ES2898062T3

ES2898062T3 - Aparato para controlar un estímulo neuronal

Info

Publication number: ES2898062T3
Application number: ES18159680T
Authority: ES
Inventors: John Louis Parker; James Hamilton Wah; Dean Michael Karantonis; Milan Obradovic; Robert Bruce Gorman
Original assignee: Saluda Medical Pty Ltd
Current assignee: Saluda Medical Pty Ltd
Priority date: 2011-05-13
Filing date: 2012-05-11
Publication date: 2022-03-03
Anticipated expiration: 2032-05-11
Also published as: EP3925662B1; WO2012155188A1; CA2835448C; EP2707087A4; EP3357533A1; CN103842022A; DK3357533T3; AU2012255676B2; CA2835448A1; EP3925662A1; JP6243328B2; JP2014523261A; EP3357533B1; EP4159273A1; EP2707087B1; US9381356B2; US20140236257A1; EP2707087A1; AU2012255676A1; CN103842022B

Abstract

Dispositivo implantable (100) para aplicar un estímulo neuronal de forma controlable, comprendiendo el dispositivo: una pluralidad de electrodos (120) que incluyen uno o más electrodos de estímulo nominal (122) y uno o más electrodos de detección nominal (122); una fuente de estímulo para proporcionar un estímulo que se administrará desde el uno o más electrodos de estímulo 122) a una vía neuronal con el fin de dar lugar a un potencial de acción provocado en la vía neuronal; circuitos de medición para registrar una señal neuronal con un potencial de acción compuesto detectada en uno o más electrodos de detección (122); y una unidad de control (110) configurada para: controlar la aplicación de un estímulo neuronal definido por un conjunto de parámetros; medir a través de los circuitos de medición una respuesta neuronal con potencial de acción compuesto provocada por el estímulo; determinar a partir de la respuesta provocada medida una variable de retroalimentación (2004); comparar la variable de retroalimentación (2004) con un mapa terapéutico (2002; 2102; 2202; 2302; 2402), definiendo el mapa terapéutico (2002; 2102; 2202; 2302; 2402) una relación terapéutica de la variable de control con la variable de retroalimentación (2004); alterar uno o más de los parámetros de estímulo para efectuar el cambio requerido en la variable de control, y realizar reiteradamente la aplicación, medición, comparación y alteración, con el fin de mejorar la alineación de la variable de retroalimentación con el mapa terapéutico a lo largo del tiempo, caracterizado por que la variable de retroalimentación (2004) comprende una respuesta neuronal lenta que surge más de 2 ms después del estímulo.

Description

DESCRIPCIÓN

Aparato para controlar un estímulo neuronal

Sector de la técnica

[0001] La presente invención se refiere al control de una respuesta neuronal a un estímulo, y en particular se refiere a la medición de un potencial de acción compuesto mediante el uso de uno o más electrodos implantados proximales a la vía neuronal, con el fin de proporcionar retroalimentación para controlar los estímulos aplicados posteriormente.

Antecedentes de la invención

[0002] Hay una serie de situaciones en las que es deseable aplicar estímulos neuronales para dar lugar a un potencial de acción compuesto (CAP, por sus siglas en inglés). Por ejemplo, la neuromodulación se usa para tratar una variedad de trastornos que incluyen dolor crónico, enfermedad de Parkinson y migraña. Un sistema de neuromodulación aplica un impulso eléctrico al tejido con el fin de generar un efecto terapéutico. Cuando se usa para aliviar el dolor crónico, el impulso eléctrico se aplica a la columna posterior (CP) de la médula espinal. Este sistema comprende normalmente un generador de impulsos eléctricos implantado y una fuente de energía tal como una batería que puede recargarse mediante transferencia inductiva transcutánea. Una matriz de electrodos se conecta al generador de impulsos y se coloca en el espacio epidural dorsal por encima de la columna posterior. Un impulso eléctrico aplicado a la columna posterior mediante un electrodo provoca la despolarización de neuronas y la generación de potenciales de acción en propagación. Las fibras que se estimulan de esta manera inhiben la transmisión del dolor desde ese segmento de la médula espinal al cerebro. Para mantener los efectos de alivio del dolor, los estímulos se aplican de forma sustancialmente continua, por ejemplo a 100 Hz.

[0003] Si bien el efecto clínico de la estimulación de la médula espinal (EME) está bien establecido, no se llegan a comprender los mecanismos precisos implicados. La CP es el objetivo de la estimulación eléctrica, ya que contiene las fibras Ap aferentes de interés. Las fibras Ap intervienen en las sensaciones de tacto, vibración y presión de la piel, y son mecanorreceptores densamente mielinizados que responden a estímulos que no son nocivos. La opinión predominante es que la EME estimula solo un pequeño número de fibras Ap en la CP. Se cree que los mecanismos de alivio del dolor de la EME incluyen la actividad antidrómica provocada de las fibras de Ap que tienen un efecto inhibidor, y la actividad ortodrómica provocada de las fibras de Ap que desempeñan un papel en la supresión del dolor. También se cree que la EME incorpora fibras nerviosas de Ap principalmente en la CP, considerando que la propagación antidrómica de la respuesta provocada desde la CP en el asta dorsal conecta por sinapsis a neuronas de amplio rango dinámico de una manera inhibidora.

[0004] La neuromodulación también se puede utilizar para estimular fibras eferentes, por ejemplo, para inducir funciones motoras. En general, el estímulo eléctrico generado en un sistema de neuromodulación desencadena un potencial de acción neuronal que luego tiene un efecto inhibidor o excitador. Los efectos inhibidores se pueden utilizar para modular un proceso no deseado tal como la transmisión del dolor, o para causar un efecto deseado tal como la contracción de un músculo.

[0005] Los potenciales de acción generados entre un gran número de fibras se suman para formar un potencial de acción compuesto (CAP). El CAP es la suma de las respuestas de un gran número de potenciales de acción de una sola fibra. El CAP registrado es el resultado de un gran número de fibras diferentes en despolarización. La velocidad de propagación está determinada en gran medida por el diámetro de las fibras y para las fibras mielinizadas grandes, como las que se encuentran en la zona de entrada de la raíz dorsal (ZERD) y la columna posterior cercana, la velocidad puede ser superior a 60 ms-1. El CAP generado por la activación de un grupo de fibras similares se mide como un potencial de pico positivo P1, luego un pico negativo N1, seguido de un segundo pico positivo P2. Esto es causado por la región de activación que pasa por el electrodo de registro a medida que los potenciales de acción se propagan a lo largo de las fibras individuales. Una señal de CAP observada típicamente tendrá una amplitud máxima en el intervalo de microvoltios, mientras que un estímulo aplicado para provocar el CAP suele ser de varios voltios.

[0006] Para un funcionamiento eficaz y cómodo, es necesario mantener la amplitud de los estímulos o la carga suministrada por encima de un umbral de incorporación, por debajo del cual un estímulo no incorporará ninguna respuesta neuronal. También es necesario aplicar estímulos que estén por debajo de un umbral de bienestar, por encima del cual surgen percepciones molestas o dolorosas debido al aumento de la incorporación de fibras A5 que son fibras nerviosas sensoriales escasamente mielinizadas asociadas a dolor agudo, frío y sensación de presión. En casi todas las aplicaciones de neuromodulación, se desea una única clase de respuesta de las fibras, pero las formas de onda del estímulo empleadas pueden incorporar otras clases de fibras que causen efectos secundarios adversos, tales como la contracción muscular si se incorporan fibras motoras. La tarea de mantener la amplitud de estímulo apropiada se hace más difícil por la migración del electrodo y/o los cambios posturales del receptor del implante, cualquiera de los cuales puede alterar significativamente la incorporación neuronal que surge de un estímulo dado, dependiendo de si el estímulo se aplica antes o después del cambio en la posición del electrodo o la postura del usuario. Estos cambios posturales por sí solos pueden causar que un régimen de estímulos cómodo y eficaz se vuelva ineficaz o doloroso.

[0007] Un problema de control, que afecta a los sistemas de neuromodulación de todo tipo, es lograr la incorporación neuronal a un nivel suficiente requerido para el efecto terapéutico, pero con un gasto mínimo de energía. El consumo de energía del paradigma de estimulación tiene un efecto directo en los requisitos de la batería que a su vez afectan al tamaño físico y la vida útil del dispositivo. Para los sistemas recargables, un mayor consumo de energía se traduce en una carga más frecuente y, dado que las baterías solo permiten un número limitado de ciclos de carga, en última instancia, esto reduce la vida útil del dispositivo.

[0008] WO 03/043690A1 divulga métodos y dispositivos para optimizar automáticamente los parámetros de estímulo y/o la configuración de electrodos para proporcionar neuroestimulación a un paciente. En una forma de realización, un sistema incluye una matriz de electrodos que tiene un elemento de soporte implantable, configurado para implantarlo en un paciente, y una pluralidad de electrodos terapéuticos que lleva el elemento de soporte. El sistema también puede tener un sistema de pulsos acoplado funcionalmente a los electrodos terapéuticos para suministrar un estímulo a los electrodos terapéuticos, y un dispositivo sensor configurado para acoplarlo a una ubicación de detección del paciente. El dispositivo sensor genera señales de respuesta en respuesta al estímulo. El sistema también puede incluir un controlador acoplado funcionalmente al sistema de pulsos y al dispositivo sensor. El controlador incluye un medio operable por ordenador que genera señales de comando que definen el estímulo administrado por el sistema de pulsos, evalúa las señales de respuesta del dispositivo sensor y determina una configuración deseada para los electrodos terapéuticos y/o un estímulo deseado para administrar a los electrodos terapéuticos.

[0009] PARKER J.L. et al.: "Compound action potentials recorded in the human spinal cord during neurostimulation for pain relief", PAIN, vol. 153, n.°. 3, 2012, páginas 593-601, publicado después de la fecha de prioridad de la presente patente, divulga una respuesta provocada cambiante por los cambios de postura con corriente de estimulación constante.

[0010] Cualquier explicación de documentos, actos, materiales, dispositivos, artículos o similares incluida en la presente memoria descriptiva tiene el único propósito de proporcionar un contexto para la presente invención sin que con ello se admita que alguna o todas estas entidades formen parte de la base de la técnica anterior o constituyan conocimientos generales comunes en el sector de la técnica relevante para la presente invención tal como existía antes de la fecha de prioridad de cada reivindicación de esta solicitud.

