ES2951202T3

ES2951202T3 - Método para aumentar la biodisponibilidad y/o prolongar la acción oftálmica de un fármaco

Info

Publication number: ES2951202T3
Application number: ES15827671T
Authority: ES
Inventors: Ajay Jaysingh Khopade; Arindam Halder
Original assignee: Sun Pharma Advanced Research Co Ltd
Current assignee: Sun Pharma Advanced Research Co Ltd
Priority date: 2014-07-28
Filing date: 2015-07-24
Publication date: 2023-10-19
Anticipated expiration: 2035-07-24
Also published as: PL3179982T3; EP3179982A1; US20210308130A1; WO2016016908A1; US10172852B2; US20170239243A1; EP3954362A1; US11951106B2; US20230098352A1; US20240180902A1; JP6567648B2; US11058684B2; US11931359B2; EP3179982A4; US20190070176A1; JP2017525686A; EP3179982B1

Abstract

La presente invención se refiere a un método para aumentar la biodisponibilidad y/o prolongar la acción oftálmica de un fármaco, comprendiendo el método instilar en el ojo una suspensión acuosa que comprende grupos reversibles de partículas de nanoresina cargadas con fármaco, teniendo dichos grupos un valor D50 de al menos al menos 2 micrómetros y dichas partículas de nanoresina cargadas con fármaco tienen una distribución de tamaño de partícula caracterizada porque el valor D90 es de 70 nanómetros a 900 nanómetros. La presente invención se refiere además a una suspensión acuosa que comprende grupos reversibles de partículas de nanoresina cargadas con fármaco, dichos grupos tienen un valor D50 de al menos 2 micrómetros y dichas partículas de nanoresina cargadas con fármaco tienen una distribución de tamaño de partícula caracterizada porque el valor D90 es de 70 nanómetros a 900 nanómetros. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Método para aumentar la biodisponibilidad y/o prolongar la acción oftálmica de un fármaco

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una suspensión acuosa que comprende (a) agregados reversibles de partículas de nanorresina cargadas con fármaco, dichos agregados tienen un valor D⁵⁰de al menos 2 micrómetros y dichas partículas de nanorresina cargadas con fármaco tienen una distribución de tamaño de partículas caracterizada porque el valor D₅₀es de 50 nanómetros a 350 nanómetros y el valor D⁹⁰es de 70 nanómetros a 900 nanómetros, y (b) un agente de suspensión en donde el fármaco es un fármaco ionizable y en donde el agente de suspensión es un carbómero.

Antecedentes de la invención

La administración de fármacos oftálmicos es uno de los esfuerzos más desafiantes que enfrenta el científico farmacéutico. El ojo es un órgano único, tanto anatómica como fisiológicamente, que contiene varias estructuras muy variadas con funciones fisiológicas independientes. La complejidad del ojo presenta desafíos únicos para las estrategias de administración de fármacos. Típicamente, la biodisponibilidad de fármacos oculares aplicados tópicamente como gotas para los ojos es muy baja. La absorción de fármacos en el ojo está gravemente limitada por algunos mecanismos protectores que aseguran el correcto funcionamiento del ojo, y por otros factores concomitantes, por ejemplo: drenaje nasolagrimal de las soluciones instiladas; lagrimeo y volumen de lágrimas; bajo tiempo de contacto con la córnea; metabolismo; evaporación de lágrimas; absorción/adsorción no productiva; área corneal limitada y permeabilidad corneal pobre; y unión por las proteínas lagrimales. Estos factores tienen un gran efecto sobre la absorción y la disposición del fármaco ocular y conducen a una baja biodisponibilidad de fármacos oculares. Por lo tanto, desarrollar un sistema de administración de fármacos oculares que proporcione una biodisponibilidad de fármacos óptima es un desafío. Es importante tener en cuenta una serie de factores, que incluyen la aplicación corneal eficaz para promover una buena penetración corneal, un tiempo de contacto prolongado con el epitelio corneal y el uso de una formulación con propiedades reológicas adecuadas que no irrite los ojos. Este desafío se vuelve aún más difícil en el caso de enfermedades que están asociadas con tejidos en el segmento posterior del ojo, tales como la retinopatía diabética, la neuropatía óptica glaucomatosa, la degeneración macular relacionada con la edad, etc., que son muy difíciles de tratar. Los métodos usados para la administración de fármacos oculares para la parte frontal del ojo o el segmento anterior difieren significativamente y presentan un riesgo considerablemente menor que la terapia ocular subcutánea o del segmento posterior. Los métodos disponibles para la administración de fármacos en el segmento posterior son complejos, por ejemplo, inyecciones en el tejido posterior deseado, implantes de liberación sostenida, administración de fármacos iontoforéticos, etc., y estos pueden asociarse con un mayor riesgo de infección, hemorragia ocular interna y daño en la retina. Las formas de dosificación de soluciones, suspensiones y ungüentos oftálmicos convencionales ya no son suficientes para combatir algunas enfermedades virulentas presentes del segmento anterior, así como también enfermedades que afectan al segmento posterior del ojo. Además, las formulaciones convencionales tienen otra desventaja que requieren administraciones frecuentes, a veces de cuatro a cinco veces al día para proporcionar el efecto terapéutico deseado, lo que conduce al incumplimiento por parte del paciente.

Pocos sistemas de administración ocular avanzados se han comercializado recientemente o están en desarrollo con el objetivo de mejorar la biodisponibilidad de fármacos ya sea al proporcionar una administración sostenida al ojo o al facilitar la penetración transcorneal. Los avances en los últimos años en la administración de fármacos oculares tópica van desde la administración de fármacos iontoforéticos, sistemas de gelificación in situ, dendrímeros, potenciadores de la penetración, emulsiones de lípidos, insertos oculares y sistemas de administración de fármacos específicos al sitio. No obstante, muy pocos sistemas de administración de fármacos han aparecido con éxito en el mercado: actualmente, aproximadamente el 95 % de los productos se administran a través del tradicional frasco de gotas para los ojos.

El documento núm. US6486208 describe una composición oftálmica que comprende una suspensión de levobetaxolol y ácido poli(estireno divinilbenceno)sulfónico. El fármaco se carga de forma reversible sobre una resina de entre 1 y 10 micrómetros.

Existe una necesidad continua de desarrollar formulaciones/sistemas de administración de fármacos oftálmicos eficientes que superen los problemas mencionados anteriormente. Existe la necesidad de sistemas de administración de fármacos oftálmicos eficientes que, tras la administración ocular, conduzcan a un aumento de la biodisponibilidad ocular del fármaco tanto en el segmento anterior como posterior del ojo, para prolongar la acción oftálmica del fármaco y minimizar la irritación u otras molestias asociadas con la aplicación ocular.

La presente invención satisface esta necesidad y proporciona un nuevo sistema de administración de fármacos oftálmicos en forma de una nueva suspensión acuosa que comprende partículas de nanorresina. La presente invención proporciona un método para aumentar la biodisponibilidad y/o prolongar la acción oftálmica de un fármaco, mediante la instilación de la nueva suspensión acuosa de la presente invención en los ojos. La capacidad de la presente invención para administrar el fármaco en el segmento posterior del ojo lo hace adecuado para tratar enfermedades del segmento posterior, que son difíciles de tratar.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona una suspensión acuosa que comprende (a) agregados reversibles de partículas de nanorresina de intercambio iónico cargadas con fármaco individuales, dichos agregados tienen un valor D⁵⁰de al menos 2 micrómetros y dichas partículas de nanorresina cargadas con fármaco tienen una distribución de tamaño de partículas caracterizada porque el valor D⁵⁰es de 50 nanómetros a 350 nanómetros y el valor D⁹⁰es de 70 nanómetros a 900 nanómetros, y (b) un agente de suspensión en donde el fármaco es un fármaco ionizable y en donde el agente de suspensión es un carbómero.

La presente invención también proporciona la suspensión acuosa de la invención para su uso para aumentar la biodisponibilidad y/o prolongar la acción oftálmica de un fármaco y para su uso en el tratamiento de una enfermedad del segmento posterior del ojo, por ejemplo, glaucoma.

La presente invención proporciona además la suspensión acuosa de la invención para la administración mediante instilación una vez al día de la suspensión acuosa en el ojo.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 es un histograma ilustrativo de las partículas de resina que tienen un tamaño de partículas medio de 5 micras usadas en la preparación de la suspensión del Ejemplo comparativo 1.

Las Figuras 2-7 son histogramas ilustrativos de la distribución de tamaño de partículas de las partículas de resina cargadas con fármaco en la suspensión preparada de acuerdo con el Ejemplo comparativo 1, tras la aplicación de cizallamiento al someterla a sonicación y medir la distribución de tamaño de partículas después de uno, dos, tres, cuatro y cinco minutos, respectivamente. Los histogramas revelan que no hay cambio en el tamaño de partículas tras la aplicación de cizallamiento.

La Figura 8 es un histograma ilustrativo de las partículas de nanorresina usadas en la preparación de la suspensión acuosa de la presente invención.

La Figura 9 es el histograma que muestra la distribución de tamaño de partículas de agregados/aglomerados reversibles de partículas de nanorresina cargadas con fármaco preparadas de acuerdo con el Ejemplo 2 (sin aplicación de cizallamiento). Hay agregados de tamaño de micras junto con pocas partículas de resina de tamaño nanométrico que tienen D⁹⁰inferior a 900 nm.

La Figura 10-14 muestra un histograma que muestra agregados reversibles de partículas de nanorresina cargadas con fármaco que se desagregan en partículas de nanorresina cargadas con fármaco individuales cuando se someten a la aplicación de cizallamiento según el Ejemplo 7 de la especificación.

Las Figuras 15-17 proporcionan una representación gráfica de barras de los valores de Cmáx y AUC⁰-t en diferentes tejidos oculares, obtenidos tras la administración ocular de la suspensión acuosa de la presente invención (Ejemplo 2(B)) y la formulación de referencia (disponible bajo la marca: Alphagan®P), de acuerdo con el estudio descrito en el Ejemplo 11 de la presente invención.

La Figura 18 proporciona una representación gráfica de barras de la reducción de la presión intraocular (mm de Hg) tras la instilación de la suspensión acuosa de la presente invención, es decir, el Ejemplo 2(A); y Alphagan®P en diferentes puntos de tiempo de acuerdo con el estudio descrito en el Ejemplo 8.

La Figura 19 proporciona una representación gráfica de barras de la reducción de la presión intraocular (mm de Hg) tras la instilación de dos formulaciones de prueba, es decir, la suspensión acuosa del Ejemplo 2(A); la suspensión acuosa del Ejemplo 2(B); y Alphagan®P en diferentes puntos de tiempo de acuerdo con el estudio descrito en el Ejemplo 9.

