ES2831177T3

ES2831177T3 - Generador de aerosol

Info

Publication number: ES2831177T3
Application number: ES11785704T
Authority: ES
Inventors: Harald Schulz; Michael Hahn; Philipp Holzmann; Dominique Mutschmann
Original assignee: PARI Pharma GmbH
Current assignee: PARI Pharma GmbH
Priority date: 2010-11-24
Filing date: 2011-11-23
Publication date: 2021-06-07
Anticipated expiration: 2031-11-23
Also published as: WO2012069531A3; AU2011333800A1; CA2818064A1; WO2012069531A2; EP2643038B1; EP2457609A1; US20130239956A1; EP2643038A2; AU2011333800B2

Abstract

Generador de aerosol que tiene: un depósito (10) de líquido que define en un estado sellado un volumen VR que contiene un volumen inicial de líquido VL; una membrana (5) que tiene aberturas, estando el depósito (10) de líquido conectado a la membrana (5) para alimentar líquido a un lado de la membrana, pudiendo oscilar la membrana para transportar el líquido a través de las aberturas mediante lo cual se emite el líquido en forma de un aerosol en el otro lado de la membrana, y un dispositivo (20) de generación de presión negativa que actúa conjuntamente con el depósito (10) de líquido para aumentar un volumen inicial VRI del depósito de líquido antes de hacerse oscilar la membrana (5) hasta el volumen VR del depósito de líquido en el estado sellado, mediante lo cual se genera una presión negativa inicial en el depósito de líquido, en el que el volumen VR del depósito (10) de líquido antes de hacerse oscilar la membrana (5) contiene más de 5 ml de gas en un volumen inicial del líquido VL de al menos 5 ml y en el que la razón del volumen del depósito (10) de líquido VR con respecto al volumen inicial VL de líquido en el depósito (10) de líquido es de más de 2.

Description

DESCRIPCIÓN

Generador de aerosol

La presente invención se refiere a un generador de aerosol y en particular a un generador de aerosol para aerosoles líquidos con un volumen de depósito de líquido grande que contiene una fracción de volumen similar de líquido y gas. Más particularmente, la presente invención se refiere a un generador de aerosol que contiene un líquido con una viscosidad relativamente alta en un depósito de líquido que aloja el líquido que va a emitirse en forma del aerosol.

Los generadores de aerosol se usan principalmente para aplicaciones industriales, de laboratorio y/o médicas, así como en el campo de bienes de consumo, pero no se limitan a ello. En especial, la generación de una salida de aerosol eficiente, reproducible y constante para mayores volúmenes de líquido se logra actualmente de manera insuficiente. En todas las aplicaciones que desean una salida o dosis constante a lo largo de todo el procedimiento de generación de aerosol y reproducible durante cada aplicación se necesita un generador de aerosol optimizado.

Se sabe que una presión negativa inicial (también denominada presión negativa de partida) aumenta la eficiencia y la tasa de salida total (TOR) de tales generadores de aerosol (preferiblemente un nebulizador de malla vibratoria o de membrana vibratoria) tal como se enseña por ejemplo en los documentos DE 102007 012 804 A1, WO 97/29851 o US 6.983.747 B2 (el documento US 2004/089295 A1 constituye la base para el preámbulo de la reivindicación 1). Además, en el documento US 2002/0134374 A1 se describe el uso de ampollas que contienen un volumen de 0,2 ml a 6 ml o incluso más. En el documento US 2009/0137950 A1 se describen ampollas alternativas que contienen hasta 10 ml de medicamento.

En el documento US 2003/0140921 A1 se divulga otra técnica anterior.

En estudios de ajuste de dosis podría ocurrir que es necesario administrar una cantidad relativamente alta de compuesto a un usuario. Sin embargo, algunos líquidos (por ejemplo sustancias o compuestos médicos) no pueden administrarse a alta concentración por diferentes razones, una alta concentración puede estar relacionada con propiedades fisicoquímicas desventajosas para la nebulización, un compuesto podría no ser soluble en altas concentraciones o de manera más general, el líquido que contiene el compuesto podría no ser capaz de portar altas concentraciones del compuesto (es decir, formulación de fármaco en disolución, suspensión o liposómica para terapia de inhalación). Por tanto, en la administración es necesario emitir un volumen relativamente grande de líquido en forma del aerosol. El líquido puede contener sustancias o compuestos, por ejemplo líquidos médicos, principios activos, fármacos o compuestos adicionales, tales como para aplicaciones terapéuticas, analíticas y/o de diagnóstico. En los generadores de aerosol convencionales, tales como los mencionados en los documentos anteriores y aunque la eficiencia y tasa de salida ya ha aumentado en estos generadores de aerosol debido a la presión negativa inicial, se requiere un periodo de tiempo relativamente prolongado para emitir todo el líquido que contiene el compuesto en forma de un aerosol.

Sin embargo, un usuario percibe un periodo de tiempo prolongado de este tipo como algo negativo e incómodo, lo que puede conducir a una menor aceptación de la aplicación (por ejemplo, terapia con aerosol médico, cumplimiento del paciente comprometido, eficacia potencialmente reducida de la terapia con aerosol médico).

Por consiguiente, la presente invención tiene como objetivo mejorar los generadores de aerosol conocidos a este respecto y proporcionar un generador de aerosol que permita la emisión de cantidades de líquido incluso mayores en forma de un aerosol en un periodo de tiempo más corto.

Este objetivo se resuelve mediante un generador de aerosol que tiene las características tal como se define en la reivindicación 1. Las realizaciones de la presente invención se definen en las reivindicaciones dependientes.

La presente invención está basada en el hallazgo de los presentes inventores de que al emitir el líquido en forma de un aerosol mientras que se mantiene la presión negativa en un intervalo predeterminado relativamente estrecho, es decir, un valor consistente, puede aumentarse significativamente la tasa de salida total dando como resultado un periodo de tiempo mucho más corto requerido para emitir el líquido. La presente invención sugiere mantener la presión negativa de una manera más eficiente y sencilla proporcionando un colchón de gas (preferiblemente aire) dentro del depósito de líquido (por encima del líquido) que actúa como un amortiguador o regulador y es suficientemente grande como para mantener la presión negativa en el intervalo pensado y optimizado. Por tanto, no se requieren modificaciones sustanciales o complicadas del generador de aerosol existente. Por tanto, la solución de la presente invención conduce a una enorme ventaja y puede implementarse fácilmente. Los inventores han descubierto que la fuerza contraria a la emisión del líquido a través de las aberturas de la membrana tiene que estar dentro de un intervalo óptimo para mantener una tasa de salida de alta eficiencia. Se requiere una presión negativa mínima para impedir que el líquido penetre a través de las aberturas (orificios o conductos) lo que afecta negativamente al procedimiento de generación de aerosol. Una fuerza contraria alta impide que el líquido pase a través de las aberturas. Por tanto, si la presión negativa aumenta, lo que se produce durante el drenaje del depósito de medicamento desde un depósito hermético, se reducen o incluso se impiden, puede impedirse tal aumento en la fuerza contraria. Por tanto, la eficiencia de salida puede aumentarse o mantenerse constante, lo que conduce a un periodo de tiempo más corto para la nebulización del líquido (generación de aerosol).

Además, se ha demostrado que el intervalo óptimo para la presión negativa depende de las características físicas y químicas del líquido que va a nebulizarse, tal como por ejemplo la viscosidad (fluido newtoniano o fluido no newtoniano como tixótropo), tensión superficial, densidad, tipo de fluido (disolución o suspensión), solubilidad, o tamaño de las partículas en el líquido (suspensión). Además, el intervalo óptimo para la presión negativa puede verse influido por las variables de influencia circundantes, como los parámetros del aire ambiental o del gas de transporte como por ejemplo la humedad, la temperatura, la presión.

