JP7170436B2 - 水溶性高分子を含む点眼剤 - Google Patents

Description

本発明は、水溶性高分子、ブリモニジン及び／又はその塩、及び塩化ベンザルコニウム（以下「ＢＡＫ」ともいう。）を含む点眼剤等に関する。

ブリモニジンは、選択的アドレナリンα２受容体作動薬であり、眼房水の産生を抑制すると共に、ぶどう膜強膜流出路を介した眼房水の流出を促進し、それにより、眼圧低下作用を示す。このため、ブリモニジン及びその塩は緑内障の治療に使用されている。

点眼剤に含有される薬理成分の生物学的利用能を高めるために、眼粘膜での該成分の滞留性を向上させることが行われている。例えば、粘稠剤又は増粘剤として水溶性高分子を点眼剤に配合することで、該点眼剤に含有される薬理成分の滞留性を向上させ得ることが知られている。

水溶性高分子の一種であるセルロース系高分子は熱により部分的に分解する。このため、セルロース系高分子を含有する組成物の粘度が経時的に低下し得る。カルボキシメチルセルロース（以下「ＣＭＣ」ともいう。）を含有する組成物にアスパラギン酸又はその塩を配合し、粘度低下が抑制された組成物とした点眼剤が知られている（特許文献１）。

特開２００６－１０４１１４

本発明は、ブリモニジンを含有する新規点眼剤を提供することを目的とする。本発明は、水溶性高分子を含有する、粘度低下が抑制された新規点眼剤を提供することを目的とする。また、本発明は、水溶性高分子を含有する点眼剤の粘度低下を抑制する方法又は粘度低下抑制剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、ＣＭＣを含有する点眼剤の粘度低下を抑制するための成分について鋭意研究した結果、驚くべきことに、眼圧降下剤であるブリモニジン自体が、そのような粘度低下抑制作用を示すこと、更にＢＡＫを組み合わせて用いることで、相乗的に高まった粘度低下抑制作用を示すことを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、以下の点眼剤、粘度低下を抑制する方法、及び粘度低下抑制剤に関する。