Descripción detallada de la invención

Los 'agregados reversibles' de partículas de nanorresina cargadas con fármaco, de acuerdo con la presente invención, significa que las partículas de nanorresina cargadas con fármaco individuales forman agregados o aglomerados que tienen un tamaño medio de aproximadamente 2 micrómetros o más que, tras la aplicación de cizallamiento, se desaglomeran o se desagregan en partículas de nanorresina cargadas con fármaco individuales. Los inventores han descubierto que tales agregados reversibles se desagregan con la aplicación de cizallamiento tal como el que resulta del parpadeo del ojo.

Cualitativamente, la desagregación puede observarse mediante microscopía (Morphology G3S-ID Instrument, Marca: Malvern) al observar muestras cortadas (porfrotis) y no cortadas en el portaobjetos de vidrio.

Como se menciona más adelante en la presente descripción, el D⁵⁰de los agregados se obtiene a partir de la distribución de tamaño de partículas obtenida antes de la aplicación de cizallamiento. La distribución de tamaño de partículas puede determinarse en un analizador de tamaño de partículas adecuado tal como el Malvern Mastersizer. No se usan los medios de sonicación del analizador de tamaño de partículas, sino que la muestra solo se somete a agitación mediante un agitador mecánico.

La suspensión de agregados se coloca en un baño de sonicación y se somete a cizallamiento mediante el uso de una frecuencia de sonicación de aproximadamente 33±3 kHz durante 5 segundos, y se extrae una muestra para medir la distribución de tamaño de partículas. Siguiendo intervalos de 1 minuto cada uno, el proceso se repite 5 veces. (Ver Ejemplo 7, Figuras 9-14)

Las partículas de nanorresina o las partículas de nanorresina cargadas con fármaco de acuerdo con la presente invención significan partículas de resina de intercambio iónico individuales y no agregados o aglomerados de las partículas individuales, cuyas partículas individuales tienen una distribución de tamaño de partículas caracterizada porque el valor D⁹⁰está en el intervalo de aproximadamente 70 nanómetros a 900 nanómetros. La distribución de tamaño de partículas de las partículas de nanorresina puede considerarse como la distribución de tamaño de partículas obtenida después de que la suspensión se haya sometido a 5 pulsos de frecuencia de 33 ± 3 KHz con intervalos de 1 minuto cada uno, tal como se ha descrito anteriormente.

Las partículas de nanorresina cargadas con fármaco individuales tienen una distribución de tamaño de partículas tal que el valor D⁹⁰es de 70 nanómetros a 900 nanómetros (nm o nms), preferentemente de 200 nm a 700 nm. Además, dichas partículas de nanorresina cargadas con fármaco tienen un tamaño de partículas medio (D⁵⁰) inferior a 500 nm. Preferentemente, el valor D⁵⁰es de 50 nanómetros a 350 nanómetros. La distribución de tamaño de partículas de la nanorresina puede caracterizarse además porque el D¹⁰es inferior a 300 nm, preferentemente de 10 nm a 250 nm.

De acuerdo con la presente invención, los agregados reversibles tienen una distribución de tamaño de partículas tal que el tamaño medio es de al menos 2 micrómetros (μm o micras). En modalidades preferidas, la distribución de tamaño de partículas es tal que el D⁹⁰es inferior a 80 micrómetros, preferentemente inferior a 50 micrómetros, con la máxima preferencia inferior a 30 micrómetros. La distribución de tamaño de partículas puede caracterizarse además en el D⁵⁰es inferior a 40 micrómetros, preferentemente inferior a 20 micrómetros, con mayor preferencia inferior a 10 micrómetros. Los agregados reversibles, tras la aplicación de cizallamiento, se desaglomeran o desagregan para formar partículas de nanorresina cargadas con fármaco.

La presente invención proporciona una suspensión acuosa que comprende (a) agregados reversibles de partículas de nanorresina cargadas con fármaco, dichos agregados tienen un valor D⁵⁰de al menos 2 micrómetros y dichas partículas de nanorresina cargadas con fármaco tienen una distribución de tamaño de partículas caracterizada porque el valor D⁵⁰es de 50 nanómetros a 350 nanómetros y el valor D⁹⁰es de 70 nanómetros a 900 nanómetros, (b) un agente de suspensión en donde el fármaco es un fármaco ionizable y en donde el agente de suspensión es un carbómero.

Se encontró que la presente invención aumenta la biodisponibilidad y/o prolonga la acción oftálmica de un fármaco, cuando se instila en el ojo la suspensión acuosa de la invención.

Los 'fármacos' adecuados de acuerdo con el método de la presente invención incluyen ingredientes terapéuticamente activos que son capaces de formar una sal con un ácido o un álcali, e incluyen ingredientes terapéuticamente activos ionizables. De acuerdo con un aspecto, los fármacos incluyen fármacos ionizables que pueden formar sales con ácidos, conocidos como fármacos catiónicos. De acuerdo con otro aspecto, los fármacos incluyen fármacos ionizables que pueden formar una sal con una base o un álcali, conocidos como fármacos aniónicos. Los ejemplos no limitativos de los fármacos de acuerdo con la presente invención incluyen fármacos que se usan oftálmicamente tales como, entre otros, agentes antiglaucoma; antibióticos o agentes antiinfecciosos; agentes antialérgicos; esteroides antiinflamatorios/antialérgicos; agentes antiinflamatorios no esteroideos; descongestionantes; agentes anestésicos locales; agentes midriáticos. Los agentes antiglaucoma incluyen un grupo de fármacos tales como los betabloqueadores, los inhibidores de la anhidrasa carbónica, los agonistas alfaadrenérgicos, las prostaglandinas, los parasimpaticomiméticos y los inhibidores de la colinesterasa. Los ejemplos no limitativos de prostaglandinas que pueden usarse incluyen latanoprost, travoprost, bimatoprost, tafluprost, isopropilunoprostona, 8-isoprostaglandina-E2 y similares y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; los ejemplos no limitativos de betabloqueadores que pueden usarse incluyen timolol, levobunolol, befundol, metipranolol, carteolol, betaxolol, levobetaxolol, befunolol, labetalol, propranolol, metaprolol, bunalol, esmalol, pindolol, hepunolol, metipranolol, celiprolol, azotinolol, diacetolol, acebutolol, atenolol, isoxaprolol o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; los ejemplos no limitativos de inhibidores de la anhidrasa carbónica que pueden usarse incluyen brinzolamida, dorzolamida, acetazolamida, metazolamida, diclorofenamida y similares y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; los ejemplos no limitativos de agonistas alfa-adrenérgicos que pueden usarse incluyen brimonidina, dipivefrina, clonidina y derivados de clonidina - p-aminoclonidina, pacetoamidoclonidina, apraclonidina y similares y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; los ejemplos no limitativos de inhibidores de la colinesterasa que pueden usarse incluyen fisostigmina, ecotiopato y similares y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; los ejemplos no limitativos de parasimpaticomiméticos que pueden usarse incluyen pilocarpina, demecarium y similares y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los ejemplos no limitativos de antibióticos o agentes antiinfecciosos incluyen moxifloxacino, besifloxacino, gentamicina, neomicina; eritromicina, ciprofloxacino, polimixina B, antibióticos betalactámicos, tetraciclina, clortetraciclina y similares y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; los agentes antialérgicos incluyen olopatadina, emedastina, azelastina, epinastina, levocabastina, bepotastina, feniramina, clorfeniramina, epinefrina, proepinefrina, norepinefrina, pirilamina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; los esteroides antiinflamatorios/antialérgicos incluyen dextrometorfano, dexametasona, prednisolona y similares y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los agentes antiinflamatorios no esteroideos incluyen ketotifeno y similares y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; el descongestionante incluye oximetazolina, fenilefrina, nafazolina, antazolina y similares y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; los agentes anestésicos locales incluyen proparacaína, lidocaína y similares y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; los agentes midriáticos incluyen ciclopentolato y similares y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Puede usarse una combinación de dos o más fármacos. Otros fármacos que son fármacos aniónicos incluyen diclofenaco, bromfenaco, sulfacetamida, flurbiprofeno, ketorolaco, lodoxamida, sulfacetamida, cromolín, pemirolast o sus sales farmacéuticamente aceptables o las mezclas de los mismos. De acuerdo con el aspecto preferido, el fármaco se selecciona de brimonidina, doxiciclina, bromfenaco, olopatadina, emedastina, dorzolamida, ciprofloxacino, moxifloxacino, besifloxacino, gentamicina, neomicina, polimixina B, ketotifeno, fenilefrina, pirilamina, dipivefrina, oximetazolina, levocabastina, azelastina, epinastina, bepotastina, dipivefrina, nafazolina, apraclonidina, levobunolol, betaxolol, levobetaxolol, timolol, carteolol, dextrometorfano, ciclopentolato, proparacaína, pilocarpina, diclofenaco, sulfacetamida, flurbiprofeno, ketorolaco o sus sales farmacéuticamente aceptables o las mezclas de los mismos.

De acuerdo con una modalidad preferida, el fármaco es brimonidina o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma. De acuerdo con una modalidad más preferida, el fármaco es tartrato de brimonidina. El tartrato de brimonidina se conoce químicamente como 5-bromo-6-(2-imidazolidinilidenamino)quinoxalina L-tartrato. La brimonidina es un agonista alfa adrenérgico que reduce la presión intraocular (PIO) elevada del ojo asociada con el glaucoma. La brimonidina o su sal farmacéuticamente aceptable están presente en la suspensión acuosa de la presente invención en cantidades terapéuticamente activas. En modalidades preferidas, la brimonidina o su sal farmacéuticamente aceptable están presente en una concentración de 0,05 % a 0,5 % en peso por volumen. En una modalidad específica, el tartrato de brimonidina está presente en una concentración de 0,35 % en peso por volumen. En otra modalidad, la suspensión acuosa de la presente invención contiene tartrato de brimonidina a una concentración de 0,15 % en peso por volumen.