Además, la eficiencia depende del diseño del elemento de generación de aerosol y de la configuración del dispositivo de mecánica de fluidos. La eficiencia del elemento de generación de aerosol (malla o membrana vibratoria) depende de la geometría de la malla o membrana, del número de aberturas, de las disposiciones de abertura, de la oscilación, de la frecuencia de excitación, de la vibración en el modo de flexión, de la deflexión máxima, de la fuente de alimentación y de la unidad de control. La configuración de dispositivo de mecánica de fluidos influye en la deposición de aerosol en el dispositivo por impacto (patrón de flujo, turbulencias) y en la sedimentación. El tercer factor teórico, el movimiento molecular browniano, en este intervalo de partículas normalmente es menos importante. Por tanto, el patrón de flujo del flujo de aerosol/gas a través del dispositivo es altamente relevante. En particular, para un diseño de dinámica de fluidos optimizado del dispositivo, se prefiere una cámara de mezclado de aerosol grande con válvulas de entrada y salida especiales con una boquilla optimizada. (Se hace referencia al documento EP 1227856 B1).

Por consiguiente, la presente invención sugiere un generador de aerosol, en particular para aerosoles, que tiene un depósito de líquido que define en un estado sellado y/o cerrado un volumen Vr configurado para contener un volumen inicial (volumen de partida) de líquido Vl. El estado sellado es el estado en el que el depósito define un volumen Vr inmediatamente antes del uso del generador de aerosol, es decir, la oscilación de la membrana. El estado sellado es un estado en el que, después del sellado del depósito, se aumenta el volumen inicial Vri del depósito (por ejemplo, esto puede ser con una tapa que está colocada sobre la abertura del depósito pero que no enroscada en el depósito para crear la presión negativa (véase a continuación)). Tal estado se denomina a continuación Vrn. El volumen inicial de líquido Vl es el volumen que corresponde a una dosis predeterminada de un compuesto que va a administrarse en una o más aplicaciones (sesiones de terapia individuales o múltiples) de generación de aerosol. Este volumen inicial del compuesto puede envasarse por ejemplo en una pluralidad de recipientes o ampollas individuales (blíster, vial, envase, tanque) conteniendo cada uno sólo una dosis (el volumen inicial de líquido). Alternativamente, los recipientes o ampollas individuales pueden contener cada uno una cantidad determinada de la sustancia farmacológica (por ejemplo líquido, polvo o liofilizado) y este fármaco debe mezclarse con un volumen predeterminado de un disolvente, en el que el volumen predeterminado del disolvente y el fármaco contenido en el recipiente individual, al mezclarse entre sí, forman el volumen inicial del líquido. En una alternativa adicional, el compuesto puede proporcionarse en un paquete junto con un dispositivo de medición que va a usarse para llenar la dosis deseada (volumen inicial de líquido Vl) en el depósito de líquido. Este dispositivo de medición puede usarse para medir el propio fármaco y/o un disolvente con el fin de permitir que un usuario llene el volumen inicial de líquido en el depósito de líquido. Con este objetivo, el depósito de líquido puede ser un depósito que puede abrirse y sellarse con el fin de llenarse con el líquido. Alternativamente, el depósito de líquido también puede estar formado por una ampolla que ya contiene el volumen inicial de líquido y que debe insertarse en el generador de aerosol. Una ampolla de este tipo se describe por ejemplo en el documento WO 2007/020073 A1. La ampolla también se usará para

Ejemplos de compuestos y principios activos que pueden usarse junto con la presente invención se incluyen en la lista no exhaustiva a continuación.

En una realización, el aerosol es un aerosol médico y/o farmacéutico para la administración de un compuesto activo. Un compuesto activo es un compuesto o mezcla de compuestos naturales, derivados mediante biotecnología o sintéticos útiles para el diagnóstico, la prevención, la gestión o el tratamiento de una enfermedad, estado o síntoma de un animal, en particular un humano. Otros términos que pueden usarse como sinónimos de compuesto activo incluyen, por ejemplo, principio activo, principio farmacéutico activo, sustancia farmacológica, fármaco y similares.

El compuesto activo comprendido en el aerosol usado para el método no reivindicado de la invención puede ser una sustancia farmacológica que es útil para la prevención, la gestión, el diagnóstico o el tratamiento de cualquier enfermedad, síntoma o estado que afecta al sistema (tracto) respiratorio superior o inferior, incluyendo por ejemplo la boca, la nariz, los senos y/o el complejo osteomeatal, el oído, la trompa de Eustaquio, la garganta, la tráquea, las vías respiratorias, los pulmones, los bronquios, los bronquiolos y los alveolos. El método no reivindicado de la invención logra una deposición altamente eficiente del compuesto activo en la zona deseada del sistema respiratorio superior o inferior. Por tanto, puede usarse ventajosamente para la prevención, la gestión, el diagnóstico o el tratamiento de las enfermedades, síntomas o estados anteriores. Además, el presente método no reivindicado también puede usarse para administrar compuestos activos a la circulación sistémica o al cerebro para la prevención, la gestión o el tratamiento de cualquier enfermedad, síntoma o estado sistémico o cerebral.

El generador de aerosol de la presente invención comprende además una membrana que tiene una pluralidad de aberturas y que comunica con el depósito de líquido, de modo que el líquido se alimenta desde el depósito de líquido en un lado de la membrana. La membrana está configurada para poder oscilar, lo que puede lograrse, como ejemplo, mediante un accionador piezoeléctrico. Cuando la membrana oscila, el líquido se transporta a través de las aberturas, mediante lo cual el líquido se emite en forma de aerosol en el otro lado de la membrana. Con respecto a la configuración de tales membranas, se remite al experto en la técnica al documento EP 0615470 B1.

Además, el generador de aerosol tiene un dispositivo de generación de presión negativa que actúa conjuntamente con el depósito de líquido para aumentar el volumen Vr del depósito de líquido en el estado sellado del depósito de líquido hasta Vrn antes de hacerse oscilar la membrana (es decir, antes de comenzar la administración o el uso). Un dispositivo de generación de presión negativa de este tipo puede formarse tal como se divulga en el documento US 6.983.747 B2. Alternativamente, el dispositivo de generación de presión negativa también puede configurarse tal como se divulga en el documento WO 2007/020073 A1.

Los presentes inventores han descubierto que cuanto mayor es la razón del volumen inicial de líquido con respecto al volumen aumentado Vrn del depósito de líquido, mayor es el aumento de la presión negativa durante la emisión del líquido en forma del aerosol. Esto puede disminuir rápidamente, a un determinado nivel de la presión negativa, la tasa de salida total y, por tanto, aumentar el tiempo de generación de aerosol. Con el fin de impedir un aumento tan rápido de la presión negativa dentro del depósito durante la generación de aerosol de una manera más eficaz y sencilla, los inventores descubrieron que un volumen aumentado Vrn del depósito de líquido configurado para contener un colchón de gas de más de 8 ml de gas en un volumen inicial de líquido Vl de al menos 4 ml proporciona una disminución del tiempo de generación de aerosol después de una emisión completa del líquido en el depósito de líquido. “Emisión completa” en este contexto significa, que una vez que el generador de aerosol se pone en marcha con un volumen inicial de líquido, el líquido se emite en una aplicación (sesión de terapia) después de completar el procedimiento de generación de aerosol. Esto no excluye, que una cantidad determinada de líquido permanezca dentro del depósito de líquido. En particular, en algunos casos y dependiendo de la orientación de la membrana, puede concebirse que cuando se alcanza un determinado volumen mínimo de líquido dentro del depósito de líquido, el generador de aerosol detiene su funcionamiento debido a que la membrana no está cubierta completamente por el líquido en el depósito de líquido. Tal caso también se considerará “emisión completa”, aunque permanezca algo de líquido en el depósito. Además, debe entenderse que el volumen de gas tiene que considerarse en un estado inicial, ya que se compara con el volumen inicial del líquido. Es decir, el volumen de gas dentro del depósito de líquido tiene que considerarse antes de hacerse oscilar la membrana y administrar el compuesto o líquido dentro del depósito de líquido, es decir, antes de usar el generador de aerosol. El colchón de gas (aire) de la presente invención es incluso ventajoso en comparación con una válvula de presión negativa o una membrana de limitación de presión, tal como se divulga en el documento WO 2007/020073 A1. Este último puede englobar problemas con respecto a una fabricación reproducible y, por tanto, será más caro. Una válvula de presión negativa es desventajosa con respecto a la histéresis de la válvula y desde el punto de vista de la higiene y la esterilización. Además, la sugerencia de la presente invención es ventajosa porque todas las partes mecánicas y electrotécnicas del producto existente pueden mantenerse cambiando sólo la configuración (volumen) del depósito de líquido para proporcionar el colchón de aire/gas inventivo.