［項１］ ブリモニジン及び／又はその塩、水溶性高分子、及び塩化ベンザルコニウムを含有する点眼剤であって、ブリモニジン及び／又はその塩の含有量が０．０５ｗ／ｖ％～０．２ｗ／ｖ％であり、水溶性高分子の含有量が０．１ｗ／ｖ％～１．５ｗ／ｖ％であり、塩化ベンザルコニウムの含有量が０．００１ｗ／ｖ％～０．０１ｗ／ｖ％であり、且つブリモニジン及び／又はその塩と塩化ベンザルコニウムとの重量比が１：０．０１～０．１である、点眼剤。
［項２］ ブリモニジン及び／又はその塩と、水溶性高分子と、塩化ベンザルコニウムとの重量比が１：１～１５：０．０１～０．１である、項１に記載の点眼剤。
［項３］ 水溶性高分子がカルボキシメチルセルロース及び／又はその塩である、項１又は２に記載の点眼剤。
［項４］ 前記点眼剤を６０℃で４週間保管した後の該点眼剤の粘度を当該４週間保管する前の該点眼剤の粘度で除して算出した粘度安定性が、９０％以上である、項１～３のいずれか一項に記載の点眼剤。
［項５］ ｐＨ６．７～７．５である、項１～４のいずれか一項に記載の点眼剤。
［項６］ 緑内障治療用である、項１～５のいずれか一項に記載の点眼剤。
［項７］ 水溶性高分子を含有する点眼剤の粘度低下を抑制する方法であって、点眼剤中にブリモニジン及び／又はその塩と、塩化ベンザルコニウムとのいずれか一方又は両方を共存させる工程を含み、ブリモニジン及び／又はその塩の含有量が０．０５ｗ／ｖ％～０．２ｗ／ｖ％であり、水溶性高分子の含有量が０．１ｗ／ｖ％～１．５ｗ／ｖ％であり、塩化ベンザルコニウムの含有量が０．００１ｗ／ｖ％～０．０１ｗ／ｖ％である、方法。
［項８］ 点眼剤中にブリモニジン及び／又はその塩と、塩化ベンザルコニウムとの両方を共存させる工程を含み、且つブリモニジン及び／又はその塩と塩化ベンザルコニウムとの重量比が１：０．０１～０．１である、項７に記載の方法。
［項９］ ブリモニジン及び／又はその塩と、水溶性高分子と、塩化ベンザルコニウムとの重量比が１：１～１５：０．０１～０．１である、項８に記載の方法。
［項１０］ 点眼剤がｐＨ６．７～７．５である、項７～９のいずれか一項に記載の方法。
［項１１］ 水溶性高分子がカルボキシメチルセルロース及び／又はその塩である、項７～１０のいずれか一項に記載の方法。
［項１２］ 水溶性高分子を含有する点眼剤の粘度低下を抑制するための、ブリモニジン及び／又はその塩と塩化ベンザルコニウムとを重量比１：０．０１～０．１で含有する粘度低下抑制剤。
［項１３］ ブリモニジン及び／又はその塩と、水溶性高分子と、塩化ベンザルコニウムとの重量比が１：１～１５：０．０１～０．１となるように配合される、項１２に記載の粘度低下抑制剤。
［項１４］ 前記水溶性高分子がカルボキシメチルセルロース及び／又はその塩である、項１２又は１３に記載の粘度低下抑制剤。
［項１５］
ブリモニジン及び／又はその塩、カルボキシメチルセルロース、及び塩化ベンザルコニウムを含有する点眼剤であって、
ブリモニジン及び／又はその塩の含有量が０．１ｗ／ｖ％であり、カルボキシメチルセルロースの含有量が０．１ｗ／ｖ％～１．５ｗ／ｖ％であり、塩化ベンザルコニウムの含有量が０．００１ｗ／ｖ％～０．０１ｗ／ｖ％であり、
該点眼剤がｐＨ６．７～７．５であり、且つ
点眼剤を６０℃で４週間保管した後の該点眼剤の粘度を当該４週間保管する前の該点眼剤の粘度で除して算出した粘度安定性が、９０％以上である、点眼剤。
［項１６］
カルボキシメチルセルロースを含有する点眼剤の粘度低下を抑制する方法であって、点眼剤中にブリモニジン及び／又はその塩と、塩化ベンザルコニウムとの両方を共存させる工程を含み、ここで、
ブリモニジン及び／又はその塩の含有量が０．１ｗ／ｖ％であり、
カルボキシメチルセルロースの含有量が０．１ｗ／ｖ％～１．５ｗ／ｖ％であり、
塩化ベンザルコニウムの含有量が０．００１ｗ／ｖ％～０．０１ｗ／ｖ％であり、
該点眼剤がｐＨ６．７～７．５であり、且つ
該点眼剤を６０℃で４週間保管した後の該点眼剤の粘度を当該４週間保管する前の該点眼剤の粘度で除して算出した粘度安定性が、９０％以上である、方法。

本発明によれば、水溶性高分子を含有する、粘度低下が抑制された点眼剤が提供される。本発明によれば、水溶性高分子を含有する点眼剤の粘度低下を抑制する方法又は粘度低下抑制剤が提供される。

本発明において「緑内障」とは、視神経と視野に特徴的変化を有し、通常、眼圧を十分に下降させることにより視神経障害を改善もしくは抑制しうる眼の機能的構造的異常を特徴とする疾患を意味し、原発性開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、高眼圧症、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、混合型緑内障、ステロイド緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障、水晶体の嚢性緑内障、台地状虹彩シンドローム（plateau iris syndrome）等を含むものである。

「水溶性高分子」は、増粘剤又は粘稠剤として点眼剤に一般的に使用されるものであれば、特に限定されず、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー（架橋ポリアクリル酸ポリマー等）、キサンタンガム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどである。本発明の点眼剤において、好ましい水溶性高分子はセルロース系高分子及び／又はその塩である。セルロース系高分子及び／又はその塩としては、例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びそれらの塩が挙げられる。本発明の点眼剤において、特に好ましい水溶性高分子は、カルボキシメチルセルロース及び／又はその塩である。これらの水溶性高分子は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

「カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）及び／又はその塩」は、は商業的に入手可能であり、具体的には例えば、ＮＳ－３００、ＥＣＧ－５０５（五徳薬品社製）、サンローズ（日本製紙ケミカル社製）、セロゲンシリーズ（第一工業製薬社製）、Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ（旭化成ケミカルズ社製）、キッコレートＮＤ－２ＨＳ（ニチリン化学工業社製）等が用いられる。ＣＭＣの塩としては、限定するものではないが、ナトリウム塩が挙げられる。１つの実施形態において、ＣＭＣの塩はカルボキシメチルセルロースナトリウムである。ＣＭＣ及びその塩はいずれか一方を単独で使用してもよく、又はこれらを組み合わせて使用してもよい。本明細書において、ＣＭＣ及び／又はその塩の含有量又は濃度に関する言及は、そうではないと明記しない限り、カルボキシメチルセルロースナトリウムに換算された含有量又は濃度を意味する。

水溶性高分子は、限定するものではないが、点眼剤に所望の粘度を付与するための増粘剤又は粘稠剤として用いられる。１つの実施形態において、水溶性高分子（例えばＣＭＣ及び／又はその塩）は、点眼剤が２５℃、回転速度６０ｒｐｍにて、１．０ｍＰａ・ｓ以上３０ｍＰａ・ｓ未満の粘度となる量で、点眼剤に配合される。水溶性高分子は、好ましくは点眼剤に２５℃、回転速度６０ｒｐｍにて１．０ｍＰａ・ｓ以上１５ｍＰａ・ｓ未満、１．５ｍＰａ・ｓ以上５．０ｍＰａ・ｓ未満、１．５ｍＰａ・ｓ以上３．０ｍＰａ・ｓ未満の粘度を与える量で配合される。

１つの実施形態において、水溶性高分子（例えばＣＭＣ及び／又はその塩）の濃度は、点眼剤容量あたり０．１ｗ／ｖ％～１．５ｗ／ｖ％であり、好ましくは０．３ｗ／ｖ％～０．７ｗ／ｖ％である。

他の実施形態において、点眼剤は、増粘剤又は粘稠剤としてＣＭＣ及び／又はその塩を含み、実質的に他の増粘剤又は粘稠剤を含まない。

「ブリモニジン」は選択的アドレナリンα２受容体作動薬であり、本発明の点眼剤に有効成分として配合される。ブリモニジン及びその塩は商業的に入手可能である。ブリモニジンの塩としては、限定するものではないが、酒石酸塩、塩酸塩又は酢酸塩が挙げられる。１つの実施形態において、ブリモニジンの塩はブリモニジン酒石酸塩である。本明細書において、ブリモニジン及び／又はその塩の含有量又は濃度に関する言及は、そうではないと明記しない限り、ブリモニジン酒石酸塩に換算された含有量又は濃度を意味する。

１つの実施形態において、ブリモニジン及び／又はその塩は、限定するものではないが、点眼剤に配合された水溶性高分子（例えばセルロース系高分子、一例としてＣＭＣ）が熱によって分解又は変性し、それに伴う該点眼剤の粘度が低下するのを抑制するための粘度低下抑制剤の１成分として配合される。ブリモニジン及び／又はその塩の濃度は、点眼剤容量あたり０．０５ｗ／ｖ％～０．２ｗ／ｖ％、好ましくは０．０７ｗ／ｖ％～０．１５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０９ｗ／ｖ％～０．１２ｗ／ｖ％である。

１つの実施形態において、点眼剤は、ブリモニジン及び／又はその塩以外に、本発明の効果を妨げない範囲で、緑内障に対して治療効果を示す他の薬理成分を含んでもよい。このような他の薬理成分としては、例えば、タフルプロスト、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストンなどのプロスタグランジン類；ピロカルピン塩酸塩などの副交感神経刺激薬；ジスチグミン臭化物などの抗コリンエステラーゼ薬；ジピベフリン塩酸塩などの交感神経刺激薬；チモロールマレイン酸塩などのβ遮断剤；ベタキソロール塩酸塩などのβ１遮断薬；ニプラジロール、レボブノロール塩酸塩などのα１・β遮断薬；ブナゾシン塩酸塩などのα１遮断薬が挙げられる。

