 (m, 1H), 3.69-3.54 (m, 1H), 3.54-3.35 (m, 1H), 2.21-2.07 (m, 1H), 2.02-1.86 (2H), 1.70-1.58 (1H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
얻어진 에스터 화합물을 실시예 12에서와 유사한 방법으로 가수분해 반응을 통해 표제 화합물을 얻었다. (수율 1%)
m/z (M+H)+ calculated for C27H28N5O5: 502, found 502
실시예 16: ( R )-3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)벤조[ d ]옥사졸-5-일)프로판산
Figure 112020139855311-pat00140
제조예 1에서 얻은 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (1 g, 3.00 mmol)과 제조예 23에서 얻은 메틸 3-(2-아미노펜조[d]옥사졸-5-일)프로파노에이트 (0.550 g, 2.496 mmol)를 이용하여 실시예 12에서와 유사한 방법으로 에스터 생성물을 얻었다. (수율 28%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.61 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.43-7.32 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04-6.90 (m, 3H), 6.84 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.34-4.22 (m, 1H), 4.20-4.09 (m, 1H), 4.09-3.87 (m, 3H), 3.88-3.70 (m, 1H), 3.65-3.49 (m, 3H), 3.50-3.32 (m, 1H), 3.14-2.97 (m, 2H), 2.71 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.27-2.11 (m, 1H), 2.02-1.81 (m, 2H), 1.72-1.52 (m, 1H), 1.36 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
얻어진 에스터 화합물을 실시예 12에서와 유사한 방법으로 가수분해 반응을 통해 표제 화합물을 얻었다. (수율 5%)
m/z (M+H)+ calculated for C27H30N5O5: 504, found 504
실시예 17: ( R )-2-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)벤조[ d ]옥사졸-6-일)-2-메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00141
제조예 1에서 얻은 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.293 g, 0.878 mmol)과 제조예 18에서 얻은 메틸 2-(2-아미노벤조[d]옥사졸-6-일)-2-메틸프로파노에이트 (0.187 g, 0.798 mmol)를 이용하여 실시예 12에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 7%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.55 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.55-7.44 (m, 1H), 7.44-7.36 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.02-6.87 (2H), 6.86-6.74 (m, 2H), 4.29 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 4.15-4.06 (m, 1H), 4.06-3.83 (m, 3H), 3.81-3.67 (m, 1H), 3.66-3.50 (1H), 3.50-3.35 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 1H), 2.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.01-1.82 (m, 2H), 1.62 (d, J = 12.3 Hz, 6H), 1.37-1.28 (m, 3H)
실시예 18: ( R )-3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)벤조[ d ]옥사졸-6-일)프로판산
Figure 112020139855311-pat00142
제조예 1에서 얻은 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.8 g, 2.398 mmol)과 제조예 24에서 얻은 메틸 3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-6-일)프로파노에이트 (0.44 g, 1.998 mmol)을 이용하여 실시예 12에서와 유사한 방법으로 생성물을 얻었다. (수율 11%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.74 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13-7.01 (m, 1H), 6.97 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 6.92-6.83 (m, 3H), 4.33 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.03-3.90 (3H), 3.79 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.60 (dd, J = 13.0, 7.5 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.71-2.60 (2H), 2.13-2.05 (1H), 1.98 (d, J = 40.7 Hz, 2H), 1.75-1.63 (1H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
얻어진 에스터 화합물을 실시예 12에서와 유사한 방법으로 가수분해 반응을 통해 표제 화합물을 얻었다. (수율 3%)
m/z (M+H)+ calculated for C27H30N5O5: 504, found 504
실시예 19: ( R )-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)- N -(1 H -피라졸-3-일)피라진-2-아민
Figure 112020139855311-pat00143
단계 1: tert -뷰틸 ( R )-3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노-1 H -피라졸-1-카복실레이트
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (1.540 g, 4.61 mmol)과 제조예 64에서 제조한 tert-뷰틸 3-아미노-1H-피라졸-1-카복실레이트 (0.930 g, 5.08 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다 (수율 1%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 7.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.73-7.57 (m, 2H), 7.46-7.34 (1H), 7.07-6.95 (m, 2H), 6.95-6.80 (2H), 6.67-6.55 (1H), 4.30 (td, J = 8.2, 3.9 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 13.0, 3.5 Hz, 1H), 4.09-3.95 (m, 2H), 3.93-3.78 (1H), 3.41 (dd, J = 13.0, 8.1 Hz, 1H), 3.36-3.23 (m, 1H), 2.20 (dd, J = 12.7, 5.0 Hz, 1H), 2.00 (dd, J = 9.3, 4.1 Hz, 1H), 1.95-1.81 (1H), 1.66 (s, 10H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
단계 2: ( R )-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)- N -(1 H -피라졸-3-일)피라진-2-아민
단계 1에서 수득한 tert-뷰틸 (R)-3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노-1H-피라졸-1-카복실레이트 (0.0124 g, 0.026 mmol)를 DCM (0.2 ml)에 녹인 다음 DCM에 녹인 트라이플루오로아세트산 (0.026 ml)을 넣고 상온에서 1 시간 30 분 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거한 후 DCM에 녹여 물로 씻어 주었다. 실리카겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. (수율 50%)
1H-NMR (500MHz, MeOD) δ 7.49 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.46-4.34 (1H), 4.13-3.90 (m, 2H), 3.75-3.66 (1H), 3.66-3.52 (m, 2H), 2.18-1.85 (3H), 1.75-1.56 (1H), 1.32 (t, J = 6.7 Hz, 3H)
실시예 20: ( R )-2-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-1 H -피라졸-1-일)아세트산
Figure 112020139855311-pat00144
단계 1: 에틸 ( R )-2-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-1 H -피라졸-1-일)아세테이트
실시예 19에서 제조한 (R)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-N-(1H-피라졸-3-일)피라진-2-아민 (0.200 g, 0.526 mmol)과 수소화나트륨 (0.025 g, 0.631 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (2.63ml)에 녹여 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액에 테트라하이드로퓨란 (2.63ml)에 녹인 에틸 2-브로모아세테이트 (0.087 ml, 0.789 mmol)를 적가한 다음 2 시간 동안 교반하였다. 물을 적가하여 반응을 종결시킨 다음 에틸 아세테이트에 녹여 소금물로 씻어 주었다. 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시키고 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 3%)
1H-NMR (500MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.69 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.09-6.81 (m, 4H), 6.66 (s, 1H), 6.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.83-4.70 (m, 2H), 4.37-4.18 (m, 4H), 4.05 (qd, J = 6.8, 3.1 Hz, 2H), 3.99-3.83 (m, 1H), 3.35 (dd, J = 13.0, 8.4 Hz, 1H), 3.31-3.18 (m, 1H), 2.29-2.12 (m, 1H), 1.98 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 1.93-1.78 (m, 1H), 1.79-1.55 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 (s, 1H)
단계 2: ( R )-2-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-1 H -피라졸-1-일)아세트산
단계 1에서 수득한 에틸 (R)-2-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (0.0073 g, 0.016 mmol)을 50% 에틸알코올 수용액 (0.156 ml)에 녹인 다음 수산화리튬 (1.124 mg, 0.047 mmol)을 넣고 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거한 후 에틸 아세테이트에 녹여 물로 씻어 주었다. 실리카겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. (수율 26%)
m/z (M+H)+ calculated for C22H27N6O4: 439, found 439
실시예 21: ( R )-3-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-1 H -피라졸-1-일)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00145
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.10 g, 0.30 mmol)과 제조예 66에서 얻은 메틸 3-(3-아미노-1H-피라졸-1-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (0.059 g, 0.30 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (수율 45%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.32 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06-6.77 (m, 5H), 6.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.35-4.14 (m, 4H), 4.06-3.89 (m, 2H), 3.89-3.78 (m, 1H), 3.37-3.08 (m, 2H), 2.17 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 1.99-1.71 (m, 2H), 1.71-1.53 (m, 1H), 1.36 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.22-1.09 (m, 6H)
실시예 22: ( R )-3-(3-(6-((4-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00146
제조예 8에서 합성한 (R)-2-클로로-4-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리미딘 (54 mg, 0.15 mmol)과 제조예 113에서 합성한 tert-뷰틸 3-(3-(6-아미노피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (50 mg, 0.15 mmol)를 1,4-다이옥세인이 녹이고 용존 산소를 제거해 준 후 질소로 채워주고 외부 공기와의 노출을 차단하였다. 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (8.4 mg, 9.19 μmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔틴 (8.0 mg, 0.01 mmol), 세슘 카보네이트 (125 mg, 0.38 mmol)을 넣어준 후 환류 냉각 장치를 연결하고 12 시간 동안 가열해주었다. 반응 종료 후 상온으로 식힌 후 에틸 아세테이트로 희석 시키고 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시키고 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 (헥세인:에틸 아세테이트)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 15%)
얻어진 에스터 화합물 (15 mg, 0.02 mmol)을 DCM에 녹이고 트라이플루오로아세트산 (36 μl, 0.47 mmol)을 넣어준 후 상온에서 2 시간 교반해주었다. 반응 종결 후 감압 증류하여 과량의 트라이플루오로아세트산을 제거해 준 후 1 N 소듐 하이드록사이드로 중화시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시키고 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 (헥세인:에틸 아세테이트)으로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. (수율 37%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 7.81 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66-7.57 (1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.23 (m, 5H), 7.23-7.11 (1H), 7.00-6.88 (m, 1H), 6.86 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 6.82-6.70 (m, 1H), 4.44 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.14-3.94 (m, 2H), 3.94-3.75 (m, 4H), 3.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.14-1.84 (m, 4H), 1.60 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.34-1.20 (m, 3H), 1.19-1.11 (m, 6H)
실시예 23: ( R )-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)- N -(1-메틸-1 H -테트라졸-5-일)피라진-2-아민
Figure 112020139855311-pat00147
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.15 g, 0.45 mmol)과 1-메틸-1H-테트라졸-5-아민 (0.049 g, 0.49 mmol)을 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (수율 44%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.18 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.01-6.89 (m, 2H), 6.88-6.75 (m, 2H), 4.34-4.23 (m, 1H), 4.06-3.91 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 1H), 3.70-3.56 (2H), 3.42 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 2.13-2.03 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.90 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 1.57 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
실시예 24: ( R )- N -6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)- N -페닐피라진-2-아민
Figure 112020139855311-pat00148
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.09 g, 0.27 mmol)과 아닐린 (0.025 g, 0.27 mmol)을 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.56 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.94-7.03 (m, 3H), 6.82-6.91 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.04 (m, 3H), 3.89 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.39 (t, 3H)
실시예 25: ( R )- N -(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)페닐)메테인설폰아마이드
Figure 112020139855311-pat00149
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.15 g, 0.45 mmol)과 N-(4-아미노페닐)메테인설폰아마이드 (0.092 g, 0.49 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (수율 69%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.57 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 9.6, 2.6 Hz, 2H), 7.03-6.93 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 6.82 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.35-4.24 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 13.1, 3.4 Hz, 1H), 4.07-3.95 (m, 2H), 3.83 (td, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 13.4, 7.9 Hz, 1H), 3.37-3.24 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.23-2.09 (m, 1H), 1.98 (dd, J = 9.8, 3.7 Hz, 1H), 1.93-1.80 (m, 1H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
실시예 26: ( R )-2-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)페닐)- N -(피리딘-4-일메틸)아세트아마이드
Figure 112020139855311-pat00150
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.15 g, 0.45 mmol)과 2-(4-아미노페닐)-N-(피리딘-4-일-메틸)아세트아마이드 (0.11 g, 0.49 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (수율 54%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.01-6.96 (1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.90-6.85 (m, 1H), 6.80 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.40 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.32-4.24 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 1H), 4.06-3.95 (m, 2H), 3.83 (td, J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.40 (dd, J = 12.8, 8.0 Hz, 1H), 3.34-3.24 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 9.7, 3.8 Hz, 1H), 1.87 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 1H), 1.67-1.55 (m, 1H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
실시예 27: ( R )-2-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00151
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.30 g, 0.90 mmol)과 제조예 14에서 제조한 메틸 2-(4-아미노페닐)-2-메틸프로파노에이트 (0.19 g, 0.99 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 91%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.55 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 2H), 6.81-7.01 (m, 4H), 6.18 (s, 1H), 4.26-4.30 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 12.8, 3.7 Hz, 1H), 3.99-4.05 (m, 2H), 3.84-3.88 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.38 (dd, J = 12.8, 8.2 Hz, 1H), 3.24-3.30 (m, 1H), 2.14-2.18 (m, 1H), 1.97 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 1.87 (dd, J = 9.4, 3.4 Hz, 1H), 1.60-1.64 (m, 1H), 1.56 (s, 6H), 1.38 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
얻어진 에스터 화합물 (0.40 g, 0.82 mmol)을 실시예 1과 유사한 방법으로 가수분해 반응을 통하여 표제 화합물을 얻었다. (수율 23%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.51 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.27-7.31 (m, 4H), 6.85-6.99 (m, 4H), 6.34 (s, 1H), 4.25-4.29 (m, 1H), 4.16 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.97-4.03 (m, 2H), 3.79-3.82 (m, 1H), 3.39 (dd, J = 13.0, 8.0 Hz, 1H), 3.26 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.12-2.15 (m, 1H), 1.93-1.97 (m, 1H), 1.81-1.89 (m, 1H), 1.58 (s, 7H), 1.36 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
실시예 28: ( R )-2-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00152
제조예 4에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리딘 (0.30 g, 0.90 mmol)과 제조예 14에서 제조한 메틸 2-(4-아미노페닐)-2-메틸프로파노에이트 (0.19 g, 0.99 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 88%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.20-7.22 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.82-6.96 (m, 3H), 6.19 (s, 1H), 6.11 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.24-4.36 (m, 2H), 3.96-4.06 (m, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.47 (d, J = 7.3 Hz, 0H), 3.03-3.19 (m, 2H), 2.19 (dd, J = 12.6, 4.3 Hz, 1H), 1.77-1.91 (m, 2H), 1.38-1.63 (m, 12H), 1.18-1.24 (m, 1H), -0.01 (t, J = 3.2 Hz, 3H)
얻어진 에스터 화합물 (0.40 g, 0.82 mmol)을 실시예 1과 유사한 방법으로 가수분해 반응을 통하여 표제 화합물을 얻었다. (수율 8%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.22-7.30 (m, 5H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (dq, J = 28.9, 7.5 Hz, 3H), 6.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.24-4.32 (m, 2H), 4.03 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 11.9, 8.2 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.89 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.57-1.65 (m, 7H), 1.39 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
실시예 29: ( R )-2-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00153
제조예 1에서 얻은 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (1.036 g, 3.10 mmol)과 제조예 15에서 얻은 메틸 2-(3-아미노페닐)-2-메틸프로파노에이트 (0.5 g, 2.59 mmol)를 이용하여 실시예 12에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 4%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.63 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 7.00-6.89 (m, 2H), 6.89-6.76 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.44-4.21 (m, 2H), 4.05-3.91 (m, 2H), 3.83 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 3.42-3.26 (1H), 3.26-3.05 (m, 1H), 2.25-2.06 (m, 1H), 1.93 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 1.83-1.67 (1H), 1.67-1.59 (m, 1H), 1.59-1.48 (m, 6H), 1.35 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
실시예 30: ( R )-3-(3'-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00154
제조예 1에서 얻은 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.192 g, 0.575 mmol)과 제조예 94에서 얻은 tert-뷰틸 3-(3'-아미노-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (0.17 g, 0.522 mmol)를 이용하여 실시예 22에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 12%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.58 (s, 1H), 7.55-7.48 (2H), 7.48-7.39 (m, 2H), 7.30-7.22 (2H), 7.18 (q, J = 7.6 Hz, 3H), 6.93 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.83-6.73 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.37-4.18 (m, 1H), 4.18-4.06 (m, 1H), 4.05-3.89 (m, 2H), 3.83 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 3.53-3.36 (1H), 3.36-3.19 (m, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.25-2.06 (1H), 1.99-1.74 (m, 2H), 1.70-1.48 (m, 1H), 1.34 (q, J = 7.3 Hz, 3H), 1.23 (s, 6H)
실시예 31: ( R )-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)- N -(피리딘-2-일)피라진-2-아민
Figure 112020139855311-pat00155
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.20 g, 0.60 mmol)과 2-아미노피리딘 (0.06 g, 0.66 mmol)을 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (수율 94%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.24 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54-7.42 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.90-6.72 (m, 3H), 4.36-4.25 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 13.2, 3.3 Hz, 1H), 4.08-3.94 (m, 2H), 3.89-3.81 (m, 1H), 3.44 (dd, J = 13.4, 7.9 Hz, 1H), 3.38-3.25 (m, 1H), 2.17 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.05-1.95 (1H), 1.93-1.79 (m, 1H), 1.67 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
실시예 32: ( R )-6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)니코틴산
Figure 112020139855311-pat00156
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.30 g, 0.90 mmol)과 메틸 6-아미노니코티네이트 (0.15 g, 0.99mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 72%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.04-6.92 (m, 2H), 6.90-6.68 (m, 2H), 4.32 (td, J = 7.9, 3.7 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 13.1, 3.4 Hz, 1H), 4.07-3.95 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (td, J = 9.2, 4.5 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 13.1, 7.6 Hz, 1H), 3.46-3.31 (m, 1H), 2.27-2.11 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.97-1.84 (m, 1H), 1.66 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 1.36 (t, J = 6.7 Hz, 3H)
얻어진 에스터 화합물 (0.29 g, 0.65 mmol)을 실시예 1과 유사한 방법으로 가수분해 반응을 통하여 표제 화합물을 얻었다. (수율 21%)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-D6): δ 12.99-12.26 (1H), 10.00 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.40-4.24 (1H), 4.03 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.96-3.80 (m, 2H), 3.68 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.57-3.39 (m, 2H), 2.12-1.94 (1H), 1.86 (s, 1H), 1.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.54 (s, 1H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
실시예 33: ( R )-2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)아이소니코틴산
Figure 112020139855311-pat00157
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.20 g, 0.60 mmol)과 메틸 2-아미노아이소니코티네이트 (0.10 g, 0.66 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 71%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.46 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.92-6.88 (1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 6.80-6.67 (m, 1H), 4.38-4.28 (1H), 4.11 (dd, J = 13.1, 3.4 Hz, 1H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.92 (dt, J = 13.4, 3.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.60 (dd, J = 13.1, 7.6 Hz, 1H), 3.51-3.35 (m, 1H), 2.13 (s, 1H), 2.04 (td, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 1.93 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 1.66 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
얻어진 에스터 화합물 (0.18 g, 0.40 mmol)을 실시예 1과 유사한 방법으로 가수분해 반응을 통하여 표제 화합물을 얻었다. (수율 57%)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-D6): δ 9.76 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.24 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.81 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.93 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.89-3.76 (m, 2H), 3.70 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.64-3.51 (m, 2H), 1.97 (s, 1H), 1.84 (s, 1H), 1.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 1.18 (q, J = 7.3 Hz, 3H)
실시예 34: ( R )-2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)니코틴산
Figure 112020139855311-pat00158
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.20 g, 0.60 mmol)과 메틸 2-아미노니코티네이트 (0.10 g, 0.66 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 85%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 10.40 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.46 (q, J = 2.2 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 7.6, 2.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.06 (q, J = 3.1 Hz, 1H), 6.99-6.91 (m, 2H), 6.88 (q, J = 3.3 Hz, 1H), 6.83 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 4.31-4.22 (m, 2H), 4.04 (qd, J = 6.9, 2.3 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.36 (dd, J = 14.1, 9.2 Hz, 1H), 3.33-3.23 (m, 1H), 2.22-2.13 (m, 1H), 1.95 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 1.86 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.66-1.55 (m, 1H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
얻어진 에스터 화합물 (0.21 g, 0.47 mmol)을 실시예 1과 유사한 방법으로 가수분해 반응을 통하여 표제 화합물을 얻었다. (수율 74%)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-D6): δ 10.63 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.48 (q, J = 2.2 Hz, 1H), 8.37-8.20 (1H), 7.90 (s, 1H), 7.11-6.97 (m, 2H), 6.87 (dt, J = 12.2, 4.9 Hz, 3H), 4.43-4.20 (m, 1H), 4.04 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.95-3.79 (m, 2H), 3.76-3.62 (m, 1H), 3.59-3.42 (m, 2H), 2.08-1.94 (m, 1H), 1.83 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 1.75 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 1.51 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
실시예 35: ( R )-2-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-4-일)-2-메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00159
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (1.12 g, 3.35 mmol)과 제조예 60에서 제조한 메틸 2-(2-아미노피리딘-4-일)-2-메틸프로파노에이트 (650 mg, 3.35 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 원하는 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 1%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 8.31 (s, 1H), 7.96 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 2H), 6.97-6.73 (5H), 4.36 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 4.06-3.92 (m, 3H), 3.89-3.75 (1H), 3.46 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.38-3.22 (m, 1H), 2.12 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.80-1.54 (7H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
실시예 36: ( R )-2-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-3-일)아세트산
Figure 112020139855311-pat00160