Tal como se indicó anteriormente, la presente invención es particularmente ventajosa, si van a emitirse grandes cantidades de líquido en forma de aerosol y, por tanto, a depósitos de líquido configurados para alojar un volumen inicial de líquido Vl de al menos 6 ml, preferiblemente al menos 8 ml con un colchón de gas de al menos 8 ml.

Además, los inventores han descubierto que cuando mayor es el colchón de gas, más constante es la presión negativa durante la generación de aerosol. Por consiguiente, se prefiere que el volumen Vr (Vrn) del depósito de líquido esté configurado para contener más de 11,5 ml, preferiblemente más de 14,5 ml e incluso más preferido más de 16,5 ml de un gas antes de hacerse oscilar la membrana, es decir, antes del uso.

Además, se ha observado una relación ventajosa entre el volumen inicial de líquido Vl y el volumen Vr (Vrn) del depósito de líquido. Cuando mayor es la razón del líquido inicial dentro del depósito de líquido con respecto al volumen Vr del depósito de líquido, mayor es el aumento de la presión negativa durante la generación de aerosol. Por tanto, los efectos de la presente invención pueden lograrse mejor si la razón del volumen del depósito de líquido Vr con respecto al volumen Va de gas en el depósito de líquido es de menos de 2, preferiblemente menos de 1,8 y lo más preferiblemente 1,6 a un volumen inicial del líquido Vl de al menos 6 ml y lo más preferido al menos 8 ml. Esta razón se aplica naturalmente después de que se haya generado la presión negativa inicial (Vrn) y antes de hacerse oscilar la membrana.

Además y según una realización de la presente invención, el generador de aerosol tiene un depósito de líquido que contiene al menos 4 ml, preferiblemente al menos 6 ml y más preferiblemente al menos 8 ml de líquido. Esto puede aplicarse por ejemplo si el depósito de líquido está formado por una ampolla o después de que un usuario ha vertido el líquido en el depósito justo antes del uso.

Además, se ha descubierto que la eficiencia del generador de aerosol disminuye a una presión negativa de 35 kPa (350 mbar). Por tanto, el volumen aumentado del depósito de líquido Vrn se establece preferiblemente de modo que la presión negativa se mantenga en un intervalo de entre 5 kPA y 40 kPa (entre 50 mbar y 400 mbar), preferiblemente entre 5kPa y 35 kPa (entre 50 mbar y 350 mbar) después de la emisión completa del líquido dentro del depósito de líquido mediante la membrana. Además, se ha descubierto que en caso de que el líquido dentro del depósito de líquido esté conectado con un lado de la membrana sin una presión negativa o incluso con una ligera sobrepresión, el líquido entre en las aberturas de la membrana antes de la oscilación. Como resultado, pueden formarse gotitas en el otro lado de la membrana. Estas gotitas que se adhieren a la membrana pueden tener una influencia negativa en la oscilación transitoria de la membrana. Como resultado, la generación de aerosol se retrasa o puede incluso no iniciarse. Por esta razón, se ha seleccionado el límite inferior a una presión negativa de 10 kPa (100 mbar) en particular para líquidos más viscosos.

Además y en vista de lo anterior, se prefiere que la presión negativa inicial antes de hacerse oscilar la membrana se encuentre entre 5 kPa y 35 kPa (entre 50 y 350 mbar), preferiblemente entre 10 kPa y 200 kPa (entre 100 mbar y 200 mbar) e incluso lo más preferido entre 10 kPa y 15 kPa (entre 100 mbar y 150 mbar).

Además, la presión negativa óptima depende entre otras cosas de las características físicas y químicas del líquido que va a emitirse en forma de un aerosol. Se ha descubierto que en particular con líquidos que tienen una mayor viscosidad de al menos 1,5 mPa x s, tales como por ejemplo glicerol al 17% en una solución salina (es decir una disolución de NaCl al 1,5%), la eficiencia dentro de un intervalo de presión negativa de entre 10 kPa y 35 kPa (entre 100 mbar y 350 mbar) es casi constante, mientras que la eficiencia disminuye claramente por debajo y por encima de estos valores. Por consiguiente, la presente invención se implementa preferiblemente con tales líquidos altamente viscosos.

Además, y según una realización, el generador de aerosol, en particular el compartimento que contiene el líquido, comprende una marca de calibración que indica el volumen inicial Vl del líquido que va a llenarse en el depósito de líquido.

Tal como se indicó anteriormente y según una realización, el depósito de líquido puede tener una abertura y el generador de aerosol comprende además un elemento de sellado dispuesto sobre esa abertura para sellar el depósito de líquido que interconecta con el generador de aerosol, en el que los medios de generación de presión negativa comprenden un elemento deslizante conectado al elemento de sellado, de tal manera que un movimiento del elemento deslizante efectúa el movimiento de al menos una sección del elemento de sellado, mediante lo cual el volumen inicial Vri del depósito de líquido se aumenta hasta Vrn para generar la presión negativa inicial. Con respecto a los detalles de esta realización, se remite al experto en la técnica al documento US 6.983.747 B2.

Preferiblemente, se proporciona un elemento rotatorio conectado al elemento deslizante, de modo que la rotación del elemento rotatorio efectúa un movimiento sustancialmente lineal del elemento deslizante.

Alternativamente, el depósito de líquido está formado por una ampolla tal como se mencionó anteriormente que debe de insertarse en un alojamiento del generador de aerosol y que debe abrirse por perforación para su conexión a un lado de la membrana. En este contexto, se remite al experto en la técnica al documento WO 2007/020073 A1.

Realizaciones, características y ventajas adicionales de la presente invención que pueden implementarse cada una o conjuntamente junto con una o más de las características anteriores resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción de una realización preferida. Esta descripción hace referencia a los dibujos adjuntos, en los que

la figura 1 muestra un generador de aerosol en el que puede implementarse la presente invención;

la figura 2 muestra el generador de aerosol mostrado en la figura 1 en una representación aumentada;

la figura 3 muestra un gráfico que explica la relación entre el periodo de tiempo de generación de aerosol después de la emisión completa del líquido dentro del depósito de líquido y el colchón de gas inicial dentro del depósito de líquido;

la figura 4 muestra un gráfico que explica la relación entre la presión negativa y el tiempo de generación de aerosol hasta la emisión completa del líquido desde el depósito de líquido;

la figura 5 es un gráfico que muestra una relación entre la eficiencia de generación de aerosol (proporcional a la tasa de salida de líquido o tasa de salida total) y la presión negativa; y

la figura 6 es un gráfico que muestra la relación entre el periodo de tiempo para la generación de aerosol después de la emisión completa del líquido y la razón entre el volumen aumentado Vrn del depósito de líquido y el volumen inicial de líquido dentro del depósito de líquido.