１つの実施形態において、点眼剤は、緑内障に対する直接的な有効成分としてブリモニジン及び／又はその塩を含み、実質的に他の有効成分を含まない。

「塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）」は、４級アンモニウム成分であり、本発明の点眼剤に保存剤として配合される。ＢＡＫは、商業的に入手可能である。１つの実施形態において、ＢＡＫは、限定するものではないが、点眼剤に配合された水溶性高分子（例えばセルロース系高分子、一例としてＣＭＣ）が熱によって分解又は変性し、それに伴う該点眼剤の粘度が低下するのを抑制するための粘度低下抑制剤の１成分として配合される。１つの実施形態において、ＢＡＫの濃度は、点眼剤容量当たり、０．００１ｗ／ｖ％～０．０１ｗ／ｖ％、好ましくは０．００２ｗ／ｖ％～０．００７ｗ／ｖ％、より好ましくは０．００２ｗ／ｖ％～０．００５ｗ／ｖ％である。

１つの実施形態において、点眼剤は、ＢＡＫ以外に、本発明の効果を妨げない範囲で、点眼剤に一般的に使用される防腐剤又は保存剤を更に含んでもよい。そのような防腐剤又は保存剤としては、限定するものではないが、ソルビン酸又はその塩、安息香酸又はその塩、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、クロルヘキシジングルコン酸塩、クロルヘキシジン塩酸塩、クロルヘキシジン酢酸塩、ホウ酸又はその塩、デヒドロ酢酸又はその塩、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化亜鉛、パラクロルメタキシレノール、クロルクレゾール、フェネチルアルコール、塩化ポリドロニウム、チメロサール、ジブチルヒドロキシトルエンが挙げられる。これらの追加の防腐剤又は保存剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

１つの実施形態において、点眼剤は、防腐剤又は保存剤としてＢＡＫを含み、実質的に他の防腐剤又は保存剤を含まない。

１つの実施形態において、ブリモニジン及び／又はその塩とＢＡＫとの重量比が１：０．０１～０．１であり、好ましくは１：０．０２～０．０７でり、より好ましくは１：０．０２～０．０５である。

１つの実施形態において、ブリモニジン及び／又はその塩と、水溶性高分子（例えばＣＭＣ及び／又はその塩）と、ＢＡＫとの重量比が１：１～１５：０．０１～０．１であり、好ましくは１：２～１０：０．０２～０．０７であり、より好ましくは１：３～７：０．０２～０．０５である。

１つの実施形態において、点眼剤は、緩衝作用を付与する緩衝剤を必要に応じて含む。緩衝剤は、限定するものではないが、リン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、Ｔｒｉｓ緩衝剤、アミノ酸が挙げられる。これらの緩衝剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。１つの実施形態において、緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤であり、好ましくはホウ酸及びホウ酸ナトリウムの組合せである。

緩衝剤は、限定するものではないが、点眼剤に十分な緩衝能を付与するために一般的に使用される量で配合される。１つの実施形態において、緩衝剤はホウ酸であり、その含有量は、例えば０．０１～５ｗ／ｖ％、好ましくは０．０５～１ｗ／ｖ％、更に好ましくは０．１～０．５ｗ／ｖ％である。

点眼剤は、前記成分の他に、必要に応じて、キレート剤、清涼化剤などの任意の添加剤を更に含有してもよい。

キレート剤としては、限定するものではないが、エデト酸塩、クエン酸又はその塩が挙げられる。これらのキレート剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて配合してもよい。

清涼化剤としては、限定するものではないが、l－メントール、ボルネオール、カンフル、ユーカリ油が挙げられる。これらの清涼化剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて配合してもよい。

本発明において「点眼剤」は水性組成物である。点眼剤は、常法に従って調製することができる。点眼剤は、限定するものではないが、水溶性高分子を精製水に溶解し、該水溶液を固形成分と共に精製水に溶解して調製することができる。調製した水溶液を、適宜、塩酸又は水酸化ナトリウムを用いてｐＨを調整してもよい。点眼剤は、常法に従って滅菌処理した後、製品容器に充填してよい。１つの実施形態において、滅菌処理はフィルター濾過である。