[0011] A lo largo de esta memoria descriptiva, se entenderá que la palabra "comprende" o variaciones tales como "que comprende" o "comprendiendo" implican la inclusión de un elemento, un número entero o una etapa, o un grupo de elementos, números enteros o etapas indicados, pero no la exclusión de ningún otro elemento, número entero o etapa, o grupo de elementos, números enteros o etapas.

Explicación resumida de la invención

[0012] La presente invención proporciona un dispositivo implantable para aplicar, de forma controlable, un estímulo neuronal, comprendiendo el dispositivo:

una pluralidad de electrodos que incluyen uno o más electrodos de estímulo nominal y uno o más electrodos de detección nominal;

una fuente de estímulo para proporcionar un estímulo que se administrará desde el uno o más electrodos de estímulo a una vía neuronal con el fin de dar lugar a un potencial de acción provocado en la vía neuronal;

circuitos de medición para registrar una señal neuronal con un potencial de acción compuesto detectada en uno o más electrodos de detección; y

una unidad de control configurada para:

controlar la aplicación de un estímulo neuronal definido por un conjunto de parámetros;

medir a través de los circuitos de medición una respuesta neuronal con potencial de acción compuesto provocada por el estímulo;

determinar, a partir de la respuesta provocada medida, una variable de retroalimentación que comprende una respuesta neuronal lenta que surge más de 2 ms después del estímulo;

comparar la variable de retroalimentación con un mapa terapéutico, definiendo el mapa terapéutico una relación terapéutica de la variable de control con la variable de retroalimentación;

alterar uno o más de los parámetros de estímulo para efectuar el cambio requerido en la variable de control, y realizar reiteradamente la aplicación, medición, comparación y alteración, con el fin de mejorar la alineación de la variable de retroalimentación con el mapa terapéutico a lo largo del tiempo.

[0013] En formas de realización preferidas, el mapa terapéutico define la relación terapéutica de la variable de control con respecto a la variable de retroalimentación de una manera que es adaptativa en respuesta al cambio en la sensibilidad de incorporación y/o sensibilidad de medición, por ejemplo, como puede producirse por un cambio en la distancia d de matriz a nervio, una adaptación neuronal o enfermedad. Por ejemplo, cuando la variable de retroalimentación es un tipo de medida de la intensidad de respuesta provocada, y la variable de control es un tipo de intensidad de estímulo, la relación terapéutica representa preferentemente un locus o curva que define la medida de salida deseada de la intensidad de respuesta provocada para una intensidad de estímulo de entrada dada, definiéndose la medida de salida deseada de la intensidad de respuesta provocada de una manera que varíe con una intensidad de estímulo variable. El mapa terapéutico se ajusta preferentemente al receptor del implante concreto, y el locus o curva que refleja la relación terapéutica puede ser, por ejemplo, una curva continua, tal como una curva monotónica decreciente. Alternativamente, la relación terapéutica puede definir un locus escalonado mediante el cual se asocien bandas de intensidad de estímulo diferentes a distintas medidas deseadas de intensidad de respuesta provocada. Por ejemplo, la relación terapéutica puede definir un locus escalonado decreciente mediante el cual las bandas de mayor intensidad de estímulo se asocien a una menor medida deseada de la intensidad de respuesta provocada que las bandas de menor intensidad de estímulo. Para evitar un alto número de transiciones entre bandas adyacentes de intensidad de estímulo, se efectúa preferentemente una histéresis por medio de bandas de intensidad de estímulo parcialmente superpuestas.

[0014] El ajuste del mapa terapéutico a un individuo puede efectuarse mediante un proceso de ajuste clínico con el control de un médico. Alternativamente, el mapa terapéutico se puede definir parcial o totalmente de una manera automatizada en función de una o más de: entradas de control de usuario para una intensidad de estímulo preferida; determinaciones automatizadas de una distancia d de matriz de electrodos a nervio y/o estimaciones automatizadas de un umbral de estímulo y nivel de bienestar para una d dada.

[0015] La variable de retroalimentación podría ser cualquiera de: una amplitud; una energía; una potencia; una integral; una intensidad de señal; o una derivada, de cualquiera de: todo el potencial de acción compuesto provocado; y comprende la respuesta neuronal lenta que surge más de 2 ms después del estímulo, por ejemplo, en la ventana de medición de 2-6 ms después del estímulo; o de una versión filtrada de la respuesta. En algunas formas de realización, la variable de retroalimentación podría ser un promedio de cualquier variable determinada en varios ciclos de estímulo/medición. En algunas formas de realización, la variable de retroalimentación puede ser la intersección cero, o la pendiente, de una parte lineal de la respuesta de amplitud Ap a una corriente de estímulo variable. En algunas formas de realización, la variable de retroalimentación puede obtenerse a partir de más de una de las medidas anteriores.

[0016] La variable de control podría ser uno o más de la carga de estímulo total, la corriente de estímulo, la amplitud de pulso, la duración de fase, la duración de la interrupción entre fases, la forma de pulso, la tasa de repetición, la selección de electrodos y la combinación de electrodos.

[0017] Las formas de realización preferidas proporcionan una velocidad de cambio controlada, por lo que se limita una velocidad de cambio de la variable de control con el fin de evitar que el usuario perciba de forma inapropiada los cambios repentinos de fase. Algunas formas de realización proporcionan preferentemente velocidades de cambio diferenciales, por lo que una velocidad de cambio de la variable de control en respuesta a una condición de sobreestimulación detectada es más rápida que una velocidad de cambio de la variable de control en respuesta a una condición de subestimulación detectada. Dichas formas de realización reconocen que la sobreestimulación es, por lo general, significativamente más molesta para el usuario que la subestimulación, por lo que las condiciones de sobreestimulación que pueden surgir debido a cambios posturales deberían abordarse con mayor rapidez.

[0018] En formas de realización preferidas, los parámetros de estímulo se refinan de forma continua con el fin de controlar de forma adaptativa los estímulos en respuesta a los cambios posturales del usuario. En estas formas de realización, el espacio de búsqueda de parámetros se puede reevaluar de forma regular, por ejemplo, una vez por segundo. Alternativamente, el espacio de búsqueda de parámetros se puede reevaluar solo en respuesta a un detonante, tal como una señal de un acelerómetro que haya detectado el movimiento del paciente, evitando así el consumo excesivo de energía en la monitorización de la variable de retroalimentación en momentos en los que el paciente no se esté moviendo.

[0019] En algunas formas de realización de la invención, la variable de retroalimentación puede comprender una medida de la velocidad de conducción de las fibras nerviosas. En estas formas de realización, la velocidad de conducción de las fibras nerviosas medida se puede utilizar para determinar la selectividad de incorporación de una clase de fibra diana, para su comparación con una relación o intervalo de incorporación de clase de fibra deseada definida por la respuesta deseada. Por ejemplo, para la supresión del dolor, la respuesta deseada puede definirse como que requiere una alta selectividad de fibras Ap.

[0020] Además o como alternativa, la variable de retroalimentación puede comprender una medida de amplitud de respuesta neuronal. En estas formas de realización, el espacio de búsqueda de parámetros se puede explorar mediante la aplicación reiterada de estímulos y la medición de respuestas neuronales con el fin de identificar un umbral de "percepción" para la corriente de estímulo, por debajo del cual no surge ninguna respuesta provocada del estímulo. Además o como alternativa, estas formas de realización pueden explorar el espacio de búsqueda de parámetros con el fin de identificar un umbral "máximo" o de "bienestar" en un nivel de corriente por encima del cual una respuesta lenta comienza a surgir por primera vez, mediante la evaluación de la amplitud de respuesta neuronal en un momento en el que se espera que ocurra cualquier respuesta lenta, tal como alrededor de 3-4 ms después de la estimulación.

[0021] En las formas de realización en las que la variable de retroalimentación comprende una medida de amplitud de respuesta neuronal, la variable de control y los parámetros de estímulo se pueden refinar de forma continua con el fin de controlar adaptativamente los estímulos en respuesta a los cambios posturales del usuario con el fin de mantener la amplitud de respuesta provocada en un punto fijo por encima del umbral de percepción definido por el mapa terapéutico. Por lo tanto, estas formas de realización pueden permitir un nivel controlado de incorporación neuronal incluso durante los cambios posturales del usuario para ajustarse al mapa terapéutico, y también pueden ser ventajosas para evitar la desalineación de la parestesia inducida desde una ubicación preferida. Para alinear al máximo la parestesia inducida con una ubicación preferida, el mapa terapéutico puede incluir u obtenerse de un mapa corporal que establezca la ubicación de los efectos de los estímulos cuando se aplican mediante cada electrodo de una matriz de electrodos. El mapa corporal puede estar predefinido y basado en la retroalimentación del paciente a los estímulos de un ensayo clínico, o puede estar sujeto a revisión durante el uso continuo, por ejemplo, a través de la entrada del usuario con un control remoto del implante. Por lo tanto, el mapa de percepción corporal puede contribuir a la definición del mapa terapéutico.

[0022] En las formas de realización en las que la variable de retroalimentación comprende una medida de amplitud de respuesta neuronal, la variable de control y los parámetros de estímulo se pueden refinar de forma continua para mantener los estímulos a un nivel inferior al umbral, por ejemplo, como para un uso terapéutico no relacionado con la parestesia.

[0023] En algunas formas de realización, la variable de retroalimentación puede comprender medidas de variaciones de una amplitud de una respuesta neuronal rápida en respuesta a una corriente de estímulo variada. En estas formas de realización, se puede definir un umbral de nivel de bienestar con respecto a un punto de inflexión que marque el crecimiento desacelerado de la amplitud de respuesta rápida en respuesta al aumento de la corriente de estímulo. Estas formas de realización reconocen que la desaceleración en el crecimiento de la amplitud de respuesta rápida en respuesta al aumento de la corriente de estímulo generalmente refleja dónde comienza a descender la incorporación adicional y comienzan los efectos secundarios no deseados, tales como el inicio o el aumento de una respuesta neuronal lenta.