La figura 1 muestra un dispositivo 1 de aerosol terapéutico con una cámara 2 de nebulización, una boquilla 3 y un generador 4 de aerosol de membrana cuya membrana oscilante está marcada con 5 en la figura 1. La membrana oscilante puede llevarse a oscilación, por ejemplo, mediante elementos piezoeléctricos anulares (no mostrados), ejemplos de los cuales se describen, entre otros, en el documento WO 97/29851 A1. Cuando está en uso, el líquido se ubica en un lado de la membrana 5 oscilante, véase la parte superior de la figura 1, y este líquido se transporta entonces a través de aberturas en la membrana 5 oscilante y se emite en el otro lado de la membrana 5 oscilante, véase la parte inferior de la figura 1, como un aerosol en la cámara 2 de nebulización. El paciente puede inspirar el aerosol presente en la cámara 2 de nebulización en la boquilla 3. De modo que el paciente no tenga que retirar o quitar el dispositivo terapéutico de su boca después de inhalar el aerosol, la boquilla 3 tiene una abertura 6 sellada mediante un elemento 7 de válvula elástico (válvula de exhalación). Si el paciente exhala en la boquilla 3 y por tanto en de la cámara 2 de nebulización, el elemento 7 de válvula elástico se abre de modo que el aire exhalado pueda escapar del interior del aerosol terapéutico. Al inhalar, el aire ambiental fluye a través de la cámara 2 de nebulización. La cámara 2 de nebulización tiene una abertura sellada (no mostrada) mediante un elemento de válvula elástico adicional (válvula de inhalación). Si el paciente inhala a través de la boquilla 3 y aspira de la cámara 2 de nebulización, el elemento de válvula elástico se abre de modo que el aire ambiental pueda entrar en la cámara de nebulización y mezclarse con el aerosol y salir del interior de la cámara 2 de nebulización para ser inhalado. Esto se describirá con más detalle en el documento US 6.962.151.

Sin embargo, en primer lugar, a continuación se muestra una descripción de la estructura del generador de aerosol según la invención con referencia a la figura 2.

El generador de aerosol según la figura 2 descrito en el presente documento como ejemplo comprende un envase 10 de almacenamiento cilíndrico para suministrar un líquido que se alimenta a la membrana 5. Tal como se muestra en la figura 2, la membrana 5 oscilante puede estar dispuesta en una pared 12 de extremo del depósito 10 de líquido cilíndrico para garantizar que el líquido vertido en el depósito de líquido entra en contacto directo con la membrana 5 cuando el generador de aerosol según la invención se mantiene en la posición mostrada en la figura 1. Sin embargo, también pueden usarse otros métodos para alimentar el líquido a la membrana oscilante sin que sea necesario ningún cambio en el diseño del dispositivo según la invención para la generación de una presión negativa en el depósito de líquido. Sin embargo, debido al diseño compacto del generador de aerosol según las figuras 1 y 2, esta realización es particularmente ventajosa.

En el lado orientado hacia la pared 12 de extremo, el recipiente 10 de líquido cilíndrico está abierto. La abertura se usa para verter el líquido en el depósito 10 de líquido. Ligeramente por debajo de la abertura sobre la superficie 13 externa de la pared 14 periférica hay un saliente 15 que sirve como soporte cuando el recipiente de líquido se inserta en una abertura realizada de manera apropiada en un alojamiento 35.

El extremo abierto del recipiente 10 de líquido se cierra mediante un elemento 16 de sellado flexible. El elemento 16 de sellado se encuentra en el extremo de la pared 14 periférica del recipiente 10 de líquido y se extiende de una manera en forma de maceta hacia el interior del recipiente 10 de líquido, mediante lo cual se forma una sección 17 de pared que discurre de manera cónica en el elemento 16 de sellado y se cierra mediante una sección 18 de pared plana del elemento 16 de sellado. Tal como se explicará de nuevo a continuación, actúan fuerzas a través de la sección 18 de pared plana sobre el elemento 16 de sellado y así la sección 18 de pared plana es preferiblemente más gruesa que las otras secciones del elemento 16 de sellado. En el perímetro de la sección 18 de pared plana, hay una distancia hasta la sección 17 de pared cónica, de modo que la sección 17 de pared cónica puede plegarse cuando la sección 18 de pared plana se mueve hacia arriba, en relación con la representación en la figura 2.

En el lado de la sección 18 de pared plana orientado en sentido opuesto al interior del recipiente de líquido, hay un saliente que comprende una sección 19 de cono truncado y una sección 20 cilíndrica. Este diseño permite que el saliente se introduzca y quede retenido en una abertura adaptada para coincidir con la sección cilíndrica, puesto que el material flexible del elemento 16 de sellado permite la deformación de la sección 19 de cono truncado.

Según la invención, el generador 4 de aerosol comprende un manguito 21 deslizante equipado con una abertura de este tipo que es sustancialmente un cilindro hueco abierto en un lado. La abertura para la unión del elemento 16 de sellado se realiza en una pared de extremo del manguito 21 deslizante. Cuando el cono 19 truncado ha quedado retenido en su sitio, la pared de extremo del manguito 21 deslizante que contiene la abertura se encuentra sobre la sección 18 de pared de elemento de sellado plano. La retención del cono 19 truncado en el manguito deslizante permite que se transmitan fuerzas desde el manguito 21 deslizante hasta la sección 18 de pared plana del elemento 16 de sellado, de modo que la sección 18 de sellado sigue los movimientos del manguito 21 deslizante en la dirección del eje longitudinal central del recipiente 10 de líquido.

De forma generalizada, el manguito 21 deslizante puede considerarse como un elemento deslizante, que también puede implementarse, por ejemplo, como un vástago deslizante que puede atraparse o insertarse en un orificio de perforación. La característica del elemento 21 deslizante es el hecho de que puede usarse para aplicar una fuerza dirigida sustancialmente de manera lineal sobre el elemento 18 de pared plano del elemento 16 de sellado. En general, el factor decisivo para el modo de funcionamiento del generador de aerosol según la invención es el hecho de que un elemento deslizante transmite un movimiento lineal sobre el elemento de sellado, de modo que se produce un aumento de volumen dentro del depósito 10 de líquido. Puesto que el depósito 10 de líquido es en cualquier caso estanco a los gases, esto provoca que se genere una presión negativa en el depósito 10 de líquido.

El elemento 16 de sellado y el elemento 21 deslizante pueden producirse en una pieza, es decir, en una operación, pero a partir de materiales diferentes. Se dispone de la tecnología de producción para esto, de modo que se crea un componente manejable de una pieza para el generador de aerosol según la invención que puede producirse en una etapa de producción completamente automática.

El manguito 21 deslizante está abierto en el extremo orientado hacia el orificio de perforación para el cono truncado pero al menos dos orejeta 22 y 23 diametralmente opuestas de manera preferible sobresalen radialmente hacia el interior del manguito 21 deslizante. Un collar 24 que rodea el manguito deslizante se extiende radialmente hacia fuera. Mientras que el collar 24 se usa como soporte para el manguito 21 deslizante en la posición mostrada en la figura 2, los salientes 22 y 23 que se introducen en el manguito 21 deslizante se usan para absorber las fuerzas que actúan sobre el manguito 21 deslizante en particular en paralelo al eje longitudinal central. Según la invención, estas fuerzas se generan por medio de dos ranuras 25 en espiral que se ubican en el exterior de la pared periférica de un manguito 26 rotatorio.

El dispositivo según la invención también puede implementarse con uno de los salientes 22 ó 23 y una ranura 25. Sin embargo, debe darse preferencia a una disposición distribuida uniformemente de dos o más salientes y a un número correspondiente de ranuras.

El manguito 26 rotatorio también es un cilindro abierto en un lado mediante lo cual el extremo abierto está dispuesto en el manguito 21 deslizante y está orientado por tanto hacia el cono 19 truncado permitiendo que el cono 19 truncado penetre en el manguito 26 rotatorio. Además, el manguito 26 rotatorio está dispuesto en el manguito 21 deslizante de tal manera que los salientes 22 y 23 se encuentran en las ranuras 25 en espiral. La inclinación de la ranura 25 en espiral se diseña de modo que, cuando el manguito 26 rotatorio se hace rotar en relación con el manguito 21 deslizante, los salientes 22 y 23 se deslizan a lo largo de las ranuras 25 en espiral provocando que se ejerza una fuerza dirigida en paralelo al eje longitudinal central sobre los salientes 22 y 23 deslizantes y por tanto sobre el manguito 21 deslizante. Esta fuerza desplaza el manguito 21 deslizante en la dirección del eje longitudinal central, de modo que el elemento 16 de sellado que está retenido en el orificio de perforación del manguito deslizante por medio del cono truncado también se desplaza sustancialmente en paralelo al eje longitudinal central.