１つ実施形態において、点眼剤は、ｐＨ６．７～７．５であり、浸透圧２５０～３５０ミリオスモルである。他の実施形態において、点眼剤は、ｐＨ６．７～７．３であり、浸透圧比０．８５～１．１５である。他の実施形態において、点眼剤は、好ましくはｐＨ７．１、浸透圧比約１．０である。浸透圧比に関する「約」は±０．１を意味し、浸透圧比約１．０は０．９～１．１を示す。浸透圧は、常法に従って調整される。１つの実施形態において、浸透圧は、点眼剤に等張化剤として薬学上許容される塩を配合することにより調整される。薬学上許容される塩は、限定するものではないが、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム及びこれらの水和物が挙げられる。

本明細書において点眼剤の「粘度」は、実施例に記載されるように、日局一般試験法に定める粘度測定法 第２法 回転粘度計法に従って測定される。調製後の点眼剤の粘度は、使用目的に応じて適宜設定される。点眼剤の粘度は、限定するものではないが、２５℃、回転速度６０ｒｐｍにて、１．０ｍＰａ・ｓ以上３０ｍＰａ・ｓ未満である。１つの実施形態において、調製後の点眼剤の２５℃、回転速度６０ｒｐｍでの粘度は、１．０ｍＰａ・ｓ以上１５ｍＰａ・ｓ未満である。１つの実施形態において、調製後の点眼剤の２５℃での粘度は、１．５ｍＰａ・ｓ以上５．０ｍＰａ・ｓ未満、１．５ｍＰａ・ｓ以上３．０ｍＰａ・ｓ未満である。

点眼剤の粘度は、限定するものではないが、配合された水溶性高分子によって付与される。１つの実施形態において、点眼剤の粘度は、水溶性高分子（例えば、セルロース系高分子）の配合量によって、又は実質的にＣＭＣ及び／又はその塩のみの配合量によって調整される。他の実施形態において、点眼剤の粘度は、ＣＭＣ及び／又はその塩と本明細書に記載の他の水溶性高分子とを組み合わせて調整される。

本明細書において「粘度安定性」とは、実施例に記載されているように、点眼剤をガラスアンプルに充填した後に、６０℃の恒温器中で４週間保管し、保管後の水性液剤の粘度を保管前の該水性液剤の粘度で除して算出される（＝保管後の水性液剤の粘度［ｍＰａ・ｓ］／保管前の水性液剤の粘度［ｍＰａ・ｓ］×１００）。１つの実施形態において、粘度安定性は、９０％以上、好ましくは９２％以上、より好ましくは９４％以上である。

本明細書において「粘度低下抑制」は、水溶性高分子を含有する点眼剤において、ブリモニジン及び／又はその塩とＢＡＫとのいずれか一方又は両方を配合した場合の粘度安定性が、ブリモニジン及び／又はその塩もＢＡＫも配合していない場合の粘度安定性よりも高いことを意味する。１つの実施形態において、粘度低下抑制の程度は、ブリモニジン及び／又はその塩及びＢＡＫを配合した水溶性高分子（例えばＣＭＣ）含有点眼剤についての粘度安定性と、ブリモニジン及び／又はその塩及びＢＡＫを配合していないこと除いて同一の水溶性高分子含有点眼剤の粘度安定性との差が、４％以上、５％以上、６％以上又は７％以上である。

１つの実施形態において、点眼剤は、緑内障治療用である。本明細書において「治療」は、症状の軽減、緩和もしくは進行速度の低下を意味する。１つの実施形態において、点眼剤は、緑内障治療に有効な量のブリモニジン及び／又はその塩を含み、薬理成分として他の薬理成分を含まない。

点眼剤は、限定するものではないが、１回数滴を、１日１回又は複数回点眼される。１つの実施形態において、点眼剤は、１回１滴を１日２回点眼される。点眼剤は、用法及び用量に応じて配合される各成分の濃度は適宜設定される。

本発明の第１の態様は、水溶性高分子、ブリモニジン及び／又はその塩、及びＢＡＫを含む点眼剤に関する。１つの実施形態において、該点眼剤は、ブリモニジン及び／又はその塩を０．０５ｗ／ｖ％～０．２ｗ／ｖ％、水溶性高分子（例えばセルロース系高分子、一例としてＣＭＣ及び／又はその塩）を０．１ｗ／ｖ％～１．５ｗ／ｖ％、及びＢＡＫを０．００１ｗ／ｖ％～０．０１ｗ／ｖ％含有し、ブリモニジン及び／又はその塩とＢＡＫとの重量比が１：０．０１～０．１である。