[0024] En algunas formas de realización, si la variable de retroalimentación comprende medidas de variaciones de una amplitud de una respuesta neuronal rápida en respuesta a una corriente de estímulo variada, el estímulo se puede mantener dentro de un intervalo lineal de la curva de incorporación neuronal frente a la corriente, y se puede estimar una distancia d de electrodo a fibra. Se puede obtener una estimación para d midiendo la amplitud (R ^{e ip i} , R ^{e 5 p i} ) de la respuesta neuronal medida en dos electrodos de detección separados (denominados e1 y e5) para un primer estímulo, y midiendo la amplitud (R ^{e ip 2} , R ^e5p2 ) de la respuesta neuronal en los dos electrodos de detección para el mismo estímulo después de un cambio en d. Esta forma de realización reconoce que, a pesar de un factor de gradación según una escala Ss debido al cambio en la sensibilidad de medición con d, estas mediciones permiten que el cambio en el factor de gradación según una escala de incorporación A ^s en respuesta a d se calcule como:

( ^{R e lp 2 lR e lp l} ) — ( ^Re5p2¡Re5pl ) ^{A s}

[0025] Además o como alternativa, la distancia d de electrodo a fibra puede estimarse en algunas realizaciones obteniendo mediciones de amplitud de respuesta neuronal en respuesta a, al menos, dos estímulos de diferente nivel de corriente para una d constante, estando los estímulos sustancialmente dentro de un intervalo lineal de la curva de incorporación neuronal frente a la corriente. Tomar una extrapolación lineal de las mediciones de amplitud con respecto al eje x (es decir, el punto de respuesta neuronal cero) proporciona una estimación del umbral de corriente de estímulo a partir de la cual se puede producir una estimación de d.

[0026] En las formas de realización que obtienen una estimación del electrodo a la distancia d de la fibra, esta estimación se puede utilizar para influir en la variable de control y los parámetros de estímulo y/o para la gradación adecuada según una escala de las respuestas neuronales medidas para compensar la sensibilidad de medición alterada, con el fin de mantener la incorporación neuronal constante o controlada definida por el mapa terapéutico.

[0027] En algunas formas de realización de la invención, la variable de retroalimentación puede comprender una medida de dispersión de la respuesta con respecto a la distancia desde el sitio de estímulo. En estas formas de realización, los cambios en la dispersión se pueden utilizar como indicación de cambios en la distancia d de electrodo a fibra, donde el aumento de la dispersión se correlaciona con el aumento de la distancia d de electrodo a fibra.

[0028] En algunas formas de realización de la invención, la variable de retroalimentación puede comprender una medida de las características espectrales de la respuesta provocada. En estas formas de realización, la distancia d de electrodo a fibra se puede determinar por referencia a las características espectrales, reconociendo que una función de transferencia de un potencial de acción a lo largo de una fibra nerviosa, y lateralmente a un electrodo de detección, depende de d. Por ejemplo, los cambios en d se pueden detectar y estimar seleccionando dos frecuencias diferentes que destaquen en el espectro del CAP y examinando la relación entre las dos frecuencias a lo largo del tiempo.

Breve descripción de los dibujos

[0029] A continuación se describirá un ejemplo de la invención con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:

La Figura 1 ilustra un dispositivo implantable adecuado para poner en práctica la presente invención;

la Figura 2 es un esquema de un pulso de estímulo bifásico con carga equilibrada típico;

la Figura 3 ilustra una selección de formas de pulso que pueden probarse para determinar la más eficiente en la producción de despolarización;

la Figura 4 ilustra un conjunto de parámetros de estímulo que se pueden controlar según la presente invención; la Figura 5 ilustra los potenciales de acción compuestos ovinos obtenidos de estímulos aplicados sucesivamente de amplitudes variables, con el fin de determinar los niveles de umbral y bienestar adecuados;

la Figura 6 representa gráficamente la amplitud del potencial de la médula espinal (SCP, por sus siglas en inglés) medido que surge de estímulos bifásicos de 120 ps de ancho, teniendo cada estímulo un nivel de corriente en el intervalo de 0-4,5 mA, medido en un sujeto humano en una postura en sedestación;

la Figura 7 ilustra los dos tipos de respuesta principales en un SCP provocado;

la Figura 8 ilustra respuestas provocadas ovinas medidas que demuestran respuestas rápidas y lentas, junto con un trazado de electromiograma (EMG) registrado a partir de un electrodo implantado en el músculo correspondiente; la Figura 9 es un diagrama esquemático que ilustra la medición de la amplitud pico a pico de la respuesta neuronal provocada;

la Figura 10 es un diagrama esquemático de la curva de crecimiento de la amplitud de respuesta neuronal con respecto a la corriente de estímulo;

la Figura 11 representa gráficamente la amplitud de las respuestas "rápida" y "lenta" en un sujeto humano mientras se realizan manipulaciones posturales,

la Figura 12 es un esquema de un controlador de retroalimentación para efectuar el control de estímulo en respuesta a la incorporación de neuronas;

la Figura 13 es un gráfico de una aproximación lineal de la curva de crecimiento de SCP (amplitud de respuesta provocada frente a corriente de estímulo), que indica la relación entre varios niveles de umbral;

las Figuras 14a y 14b representan en gráficos, respectivamente, las amplitudes de CAP N1-P2 provocado ascendente y descendente, cada una medida en cuatro electrodos de detección, registradas en ovejas con anchos de pulso bifásicos de 40us.

la Figura 15 ilustra las respectivas curvas de respuesta de amplitud de SCP para dos electrodos de detección que están separados a lo largo de la médula espinal, y que están a diferentes distancias de la médula espinal;

la Figura 16 ilustra curvas de respuesta de amplitud de SCP teóricas que corresponden a dos posturas diferentes del usuario, con el fin de ilustrar la determinación de la pendiente de SCP mediante un método de 2 puntos;

La Figura 17 ilustra tres curvas de respuesta de amplitud de SCP medidas a en un sujeto humano en tres posturas respectivas;

la Figura 18 es una representación idealizada de una curva de crecimiento de amplitud de SCP para ilustrar características destacadas;

la Figura 19 es un gráfico de varias curvas, donde cada curva refleja la amplitud de Ap medida para un barrido de amplitud de estímulo, mientras que un usuario se encuentra en una única postura, donde cada curva refleja una postura diferente del usuario;

la Figura 20 es un gráfico del mapa terapéutico de una forma de realización preferida, donde el mapa terapéutico define una relación escalonada de la respuesta medida de salida deseada con respecto a la intensidad de estímulo de entrada, con histéresis;

La Figura 21a ilustra un mapa terapéutico de una forma de realización alternativa, en el que la incorporación constante Rⁿse aproxima mediante amplitud de respuesta medida constante; y la Figura 21b ilustra los resultados de la puesta en práctica del mapa terapéutico de la Figura 21a;

La Figura 22 ilustra un mapa terapéutico generado de manera automatizada mediante interpolación lineal entre puntos de ajuste, donde cada punto de ajuste es un múltiplo de un estímulo umbral;

la Figura 23 ilustra un mapa terapéutico generado por una aproximación lineal de una terapia óptima y limitada a valores de estímulo bajos por la intensidad máxima permitida de respuesta provocada medida y limitada a valores de estímulo altos por una intensidad de estímulo máxima permitida;

Las Figuras 24a a 24d ilustran la obtención automatizada de un mapa terapéutico en respuesta a la entrada del usuario de la intensidad de estímulo preferida en diferentes momentos; y

las Figuras 25a y 25b ilustran una forma preferida de aplicar cambios en la intensidad del estímulo, con el fin de permitir la adaptación neuronal.

Descripción de las formas de realización preferidas

[0030] La Figura 1 ilustra un dispositivo implantable 100 adecuado para poner en práctica la presente invención. El dispositivo 100 comprende una unidad de control implantada 110 que controla la aplicación de estímulos neuronales y controla un proceso de medición para obtener una medición de una respuesta neuronal provocada por los estímulos de cada uno de una pluralidad de electrodos. La unidad de control 110 incluye una memoria de almacenamiento (u otro(s) dispositivo(s) de almacenamiento, no mostrado(s)) para almacenar una tabla de consulta que contiene datos que definen el mapa terapéutico. El dispositivo 100 comprende además una matriz de electrodos 120 que consiste en una matriz de tres por ocho electrodos 122, cada uno de los cuales se puede utilizar selectivamente como electrodo de estímulo o electrodo de detección, o ambos.

[0031] Las mediciones del CAP provocado en esta forma de realización se realizan mediante el uso de las técnicas de medición de respuestas neuronales establecidas en la solicitud de patente provisional australiana n.° 2011901817 a nombre de National ICT Australia Ltd titulada "Method and apparatus for measurement of neural response" de la que la presente solicitud reivindica prioridad.

[0032] Las mejoras en la eficiencia y la selectividad de incorporación son muy deseables. Se han utilizado dos tipos principales de formas de onda de estímulo para generar potenciales de acción de propagación: control de tensión y control de corriente. Los pulsos de control de corriente son normalmente bifásicos - la corriente se pasa de un electrodo a otro en el sistema, y luego se invierte. Un pulso de estímulo con carga equilibrada bifásico típico tiene una amplitud (A) y un ancho (t) con una interrupción entre fases 0, como se muestra en la Figura 2. Este pulso aplicado a la médula espinal produce una respuesta provocada. La intensidad de la respuesta provocada está relacionada con la incorporación neuronal, y la forma de la respuesta provocada está relacionada con la distribución de los tipos de fibra que se incorporan. Teniendo en cuenta los parámetros A, t, 0, es posible ajustar estos parámetros de manera sistemática para obtener una salida de respuesta provocada deseada.

[0033] La presente invención puede proporcionar además un ajuste parcial o completamente automatizado del dispositivo. La amplitud de la respuesta provocada proporciona una medida de la incorporación de las fibras que se estimulan. Cuanto mayor es el estímulo, mayor es la incorporación y mayor es la respuesta provocada. En la Figura 5 se muestra un gráfico de los potenciales de acción compuestos medidos en la columna vertebral de una oveja para una serie de amplitudes de estímulo. La altura del pico varía con la amplitud del estímulo aplicado de una manera uniforme (es decir, aumentando de forma monótona).