El desplazamiento del elemento 16 de sellado en la dirección del eje longitudinal central del recipiente 10 de líquido genera una presión negativa en el recipiente 10 de líquido, determinada entre otras cosas por la distancia en la que el manguito 21 deslizante se desplaza en la dirección del eje longitudinal central. El desplazamiento provoca que el volumen inicial Vri del recipiente 10 de líquido estanco a los gases aumente hasta el volumen Vrn y que de ese modo se genere una presión negativa. Este desplazamiento está definido a su vez por el diseño de las ranuras 25 en espiral en el manguito 26 rotatorio. De esta manera, el generador de aerosol según la invención garantiza que pueda generarse la presión negativa en el depósito 10 de líquido en las zonas relevantes por medio de sencillas medidas estructurales. Para garantizar que las fuerzas que deben aplicarse para generar la presión negativa cuando se maneja el dispositivo permanecen bajas, el manguito 26 rotatorio se realiza en una pieza con un mango 27 cuyo tamaño se selecciona para permitir que el usuario haga rotar el mango 27 y, por tanto, el manguito 26 rotatorio, de manera manual sin gran esfuerzo. El mango 27 tiene sustancialmente la forma de un cilindro plano o cono truncado que está abierto en un lado de modo que se forma una zona 28 de agarre periférica en la periferia externa del mango 27 que se toca por la mano del usuario para girar el mango 27. Debido al diseño de las ranuras 25 en espiral y a la distancia total comparativamente corta que debe recorrer el manguito 21 deslizante en la dirección longitudinal para generar una presión negativa suficiente, sólo es necesaria para girar el mango 27 y por tanto el manguito 26 rotatorio formando un ángulo comparativamente pequeño. En realizaciones preferidas, este ángulo de rotación se encuentra dentro de un intervalo de desde 45° hasta 360°. Esta realización realiza una contribución significativa a la facilidad de manejo del dispositivo según la invención y un generador de aerosol o aerosol terapéutico equipado con el mismo.

Con el fin de crear una unidad que pueda hacerse funcionar de manera sencilla y uniforme a partir del manguito 21 deslizante y el manguito 26 rotatorio que incluye el mango 27, el ejemplo de una realización del generador de aerosol descrito en el presente documento tiene un manguito 29 de soporte para soportar el manguito 21 deslizante, que comprende sustancialmente un cilindro plano abierto en un lado. El diámetro de la pared 30 periférica del manguito 29 de soporte es menor que el diámetro interno del mango 27 y, en el ejemplo de una realización descrita, está alineado con el diámetro interno de un anillo 31 de retención cilíndrico que se proporciona concéntricamente con respecto a la zona 28 de agarre del mango 27 pero con un diámetro menor en el lado del mango 27 en el que también está dispuesto el manguito 26 rotatorio. Realizado en el lado del anillo 31 de retención cilíndrico orientado hacia el manguito rotatorio hay un borde 32 de retención periférico que puede ponerse en acoplamiento con orejetas 33 de retención situadas a intervalos sobre la pared 30 periférica del manguito 29 de soporte. Esto permite que el mango 27 se ubique en el manguito 29 de soporte mediante lo cual, tal como se muestra en la figura 2, el mango 27 se coloca en el extremo abierto del manguito 29 de soporte y el borde 32 de retención se intercala con las orejetas 33 de retención.

Para sujetar el manguito 21 deslizante, se proporciona una abertura en el centro del extremo sellado del manguito 29 de soporte en el que se dispone el manguito 21 deslizante, tal como puede identificarse en la figura 2. El collar 24 del manguito 21 deslizante se encuentra en la posición mostrada en la figura 2 sobre la superficie de la pared de extremo del manguito 29 de soporte orientada hacia el mango. Hay dos salientes 51 y 52 diametralmente opuestos que se extienden hacia la abertura de soporte, que se introducen en dos ranuras 53 y 54 longitudinales sobre la superficie periférica del manguito 21 deslizante. Las ranuras 53 y 54 longitudinales discurren en paralelo al eje longitudinal del manguito 21 deslizante. Los salientes 51 y 52 de guía y las ranuras 53 y 54 longitudinales proporcionan bloqueo antirrotación para el manguito 21 deslizante, de modo que el movimiento de rotación del manguito 26 rotatorio no da como resultado una rotación sino el desplazamiento lineal del manguito 21 deslizante. Tal como es evidente a partir de la figura 2, esto garantiza que el manguito 21 deslizante se mantenga en la combinación del mango 27 y el manguito 29 de soporte de manera desplazable axialmente pero bloqueado contra una rotación. Si ahora se hace rotar el mango 27 en relación con el manguito 29 de soporte, el manguito 26 rotatorio también rota en relación con el manguito 21 deslizante, mediante lo cual los salientes 22 y 23 de deslizamiento se mueven a lo largo de las ranuras 25 en espiral. Esto hace que el manguito 21 deslizante se desplace en una dirección axial en la abertura del manguito 29 de soporte.

Es posible prescindir de los salientes 51 y 52 de guía en la abertura de soporte y las ranuras 53 y 54 longitudinales en el manguito 21 deslizante si el diseño del cono 19 truncado y las secciones 20 cilíndricas de los elementos 16 de sellado y el soporte de gran área para el manguito 21 deslizante que soporta el cono truncado en la sección 18 de elemento de sellado plana logra el bloqueo antirrotación del manguito 21 deslizante por medio de rozamiento. Para ello, el elemento 16 de sellado tiene que fijarse de modo que no pueda rotar en relación con el manguito 29 de soporte.

Sobre la superficie del extremo sellado del manguito 19 de soporte orientado en sentido opuesto al mango se proporciona un primer labio 34 de sellado anular, concéntrico a la abertura que sostiene el manguito deslizante. El diámetro del primer labio 34 de sellado corresponde al diámetro de la pared 14 periférica del recipiente 10 de líquido. Tal como puede identificarse a partir de la figura 2, esto garantiza que el primer labio 34 de sellado presione el elemento 16 de sellado en el extremo de la pared periférica contra el depósito 10 de líquido de tal manera que el depósito 10 de líquido se selle. Además, el primer labio 34 de sellado también puede fijar el elemento 16 de sellado de modo que no pueda rotar en relación con el depósito 10 de líquido y el manguito 29 de soporte. Debido a los materiales usados normalmente para el elemento de sellado por un lado y los otros componentes del dispositivo según la invención por el otro, no es necesario aplicar una fuerza excesiva con el fin de garantizar que los componentes mencionados anteriormente del dispositivo según la invención no puedan rotar unos en relación con otros.

Con el ejemplo ventajoso de una realización descrita en el presente documento, las fuerzas requeridas se generan al menos hasta cierto punto por medio de una interacción entre el mango 27 y el alojamiento 35 en que el depósito de líquido se realiza como una pieza o en que el depósito 10 de líquido se inserta tal como se muestra en la figura 2. En este caso, el depósito 10 de líquido insertado en la carcasa con el saliente 15 periférico se encuentra a intervalos sobre un soporte 36 en el alojamiento 35 que se extiende radialmente hacia el interior del alojamiento 35. Esto permite que el depósito 10 de líquido se retire fácilmente del alojamiento 35 por motivos de limpieza. Puesto que sólo se proporciona soporte a intervalos, se proporcionan aberturas para aire ambiental cuando el paciente inhala, tal como se describe con más detalle a continuación.

Parcialmente identificable sólo en la figura 2 está el bloqueo rotatorio, que se implementa por medio del mango 27 por un lado y el alojamiento 35 por el otro. Sólo se muestran los salientes 62 y 63 de bloqueo en el alojamiento 35. Sin embargo, no hay requisitos especiales en lo que se refiere al diseño del bloqueo rotatorio en lo que respecta al dispositivo según la invención para la generación de la presión negativa en el depósito 10 de líquido.