他の実施形態において、点眼剤は、ブリモニジン酒石酸塩を０．０７ｗ／ｖ％～０．１５ｗ／ｖ％（好ましくは０．０９ｗ／ｖ％～０．１２ｗ／ｖ％、より好ましくは０．１ｗ／ｖ％）、ＣＭＣを０．３ｗ／ｖ％～０．７ｗ／ｖ％（好ましくは０．５ｗ／ｖ％）、及びＢＡＫを０．００１ｗ／ｖ％～０．０１ｗ／ｖ％（好ましくは０．００２ｗ／ｖ％～０．００７ｗ／ｖ％、より好ましくは０．００２ｗ／ｖ％～０．００５ｗ／ｖ％）を含有し、ブリモニジン酒石酸塩と塩化ベンザルコニウムとの重量比が１：０．０１～０．１（好ましくは１：０．０２～０．０７、より好ましくは１：０．０２～０．０５）であり、更に、ホウ酸及びホウ砂を含む（浸透圧比：０．９～１．１（即ち約１．０）、ｐＨ：６．７～７．５）。

他の実施形態において、点眼剤は、増粘剤又は粘稠剤として少なくとも１種のセルロース系高分子及び／又はその塩（例えばＣＭＣ及び／又はその塩）を含み、実質的に他の増粘剤又は粘稠剤を含まず、粘度低下抑制剤としてブリモニジン及び／又はその塩及びＢＡＫの組合せを含み、実質的に他の粘度低下抑制剤を含まない。

本発明の第２の態様は、水溶性高分子（例えばＣＭＣ及び／又はその塩）を含有する点眼剤中に、ブリモニジン及び／又はその塩とＢＡＫとのいずれか一方又は両方を共存させる工程を含む、点眼剤の粘度低下を抑制する方法に関し、より好ましくは、水溶性高分子（例えばＣＭＣ及び／又はその塩）を含有する点眼剤中に、ブリモニジン及び／又はその塩とＢＡＫとの両方を共存させることを含む、点眼剤の粘度低下を抑制する方法に関する。当該方法は、特に制限されず、例えば、該点眼剤に、ブリモニジン及び／又はその塩とＢＡＫとを配合することにより実施されるが、水溶性高分子、ブリモニジン及び／又はその塩、及びＢＡＫのそれぞれの成分における添加順序は特に限定されない。配合する際の各成分は、限定するものではないが、固体又は液体である。

１つの実施形態において、配合されるブリモニジン及び／又はその塩とＢＡＫとの重量比は、１：０．０１～０．１、好ましくは１：０．０２～０．０７で、より好ましくは１：０．０２～０．０５である。１つの実施形態において、配合されるブリモニジン及び／又はその塩と、ＣＭＣ及び／又はその塩と、ＢＡＫとの重量比は、１：１～１５：０．０１～０．１で、好ましくは１：２～１０：０．０２～０．０７で、より好ましくは１：３～７：０．０２～０．０５である。

１つの実施形態において、ブリモニジン及び／又はその塩と、水溶性高分子と、ＢＡＫとが共存する点眼剤は、ブリモニジン及び／又はその塩を点眼剤容量あたり０．０５ｗ／ｖ％～０．２ｗ／ｖ％、ＣＭＣ及び／又はその塩を点眼剤容量あたり０．１ｗ／ｖ％～１．５ｗ／ｖ％、及びＢＡＫを点眼剤容量あたり０．００１ｗ／ｖ％～０．０１ｗ／ｖ％含有する。

本発明の第３の態様は、ブリモニジン及び／又はその塩とＢＡＫとを重量比１：０．０１～０．１で含有する、水溶性高分子を含有する点眼剤の粘度低下を抑制するための粘度低下抑制剤に関する。１つの実施形態において、粘度低下抑制剤に配合されるブリモニジン及び／又はその塩とＢＡＫとを重量比は１：０．０２～０．０７で、好ましくは１：０．０２～０．０５である。