Las resinas de intercambio iónico se unen covalentemente en posiciones repetidas en la cadena de resina. Estos grupos cargados se asocian con otros iones de carga opuesta. En dependencia de si el contraión móvil es un catión o un anión, es posible distinguir entre resinas de intercambio catiónicas y aniónicas. La matriz de los intercambiadores catiónicos lleva grupos iónicos tales como grupos sulfónicos, carboxilato y fosfato. La matriz de los intercambiadores aniónicos lleva grupos de amonio primario, secundario, terciario o cuaternario. La matriz de resina determina sus propiedades físicas, su comportamiento frente a las sustancias biológicas y, en cierta medida, su capacidad. Dado que los fármacos catiónicos tales como la brimonidina tienen una carga positiva, pueden unirse a las resinas de intercambio catiónico. Los intercambiadores de ácido sulfónico son las resinas de intercambio catiónico más comunes usadas para la suspensión acuosa de resinato de fármaco de la presente invención. En general, son poliestirenos reticulados con grupos ácido sulfónico que se han introducido después de la polimerización por tratamiento con ácido sulfúrico o ácido clorosulfónico. Las resinas de intercambio catiónico adecuadas que pueden usarse en la presente invención incluyen, entre otros, sulfonato de poliestireno divinilbenceno de sodio, tal como el comercializado por Rohm y Haas, con el nombre comercial Amberlite™ PRI 69; resina polacrilex que se deriva de un copolímero poroso de ácido metacrílico y divinilbenceno, tal como el comercializado por Rohm y Haas, con el nombre comercial Amberlite™ PRI 64; polacrilina de potasio, que es una sal de potasio de un polímero reticulado derivado del ácido metacrílico y divinilbenceno, tal como el comercializado por Rohm and Haas, con el nombre comercial Amberlite™ PIR 88. Las resinas comercializadas por la empresa Ion Exchange India Ltd., bajo nombres comerciales tales como INDION™234; INDION™264; INDION™ 204; INDION™ 214 también pueden usarse. En una modalidad, la resina preferida usada en la presente invención es Amberlite IRP69 que se deriva de un copolímero sulfonado de estireno y divinilbenceno. Amberlite IRP-69 es una resina de intercambio catiónico fuerte de grado farmacéutico y estructuralmente una resina de ácido poliestireno sulfónico reticulada con divinilbenceno, es decir, sulfonato de poliestireno divinilbenceno. La resina Amberlite IRP-69 está disponible comercialmente en Rhom y Haas Company. El catión móvil o intercambiable en la resina es el sodio, que puede intercambiarse o reemplazarse por especies catiónicas (básicas). En modalidades del sistema de administración de intercambio iónico de la presente invención, el fármaco catiónico cargado positivamente se une a los grupos de ácido sulfónico cargados negativamente de la resina Amberlite.

Convenientemente, en algunas modalidades de la presente invención, la resina de intercambio iónico es una resina de intercambio aniónico y el fármaco es de naturaleza aniónica. Los ejemplos no limitativos de fármacos ionizables aniónicos incluyen diclofenaco, bromfenaco, sulfacetamida, flurbiprofeno, lodoxamida, sulfacetamida, cromolín, pemirolast, ketorolaco o sus sales farmacéuticamente aceptables o las mezclas de los mismos. La matriz de la resina de intercambio aniónico generalmente lleva grupos de amonio primario, secundario, terciario o cuaternario. Las resinas de intercambio aniónico adecuadas que pueden usarse en la presente invención incluyen, entre otras, resina de colestiramina, tal como la comercializada por Rohm y Haas, con el nombre comercial Duolite™ AP143/1093; INDIO™860, que es una resina aniónica débilmente básica macroporosa que tiene una funcionalidad de amina terciaria unida a una matriz polimérica de estireno divinilbenceno; INDIO™GS400, que es una resina de intercambio aniónico tipo II de base fuerte, basada en una matriz de poliestireno reticulado con grupos funcionales de bencil dimetil etanol amina.

La cantidad de resina de intercambio iónico presente en la suspensión acuosa de la presente invención puede variar de aproximadamente 0,05 % a 5,0 % en peso por volumen de la suspensión. La relación en peso entre la resina y el fármaco puede variar de 0,1: 1 a 1: 0,1, con mayor preferencia de 0,3:1 a 1:0,3. En una modalidad preferida, la relación en peso entre las partículas de nanorresina y el fármaco es de aproximadamente 1:1. Las partículas de nanorresina usadas de acuerdo con la presente invención tienen una distribución de tamaño de partículas caracterizada porque el valor D⁹⁰es de 70 nm a 900 nm, preferentemente de 200 nm a 700 nm.

Los agentes de suspensión se usan para aumentar la viscosidad de la suspensión, para provocar la agregación de las partículas de nanorresina en agregados de tamaño micrométrico y para evitar la aglutinación de la suspensión. El agente de suspensión adecuado es el carbómero, también conocido como Carbopoles. En la presente invención pueden usarse diversos grados de carbómeros, que incluyen Carbopol 934P, 974, 1342 y similares. Particularmente, los polímeros aniónicos preferidos que pueden usarse incluyen Carbopol 974P. Este polímero aniónico se usa con la máxima preferencia en una cantidad de 0,1 % p/v de la suspensión.

Las suspensiones acuosas de acuerdo con la presente invención pueden tener una viscosidad que varía de aproximadamente 2 cps a 2000 cps, preferentemente de aproximadamente 5 cps a 400 cps. La viscosidad de las suspensiones acuosas puede medirse mediante técnicas e instrumentos conocidos tales como el viscosímetro Brookfield, en condiciones estándar. Cabe señalar que las suspensiones acuosas de acuerdo con una modalidad de la presente invención mantienen su viscosidad tras la instilación en el ojo, es decir, la viscosidad no cambia sustancialmente al entrar en contacto con el líquido ocular que contiene diversos iones tales como sodio, potasio, calcio, magnesio, zinc, cloruro y bicarbonato.

Las suspensiones acuosas de acuerdo con la presente invención pueden comprender adicionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes quelantes, conservantes y adyuvantes de conservantes. La suspensión acuosa puede incluir además uno o más agentes osmóticos/agentes de ajuste de la tonicidad, uno o más agentes amortiguadores farmacéuticamente aceptables y/o agentes de ajuste del pH. Estos excipientes pueden disolverse o dispersarse en un vehículo acuoso farmacéuticamente aceptable tal como agua para inyección.

Para lograr, y posteriormente mantener, un pH óptimo adecuado para las preparaciones oftálmicas, las suspensiones acuosas de la presente invención contienen esencialmente un agente de ajuste del pH y/o un agente amortiguador en cantidades adecuadas. El intervalo preferido de pH para la suspensión acuosa es de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 8,0, preferentemente de 7,0 a 8,0. El pH más preferido es de aproximadamente 7,4. Las suspensiones acuosas de la presente invención comprenden un agente de ajuste del pH farmacéuticamente aceptable que puede seleccionarse del grupo que comprende trometamina, ácido acético o las sales del mismo, ácido bórico o las sales del mismo, ácido fosfórico o las sales del mismo, ácido cítrico o las sales del mismo, ácido tartárico o las sales del mismo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, trometamol y similares y las mezclas de los mismos. Particularmente, los agentes de ajuste del pH preferidos que pueden usarse en las suspensiones acuosas de la presente invención incluyen trometamina, ácido acético, ácido clorhídrico, carbonato de sodio e hidróxido de sodio, con la máxima preferencia trometamina.

Se requiere que las suspensiones acuosas de la presente invención sean isotónicas con respecto a los fluidos oftálmicos presentes en el ojo humano y se caracterizan por osmolalidades de 250-375 mOsm/kg. La osmolalidad se ajusta mediante la adición de un agente de ajuste de la tonicidad/osmótico. Los agentes osmóticos que pueden usarse en la suspensión de la presente invención para hacerla isotónica con respecto a los fluidos oftálmicos presentes en el ojo humano, se seleccionan del grupo que comprende cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, bromuro de sodio, manitol, glicerol, sorbitol, propilenglicol, dextrosa, sacarosa y similares y las mezclas de los mismos. Estos se usan en cantidades adecuadas para mantener la osmolaridad deseada. En modalidades preferidas de la presente invención, se usa como agente osmótico un agente osmótico no iónico tal como manitol. El manitol puede estar presente en la suspensión de la presente invención en una cantidad que varía de aproximadamente 2,0 % a aproximadamente 6,0 % p/v, preferentemente de aproximadamente 3,0 % a aproximadamente 5,0 % p/v y con la máxima preferencia en una cantidad de aproximadamente 4,5 % p/v.

Además, las suspensiones acuosas de la presente invención pueden comprender conservantes en cantidades antimicrobianas eficaces. El conservante que puede usarse en las suspensiones acuosas de la presente invención puede seleccionarse de, entre otros: compuestos de amonio cuaternario tales como cloruro de benzalconio (BKC), bromuro de benzododecinio, cloruro de cetrimonio, cloruro de bencetonio y polixetonio; mercuriales orgánicos tales como acetato de fenilmercurio, nitrato de fenilmercurio y timerosal; parabenos tales como metil y propilparabeno; paraoxibenzoato de etilo o paraoxibenzoato de butilo; ácidos y sus sales farmacéuticamente aceptables tales como ácido sórbico, sorbato de potasio, ácido ascórbico, ácido bórico, bórax, ácido salicílico; alcoholes y fenoles sustituidos tales como clorobutanol, alcohol bencílico, feniletanol; amidas tales como acetamida; otros conservantes como Polyquad®, polihexametileno biguanida, perborato de sodio, aminometilpropanol, acetato de clorhexidina, sistema autoconservado que contiene conservantes iónicos como una combinación de zinc y borato; y similares, y las combinaciones de los mismos. Preferentemente, las suspensiones acuosas oftálmicas de la presente invención comprenden 'compuesto de amonio cuaternario' como conservante, particularmente cloruro de benzalconio. El cloruro de benzalconio se caracteriza como una mezcla de cloruros de alquildimetilbencilamonio. Se emplea en la suspensión acuosa de la presente invención en una concentración de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 0,05 % p/v, preferentemente 0,02 % p/v. Las suspensiones acuosas pueden comprender además un adyuvante de un conservante en cantidades adecuadas, tal como N-lauroilsarcosina de sodio. El agente quelante adecuado que puede usarse es el edetato de disodio.

La suspensión acuosa de la presente invención permanece física y químicamente estable durante la vida útil del producto. Por ejemplo, en el caso de suspensiones acuosas que contienen el fármaco brimonidina, no se produce ningún cambio significativo en el ensayo de brimonidina tras un almacenamiento a largo plazo de la suspensión. El ensayo del fármaco se mantuvo dentro del límite especificado y no se observaron productos de degradación ni impurezas durante el almacenamiento. Además, no hubo un aumento significativo en las sustancias relacionadas.

Se encontró a partir del estudio de distribución de tejidos que la presente invención es capaz de administrar un fármaco al segmento posterior del ojo. La capacidad de la presente invención para administrar el fármaco en el segmento posterior del ojo lo hace adecuado para tratar enfermedades del segmento posterior, que son difíciles de tratar. Por ejemplo, en el caso de la brimonidina, la administración al segmento posterior ayuda a prevenir la degeneración de las neuronas e imparte una acción de neuroprotección. Este fue un hallazgo realmente sorprendente porque el método proporcionó no solo una mayor biodisponibilidad de los fármacos junto con una acción oftálmica prolongada, tras la instilación en el ojo, sino que también pudo lograr la administración en el segmento posterior. Sin desear limitarse a ninguna teoría, se cree que el agregado reversible de partículas de nanorresina cargadas con fármaco tras la instilación en el ojo, se desagrupa bajo cizallamiento debido al parpadeo del ojo. Las partículas de nanorresina cargadas con fármaco individuales desagrupadas se esparcen en la superficie de la córnea y, posteriormente, liberan el fármaco a través del fenómeno de intercambio iónico bajo el efecto de los iones presentes en el tejido ocular. Se produce disminución del drenaje nasolagrimal del fármaco. El fenómeno general provoca una mayor biodisponibilidad del fármaco junto con una acción oftálmica prolongada.