Según una realización de la presente invención, el depósito 10 de líquido está configurado para tener un volumen Vrn de al menos 12 ml, preferiblemente al menos 16 ml y lo más preferido al menos 20 ml, de modo que cuando por ejemplo una cantidad de 8 ml de líquido que va a emitirse en forma de un aerosol está contenida (llenada o vertida) en el depósito 10 de líquido, se proporciona un colchón de aire de 8 ml. Es decir, la razón del volumen aumentado Vrn con respecto al volumen inicial de líquido Vl dentro del depósito 10 de líquido es de al menos 2,0 y la razón entre el volumen Va de un gas y el Vl del líquido es de al menos 1,0. Sin embargo, se ha demostrado que un depósito de líquido que tiene un volumen aumentado Vrn de alrededor de 15,5 ml es más eficiente, que un depósito de alrededor de 19,5 ml es incluso más eficiente y que un depósito de alrededor de 22,5 ml incluso mejora con respecto a tales depósitos. Es decir, se prefiere que la razón entre Vrn y Vl sea de al menos 2,0, más preferido al menos 2,4 y lo más preferido al menos 2,8, siendo la razón entre Va y Vl preferiblemente de al menos 1,0, más preferido al menos 1,4 y lo más preferido al menos 1,8. Es decir, el volumen del colchón de aire es preferiblemente de al menos 6 ml, más preferido al menos 11 ml y lo más preferido al menos 14 ml.

La razón del volumen aumentado Vrn con respecto al volumen inicial de líquido Vl es de al menos 2,0. En teoría, una ampliación ilimitada del volumen aumentado Vrn del depósito 10 de líquido dará como resultado un intervalo de presión negativa casi estable. Para hacer que una realización de la presente invención sea útil y práctica, el punto óptimo de la razón del volumen aumentado Vrn con respecto al volumen inicial de líquido Vl está dentro del intervalo entre 2,0 y 4,0 y es preferiblemente de entre 2,4 y 3,2. En las siguientes tablas se facilitan dos ejemplos de los intervalos de razón óptima (Vrn / Vl) para diferentes volúmenes iniciales de líquido Vl de entre 4 ml y 8 ml.

VL Vrn Razón(Vrn / Vl)

4 ml 8,0 -16 ,0 2,0 -4 ,0

5 ml 10,0 -20 ,0 2,0 -4 ,0

6 ml 12,0 -24 ,0 2,0 -4 ,0

8 ml 16,0 -32 ,0 2,0 -4 ,0

VL Vrn Razón(Vrn / VL)

4 ml 9,5 -12 ,8 2,4 -3 ,2

5 ml 12,0 -16 ,0 2,4 -3 ,2

6 ml 14,5 -19 ,2 2,4 -3 ,2

8 ml 19,5 -25 ,6 2,4 -3 ,2

Las siguientes figuras 3 a 6 muestran gráficos que representan datos experimentales que prueban los efectos y las ventajas de la presente invención.

En estos ejemplos, el generador de aerosol fue un dispositivo eFlow de investigación (casi convencional) de Pari Pharma GmbH, Alemania. El generador del dispositivo eFlow se ha modificado con respecto al volumen Vr del depósito de líquido. Un primer generador de aerosol tenía un volumen inicial del depósito de líquido Vri de 13 ml (A), un segundo de 17 ml (B), un tercero de 22 ml (C) y un cuarto de 20 ml (D). Es decir, el volumen aumentado Vrn del primero tenía 15,5 ml, el segundo 19,5 ml y el tercero 24,5 ml. Se había medido el tiempo necesario desde el arranque del generador de aerosol hasta la emisión completa, es decir, hasta la terminación del funcionamiento del generador. Además, se vertieron 8 ml del líquido en el depósito 10 de líquido. Tal como se muestra en la figura 3, un colchón de aire de 8 ml da como resultado un periodo de tiempo de generación de aerosol después de la emisión completa de 8 ml del líquido en el depósito de líquido de entre 16 y 14 minutos. Sin embargo, un colchón de aire de 12 ml ya disminuye el tiempo de generación de aerosol a un intervalo de entre 13 y aproximadamente 12 minutos. El colchón de aire de 17 ml disminuye adicionalmente el tiempo de generación de aerosol a una cantidad de entre 12 y 10.

Además, la primera (A) y la tercera (C) versión del generador de aerosol anterior se ha usado junto con 8 ml de líquido (es decir, amikacina liposómica). Además, se había generado una presión negativa inicial igual a o menor de 50 mbar dentro del depósito de líquido. Además, se había medido la presión negativa durante la generación de aerosol y se muestra a lo largo del tiempo de generación de aerosol en la figura 4. Es decir, la figura 4 muestra datos experimentales que comparan el intervalo de presión negativa durante el tiempo de generación de aerosol para (C) un depósito de líquido que tiene un volumen aumentado Vrn de 24,5 ml y (A) uno que tiene un volumen aumentado Vrn de 15,5 ml siendo la cantidad inicial de líquido Vl de 8 ml y siendo la presión negativa inicial de aproximadamente 50 mbar. Este gráfico muestra claramente que un colchón de aire más grande impide que la presión negativa aumente por encima de un valor crítico de 300 mbar. Además, se ha realizado un experimento con un dispositivo eFlow casi convencional de PARI Pharma GmbH y la eficiencia del generador de aerosol (proporcional a la tasa de salida de líquido o a la tasa de salida total) se ha medido dependiendo de diferentes presiones negativas. En el experimento se ha usado un líquido (es decir, amikacina liposómica) que tiene una viscosidad en el intervalo de 14,5 a 5,5 mPa x s con fuerzas de cizalladura de entre 1,1 y 7,4 Pa (tixótropo). Tal como se muestra en la figura 5, la eficiencia es óptima en un intervalo de presión negativa de entre 15 kPa y 30 kPa (de 150 mbar a 300 mbar). Tal como puede deducirse a partir de la figura 5, la eficiencia disminuye a una presión negativa por debajo de aproximadamente 15 kPa (150 mbar) y a una presión negativa por encima de 30 kPa (300 mbar) Además, se ha usado el mismo líquido que en la figura 5 en cuatro generadores de aerosol diferentes basándose en el dispositivo eFlow casi convencional, en el que el primero A) es un dispositivo eFlow modificado con un volumen aumentado Vrn del depósito de líquido de 19,5 ml y lleno con 8 ml del líquido. El líquido fue también el usado con respecto a la figura 5.

El segundo tenía un depósito con un volumen aumentado Vrn de 16 ml lleno con 8 ml del líquido mencionado, el tercero (C) tenía un volumen aumentado Vrn de 24,5 ml, lleno con 8 ml del líquido mencionado y el cuarto tenía un volumen aumentado Vrn del depósito de líquido de 22,5 ml lleno con 8 ml del líquido. La figura 6 representa datos experimentales de estos cuatro generadores de aerosol llenos con 8 ml de la sustancia y muestra el tiempo de generación de aerosol después de la emisión completa del líquido dentro del depósito de líquido en relación con la razón del volumen aumentado Vrn del depósito de líquido con respecto al volumen inicial de líquido Vl en el depósito de líquido antes del uso. Este gráfico indica claramente que con el dispositivo de generador de aerosol modificado (A) se requirió un tiempo de generación de aerosol de aproximadamente 16 minutos, mientras que el tiempo de generación de aerosol disminuye con una razón amentada entre el volumen aumentado Vrn y el volumen inicial de líquido y el tiempo de generación de aerosol podría reducirse en aproximadamente 4 minutos con la tercera versión del dispositivo (C) del generador de aerosol por debajo de los 12 minutos.

En vista de lo anterior, se ha demostrado que un colchón de aire mayor permite hacer funcionar el generador de aerosol durante más tiempo en un intervalo de presión negativa más eficiente, de modo que el tiempo de generación de aerosol total puede reducirse significativamente. Por tanto, pueden nebulizarse incluso cantidades mayores de líquido tales como 8 ml (emitidas en forma de aerosol) en un periodo de tiempo por debajo de los 12 minutos.