[0034] La Figura 6 representa gráficamente la amplitud del potencial de la médula espinal (SCP) medido que surge de estímulos bifásicos de 120 ps de ancho, teniendo cada estímulo un nivel de corriente en el intervalo de 0-4,5 mA, medido en un sujeto humano en una postura en sedestación. En alguna amplitud el paciente experimenta una sensación derivada del estímulo (a una corriente de 2,75 mA en la Figura 6). El umbral de percepción corresponde a la aparición de una respuesta provocada. Hay un número de factores que pueden influir en la amplitud de la respuesta generada por un conjunto fijo de parámetros de estimulación, como se describe con mayor detalle en otra parte de la presente memoria.

[0035] La respuesta provocada para las fibras de Ap se puede utilizar de varias maneras durante la implantación y la programación posterior del dispositivo. Estas incluyen:

1. Determinar la combinación óptima de electrodos para generar el efecto terapéutico deseado;

2. Seleccionar los parámetros de estímulo para generar el efecto terapéutico deseado;

3. Ajustar continuamente los parámetros de estímulo para eliminar las variaciones en la incorporación inducidas por el movimiento, o movimiento relativo de la médula espinal con respecto a la posición del electrodo; y

4. Minimizar los efectos secundarios de la estimulación

[0036] Muy a menudo durante la evaluación de la idoneidad del paciente para la estimulación de la médula espinal, se lleva a cabo un período de prueba durante el cual se implanta temporalmente un electrodo en el espacio epidural por encima de la médula espinal. Las medidas del CAP de la presente invención se pueden registrar durante esta implantación y pueden proporcionar un indicador diagnóstico suficiente de la respuesta neurofisiológica para garantizar que el cirujano realice un implante de todo el sistema.

[0037] La respuesta provocada registrada del espacio epidural en la médula espinal varía con la amplitud del estímulo y tiene dos componentes en amplitudes altas. Consiste en una respuesta inmediata (característica de corta duración de la respuesta de fibras con una alta velocidad de conducción), seguida de una respuesta con una escala de tiempo mucho más larga. La respuesta más corta es característica de la incorporación de fibras Ap en la columna posterior. La respuesta que ocurre en escalas de tiempo más largas implica respuestas neuronales del sistema motor, EMG, etc. Estas características de la señal se muestran en la Figura 7.

[0038] El procedimiento clínico normal para el ajuste de los parámetros de estimulación de la médula espinal implica el ajuste del ancho del pulso, la corriente y la frecuencia para inducir una parestesia en el sitio del dolor. Existe un límite superior a la intensidad de la estimulación, más allá del cual el paciente no aceptará más aumentos, denominado límite de dosificación. Para algunos pacientes este punto también corresponde al punto donde se presenta parestesia efectiva y hay un buen alivio del dolor, sin embargo para otros el efecto secundario de la estimulación es intolerable para el paciente. La sobreestimulación de las fibras Ap también es desagradable para el receptor y desafortunadamente resulta poco eficaz porque, aunque se obtiene una buena cobertura, el paciente no puede beneficiarse del tratamiento porque los efectos secundarios son demasiado graves.

[0039] Los tipos de fibras que responden en el límite de dosificación se han evaluado a partir de la información del paciente sobre las sensaciones inducidas. Los resultados seleccionados incluyen:

• El 56% de los pacientes indicó las sensaciones que son típicas de las respuestas de Ap.

• El 15% indicó sensaciones típicas de A8.

• El 6% indicó respuestas de fibras C.

• El 21% indicó sensaciones correspondientes a reflejos medulares.

[0040] Las fibras Ap son de gran diámetro (13-20 |jm) y mucho más grandes que las fibras AS (1-5 |jm) y las fibras C (0,2-1,5 jim). Las fibras C tienen la velocidad de conducción más lenta 0,5 a 2,0 m.s'1, mientras que las fibras AS tienen una velocidad de conducción de 3-30 m.s'1.

[0041] Teniendo en cuenta que la velocidad de propagación de las fibras AS incorporadas que ascienden a la médula espinal es de 15 m.s'1, y una distancia típica de una matriz de electrodos a la médula espinal es de 7 cm de largo, el retraso de propagación de un extremo de la matriz de electrodos al otro es de 4,6 ms.

[0042] La Figura 8 ilustra la respuesta provocada en una médula espinal de oveja, demostrando respuestas rápidas y lentas. El trazado 802 es un trazado de electromiograma (EMG) registrado a partir de un electrodo implantado en el músculo correspondiente. La actividad de Ap está presente en la ventana de tiempo de 0 a 1,5 ms. Por encima de un nivel de corriente de estimulación umbral, se observa una respuesta lenta de 2 ms después de la estimulación. La respuesta lenta es el resultado de la activación de otros elementos neuronales. La activación de las fibras AS produce la activación del arco del reflejo medular (reflejo nociceptivo) y puede causar contracciones musculares. La activación directa de las neuronas motoras también provocará respuestas motoras. La observación de las respuestas lentas en experimentos con animales fue acompañada por la observación de espasmos musculares, mientras que la observación de la respuesta lenta en humanos se observa solo a niveles de estimulación molestos. Por consiguiente, la invención utiliza la existencia de una respuesta lenta, como se muestra en la Figura 8, como la o una variable de retroalimentación, en relación con la cual el mapa terapéutico define que la variable de control debe estar a un nivel que no dé lugar a ninguna respuesta lenta, o cualquier respuesta lenta por encima de un umbral, para efectuar una terapia sin molestias.

[0043] Por lo tanto, la presente forma de realización reconoce que las mediciones de las respuestas provocadas, como las de la Figura 7, se pueden utilizar para determinar el intervalo dinámico permisible de estimulación que está disponible para el paciente, y además se puede utilizar para verificar que los estímulos en curso están proporcionando una terapia deseada. En esta forma de realización, la presencia de la respuesta lenta es detectada automáticamente por el dispositivo implantado, mediante la búsqueda de una respuesta provocada que tenga un pico de alrededor de 3 a 4 ms después del inicio de la estimulación. La respuesta lenta es un indicador de la incorporación de clases de fibras distintas de las fibras Ap diana y va acompañada de efectos secundarios no deseables. Por lo tanto, el intervalo dinámico disponible para el paciente se puede determinar mediante el uso del inicio de una respuesta lenta como una indicación de un límite superior para los ajustes de estimulación. La respuesta lenta puede ser provocada y medida durante el uso normal del dispositivo o bajo anestesia general, ajustando el nivel de estímulo hasta que la característica de respuesta lenta emerja en la respuesta neuronal medida, lo que indica que se ha alcanzado el umbral de bienestar. Este procedimiento se puede realizar en cada electrodo de la matriz, varias combinaciones de electrodos y en un número de posturas diferentes del paciente. Luego se puede establecer un nivel máximo de estimulación seguro en el controlador del paciente para cada electrodo.

[0044] Al proporcionar un método automatizado para controlar los estímulos aplicados a lo largo del tiempo, la presente forma de realización reconoce que la variable de control ideal es la cantidad de fibras incorporadas (Rⁿ). A una distancia d constante entre la matriz de electrodos y la médula, la amplitud de Ap medida es proporcional a la incorporación. Sin embargo, a medida que la distancia d entre el electrodo de detección y la médula espinal cambia, para una Rⁿconstante la amplitud de Ap medida varía y es inversamente proporcional al cuadrado de la distancia. Además, a medida que la distancia desde el electrodo de detección hasta la médula espinal cambia, la corriente de estimulación necesaria para activar una Rⁿdada es proporcional al cuadrado de la distancia. Por lo tanto, la presente forma de realización reconoce que, a menos que la sensibilidad del paciente sea pequeña, es poco probable que controlar la amplitud de Ap medida para que sea constante mantenga la incorporación constante Rⁿ. En cambio, cuando la matriz de electrodos está más cerca de la médula espinal, es normal que la amplitud de Ap medida se controle para que sea mayor con el fin de realizar la incorporación constante Rⁿ, y cuando la matriz de electrodos está más distal de la médula espinal, es normal que la amplitud de Ap sea menor para continuar realizando la incorporación constante Rⁿ.

[0045] La Figura 19 es un gráfico de varias curvas 1902, donde cada curva refleja un conjunto de mediciones de la amplitud de Ap medida para un barrido de amplitud de estímulo, mientras que un usuario se encuentra en una única postura, donde cada curva refleja una postura de usuario diferente. Un segundo conjunto de curvas 1904 proporciona un ejemplo de las curvas de mejora terapéutica constante para un usuario de muestra, una de las cuales es la curva preferida de mejora terapéutica que se desea aproximar mediante un mapa terapéutico adecuado. Si bien las curvas de mejora terapéutica constante 1904 en la Figura 19 son monótonamente decrecientes, se observa que el perfil de dichas curvas puede variar considerablemente entre usuarios y, por ejemplo, puede tener una pendiente positiva y/o puede no ser monótono. El mapa terapéutico se define de manera que refleje estas curvas para el receptor del implante concreto, y por lo tanto el ajuste del dispositivo incluye una determinación de la curva deseada de mejora terapéutica para el usuario en cuestión. Cabe señalar que en la Figura 19 las curvas de respuesta de amplitud Ap 1902 para las posturas en decúbito prono, postura intermedia y decúbito supino son datos de respuesta de amplitud Ap reales obtenidos de un sujeto humano, mientras que las otras curvas 1902 son datos sintetizados.

[0046] Para proporcionar un mapa terapéutico que se aproxime mejor a la curva de mejora terapéutica deseada, la forma de realización de la Figura 20 proporciona un mapa terapéutico 2002 que tiene un número de valores de variables de retroalimentación objetivo diferentes 2004, uno de los cuales se elige en cualquier momento dado en función del valor medio de la variable de control. Los parámetros que requieren selección son valores objetivo de retroalimentación, con un punto de transición de valor de la variable de control y una banda de histéresis; y un período de promediado de la variable de control para determinar la selección de objetivo de retroalimentación. En la Figura 20, la variable de retroalimentación es la amplitud Ap, y la variable de control es la corriente de estímulo de entrada media.

[0047] El mapa terapéutico 2002 se deriva obteniendo primero "puntos de bienestar" 2006, ajustando la corriente al nivel de bienestar del paciente para varias posturas diferentes. La amplitud de Ap que surge de ese punto de bienestar luego se mide y se define en el mapa terapéutico como una amplitud de Ap objetivo adecuada 2004. Se define una banda de intensidad de estímulo 2008 asociada a cada punto de bienestar 2006 a cada lado del punto de bienestar y cada banda 2008 es de un ancho que abarca parte o toda la distancia hasta el siguiente punto de bienestar. Se efectúa una banda de histéresis 2010 superponiendo las bandas 2008, de modo que el objetivo de retroalimentación 2004 no oscile rápidamente entre dos valores en momentos en los que la intensidad del estímulo esté cerca del borde de dos bandas 2008.