En modalidades preferidas, la presente invención proporciona la suspensión acuosa de la presente invención para su uso para aumentar la biodisponibilidad y/o prolongar la acción oftálmica de un fármaco en donde la nanorresina se selecciona de una resina de intercambio catiónico o intercambio aniónico, en donde la suspensión acuosa comprende además un agente de suspensión que se selecciona de un polímero no iónico, un polímero aniónico o las mezclas de los mismos, y en donde el fármaco es tartrato de brimonidina. El tartrato de brimonidina está presente en una concentración que varía de aproximadamente 0,05 % p/v a 0,5 % p/v de la suspensión acuosa. La relación en peso entre las partículas de nanorresina y la brimonidina puede variar de aproximadamente 0,1: 10 a 10:0,1, preferentemente de 0,1:1 a 1:0,1, con mayor preferencia de 0,3:1 a 1:0,3. En una modalidad preferida, la relación en peso entre las partículas de nanorresina y la brimonidina es de aproximadamente 1:1. En una modalidad específica, la resina de intercambio iónico es sulfonato de poliestireno divinilbenceno y está presente en una concentración que varía de aproximadamente 0,05 % p/v a 0,5 % p/v de la suspensión acuosa.

En una modalidad más particularmente preferida, la invención proporciona la suspensión acuosa de la presente invención en donde el fármaco es tartrato de brimonidina y está presente en una cantidad de 0,35 % p/v; la resina es sulfonato de poliestireno divinilbenceno. La relación en peso entre las partículas de nanorresina y la brimonidina es de aproximadamente 1:1; y el pH es de aproximadamente 7 a 8. Además, sorprendentemente, la suspensión acuosa de la presente invención, a pesar de contener una mayor concentración (aproximadamente 0,35 % p/v) del fármaco, proporcionó una suspensión oftálmica que era muy segura, sin efectos adversos ni toxicidad. Este resultado fue realmente sorprendente porque a pesar de instilar la suspensión acuosa durante 14 días consecutivos en conejos blancos de Nueva Zelanda, no se observaron efectos adversos. Los resultados también proporcionaron un hallazgo inesperado de que incluso con una dosificación ocular de hasta seis veces la dosis deseada, no hubo efectos adversos en el ojo, tal como toxicidad local en el sitio de aplicación o toxicidad sistémica. Además, no hubo signos de irritación, hinchazón o enrojecimiento, ni reacciones alérgicas.

Se descubrió que la suspensión acuosa de la presente invención aumenta la biodisponibilidad así como también prolonga la acción oftálmica del tartrato de brimonidina a una concentración de 0,35 % en peso por volumen cuando se instila en el ojo una vez al día. Esto proporcionó un uso eficaz en el tratamiento del glaucoma mediante la instilación una vez al día de la suspensión acuosa en los ojos. Se descubrió que el método para aumentar la biodisponibilidad y/o prolongar la acción oftálmica de acuerdo con esta modalidad proporciona una eficacia equivalente a la de Alphagan P®, pero con una frecuencia de administración reducida, es decir, instilación una vez al día en comparación con la instilación tres veces al día prescrita para Alphagan P®. (ilustrado en el Ejemplo 8 de la especificación). El método de la invención también proporciona ventajosamente una eficacia óptima a una dosis reducida. Por ejemplo, en esta modalidad, se administra una dosis diaria reducida (más baja) en el caso de la administración una vez al día de la suspensión al 0,35 % p/v de la presente invención en comparación con la administración tres veces al día de la formulación al 0,15 % p/v de Alphagan P®, pero todavía se obtiene una eficacia equivalente.

En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona una suspensión acuosa de acuerdo con la invención en donde el fármaco es tartrato de brimonidina y está presente en una cantidad del 0,15 % p/v; la resina es sulfonato de poliestireno divinilbenceno. La relación en peso entre las partículas de nanorresina y la brimonidina es de aproximadamente 1:1; y el pH es de aproximadamente 7 a 8. Se encontró que la suspensión acuosa, cuando se instila dos veces al día, proporciona una eficacia equivalente a la de Alphagan P®, que se instila tres veces al día. Esto se ha establecido y proporcionado en el Ejemplo 9 de la especificación de la patente. De acuerdo con este aspecto, la presente invención proporciona de este modo un método para aumentar la biodisponibilidad y/o prolongar la acción oftálmica del fármaco, que comprende proporcionar la suspensión acuosa descrita anteriormente. El método de la invención proporciona ventajosamente una eficacia óptima a una dosis diaria reducida. Por ejemplo, en esta modalidad, se administra una dosis diaria reducida (más baja) en el caso de la administración dos veces al día de la suspensión al 0,15 % p/v de la presente invención en comparación con la administración tres veces al día de la formulación al 0,15 % p/v de Alphagan P®, pero todavía se obtiene una eficacia equivalente.

De acuerdo con una modalidad particular, la suspensión acuosa de la presente invención comprende un fármaco antiglaucoma ionizable por ejemplo brimonidina y un fármaco antiglaucoma adicional que se selecciona del grupo que consiste en betabloqueadores, inhibidores de la anhidrasa carbónica, agonistas alfa-adrenérgicos, prostaglandinas, parasimpaticomiméticos e inhibidores de la colinesterasa. Los ejemplos no limitativos de prostaglandinas que pueden usarse incluyen latanoprost, travoprost, bimatoprost, tafluprost, isopropilunoprostona, 8-isoprostaglandina-E2 o las sales de los mismos. Los ejemplos no limitativos de betabloqueadores que pueden usarse incluyen timolol, levobunolol, befundol, metipranolol, carteolol o las sales de los mismos. Los ejemplos no limitativos de inhibidores de la anhidrasa carbónica que pueden usarse incluyen brinzolamida, dorzolamida, acetazolamida, metazolamida, diclorofenamida o las sales de los mismos. Los ejemplos no limitativos de agonistas alfa-adrenérgicos que pueden usarse incluyen brimonidina, apraclonidina, dipivefrina. Los ejemplos no limitativos de inhibidores de la colinesterasa que pueden usarse incluyen fisostigmina, ecotiopato. En la práctica, el fármaco antiglaucoma forma entre 0,1 % y 1,0 % en peso de la composición.

En una modalidad preferida, la suspensión acuosa de la presente invención comprende una combinación de fármacos antiglaucoma ionizables brimonidina y timolol o sus sales. En esta modalidad, la suspensión acuosa comprende tartrato de brimonidina y maleato de timolol en cantidades terapéuticamente eficaces adecuadas para reducir la presión intraocular elevada y tratar el glaucoma. En una modalidad específica, la suspensión acuosa de la presente invención comprende tartrato de brimonidina en una cantidad que varía de 0,2 % p/v a 0,35 % p/v y maleato de timolol en una cantidad de 0,1 a 0,5 % p/v, en donde la suspensión es adecuada para proporcionar la eficacia terapéutica deseada mediante la instilación tópica en el ojo una vez al día. En otra modalidad específica, la suspensión acuosa de la presente invención comprende tartrato de brimonidina en una cantidad de aproximadamente 0,1 % p/v y maleato de timolol en una cantidad de aproximadamente 0,5 % p/v y en donde la suspensión es adecuada para proporcionar la eficacia terapéutica deseada mediante instilación tópica en el ojo dos veces al día.

Si bien la presente invención se describe en general anteriormente, aspectos adicionales se discuten y se ilustran más aún con referencia a los ejemplos más abajo. Sin embargo, los ejemplos se presentan meramente para ilustrar la invención y no deben considerarse como limitaciones de ésta.

Ejemplo comparativo 1

La resina 'Amberlite® IRP 69' se lavó con alcohol absoluto varias veces. La resina se lavó adicionalmente con agua Millipore hasta que se alcanzó un pH cercano a la neutralidad (pH 7,0). La distribución de tamaño de partículas de la resina se midió mediante el uso de Malvern Mastersizer 2000 Ver.5.60, Malvern Instruments Ltd., Malvern, Reino Unido. El histograma de la resina se muestra en la Figura 1. La resina tiene una distribución de tamaño de partículas tal que D¹⁰es 2,341 micras, D⁵⁰es 5,175 micras y D⁹⁰es 10,41 micras. La resina se usó para la preparación de la composición de la Tabla 1.

Tabla 1: Suspensión acuosa de fármaco catiónico: Tartrato de brimonidina con resina Amberlite IRP69 de tamaño de rí l r m i mi r

_________ _________

En un vaso de precipitados de acero inoxidable (SS 316), se tomó un 15 % de agua para inyección del tamaño total del lote y se calentó a 85 °C. Se dispersó hidroxipropilmetilcelulosa (hipromelosa 2910) con agitación a alta velocidad para obtener una dispersión uniforme. Se continuó la agitación hasta que la temperatura alcanzó 25 °C. En otro vaso de precipitados de acero inoxidable (SS 316), se tomó una porción de agua para inyección del tamaño total del lote a 25 °C. Se dispersó polivinilpirrolidona (povidona K-90) en agua para inyección con agitación para obtener una dispersión uniforme.

En un vaso de precipitados de acero inoxidable (SS 316), se tomó aproximadamente un 10 % de agua para inyección del tamaño total del lote y se calentó a 65 °C. Carbopol 974P se dispersó en agua para inyección calentada con agitación. Se continuó la agitación hasta que la temperatura alcanzó 25 °C. La suspensión de Carbopol 974P se neutralizó (pH 7,4) con trometamina. Las dispersiones de polímeros de hipromelosa y povidona obtenidas anteriormente se añadieron secuencialmente a la fase de carbopol 974P. La mezcla de polímeros se sometió a autoclave a 121 °C durante 20 minutos. Se mezcló N-laurilsarcosina de sodio en una porción de agua para inyección del tamaño total del lote y se añadió a la fase de polímero después de la filtración a través de un filtro de nailon de 0,2 micras. Se disolvió manitol en una porción de agua para inyección a 50-60 °C y se añadieron cloruro de benzalconio y edetato de disodio para formar una solución transparente. Esta solución se añadió a la fase de polímero anterior. Se tomó un 15 % de agua para inyección del tamaño total del lote en un recipiente y se dispersó Amberlite IRP 69 con agitación. En otro recipiente, se tomó un 15 % de agua para inyección del tamaño total del lote y se añadió tartrato de brimonidina con agitación hasta disolver. Esta solución se filtró a través de filtro de nailon de 0,2 micras y 0,45 micras. Se añadió solución de tartrato de brimonidina filtrada a la dispersión de Amberlite IRP 69 esterilizada en autoclave anterior y se agitó durante 30 minutos. La dispersión de tartrato de brimonidina y Amberlite IRP 69 se añadió a la mezcla de polímeros obtenida anteriormente con agitación y se continuó con la agitación durante 1 h. El pH se ajustó con solución de trometamina a aproximadamente 7,4. El volumen de suspensión se completó finalmente hasta el 100 % del tamaño del lote. La suspensión se agitó durante 60 minutos, seguido de homogeneización a 15000 rpm durante 10 minutos.