La presente invención de un generador de aerosol puede usarse para diferentes líquidos, por ejemplo para aplicaciones en los campos médico, farmacéutico, de diagnóstico y/o analítico (por ejemplo terapias de aerosol para humanos y veterinarias con fármacos, sustancias o compuestos activos) así como para agricultura, humidificación, fragancia, laca para el cabello, pirotecnia, agente de guerra, motor de combustión, dispositivos contra incendios, lubricación, adhesivo, filtración, enfriamiento, pintura, impresión, barnizado, procedimiento de revestimiento, tecnologías y sistemas. Algunos ejemplos adicionales están en el campo de aplicaciones de cultivo celular, polínicas, herbáceas, médicas, químicas, físicas, biológicas, meteorológicas, de pesticidas, de fungicidas, de biocidas, de tóxicos, medioambientales y de aerosoles de exposición.

Entre los compuestos activos que pueden ser útiles para servir para uno de los propósitos mencionados anteriormente y que pueden usarse junto con la presente invención se encuentran, por ejemplo, sustancias seleccionadas del grupo que consiste en compuestos antiinflamatorios, agentes antiinfecciosos, antisépticos, prostaglandinas, agonistas de receptores de endotelina, inhibidores de fosfodiesterasa, beta-2-simpaticomiméticos, descongestionantes, vasoconstrictores, anticolinérgicos, inmunomoduladores, mucolíticos, fármacos antialérgicos, antihistamínicos, agentes estabilizadores de mastocitos, agentes inhibidores del crecimiento tumoral, agentes de cicatrización de heridas, anestésicos locales, antioxidantes, oligonucleótidos, péptidos, proteínas, vacunas, vitaminas, extractos vegetales , fosarimidón, péptido intestinal vasoactivo, antagonistas del receptor de serotonina, y heparinas, glucocorticoides, fármacos antialérgicos, antioxidantes, vitaminas, antagonistas de leucotrieno, agentes antiinfecciosos, antibióticos, antifúngicos, antivirales, mucolíticos, descongestionantes, antisépticos, citostáticos, inmunomoduladores, vacunas, agentes de cicatrización de heridas, anestésicos locales, oligonucleótidos, péptidos, proteínas y extractos vegetales. Tal compuesto puede usarse en forma de una suspensión, una disolución, en forma de liposoma, etc.

Ejemplos de compuestos antiinflamatorios posiblemente útiles son glucocorticoides y agentes antiinflamatorios no esteroideos tales como betametasona, beclometasona, budesonida, ciclesonida, dexametasona, desoximetasona, acetónido de fluocinolona, fluocinonida, flunisolida, fluticasona, icometasona, rofleponida, acetónido de triamcinolona, fluocortin-butilo, hidrocortisona, 17-butirato de hidroxicortisona, prednicarbato, aceponato de 6-metilprednisolona, furoato de mometasona, sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS), elastano, prostaglandina, leucotrieno, antagonistas de bradicinina, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), tales como ibuprofeno incluyendo cualquier sal, éster, isómero, estereoisómero, diastereómero, epímero, solvato u otros hidratos, profármacos, derivados o cualquier otra forma química o física farmacéuticamente aceptable de compuestos activos que comprenden los restos activos respectivos.

Ejemplos de agentes antiinfecciosos, cuya clase o categoría terapéutica se entiende en el presente documento que comprende compuestos que son eficaces contra infecciones bacterianas, fúngicas y virales, es decir que engloban las clases de antimicrobianos, antibióticos, antifúngicos, antisépticos y antivirales, son

- penicilinas, incluyendo bencilpenicilinas (penicilina-G de sodio, clemizona-penicilina, benzatina-penicilina G), fenoxipenicilinas (penicilina V, propicilina), aminobencilpenicilinas (ampicilina, amoxicilina, bacampicilina), acilaminopenicilinas (azlocilina, mezlocilina, piperacilina, apalcilina), carboxipenicilinas (carbenicilina, ticarcilina, temocilina), isoxazolil-penicilinas (oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina) y amidin-penicilinas (mecilinam);

- cefalosporinas, incluyendo cefazolinas (cefazolina, cefazedona); cefuroximas (cerufoxima, cefamandol, cefotiam), cefoxitinas (cefoxitina, cefotetano, latamoxef, flomoxef), cefotaximas (cefotaxima, ceftriaxona, ceftizoxima, cefmenoxima), ceftazidimas (ceftazidima, cefpiroma, cefepima), cefalexinas (cefalexina, cefaclor, cefadroxilo, cefradina, loracarbef, cefprozilo), y cefiximas (cefixima, cefpodoxima-proxetilo, cefuroxima-axetilo, cefetamet-pivoxilo, cefotiam-hexetilo), loracarbef, cefepima, ácido clavulánico / amoxicilina, ceftobiprol;

- agentes sinérgicos, incluyendo inhibidores de beta-lactamasa, tales como ácido clavulánico, sulbactam y tazobactam;

- carbapenemos, incluyendo imipenem, cilastina, meropenem, doripenem, tebipenem, ertapenem, ritipenam y biapenem;

- monobactámicos, incluyendo aztreonam;

- aminoglucósidos, tales como apramicina, gentamicina, amikacina, isepamicina, arbekacina, tobramicina, netilmicina, espectinomicina, estreptomicina, capreomicina, neomicina, paromoicina y kanamicina;

- macrólidos, incluyendo eritromicina, claritromicina, roxitromicina, azitromicina, ditromicina, josamicina, espiramicina y telitromicina;

- inhibidores de girasa o fluroquinolonas, incluyendo ciprofloxacina, gatifloxacina, norfloxacina, ofloxacina, levofloxacina, perfloxacina, lomefloxacina, fleroxacina, garenoxacina, clinafloxacina, sitafloxacina, prulifloxacina, olamufloxacina, caderofloxacina, gemifloxacina, balofloxacina, trovafloxacina y moxifloxacina;

- tetraciclinas, incluyendo tetraciclina, oxitetraciclina, rolitetraciclina, minociclina, doxiciclina, tigeciclina y aminociclina;

- glicopéptidos, incluyendo vancomicina, teicoplanina, ristocetina, avoparcina, oritavancina, ramoplanina y péptido 4;

- polipéptidos, incluyendo plectasina, dalbavancina, daptomicina, oritavancina, ramoplanina, dalbavancina, telavancina, bacitracina, tirotricina, neomicina, kanamicina, mupirocina, paromomicina, polimixina B y colistina;

- sulfonamidas, incluyendo sulfadiazina, sulfametoxazol, sulfaleno, co-trimoxazol, co-trimetrol, co-trimoxazina y cotetraxazina;

- azoles, incluyendo clotrimazol, oxiconazol, miconazol, ketoconazol, itraconazol, fluconazol, metronidazol, tinidazol, bifonazol, ravuconazol, posaconazol, voriconazol y ornidazol y otros antifúngicos incluyendo flucitosina, griseofulvina, tonoftal, naftifina, terbinafina, amorolfina, ciclopiroxolamina, equinocandinas, tales como micafungina, caspofungina, anidulafungina;

- nitrofuranos, incluyendo nitrofurantoína y nitrofuranzona;

- polienos, incluyendo anfotericina B, natamicina, nistatina, flucitosina;

- otros antibióticos, incluyendo titromicina, lincomicina, clindamicina, oxazolindionas (linzezolidos), ranbezolid, estreptogramina A+B, pristinamicina A+B, virginiamicina A+B, dalfopristina/quinupristina (Synercid), cloranfenicol, etambutol, pirazinamida, terizidona, dapsona, protionamida, fosfomicina, ácido fucidínico, rifampicina, isoniazida, cicloserina, terizidona, ansamicina, lisostafina, iclaprim, mirocina B17, clerocidina, filgrastim y pentamidina;