１つの実施形態において、粘度低下抑制剤は、粘度低下抑制剤を配合する点眼剤中の水溶性高分子（例えばＣＭＣ及び／又はその塩）の含有量に基づいて、該粘度低下抑制剤を配合した後の点眼剤におけるブリモニジン及び／又はその塩と、水溶性高分子と、ＢＡＫとの重量比が１：１～１５：０．０１～０．１、好ましくは１：２～１０：０．０２～０．０７で、より好ましくは１：３～７：０．０２～０．０５である。粘度低下抑制剤は、限定するものではないが、液体又は固体（例えば粉剤又は錠剤）の形態であってよい。前記粉剤又は錠剤は、常法により製造することができる。

本発明の第４の態様は、０．０５ｗ／ｖ％～０．２ｗ／ｖ％のブリモニジン及び／又はその塩、０．１ｗ／ｖ％～１．５ｗ／ｖ％の水溶性高分子、及び０．００１ｗ／ｖ％～０．０１ｗ／ｖ％のＢＡＫを、薬学上許容される水性媒体に混合する工程を含む、点眼剤の製造方法に関する。「薬学上許容される水性媒体」は、眼への局所適用に使用可能な水性媒体を意味し、限定するものではないが、精製水であってよい。１つの実施形態において、前記配合工程は、水性高分子（例えばＣＭＣ）と精製水を配合し、次いで、ブリモニジン及び／又はその塩、及びＢＡＫを配合してもよい。前記製造方法は、限定するものではないが、追加の添加成分を配合する工程を更に含んでよい。前記製造方法は、限定するものではないが、滅菌処理する工程を更に含んでよい。１つの実施形態において、滅菌処理はフィルター濾過である。

本明細書において言及される各要素、例えば配合される水溶性高分子（例えばＣＭＣ及び／又はその塩）、ＢＡＫ及びブリモニジンの点眼剤における濃度、点眼剤の粘度、粘度安定性、任意の添加成分、点眼剤おけるｐＨ、浸透圧などに関する特徴は、第１～第４の態様に関する各要素に適用される。本明細書に記載の数値範囲は、「超」又は「未満」と明記された場合を除き、その上限値と下限値を含む範囲を示す。

［点眼剤の調製］
表１に示す処方に従って、水性液剤を調製した。各水性液剤は適量の塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム水和物及び塩化マグネシウムを添加することで等張化し、塩酸又は水酸化ナトリウムを用いてｐＨ７．０に調整した。

［加速劣化試験］
０．２２μｍフィルターで濾過した水性液剤５ｍＬを、５ｍＬ容の無色ガラスアンプルに充填した。各ガラスアンプルを恒温器（ＣＨ－Ｍ２０－０１、ナガノサイエンス（株））に入れ、遮光条件下、６０℃で４週間保管した。

［粘度測定］
水性液剤の粘度［ｍＰａ・ｓ］は、日局一般試験法に定める粘度測定法 第２法 回転粘度計法（円すい－平板形回転粘度計（コーンプレート型粘度計、ＴＶＥ－２０Ｌ、東機産業（株）））に従って、２５℃、回転速度６０ｒｐｍにて測定した。粘度測定は、前記加速劣化試験の前後に実施した。水性液剤の粘度安定性（％）を下記式に従って算出した。
（数１）
粘度安定性［％］＝保管後の水性液剤の粘度［mPa・s］／保管前の水性液剤の粘度［mPa・s］×１００

［試験結果］
処方１の水性液剤の粘度は、加速劣化試験前は２．５１３［mPa・s］であり、加速劣化試験後は２．３７０［mPa・s］であった。粘度安定性は９４．３［％］であった。
同様にして、処方２、処方３及び処方４の粘度安定性を算出した。
処方２：９０．８［％］（＝2.399［mPa・s］／2.641［mPa・s］×100）；
処方３：８７．４［％］（＝2.213［mPa・s］／2.531［mPa・s］×100）、及び
処方４：８６．５［％］（＝2.173［mPa・s］／2.513［mPa・s］×100）であった。