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.14 g, 0.42 mmol)과 제조예 12에서 제조한 메틸 2-(6-아미노피리딘-3-일)아세테이트 (0.08 g, 0.46 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 62%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.14(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.62(d, J = 8 Hz, 1H), 7.46(d, J = 8 Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 6.99(m, 2H), 6.88(m, 2H), 4.32(m, 1H), 4.29(m, 1H), 4.02(m, 2H), 3.87(m, 1H), 3.83(s, 1H), 3.56(s, 2H), 3.48(m, 1H), 3.34(m, 1H), 2.17(m, 1H), 2.02(m, 1H), 1.91(m, 1H), 1.66(m, 1H), 1.38(t, 3H)
얻어진 에스터 화합물 (0.11 g, 0.24 mmol)을 실시예 1과 유사한 방법으로 가수분해 반응을 통하여 표제 화합물을 얻었다. (수율 19%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 9.54(s, 1H), 8.10(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.60(d, J = 8 Hz, 1H), 7.41(d, J = 6 Hz, 1H), 7.04(d, J = 8 Hz, 1H), 6.95(m, 2H), 6.84(m, 1H), 4.33(m, 1H), 4.10(m, 1H), 3.95(m, 2H), 3.72(m, 1H), 3.51(s, 2H), 3.45(m, 2H), 2.04(m, 1H), 1.87(m, 1H), 1.75(m, 1H), 1.57(m, 1H), 1.25(t, 3H)
실시예 37: ( R,E )-3-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-3-일)아크릴산
Figure 112020139855311-pat00161
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.50 g, 1.50 mmol)과 제조예 13에서 제조한 메틸 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴레이트 (0.29 g, 1.65 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 70%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.35 (s, 1H), 7.95-7.81 (1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.01-6.92 (m, 2H), 6.91-6.79 (m, 2H), 6.34 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.19-4.13 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.82 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 3.50 (dd, J = 12.8, 7.9 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.21-2.13 (1H), 2.06-1.97 (1H), 1.97-1.87 (1H), 1.66 (s, 1H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
얻어진 에스터 화합물 (0.15 g, 0.32 mmol)을 실시예 1과 유사한 방법으로 가수분해 반응을 통하여 표제 화합물을 얻었다. (수율 82%)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-D6): δ 10.71 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 6.97 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.86-6.81 (1H), 6.80-6.70 (m, 2H), 6.47 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.92-3.72 (m, 5H), 3.61 (s, 1H), 1.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 29.3 Hz, 2H), 1.55 (s, 1H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
실시예 38: ( R )-3-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-3-일)프로판산
Figure 112020139855311-pat00162
실시예 37에서 얻어진 (R,E)-3-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-3-일)아크릴산 (0.3 g, 0.63 mmol)과 Pd/C (67 mg)을 메탄올 20 ml에 녹이고 수소 풍선을 이용하여 환원 반응을 진행하였다. 2 시간 동안 상온에서 교반 후 여과하고 감압 하에서 유기 용매를 제거하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 63%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.09 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.01-6.92 (m, 2H), 6.90-6.79 (m, 2H), 4.35-4.27 (m, 1H), 4.19 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.82 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.42 (dd, J = 12.8, 7.9 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.18 (s, 1H), 2.03-1.95 (1H), 1.88 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.69 (s, 1H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
얻어진 에스터 화합물 (0.15 g, 0.32 mmol)을 실시예 1과 유사한 방법으로 가수분해 반응을 통하여 표제 화합물을 얻었다. (수율 57%)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-D6): δ 9.44 (s, 1H), 8.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 6.87 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 6.78 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 4.35-4.24 (m, 1H), 4.06 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.97-3.85 (m, 2H), 3.75-3.64 (m, 1H), 3.47-3.31 (m, 2H), 2.70 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 1.5 Hz, 2H), 2.02 (s, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.60-1.48 (m, 1H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
실시예 39: ( R )-3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-4-일)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00163
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (165 mg, 0.495 mmol)과 제조예 63에서 제조한 tert-뷰틸 3-(2-아미노피리딘-4-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (124 mg, 0.495 mmol)를 이용하여 실시예 22에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 41%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 9.06 (s, 1H), 8.01-7.82 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.55-7.45 (1H), 7.02-6.80 (m, 3H), 6.80-6.65 (m, 2H), 4.40-4.21 (m, 1H), 4.19-4.05 (m, 1H), 4.05-3.94 (m, 2H), 3.81-3.69 (m, 1H), 3.46 (dd, J = 13.3, 7.8 Hz, 1H), 3.40-3.22 (m, 1H), 2.81-2.61 (2H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 9.8, 3.4 Hz, 1H), 1.91-1.75 (m, 1H), 1.72-1.49 (m, 1H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 3.2 Hz, 6H)
실시예 40: ( R )-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)- N -(5-페닐피리딘-2-일)피라진-2-아민
Figure 112020139855311-pat00164
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.1 g, 0.30 mmol)과 2-아미노-(5-페닐)피리딘 (0.05 g, 0.30 mmol)을 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (수율 71%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78-7.70 (2H), 7.67 (s, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.51-7.42 (2H), 7.35 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.06-6.98 (1H), 6.93 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 6.82 (td, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 4.41-4.29 (m, 1H), 4.22 (dd, J = 12.8, 3.7 Hz, 1H), 4.10-3.94 (m, 2H), 3.86 (td, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 12.8, 7.9 Hz, 1H), 3.39-3.31 (m, 1H), 2.27-2.12 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.83-1.51 (m, 3H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 39.7 Hz, 1H), 0.87 (dd, J = 26.3, 19.6 Hz, 0H)
실시예 41: ( R )-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)- N -(4-페닐피리딘-2-일)피라진-2-아민
Figure 112020139855311-pat00165
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.1 g, 0.30 mmol)과 제조예 11에서 제조한 2-아미노-(4-페닐)피리딘 (0.06 g, 0.36 mmol)을 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (수율 45%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 31.8 Hz, 1H), 7.86-7.82 (m, 3H), 7.65 (d, J = 37.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (dt, J = 19.0, 7.2 Hz, 3H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.92 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.41-4.26 (m, 1H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.06-3.88 (m, 3H), 3.85-3.70 (m, 1H), 3.61 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.54-3.39 (m, 1H), 2.18-2.06 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.97-1.85 (m, 1H), 1.63 (qd, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 1.44-1.30 (m, 3H), 1.29-1.14 (m, 2H)
실시예 42: ( R )-2-(3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-4-일)페닐)-2-메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00166
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.237 g, 0.709 mmol)과 제조예 27에서 제조한 메틸 2-(3-(2-아미노피리딘-4-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트 (0.230 g, 0.851 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다 (수율 56%)
1H-NMR (500MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.27 (s, 1H), 8.16-8.05 (1H), 7.81 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.93-6.84 (m, 2H), 6.81 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.77-6.65 (m, 1H), 4.29 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.90-3.79 (1H), 3.58 (dd, J = 13.1, 7.6 Hz, 1H), 3.42 (s, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.71 (d, J = 8.2 Hz, 6H), 1.67-1.55 (1H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
실시예 43: ( R )-2-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-4-일)페닐)-2-메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00167
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.329 g, 0.986 mmol)과 제조예 26에서 제조한 메틸 2-(4-(2-아미노피리딘-4-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트 (0.32 g, 1.184 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다 (수율 1%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 9.51 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.13-7.99 (m, 1H), 7.78 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.71-7.62 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 7.13-7.01 (m, 1H), 6.93-6.66 (m, 4H), 4.36-4.23 (m, 1H), 4.16-4.02 (m, 1H), 3.99-3.87 (m, 2H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 13.0, 7.5 Hz, 1H), 3.47-3.36 (m, 1H), 2.16-1.79 (m, 3H), 1.61 (s, 7H), 1.35-1.25 (m, 3H)
실시예 44: ( R )-3-(3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00168
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (210 mg, 0.629 mmol)과 제조예 58에서 제조한 메틸 3-(3-(2-아미노피리딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (179 mg, 0.629 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 4%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 10.10 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 14.6, 7.9 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.37-4.29 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 13.1, 2.7 Hz, 1H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.86-3.79 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 12.4, 7.8 Hz, 1H), 3.56-3.47 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 29.1, 13.0 Hz, 2H), 2.16-2.11 (m, 1H), 2.07-1.90 (m, 2H), 1.73-1.62 (m, 1H), 1.36-1.29 (m, 9H)
실시예 45: ( R )-3-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00169
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (175 mg, 0.524 mmol)과 제조예 71에서 제조한 tert-뷰틸 3-(4-(2-아미노피리딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (171 mg, 0.524 mmol)를 이용하여 실시예 22에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 20%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 9.13 (s, 1H), 8.43-8.28 (1H), 8.08 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.96-6.64 (m, 4H), 4.34-4.18 (m, 1H), 4.01 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.93 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 12.8, 7.8 Hz, 1H), 3.43-3.25 (1H), 2.90 (s, 2H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.87-1.73 (m, 1H), 1.66-1.45 (m, 1H), 1.29 (q, J = 6.9 Hz, 9H)
실시예 46: ( R )-3-(3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-4-일)페닐)프로판산
Figure 112020139855311-pat00170
단계 1: 메틸 ( R )-3-(3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-4-일)페닐)프로파노에이트
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.189 g, 0.568 mmol)과 제조예 56에서 제조한 메틸 3-(3-(2-아미노피리딘-4-일)페닐)프로파노에이트 (0.160 g, 0.624 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다 (수율 64%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 8.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.75-7.63 (1H), 7.56-7.45 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28-7.24 (1H), 7.22 (s, 1H), 7.17-7.02 (m, 1H), 7.01-6.89 (m, 2H), 6.89-6.83 (m, 1H), 6.79 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 4.40-4.25 (m, 1H), 4.22-4.09 (m, 1H), 4.04-3.95 (m, 2H), 3.93 (dt, J = 13.1, 4.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.58 (dd, J = 13.1, 7.9 Hz, 1H), 3.51-3.37 (m, 1H), 3.03 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.24-2.11 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.97-1.84 (m, 1H), 1.76-1.66 (m, 1H), 1.37 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
단계 2: ( R )-3-(3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-4-일)페닐)프로판산
단계 1에서 수득한 메틸 (R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-4-일)페닐)프로파노에이트 (0.090 g, 0.163 mmol)을 메탄올 (0.813 ml)과 THF (0.813 ml)에 녹인 다음 7 N 수산화나트륨 수용액 (0.232 ml, 1.626 mmol)을 넣고 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거한 후 에틸 아세테이트에 녹여 물로 씻어 주었다. 실리카겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. (수율 29%)
m/z (M+H)+ calculated for C31H34N5O4: 540, found 540
실시예 47: ( R )-3-(3-(5-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-3-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00171
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (20.3 mg, 0.0610 mmol)과 제조예 83에서 제조한 메틸 3-(3-(5-아미노피리딘-3-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (17.3 mg, 0.0610 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 29%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.50 (s, 1H), 8.24 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.74-6.61 (1H), 4.40 (s, 1H), 4.04-3.70 (m, 4H), 3.59 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.06-2.80 (m, 2H), 2.15-1.81 (m, 3H), 1.56 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 1.32-1.30 (3H), 1.29 (d, J = 3.7 Hz, 6H)
실시예 48: ( R )-3-(3-(5-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00172
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (51.9 mg, 0.155 mmol)과 제조예 102에서 제조한 메틸 3-(3-(5-아미노피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (44.2 mg, 0.155 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 60%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.54 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.87-7.70 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.98-6.84 (m, 3H), 6.84-6.74 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.37-4.19 (1H), 4.11-3.94 (m, 2H), 3.94-3.84 (m, 1H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 12.6, 7.5 Hz, 1H), 3.31-3.15 (m, 1H), 2.99 (dd, J = 19.7, 13.3 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.90-1.77 (m, 1H), 1.64-1.48 (m, 1H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 4.6 Hz, 6H)
실시예 49: ( R )-2-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-3-일)페닐)-2-메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00173
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (137 mg, 0.409 mmol)과 제조예 19에서 제조한 메틸 2-(6-아미노피리딘-3-일)-2-메틸프로파노에이트 (79.5 mg, 0.409 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 30%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 10.36 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67-7.51 (2H), 7.06-6.70 (m, 4H), 4.42-4.25 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 13.0, 3.4 Hz, 1H), 4.09-3.89 (m, 2H), 3.81 (td, J = 8.8, 4.1 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 12.8, 8.2 Hz, 1H), 3.36-3.21 (m, 1H), 2.17 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 2.01 (dd, J = 9.6, 3.7 Hz, 1H), 1.95-1.78 (m, 1H), 1.77-1.46 (m, 7H), 1.44-1.19 (m, 3H)
실시예 50: ( R )-2-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)-2-메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00174
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (56.1 mg, 0.168 mmol)과 제조예 61에서 제조한 에틸 2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-메틸프로파노에이트 (35.0 mg, 0.168 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 39%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.05 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.62-7.49 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.06-6.73 (m, 5H), 4.41-4.22 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 13.0, 3.4 Hz, 1H), 4.06-3.87 (m, 2H), 3.77 (td, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 13.3, 7.8 Hz, 1H), 3.44-3.26 (m, 1H), 2.24-2.10 (m, 1H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.94-1.79 (m, 1H), 1.65 (d, J = 2.7 Hz, 6H), 1.63-1.44 (m, 1H), 1.40-1.30 (m, 3H)
실시예 51: ( R )-3-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00175
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (151 mg, 0.451 mmol)과 제조예 62에서 제조한 tert-뷰틸 3-(6-아미노피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (113 mg, 0.451 mmol)를 이용하여 실시예 22에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 27%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 9.67 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04-6.90 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.28 (td, J = 8.1, 4.0 Hz, 1H), 4.23-4.14 (m, 1H), 4.05-3.90 (m, 2H), 3.81 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 13.0, 8.1 Hz, 1H), 3.26 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 14.5 Hz, 2H), 2.18-2.11 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 1.92-1.78 (m, 1H), 1.72-1.54 (m, 1H), 1.36 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 4.0 Hz, 6H)
실시예 52: 1-(6-((6-(( R )-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복실산
Figure 112020139855311-pat00176
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.093 g, 0.280 mmol)과 제조예 38에서 제조한 메틸 1-(6-아미노피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복실레이트 (0.065 g, 0.294 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (수율 22%)
1H-NMR (500MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.58 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09-6.92 (m, 2H), 6.92-6.81 (m, 2H), 6.42 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.40-4.25 (1H), 4.16 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.10-3.97 (2H), 3.92 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.88-3.77 (m, 2H), 3.68-3.55 (m, 1H), 3.52-3.42 (m, 2H), 3.42-3.29 (m, 1H), 3.23 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.40 (dt, J = 20.0, 7.6 Hz, 1H), 2.30 (td, J = 12.2, 7.0 Hz, 1H), 2.23-2.13 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.95-1.81 (m, 1H), 1.76-1.50 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
실시예 53: 1-(6-((6-(( R )-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-카복실산
Figure 112020139855311-pat00177
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.068 g, 0.202 mmol)과 제조예 49에서 제조한 메틸 1-(6-아미노피리딘-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-카복실레이트 (0.050 g, 0.213 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (수율 40%)
1H-NMR (500MHz, CHLOROFORM-D) δ 11.21-9.78 (1H), 8.62 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.75-7.62 (m, 1H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.93-6.83 (2H), 6.48-6.32 (m, 1H), 6.02-5.86 (m, 1H), 4.40-4.24 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 13.1, 3.1 Hz, 1H), 4.12-3.91 (m, 3H), 3.82 (td, J = 8.8, 4.1 Hz, 1H), 3.66-3.53 (m, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.48 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.43-3.25 (m, 1H), 2.70-2.53 (m, 1H), 2.16 (dd, J = 12.4, 5.6 Hz, 1H), 2.03-1.80 (m, 3H), 1.75-1.57 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.39 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
실시예 54: 1-(6-((6-(( R )-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-3-카복실산
Figure 112020139855311-pat00178
단계 1: 에틸 1-(6-((6-(( R )-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-3- 카복실레이트
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.224 g, 0.670 mmol)과 제조예 65에서 제조한 에틸 1-(6-아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-카복실레이트 (0.192 g, 0.770 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 38%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 8.14 (d, J = 23.8 Hz, 1H), 7.73-7.57 (1H), 7.42-7.32 (1H), 7.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94-6.77 (m, 3H), 6.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 4.26-4.09 (m, 4H), 4.09-3.93 (m, 2H), 3.88 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 13.0, 8.1 Hz, 1H), 3.36-3.23 (m, 1H), 3.23-3.08 (m, 1H), 3.00 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.68-2.50 (1H), 2.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.84-1.70 (m, 2H), 1.70-1.48 (m, 2H), 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.34-1.12 (m, 3H)
단계 2: 1-(6-((6-(( R )-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-3-카복실산
단계 1에서 수득한 에틸 1-(6-((6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-3-카복실레이트 (0.140 g, 0.256 mmol)를 에탄올 (1.280 ml)과 THF (1.280 ml)에 녹인 다음 6 N 수산화나트륨 수용액 (0.427 ml, 2.56 mmol)을 넣고 상온에서 6 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거한 후 에틸 아세테이트에 녹여 물로 씻어 주었다. 실리카겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. (수율 52%)
m/z (M+H)+ calculated for C28H35N6O4: 519, found 519
실시예 55: ( R )-1-(6-((6-(( R )-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-3-카복실산
Figure 112020139855311-pat00179
단계 1: 에틸 ( R )-1-(6-((6-(( R )-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-3- 카복실레이트
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.370 g, 1.108 mmol)과 제조예 31에서 제조한 에틸 (R)-1-(6-아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-카복실레이트 (0.290 g, 1.163 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 33%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.13 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08-6.84 (m, 4H), 6.78-6.64 (m, 2H), 6.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.42-4.27 (m, 2H), 4.27-4.09 (m, 4H), 4.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.43 (dd, J = 13.0, 8.1 Hz, 1H), 3.31 (s, 1H), 3.24-3.09 (m, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.19 (s, 1H), 2.10 (d, J = 27.2 Hz, 1H), 2.05-1.95 (1H), 1.95-1.85 (1H), 1.81 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.66 (s, 2H), 1.46-1.38 (3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
단계 2: ( R )-1-(6-((6-(( R )-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-3-카복실산
단계 1에서 수득한 에틸 (R)-1-(6-((6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-3-카복실레이트 (0.200 g, 0.366 mmol)를 이용하여 실시예 54의 단계 2에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (수율 30%)
m/z (M+H)+ calculated for C28H35N6O4: 519, found 519
실시예 56: ( R )-1-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산
Figure 112020139855311-pat00180
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.306 g, 0.917 mmol)과 제조예 29에서 제조한 에틸 1-(6-아미노피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트 (0.240 g, 0.963 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (수율 38%)
1H-NMR (500MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.66 (s, 1H), 7.70-7.62 (1H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05-6.87 (m, 4H), 6.73 (s, 1H), 6.25 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 4.43-4.28 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 12.8, 4.3 Hz, 2H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 12.8, 7.6 Hz, 1H), 3.46-3.30 (m, 1H), 3.04 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 12.2 Hz, 3H), 2.02 (s, 1H), 1.96-1.79 (m, 3H), 1.65 (s, 1H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
실시예 57: ( R )-2-(1-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아세트산
Figure 112020139855311-pat00181
제조예 1에서 얻은 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.237 g, 0.710 mmol)과 제조예 36에서 얻은 에틸 2-(1-(6-아미노피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아세테이트 (0.17 g, 0.646 mmol)를 이용하여 실시예 12에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 11%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.25 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.63-7.54 (m, 1H), 7.33 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05-6.90 (m, 2H), 6.90-6.78 (m, 2H), 6.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.24-6.16 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.39-4.25 (m, 1H), 4.24-4.10 (m, 3H), 4.07-3.91 (m, 2H), 3.88-3.75 (m, 1H), 3.53-3.36 (1H), 3.36-3.24 (m, 1H), 2.86 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.37-2.20 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H), 2.01-1.92 (1H), 1.92-1.77 (m, 3H), 1.73-1.53 (m, 1H), 1.44-1.29 (m, 5H)