- antivirales, incluyendo aciclovir, ganciclovir, birivudina, valaciclovir, zidovudina, didanosina, tiacitidina, estavudina, lamivudina, zalcitabina, ribavirina, nevirapirina, delaviridina, trifluridina, ritonavir, saquinavir, indinavir, foscarnet, amantadina, podofilotoxina, vidarabina, tromantadina e inhibidores de proteinasa, fármacos basados en ARNip; - antisépticos, incluyendo derivados de acridina, povidona yodada, benzoatos, rivanol, clorhexidina, compuestos de amonio cuaternario, cetrimidas, bifenilol, clorofeno y octenidina;

- componentes o extractos vegetales, tales como extractos vegetales de manzanilla, hamamelis, equinácea, caléndula, tomillo, papaína, pelargonio, pinos, aceites esenciales, mirtol, pineno, limoneno, cineol, timol, mentol, alcanfor, tanino, alfa-hederina, bisabolol, licopodina, vitaferol;

- compuestos de cicatrización de heridas, incluyendo dexpantenol, alantoína, vitaminas, ácido hialurónico, alfaantitripsina, sales/compuestos de cinc inorgánicos y orgánicos, sales de bismuto y selenio;

- interferones (alfa, beta, gamma), factores de necrosis tumoral, citocinas, interleucinas;

- inmunomoduladores, incluyendo metotrexato, azatioprina, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, rapamicina, mofetilo; micofenolato de mofetilo.

- citostáticos e inhibidores de metástasis;

- alquilantes, tales como nimustina, melfalán, carmustina, lomustina, ciclofosfosfamida, ifosfamida, trofosfamida, clorambucilo, busulfano, treosulfano, prednimustina, tiotepa;

- antimetabolitos, por ejemplo citarabina, fluorouracilo, metotrexato, mercaptopurina, tioguanina;

- alcaloides, tales como vinblastina, vincristina, vindesina;

- antibióticos, tales como alcarubicina, bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina, plicamicina;

- complejos de elementos de grupos de transición (por ejemplo Ti, Zr, V, Nb, Ta, Mo, W, Pt) tales como carboplatino, cisplatino y compuestos de metaloceno tales como dicloruro de titanoceno;

- amsacrina, dacarbazina, estramustina, etopósido, beraprost, hidroxicarbamida, mitoxantrona, procarbazina, temipósido;

- paclitaxel, Iressa, Zactima, inhibidores de la enzima poli-ADP-ribosa-polimerasa (PRAP), banoxantrona, gemcitabina, pemetrexed, bevacizumab, ranibizumab.

Ejemplos de mucolíticos posiblemente útiles son ADNasa, agonistas de P2Y2 (denufosol), fármacos que afectan a la penetración de cloro y sodio, tales como metanosulfonato de N-(3,5-diamino-6-cloropirazin-2-carbonil)-N'-{4-[4-(2,3-dihidroxipropoxi)-fenil]butil}guanidina (PARION 552-02), heparinoides, guaifenesina, acetilcisteína, carbocisteína, ambroxol, bromhexina, tiloxapol, lecitinas, mirtol y proteínas tensioactivas recombinantes.

Ejemplos de vasoconstrictores y descongestionantes posiblemente útiles que pueden ser útiles para reducir la inflamación de la mucosa son fenilefrina, nafazolina, tramazolina, tetrizolina, oximetazolina, fenoxazolina, xilometazolina, epinefrina, isoprenalina, hexoprenalina y efedrina.

Los ejemplos de agentes anestésicos locales posiblemente útiles incluyen benzocaína, tetracaína, procaína, lidocaína y bupivacaína.

Los ejemplos de agentes antialérgicos posiblemente útiles incluyen los glucocorticoides mencionados anteriormente, cromolina de sodio, nedocromilo, cetrizina, loratidina, montelukast, roflumilast, zileutón, omalizumab, heparinoides y otros antihistamínicos, incluyendo azelastina, cetirizina, desloratadina, ebastina, fexofenadina, levocetirizina, loratadina. Sin embargo, esta lista no es exhaustiva.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Generador de aerosol que tiene:

un depósito (10) de líquido que define en un estado sellado un volumen Vr que contiene un volumen inicial de líquido Vl;

una membrana (5) que tiene aberturas, estando el depósito (10) de líquido conectado a la membrana (5) para alimentar líquido a un lado de la membrana, pudiendo oscilar la membrana para transportar el líquido a través de las aberturas mediante lo cual se emite el líquido en forma de un aerosol en el otro lado de la membrana, y

un dispositivo (20) de generación de presión negativa que actúa conjuntamente con el depósito (10) de líquido para aumentar un volumen inicial Vri del depósito de líquido antes de hacerse oscilar la membrana (5) hasta el volumen Vr del depósito de líquido en el estado sellado, mediante lo cual se genera una presión negativa inicial en el depósito de líquido,

en el que el volumen Vr del depósito (10) de líquido antes de hacerse oscilar la membrana (5) contiene más de 5 ml de gas en un volumen inicial del líquido Vl de al menos 5 ml y

en el que la razón del volumen del depósito (10) de líquido Vr con respecto al volumen inicial Vl de líquido en el depósito (10) de líquido es de más de 2.

2. Generador de aerosol según la reivindicación 1, en el que el volumen inicial del líquido Vl es de al menos 6 ml, preferiblemente de al menos 8 ml.

3. Generador de aerosol según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el volumen Vr del depósito (10) de líquido contiene al menos 6 ml de gas, preferiblemente al menos 8 ml de gas.

4. Generador de aerosol según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el volumen del depósito (10) de líquido Vr se establece de modo que la presión negativa se mantenga en un intervalo de entre 5 kPa y 40 kPa, preferiblemente entre 10 kPa y 35 kPa, lo más preferido entre 10 kPa y 30 kPa (entre 50 mbar y 400 mbar, preferiblemente entre 100 mbar y 350 mbar y los más preferido entre 100 mbar y 300 mbar) tras la emisión completa del líquido dentro del depósito (10) de líquido mediante la membrana (5).

5. Generador de aerosol según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la presión negativa inicial antes de hacerse oscilar la membrana (5) se encuentra entre 5 kPa y 35 kPa, preferiblemente, entre 10 kPa y 20 kPa y lo más preferido entre 10 kPa y 15 kPa (entre 50 mbar y 350 mbar, preferiblemente entre 100 mbar y 200 mbar y lo más preferido entre 100 mbar y 150 mbar).

6. Generador de aerosol según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un elemento (16) de sellado dispuesto sobre una abertura del depósito (10) de líquido para sellar el depósito de líquido, comprendiendo el dispositivo de generación de presión negativa un elemento (21) deslizante conectado al elemento (16) de sellado, de tal manera que un movimiento del elemento (21) deslizante efectúa un movimiento de al menos una sección del elemento (16) de sellado, mediante lo cual el volumen inicial Vri del depósito (10) de líquido se aumenta hasta Vr para generar la presión negativa inicial.

7. Generador de aerosol según la reivindicación 6, que comprende además un elemento (26) rotatorio conectado al elemento (21) deslizante, de modo que la rotación del elemento rotatorio efectúa un movimiento sustancialmente lineal del elemento deslizante.

8. Generador de aerosol según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el depósito de líquido está formado por una ampolla que debe insertarse en un alojamiento del generador de aerosol y que debe abrirse por perforación para su conexión a un lado de la membrana.

9. Generador de aerosol según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el volumen Vr del depósito (10) de líquido contiene más de 11,5 ml de gas, preferiblemente más de 14,5 ml de gas y lo más preferible más de 16,5 ml de gas.

10. Generador de aerosol según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la razón del volumen del depósito (10) de líquido Vr con respecto al volumen inicial Vl de líquido en el depósito (10) de líquido es de más de 2,4 y lo más preferiblemente de al menos 2,8.

11. Generador de aerosol según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la viscosidad del líquido contenido por el depósito (10) de líquido es de al menos 1,5 mPa x s.

12. Generador de aerosol según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el depósito (10) de líquido comprende una marca de calibración que indica el volumen inicial Vl del líquido.