[0048] El método para controlar los estímulos, por ejemplo aplicado usando el dispositivo de la Figura 12, busca continuamente el error entre la amplitud de Ap medida real y el nivel objetivo actual 2004 como define el mapa terapéutico. La corriente de estímulo instantánea (es decir, la corriente de estímulo del pulso de estímulo inmediato) se ajusta en consecuencia, tal vez de manera moderada para efectuar una velocidad de cambio de estímulo deseada como se explica más adelante. En momentos en los que la corriente de estímulo pasada promediada de los últimos 100 ciclos de estímulo se desvía fuera de los márgenes de la histéresis de corriente de la banda 2008, el objetivo para 2004 se cambia al nivel correspondiente a la banda de intensidad de estímulo adyacente 2008. Por lo tanto, cuando el paciente se mueve, el valor de corriente de estímulo medio proporciona una indicación de su actividad/postura, y esto a su vez cambia el valor de retroalimentación objetivo 2004 hasta el punto en que el paciente experimente el máximo bienestar para esa actividad/postura dada.

[0049] Si bien la Figura 20 muestra una solución preferida, se pueden aplicar otros métodos de control en el dispositivo según la invención. Para usuarios con buena tolerancia, un mapa terapéutico plano puede proporcionar una aproximación suficientemente precisa de la curva deseada de mejora terapéutica. Este mapa se efectúa mediante un objetivo de amplitud Ap fijo para todos los niveles de estímulo hasta un nivel de estímulo máximo permitido. Este planteamiento se muestra en las Figuras 21a y b con el locus 2102 como mapa terapéutico. En relación con la curva óptima 2104, el mapa terapéutico plano 2102 conducirá a una subestimulación a pequeñas distancias de la médula espinal y una sobreestimulación a grandes distancias entre la matriz y el nervio.

[0050] La Figura 21b ilustra los resultados obtenidos cuando el mapa terapéutico de la Figura 21a se aplicó en un sujeto ovino. El gráfico superior en la Figura 21b es la amplitud de Ap que, durante el período de retroalimentación funcional 2112 se utilizó como la variable de retroalimentación. El gráfico inferior muestra la corriente de estimulación que se generó durante un periodo de retroalimentación 2112 y luego durante un periodo de no retroalimentación 2114. En particular, en los momentos 2116 y 2118, la cabeza de la oveja se movió, lo que provocó que el circuito de retroalimentación realizara variaciones sustanciales en la corriente de estímulo aplicada, con el fin de mantener la amplitud de Ap objetivo. Durante estos períodos no se produjo ninguna desviación significativa de la amplitud de Ap lejos del valor objetivo, lo que revela la eficacia del método de la presente forma de realización para mantener la amplitud de respuesta provocada constante incluso durante los cambios posturales. Después del periodo 2112, se desactivó el control de retroalimentación y entonces se aplicó un estímulo constante. Como se puede observar, en el periodo posterior a la retroalimentación, el estímulo constante provoca una amplitud de Ap que varía significativamente con el movimiento en 2120.

[0051] En otra forma de realización más, el mapa terapéutico se deriva del valor de corriente umbral en cada postura, como se muestra en la Figura 22. Según este planteamiento, para una postura dada, la amplitud de Ap se mide en respuesta a 2 estímulos de intensidad diferente que se encuentran en el intervalo lineal de la curva de respuesta de amplitud de Ap, como se describe en otra parte de la presente memoria con referencia a las Figuras 13, 15, 16, 17 y 18. La corriente umbral I^t(mostrada en 2212 en la Figura 22) para esta postura se multiplica por una constante predeterminada K para obtener un punto 2214 en esa curva de respuesta de amplitud de Ap particular que se introduce en el mapa terapéutico 2202. Cuando el usuario cambia de postura, ya sea cuando se lo pide un médico o mediante un software de adaptación, o simplemente por su propia voluntad en momentos posteriores, se determinan otros puntos en el mapa terapéutico 2202 de la misma manera con referencia a la corriente umbral respectiva. En esta forma de realización, el mapa terapéutico se completa mediante una interpolación lineal por partes entre los puntos 2214, sin embargo, el mapa terapéutico podría ser alternativamente una solución lineal de mejor ajuste o una curva igualada obtenida de los puntos de ajuste 2214, o una respuesta escalonada con histéresis del tipo que se muestra en la Figura 20.

[0052] Para describir con mayor detalle la generación de cada punto en la Figura 22, se hace referencia a la Figura 13, que es un gráfico de la curva de crecimiento del SCP (amplitud de Ap frente a corriente de estímulo), que indica la relación entre varios niveles umbral: Tf, el umbral de respuesta rápida; Ts, el umbral de respuesta lenta; y Tt, el umbral de respuesta terapéutica. Para el control de retroalimentación automatizado, el nivel de estímulo terapéutico se establece inicialmente en algún punto entre Tf y Ts. Para el ajuste inicial se determina una relación inicial Ri que sitúa Tt entre Tf y Ts.

T t - T f = Ri

T f -T s

[0053] Luego para cualquier estímulo posterior

[0054] El estímulo que se utiliza para indagar la presencia o ausencia de respuesta lenta se emite a una frecuencia que no es molesta para el receptor. La respuesta rápida (< 2 ms) registrada se debe a la activación de las fibras de Ap en la médula espinal, y la respuesta lenta observada acompaña a la estimulación no deseada, incómoda o indeseada (por ejemplo, activación de la fibra muscular). Por lo tanto, el nivel de estímulo debe establecerse idealmente entre el valor umbral de respuesta rápida (Tf en la Figura 13) y el valor en el que se provoca una respuesta no deseada.

[0055] La Figura 23 ilustra otra forma de realización en la que el mapa terapéutico 2302 está configurado para aproximarse a la curva deseada 2304 mediante el uso de una relación lineal: Ap = m*I b, limitado por un nivel máximo de Ap para corrientes pequeñas y también limitado por una corriente de estímulo máxima. El coeficiente m es negativo en esta forma de realización. En esta forma de realización, al usuario se le da un control continuo sobre la intensidad de estímulo (b) y la sensibilidad de la postura (m).

[0056] Una vez más, mientras que el mapa 2302 es solo una estimación de la relación deseada real 2304, el error puede estar dentro de los límites de percepción del paciente y también dentro de los límites de la medición fiable de Ap.

[0057] Las Figuras 24a a 24d ilustran otra forma de realización, en la que se desarrolla un mapa terapéutico en respuesta a la entrada del usuario. El dispositivo se configura inicialmente con un mapa terapéutico plano del tipo que se muestra en la Figura 21a. Sin embargo, cuando el usuario comienza a usar el dispositivo, la configuración preferida del usuario para cada postura es monitorizada por el dispositivo de manera automatizada. Para la obtención del mapa terapéutico no es necesario saber cuál es la postura real del usuario. Más bien, cuando el usuario elige introducir un cambio en la amplitud de estímulo (generalmente, en respuesta a un cambio en la postura), el controlador obtiene otro punto en el mapa terapéutico de esa entrada del usuario. El controlador observa la corriente de estímulo preferida establecida por el usuario y observa la amplitud de Ap provocada medida resultante de esta, como se muestra en la Figura 24a. Para asegurar que la entrada del usuario sea fiable, el sistema permite que el tiempo de respuesta de Ap se adapte después de que el paciente ajuste la corriente para garantizar que el paciente esté satisfecho con la nueva configuración. Si el usuario cambia rápidamente la configuración, se considera no preferida y se descarta; si no, el nuevo punto de ajuste se considera deseable y se incorpora en el mapa terapéutico. La próxima vez que el usuario cambie de postura e introduzca una nueva configuración preferida, el mapa terapéutico se puede actualizar con un nuevo punto de ajuste observando la nueva corriente de estímulo preferida establecida por el usuario y observando la amplitud de Ap provocada medida resultante de esta, como se muestra en la Figura 24b. Este proceso continúa como se muestra en las Figuras 24c y 24d, de modo que el mapa terapéutico se define progresivamente simplemente por el sistema observando qué configuraciones impone el usuario en diferentes momentos, como se muestra en las Figuras 24a-d. Una vez definidos los puntos de ajuste a partir de la entrada del paciente, el mapa terapéutico se completa mediante interpolación lineal entre estos puntos, y aplicando una amplitud de Ap máxima a corrientes de estímulo bajas, e imponiendo un valor máximo de corriente de estímulo. Los puntos definidos por el paciente en el mapa terapéutico 2402 se pueden definir en la clínica, manualmente por el usuario en casa siguiendo una secuencia de programación de ajuste, o incluso automáticamente sin que el usuario necesite hacer nada más que ajustar la intensidad del estímulo siempre que sienta la necesidad de hacerlo. La necesidad de que el usuario ajuste manualmente la intensidad del estímulo debe reducirse significativamente una vez que el mapa terapéutico se defina adecuadamente a partir de las entradas iniciales del paciente.

[0058] Los receptores de estimuladores de la médula espinal a menudo indican efectos secundarios del uso de sus sistemas relacionados con el movimiento. Si se mueven de tal manera que su electrodo implantado se acerque a su médula espinal, experimentarán un aumento en la intensidad del estímulo. Del mismo modo, si el electrodo se aleja de su médula espinal, experimentarán una disminución en la intensidad del estímulo. Las sobreestimulaciones pueden ser extremadamente molestas y potencialmente peligrosas para el usuario. La subestimulación durante un período prolongado puede dar lugar a la reaparición del dolor crónico subyacente del usuario, pero generalmente es menos grave que la sobreestimulación. Como tal, hay una diferencia en la gravedad y el intervalo de tiempo de los efectos secundarios dependiendo de si el sistema es subestimulante o sobreestimulante. Por lo tanto, en formas de realización preferidas, se utiliza el circuito de control de modo que el estímulo se ajuste constantemente para adaptarse a dichos efectos secundarios, pero de una manera diferente dependiendo de si la retroalimentación está actuando para aumentar o disminuir la intensidad del estímulo.