실시예 58: ( R )-2-(1-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-2-메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00182
제조예 1에서 얻은 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.093 g, 0.278 mmol)과 제조예 34에서 얻은 메틸 2-(1-(6-아미노피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-2-메틸프로파노에이트 (0.07 g, 0.252 mmol)를 이용하여 실시예 12에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 49%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.20 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04-6.90 (m, 2H), 6.90-6.79 (2H), 6.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 4.1 Hz, 3H), 4.22-4.13 (m, 1H), 4.06-3.91 (m, 2H), 3.82 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 13.0, 8.0 Hz, 1H), 3.36-3.23 (1H), 2.86-2.69 (m, 2H), 2.23-2.10 (m, 1H), 1.96 (dd, J = 9.6, 3.7 Hz, 1H), 1.91-1.77 (m, 2H), 1.72 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.67-1.52 (m, 1H), 1.52-1.40 (m, 1H), 1.40-1.29 (m, 3H), 1.24 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 16.9 Hz, 6H)
실시예 59: 2-((( S )-1-(6-((6-(( R )-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)아세트산
Figure 112020139855311-pat00183
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.047 g, 0.139 mmol)과 제조예 45에서 제조한 tert-뷰틸 (S)-2-((1-(6-아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)옥시)아세테이트 (0.045 g, 0.146 mmol)을 이용하여 실시예 19에서와 유사한 방법으로 원하는 표제 화합물을 얻었다. (수율 11.4%)
1H-NMR (500MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.66 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07-6.93 (2H), 6.89 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 6.25-6.15 (1H), 4.78-4.44 (1H), 4.31 (s, 2H), 4.19-4.06 (2H), 4.06-3.93 (2H), 3.77 (s, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.59-3.44 (m, 2H), 3.44-3.28 (1H), 3.15 (s, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.13 (s, 1H), 2.08 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.02-1.93 (1H), 1.93-1.80 (2H), 1.60 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
실시예 60: ( R )-2-(3-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2-메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00184
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (74.1 mg, 0.222 mmol)과 제조예 52에서 제조한 메틸 2-(3-(6-아미노피리딘-2-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트 (60.0 mg, 0.222 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 원하는 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 66%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.84 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51-7.36 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.05-6.92 (m, 3H), 6.88 (dq, J = 9.7, 1.9 Hz, 2H), 4.33 (td, J = 7.8, 3.8 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 4.08-3.90 (2H), 3.82 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 12.8, 7.8 Hz, 1H), 3.46-3.28 (m, 1H), 2.00 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.74-1.53 (m, 7H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 61: ( R )-2-(4-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2-메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00185
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (61.7 mg, 0.185 mmol)과 제조예 54에서 제조한 메틸 2-(4-(6-아미노피리딘-2-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트 (50.0 mg, 0.185 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 16%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 9.10 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86-7.71 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08-6.74 (m, 4H), 4.43-4.26 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 13.3, 3.2 Hz, 1H), 4.11-3.93 (m, 2H), 3.85 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 13.0, 8.0 Hz, 1H), 3.43-3.26 (m, 1H), 2.28-2.09 (m, 1H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.96-1.80 (m, 1H), 1.78-1.65 (m, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.38 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
실시예 62: ( R )-2-(4-(6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2-메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00186
제조예 3에서 얻은 (R)-2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진 (0.272 g, 0.814 mmol)과 제조예 54에서 얻은 메틸 2-(4-(6-아미노피리딘-2-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트 (0.2 g, 0.740 mmol)를 이용하여 실시예 12에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 43%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.30-8.19 (m, 1H), 7.97 (td, J = 4.3, 2.3 Hz, 2H), 7.65-7.49 (m, 3H), 7.46 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 2H), 7.29 (ddd, J = 19.4, 7.8, 2.5 Hz, 2H), 7.07-6.94 (m, 1H), 6.82-6.64 (m, 1H), 5.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.90-3.79 (m, 2H), 3.79-3.69 (m, 2H), 3.66-3.48 (1H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.96 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 1.70-1.60 (1H), 1.57 (d, J = 2.3 Hz, 6H), 1.22-1.19 (m, 3H)
실시예 63: ( R )-3-(3-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00187
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (81.0 mg, 0.242 mmol)과 제조예 113에서 제조한 tert-뷰틸 3-(3-(6-아미노피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (79.0 mg, 0.242 mmol)를 이용하여 실시예 22에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 77%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 9.57 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08-6.82 (4H), 6.78 (s, 1H), 6.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.42-4.23 (m, 1H), 4.17-4.04 (m, 1H), 4.04-3.88 (m, 2H), 3.80 (dt, J = 13.3, 4.9 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 13.0, 7.5 Hz, 1H), 3.44-3.28 (m, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.21-2.08 (m, 1H), 2.08-1.94 (m, 1H), 1.94-1.80 (m, 1H), 1.72-1.50 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25 (s, 6H)
실시예 64: ( R )-3-(3-(6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00188
제조예 3에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진 (205 mg, 0.613 mmol)과 제조예 113에서 제조한 tert-뷰틸 3-(3-(6-아미노피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (200 mg, 0.613 mmol)를 이용하여 실시예 22에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 39%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 9.54 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.30-5.14 (1H), 4.05-3.80 (4H), 3.80-3.68 (1H), 3.68-3.54 (1H), 3.12-2.90 (2H), 2.28-2.12 (1H), 2.12-1.93 (2H), 1.78-1.63 (1H), 1.33-1.29 (3H), 1.29-1.27 (3H), 1.27-1.24 (3H)
실시예 65: ( R )-3-(3-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00189
제조예 4에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리딘 (204 mg, 0.613 mmol)과 제조예 113에서 제조한 tert-뷰틸 3-(3-(6-아미노피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (200 mg, 0.613 mmol)를 이용하여 실시예 22에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 12%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63-7.47 (m, 2H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.04-6.70 (m, 5H), 6.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.41-4.22 (m, 1H), 4.12 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.04-3.87 (m, 2H), 3.76 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.47-3.32 (m, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.94 (td, J = 6.6, 3.2 Hz, 1H), 1.88-1.72 (m, 1H), 1.71-1.53 (m, 1H), 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.21 (s, 6H)
실시예 66: ( R )-3-(3-(6-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00190
제조예 5에서 제조한 (R)-4-클로로-2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘 (205 mg, 0.613 mmol)과 제조예 113에서 제조한 tert-뷰틸 3-(3-(6-아미노피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (200 mg, 0.613 mmol)를 이용하여 실시예 22에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 49%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 8.28 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96-6.86 (m, 2H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.51 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.39-4.24 (m, 1H), 4.19 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 4.08-3.86 (m, 2H), 3.48 (d, J = 21.4 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.96 (s, 2H), 2.20 (dd, J = 15.4, 4.1 Hz, 1H), 1.94 (dt, J = 9.2, 3.8 Hz, 1H), 1.88 (dd, J = 9.9, 3.5 Hz, 1H), 1.70-1.56 (m, 1H), 1.37 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.24 (s, 6H)
실시예 67: ( R )-3-(3-(6-((4-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00191
제조예 6에서 제조한 (R)-2-클로로-4-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘 (205 mg, 0.613 mmol)과 제조예 113에서 제조한 tert-뷰틸 3-(3-(6-아미노피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (200 mg, 0.613 mmol)를 이용하여 실시예 22에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 46%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.23 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.96-6.76 (m, 3H), 6.45 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.28-4.01 (m, 2H), 4.01-3.73 (m, 3H), 3.59 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.95 (s, 2H), 2.15-1.98 (m, 3H), 1.76-1.58 (m, 1H), 1.30 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.21 (s, 6H)
실시예 68: ( R )-3-(3-(6-((4-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00192
제조예 7에서 제조한 (R)-2-클로로-4-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피리미딘 (205 mg, 0.613 mmol)과 제조예 113에서 제조한 tert-뷰틸 3-(3-(6-아미노피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (200 mg, 0.613 mmol)를 이용하여 실시예 22에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 29%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 9.40 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (d, J = 20.1 Hz, 1H), 7.36-7.27 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.28 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 4.09-3.82 (m, 4H), 3.70 (s, 2H), 3.02 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.16-1.94 (m, 3H), 1.69 (s, 1H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 1.4 Hz, 6H)
실시예 69: ( R )-3-(3-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-1 H -피라졸-1-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00193
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.10 g, 0.30 mmol)과 제조예 67에서 얻은 메틸 3-(3-(3-아미노-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (0.094 g, 0.30 mmol)를 이용하여 실시예 22에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (수율 40%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.53 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.06 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.00-6.88 (m, 2H), 6.88-6.72 (m, 2H), 6.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.21-4.14 (m, 1H), 3.98 (qd, J = 6.9, 1.5 Hz, 2H), 3.79 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 3.42-3.17 (m, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.20-2.08 (m, 1H), 1.99-1.77 (m, 2H), 1.64-1.54 (m, 1H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.26(s, 6H)
실시예 70: ( R )-3-(3-(6-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00194
제조예 9의 (R)-4-클로로-2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘 (79 mg, 0.20 mmol)과 제조예 113에서 합성한 tert-뷰틸 3-(3-(6-아미노피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (64 mg, 0.20 mmol)를 이용하여 실시예 22에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 65%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.25 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (s, 0H), 7.44 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.38-7.28 (1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06-6.43 (m, 5H), 4.46 (s, 1H), 4.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.98-3.56 (m, 4H), 2.94 (s, 2H), 2.13-1.88 (m, 4H), 1.59 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 (s, 6H)
실시예 71: ( R )-3-(3-(6-((4-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00195
제조예 10에서 합성한 (R)-2-클로로-4-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘 (135 mg, 0.38 mmol)과 제조예 113에서 합성한 tert-뷰틸 3-(3-(6-아미노피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (110 mg, 0.238 mmol)을 이용하여 실시예 22에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 18%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 9.34 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.85-8.74 (m, 1H), 8.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.91 (q, J = 1.4 Hz, 1H), 7.33-7.19 (m, 3H), 7.19-7.06 (m, 4H), 7.01 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.82 (s, 2H), 1.18-1.01 (m, 9H)
실시예 72: ( R )-3-(4-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00196
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (146 mg, 0.438 mmol)과 제조예 77에서 제조한 tert-뷰틸 3-(4-(6-아미노피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (143 mg, 0.438 mmol)를 이용하여 실시예 22에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 71%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.16 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.55 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40-7.29 (m, 2H), 7.24-7.15 (m, 1H), 7.08-6.76 (m, 4H), 4.32 (td, J = 7.9, 4.0 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 13.5, 3.4 Hz, 1H), 4.07-3.91 (m, 2H), 3.83 (td, J = 9.0, 4.1 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 13.0, 8.0 Hz, 1H), 3.42-3.25 (m, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.27-2.11 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.95-1.79 (m, 1H), 1.76-1.53 (m, 1H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.24 (s, 6H)
실시예 73: ( R )-(4-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)글라이신
Figure 112020139855311-pat00197
제조예 1에서 합성한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (70 mg, 0.21 mmol)과 제조예 100에서 합성한 에틸 (4-(6-아미노피리딘-2-일)페닐)글리시네이트 (57 mg, 0.21 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 25%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.20 (s, 1H), 7.90-7.75 (2H), 7.49 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 6.81 (dt, J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.40 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 4.14-3.81 (m, 4H), 3.71 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.67-3.55 (m, 2H), 2.22-1.90 (m, 3H), 1.70-1.50 (m, 1H), 1.34-1.22 (m, 3H)
실시예 74 ( R )-(4-(6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)글라이신
Figure 112020139855311-pat00198
제조예 3에서 합성한 (R)-2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진 (58 mg, 0.17 mmol)과 제조예 100에서 합성한 에틸 (4-(6-아미노피리딘-2-일)페닐)글리시네이트 (47 mg, 0.17 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 21%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.19 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.58 (q, J = 2.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.18 (q, J = 2.9 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 13.7, 5.5 Hz, 1H), 3.93-3.76 (m, 5H), 3.73 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.69-3.51 (m, 1H), 2.19-1.95 (m, 4H), 1.63 (dd, J = 9.5, 6.5 Hz, 1H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 75: ( R )-(4-(6-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)글라이신
Figure 112020139855311-pat00199
제조예 5에서 합성한 (R)-4-클로로-2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘 (58 mg, 0.17 mmol)과 제조예 100에서 합성한 에틸 (4-(6-아미노피리딘-2-일)페닐)글리시네이트 (47 mg, 0.17 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 18%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 7.98-7.85 (m, 2H), 7.81 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.92-6.80 (m, 3H), 6.80-6.68 (m, 2H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.41 (q, J = 3.2 Hz, 1H), 4.06-3.98 (1H), 3.97-3.84 (4H), 3.83 (s, 2H), 3.79 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 2.12-1.84 (m, 4H), 1.67-1.51 (m, 1H), 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
실시예 76: ( R )-(4-(6-((4-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)글라이신
Figure 112020139855311-pat00200
제조예 6에서 합성한 (R)-2-클로로-4-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘 (58 mg, 0.17 mmol)과 제조예 100에서 합성한 에틸 (4-(6-아미노피리딘-2-일)페닐)글리시네이트 (47 mg, 0.17 mmol)을 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 11%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 7.89 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92-6.73 (m, 3H), 6.74-6.56 (2H), 6.39 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.30-3.98 (m, 1H), 3.97-3.81 (m, 2H), 3.79 (s, 1H), 3.67 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.50 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.59 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 1.29-1.18 (m, 3H)
실시예 77: ( R )-2-((4-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)아미노)-2-메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00201
제조예 1에서 합성한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.15 g, 0.45 mmol)과 제조예 98에서 합성한 에틸 2-((4-(6-아미노피리딘-2-일)페닐)아미노)-2-메틸프로파노에이트 (146 mg, 0.49 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 74%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.29 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.52-7.39 (2H), 7.24-7.12 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 6.84-6.72 (m, 1H), 6.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.02-3.79 (m, 3H), 3.68 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.05 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.88 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.60 (s, 1H), 1.52 (d, J = 4.1 Hz, 7H), 1.34-1.23 (m, 3H), 1.19-1.15 (m, 3H)
실시예 78: ( R )-3-(3-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00202
제조예 1에서 합성한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (73 mg, 0.22 mmol)과 제조예 89에서 합성한 tert-뷰틸 3-(3-(6-아미노피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (69 mg, 0.20 mmol)를 이용하여 실시예 22에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 81%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.48 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38-7.24 (m, 2H), 7.24-7.15 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 11.2, 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.93-6.86 (m, 2H), 6.86-6.74 (m, 1H), 4.48-4.33 (m, 1H), 4.00-3.78 (m, 3H), 3.72 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.14-1.99 (m, 2H), 1.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 1.18 (s, 6H)
실시예 79: ( R )-3-(3-(6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00203
제조예 3에서 합성한 (R)-2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진 (73 mg, 0.22 mmol)과 제조예 89에서 합성한 tert-뷰틸 3-(3-(6-아미노피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (69 mg, 0.20 mmol)를 이용하여 실시예 22에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 98%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.35 (s, 1H), 7.83-7.68 (2H), 7.65 (s, 1H), 7.59-7.44 (1H), 7.41-7.31 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 11.2, 8.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.78-6.62 (1H), 5.15 (s, 1H), 4.19-4.09 (m, 1H), 3.97-3.85 (m, 1H), 3.85-3.72 (m, 2H), 3.69 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.15-1.99 (m, 3H), 1.62 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.25-1.15 (m, 9H)
실시예 80: ( R )-2-(3-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00204
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (111 mg, 0.333 mmol)과 제조예 88에서 제조한 에틸 2-(3-(6-아미노피리딘-2-일)페녹시)-2-메틸프로파노에이트 (100 mg, 0.333 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 61%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 9.42 (s, 1H), 7.99 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44-7.28 (m, 2H), 7.09-6.93 (m, 3H), 6.89 (qd, J = 7.5, 1.6 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.42-4.24 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 13.3, 3.7 Hz, 1H), 4.04-3.88 (m, 2H), 3.87-3.70 (m, 1H), 3.58 (dd, J = 13.0, 7.5 Hz, 1H), 3.48-3.30 (m, 1H), 2.25-2.08 (1H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.95-1.81 (m, 1H), 1.72-1.48 (m, 7H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 81: ( R )-2-(3-(6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00205
제조예 3에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진 (111 mg, 0.333 mmol)과 제조예 88에서 제조한 에틸 2-(3-(6-아미노피리딘-2-일)페녹시)-2-메틸프로파노에이트 (100 mg, 0.333 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 76%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 9.36 (s, 1H), 7.99 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43-7.29 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 7.8, 2.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.23 (q, J = 3.5 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.90-3.79 (m, 2H), 3.72 (q, J = 3.7 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 2.16 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 2.10-1.94 (m, 2H), 1.73-1.55 (m, 7H), 1.27 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
실시예 82: ( R )-2-(4-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00206
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (111 mg, 0.333 mmol)과 제조예 97에서 제조한 에틸 2-(4-(6-아미노피리딘-2-일)페녹시)-2-메틸프로파노에이트 (100 mg, 0.333 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 69%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.07 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.62-7.48 (1H), 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.09-7.01 (2H), 7.01-6.96 (1H), 6.93 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.89-6.74 (m, 2H), 4.42-4.24 (m, 1H), 4.14 (dd, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 4.07-3.89 (m, 2H), 3.89-3.69 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 12.8, 7.8 Hz, 1H), 3.44-3.27 (m, 1H), 2.26-2.09 (m, 1H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.96-1.81 (m, 1H), 1.64 (t, J = 16.0 Hz, 7H), 1.36 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
실시예 83: ( R )-2-(4-(6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00207
제조예 3에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진 (111 mg, 0.333 mmol)과 제조예 97에서 제조한 에틸 2-(4-(6-아미노피리딘-2-일)페녹시)-2-메틸프로파노에이트 (100 mg, 0.333 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 71%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.05 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.66-7.46 (m, 3H), 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.95 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 5.26 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 13.5, 3.0 Hz, 1H), 3.94-3.81 (m, 3H), 3.75 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.65-3.46 (m, 1H), 2.27-2.11 (m, 1H), 2.11-1.89 (2H), 1.79-1.67 (m, 1H), 1.65 (d, J = 1.8 Hz, 6H), 1.38-1.19 (m, 3H)
실시예 84: ( R )-2-(3-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)-4-플루오로페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00208