La suspensión se sometió a sonicación a una frecuencia de 33 ± 3 KHz, durante 5 segundos y se extrajo una muestra para medir la distribución de tamaño de partículas mediante Malvern Mastersizer 2000, Ver.5.60, Malvern Instruments Ltd., Malvern, Reino Unido. Los histogramas de la distribución de tamaño de partículas tras la aplicación del primer pulso de cizallamiento/sonicación durante 5 segundos se muestran en la Figura 2. Siguiendo intervalos de un minuto cada uno, se repitió el proceso de sonicación y posterior medición del tamaño de partículas hasta los 5 minutos. Las Figuras 3 a 7, son los histogramas de la distribución de tamaño de partículas al final de cada minuto, hasta los 5 minutos, respectivamente. Ver la tabla número 2 para la distribución de tamaño de partículas.

Tabla 2: Efecto del cizallamiento sobre la distribución de tamaño de partículas de las partículas de resina en la sus ensión

Observación: Se observó que la distribución de tamaño de partículas de las partículas de resina cargadas con fármaco permanece en el tamaño de micras, en el que el D⁵⁰fue de 5 micras al cabo de 5 minutos, después de la aplicación de cizallamiento por sonicación a una frecuencia de 33 ± 3 KHz, durante 5 segundos. Además, el D⁹⁰tampoco se vio afectado por la fuerza de cizallamiento y permaneció en el intervalo de 10 micras.

Ejemplo 1

Preparación de nanorresina purificada: La resina 'Amberlite® IRP69' se lavó varias veces con un alcohol adecuado tales como metanol o alcohol absoluto. La resina se lavó adicionalmente con agua Millipore calentada hasta que se alcanzó un pH cercano a la neutralidad (pH 7,0). La resina lavada se sometió a molienda en húmedo para reducir el tamaño de partículas al intervalo de nanómetros, que tiene D⁹⁰inferior a 900 nm. La resina lavada y las perlas de zirconio estabilizadas se añadieron al agua para inyección en un recipiente que contenía una perla magnética recubierta de teflón. El recipiente se mantuvo para la molienda en húmedo en un agitador magnético durante aproximadamente 24-48 h para obtener partículas de resina molida de tamaño nanométrico. La suspensión así formada se pasó a través de un tamiz de 25 micras para eliminar las perlas y luego se pasó a través de un filtro de PP de 40 micras. La suspensión de resina molida obtenida anteriormente se sometió a diafiltración mediante el uso de un cartucho de fibra hueca de 500 kDa en donde las impurezas extraíbles con agua se redujeron a menos de 1,0% en peso de resina. La suspensión de resina molida se lavó adicionalmente con agua para inyección. Esta suspensión se liofilizó para obtener la forma de polvo seco de la resina purificada molida.

La distribución de tamaño de partículas de la resina molida se midió mediante el uso de Malvern Mastersizer 2000 Ver.5.60, Malvern Instruments Ltd., Malvern, Reino Unido. El histograma de la resina se muestra en la Figura 8. La distribución de tamaño de partículas fue tal que D-i⁰= 0,148 micras, D⁵⁰= 0,24 micras y Dg⁰= 0,606 micras. La nanorresina se usó para la preparación de la suspensión acuosa en el Ejemplo 2 al Ejemplo 5.

Ejemplo 2 (A) y 2 (B)

T l : D ll l n i n l r n inv n i n

_{_____ _____ _____ _____}

La suspensión acuosa del Ejemplo 2 (A) y (B) se preparó como sigue:

En un vaso de precipitados de acero inoxidable (SS 316), se tomó aproximadamente un 15 % de agua para inyección del tamaño total del lote y se calentó hasta 85 °C. El vehículo polimérico especificado, tal como hidroxipropilmetilcelulosa (hipromelosa 2910) se dispersó con agitación a alta velocidad para obtener una dispersión uniforme. Se continuó la agitación hasta que la temperatura alcanzó 25 °C. En otro vaso de precipitados de acero inoxidable (SS 316), se tomó aproximadamente un 12 % de agua para inyección del tamaño total del lote a 25 °C. Se dispersó polivinilpirrolidona (povidona K-90) en agua para inyección con agitación para obtener una dispersión uniforme. En el caso del Ejemplo 2, en un vaso de precipitados de acero inoxidable (SS 316), se tomó aproximadamente un 10 % de agua para inyección del tamaño total del lote y se calentó a 65 °C. Carbopol 974P se dispersó en agua para inyección calentada con agitación. Se continuó la agitación hasta que la temperatura alcanzó 25 °C. La suspensión de Carbopol 974P se neutralizó (pH 7,4) con trometamina. Las dispersiones de polímeros de hipromelosa y povidona obtenidas anteriormente se añadieron secuencialmente a la fase de carbopol 974P. La mezcla de polímeros se sometió a autoclave a 121 °C durante 20 minutos. Se mezcló N-laurilsarcosina de sodio en una porción de agua para inyección y se añadió a la fase de polímero después de la filtración a través de un filtro de nailon de 0,2 micras. Se disolvió manitol en una porción de agua para inyección a 50-60 °C y se añadieron cloruro de benzalconio y edetato de disodio para formar una solución transparente. Esta solución se añadió a la fase de polímero anterior. Se tomó una porción de agua para inyección del tamaño total del lote en un recipiente y se dispersó con agitación Amberlite IRP 69 obtenida según el Ejemplo 1. Esta dispersión se sometió a autoclave a 121 °C durante 20 minutos. En otro recipiente se tomó una porción de agua para inyección y se añadió tartrato de brimonidina con agitación hasta disolver. Esta solución se filtró a través de filtro de nailon de 0,2 micras y 0,45 micras. Se añadió solución de tartrato de brimonidina filtrada a la dispersión de Amberlite IRP 69 esterilizada en autoclave anterior y se agitó durante 30 minutos.

La dispersión de tartrato de brimonidina y Amberlite IRP 69 se añadió a la mezcla de polímeros obtenida anteriormente con agitación y se continuó la agitación durante aproximadamente 30 minutos a 1 hora. El volumen de suspensión se completó finalmente hasta el 100 % del tamaño del lote. La suspensión se agitó durante aproximadamente 60 minutos, seguido de la homogeneización a 15000 rpm durante 10 minutos. El pH se ajustó con solución de trometamina a aproximadamente 7,4. La viscosidad de la suspensión acuosa del Ejemplo 2(A) se midió mediante el uso de un viscosímetro Brookfield y se encontró que era de 19,7 cps.

Ejemplo 3-5

Las suspensiones acuosas de los Ejemplos 3 a 5 se prepararon de manera similar a la anterior pero excluyendo las etapas de adición de HPMC y PVP.

T l 4: D ll l n i n l r n inv n i n

____ ____ ___ ____ ____ ____

La viscosidad de la suspensión acuosa de los Ejemplos 3 a 5 se midió mediante el uso de un viscosímetro Brookfield. Se encontró que la viscosidad era de 8,2 cps, 12,0 cps y 97,9 cps respectivamente.

Ejemplo 6

Se realizó una evaluación de la estabilidad química, para lo cual se envasó la suspensión acuosa del Ejemplo 2(A) en recipientes de LDPE blanco opaco de 5 ml. Las botellas llenas con la suspensión del Ejemplo 2(A) se sometieron a condiciones de estabilidad acelerada para determinar la estabilidad de almacenamiento durante la vida útil del producto. Las botellas se mantuvieron en diferentes condiciones. Las botellas se mantuvieron en posición vertical así como también 'lateral'. La observación para el ensayo de brimonidina se da más abajo:

T l : R l l ili l n i n lm n n ll n i i n v r i l

Tabla 6: Resultados de los datos de estabilidad de la suspensión almacenada en botellas y mantenida en posición

'lateral'

Los resultados de la Tabla 5 y la Tabla 6 indican que no hubo cambios significativos en el ensayo de brimonidina después del almacenamiento a largo plazo. El ensayo del fármaco se mantuvo dentro del límite especificado y no se observaron productos de degradación ni impurezas durante el almacenamiento. Tampoco hubo un aumento significativo en las sustancias relacionadas. La suspensión de acuerdo con la presente invención permaneció químicamente estable durante la vida útil del producto. La suspensión es estable a temperatura ambiente.

Ejemplo 7

El ejemplo describe el efecto del cizallamiento en los agregados reversibles de partículas de nanorresina cargadas con fármaco suspendidas en el Ejemplo 2(A), que se disuelven en partículas de nanorresina cargadas con fármaco individuales cuando se someten a cizallamiento, tal como un cizallamiento que resulta del parpadeo en el ojo. Este efecto se midió en términos de distribución de tamaño de partículas, inicialmente y tras la aplicación de cizallamiento.

Procedimiento: Las muestras de prueba se sometieron a cizallamiento al colocar los viales que contenían la suspensión en un sonicador de baño (Tipo de modelo: MC-109 y SI no - 1909; fabricado por Oscar Ultrasonic Pvt. Ltd.) y se aplicó cizallamiento en forma de frecuencia de sonicación de 33±3 kHz durante 5 segundos y se retiró la muestra para medir la distribución de tamaño de partículas. Siguiendo intervalos de 1 minuto cada uno, el proceso se repite 5 veces.

La medición de tamaño de partículas se realizó mediante el uso de Malvern Mastersizer 2000, Ver.5.60, Malvern Instruments Ltd., Malvern, Reino Unido, pero no se usaron los medios de sonicación del analizador. La muestra solo se sometió a agitación suave con un agitador mecánico. Las observaciones se resumen en la Tabla 7 más abajo.

T l 7: Ef l iz ll mi n n l i ri i n m ñ rí l l rí l r in :

Los histogramas de la distribución de tamaño de partículas para la suspensión del Ejemplo 2(A) antes de la sonicación se representan en la Figura 9. A continuación, la suspensión se sometió a sonicación a una frecuencia de 33 ± 3 KHz, durante 5 segundos y se extrajo una muestra para medir la distribución de tamaño de partículas. El histograma de la distribución de tamaño de partículas tras la aplicación del primer pulso de cizallamiento/sonicación durante 5 segundos se muestra en la Figura 10. Después de intervalos de un minuto cada uno, se repitió el proceso de sonicación y posterior medición del tamaño de partículas por Malvern, hasta los 5 minutos.

Las Figuras 11 a 14, son los histogramas de la distribución de tamaño de partículas al final de cada minuto, hasta los 5 minutos, respectivamente. Consulte la tabla número 7 anterior para conocer la distribución de tamaño de partículas.

Observaciones: Se encontró que los agregados de partículas de nanorresina cargadas con fármaco del Ejemplo 2(A) se desintegraron completamente cuando se aplicó cizallamiento a la suspensión. Esto fue evidente por la disminución del tamaño de partículas observada tras la aplicación de cizallamiento/sonicación, como se muestra en la Tabla 7 y las Figuras 9 a 14. El D⁵⁰de nanopartículas de resina con fármaco fue inicialmente de aproximadamente 19,5 micras, que tras la aplicación de cizallamiento a intervalos regulares durante 5 minutos se desintegró y se convirtió en nanopartículas de resina con fármaco individuales con D⁵⁰de 0,213 micras (213 nm).