[0059] En esta forma de realización, esto se efectúa usando ganancias diferenciales y velocidades de cambio. Para la ganancia diferencial, la ganancia de retroalimentación, que es la relación entre el error de la variable de retroalimentación (FBVE, por sus siglas en inglés) de su valor objetivo y el cambio de la variable de control resultante, se establece en un valor diferente para los FBVE positivos o negativos. Para los límites de velocidad de cambio diferencial, el cambio máximo en la variable de control permisible también se establece en dos valores diferentes, dependiendo de si el FBVE es positivo o negativo.

[0060] Se observa que el efecto de la "adaptación" neuronal en respuesta a un estímulo dado puede hacer que un nivel de incorporación inicial 2504 disminuya en los segundos e incluso minutos después de aplicar por primera vez el cambio en el estímulo 2502, como se muestra en la Figura 25a. Por consiguiente, en formas de realización preferidas, cuando el circuito de retroalimentación indica un cambio requerido en el nivel de incorporación, se adapta un cambio en los parámetros de estímulo preferentemente como se muestra en 2512 en la Figura 25b durante el segundo y minutos después de que el cambio se aplique de manera que compense la adaptación, para producir un cambio más gradual en la amplitud de Ap 2514. De hecho, dicho perfil de estímulo se puede ver en la región de 40-60 segundos en el gráfico inferior de la Figura 21b.

[0061] Las formas de realización de la presente invención pueden dar, además, una estimación de la incorporación neuronal constante. El potencial de acción compuesto provocado eléctricamente es una medida del nivel de excitación del tejido nervioso que se excita. El ECAP es el resultado de la suma de los potenciales de acción de una sola fibra de un gran número de fibras. La magnitud del ECAP depende del número de fibras y su distancia del electrodo de detección. Las fibras que están lejos del electrodo de detección contribuirán menos al ECAP debido a la fuerza del acoplamiento entre el electrodo de detección y la fibra.

[0062] La neuromodulación se utiliza para describir la estimulación eléctrica del tejido con el fin de producir un efecto terapéutico, pasando una corriente a través del tejido y generando potenciales de acción para producir el resultado terapéutico. El número y la intensidad de los potenciales de acción en respuesta a la corriente no siempre son proporcionales a la corriente y dependen de una serie de factores:

• El periodo refractario de las neuronas en el nervio

• La temperatura

• La distancia desde el electrodo hasta el nervio

[0063] Puede haber grandes cambios en el nivel de incorporación con cambios en la separación entre el electrodo y el tejido; de hecho, tales cambios pueden tomar parámetros de estimulación desde por debajo del umbral hasta por encima del alcance de mejora terapéutica. Esto suele ser frecuente en los estimuladores de la médula espinal en los que se implanta un electrodo en el espacio epidural y el objetivo de estimulación está cerca del asta dorsal de la médula espinal. La separación entre el electrodo y el tejido objetivo varía con los cambios en la postura. Para abordarlo, las formas de realización de la presente invención pueden medir la fuerza de la respuesta provocada y utilizarla como el punto de retroalimentación para el control de los niveles de estímulo. El potencial de ECAP medido es proporcional al nivel de incorporación neuronal y un factor de gradación según una escala relacionado con la separación (y las propiedades del tejido intermedio) del electrodo de detección de los elementos neuronales. Para generar un valor objetivo con el fin de realizar el control de retroalimentación, se debe eliminar la variación de la señal debido a la separación del electrodo.

[0064] La presente invención presenta dispositivos que aplican una serie de métodos mediante los cuales extraer el nivel de incorporación del tejido subyacente, independientemente de la separación del electrodo de detección. La respuesta provocada registrada para las fibras de Ap de la médula espinal se ilustra en la Figura 6. La amplitud de la respuesta puede caracterizarse por el pico P2 -N1, el pico N1 solo o por el pico P2 solo.

[0065] Una primera forma de realización para estimar la incorporación en presencia de una distancia d variable desde el electrodo hasta la fibra se basa en amplitudes relativas encontradas en mediciones en dos electrodos. La amplitud de la respuesta provocada varía con la carga aplicada y la respuesta se puede medir en un número de electrodos diferentes distantes del electrodo donde se aplica el estímulo. Las respuestas medidas en la médula espinal ovina se muestran en la Figura 8, para respuestas en la dirección ascendente (es decir, para electrodos colocados lejos del electrodo de estimulación a lo largo de la línea media de la médula espinal). La Figura 14a muestra la variación en la amplitud del SCP provocado con corriente de estímulo variable, en cuatro electrodos separados en la dirección ascendente, mientras que la Figura 14b muestra el equivalente en la dirección descendente. En particular, la Figura 14 muestra amplitudes N1-P2 del CAP provocado ascendentes y descendentes, registradas en ovejas en respuesta a anchos de pulso de estímulo bifásicos de 40 ps.

[0066] La amplitud de las respuestas para electrodos que están más distantes del sitio de estímulo no aumenta tan marcadamente con la corriente de estímulo como los electrodos más cercanos al sitio de estímulo. Los electrodos distantes miden la propagación del potencial de acción ascendente (o descendente) de la médula espinal y no están sujetos a ningún fenómeno de incorporación localizada. A un nivel de estímulo dado por encima de un valor crítico A^{s a t}, el número de fibras cercanas al electrodo de detección que se puede registrar se incorpora y el aumento de la estimulación ya no causa un aumento en la amplitud de la respuesta.

[0067] Las diferentes sensibilidades de las diferentes regiones de medición se pueden utilizar para estimar el valor objetivo para el control del circuito de retroalimentación. Considérense las respuestas en dos posiciones diferentes del electrodo en relación con el tejido estimulado, en este caso la médula espinal. Se ilustra la curva de respuesta de amplitud en la posición 1 indicada como p1 en la Figura 15 para el electrodo 1 y el electrodo 5 (subíndices e l y e5). Para una posición alternativa p2, las respuestas se gradúan según una escala por el efecto del cambio en la distancia desde el electrodo. Se incorpora menos tejido y se mide menos respuesta provocada. La respuesta de amplitud de los electrodos distantes apenas depende de un valor por encima de un nivel de saturación Ssaí de estimulación en los cambios en la amplitud del estímulo. Es decir, Ssaí es una amplitud que es abordada asintóticamente por la respuesta como la entienden los electrodos distantes del estímulo.

[0068] Si se considera una respuesta completamente plana por encima de Ssat, entonces el factor de gradación según una escala debido al cambio de distancia para este electrodo es simplemente las relaciones de las respuestas en las separaciones grandes del electrodo (Ecuación 1).

R eip 2 (S s A s ) R e ip i Ecuación 1

[0069] La respuesta medida se gradúa según una escala por un factor Ss que se relaciona con el cambio en la sensibilidad de medición, y por un factor As que se relaciona con el cambio en la amplitud debido al cambio en el nivel de incorporación. Para el caso en que la amplitud en un electrodo distante apenas depende de la corriente de estimulación, entonces:

Ecuación 2

y entonces

( ^{R e lp A R e lp l} ) -( ^Re5p2/Re5pl ) ^{A s} Ecuac¡ón ³

Por lo tanto, el conocimiento de A ^s permite estimar la incorporación neuronal real a partir de la respuesta medida, incluso en presencia de diferentes distancias d del electrodo a la fibra.

[0070] Una segunda forma de realización para estimar la incorporación neuronal en presencia de una distancia d variable desde el electrodo hasta la fibra se basa en un método de dos puntos. La respuesta provocada medida en un electrodo tiene una dependencia casi lineal de la corriente aplicada, en la región funcional entre el umbral y la saturación y para un ancho de pulso de estimulación dado. La respuesta cambia (independientemente del ancho del pulso) con la carga aplicada. Si consideramos dos curvas de respuesta en dos posturas diferentes P1 y P2, entonces tendrán diferente amplitud y punto de saturación, que dependerá de la separación del electrodo del tejido en cada postura respectiva.

[0071] Para una actividad eléctrica fija en la médula espinal, el efecto de alejar el electrodo de detección será graduar según una escala la curva de respuesta por el factor que se relaciona con la separación. Sin embargo, la actividad eléctrica cambia porque en este caso el electrodo de detección y el electrodo de estimulación se mueven con respecto a la médula espinal. El alejamiento del electrodo de estimulación de la médula espinal tiene el efecto de reducir la actividad eléctrica inducida resultante en la médula espinal debido a una reducción en la fuerza del campo y esto tiene el efecto de cambiar el umbral. La Figura 16 muestra curvas de respuesta de la amplitud del SCP para dos posturas diferentes, lo que indica la determinación de la pendiente mediante un método de 2 puntos. La pendiente y los umbrales de las respuestas lineales se pueden determinar simplemente a partir de la medición de las respuestas en dos niveles de corriente (estimulación) diferentes en la parte lineal de la curva de crecimiento de amplitud respectiva. Se pueden emplear más niveles de estimulación para generar estimaciones más precisas de la pendiente y la respuesta. Para las dos posturas diferentes P1 y P2 reflejadas en la Figura 16, la respuesta se mide para dos intensidades de estímulo diferentes S1 y S2, que generan cuatro respuestas diferentes.

[0072] La ecuación de la recta respectiva es simplemente:

Ecuación 4

para P1, y

r - R^P¿ + {{Rslp²- Rs2p2) / (Si - S² )) * (s ~ S2) Ecuac¡ón 5

para P2.

[0073] La intensidad de incorporación no está relacionada directamente con la respuesta registrada, debido a la influencia del desplazamiento sobre el electrodo de detección. Sin embargo, la intersección de la recta de la ecuación 4 o 5 con el eje x se aproxima al umbral, es decir, el estímulo mínimo en el que surge una respuesta neuronal. El umbral se puede utilizar entonces para establecer la variable del circuito de control de los parámetros de estímulo para responder a la d cambiante.

Tpi = Rs2pi - ((Rsipi - R ^s2Pⁱ) t (Si - S 2)) * S² Ecuac¡ón Q

[0074] El umbral modifica la escala con la influencia del cambio en el campo eléctrico como resultado del desplazamiento. Con el fin de lograr un nivel constante de incorporación, la estimación del umbral determinada de esta manera se puede utilizar para determinar la señal de respuesta objetivo para el circuito de control.