제조예 1에서 합성한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (115 mg, 0.35 mmol)과 제조예 92에서 합성한 에틸 2-(3-(6-아미노피리딘-2-일)-4-플루오로페녹시)-2-메틸프로파노에이트 (100 mg, 0.31 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 45%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.30 (s, 1H), 7.67-7.47 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.0, 9.1 Hz, 1H), 7.02-6.92 (m, 2H), 6.87 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 6.81 (q, J = 4.0 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.01-3.82 (m, 3H), 3.76 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.72-3.56 (m, 2H), 2.14-2.00 (2H), 1.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.70-1.58 (m, 1H), 1.56 (s, 6H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 85: ( R )-2-(3-(6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)-4-플루오로페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00209
제조예 3에서 합성한 (R)-2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진 (116 mg, 0.35 mmol)과 제조예 92에서 합성한 에틸 2-(3-(6-아미노피리딘-2-일)-4-플루오로페녹시)-2-메틸프로파노에이트 (100 mg, 0.31 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 42%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.26 (s, 1H), 7.66-7.47 (m, 4H), 7.30 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 2H), 7.17-6.99 (m, 2H), 6.95 (dt, J = 9.0, 3.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 5.19 (q, J = 2.9 Hz, 1H), 4.17-3.98 (m, 2H), 3.93-3.70 (m, 4H), 3.67-3.51 (m, 1H), 2.17-2.00 (m, 2H), 1.96 (s, 1H), 1.64 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 1.56 (s, 6H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 86: ( R )-3-(4-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)-1 H -피라졸-1-일)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00210
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.050 g, 0.15 mmol)과 제조예 116에서 얻은 메틸 3-(4-(6-아미노피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (0.041 g, 0.15 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (수율 14%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4): δ 8.18 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.63-7.50 (m, 2H), 7.21-7.07 (m, 2H), 6.99-6.86 (m, 1H), 6.86-6.70 (m, 3H), 4.41 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.94-3.68 (m, 5H), 3.64-3.54 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.68-1.53 (m, 1H), 1.28-1.18 (m, 9H)
실시예 87: ( R )-3-((6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)벤조산
Figure 112020139855311-pat00211
제조예 1에서 얻은 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.098 g, 0.293 mmol)과 제조예 107에서 얻은 메틸 3-((6-아미노피리딘-2-일)옥시)벤조에이트 (0.065 g, 0.266 mmol)를 이용하여 실시예 12에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 50%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36-7.28 (m, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02-6.93 (m, 1H), 6.93-6.84 (m, 2H), 6.80 (dq, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.40 (td, J = 6.6, 3.5 Hz, 1H), 3.98-3.76 (m, 3H), 3.71 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.66-3.52 (m, 2H), 2.14-1.97 (m, 2H), 1.94-1.80 (m, 1H), 1.67-1.50 (m, 1H), 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
실시예 88: ( R )-3-((6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)벤조산
Figure 112020139855311-pat00212
제조예 3에서 얻은 (R)-2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진 (0.098 g, 0.293 mmol)과 제조예 107에서 얻은 메틸 3-((6-아미노피리딘-2-일)옥시)벤조에이트 (0.065 g, 0.266 mmol)를 이용하여 실시예 12에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 21%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 7.84 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.59-7.45 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.36-7.27 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.17 (q, J = 2.7 Hz, 1H), 4.15-4.01 (1H), 3.87-3.62 (4H), 3.61-3.47 (m, 1H), 2.12-1.91 (m, 3H), 1.65-1.53 (m, 1H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 89: ( R )-4-((6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)벤조산
Figure 112020139855311-pat00213
제조예 1에서 얻은 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.15 g, 0.45 mmol)과 제조예 104에서 얻은 메틸 4-((6-아미노피리딘-2-일)옥시)벤조에이트 (0.1 g, 0.409 mmol)를 이용하여 실시예 12에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 70%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.32-8.20 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04-6.78 (m, 5H), 6.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.60-6.47 (m, 1H), 4.37-4.22 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 13.3, 3.2 Hz, 1H), 4.01-3.83 (m, 2H), 3.72 (td, J = 9.3, 4.1 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 13.3, 7.8 Hz, 1H), 3.42-3.33 (m, 1H), 2.19-2.05 (m, 1H), 2.01-1.81 (m, 2H), 1.57 (qd, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 1.37-1.28 (m, 3H)
실시예 90: ( R )-4-((6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)벤조산
Figure 112020139855311-pat00214
제조예 3에서 얻은 (R)-2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진 (0.151 g, 0.450 mmol)과 제조예 104에서 얻은 메틸 4-((6-아미노피리딘-2-일)옥시)벤조에이트 (0.1 g, 0.409 mmol)를 이용하여 실시예 12에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 71%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.19 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44-7.26 (m, 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 6.97-6.89 (m, 1H), 6.83-6.68 (m, 2H), 6.55 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.96-3.82 (m, 3H), 3.82-3.72 (m, 1H), 3.72-3.52 (m, 2H), 2.10 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 2.01 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 1.65 (s, 1H), 1.26-1.20 (3H)
실시예 91: ( R )-2-(3-((6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)페닐)-2-메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00215
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (117 mg, 0.349 mmol)과 제조예 109에서 제조한 메틸 2-(3-((6-아미노피리딘-2-일)옥시)페닐)-2-메틸프로파노에이트 (100 mg, 0.349 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 원하는 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 47%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 7.72 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.62-7.50 (1H), 7.47 (s, 1H), 7.44-7.31 (1H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22-7.16 (1H), 7.14 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.07-6.96 (m, 2H), 6.96-6.87 (2H), 6.87-6.75 (m, 1H), 6.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.41 (td, J = 6.7, 3.4 Hz, 1H), 4.02-3.80 (m, 3H), 3.71 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.18-1.99 (m, 2H), 1.91 (qd, J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 1.71-1.56 (m, 1H), 1.54 (s, 6H), 1.27 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
실시예 92: ( R )-2-(3-((6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)페닐)-2-메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00216
제조예 3에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진 (117 mg, 0.349 mmol)과 제조예 109에서 제조한 메틸 2-(3-((6-아미노피리딘-2-일)옥시)페닐)-2-메틸프로파노에이트 (100 mg, 0.349 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 원하는 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 56%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 7.68 (s, 1H), 7.61 (q, J = 2.3 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43-7.31 (m, 1H), 7.31-7.22 (m, 1H), 7.22-7.10 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.03-6.92 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.20 (q, J = 2.9 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 13.7, 5.9 Hz, 1H), 3.96-3.69 (m, 4H), 3.69-3.53 (m, 1H), 2.22-1.89 (3H), 1.77-1.58 (m, 1H), 1.55 (s, 6H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 93: ( R )-2-(4-((6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)페닐)-2-메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00217
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (117 mg, 0.349 mmol)과 제조예 106에서 제조한 메틸 2-(4-((6-아미노피리딘-2-일)옥시)페닐)-2-메틸프로파노에이트 (100 mg, 0.349 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 원하는 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 58%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (dt, J = 9.5, 2.5 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94-6.87 (m, 2H), 6.87-6.74 (m, 1H), 6.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.51-4.33 (m, 1H), 4.05-3.81 (m, 3H), 3.73 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.68-3.54 (2H), 2.22-1.98 (m, 2H), 1.97-1.82 (m, 1H), 1.73-1.53 (7H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 94: ( R )-2-(4-((6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)페닐)-2-메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00218
제조예 3에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진 (117 mg, 0.349 mmol)과 제조예 106에서 제조한 메틸 2-(4-((6-아미노피리딘-2-일)옥시)페닐)-2-메틸프로파노에이트 (100 mg, 0.349 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 원하는 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 71%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 7.68-7.55 (m, 2H), 7.55-7.35 (m, 4H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13-6.98 (m, 3H), 6.76 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.29-5.12 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 13.7, 5.9 Hz, 1H), 3.96-3.67 (m, 4H), 3.67-3.50 (m, 1H), 2.20-1.89 (m, 3H), 1.73-1.59 (m, 1H), 1.57 (d, J = 7.8 Hz, 6H), 1.20 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
실시예 95: ( R )-2-(3-((6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)페닐)아세트산
Figure 112020139855311-pat00219
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (90.0 mg, 0.271 mmol)과 제조예 108에서 제조한 메틸 2-(3-((6-아미노피리딘-2일)옥시)페닐)아세테이트 (70.0 mg, 0.271 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 원하는 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 27%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.04 (s, 1H), 7.66-7.46 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.08-6.90 (m, 4H), 6.90-6.76 (m, 2H), 6.69-6.45 (m, 2H), 4.30 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 4.06-3.84 (m, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.42 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.04-1.81 (m, 2H), 1.58 (qd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 96: ( R )-2-(3-((6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)페닐)아세트산
Figure 112020139855311-pat00220
제조예 3에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진 (91.0 mg, 0.271 mmol)과 제조예 108에서 제조한 메틸 2-(3-((6-아미노피리딘-2일)옥시)페닐)아세테이트 (70.0 mg, 0.271 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 원하는 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 13%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 7.69 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.40-7.28 (1H), 7.23-6.94 (m, 5H), 6.77 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.28-5.11 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 13.7, 5.9 Hz, 1H), 3.93-3.68 (m, 4H), 3.64 (s, 2H), 3.63-3.50 (m, 1H), 2.14-1.91 (m, 3H), 1.73-1.54 (m, 1H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 97: ( R )-2-(4-((6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)페닐)아세트산
Figure 112020139855311-pat00221
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (90.0 mg, 0.271 mmol)과 제조예 105에서 제조한 메틸 2-(4-((6-아미노피리딘-2-일)옥시)페닐)아세테이트 (70.0 mg, 0.271 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 17%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.57 (s, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (dt, J = 9.3, 2.3 Hz, 2H), 7.08-6.98 (m, 1H), 6.94 (td, J = 8.5, 1.5 Hz, 2H), 6.90-6.81 (m, 2H), 6.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.30 (td, J = 7.5, 3.7 Hz, 1H), 4.07-3.88 (m, 3H), 3.76 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.69 (dd, J = 8.5, 4.8 Hz, 1H), 3.59-3.45 (m, 1H), 3.44-3.26 (m, 1H), 2.21-2.05 (m, 1H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.91-1.77 (m, 1H), 1.58 (tt, J = 13.0, 4.4 Hz, 1H), 1.34 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
실시예 98: ( R )-2-(4-((6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)페닐)아세트산
Figure 112020139855311-pat00222
제조예 3에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진 (91.0 mg, 0.271 mmol)과 제조예 105에서 제조한 메틸 2-(4-((6-아미노피리딘-2-일)옥시)페닐)아세테이트 (70.0 mg, 0.271 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 25%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.70 (td, J = 3.0, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (td, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.44-7.33 (m, 3H), 7.09 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.78 (ddd, J = 7.7, 4.9, 1.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 7.8, 2.3 Hz, 1H), 5.25-5.09 (m, 1H), 3.96-3.86 (m, 2H), 3.86-3.75 (m, 4H), 3.75-3.61 (m, 1H), 3.59-3.36 (1H), 2.23-2.06 (m, 1H), 2.06-1.87 (m, 2H), 1.75-1.55 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 99: ( R )-4-(((6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)메틸)벤조산
Figure 112020139855311-pat00223
제조예 1에서 얻은 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.095 g, 0.285 mmol)과 제조예 110에서 얻은 메틸 4-(((6-아미노피리딘-2-일)옥시)메틸)벤조에이트 (0.067 g, 0.259 mmol)를 이용하여 실시예 12에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 21%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.03 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 17.8, 8.2 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.90-6.83 (m, 2H), 6.83-6.76 (m, 1H), 6.40-6.31 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.48-4.29 (m, 1H), 3.96-3.75 (m, 3H), 3.75-3.66 (m, 1H), 3.60 (dd, J = 19.4, 4.8 Hz, 2H), 2.11-1.99 (m, 2H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.66-1.52 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 100: ( R )-3-(3-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00224
제조예 2에서 합성한 (R)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-아민 (44 mg, 0.14 mmol)과 제조예 85의 단계 1에서 합성한 tert-뷰틸 3-(3-(6-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (51 mg, 0.14 mmol)를 이용하여 실시예 22에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 12%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.91 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 10.5, 8.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97 (q, J = 3.2 Hz, 1H), 6.91-6.74 (m, 3H), 4.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.15-4.01 (m, 1H), 3.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.85 (tdd, J = 16.8, 6.9, 2.7 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.61-3.47 (m, 1H), 2.95 (s, 2H), 2.13-1.90 (m, 3H), 1.60 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.20-1.09 (6H)
실시예 101: ( R )-3-(3-(6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00225
제조예 3에서 합성한 (R)-2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진 (45 mg, 0.13 mmol)과 제조예 85에서 합성한 tert-뷰틸 3-(3-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (46 mg, 0.13 mmol)를 이용하여 실시예 22에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 24%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.99 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71-7.58 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 10.5, 8.2 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 5.16 (q, J = 2.6 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 14.0, 5.3 Hz, 1H), 3.94-3.82 (m, 1H), 3.81-3.70 (m, 2H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.63-3.47 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 15.6, 13.3 Hz, 2H), 2.16-1.89 (m, 4H), 1.70-1.53 (m, 1H), 1.19 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 3H)
실시예 102: ( R )-3-(3-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-플루오로피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00226
제조예 2에서 합성한 (R)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-아민 (43 mg, 0.14 mmol)과 제조예 87의 단계 1에서 합성한 tert-뷰틸 3-(3-(6-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (50 mg, 0.14 mmol)를 이용하여 실시예 22에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 55%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.40 (s, 1H), 7.78 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 10.5, 8.7 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.33-7.17 (m, 2H), 6.95 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.90-6.73 (m, 3H), 4.51 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 4.04-3.93 (m, 2H), 3.93-3.80 (2H), 3.76 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.49 (td, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 2.95 (s, 2H), 2.13-1.99 (m, 3H), 1.70-1.53 (m, 1H), 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 1.19 (s, 6H)
실시예 103: ( R )-3-(3-(6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-플루오로피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00227
제조예 3에서 합성한 (R)-2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진 (113 mg, 0.34 mmol)과 제조예 87에서 합성한 tert-뷰틸 3-(3-(6-아미노-3-플루오로피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (68 mg, 0.23 mmol)를 이용하여 실시예 22에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 54%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.24 (s, 1H), 7.90-7.73 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46-7.26 (m, 3H), 7.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 5.28-5.12 (m, 1H), 4.16-3.98 (m, 2H), 3.95-3.69 (m, 4H), 3.69-3.51 (m, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.96 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 1.72-1.55 (m, 1H), 1.25-1.16 (m, 9H)
실시예 104: ( R )-2-(3-(6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00228
단계 1: ( R )-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-아민
제조예 3에서 합성한 (R)-2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진 (5 g, 14.93 mmol)을 이용하여 제조예 19 (단계 3, 단계 4)와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (2 단계 수율 90%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.72 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 5.27-5.09 (m, 1H), 4.03-3.77 (m, 4H), 3.77-3.66 (1H), 3.66-3.52 (1H), 2.20-1.89 (m, 4H), 1.74-1.56 (m, 1H), 1.39-1.27 (m, 3H)
단계 2: ( R )- N -(6-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-아민
단계 1에서 합성한 (R)-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-아민 (2.91 g, 9.23 mmol)과 2,6-다이클로로-3-플루오로피리딘 (1.84 g, 11.07 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (507 mg, 0.55 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔틴 (481 mg, 0.83 mmol), 세슘 카보네이트 (7.52 g, 23.07 mmol)를 1,4-다이옥세인에 녹이고 4 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종료 후 상온으로 식힌 후 에틸 아세테이트로 희석시키고 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻은 후 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시키고 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 (헥세인:에틸 아세테이트)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 39%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.84 (s, 1H), 7.90-7.78 (1H), 7.73 (q, J = 2.3 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.84-6.71 (m, 2H), 5.28-5.12 (m, 1H), 4.04-3.81 (m, 4H), 3.77 (qd, J = 6.8, 3.4 Hz, 1H), 3.63-3.44 (m, 1H), 2.16 (td, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 2.02-1.89 (m, 2H), 1.67 (td, J = 8.3, 4.1 Hz, 1H), 1.30 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
단계 3: ( R )-2-(3-(6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)페녹시)-2-메틸프로판산
단계 2에서 합성한 (R)-N-(6-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-아민 (157 mg, 0.35 mmol)과 제조예 88의 단계 2에서 합성한 에틸 2-메틸-2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시)프로파노에이트 (142 mg, 0.423 mmol)를 1,4-다이옥세인에 녹이고 포타슘 포스페이트 트라이베이직 (225 mg, 1.059 mmol)을 넣어주었다. 반응 혼합액의 용존 산소를 제거해 준 후 질소로 채워주고 외부 공기 유입을 차단하였다. 팔라듐 아세테이트 (4.75 mg, 0.021 mmol)를 넣어준 후 140℃에서 환류 냉각 장치를 연결 후 14 시간 가열해 주었다. 반응 종결 후 셀라이트 필터하고 감압농축하여 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (헥세인:에틸 아세테이트)으로 정제하여 원하는 화합물을 합성하였다. (수율 12%)
얻어진 에스터 화합물을 (27 mg, 0.04 mmol)를 THF:메탄올:물 = 1:1:1에 녹이고 리튬 하이드록사이드 (10 mg, 0.44 mmol)를 넣어준 후 상온에서 12 시간 동안 교반시켰다. 반응 종결 후 물로 희석시키고 1 N 염산 용액으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출한 후 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시키고 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트:메탄올)으로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. (수율 36%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.85 (s, 1H), 7.72-7.54 (m, 4H), 7.48 (dd, J = 10.5, 8.7 Hz, 1H), 7.38-7.23 (m, 2H), 7.04-6.94 (1H), 6.94-6.89 (m, 1H), 6.78 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 5.16 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 13.7, 5.5 Hz, 1H), 3.92-3.63 (m, 4H), 3.57 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.97 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 1.62 (s, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.16 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
실시예 105: ( R )-2-(3-(6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-플루오로피리딘-2-일)페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00229
단계 1: ( R )- N -(6-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-아민
실시예 104의 단계 1에서 합성한 (R)-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-아민 (2.91 g, 9.23 mmol)과 2,6-다이클로로-3-플루오로피리딘 (1.84 g, 11.07 mmol)을 이용하여 실시예 104의 단계 2와 비슷한 방법으로 합성하였다. (수율 8%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.69 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.66-7.61 (1H), 7.59 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.34-7.19 (m, 2H), 7.08 (d, J = 21.5 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 5.33-5.15 (1H), 4.07-4.01 (m, 1H), 4.01-3.83 (m, 2H), 3.83-3.65 (m, 2H), 3.61-3.41 (m, 1H), 2.16 (td, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 2.11-1.95 (m, 4H), 1.81-1.59 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
단계 2: ( R )-2-(3-(6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-플루오로피리딘-2-일)페녹시)-2-메틸프로판산
단계 1에서 합성한 (R)-N-(6-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-아민 (170 mg, 0.38 mmol)과 제조예 88의 단계 2에서 합성한 에틸 2-메틸-2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시)프로파노에이트 (153 mg, 0.46 mmol)를 이용하여 실시예 104의 단계 3과 유사한 방법으로 합성하였다. (2 단계 수율 4%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.08 (s, 1H), 7.68-7.45 (m, 5H), 7.44-7.25 (m, 3H), 7.03 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.78-6.63 (1H), 5.20 (s, 1H), 4.08 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.91-3.68 (m, 4H), 3.68-3.49 (1H), 2.17-2.02 (3H), 1.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 1.67-1.61 (1H), 1.58 (d, J = 8.7 Hz, 6H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 106: ( R )-3-(3-(6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00230
제조예 3에서 합성한 (R)-2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진 (46 mg, 0.14 mmol)과 제조예 114에서 합성한 tert-뷰틸 3-(3-(6-아미노-3-플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (45 mg, 0.12 mmol)를 이용하여 실시예 22에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 57%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.96 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H), 7.41-7.28 (m, 1H), 7.27-7.12 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 8.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 5.15 (q, J = 2.7 Hz, 1H), 4.25-4.12 (1H), 3.92-3.62 (4H), 3.62-3.46 (m, 1H), 2.91 (s, 2H), 2.15-1.89 (m, 4H), 1.69-1.52 (1H), 1.20-1.17 (m, 6H), 1.15 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
실시예 107: ( R )-3-(3-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00231