Las Figuras 9-14 demuestran que siempre quedan partículas inferiores a 900 nm, que son partículas de partículas de resina con fármaco individuales, mientras que al mismo tiempo hay agregados de partículas de nanorresina cargadas con fármaco que tienen D⁵⁰> 2 micras, que se desaglomeran en partículas de nanorresina individuales tras la aplicación de cizallamiento. La Figura 13-14, que corresponde a la aplicación de cizallamiento a los 4 y 5 minutos, representa en gran medida partículas de nanorresina individuales y, para todos los fines de la especificación, se toma para representar la distribución de tamaño de partículas de las partículas de nanorresina cargadas con fármaco individuales.

Por el contrario, en el caso del Ejemplo comparativo 1 no hubo desintegración y el tamaño de partículas no cambió. Esto es evidente en la Tabla 2 y las Figuras 2 a 7. El D⁵⁰de las partículas de resina con fármaco suspendidas fue inicialmente de aproximadamente 5,2 micras e incluso después de la aplicación de cizallamiento a intervalos regulares durante 5 minutos, el tamaño de las partículas no cambió y permaneció casi igual, es decir 5,176 micras. Ejemplo 8

La eficacia (efecto de reducción de la presión intraocular) de la suspensión del Ejemplo 2(A), administrada una vez al día, se probó en conejos blancos de Nueva Zelanda (NZW). Se comparó con Alphagan®P, 0,15 % p/v, que se administró tres veces al día y placebo, que se administró una vez al día. Se indujo hipertensión ocular unilateralmente (es decir, en el ojo izquierdo, el ojo derecho como control) en conejos NZW machos mediante inyección intravítrea de 0,2 ml de dexametasona (Colirio Solodex® al 0,1 % p/v), dos inyecciones con 10 días de diferencia. Se estableció un aumento significativo en la presión intraocular (> 6 mmHg) en comparación con el ojo contralateral desde el día 20 de la primera inyección de dexametasona y se mantuvo hasta el día 60; durante este período se evaluó el efecto del tratamiento con suspensión de brimonidina sobre la presión intraocular. Los animales se asignaron al azar sobre la base de la presión intraocular elevada a 3 grupos de tratamiento diferentes -suspensión del Ejemplo 2(A), {ensayo} (0,35 % p/v); Alphagan®P, 0,15 % p/v y placebo; cada grupo tiene 5 animales. La duración de la administración de la dosis fue de 21 días.

Se instilaron 35 μl de suspensión acuosa (0,35 % p/v) del Ejemplo 2(A) y 35 μl de placebo una vez al día (8 a.m.) y se instilaron 35 μl de la formulación de referencia Alphagan®P (solución acuosa de tartrato de brimonidina, 0,15 % p/v) tres veces al día (8 a.m., 2 p.m. y 8 p.m.) durante 21 días consecutivos. Se midió la presión intraocular en cada ojo de cada animal tres veces al día a las 7 a.m. {es decir, 23 horas después de la dosis del Ejemplo 2(A) y 11 horas después de la dosis de Alphagan®P, representada en la figura por '0 h'}; 10 a.m., (2 h después de la dosificación) y 1 p.m. (5 h después de la dosificación) los días 1, 3, 4, 7, 10, 13, 16, 19 y 21 durante el período de tratamiento de 21 días. Después de la interrupción de los tratamientos, se midió la presión intraocular a las 7 a.m. el día 22 y a las 7 a.m. y 10 a.m. el día 23. Las observaciones del cambio en la presión intraocular en diferentes puntos de tiempo se presentan en la Figura 18.

Observaciones e inferencia: La administración tópica de la suspensión acuosa del Ejemplo 2(A) en los ojos, cuando se administró una vez al día, provocó una reducción estadísticamente significativa de la presión intraocular cuando se midió aproximadamente a las 48 horas (día 3) de su primera dosis. Se observó una reducción significativa de la presión intraocular hasta el día 22, es decir, 24 horas después de la última dosis.

La instilación tópica de Alphagan® P (0,15 %, tres veces al día) provocó una reducción estadísticamente significativa de la PIO cuando se midió el día 7 de su primera dosis (es decir, 12 h después de la última dosis del día 6). Se observó una reducción significativa de la PIO hasta el día 21 (es decir, 5 h después de la primera dosis del día 21). La reducción de la PIO no fue estadísticamente significativa en el grupo tratado con Alphagan®P los días 13, 16, 19 y 21 a aproximadamente 12 h después de la última dosis del día anterior. Puede concluirse que la suspensión acuosa de la presente invención proporcionó un efecto prolongado de reducción de la presión intraocular en el programa de dosificación de una vez al día. Este efecto fue comparable con la dosificación de Alphagan® P tres veces al día (solución acuosa de tartrato de brimonidina, 0,15 %).

Ejemplo 9

El ejemplo ilustra el método para prolongar la acción oftálmica del fármaco 'tartrato de brimonidina' en el ojo, dicho método comprende administrar las suspensiones acuosas de la presente invención. La eficacia (efecto de reducción de la presión intraocular) de la suspensión del Ejemplo 2(A) (que tiene 0,35 % p/v de tartrato de brimonidina), administrada una vez al día, así como también otra suspensión del Ejemplo 2(B) de la presente invención (que tiene 0,15 % p/v de tartrato de brimonidina), administrada dos veces al día, se probó en conejos NZW. Se comparó con Alphagan® P, 0,15 % p/v, que se administra tres veces al día.

Se usaron para el estudio conejos machos NZW [5-8 meses (en el momento de la recepción); 1,4-3,2 kg]. El día 1, los animales se dividieron en 4 grupos, como se indica más abajo, que consiste en cinco animales en cada grupo. • Placebo

• Suspensión acuosa de tartrato de brimonidina, 0,35 % p/v del Ejemplo 2 (A) - Elemento de prueba 1

• Suspensión acuosa de tartrato de brimonidina, 0,15 % p/v del Ejemplo 2(B) - Elemento de prueba 2

• Alphagan® P, 0,15 % p/v - Formulación de referencia

Se asignó el ojo izquierdo de cada animal para recibir la respectiva solución de fármaco (volumen- 35 jl) durante los periodos de tratamiento de 10 días (día 3 a día 12). Se obtuvieron mediciones previas al tratamiento de la presión intraocular para ambos ojos de cada animal a las 8 a.m. y a las 6 p.m. durante dos días antes del tratamiento (día 1 a día 2) y a las 8 a.m. del día 3, mediante el uso de un neumotonómetro Modelo 30 Classic TM (Reichert, Estados Unidos) y el valor promedio de la presión intraocular hasta 48 horas se consideraron como lectura de la presión intraocular inicial (línea de base). Durante las mediciones de la presión intraocular, cada animal se inmovilizó sin sedación. La sonda del neumotonómetro se colocó ligeramente sobre la córnea y se dejó reposar durante 10-15 segundos. La sonda se colocó completamente sobre la córnea en posición horizontal y se registraron cinco lecturas consecutivas, cada una con un valor de desviación estándar <1 que se mostró en la pantalla. El filtro de la sonda del neumotonómetro se limpió después de cada uso al tocarlo suavemente con un hisopo de algodón (sumergido en solución salina) y simplemente al frotarlo con un pañuelo de papel. En los días 3, 5, 7, 9 y 11, se midió la presión intraocular a las 8 a.m. e inmediatamente después de la medición de la presión intraocular, 35 j l de cada uno de placebo; elemento de prueba 1; elemento de prueba 2; el elemento de referencia se instiló intraocularmente en el ojo izquierdo de cada animal asignado respectivo. Las lecturas de presión intraocular se midieron como se describe anteriormente a las 10 a.m. y 2 p.m., es decir, a las 2 h y 6 h respectivamente después de la instilación del placebo/prueba/elemento de referencia. Se instilaron de nuevo 35 j l del elemento de referencia a las 2 p.m. a su grupo de animales. También se instilaron 35 j l de placebo o elemento de prueba 2 o elemento de referencia a las 8 p.m. a su grupo de animales.

En los días 4, 6, 8 y 10 a las 8 a.m., se instilaron intraocularmente 35 j l de placebo o elemento de prueba 1 o elemento de prueba 2 o elemento de referencia en el ojo izquierdo de cada animal asignado respectivo. Se instilaron de nuevo 35 j l del elemento de referencia a las 2 p.m. a su grupo de animales. También se instilaron 35 j l de placebo o elemento de prueba 2 o elemento de referencia a las 8 p.m. a su grupo de animales. En los días 13 y 14, se midió la presión intraocular a las 8 a.m. El % de reducción en la presión intraocular de las suspensiones de prueba se calculó con respecto a las lecturas de presión intraocular iniciales (referencia) del grupo respectivo. Las observaciones del cambio en la presión intraocular en diferentes puntos de tiempo se presentan en la Figura 19. Observación e inferencia: La instilación intraocular una vez al día de la suspensión acuosa del Ejemplo 2(A) (0,35 % p/v); y la instilación dos veces al día de la suspensión acuosa del Ejemplo 2(B) (0,15 % p/v); o la instilación de Alphagan® P tres veces al día, mostró una reducción significativa en la presión intraocular inicial a las 2 h (10 a.m.) después de la primera instilación en cada día de tratamiento en comparación con el valor de la presión intraocular media inicial. A las 6 h (2 p.m.) y 12 h (8 a.m.) después de la primera instilación también se mostró una reducción de la presión intraocular (pero no significativa) en comparación con la presión intraocular media inicial. No hubo una diferencia estadísticamente significativa en la reducción de la presión intraocular entre el elemento de prueba 1, el elemento de prueba 2 o el elemento de referencia.

El potencial de reducción de la presión intraocular de la suspensión acuosa de la presente invención del Ejemplo 2(A) (administrado una vez al día) fue comparativamente mayor tanto en el pico (2 h después de la instilación) como en el mínimo (24 h después de la instilación) que el Alphagan® P (0,15 %, TID). Además, la suspensión acuosa de brimonidina al 0,15 %, Ejemplo 2(B), mostró una eficacia comparativa en comparación con Alphagan® P (0,15 %, TID) pero con administración dos veces al día en lugar de tres veces al día como Alphagan P® (0,15 %).

Ejemplo 10

El perfil de seguridad/toxicidad de la suspensión acuosa que contiene tartrato de brimonidina (0,35 % p/v) se evaluó en conejos blancos de Nueva Zelanda después de la administración ocular diaria durante 14 días. El objetivo del estudio fue establecer NOAEL, es decir, niveles sin efectos adversos observados, niveles de exposición y criterios de seguridad para uso ocular en humanos.

Diseño del estudio -Veinte conejos blancos de Nueva Zelanda; (10 machos y 10 hembras) se asignaron al azar, en función de los pesos corporales, en los siguientes cinco grupos de estudio. Cada grupo estaba compuesto por dos animales de ambos sexos. La dosis deseada se administró por instilación ocular.