[0075] La Figura 17 muestra datos ilustrativos recogidos de un sujeto humano en tres posturas diferentes: acostado en decúbito prono, acostado en decúbito supino y reclinado. La amplitud pico a pico se representa gráficamente frente a la corriente de estimulación. Los valores umbral calculados a partir de ajustes lineales a la línea recta del tipo establecido en las ecuaciones 4 y 5 se pueden utilizar para estimar el estímulo requerido para lograr el mismo nivel de incorporación neuronal, independientemente de la posición del electrodo. Como se puede ver en la Figura 17, la técnica de esta forma de realización de la invención proporciona una gran diferenciación entre las posturas del usuario, lo que permite el control de retroalimentación automatizado del cambio de postura. Además, la Figura 17 revela que si el estímulo se ajustara para dar la misma amplitud de la medición de la respuesta provocada, el valor del estímulo sería erróneo en un 20% en los dos extremos de la postura.

[0076] La intensidad de estímulo graduada según una escala por el valor umbral corresponde a una percepción psicofísica de la parestesia. Para el individuo cuyos datos se muestran en la Figura 17, el umbral correspondió a la sensación en la pierna izquierda. El umbral se midió mediante el ajuste de la intensidad del estímulo y pidiendo al paciente que describiera la ubicación y la intensidad de la sensación. Esta tarea se realizó en tres posturas diferentes, con el paciente sentado, de espaldas y acostado boca abajo, representado en las tres filas de la Tabla 1. La primera sensación experimentada fue en la pierna izquierda, y los umbrales calculados a partir de los ajustes lineales a las rectas según las ecuaciones 4 y 5 se corresponden perfectamente con los umbrales medidos. A medida que aumentaba la intensidad del estímulo, aumentaba el alcance de cobertura, cubriendo ambas piernas. El nivel de estímulo requerido para alcanzar este umbral psicofísico es distinto en todas las posturas diferentes. La corriente de estimulación necesaria para producir una respuesta psicofísica idéntica independientemente de la postura se puede calcular a partir del valor umbral (para esa postura en ese momento), multiplicado por un factor de gradación según una escala determinado a partir de la medición en otra postura diferente.

Tabla 1:

[0077] Por lo tanto, el potencial de acción compuesto activado eléctricamente se puede utilizar para predecir el nivel de estimulación requerido para lograr una percepción psicofísica constante.

[0078] Otra forma de realización para estimar la incorporación neuronal incluso en presencia de una distancia d variable desde el electrodo hasta la fibra se basa en la posición del pico dentro de la respuesta neuronal medida. La incorporación de una fibra nerviosa en un campo eléctrico es un evento probabilístico. El aumento de la intensidad del campo eléctrico aumenta la probabilidad de activación. Cuanto mayor sea la intensidad del campo, más probable será que un nervio se active y la activación de esos nervios se sincronizará cada vez más. El resultado de la sincronización es una agudización del pico y el desplazamiento del pico más cerca hacia el tiempo de estímulo. El pico registrado tendrá un intervalo más corto desde el inicio del estímulo hasta la altura del pico para intensidades de estimulación más altas. Por lo tanto, la posición del pico presenta una característica de señal que puede analizarse para evaluar la incorporación real.

[0079] Otra forma de realización para estimar la incorporación neuronal incluso en presencia de una distancia d variable desde el electrodo hasta la fibra se basa en las características espectrales de la respuesta neuronal medida. A medida que cambia la distancia d, la forma de la función de transimpedancia de fibra a electrodo cambia, como se puede entender con referencia al modelo en forma de cable de un axón mielinizado, para el modelado convolucional. Un axón mielinizado consiste en un tubo formado por una membrana axonal activa, envuelta en una capa de mielina aislante. Esta vaina de mielina se interrumpe a intervalos regulares, exponiendo la membrana al medio externo. Estos espacios, los nódulos de Ranvier, ocurren a intervalos de aproximadamente 100 veces el diámetro del axón, a través de muchos tipos de nervios mielinizados. Esta estructura física permite el análisis con un modelo de cable discreto; se considera que el interior del axón es un conductor homogéneo, mientras que la dinámica del canal iónico de la membrana se puede modelar como una conductancia no lineal variable en el tiempo a través de la membrana en los nódulos de Ranvier

[0080] El cambio en la forma de la función de transimpedancia de fibra a electrodo en respuesta a un cambio en d tiene el efecto de borrar el SCP en el tiempo con una mayor distancia, lo que también reduce su amplitud de pico a pico. Este cambio de tiempo-dominio se puede medir independientemente de la amplitud, para obtener una estimación directa de la variación de la distancia.

[0081] El potencial de acción de propagación en una sola fibra está relacionado con una corriente de acción correspondiente a través de la membrana celular de la fibra. Una vez iniciado el PA en la fibra, el cambio en el potencial en un punto de la fibra hace que los canales iónicos en la membrana cercana se abran y cierren, lo que permite el flujo de una corriente que entonces cambia el potencial más adelante. De esta manera, la corriente/el potencial de acción se propagan continuamente a lo largo de fibras no mielinizadas (tales como las fibras C), y salta de nódulo en nódulo a lo largo de fibras mielinizadas (tales como las fibras Ap y A8). Los potenciales de acción que se propagan a lo largo de muchos nervios en un haz dan lugar a un potencial de acción compuesto (CAP) medible. Este potencial medido es la suma de los efectos de las corrientes de acción individuales a lo largo de cada fibra; se observa una corriente intensa en la fibra en el borde delantero de la activación, mientras que sigue una corriente hacia el exterior, a medida que la membrana de la fibra se recupera. Esto puede modelarse, para cada punto en la fibra, como la experimentación de una forma de onda de corriente de acción fija, retardada proporcionalmente a la distancia del punto desde el sitio de iniciación. Estas corrientes se suman en un potencial, debido a la naturaleza resistiva de los tejidos y fluidos involucrados, y para casos simples, se pueden modelar como un conductor de volumen simple.

[0082] En este caso, hay una función para la corriente en cualquier momento en cualquier punto a lo largo de la fibra l(t,x); dada la corriente bajo el sitio de activación l(t,0) = ta(t) y la velocidad con la que se propaga la activación, v, esto viene dado por:

[0083] Para un medio lineal, también hay una función de transferencia F(x) desde la corriente en cualquier punto a lo largo de la fibra hasta la tensión inducida en el electrodo de medición V:

[0084] Con una gradación según una escala adecuada, se puede ver entonces que el potencial medido a partir de una corriente de acción de propagación en una sola fibra viene dado por la convolución de I0 con F. Supongamos que F '(x) = F (vx):

[0085] F en un conductor de volumen simple tiene una definición similar a

donde d es la distancia entre la fibra y el electrodo, y x es la posición a lo largo de la fibra (con respecto al electrodo).

[0086] Debido a la equivalencia de convolución, podemos ver que F actúa como un núcleo de filtro de dominio de tiempo aplicado a I; y dado que la forma, y por lo tanto las características espectrales, cambian con d, el filtro exhibirá diferentes características espectrales a diferentes distancias. Este reconocimiento se puede aprovechar, por ejemplo, eligiendo dos frecuencias destacadas en el potencial de acción compuesto. Al examinar la relación de las frecuencias seleccionadas, se pueden medir los cambios en la distancia del electrodo a la médula espinal, independientemente del porcentaje de incorporación.

[0087] Una ventaja clave de ajustar los parámetros de programación en función de las mediciones de la respuesta neuronal es la capacidad de comprender la posición relativa del estímulo terapéutico en la curva de crecimiento de amplitud. Hay dos tareas distintas requeridas en el ajuste de los parámetros del programa para los sistemas de estimulación de la médula espinal y estas son:

1) Emparejar la ubicación de la parestesia con la ubicación del dolor, y

2) Lograr una cobertura suficiente para que el área de la parestesia se superponga al área del dolor. Ambas deben lograrse sin efectos secundarios.

[0088] La Figura 18 es una representación idealizada de una curva de crecimiento de amplitud de SCP con las características destacadas indicadas. Muy a menudo, un médico encontrará los mejores electrodos para la ubicación (paso (1) anterior) y luego cargará la corriente para lograr la cobertura deseada (paso (2)). En ausencia de umbral en las medidas de respuesta provocada, es imposible que el médico sepa dónde se encuentra el marco terapéutico con respecto al umbral de estímulo de respuesta rápida (Tf en la Figura 18) y el umbral de estímulo de respuesta lenta (Ts).

[0089] Una situación en la que el nivel terapéutico se ajusta a la posición C en la Figura 18 no es deseable porque el estímulo está cerca del umbral de respuesta lenta. La ubicación ideal para la corriente de estímulo terapéutico está en la posición B, ya que da la respuesta más sensible al estímulo. Los ajustes al estímulo tienen un mayor impacto en la respuesta periférica del individuo. El problema entonces se convierte en asegurar que, para un estímulo de un nivel B, haya cobertura suficiente por la que la parestesia corresponda al área del dolor.

[0090] Una forma alternativa de abordarlo es estimular en ubicaciones alternas. La elección para comenzar a extender las ubicaciones de estímulo se basa en la posición de la corriente de estímulo en la curva de crecimiento de la amplitud. Se puede desarrollar un conjunto de reglas para realizar esas elecciones de una manera automatizada en función de las mediciones de la respuesta neuronal. Por ejemplo, la estimulación se puede aplicar en electrodos alternos después de que la corriente alcance un punto B.

[0091] La recopilación de datos de programación, la cobertura de parestesia y las mediciones de respuesta neuronal se pueden utilizar para obtener un conjunto de reglas para que un sistema experto establezca los parámetros ideales para el sistema. Se pueden usar estímulos alternos o itinerantes para extender la cobertura de la parestesia. Los estímulos alternos se pueden utilizar con todos los estímulos emitidos a la velocidad óptima (por ejemplo, 40Hz).

[0092] Se puede utilizar una medida alternativa de la postura del paciente (por ejemplo, detección de ángulo a través de un acelerómetro triaxial) para seleccionar el umbral de respuesta lenta. Alternativamente, se puede aplicar un algoritmo en el implante que simplemente busque la presencia de una respuesta lenta y reduzca la salida del estimulador en caso de que se detecte una respuesta lenta.