表２に、処方１～４の試験結果及び成分の組合せの概要をまとめる。

０．５ｗ／ｖ％カルボキシメチルセルロースナトリウムを含有する水性液剤は、６０℃で４週間保管すると、９０％未満の粘度安定性を示した（処方３）。処方３の水性液剤成分に０．００５ｗ／ｖ％ＢＡＫを更に配合した水性液剤も、９０％未満の粘度安定性を示した（処方４）。これは、ＢＡＫの配合が、カルボキシメチルセルロースナトリウムを含有する水性液剤の粘度安定性にほとんど影響を及ぼさないことを示唆する（処方３及び処方４）。

処方３の水性液剤成分に０．１ｗ／ｖ％ブリモニジン酒石酸塩を更に配合した水性液剤は、９０％を上回る粘度安定性を示した（処方２）。これは、ブリモニジン酒石酸の配合が、カルボキシメチルセルロースナトリウムを含有する水性液剤の粘度安定性を向上させ得ることを示唆する（処方２及び処方３）。

処方３の水性液剤成分に、０．１ｗ／ｖ％ブリモニジン酒石酸塩及び０．００５ｗ／ｖ％ＢＡＫを更に配合した水性液剤は、ほぼ９５％の粘度安定性を示した（処方１）。ブリモニジン酒石酸及びＢＡＫの両方を配合した水性液剤の粘度安定性の向上幅は（処方１及び処方３）、上記両成分のいずれか一方を配合した水性液剤の粘度安定性の向上幅をそれぞれ合計した値（処方２～４）を上回った。以上の結果から、ブリモニジン酒石酸塩及びベンザルコニウム塩化物の組合せが、カルボキシメチルセルロースナトリウム含有水性液剤の粘度安定性を相乗的に向上させたことが示唆された。

Claims (9)

1. ブリモニジン及び／又はその塩、カルボキシメチルセルロース及び／又はその塩、及び塩化ベンザルコニウムを含有する点眼剤であって、ブリモニジン及び／又はその塩の含有量が０．０５ｗ／ｖ％～０．２ｗ／ｖ％であり、カルボキシメチルセルロース及び／又はその塩の含有量が０．１ｗ／ｖ％～１．５ｗ／ｖ％であり、塩化ベンザルコニウムの含有量が０．００１ｗ／ｖ％～０．０１ｗ／ｖ％であり、ブリモニジン及び／又はその塩と塩化ベンザルコニウムとの重量比が１：０．０１～０．１であり、及びｐＨ６．７～７．０であり、但し、チモロールを含まない、点眼剤。
2. ブリモニジン及び／又はその塩と、カルボキシメチルセルロース及び／又はその塩と、塩化ベンザルコニウムとの重量比が１：１～１５：０．０１～０．１である、請求項１に記載の点眼剤。
3. 前記点眼剤を６０℃で４週間保管した後の該点眼剤の粘度を当該４週間保管する前の該点眼剤の粘度で除して算出した粘度安定性が、９０％以上である、請求項１又は２に記載の点眼剤。
4. 緑内障治療用である、請求項１～３のいずれか一項に記載の点眼剤。
5. カルボキシメチルセルロース及び／又はその塩を含有する点眼剤の粘度低下を抑制する方法であって、点眼剤中にブリモニジン及び／又はその塩と、塩化ベンザルコニウムとの両方を共存させる工程を含み、ブリモニジン及び／又はその塩の含有量が０．０５ｗ／ｖ％～０．２ｗ／ｖ％であり、カルボキシメチルセルロース及び／又はその塩の含有量が０．１ｗ／ｖ％～１．５ｗ／ｖ％であり、塩化ベンザルコニウムの含有量が０．００１ｗ／ｖ％～０．０１ｗ／ｖ％であり、及びｐＨ６．７～７．０であり、但し、前記点眼剤はチモロールを含まない、方法。
6. ブリモニジン及び／又はその塩と塩化ベンザルコニウムとの重量比が１：０．０１～０．１である、請求項５に記載の方法。
7. ブリモニジン及び／又はその塩と、カルボキシメチルセルロース及び／又はその塩と、塩化ベンザルコニウムとの重量比が１：１～１５：０．０１～０．１である、請求項５又は６に記載の方法。
8. ｐＨが６．７である、請求項１～４のいずれか一項に記載の点眼剤。
9. ｐＨが６．７である、請求項５～７のいずれか一項に記載の方法。