G1 (solución salina {control}, 360 μl/animal/día), 30 μl por ojo/hora X 6 veces al día

G2 (Placebo, 360 μl/animal/día), 30 μl por ojo/hora X 6 veces al día

G3 (Dosis baja {prueba}, 60 μl/animal/día), 30 μl por ojo/vez X 1 vez al día

G4 (Dosis media {prueba}, 180 μl/animal/día); 30 μl por ojo/hora X 3 veces al día

G5 (Dosis alta {prueba}, 360 μl/animal/día) 30 μl por ojo/hora X 6 veces al día

Prueba G3, G4 y G5 = Suspensión acuosa de tartrato de brimonidina al 0,35 % p/v de la presente invención (Ejemplo 2(A))

Los parámetros de prueba que se evaluaron incluyeron - Signos clínicos diarios y mortalidad; observación detallada de signos clínicos; pesos corporales; oftalmoscopia y necroscopia. Los detalles de estos parámetros de prueba junto con los resultados se describen más abajo. Además de esto, otros parámetros que también se evaluaron (pero los datos no se dan aquí) incluyen: patología clínica, histología, bioquímica, tiempo de protrombina y análisis de orina. Signos clínicos diarios y mortalidad - Se realizaron observaciones al costado de la jaula, dos veces al día, para que todos los animales notaran signos clínicos, efectos adversos; que incluyen los de los ojos, la morbilidad y la mortalidad durante el período de dosificación. Estas observaciones se realizaron una vez antes de la dosificación y después de la última dosificación entre 2-4 horas. El control de animales para observar la mortalidad se realizó dos veces al día durante todo el período de estudio y se registraron los hallazgos.

No se observó mortalidad en el control, el placebo ni en los grupos de dosificación del elemento de prueba. Durante el período de dosificación de 14 días, se observaron exudados amarillentos (probablemente eliminando el exceso de elemento de prueba) que tiñen las áreas alrededor de ambos ojos en G4 y G5. No se observaron otros signos clínicos adversos.

Observación detallada de signos clínicos- Se realizaron observaciones detalladas antes del inicio de la dosificación y en los días 1, 7 y 14 posteriores a la dosificación. Los animales se examinaron de cerca en busca de signos clínicos, comportamiento general o cualquier otro signo. Los ojos se examinaron con un oftalmoscopio manual con lámpara de hendidura y los hallazgos se registraron de acuerdo con el sistema de puntuación de Draize descrito en la Tabla 10 más abajo:

Tabla 10: Observación de si nos clínicos

Durante la observación detallada de los signos clínicos, no se observaron signos clínicos adversos relacionados con el elemento de prueba en ningún grupo durante el período de estudio. El examen detallado de los ojos (que incluye la puntuación de Draize) no mostró ningún hallazgo/signo adverso. La puntuación para todos los animales en todos los grupos fue cero.

Oftalmoscopia: Se realizó oftalmoscopia en todos los animales al inicio de la dosificación; a partir de entonces se realizó los días 7 y 14. En cada observación, se examinaron ambos ojos del animal con un oftalmoscopio manual (Oftalmoscopio Heine). Se anotaron las siguientes observaciones: Globo ocular, lagrimeo, conjuntiva, párpados, esclerótica, reacción de la pupila a la luz, córnea, iris, cámara anterior, cristalino, cuerpo vítreo y fondo con uso de agente midriático. La tinción con fluoresceína de la córnea se realizó al final de la dosificación el día 14. El examen de la córnea se realizó con la ayuda de un oftalmoscopio.

Durante la oftalmoscopia, no se detectó ninguna anomalía en el ojo de ningún animal durante la dosis previa y los días 7 y 14 después de la dosificación. No se observaron signos de daño corneal ni ninguna otra anomalía en la córnea con tinción con tira de fluoresceína.

Necroscopia - Al finalizar la dosificación, todos los animales de G1 a G5 se sometieron a necropsia el día 15. Se observó patología macroscópica. Las cavidades craneal, torácica y visceral se abrieron y se examinaron macroscópicamente. Los globos oculares, el nervio óptico y los tejidos anexiales (párpados, glándulas accesorias, membrana nictitante, conjuntiva y músculos orbitales) se examinaron macroscópicamente en busca de cambios macroscópicos. La evaluación microscópica de los tejidos se realizó en G1, G2 y G5 y no se extendió a ningún grupo inferior ya que no se observó ningún efecto adverso histopatológico relacionado con el elemento de prueba en G5. El cerebro, el hígado, los pulmones y los bronquios principales se revisaron por pares en todos los animales de G1, G2y G5.

En la necropsia terminal, se observó un aumento estadísticamente significativo en el peso absoluto del corazón de los machos G2, el peso relativo del bazo en los machos G4 y el peso relativo de las glándulas suprarrenales en las hembras G4; sin embargo, estos cambios no dependieron de la dosis, por lo que no se consideraron como efectos adversos relacionados con el elemento de prueba. La evaluación microscópica de órganos/tejidos en animales machos y hembras G2 o G5 no mostró ningún hallazgo que pudiera estar relacionado con la dosificación del placebo o el elemento de prueba. Los hallazgos microscópicos observados en G2 y G5 fueron de naturalezas incidental/espontánea y comparables a los de G1. El examen microscópico del ojo y sus tejidos/órganos anexiales no mostró ningún hallazgo relacionado con el placebo o elemento de prueba. En resumen - No se observó mortalidad para machos y hembras de cualquier grupo de dosis. Durante el período de dosificación, se observaron manchas de exudados amarillentos alrededor de los ojos tanto en G4 como en G5, lo que probablemente se debió a la eliminación del exceso del elemento de prueba. No se observaron signos clínicos relacionados con el elemento de prueba durante las observaciones diarias o detalladas de signos clínicos. No se observaron cambios adversos relacionados con el elemento de prueba en los pesos corporales, los cambios porcentuales en el peso corporal, la oftalmoscopia, la hematología, la bioquímica, la orina, los pesos absolutos de los órganos y los pesos relativos de los órganos de machos y hembras. En machos y hembras, no se observaron lesiones macroscópicas o microscópicas relacionadas con el elemento de prueba en ningún órgano, que incluyen los ojos, en cualquier grupo de dosis.

Se concluye que la suspensión acuosa del método de la presente invención, que contiene tartrato de brimonidina a una concentración de 0,35 % en peso por volumen de la suspensión acuosa, cuando se administra a razón de 30 μl por ojo en ambos ojos, hasta un máximo de 6 veces por día durante 14 días consecutivos, no produjo ningún efecto adverso en el ojo sin toxicidad local en el sitio de aplicación, así como tampoco toxicidad sistémica. Por lo tanto, el método de la presente invención no solo proporciona una eficacia mejorada en términos de reducción de la presión intraocular, sino que también resultó ser seguro y sin efectos adversos cuando se administra durante un período de tiempo prolongado, tal como 14 días consecutivos o más.

Ejemplo 11

El ejemplo estudia la distribución en el tejido ocular del fármaco ionizable tartrato de brimonidina al instilarlo en el ojo, una suspensión acuosa de la presente invención que comprende 0,15 % p/v de tartrato de brimonidina (suspensión del Ejemplo 2(B); denominada en la presente descripción como formulación de prueba), y se comparó con el producto actualmente comercializado Alphagan® P que tiene 0,15 % p/v de tartrato de brimonidina (denominado en la presente descripción como formulación de referencia). El estudio se realizó en conejos blancos de Nueva Zelanda. Valores de Cmáx y AUCü-t cuatro horas después de la instilación (t=4 horas) de las formulaciones de prueba y referencia se determinaron en tejidos oculares de los segmentos anterior y posterior. Los valores de Cmáx (ng. ml-1) y AUCü-t (ng. ml'1.h'1) en comparación con la formulación de prueba (presente invención) y la formulación de referencia (Alphagan®P) en diferentes tejidos (humor acuoso, córnea, esclerótica, párpado, conjuntiva, cristalino, retina, humor vítreo) se representan en las Figuras 15 a 17. Puede verse claramente que la concentración máxima (Cmáx) así como también la biodisponibilidad (AUCü-t) es superior en todos los tejidos en el caso de la formulación de prueba, es decir, la suspensión acuosa de la presente invención frente a la formulación de referencia, es decir, Alphagan®P. La diferencia de valores es significativa. Por ejemplo, en la Figura 15, la Cmáx en la córnea para la formulación de prueba es 14 793 ng. ml-1, mientras que es solo 6491 ng. ml-1 en caso de la formulación de referencia. La Cmáx en la retina para la formulación de prueba es de 1267 ng. ml-1, mientras que es sólo 603 ng. ml-1 en caso de la formulación de referencia (Figura 16). Además, una mayor cantidad de fármaco llega a los tejidos en el caso de la formulación de prueba; por ejemplo, la biodisponibilidad, es decir, AUCü-t en el tejido del segmento posterior, tal como la retina, fue de 1741 ng. ml-1.h-1 en caso de la formulación de prueba frente a AUCü-t de 537 ng. ml-1.h-1 obtenida para la formulación de referencia. Por lo tanto, a partir de los resultados de este estudio que compararon las concentraciones equivalentes (0,15 % p/v) de la formulación de prueba frente a la formulación de referencia, es evidente que la suspensión acuosa de la presente invención proporciona una mayor biodisponibilidad y una Cmáx mayor en todos los tejidos, en comparación con la formulación comercializada convencional (Alphagan®P).

Por tanto, la presente invención proporciona un método para aumentar la biodisponibilidad y/o prolongar la acción oftálmica de un fármaco, el método comprende instilar en el ojo una suspensión acuosa que comprende agregados reversibles de partículas de nanorresina cargadas con fármaco que tienen una distribución de tamaño de partículas caracterizada porque el valor Dgo es de 70 nanómetros a 900 nanómetros, dichos agregados tiene un tamaño medio de al menos 2 micrómetros.