제조예 1에서 합성한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (132 mg, 0.40 mmol)과 제조예 115에서 합성한 tert-뷰틸 3-(3-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (130 mg, 0.36 mmol)를 이용하여 실시예 22에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 37%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.15 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.37 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.32-7.19 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 10.1, 8.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92-6.85 (2H), 6.84-6.72 (m, 1H), 4.49-4.33 (m, 1H), 4.00-3.80 (m, 3H), 3.73 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.16-2.00 (m, 2H), 1.95-1.81 (m, 1H), 1.61 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 1.35-1.23 (3H), 1.18 (s, 6H)
실시예 108: ( R )-3-(3-(6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00232
제조예 3에서 합성한 (R)-2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진 (132 mg, 0.40 mmol)과 제조예 115에서 합성한 tert-뷰틸 3-(3-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (130 mg, 0.36 mmol)를 이용하여 실시예 22에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 41%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.30 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 7.38-7.21 (2H), 7.11 (dd, J = 10.1, 8.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 5.25 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 14.2, 5.0 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.89-3.66 (3H), 3.66-3.47 (m, 1H), 2.91 (s, 2H), 2.17-2.00 (m, 3H), 1.72-1.56 (m, 1H), 1.24-1.18 (m, 9H)
실시예 109: ( R )-2-(4-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)-2-메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00233
제조예 1에서 얻은 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.2 g, 0.598 mmol)과 제조예 75에서 얻은 메틸 2-(4-(6-아미노-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트 (0.184 g, 0.544 mmol)를 이용하여 실시예 12에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 40%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 9.19 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.06-6.82 (m, 4H), 4.38-4.23 (m, 1H), 4.23-4.09 (m, 1H), 4.09-3.87 (2H), 3.81 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 13.1, 7.6 Hz, 1H), 3.50-3.31 (m, 1H), 2.17 (d, J = 28.7 Hz, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.64 (td, J = 9.0, 4.5 Hz, 6H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
실시예 110:( R )-3-(3-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00234
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (110 mg, 0.330 mmol)과 제조예 84에서 제조한 tert-뷰틸 3-(3-(6-아미노-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (130 mg, 0.330 mmol)를 이용하여 실시예 22에서와 유사한 방법으로 원하는 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 80%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 9.44 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.79-7.62 (m, 2H), 7.55-7.43 (1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02-6.82 (m, 5H), 6.80 (s, 1H), 4.42-4.26 (m, 1H), 4.09-3.85 (m, 3H), 3.85-3.70 (m, 1H), 3.66 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.53-3.34 (1H), 3.09-2.97 (2H), 2.16-2.08 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.96-1.84 (1H), 1.61 (qd, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 1.4 Hz, 6H)
실시예 111: ( R )-3-(3-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-메틸피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00235
제조예 1에서 합성한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (26 mg, 0.08 mmol)과 제조예 91에서 합성한 tert-뷰틸 3-(3-(6-아미노-3-메틸피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (24 mg, 0.07 mmol)를 이용하여 실시예 22에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 44%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.07 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45-7.26 (m, 6H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 6.85-6.72 (m, 1H), 4.47-4.31 (m, 1H), 4.02-3.80 (m, 3H), 3.76-3.53 (m, 4H), 2.92 (s, 2H), 2.24 (d, J = 9.1 Hz, 3H), 2.16-1.96 (m, 4H), 1.96-1.82 (m, 1H), 1.69-1.53 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 (s, 6H)
실시예 112: ( R )-3-(3-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피라진-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00236
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (99.0 mg, 0.296 mmol)과 제조예 82에서 제조한 tert-뷰틸 3-(3-(6-아미노피라진-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (97.0 mg, 0.296 mmol)를 이용하여 실시예 22에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 88%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 9.37 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.89-7.78 (1H), 7.74 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06-6.76 (m, 5H), 4.36 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.95 (ddd, J = 30.9, 16.2, 7.5 Hz, 3H), 3.84-3.61 (2H), 3.62-3.42 (m, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.21-1.85 (m, 3H), 1.61 (dd, J = 21.5, 8.2 Hz, 1H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.26 (s, 6H)
실시예 113: ( R )- N -(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)피리미딘-2-아민
Figure 112020139855311-pat00237
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.10 g, 0.30 mmol)과 2-아미노피리미딘 (0.03 g, 0.33 mmol)을 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (수율 72%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.93 (s, 1H), 8.49 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.05-6.99 (1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.88 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.79 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.27 (td, J = 8.1, 3.9 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 13.1, 3.4 Hz, 1H), 4.07-3.93 (m, 2H), 3.85 (td, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 3.53-3.38 (m, 1H), 3.36-3.21 (m, 1H), 2.15 (dd, J = 11.3, 3.4 Hz, 1H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.61 (td, J = 9.3, 4.3 Hz, 1H), 1.44-1.32 (m, 3H)
실시예 114: ( R )-2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-5-카복실산
Figure 112020139855311-pat00238
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.15 g, 0.45 mmol)과 메틸 2-아미노피리미딘-5-카복실레이트 (0.076 g, 0.49 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 54%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.03 (s, 2H), 8.98-8.88 (1H), 7.85 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.97 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91-6.78 (m, 2H), 4.42-4.22 (m, 1H), 4.19-4.06 (m, 1H), 4.04-3.97 (m, 2H), 3.93 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.81 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 3.63-3.51 (m, 1H), 3.43-3.32 (m, 1H), 2.13 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.91 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 1.38 (t, J = 6.4 Hz, 3H)
얻어진 에스터 화합물 (0.11 g, 0.24 mmol)을 실시예 1과 유사한 방법으로 가수분해 반응을 통하여 표제 화합물을 얻었다. (수율 75%)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-D6): δ 13.39-12.85 (1H), 10.16 (s, 1H), 8.93 (d, J = 17.7 Hz, 2H), 8.61 (s, 1H), 7.98-7.78 (1H), 7.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.94-6.85 (m, 2H), 6.80 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.99-3.80 (m, 2H), 3.72 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.47 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.80 (s, 1H), 1.69 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 1.59-1.41 (m, 1H), 1.33-1.04 (m, 3H)
실시예 115: ( R )-2-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)피리미딘-4-일)-2-메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00239
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (1.62 g, 4.85 mmol)과 제조예 20에서 합성한 에틸 2-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸프로파노에이트 (1.02 g, 4.85 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 17%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.97 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.94-6.87 (m, 4H), 4.33 (m, 1H), 4.11 (d, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.25 (t, 3H)
실시예 116: ( R )-2-(2-((4-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)피리미딘-4-일)-2-메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00240
제조예 3에서 얻은 (R)-2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진 (0.15 g, 0.49 mmol)과 제조예 20에서 합성한 에틸 2-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메틸프로파노에이트 (94 mg, 0.49 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 54%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.93 (s, 1H), 8.22 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.99-6.80 (m, 2H), 6.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 4.04-3.75 (m, 3H), 3.55 (dd, J = 12.6, 7.5 Hz, 2H), 2.09 (s, 1H), 1.77 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 117: (2-((6-(( R )-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)- L -프롤린
Figure 112020139855311-pat00241
단계 1: 메틸 (2-((6-(( R )-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)- L -프롤리네이트
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.172 g, 0.514 mmol)과 제조예 37에서 제조한 메틸 (2-아미노피리미딘-4-일)-L-프롤리네이트 (0.120 g, 0.540 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다 (수율 72%)
1H-NMR (500MHz, CHLOROFORM-D) δ 9.24-8.69 (1H), 8.07 (s, 1H), 8.02-7.79 (1H), 7.73 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.11-6.66 (m, 4H), 5.95 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 12.2, 7.0 Hz, 1H), 4.07-3.96 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.72 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 3.65-3.49 (1H), 3.35 (d, J = 28.4 Hz, 2H), 3.21 (s, 1H), 2.34-2.21 (1H), 2.16 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.03-1.98 (1H), 1.91 (s, 1H), 1.90-1.72 (1H), 1.61 (s, 1H), 1.42-1.30 (m, 3H)
단계 2: (2-((6-(( R )-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)- L -프롤린
단계 1에서 수득한 메틸 (2-((6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-L-프롤리네이트 (0.191 g, 0.368 mmol)를 메탄올 (1.8 ml)과 THF (1.8 ml)에 녹인 다음 6 N 수산화나트륨 수용액 (0.306 ml, 1.838 mmol)을 넣고 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거한 후 에틸 아세테이트에 녹여 물로 씻어 주었다. 실리카겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. (수율 47%)
m/z (M+H)+ calculated for C26H32N7O4: 506, found 506
실시예 118: 1-(2-((6-(( R )-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-카복실산
Figure 112020139855311-pat00242
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.140 g, 0.446 mmol)과 제조예 39에서 제조한 메틸 1-(2-아미노피리미딘-4-일)피롤리딘-3-카복실레이트 (0.104 g, 0.468 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (수율 53%)
1H-NMR (500MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.94 (s, 1H), 8.90-8.36 (1H), 7.86 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.00-6.94 (1H), 6.89 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 5.89 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.36-4.24 (m, 1H), 4.18 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.12-3.94 (m, 3H), 3.87 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.84-3.70 (1H), 3.69-3.51 (1H), 3.51-3.40 (1H), 3.36 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.30-3.11 (1H), 2.58-2.37 (1H), 2.27 (s, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.97 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.68-1.53 (m, 1H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
실시예 119: 1-(2-((6-(( R )-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸피롤리딘-3-카복실산
Figure 112020139855311-pat00243
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.226 g, 0.677 mmol)과 제조예 48에서 제조한 메틸 1-(2-아미노피리미딘-4-일)-3-메틸피롤리딘-3-카복실레이트 (0.168 g, 0.711 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (수율 23%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.94 (s, 1H), 8.28-7.95 (1H), 7.85 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.02-6.82 (4H), 5.84 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.19-4.07 (m, 1H), 3.99 (qd, J = 6.9, 3.3 Hz, 2H), 3.85 (s, 1H), 3.78-3.50 (2H), 3.49-3.35 (m, 2H), 3.30 (s, 1H), 3.22-3.04 (1H), 2.68-2.53 (1H), 2.10 (s, 1H), 1.92 (t, J = 15.1 Hz, 3H), 1.57 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.37 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
실시예 120: 1-(2-((6-(( R )-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복실산
Figure 112020139855311-pat00244
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.145 g, 0.436 mmol)과 제조예 43에서 제조한 에틸 1-(2-아미노피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복실레이트 (0.120 g, 0.479 mmol)를 이용하여 실시예 46에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (수율 31%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.74 (s, 1H), 7.90-7.55 (m, 2H), 7.02-6.78 (m, 4H), 6.20-6.00 (1H), 4.28-4.06 (m, 2H), 4.06-3.87 (m, 3H), 3.78 (s, 1H), 3.55-3.19 (m, 3H), 3.15 (s, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.04 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.96-1.67 (m, 4H), 1.62-1.39 (m, 2H), 1.34 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.29-1.11 (m, 1H)
실시예 121: ( R )-1-(2-((6-(( R )-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복실산
Figure 112020139855311-pat00245
단계 1: 에틸 ( R )-1-(2-((6-(( R )-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복실레이트
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.061 g, 0.182 mmol)과 제조예 30에서 제조한 에틸 (R)-1-(2-아미노피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복실레이트 (0.050 g, 0.200 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (수율 42%)
1H-NMR (500MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.83 (s, 1H), 8.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.08-6.99 (1H), 6.99-6.93 (1H), 6.93-6.82 (m, 2H), 6.13 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.34-4.22 (m, 2H), 4.22-4.07 (m, 4H), 4.07-3.94 (m, 2H), 3.87 (dt, J = 12.9, 4.6 Hz, 1H), 3.46-3.32 (m, 2H), 3.32-3.23 (m, 1H), 3.23-3.11 (m, 1H), 2.63-2.47 (m, 1H), 2.16 (dd, J = 12.8, 4.6 Hz, 1H), 2.08 (td, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.91-1.73 (m, 3H), 1.69-1.48 (m, 2H), 1.47-1.33 (m, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
단계 2: ( R )-1-(2-((6-(( R )-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복실산
단계 1에서 수득한 에틸 (R)-1-(2-((6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복실레이트 (0.042 g, 0.077 mmol)를 에탄올 (0.4 ml)과 THF (0.4 ml)에 녹인 다음 7 N 수산화나트륨 수용액 (0.110 ml, 0.767 mmol)을 넣고 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거한 후 에틸 아세테이트에 녹여 물로 씻어 주었다. 실리카겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. (수율 37%)
m/z (M+H)+ calculated for C27H34N7O4: 520, found 520
실시예 122: 1-(2-((6-(( R )-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸피페리딘-3-카복실산
Figure 112020139855311-pat00246
단계 1: 에틸 1-(2-((6-(( R )-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸피페리딘-3-카복실레이트
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.111 g, 0.331 mmol)과 제조예 40에서 제조한 에틸 1-(2-아미노피리미딘-4-일)-3-메틸피페리딘-3-카복실레이트 (0.092 g, 0.348 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 63%)
1H-NMR (500MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.88 (s, 1H), 8.01 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.84-7.72 (1H), 7.13 (s, 1H), 7.06 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02-6.96 (1H), 6.96-6.87 (m, 2H), 6.30-6.14 (1H), 4.48-4.25 (2H), 4.25-4.18 (m, 1H), 4.18-4.08 (m, 2H), 4.08-3.96 (2H), 3.96-3.79 (1H), 3.52-3.34 (1H), 3.34-3.25 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.15-2.99 (m, 1H), 2.45-2.23 (m, 1H), 2.19-2.14 (m, 1H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.93-1.82 (1H), 1.82-1.60 (m, 3H), 1.55-1.46 (m, 2H), 1.43 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
단계 2: 1-(2-((6-(( R )-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸피페리딘-3-카복실산
단계 1에서 수득한 에틸 1-(2-((6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸피페리딘-3-카복실레이트 (0.117 g, 0.208 mmol)를 에탄올 (1 ml)과 THF (1 ml)에 녹인 다음 6 N 수산화나트륨 수용액 (0.174 ml, 1.042 mmol)을 넣고 상온에서 7 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거한 후 에틸 아세테이트에 녹여 물로 씻어 주었다. 실리카겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. (수율 56%)
m/z (M+H)+ calculated for C27H35N7O4: 520.62, found 520
실시예 123: ( R )-1-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복실산
Figure 112020139855311-pat00247
단계 1: 에틸 ( R )-1-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복실레이트
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.242 g, 0.726 mmol)과 제조예 28에서 제조한 에틸 1-(2-아미노피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복실레이트 (0.200 g, 0.799 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 73%)
1H-NMR (500MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.83 (s, 1H), 8.03 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.81-7.70 (1H), 7.16 (s, 1H), 7.13-7.02 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.96-6.85 (m, 2H), 6.13 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.38-4.25 (m, 3H), 4.24-4.10 (m, 4H), 3.97-3.82 (m, 1H), 3.41 (dd, J = 13.0, 8.1 Hz, 1H), 3.36-3.23 (m, 1H), 3.20-3.04 (m, 2H), 2.70-2.55 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 3H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.71-1.61 (m, 2H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 (td, J = 7.2, 4.0 Hz, 3H)
단계 2: ( R )-1-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복실산
단계 1에서 수득한 에틸 1-(2-((6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸피페리딘-3-카복실레이트 (0.290 g, 0.530 mmol)를 이용하여 실시예 122의 단계 2에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (수율 51%)
m/z (M+H)+ calculated for C28H36N7O4: 534, found 534
실시예 124: 5-(2-((6-(( R )-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실산
Figure 112020139855311-pat00248
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.063 g, 0.187 mmol)과 제조예 101에서 제조한 메틸 5-(2-아미노피리미딘-4-일)바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트 (0.051 g, 0.206 mmol)를 이용하여 실시예 46에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (수율 9%)
1H-NMR (500MHz, CHLOROFORM-D) δ 9.07-8.88 (m, 1H), 8.41-8.26 (m, 1H), 7.87-7.68 (m, 2H), 7.12-7.00 (1H), 6.97 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 6.79-6.64 (m, 1H), 4.38-4.25 (m, 1H), 4.25-4.10 (2H), 4.10-3.96 (m, 1H), 3.94-3.78 (m, 1H), 3.59-3.43 (m, 1H), 3.43-3.26 (m, 1H), 3.02-2.78 (m, 2H), 2.55-2.41 (m, 1H), 2.24-2.12 (m, 1H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.85-1.73 (m, 2H), 1.73-1.57 (m, 2H), 1.46-1.37 (m, 4H), 1.37-1.30 (1H)
실시예 125: ( R )-2-(1-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)아세트산
Figure 112020139855311-pat00249
제조예 1에서 얻은 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.354 g, 1.061 mmol)과 제조예 32에서 얻은 에틸 2-(1-(2-아미노피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)아세테이트 (0.255 g, 0.965 mmol)를 이용하여 실시예 12에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 39%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.77 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 7.03-6.79 (m, 4H), 6.01 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.54-4.06 (m, 4H), 4.05-3.94 (m, 2H), 3.81 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.47-3.15 (m, 2H), 3.02-2.77 (2H), 2.22 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.16-1.97 (2H), 1.84 (dd, J = 30.9, 21.3 Hz, 4H), 1.64-1.46 (m, 1H), 1.39-1.30 (m, 3H), 1.30-1.12 (2H)
실시예 126: ( R )-2-(1-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)-2-메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00250
제조예 1에서 얻은 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.264 g, 0.79 mmol)과 제조예 33에서 얻은 메틸 2-(1-(2-아미노피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)-2-메틸프로파노에이트 (0.2 g, 0.719 mmol)를 이용하여 실시예 12에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 20%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.68 (s, 1H), 7.87-7.79 (m, 1H), 7.70 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.00-6.91 (m, 2H), 6.90-6.83 (m, 3H), 6.10 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.33-4.18 (m, 1H), 4.15-3.93 (m, 4H), 3.92-3.78 (m, 1H), 3.53-3.29 (m, 2H), 2.92 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.09 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.00-1.71 (m, 5H), 1.57 (td, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 1.39-1.34 (m, 5H), 1.20-1.14 (6H)
실시예 127: ( R )-2-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)아세트산
Figure 112020139855311-pat00251
단계 1: 에틸 ( R )-2-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)아세테이트
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.021 g, 0.063 mmol)과 제조예 35에서 제조한 에틸 2-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)피페라진-1-일)아세테이트 (0.0175 g, 0.066 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 93%)
1H- NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.78 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.15 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.09-6.83 (m, 4H), 6.06 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.53-4.11 (m, 4H), 4.11-3.94 (m, 2H), 3.94-3.80 (m, 1H), 3.71 (d, J = 11.0 Hz, 4H), 3.51-3.33 (m, 1H), 3.27 (s, 2H), 2.66 (t, J =4.6 Hz, 4H), 2.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.06-1.84 (m, 2H), 1.82 (s, 1H), 1.69-1.50 (m, 1H), 1.50-1.33 (m, 3H), 1.27 (q, J = 6.9 Hz, 3H)
단계 2: ( R )-2-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)아세트산
단계 1에서 수득한 에틸 (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)아세테이트 (0.033 g, 0.059 mmol)를 에탄올 (0.3 ml)과 THF (0.3 ml)에 녹인 다음 6 N 수산화나트륨 수용액 (0.049 ml, 0.293 mmol)을 넣고 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거한 후 에틸 아세테이트에 녹여 물로 씻어 주었다. Prep. TLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. (수율 3%)
m/z (M+H)+ calculated for C27H35N8O4: 535, found 535
실시예 128: 2-(( S )-1-(2-((6-(( R )-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)아세트산
Figure 112020139855311-pat00252
단계 1: 벤질 2-(( S )-1-(2-((6-(( R )-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)아세테이트
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.056 g, 0.166 mmol)과 제조예 41에서 제조한 벤질 (S)-2-(1-(2-아미노피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)아세테이트 (0.057 g, 0.175 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 74%)
1H- NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.85 (s, 1H), 7.98 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.79-7.70 (1H), 7.51-7.31 (m, 6H), 7.14-6.82 (4H), 6.12-5.96 (1H), 5.24-5.06 (2H), 4.45-4.24 (m, 2H), 4.24-4.18 (m, 1H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.10-3.94 (m, 2H), 3.89 (td, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 3.46-3.34 (1H), 3.34-3.20 (m, 1H), 3.14-3.01 (1H), 2.87 (dd, J = 13.1, 10.1 Hz, 1H), 2.52-2.31 (2H), 2.23-2.08 (m, 2H), 2.02-1.82 (m, 3H), 1.76 (dt, J = 13.4, 3.9 Hz, 1H), 1.71-1.52 (m, 2H), 1.42 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.39-1.30 (m, 1H)
단계 2: 2-(( S )-1-(2-((6-(( R )-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)아세트산
단계 1에서 수득한 벤질 2-((S)-1-(2-((6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)아세테이트 (0.077 g, 0.123 mmol)를 메탄올 (0.6 ml)에 녹인 다음 Pd/C (0.008 g, 0.075 mmol)을 넣고 수소 풍선을 이용하여 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 셀라이트 패드를 통해 여과하고 감압 하에 용매를 제거한 후 Prep. TLC로 정제하여 원하는 표제 화합물을 얻었다. (수율 22%)
m/z (M+H)+ calculated for C28H36N7O4: 534, found 534
실시예 129: ( E )-3-(( S )-1-(2-((6-(( R )-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)아크릴산
Figure 112020139855311-pat00253
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.167 g, 0.500 mmol)과 제조예 42에서 제조한 에틸 (S,E)-3-(1-(2-아미노피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)아크릴레이트 (0.145 g, 0.525 mmol)를 이용하여 실시예 46에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (수율 37%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.77 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.06-6.77 (m, 5H), 6.09 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.05-5.92 (1H), 4.65-4.39 (1H), 4.31-4.21 (m, 1H), 4.22-4.08 (m, 2H), 4.05-3.91 (m, 3H), 3.84 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.50-3.26 (m, 2H), 3.01 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.94-2.80 (m, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.21-2.05 (m, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.90-1.73 (m, 2H), 1.64-1.41 (m, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 130: 3-(( S )-1-(2-((6-(( R )-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)프로판산
Figure 112020139855311-pat00254
단계 1: 에틸 3-(( S )-1-(2-((6-(( R )-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)프로파노에이트
실시예 129에서 제조한 에스터 중간체 에틸 (E)-3-((S)-1-(2-((6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)아크릴레이트 (0.120 g, 0.209 mmol)를 에탄올 (1 ml)에 녹인 다음 Pd/C (0.012 g, 0.113 mmol)을 넣고 수소 풍선을 이용하여 환원 반응을 진행하였다. 셀라이트 패드를 통해 여과하고 감압 하에 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 80%)
1H- NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.81 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.24-7.03 (m, 1H), 7.03-6.89 (m, 2H), 6.89-6.78 (m, 2H), 6.12-5.98 (m, 1H), 4.32-4.20 (m, 2H), 4.17 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 4.13-4.04 (m, 2H), 4.04-3.92 (m, 2H), 3.92-3.76 (m, 1H), 3.35 (dd, J = 13.0, 8.0 Hz, 1H), 3.30-3.17 (m, 1H), 3.03-2.84 (m, 1H), 2.74-2.58 (m, 1H), 2.45-2.27 (m, 2H), 2.13 (dd, J = 12.3, 4.6 Hz, 1H), 1.98-1.78 (m, 3H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.68-1.41 (m, 5H), 1.41-1.31 (m, 3H), 1.31-1.09 (m, 4H)
단계 2: 3-(( S )-1-(2-((6-(( R )-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)프로판산
단계 1에서 수득한 에틸 3-((S)-1-(2-((6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)프로파노에이트 (0.096 g, 0.167 mmol)를 이용하여 실시예 46에서와 유사한 가수분해 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (수율 49%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 8.79 (s, 1H), 7.88 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06-6.97 (1H), 6.95 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91-6.80 (2H), 6.15-6.02 (1H), 4.62 (s, 1H), 4.34-4.20 (m, 1H), 4.13 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.07-3.92 (3H), 3.92-3.76 (m, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.44 (dd, J = 13.1, 7.9 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 12.8, 9.8 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.56 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.49 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.11 (s, 1H), 2.01-1.80 (3H), 1.76 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.72-1.43 (m, 5H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.32-1.17 (m, 1H)
실시예 131: 2-((( S )-1-(2-((6-(( R )-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)옥시)아세트산
Figure 112020139855311-pat00255
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.275 g, 0.825 mmol)과 제조예 44에서 제조한 tert-뷰틸 (S)-2-((1-(2-아미노피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)옥시)아세테이트 (0.267 g, 0.866 mmol)를 이용하여 실시예 19에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (수율 31%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 8.97-8.80 (m, 1H), 7.94 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.85-7.56 (m, 2H), 7.10-6.75 (m, 4H), 6.15-6.01 (m, 1H), 5.24-4.77 (m, 1H), 4.45-4.27 (m, 1H), 4.27-4.16 (m, 1H), 4.16-3.86 (m, 4H), 3.80-3.51 (m, 2H), 3.51-3.43 (m, 2H), 3.43-3.31 (1H), 3.30-3.10 (m, 1H), 3.10-2.89 (m, 1H), 2.22-1.96 (m, 3H), 1.95-1.76 (2H), 1.65-1.41 (m, 3H), 1.40-1.29 (m, 3H)
실시예 132: 2-((( R )-1-(2-((6-(( R )-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)옥시)아세트산
Figure 112020139855311-pat00256
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.235 g, 0.704 mmol)과 제조예 46에서 제조한 tert-뷰틸 (R)-2-((1-(2-아미노피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)옥시)아세테이트 (0.228 g, 0.739 mmol)를 이용하여 실시예 19에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (수율 75%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.71-8.49 (1H), 7.74 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 7.03-6.80 (m, 5H), 6.19 (s, 1H), 4.41-4.18 (m, 2H), 4.12 (s, 1H), 4.04-3.89 (m, 3H), 3.74 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.64-3.38 (m, 4H), 3.33 (s, 2H), 2.06 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.02-1.81 (m, 3H), 1.73 (s, 1H), 1.64-1.41 (m, 2H), 1.35 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
실시예 133: 2-((( R )-1-(2-((6-(( R )-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)옥시)-2-메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00257
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.077 g, 0.232 mmol)과 제조예 47에서 제조한 tert-뷰틸 (R)-2-((1-(2-아미노피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)옥시)-2-메틸프로파노에이트 (0.082 g, 0.244 mmol)를 이용하여 실시예 19에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (수율 19%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.79 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.03-6.88 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 7.1, 2.5 Hz, 2H), 6.22 (d, J = 46.7 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.24 (q, J = 3.8 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.04-3.92 (m, 2H), 3.83 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.45 (dd, J = 12.6, 8.0 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.10 (s, 1H), 2.02-1.99 (0H), 1.94 (dd, J = 9.6, 3.7 Hz, 1H), 1.89-1.72 (m, 2H), 1.64-1.47 (m, 3H), 1.43 (d, J = 12.8 Hz, 6H), 1.39-1.30 (m, 4H)
실시예 134: R )-4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)사이클로헥세인-1-카복실산
Figure 112020139855311-pat00258
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.172 g, 0.514 mmol)과 제조예 117에서 제조한 에틸 4-((2-아미노피리미딘-4-일)옥시)사이클로헥세인-1-카복실레이트 (0.150 g, 0.565 mmol)를 이용하여 실시예 46에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (수율 38%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.79 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.57-7.38 (m, 1H), 7.04-6.81 (m, 4H), 6.23 (dd, J = 9.8, 5.7 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 70.0 Hz, 1H), 4.35-4.20 (m, 1H), 4.19-4.06 (m, 1H), 4.06-3.90 (m, 2H), 3.90-3.72 (m, 1H), 3.60-3.24 (m, 2H), 2.59-2.24 (m, 2H), 2.15 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.10-1.93 (m, 3H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.78 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 1.68-1.46 (3H), 1.38 (td, J = 7.1, 5.0 Hz, 3H)
실시예 135: (1 R, 4 r )-4-((2-((6-(( R )-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)사이클로헥세인-1-카복실산
Figure 112020139855311-pat00259
단계 1: 메틸 (1 R ,4 r )-4-((2-((6-(( R )-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)사이클로헥세인-1-카복실레이트
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.080 g, 0.239 mmol)과 제조예 50에서 제조한 메틸 (1r,4r)-4-((2-아미노피리미딘-4-일)옥시)사이클로헥세인-1-카복실레이트 (0.066 g, 0.263 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 49%)
1H- NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.80 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.07-6.83 (m, 4H), 6.20 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.26 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.08-3.91 (m, 2H), 3.84 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 10.1 Hz, 3H), 3.43 (dd, J = 13.3, 8.2 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.36 (s, 1H), 2.24 (d, J = 16.9 Hz, 2H), 2.19-2.04 (m, 3H), 2.03 (s, 1H), 1.92-1.79 (1H), 1.64 (dd, J = 32.7, 13.0 Hz, 4H), 1.39 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 1H)
단계 2: 2-(( S )-1-(2-((6-(( R )-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)아세트산
단계 1에서 수득한 메틸 (1R,4r)-4-((2-((6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)사이클로헥세인-1-카복실레이트 (0.064 g, 0.117 mmol)를 이용하여 실시예 46에서와 유사한 가수분해 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (수율 19%)
m/z (M+H)+ calculated for C28H35N6O5: 535, found 535
실시예 136: (1 R, 4 r )-4-((2-((6-(( R )-3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)사이클로헥세인-1-카복실산
Figure 112020139855311-pat00260
제조예 3에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진 (0.080 g, 0.239 mmol)과 제조예 50에서 제조한 메틸 (1r,4r)-4-((2-아미노피리미딘-4-일)옥시)사이클로헥세인-1-카복실레이트 (0.066 g, 0.263 mmol)를 이용하여 실시예 46에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (수율 16%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.77 (s, 1H), 8.17-8.09 (1H), 7.73 (t, J = 2.5 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.25-5.06 (2H), 4.09-3.97 (m, 1H), 3.97-3.84 (m, 2H), 3.80 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.73 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.41-2.24 (m, 4H), 2.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.04-1.89 (2H), 1.84-1.72 (3H), 1.51 (q, J = 12.3 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
실시예 137: (1 S, 4 s )-4-((2-((6-(( R )-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)사이클로헥세인-1-카복실산
Figure 112020139855311-pat00261
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.184 g, 0.551 mmol)과 제조예 51에서 제조한 메틸 (1s,4s)-4-((2-아미노피리미딘-4-일)옥시)사이클로헥세인-1-카복실레이트 (0.180 g, 0.716 mmol)를 이용하여 실시예 46에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (수율 62%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 9.20 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 6.95-6.77 (m, 3H), 6.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.28 (q, J = 3.7 Hz, 1H), 4.13-3.99 (m, 1H), 3.98-3.82 (m, 2H), 3.71 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.45 (q, J = 6.6 Hz, 3H), 2.35 (s, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.89-1.60 (m, 9H), 1.58-1.40 (m, 1H), 1.20 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
실시예 138: (1 S, 4 s )-4-((2-((6-(( R )-3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)사이클로헥세인-1-카복실산
Figure 112020139855311-pat00262
제조예 3에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진 (0.137 g, 0.410 mmol)과 제조예 51에서 제조한 메틸 (1s,4s)-4-((2-아미노피리미딘-4-일)옥시)사이클로헥세인-1-카복실레이트 (0.134 g, 0.533 mmol)를 이용하여 실시예 46에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (수율 62%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 9.13 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.86-7.75 (1H), 7.65 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.13-5.00 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 13.5, 3.0 Hz, 1H), 3.95-3.83 (m, 2H), 3.78 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 13.3, 7.8 Hz, 1H), 3.46-3.38 (m, 2H), 2.36 (s, 1H), 2.06 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.88-1.59 (m, 9H), 1.53 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 1.27-1.15 (m, 3H)
실시예 139: ( R )-6-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피콜린산
Figure 112020139855311-pat00263
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (23.2 mg, 0.07 mmol)과 제조예 72에서 제조한 에틸 6-(2-아미노피리미딘-4-일)피콜리네이트 (17 mg, 0.07 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (3.8 mg, 4.18 μmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔틴 (3.62 mg, 6.26 μmol), 세슘 카보네이트 (56.7 mg, 0.17 mmol)를 1,4-다이옥세인에 녹이고 4 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종료 후 상온으로 식힌 후 에틸 아세테이트로 희석 식히고 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻은 후 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시키고 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 (헥세인:에틸 아세테이트)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 21%)
얻어진 에스터 화합물을 (7.8 mg, 0.014 mmol)를 THF:메탄올:물 = 1:1:1에 녹이고 리튬 하이드록사이드 (1.0 mg, 0.04 mmol)을 넣어준 후 상온에서 12 시간 동안 교반시켰다. 반응 종결 후 물로 희석시키고 1 N 염산 용액으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출한 후 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시키고 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트:메탄올)으로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. (수율 27%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.89-8.80 (1H), 8.66-8.61 (1H), 8.52-8.45 (1H), 8.24-8.20 (1H), 8.14-8.08 (1H), 8.04-7.96 (1H), 7.71-7.63 (1H), 7.06-6.96 (1H), 6.95-6.79 (4H), 4.47-4.33 (1H), 4.07-3.81 (5H), 3.80-3.51 (3H), 2.20-1.89 (3H), 1.70-1.50 (1H), 1.37-1.28 (1H), 1.28-1.23 (3H)
실시예 140: ( R )-2-(3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)아세트산
Figure 112020139855311-pat00264
제조예 1에서 얻은 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.574 g, 1.718 mmol)과 제조예 70에서 얻은 메틸 2-(3-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)아세테이트 (0.38 g, 1.562 mmol)를 이용하여 실시예 12에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 8%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.87 (t, J = 15.1 Hz, 1H), 8.55-8.46 (m, 1H), 8.16-8.02 (m, 1H), 8.02-7.92 (m, 1H), 7.73-7.55 (m, 1H), 7.55-7.43 (m, 1H), 7.43-7.31 (m, 2H), 7.07-6.93 (m, 1H), 6.93-6.76 (m, 3H), 5.43 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.36 (td, J = 6.4, 3.2 Hz, 1H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.73 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.69-3.59 (m, 2H), 3.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.13-1.91 (m, 2H), 1.92-1.79 (m, 1H), 1.68-1.44 (m, 1H), 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
실시예 141: R )-2-(3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)-2-메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00265
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.097 g, 0.292 mmol)과 제조예 53에서 제조한 메틸 2-(3-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트 (0.087 g, 0.321 mmol)를 이용하여 실시예 46에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (수율 53%)
1H-NMR (500MHz, CHLOROFORM-D) δ 9.10 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55-7.43 (m, 2H), 7.09-6.86 (m, 4H), 4.33 (td, J = 7.9, 3.7 Hz, 1H), 4.19-4.10 (m, 1H), 4.10-3.96 (m, 2H), 3.84 (dt, J = 12.9, 4.8 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 13.1, 7.9 Hz, 1H), 3.51-3.37 (m, 1H), 2.18 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.73-1.60 (m, 7H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
실시예 142: ( R )-2-(3-(2-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)-2-메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00266
제조예 3에서 얻은 (R)-2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진 (0.081 g, 0.243 mmol)과 제조예 53에서 얻은 메틸 2-(3-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트 (0.06 g, 0.221 mmol)를 이용하여 실시예 12에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 52%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.97 (s, 1H), 8.51-8.42 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.01-7.81 (m, 1H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.75-7.67 (m, 1H), 7.60-7.49 (m, 1H), 7.48-7.37 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 5.5, 1.8 Hz, 1H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.82-6.74 (m, 1H), 5.24-5.11 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 13.3, 2.7 Hz, 1H), 3.98-3.83 (m, 2H), 3.83-3.67 (m, 2H), 3.49 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.27-2.09 (m, 1H), 2.02-1.83 (m, 2H), 1.66 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.35-1.25 (m, 3H)
실시예 143: ( R )-2-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)-2-메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00267
제조예 1에서 얻은 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.271 g, 0.811 mmol)과 제조예 55에서 얻은 메틸 2-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트 (0.2 g, 0.737 mmol)를 이용하여 실시예 12에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 27%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 9.12 (s, 1H), 8.48 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.95 (ddd, J = 13.4, 7.7, 1.7 Hz, 2H), 6.90-6.79 (m, 2H), 4.42-4.23 (m, 1H), 4.11-3.88 (m, 3H), 3.84-3.69 (m, 1H), 3.69-3.54 (m, 1H), 3.44 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 2.18-2.05 (1H), 2.05-1.79 (m, 2H), 1.71 (d, J = 14.6 Hz, 6H), 1.65-1.47 (m, 1H), 1.41-1.30 (m, 3H)
실시예 144: ( R )-2-(4-(2-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)-2-메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00268
제조예 3에서 얻은 (R)-2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진 (0.271 g, 0.811 mmol)과 제조예 55에서 얻은 메틸 2-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트 (0.2 g, 0.737 mmol)를 이용하여 실시예 12에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 42%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 9.08 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86-6.72 (m, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.97 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.93-3.71 (m, 4H), 3.62-3.42 (m, 1H), 2.23-2.08 (m, 1H), 2.08-1.88 (m, 2H), 1.71 (d, J = 17.4 Hz, 6H), 1.64 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.31-1.22 (m, 3H)
실시예 145: ( R )-3-(3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)프로판산
Figure 112020139855311-pat00269
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.090 g, 0.269 mmol)과 제조예 57에서 제조한 메틸 3-(3-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트 (0.076 g, 0.295 mmol)를 이용하여 실시예 46에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (수율 37%)
1H-NMR (500MHz, CHLOROFORM-D) δ 9.38 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.73 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 13.9, 7.5 Hz, 2H), 4.34 (q, J = 3.9 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 13.3, 3.5 Hz, 1H), 4.08-3.97 (m, 2H), 3.85 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 13.3, 7.8 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.19 (s, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.94 (m, J = 1H), 1.67-1.62 (1H), 1.49-1.35 (3H)
실시예 146: ( R )-3-(3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00270
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (329 mg, 0.985 mmol)과 제조예 59에서 제조한 메틸 3-(3-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (281 mg, 0.985 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 27%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 9.43 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (q, J = 2.9 Hz, 2H), 7.08-6.79 (m, 4H), 4.40-4.21 (m, 1H), 4.20-4.07 (m, 1H), 4.07-3.90 (m, 2H), 3.90-3.72 (1H), 3.52 (dd, J = 12.8, 7.8 Hz, 1H), 3.37 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.02 (s, 2H), 2.15 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 2.04-1.79 (m, 2H), 1.73-1.50 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.24 (s, 6H)
실시예 147: ( R )-3-(3-(2-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00271
제조예 3에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진 (123 mg, 0.366 mmol)과 제조예 80에서 제조한 tert-뷰틸 3-(3-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (120 mg, 0.366 mmol)를 이용하여 실시예 22에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 85%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 9.39 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.82-7.64 (m, 3H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.25 (s, 2H), 6.95 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 5.21 (td, J = 6.7, 3.4 Hz, 1H), 4.06-3.69 (5H), 3.64-3.50 (m, 1H), 3.02 (dd, J = 16.9, 13.3 Hz, 2H), 2.26-2.12 (m, 1H), 2.09-1.92 (m, 2H), 1.77-1.59 (m, 1H), 1.39-1.27 (m, 3H), 1.24 (d, J = 5.9 Hz, 6H)
실시예 148: ( R )-3-(3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00272
제조예 4에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리딘 (122 mg, 0.366 mmol)과 제조예 80에서 제조한 tert-뷰틸 3-(3-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (120 mg, 0.366 mmol)를 이용하여 실시예 22에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 12%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.49 (s, 1H), 8.23 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.69-7.46 (m, 2H), 7.42-7.26 (m, 3H), 7.10 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.06-6.93 (m, 1H), 6.89-6.78 (m, 1H), 6.78-6.62 (m, 3H), 6.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.91-3.63 (m, 3H), 3.54 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.29 (s, 1H), 3.00 (dd, J = 24.5, 13.0 Hz, 2H), 2.15-1.89 (m, 3H), 1.62 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 8.2 Hz, 6H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 149: ( R )-3-(3-(2-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00273
제조예 5에서 제조한 (R)-4-클로로-2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘 (122 mg, 0.366 mmol)과 제조예 80에서 제조한 tert-뷰틸 3-(3-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (120 mg, 0.366 mmol)를 이용하여 실시예 22에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 74%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.13-7.95 (m, 4H), 7.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.55-7.33 (m, 2H), 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94-6.79 (3H), 4.68 (s, 1H), 4.35 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.02-3.84 (m, 2H), 3.78 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.61-3.42 (m, 1H), 3.40-3.32 (m, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.19-1.92 (m, 3H), 1.67 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 1.27 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.24-1.15 (6H)
실시예 150: ( R )-3-(3-(2-((4-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00274
제조예 6에서 제조한 (R)-2-클로로-4-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘 (122 mg, 0.366 mmol)과 제조예 80에서 제조한 tert-뷰틸 3-(3-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (120 mg, 0.366 mmol)를 이용하여 실시예 22에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 70%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.52 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.05-6.71 (m, 5H), 6.31 (s, 1H), 4.40 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.06-3.81 (m, 3H), 3.69 (d, J = 21.0 Hz, 1H), 2.95 (s, 2H), 2.04 (s, 5H), 1.68 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 1.36 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.25 (s, 6H)
실시예 151: ( R )-2-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)아세트산
Figure 112020139855311-pat00275
제조예 1에서 얻은 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.106 g, 0.317 mmol)과 제조예 74에서 얻은 메틸 2-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)아세테이트 (0.07 g, 0.288 mmol)를 이용하여 실시예 12에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 4%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.86 (s, 1H), 8.54-8.46 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.51-7.43 (2H), 7.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.05-6.96 (1H), 6.96-6.80 (m, 3H), 4.41 (q, J = 3.2 Hz, 1H), 3.99-3.77 (m, 4H), 3.74 (dt, J = 13.6, 3.9 Hz, 1H), 3.69-3.57 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.19-2.05 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.26 (t, 3H)