Ejemplo 12

Tabla 11: Suspensión acuosa de acuerdo con modalidades específicas de la presente invención que comprende una combinación de dos fármacos ionizables tartrato de brimonidina maleato de timolol

_{____ _____}

La suspensión acuosa se preparó como sigue:

En un vaso de precipitados de acero inoxidable (SS 316), se tomó aproximadamente un 15 % de agua para inyección del tamaño total del lote y se calentó hasta 85 °C. El vehículo polimérico especificado, tal como hidroxipropilmetilcelulosa (hipromelosa 2910) se dispersó con agitación a alta velocidad para obtener una dispersión uniforme. Se continuó la agitación hasta que la temperatura alcanzó 25 °C. En otro vaso de precipitados de acero inoxidable (SS 316), se tomó aproximadamente un 12 % de agua para inyección del tamaño total del lote a 25 °C. Se dispersó polivinilpirrolidona (povidona K-90) en agua para inyección con agitación para obtener una dispersión uniforme. En un vaso de precipitados de acero inoxidable (SS 316), se tomó aproximadamente un 10 % de agua para inyección del tamaño total del lote y se calentó a 65 °C. Carbopol 974P se dispersó en agua para inyección calentada con agitación. Se continuó la agitación hasta que la temperatura alcanzó 25 °C. La suspensión de Carbopol 974P se neutralizó (pH 7,4) con trometamina. Las dispersiones de polímeros de hipromelosa y povidona obtenidas anteriormente se añadieron secuencialmente a la fase de carbopol 974P. La mezcla de polímeros se sometió a autoclave a 121 °C durante 20 minutos. Se mezcló N-laurilsarcosina de sodio en una porción de agua para inyección y se añadió a la fase de polímero después de la filtración a través de un filtro de nailon de 0,2 micras. Se disolvió manitol en una porción de agua para inyección a 50-60 °C y se añadieron cloruro de benzalconio y edetato de disodio para formar una solución transparente. Esta solución se añadió a la fase de polímero anterior. Amberlite IRP 69 se obtuvo como en el Ejemplo 1. La distribución de tamaño de partículas de la resina molida fue tal que D¹⁰= 0,074 micras, D⁵⁰= 0,153 micras y D⁹⁰= 0,436 micras. La nanorresina Amberlite IRP 69 así obtenida se dispersó en una porción de agua para inyección con agitación. Esta dispersión se sometió a autoclave a 121 °C durante 20 minutos. En otro recipiente, se tomó aproximadamente un 10 % del agua para inyección del tamaño total del lote y se añadió tartrato de brimonidina con agitación hasta disolver. Esta solución se filtró a través de filtro de nailon de 0,2 micras y 0,45 micras. Se añadió solución de tartrato de brimonidina filtrada a la dispersión de Amberlite IRP 69 esterilizada en autoclave anterior y se agitó durante 30 minutos.

La dispersión de tartrato de brimonidina y Amberlite IRP 69 se añadió a la mezcla de polímeros obtenida anteriormente con agitación y se continuó la agitación durante 30 minutos. Se tomó aproximadamente un 10 % de agua para inyección del tamaño total del lote y se añadió maleato de timolol con agitación hasta disolver. Esta solución se filtró a través de filtro de nailon de 0,2 micras y 0,45 micras. Se añadió una solución de maleato de timolol filtrada a la fase anterior y se agitó durante 30 minutos. El pH se ajustó con solución de trometamina a aproximadamente 7,4. El volumen de suspensión se completó finalmente hasta el 100 % del tamaño del lote. La suspensión se agitó durante 60 minutos, seguido de la homogeneización a 15000 rpm durante 10 minutos.

Ejemplo 13

El ejemplo proporciona una formulación en suspensión acuosa de fármacos ionizables doxiciclina, de acuerdo con una modalidad de la presente invención.

T l 12: n i n xi i lin v

Procedimiento: En un vaso de precipitados de acero inoxidable (SS 316), se tomó agua para inyección y se calentó hasta 85 °C. El vehículo polimérico especificado, tal como hidroxipropilmetilcelulosa (hipromelosa 2910) se dispersó con agitación a alta velocidad para obtener una dispersión uniforme. Se continuó la agitación hasta que la temperatura alcanzó 25 °C. En otro vaso de precipitados de acero inoxidable (SS 316), se tomó una porción de agua para inyección a 25 °C. Se dispersó polivinilpirrolidona (povidona K-90) en agua para inyección con agitación para obtener una dispersión uniforme. En un vaso de precipitados de acero inoxidable (SS 316), se tomó una porción de agua para inyección y se calentó a 65 °C. Carbopol 974P se dispersó en agua para inyección calentada con agitación. Se continuó la agitación hasta que la temperatura alcanzó 25 °C. La suspensión de Carbopol 974P se neutralizó con trometamina. Las dispersiones de polímeros de hipromelosa y povidona obtenidas anteriormente se añadieron secuencialmente a la fase de carbopol 974P. La mezcla de polímeros se sometió a autoclave a 121 °C durante 20 minutos. Se mezcló N-laurilsarcosina de sodio en una porción de agua para inyección y se añadió a la fase de polímero después de la filtración a través de un filtro de nailon de 0,2 micras. Se disolvió manitol en una porción de agua para inyección a 50-60 °C y se añadieron cloruro de benzalconio y edetato de disodio para formar una solución transparente. Esta solución se añadió a la fase de polímero anterior. Amberlite IRP 69 se obtuvo como en el Ejemplo 1. La distribución de tamaño de partículas de la resina molida fue tal que D-i⁰= 0,074 micras, D50=0,153 micras y Dg⁰= 0,436 micras. La nanorresina Amberlite IRP 69 así obtenida se dispersó en una porción de agua para inyección con agitación. En otro recipiente, se tomó aproximadamente un 10 % de agua para inyección del tamaño total del lote y se añadió hiclato de doxiciclina con agitación hasta disolver. Se añadió solución de hiclato de doxiciclina filtrada a la dispersión de Amberlite IRP69 anterior y se agitó durante 30 minutos. La dispersión de hiclato de doxiciclina y Amberlite IRP 69 se añadió a la mezcla de polímeros obtenida anteriormente con agitación y se continuó la agitación durante 1 h. El pH se ajustó a 5,0 con solución de trometamina. El volumen de suspensión se completó finalmente hasta el 100 % del tamaño del lote. La suspensión se agitó durante 60 minutos.

Ejemplo 14

El ejemplo proporciona una formulación en suspensión acuosa de bromfenaco de sodio, de acuerdo con una modalidad de la presente invención.

T l 1 : n i n r mf n i l 7 v

Proceso: En un vaso de precipitados de acero inoxidable (SS 316), se tomó aproximadamente un 15 % de agua para inyección del tamaño total del lote y se calentó hasta 85 °C. El vehículo polimérico especificado, tal como hidroxipropilmetilcelulosa (hipromelosa 2910) se dispersó con agitación a alta velocidad para obtener una dispersión uniforme. Se continuó la agitación hasta que la temperatura alcanzó 25 °C. En otro vaso de precipitados de acero inoxidable (SS 316), se tomó aproximadamente un 12 % de agua para inyección del tamaño total del lote a 25 °C. Se dispersó polivinilpirrolidona (povidona K-90) en agua para inyección con agitación para obtener una dispersión uniforme. En el caso del Ejemplo 15 (B) en un vaso de precipitados de acero inoxidable (SS 316), se tomó aproximadamente un 10 % de agua para inyección del tamaño total del lote y se calentó a 65 °C. Carbopol 974P se dispersó en agua para inyección calentada con agitación. Se continuó la agitación hasta que la temperatura alcanzó 25 °C. La suspensión de Carbopol 974P se neutralizó (pH 7,4) con trometamina. Las dispersiones de polímeros de hipromelosa y povidona obtenidas anteriormente se añadieron secuencialmente a la fase de carbopol 974P. La mezcla de polímeros se sometió a autoclave a 121 °C durante 20 minutos. Se mezcló N-laurilsarcosina de sodio en una porción de agua para inyección y se añadió a la fase de polímero después de la filtración a través de un filtro de nailon de 0,2 micras. Se disolvió manitol en una porción de agua para inyección a 50-60 °C y se añadieron cloruro de benzalconio y edetato de disodio para formar una solución transparente. Esta solución se añadió a la fase de polímero anterior. Se tomó una porción de agua para inyección del tamaño total del lote en un recipiente y se dispersó con agitación Indion™860 obtenido siguiendo un proceso similar al del Ejemplo 1. Esta dispersión se sometió a autoclave a 121 °C durante 20 minutos. En otro recipiente se tomó una porción de agua para inyección y se añadió bromfenaco de sodio con agitación hasta disolver. Esta solución se filtró a través de filtro de nailon de 0,2 micras y 0,45 micras. Se añadió una solución de bromfenaco de sodio filtrada al Indion™860 previamente esterilizado en autoclave y se agitó durante 30 minutos. La dispersión de Indion™860 y bromfenaco de sodio se añadió a la mezcla de polímeros obtenida anteriormente con agitación y se continuó la agitación durante aproximadamente 30 minutos a 1 hora. El volumen de suspensión se completó finalmente hasta el 100 % del tamaño del lote. La suspensión se agitó durante aproximadamente 60 minutos, seguido de la homogeneización a 15000 rpm durante 10 minutos. El pH se ajustó con solución de trometamina a aproximadamente 7,8.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una suspensión acuosa que comprende (a) agregados reversibles de partículas de nanorresina de intercambio iónico cargadas con fármaco individuales, dichos agregados reversibles tienen un valor D⁵⁰de al menos 2 micrómetros y dichas partículas de nanorresina de intercambio iónico cargadas con fármaco tienen una distribución de tamaño de partículas caracterizada porque el valor D⁵⁰es de 50 nanómetros a 350 nanómetros y el valor D⁹⁰es de 70 nanómetros a 900 nanómetros, y (b) un agente de suspensión en donde el fármaco es un fármaco ionizable y en donde el agente de suspensión es un carbómero.

2. La suspensión acuosa como se reivindicó en la reivindicación 1, en donde el valor D⁹⁰es de 200 nanómetros a 700 nanómetros.

3. La suspensión acuosa como se reivindicó en la reivindicación 1, en donde el fármaco se selecciona de brimonidina, doxiciclina, bromfenaco, olopatadina, emedastina, dorzolamida, ciprofloxacino, moxifloxacino, besifloxacino, gentamicina, neomicina, polimixina B, ketotifeno, fenilefrina, pirilamina, dipivefrina, oximetazolina, levocabastina, azelastina, epinastina, bepotastina, dipivefrina, nafazolina, apraclonidina, levobunolol, betaxolol, levobetaxolol, timolol, carteolol, dextrometorfano, ciclopentolato, proparacaína, pilocarpina, diclofenaco, sulfacetamida, flurbiprofeno, ketorolaco o sus sales o sus sales farmacéuticamente aceptables o mezclas de los mismos.

4. La suspensión acuosa como se reivindicó en la reivindicación 3, en donde la brimonidina o su sal farmacéuticamente aceptable está presente a una concentración de 0,05 % a 0,5 % en peso por volumen.

5. La suspensión acuosa como se reivindicó en la reivindicación 4, en donde la brimonidina o su sal farmacéuticamente aceptable es tartrato de brimonidina y está presente a una concentración de 0,35 % en peso por volumen.

6. La suspensión acuosa como se reivindicó en la reivindicación 1, en donde la nanorresina se selecciona de una nanorresina de intercambio catiónico o una nanorresina de intercambio aniónico.

7. La suspensión acuosa como se reivindicó en la reivindicación 6, en donde la nanorresina de intercambio catiónico es sulfonato de poliestireno divinilbenceno.

8. La suspensión acuosa de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en medicina.

9. La suspensión acuosa de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso para aumentar la biodisponibilidad y/o prolongar la acción oftálmica de un fármaco.

10. La suspensión acuosa de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento de una enfermedad del segmento posterior del ojo.

11. La suspensión acuosa de la reivindicación 10 para su uso en el tratamiento del glaucoma.

12. La suspensión acuosa de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la administración mediante instilación una vez al día de la suspensión acuosa en el ojo.