실시예 152: ( R )-2-(4-(2-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)아세트산
Figure 112020139855311-pat00276
제조예 3에서 얻은 (R)-2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진 (0.143 g, 0.428 mmol)과 제조예 74에서 얻은 메틸 2-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)아세테이트 (0.1 g, 0.389 mmol)를 이용하여 실시예 12에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 1%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 9.07 (s, 1H), 8.53-8.41 (1H), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.99-6.91 (m, 1H), 6.85-6.75 (m, 1H), 5.20 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.94-3.83 (m, 2H), 3.79 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.56-3.42 (m, 1H), 2.17 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.66 (s, 1H), 1.27 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
실시예 153: ( R )-3-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00277
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (73.9 mg, 0.221 mmol)과 제조예 81에서 제조한 tert-뷰틸 3-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (72.5 mg, 0.221 mmol)를 이용하여 실시예 22에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 61%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 9.07 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.81-7.73 (1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.04-6.79 (m, 4H), 4.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.11-4.02 (m, 1H), 4.02-3.89 (m, 2H), 3.82-3.69 (m, 1H), 3.64 (dd, J = 13.4, 7.3 Hz, 1H), 3.56-3.42 (1H), 2.97 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 2.16-2.06 (m, 1H), 2.01 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.67-1.51 (m, 1H), 1.37 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 5.2 Hz, 6H)
실시예 154: ( R )-3-(4-(2-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00278
제조예 3에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진 (70.4 mg, 0.210 mmol)과 제조예 76에서 제조한 메틸 3-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (60.0 mg, 0.210 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 63%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.87 (s, 1H), 8.60-8.43 (m, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.70 (q, J = 2.3 Hz, 2H), 7.49-7.26 (m, 3H), 7.04 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 5.29-5.12 (1H), 4.14 (dd, J = 13.7, 5.5 Hz, 1H), 3.97-3.69 (m, 4H), 3.64 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.03-2.94 (2H), 2.20-1.95 (m, 3H), 1.75-1.56 (m, 1H), 1.25-1.14 (m, 9H)
실시예 155: ( R )-3-(4-(2-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00279
제조예 5에서 제조한 (R)-4-클로로-2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘 (70.2 mg, 0.210 mmol)과 제조예 76에서 제조한 메틸 3-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (60.0 mg, 0.210 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 64%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.11-8.02 (2H), 7.70 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.13-6.98 (m, 1H), 6.98-6.80 (m, 3H), 4.35 (td, J = 7.2, 3.5 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 13.3, 3.2 Hz, 1H), 4.05-3.89 (m, 3H), 3.86-3.72 (1H), 3.66 (td, J = 8.7, 4.0 Hz, 1H), 2.96 (s, 2H), 2.20-2.04 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.92-1.78 (m, 1H), 1.67-1.48 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.20 (s, 6H)
실시예 156: ( R )-3-(4-(2-((4-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00280
제조예 6에서 제조한 (R)-2-클로로-4-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘 (70.2 mg, 0.210 mmol)과 제조예 76에서 제조한 메틸 3-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (60.0 mg, 0.210 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 36%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.59 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.06-6.96 (m, 1H), 6.96-6.76 (m, 3H), 6.54 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.37-4.17 (1H), 4.06-3.86 (m, 2H), 3.86-3.73 (m, 1H), 3.66-3.51 (m, 1H), 3.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.17-1.96 (m, 3H), 1.76-1.57 (m, 1H), 1.29 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.15 (s, 6H)
실시예 157: ( R )-3-(4-(2-((4-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00281
제조예 7에서 제조한 (R)-2-클로로-4-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피리미딘 (70.4 mg, 0.210 mmol)과 제조예 76에서 제조한 메틸 3-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (60.0 mg, 0.210 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 60%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.61 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.17-8.01 (2H), 7.94 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.21-7.04 (1H), 6.93-6.76 (m, 1H), 6.57 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.62-4.04 (1H), 4.02-3.74 (3H), 3.73-3.54 (m, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.19-1.96 (m, 3H), 1.82-1.63 (m, 1H), 1.30 (q, J = 6.9 Hz, -1H), 1.27-1.20 (m, 3H), 1.17 (s, 6H)
실시예 158: ( R )-2-(3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00282
제조예 1에서 얻은 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.175 g, 0.525 mmol)과 제조예 68에서 얻은 에틸 2-(3-(2-아미노피리미딘-4-일)페녹시)-2-메틸프로파노에이트 (0.19 g, 0.631 mmol)를 이용하여 실시예 12에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 62%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.85 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.76-7.55 (m, 3H), 7.40-7.26 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.87 (s, 3H), 4.74-4.49 (1H), 4.49-4.32 (1H), 3.90 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 3.83-3.69 (m, 2H), 3.65 (s, 1H), 2.08-1.97 (2H), 1.92 (s, 1H), 1.63-1.59 (1H), 1.56 (s, 6H), 1.26 (s, 3H)
실시예 159: ( R )-2-(3-(2-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00283
제조예 3에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진 (78.0 mg, 0.232 mmol)과 제조예 68에서 제조한 에틸 2-(3-(2-아미노피리미딘-4-일)페녹시)-2-메틸프로파노에이트 (70.0 mg, 0.232 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 64%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 9.24 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.79-7.74 (1H), 7.71 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33-7.27 (1H), 7.16-7.07 (1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88-6.76 (1H), 5.22 (q, J = 3.4 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.96-3.83 (m, 3H), 3.83-3.71 (m, 1H), 3.66-3.50 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 1H), 2.09-1.95 (m, 2H), 1.78-1.67 (m, 1H), 1.67-1.58 (6H), 1.29 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
실시예 160: ( R )-2-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00284
제조예 1에서 얻은 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.277 g, 0.83 mmol)과 제조예 69에서 얻은 에틸 2-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페녹시)-2-메틸프로파노에이트 (0.3 g, 0.996 mmol)를 이용하여 실시예 12에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 33%)
1H-NMR (MeOD) δ 8.89 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89-6.68 (m, 3H), 4.33 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 3.95-3.77 (m, 3H), 3.64 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.59-3.49 (m, 2H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.94 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 1.89-1.74 (m, 1H), 1.61 (d, J = 13.7 Hz, 6H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
실시예 161: ( R )-2-((4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)아미노)-2-메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00285
제조예 1에서 합성한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.15 g, 0.45 mmol)과 제조예 99에서 합성한 에틸 2-((4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)아미노)-2-메틸프로파노에이트 (45 mg, 0.75 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 원하는 표제 화합물을 얻었다. (수율 61%)
1H-NMR (MeOD) δ 8.92 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.30 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99-6.84 (m, 3H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.46 (s, 1H), 4.03-3.83 (m, 4H), 3.83-3.71 (1H), 3.71-3.55 (1H), 2.06 (d, J = 24.4 Hz, 2H), 1.99-1.88 (1H), 1.65 (s, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.37-1.28 (m, 3H)
실시예 162: ( R )-2-(4-((2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아세트산
Figure 112020139855311-pat00286
제조예 1에서 얻은 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.142 g, 0.424 mmol)과 제조예 103에서 얻은 메틸 2-(4-((2-아미노피리미딘-4-일)옥시)페닐)아세테이트 (0.1 g, 0.386 mmol)를 이용하여 실시예 12에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 29%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.31 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.70-7.61 (1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42-7.37 (1H), 7.13-7.07 (2H), 6.92 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 2H), 6.89-6.79 (m, 2H), 6.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.33-4.18 (m, 1H), 4.04-3.87 (m, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.71-3.52 (2H), 3.48-3.35 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 2.00-1.84 (m, 2H), 1.61-1.49 (m, 1H), 1.39-1.30 (3H)
실시예 163: ( R )-2-(4-((2-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)아세트산
Figure 112020139855311-pat00287
제조예 3에서 얻은 (R)-2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진 (0.142 g, 0.424 mmol)과 제조예 103에서 얻은 메틸 2-(4-((2-아미노피리미딘-4-일)옥시)페닐)아세테이트 (0.1 g, 0.386 mmol)를 이용하여 실시예 12에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 14%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.31 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 6.4, 1.8 Hz, 2H), 6.95 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.14 (q, J = 3.5 Hz, 1H), 3.96-3.79 (m, 5H), 3.74 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.52 (s, 1H), 2.11 (dd, J = 15.8, 8.9 Hz, 1H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.68-1.57 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H)
실시예 164: ( R )-3-(3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00288
제조예 1에서 합성한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (129 mg, 0.41 mmol)과 제조예 79에서 합성한 tert-뷰틸 3-(3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (150 mg, 0.41 mmol)를 이용하여 실시예 22에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 32%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.79 (s, 1H), 8.49 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04-6.93 (m, 1H), 6.92-6.76 (m, 3H), 4.48 (s, 1H), 3.95 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.87 (tdd, J = 16.9, 6.9, 2.7 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.60-3.42 (m, 1H), 2.96 (s, 2H), 2.11-1.88 (m, 3H), 1.59 (s, 1H), 1.33-1.20 (m, 3H), 1.19 (s, 6H)
실시예 165: ( R )-3-(3-(2-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00289
제조예 3에서 합성한 (R)-2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진 (36 mg, 0.11 mmol)과 제조예 86에서 합성한 tert-뷰틸 3-(3-(2-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (42 mg, 0.11 mmol)를 이용하여 실시예 22에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 15%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.81 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73-7.63 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 5.15 (q, J = 2.9 Hz, 1H), 4.06-3.94 (m, 1H), 3.94-3.70 (m, 5H), 3.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.96 (s, 2H), 2.16-1.88 (m, 4H), 1.69-1.54 (m, 1H), 1.21-1.10 (m, 9H)
실시예 166: ( R )-3-(3-(2-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00290
제조예 3에서 합성한 (R)-2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진 (104 mg, 0.31 mmol)과 제조예 93에서 합성한 메틸 3-(3-(2-아미노-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (100 mg, 0.28 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 65%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.81 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.48-7.34 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 5.17 (q, J = 2.7 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 13.0, 4.8 Hz, 1H), 3.96-3.68 (m, 4H), 3.60 (td, J = 9.0, 4.1 Hz, 1H), 2.98 (s, 2H), 2.17-1.99 (m, 2H), 1.95 (s, 1H), 1.71-1.54 (m, 1H), 1.24-1.15 (m, 9H)
실시예 167: ( R )-3-(3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00291
제조예 1에서 합성한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (104 mg, 0.31 mmol)과 제조예 93에서 합성한 메틸 3-(3-(2-아미노-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (100 mg, 0.28 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 49%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.85 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.06-7.96 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.49-7.31 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 6.93-6.77 (m, 3H), 4.42 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 3.99-3.82 (4H), 3.82-3.69 (m, 1H), 3.69-3.52 (1H), 2.98 (s, 2H), 2.12-2.00 (2H), 1.93 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.19 (s, 6H)
실시예 168: ( R )-2-(3-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-2-일)페닐)-2-메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00292
제조예 1에서 얻은 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.108 g, 0.324 mmol)과 제조예 111에서 얻은 메틸 2-(3-(4-아미노피리미딘-2-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트 (0.08 g, 0.295 mmol)를 이용하여 실시예 12에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 94%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.27 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.22-8.11 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46-7.37 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.96 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 6.82-6.75 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.94-3.77 (m, 4H), 3.77-3.63 (1H), 3.56 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.10-2.00 (2H), 1.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.61 (s, 6H), 1.60-1.55 (1H), 1.24 (dd, J = 6.2, 2.1 Hz, 3H)
실시예 169: ( R )-2-(4-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-2-일)페닐)-2-메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00293
제조예 1에서 얻은 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.095 g, 0.284 mmol)과 제조예 112에서 얻은 메틸 2-(4-(4-아미노피리미딘-2-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트 (0.07 g, 0.258 mmol)를 이용하여 실시예 12에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 87%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.31-8.21 (m, 3H), 8.16 (s, 1H), 7.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.52-7.44 (2H), 7.29 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86-6.81 (m, 2H), 6.81-6.75 (m, 1H), 4.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.96-3.74 (4H), 3.67 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.60-3.45 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.63 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 1.57 (s, 6H), 1.25 (t, J = 7.8 Hz, 3H)
실시예 170: ( R )-3-(3-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00294
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (82.0 mg, 0.245 mmol)과 제조예 90에서 제조한 메틸 3-(3-(4-아미노피리미딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (70.0 mg, 0.245 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 65%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.36 (s, 1H), 8.34-8.26 (m, 1H), 8.26-8.13 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36-7.22 (m, 2H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94-6.75 (m, 3H), 4.47 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 4.02-3.84 (m, 4H), 3.84-3.72 (m, 1H), 3.71-3.55 (m, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.22-2.02 (m, 2H), 2.00-1.81 (m, 1H), 1.75-1.54 (m, 1H), 1.27 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.21 (s, 6H)
실시예 171: ( R )-3-(3-(4-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00295
제조예 3에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진 (71.6 mg, 0.214 mmol)과 제조예 90에서 제조한 메틸 3-(3-(4-아미노피리미딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (61.0 mg, 0.214 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 45%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 9.30 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.35-8.18 (m, 2H), 7.80-7.62 (m, 2H), 7.47-7.31 (1H), 7.24 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.21 (q, J = 3.2 Hz, 1H), 4.02-3.72 (m, 4H), 3.63 (s, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.01 (dd, J = 23.3, 13.7 Hz, 2H), 2.22-2.07 (m, 1H), 2.02 (q, J = 5.0 Hz, 2H), 1.75-1.53 (m, 1H), 1.29-1.22 (m, 9H)
실시예 172: ( R )-3-(4-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00296
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (82.0 mg, 0.245 mmol)과 제조예 96에서 제조한 메틸 3-(4-(4-아미노피리미딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (70.0 mg, 0.245 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 59%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.30 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.42-7.24 (m, 3H), 7.00 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.94-6.74 (m, 3H), 4.48 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 4.02-3.82 (m, 4H), 3.82-3.70 (m, 1H), 3.70-3.53 (m, 1H), 2.95 (s, 2H), 2.22-1.87 (m, 3H), 1.74-1.55 (m, 1H), 1.36-1.23 (3H), 1.20 (s, 6H)
실시예 173: ( R )-3-(4-(4-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00297
제조예 3에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진 (82.0 mg, 0.245 mmol)과 제조예 96에서 제조한 메틸 3-(4-(4-아미노피리미딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (70.0 mg, 0.245 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 52%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.31 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.28-8.22 (2H), 8.20 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.40-7.20 (3H), 7.02 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 5.26 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 13.7, 5.5 Hz, 1H), 4.00-3.68 (m, 4H), 3.70-3.51 (m, 1H), 2.95 (s, 2H), 2.23-1.91 (m, 3H), 1.67 (dd, J = 9.1, 3.2 Hz, 1H), 1.23-1.12 (m, 9H)
실시예 174: ( R )-2-(3-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-2-일)페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00298
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (53.2 mg, 0.159 mmol)과 제조예 95에서 제조한 에틸 2-(3-(4-아미노피리미딘-2-일)페녹시)-2-메틸프로파노에이트 (48.0 mg, 0.159 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 47%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 9.25 (s, 1H), 8.54-8.41 (1H), 8.11 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.45-7.34 (1H), 7.17-7.04 (1H), 7.04-6.93 (m, 3H), 6.93-6.79 (m, 2H), 6.57 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 4.06-3.84 (m, 3H), 3.80-3.61 (2H), 3.51 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.18-2.06 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.95 (dd, J = 12.2, 4.3 Hz, 1H), 1.68-1.64 (1H), 1.64 (s, 6H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
실시예 175: ( R )-2-(3-(4-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-2-일)페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00299
제조예 3에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진 (53.3 mg, 0.159 mmol)과 제조예 95에서 제조한 에틸 2-(3-(4-아미노피리미딘-2-일)페녹시)-2-메틸프로파노에이트 (48.0 mg, 0.159 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 51%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 9.22 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.20-8.05 (m, 2H), 7.83-7.68 (m, 2H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.28-5.17 (1H), 4.05-3.77 (m, 4H), 3.77-3.66 (m, 1H), 3.66-3.56 (m, 1H), 2.24-2.10 (m, 1H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.76-1.63 (m, 7H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
실시예 176: ( R )-2-(3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00300
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (107 mg, 0.322 mmol)과 제조예 68에서 제조한 에틸 2-(3-(2-아미노피리미딘-4-일)페녹시)-2-메틸프로파노에이트 (97.0 mg, 0.322 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 62%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 9.29 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.19-7.07 (m, 1H), 7.07-6.94 (m, 2H), 6.94-6.80 (m, 2H), 4.41-4.23 (m, 1H), 4.12-4.05 (m, 1H), 4.05-3.88 (m, 2H), 3.80 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 3.67-3.51 (1H), 3.44 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.16-2.08 (m, 1H), 2.07-1.96 (1H), 1.95-1.82 (m, 1H), 1.68-1.53 (7H), 1.38 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
실시예 177: ( R )-2-(4-(6-((6-(3-(2-에톡시-4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00301
제조예 118에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시-4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (94.0 mg, 0.266 mmol) 과 제조예 97에서 제조한 에틸 2-(4-(6-아미노피리딘-2-일)페녹시)-2-메틸프로파노에이트 (80.0 mg, 0.266 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 59%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.05 (s, 1H), 7.82-7.64 (m, 4H), 7.64-7.46 (1H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09-6.96 (m, 2H), 6.88 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 10.1, 2.7 Hz, 1H), 6.53-6.38 (1H), 4.31-4.17 (m, 1H), 4.04 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.99-3.84 (m, 2H), 3.75 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 13.0, 7.5 Hz, 1H), 3.47-3.31 (m, 1H), 2.16-2.05 (m, 1H), 2.00 (q, J = 3.4 Hz, 1H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.65 (s, 6H), 1.60 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 178: ( R )-2-(4-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-2-일)페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00302
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (110 mg, 0.329 mmol) 과 제조예 119에서 제조한 메틸 2-(4-(4-아미노피리미딘-2-일)페녹시)-2-메틸프로파노에이트 (90 mg, 0.299 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 64%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.37 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.25-8.07 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.00-6.88 (4H), 6.88-6.77 (2H), 4.39-4.27 (m, 1H), 4.06-3.86 (m, 3H), 3.76-3.67 (m, 1H), 3.67-3.58 (m, 1H), 3.45 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.68 (s, 6H), 1.65-1.56 (m, 1H), 1.31 (q, J = 7.5 Hz, 3H)
실시예 179: ( R )-2-(4-(4-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-2-일)페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112020139855311-pat00303
제조예 3에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진 (98 mg, 0.292 mmol)과 제조예 119에서 제조한 메틸 2-(4-(4-아미노피리미딘-2-일)페녹시)-2-메틸프로파노에이트 (80 mg, 0.265 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (2 단계 수율 66%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.42-8.29 (m, 1H), 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.24-7.15 (1H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.78-6.67 (1H), 5.22 (q, J = 3.2 Hz, 1H), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.91-3.76 (m, 3H), 3.68 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.60-3.45 (m, 1H), 2.23-2.08 (m, 1H), 2.00 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 30.2 Hz, 6H), 1.58 (s, 1H), 1.25 (td, J = 7.0, 5.2 Hz, 3H)
실험예: DGAT2 효소 활성 저해효과 측정
본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물들에 대하여 하기와 같은 실험을 실시하여 DGAT2 효소활성에 대한 저해 효과를 조사하였다.
1. DGAT2 발현벡터 제조
DGAT2 발현벡터인 pBacPAK9-DGAT2를 제조하기 위해 중합효소 연쇄반응(PCR)에 의해 증폭한 인간 DGAT2 유전자를 pBacPAK9 (clonctech) 벡터의 EcoR1 및 Xho1 sites에 넣어 클로닝하였다. PCR에 사용된 프라이머의 염기서열은 정방향 프라이머 5' CTATAAATACGGATCCCGGGAATTCATGGACTACAAGGACGACGATGACAAGCTTAAGACCCTCATAGCCGCC과 역방향 프라이머 5' TAAGCGGCCGCCCTGCAGGCCTCGAGTCAGTTCACCTCCAGGAC를 사용하였다, 반응액의 조성은 50 ng의 cDNA 클론 (OriGene), 200 μM의 dATP, dCTP, dTTP, dGTP, 200 nM의 각 프라이머, 1 유닛의 Tag DNA 중합효소 (Toyobo), 1x PCR 버퍼를 포함하도록 하고 최종 부피를 20 μl로 맞추었다. 반응조건은 95℃에서 5분간 변성시킨 후, 94℃ 20초, 60℃ 20초, 72℃ 90초 과정을 30회 실시한 다음 추가적으로 72℃에서 7분간 반응시켰다.
2. DGAT2 발현 및 막단백질 제조
재조합 인간 DGAT2 단백질은 BacPack 베큘로바이러스 발현 시스템 (Clontech)을 사용하여 곤충세포인 Sf-21 세포에서 발현시켰다. 간략한 제조과정은 다음과 같다. 우선 pBacPAK9-DGAT2 발현벡터를 BacPAK6 바이러스 DNA(Bsu36I digest)와 함께 sf21 세포에 Bacfectin을 사용하여 형질감염(transfection) 시켜 재조합 DGAT2 발현 베큘로바이러스를 제조하였다. 이렇게 제조한 베큘로바이러스를 Sf-21 세포에 10 MOI (multiplicity of infection)로 감염시키고 72시간 후 감염된 곤충세포를 모아 막단백질을 분리하였다. 막단백질 분리를 위해 세포 펠렛을 250 mM 수크로스, 10 mM Tris (pH 7.4), 1 mM 에틸렌다이아민-테트라아세트산 (EDTA)이 포함된 수크로스 용액에 녹인 후 균질기(dounce homogenizer)를 사용하여 균질화한 후 600×g로 15분간 원심분리하여 상층액을 취한후 100,000×g로 1시간 원심분리하여 상층액을 버리고 남은 펠렛을 20 mM HEPES 완충용액 (pH 7.4)에 재부유(resuspension) 하였다. 제조한 DGAT2 과발현 막단백질은 100 μl로 분주하여 사용 전까지 -80℃에서 보관하였다. 단백질 농도는 BCA 단백질 분석 키트 (Thermo Scientific)을 사용하여 정량하였다.
3. DGAT2 효소 활성 저해효과 측정
인 비트로 DGAT2 분석은 SPA (Scintilation proximity assay) 원리에 바탕을 둔 인지질 플래쉬 플레이트 (Phospholipid Flash Plate, PerkinElmer)를 사용하여 진행하였다. 우선 3 nM부터 10 μM까지(최종농도, 1% DMSO) 5배씩 연속적으로 희석한 DGAT2 저해 화합물들을 2 μg DGAT2-막단백질과 함께 20 mM HEPES, 20 mM MgCl2, 1 mg/mL BSA, 50 μM 1,2 sn-올레오엘 글리세롤 (sn-oleoyl glycerol, Sigma)를 포함하는 최종 부피 90 μL 완충용액에 섞고 96 웰 플래쉬 플레이트 (FlashPlate)에 넣어 37℃에서 20분간 반응시킨 다음 1 μM [14C]올레오일 CoA (PerkinElmer, NEC651050UC)을 최종부피 100 μL가 되도록 넣고 37℃에서 15 분간 추가로 반응시켰다. 효소 반응이 끝난 후 100 μL 이소프로판올을 넣고 플레이트를 필름으로 밀봉한 후 플레이트 셰이커(plate shaker)에서 천천히 흔들어 주었다. 다음 날 Topcounter (Packard)에서 증폭된 섬광 시그널(cpm)을 측정하여 반응 산물인 [14C]-표지된 트리아실 글리세롤 (TG) 생성 정도를 측정하였다. 화합물을 처리하지 않은 경우의 측정값을 양성 대조군으로 하고 이에 대한 화합물 처리군의 측정값을 상대적인 %로 계산하여 화합물의 TG 생성 저해효과를 측정하였다. TG 생성을 50% 저해하는 화합물의 농도인 IC50값은 화합물 농도에 따른 반응값을 PRISM (Graphpad Inc.)을 사용하여 비선형회귀곡선 (nonlinear regression curve)으로 처리하여 결정하였다.
화학식 (1)의 화합물에 대하여 DGAT2 효소작용에 대한 억제효과를 측정한 결과, 개별적인 실시예 화합물들의 구체적인 IC50 값은 하기 표 1에 나타낸 바와 같았다.
[표 1]
Figure 112020139855311-pat00304
Figure 112020139855311-pat00305

Claims (5)

  1. 하기 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체:
    [화학식 (1)]
    Figure 112022134610069-pat00306


    상기 화학식 (1)에서,
    A 및 D는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
    B 및 E는 각각 독립적으로 CH, C-할로겐, C-할로알킬 또는 N이며;
    R1은 알킬, 사이클로알킬 또는 할로알킬이고;
    R2는 수소, 할로겐 또는 알킬이며;
    R3는 -G-J이고;
    여기서 G는 아릴, 아릴렌, 아릴렌-알킬렌, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌이고;
    J는 수소, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-옥시, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴-옥시, 아릴-알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴-아미노, 카르복시알킬, 카르복시알케닐, 카르복시알킬-아릴, 카르복시알콕시-아릴, 카르복시알킬-헤테로사이클로알킬, 카르복시알케닐-헤테로사이클로알킬, 카르복시알콕시-헤테로사이클로알킬, 카르복시알킬-아미노-아릴, 카르복시알킬-아릴-옥시 또는 카르복시알킬-헤테로아릴이며;
    상기 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌은 임의로 치환될 수 있으며, 치환기는 할로, -COOH, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 알킬설포닐 및 헤테로아릴-알킬로부터 선택되는 하나 이상이며;
    상기 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌은 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다.
  2. 제1항에 있어서,
    A 및 D는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
    B 및 E는 각각 독립적으로 CH, C-할로겐, C-할로-C1-C7 알킬 또는 N이며;
    R1은 C1-C7 알킬, C3-C7 사이클로알킬 또는 할로-C1-C7 알킬이고;
    R2는 수소, 할로겐 또는 C1-C7 알킬이며;
    R3는 -G-J이고;
    여기서 G는 C6-C10 아릴, C6-C10 아릴렌, C6-C10 아릴렌-C1-C7 알킬렌, 5 내지 12원 헤테로아릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴렌이고;
    J는 수소, 아미노, 아미노카르보닐, C1-C7 알콕시-C1-C7 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 사이클로알킬-옥시, 5 내지 12원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴-옥시, C6-C10 아릴-C1-C7 알콕시, 5 내지 12원 헤테로아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴-아미노, 카르복시-C1-C7 알킬, 카르복시-C2-C7 알케닐, 카르복시-C1-C7 알킬-C6-C10 아릴, 카르복시-C1-C7 알콕시-C6-C10 아릴, 카르복시-C1-C7 알킬-5 내지 12원 헤테로사이클로알킬, 카르복시-C2-C7 알케닐-5 내지 12원 헤테로사이클로알킬, 카르복시-C1-C7 알콕시-5 내지 12원 헤테로사이클로알킬, 카르복시-C1-C7 알킬-아미노-C6-C10 아릴, 카르복시-C1-C7 알킬-C6-C10 아릴-옥시 또는 카르복시-C1-C7 알킬-5 내지 12원 헤테로아릴이며;
    상기 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌은 임의로 치환될 수 있으며, 치환기는 할로, -COOH, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로-C1-C7 알킬, C1-C7 알킬설포닐 및 5 내지 12원 헤테로아릴-C1-C7 알킬로부터 선택되는 1 내지 4개이며;
    상기 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
  3. 제1항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물:
    (R)-2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)싸이아졸-5-카복실산;
    (R)-N-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)-4,5-다이메틸싸이아졸-2-아민;
    (R)-N-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)싸이아졸-2-아민;
    (R)-N-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)-4-페닐싸이아졸-2-아민;
    (R)-N-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)벤조[d]싸이아졸-2-아민;
    (R)-N-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)-6-메톡시벤조[d]싸이아졸-2-아민;
    (R)-N-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)-6-(메테인설포닐)벤조[d]싸이아졸-2-아민;
    (R)-N-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)-3-(1-(2-메톡시에톡시)-2-메틸프로판-2-일)아이소옥사졸-5-아민;
    (R)-N-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2일)-4-페닐옥사졸-2-아민;
    (R)-N-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민;
    (R)-5-클로로-N-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민;
    (R)-2-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)벤조[d]옥사졸-5-일)아세트산;
    (R)-2-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2일)아미노)벤조[d]옥사졸-5-일)-2-메틸프로판산;
    (R)-3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2일)아미노)벤조[d]옥사졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R,E)-3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)벤조[d]옥사졸-5-일)아크릴산;
    (R)-3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)벤조[d]옥사졸-5-일)프로판산;
    (R)-2-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)벤조[d]옥사졸-6-일)-2-메틸프로판산;
    (R)-3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)벤조[d]옥사졸-6-일)프로판산;
    (R)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-N-(1H-피라졸-3-일)피라진-2-아민;
    (R)-2-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세트산;
    (R)-3-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-3-(3-(6-((4-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-N-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)피라진-2-아민;
    (R)-N-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-N-페닐피라진-2-아민;
    (R)-N-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)페닐)메테인설폰아마이드;
    (R)-2-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)페닐)-N-(피리딘-4-일메틸)아세트아마이드;
    (R)-2-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산;
    (R)-2-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산;
    (R)-2-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산;
    (R)-3-(3'-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-N-(피리딘-2-일)피라진-2-아민;
    (R)-6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)니코틴산;
    (R)-2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)아이소니코틴산;
    (R)-2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)니코틴산;
    (R)-2-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-4-일)-2-메틸프로판산;
    (R)-2-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-3-일)아세트산;
    (R,E)-3-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-3-일)아크릴산;
    (R)-3-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-3-일)프로판산;
    (R)-3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-4-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-N-(5-페닐피리딘-2-일)피라진-2-아민;
    (R)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-N-(4-페닐피리딘-2-일)피라진-2-아민;
    (R)-2-(3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-4-일)페닐)-2-메틸프로판산;
    (R)-2-(3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-4-일)페닐)-2-메틸프로판산;
    (R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-3-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-4-일)페닐)프로판산;
    (R)-3-(3-(5-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-3-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-3-(3-(5-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-2-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-3-일)페닐)-2-메틸프로판산;
    (R)-2-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)-2-메틸프로판산;
    (R)-3-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    1-(6-((6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복실산;
    1-(6-((6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-카복실산;
    1-(6-((6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-3- 카복실산;
    (R)-1-(6-((6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-3- 카복실산;
    (R)-1-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-4- 카복실산;
    (R)-2-(1-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아세트산;
    (R)-2-(1-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-2-메틸프로판산;
    2-(((S)-1-(6-((6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)아세트산;
    (R)-2-(3-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2-메틸프로판산;
    (R)-2-(4-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2-메틸프로판산;
    (R)-2-(4-(6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2-메틸프로판산;
    (R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-3-(3-(6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-3-(3-(6-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-3-(3-(6-((4-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-3-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-3-(3-(6-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-3-(3-(6-((4-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-3-(4-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-(4-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)글라이신;
    (R)-(4-(6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)글라이신;
    (R)-(4-(6-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)글라이신;
    (R)-(4-(6-((4-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)글라이신;
    (R)-2-((4-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)아미노)-2-메틸프로판산;
    (R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-3-(3-(6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-2-(3-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페녹시)-2-메틸프로판산;
    (R)-2-(3-(6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페녹시)-2-메틸프로판산;
    (R)-2-(4-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페녹시)-2-메틸프로판산;
    (R)-2-(4-(6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페녹시)-2-메틸프로판산;
    (R)-2-(3-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)-4-플루오로페녹시)-2-메틸프로판산;
    (R)-2-(3-(6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)-4-플루오로페녹시)-2-메틸프로판산;
    (R)-3-(4-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-3-((6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)벤조산;
    (R)-3-((6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)벤조산;
    (R)-4-((6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)벤조산;
    (R)-4-((6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)벤조산;
    (R)-2-(3-((6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)페닐)-2-메틸프로판산;
    (R)-2-(3-((6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)페닐)-2-메틸프로판산;
    (R)-2-(4-((6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)페닐)-2-메틸프로판산;
    (R)-2-(4-((6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)페닐)-2-메틸프로판산;
    (R)-2-(3-((6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)페닐)아세트산;
    (R)-2-(3-((6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)페닐)아세트산;
    (R)-2-(4-((6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)페닐)아세트산;
    (R)-2-(4-((6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)페닐)아세트산;
    (R)-4-(((6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)메틸)벤조산;
    (R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-3-(3-(6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-플루오로피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-3-(3-(6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-플루오로피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-2-(3-(6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)페녹시)-2-메틸프로판산;
    (R)-2-(3-(6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-플루오로피리딘-2-일)페녹시)-2-메틸프로판산;
    (R)-3-(3-(6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-3-(3-(6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-2-(4-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)-2-메틸프로판산;
    (R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-메틸피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피라진-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-N-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)피리미딘-2-아민;
    (R)-2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-5-카복실산;
    (R)-2-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)피리미딘-4-일)-2-메틸프로판산;
    (R)-2-(2-((4-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)피리미딘-4-일)-2-메틸프로판산;
    (2-((6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-L-프롤린;
    1-(2-((6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-카복실산;
    1-(2-((6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸피롤리딘-3-카복실산;
    1-(2-((6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복실산;
    (R)-1-(2-((6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복실산;
    1-(2-((6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸피페리딘-3-카복실산;
    (R)-1-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복실산;
    5-(2-((6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실산;
    (R)-2-(1-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)아세트산;
    (R)-2-(1-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)-2-메틸프로판산;
    (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)아세트산;
    2-((S)-1-(2-((6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)아세트산;
    (E)-3-((S)-1-(2-((6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)아크릴산;
    3-((S)-1-(2-((6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)프로판산;
    2-(((S)-1-(2-((6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)옥시)아세트산;
    2-(((R)-1-(2-((6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)옥시)아세트산;
    2-(((R)-1-(2-((6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)옥시)-2-메틸프로판산;
    (R)-4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)사이클로헥세인-1-카복실산;
    (1R,4r)-4-((2-((6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)사이클로헥세인-1-카복실산;
    (1R,4r)-4-((2-((6-((R)-3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)사이클로헥세인-1-카복실산;
    (1S,4s)-4-((2-((6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)사이클로헥세인-1-카복실산;
    (1S,4s)-4-((2-((6-((R)-3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)사이클로헥세인-1-카복실산;
    (R)-6-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피콜린산;
    (R)-2-(3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)아세트산;
    (R)-2-(3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)-2-메틸프로판산;
    (R)-2-(3-(2-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)-2-메틸프로판산;
    (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)-2-메틸프로판산;
    (R)-2-(4-(2-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)-2-메틸프로판산;
    (R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;
    (R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-3-(3-(2-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-3-(3-(2-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-3-(3-(2-((4-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)아세트산;
    (R)-2-(4-(2-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)아세트산;
    (R)-3-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-3-(4-(2-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-3-(4-(2-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-3-(4-(2-((4-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-3-(4-(2-((4-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-2-(3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페녹시)-2-메틸프로판산;
    (R)-2-(3-(2-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페녹시)-2-메틸프로판산;
    (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페녹시)-2-메틸프로판산;
    (R)-2-((4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)아미노)-2-메틸프로판산;
    (R)-2-(4-((2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아세트산;
    (R)-2-(4-((2-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)아세트산;
    (R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-3-(3-(2-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-3-(3-(2-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-2-(3-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-2-일)페닐)-2-메틸프로판산;
    (R)-2-(4-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-2-일)페닐)-2-메틸프로판산;
    (R)-3-(3-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-3-(3-(4-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-3-(4-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-3-(4-(4-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-2-(3-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-2-일)페녹시)-2-메틸프로판산;
    (R)-2-(3-(4-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-2-일)페녹시)-2-메틸프로판산;
    (R)-2-(3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페녹시)-2-메틸프로판산;
    (R)-2-(4-(6-((6-(3-(2-에톡시-4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페녹시)-2-메틸프로판산;
    (R)-2-(4-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-2-일)페녹시)-2-메틸프로판산; 및
    (R)-2-(4-(4-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-2-일)페녹시)-2-메틸프로판산,
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
  4. 활성성분으로 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체와 함께 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2(DGAT2) 관련된 질환의 치료용 약제학적 조성물로서,
    상기 DGAT2 관련된 질환이 지방간, 비알코올성 지방간염(NASH), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 당뇨병, 비만, 고지혈증, 죽상(아테롬성) 동맥경화증 및 고콜레스테롤혈증으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것인, 약제학적 조성물.
  5. 삭제
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3161640A1 (en) * 2019-12-23 2021-07-01 Seung Hyun Yoon Novel amide derivative useful as diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitor, and use thereof
WO2024118858A1 (en) 2022-12-02 2024-06-06 Merck Sharp & Dohme Llc Preparation of fused azole derivatives as novel diacylglyceride o-acyltransferase 2 inhibitors
WO2024243693A1 (en) * 2023-05-30 2024-12-05 Queen's University At Kingston Cyp26b1 inhibitor compounds and methods of use thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010022055A2 (en) 2008-08-20 2010-02-25 Amgen Inc. Inhibitors of voltage-gated sodium channels

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101316844A (zh) * 2005-11-28 2008-12-03 霍夫曼-拉罗奇有限公司 二酰甘油酰基转移酶(dgat)抑制剂
US8324385B2 (en) * 2008-10-30 2012-12-04 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
WO2011103196A1 (en) 2010-02-17 2011-08-25 Amgen Inc. Aryl carboxamide derivatives as sodium channel inhibitors for treatment of pain
WO2013068328A1 (en) * 2011-11-07 2013-05-16 Intervet International B.V. Bicyclo [2.2.2] octan-1-ylcarboxylic acid compounds as dgat-1 inhibitors
AP2016009407A0 (en) * 2014-03-17 2016-08-31 Pfizer Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors for use in the treatment of metabolic and related disorders
AR109179A1 (es) * 2016-08-19 2018-11-07 Pfizer Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010022055A2 (en) 2008-08-20 2010-02-25 Amgen Inc. Inhibitors of voltage-gated sodium channels

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