[0093] Otra forma de realización proporciona la medición de un umbral de estimulación y la creación de un mapa corporal de percepción. El umbral de estimulación para la incorporación neuronal se puede determinar a partir de las amplitudes pico a pico de la respuesta rápida. Corresponde al nivel mínimo de estimulación requerido para producir una sensación psicofísica. Una dificultad con la que se enfrenta la programación de cualquier sistema de neuromodulación es determinar el locus de estimulación en un mapa corporal perceptivo. Esto se debe a que, en los sistemas existentes, no hay forma de estandarizar el estímulo de manera que produzca un nivel constante de incorporación. La variación de la amplitud del estímulo tiene un efecto tanto en el locus de la estimulación percibida como en el área cubierta. La estimulación en un punto fijo por encima del umbral (n.Te) para las fibras Ap permite la estimulación en un nivel fijo de incorporación. Se puede determinar un mapa corporal preciso que relacione la percepción con la ubicación de estimulación del electrodo estimulando cada electrodo a su vez y pidiendo al paciente que localice el locus de percepción en un mapa corporal gráfico. Los umbrales se pueden determinar para electrodos individuales como sitios de estimulación, o para dos electrodos utilizados en paralelo como un solo sitio, o cualquier otra combinación aplicable de electrodos.

[0094] Un mapa corporal basado en el umbral u otra condición de incorporación constante es una referencia útil para el control del dispositivo, ya que proporciona un método para seleccionar electrodos para lograr el nivel deseado de cobertura. El mapa corporal de percepción puede contribuir a la definición del mapa terapéutico o constituir una parte de este. Actualmente, la tarea de un médico que programe un sistema de este tipo es optimizar el alivio del dolor mediante la selección de parámetros de estímulo y de la ubicación para lograr la cobertura, es decir, emparejar el área de la parestesia con el área sobre la cual el paciente experimenta dolor. La elección entre estimular en una o dos ubicaciones puede afectar al consumo de energía del sistema. El mapeo de las percepciones en respuestas provocadas por Ap constantes permite que el médico y el usuario identifiquen rápidamente los electrodos que están alineados con las regiones requeridas para el alivio del dolor. Las diferencias de percepción para diferentes combinaciones de electrodos proporcionan una guía para reducir el consumo de energía. Por ejemplo, cuando dos electrodos corresponden a la misma ubicación de parestesia, entonces la estimulación en esos dos conjuntamente reducirá el consumo de energía del dispositivo.

[0095] Otra forma de realización más proporciona dispositivos que aplican estimulación por debajo del umbral en el que se percibe la parestesia. Hay una serie de beneficios terapéuticos que se pueden obtener de la estimulación de la médula espinal. Por ejemplo, la estimulación de la médula espinal se ha utilizado para tratar la enfermedad vascular periférica crónica, en la que el modo de acción parece ser la estimulación del sistema nervioso simpático. También se ha descubierto que la estimulación de la médula espinal es efectiva en el tratamiento de las úlceras crónicas de las piernas. El control de los parámetros de estímulo es complejo en esta situación clínica. El médico no tiene necesariamente como objetivo producir una parestesia con el fin de generar estimulación clínicamente terapéutica de los nervios simpáticos. Sin embargo, en los sistemas de EME convencionales, el único indicador de que los parámetros de estímulo están produciendo despolarizaciones neuronales es a través de la indicación del paciente de la presencia de una parestesia. La presente forma de realización, mediante el uso de mediciones de respuesta neuronal, proporciona un dispositivo que aplica un método para cuantificar objetivamente el umbral de estimulación y, por lo tanto, puede permitir el uso eficaz de estímulos por debajo del umbral. Utilizando este umbral y sus posibles variaciones debido a la postura, se puede seleccionar un parámetro de estímulo que esté por debajo del umbral psicofísico, de modo que se puede lograr una excitación continua que esté por debajo del umbral de sensibilidad y sea independiente de la postura.

[0096] En otra forma de realización, la respuesta rápida se mide para establecer el nivel de bienestar sin referencia a la respuesta lenta y, de hecho, posiblemente sin tan siquiera causar una respuesta lenta. El potencial de acción compuesto provocado eléctricamente registrado es la suma de varias respuestas provocadas de una sola fibra, y su intensidad representa el nivel de incorporación de las fibras (es decir, el tamaño de la señal es proporcional al número de fibras que responden al estímulo). Una forma fácil de representarlo es medir la amplitud pico a pico de la respuesta (C-B en la Figura 9).

[0097] La curva de crecimiento de amplitud para la respuesta pico a pico se obtiene fácilmente midiendo las respuestas en diferentes parámetros de estímulo (ancho de pulso y nivel de corriente). La carga en el electrodo genera respuestas equivalentes independientemente del ancho de pulso. La curva de crecimiento de amplitud de respuesta rápida, como se ilustra en la Figura 10, se puede utilizar para establecer el nivel de bienestar (el nivel más allá del cual se generarían estímulos con efectos secundarios no deseados), simplemente mediante la inspección de la curva de crecimiento. Por lo tanto, esta forma de realización puede evitar la necesidad de inducir deliberadamente una respuesta lenta para determinar el umbral de bienestar. El estímulo debe mantenerse alrededor o por debajo del punto A indicado en la Figura 10. El aumento de la corriente por encima de este punto da como resultado una incorporación que deja de ser deseable y posiblemente genere respuestas lentas no deseadas o desagradables. El punto A se puede estimar a partir de las mediciones de amplitud encontrando un punto de inflexión en la curva de crecimiento u observando un gradiente de reducción de la curva, por ejemplo.

[0098] La variación de electrodo a electrodo en los umbrales de estímulo puede indicar diferencias en la proximidad del electrodo a la médula espinal, o que el electrodo puede estar adyacente a regiones neuronales de mayor sensibilidad. El procedimiento para localizar los electrodos ideales para la eficiencia de la estimulación es crear un mapa de sensibilidad para los electrodos. Esto se obtiene simplemente mediante la realización de un barrido de corriente de estímulo en cada electrodo, mientras se obtienen mediciones de respuesta neuronal en cada nivel, con el fin de obtener la curva de amplitud de respuesta provocada frente a la corriente de estímulo para todos los sitios de estimulación. El mapa de sensibilidad para los electrodos puede contribuir a la definición del mapa terapéutico o constituir una parte de este.

[0099] Otras formas de realización de la invención proporcionan una estimación de la distancia entre la médula espinal y el electrodo. Con el fin de mantener un nivel constante de incorporación, es necesario estimar el nivel de respuesta neuronal provocada que surge de una estimulación en particular. Dado que uno de los principales factores que afectan a la eficacia de la incorporación es el movimiento relativo entre la médula espinal y los electrodos, es extremadamente útil estimar la distancia entre la médula y el electrodo.

[0100] En otra forma de realización, para estimar la distancia entre la médula y el electrodo se utiliza la relación del SCP provocado con la estimulación. Para la estimulación simple en la región lineal de la curva de crecimiento de amplitud, la incorporación varía con el número de fibras para las cuales la función de activación (la segunda derivada axial de la tensión) está por encima del umbral. Se puede demostrar que, en un conductor de volumen homogéneo (HVC, por sus siglas en inglés), la función de activación varía con 1/d2. Por lo tanto, para una corriente de estímulo fija en un HVC, la incorporación varía aproximadamente con 1/d2. Esta forma de realización también reconoce que, al medir el SCP, destacan dos factores relacionados con la distancia. Debido a la naturaleza de la fibra, que tiene nódulos discretos de Ranvier fácilmente modelados como una línea de fuentes de corriente puntual, la amplitud del SCP en un HVC varía con 1/d2 (así como con el diámetro de la fibra). Esto significa que en la región lineal de la curva de crecimiento de amplitud, el efecto combinado de la sensibilidad de incorporación con respecto a d y la sensibilidad de medición con respecto a d hace que la amplitud del SCP medida varíe aproximadamente con la corriente * 1/d2 * 1/d2 o corriente/d4. Partiendo de este análisis, esta forma de realización, por lo tanto, aplica un algoritmo que utiliza estímulos de exploración en el intervalo lineal (entre el umbral y el inicio de la saturación), para estimar la distancia de la médula con respecto a algún valor de calibración. Por lo tanto, la incorporación se puede estimar para un estímulo particular, en relación con algún punto de calibración.

[0101] En otra forma de realización de la invención, se monitoriza y estima el movimiento lateral de un electrodo. Esta forma de realización reconoce que los datos anecdóticos de experimentos con ovejas, así como un estudio de la anatomía de la médula espinal, sugieren que, a medida que el sitio de estimulación epidural se desplaza lateralmente de la línea media, aumenta la posibilidad de provocar reflejos motores y otras respuestas de las neuronas motoras. Para una intensidad de estímulo dada, si las respuestas lentas aparecen o se hacen más grandes que antes, es indicador de que se ha producido un movimiento lateral del electrodo. Este escenario puede conducir a una sensación no deseada y puede necesitar su rectificación. En estas formas de realización, se puede utilizar un electrodo de pala, que comprende varias columnas de electrodos, y luego se puede cambiar la selección de electrodos de estimulación de modo que los nuevos electrodos de estímulo sean mediales con respecto a los electrodos de estimulación descentrados anteriores. Si se utiliza una única matriz de electrodos "percutánea", la intensidad del estímulo se puede reducir para evitar la sensación no deseada producida, o nuevamente la ubicación del estímulo se puede cambiar.

[0102] Las formas de realización de la invención se pueden aplicar solo ocasionalmente, por ejemplo, solo en un entorno clínico. Alternativamente, las mediciones de respuesta neuronal automatizadas según las diversas formas de realización de la invención se pueden utilizar habitualmente, o incluso de manera sustancialmente continua para ajustar el sistema en tiempo real.

[0103] Aun otra forma de realización de la invención puede obtener medidas tanto de la respuesta neuronal como también de la impedancia del electrodo como medidas de actividad para el ajuste del sistema. Las mediciones de la respuesta provocada son sensibles a la distancia entre el tejido neuronal excitado y el electrodo de detección. Las variaciones en la posición del electrodo afectan tanto al nivel de incorporación como a la intensidad de la respuesta provocada medida debido a las pérdidas del campo eléctrico que se propaga en el medio. La variación en la respuesta provocada que se induce por el movimiento relativo del electrodo y la médula espinal se puede utilizar para detectar la actividad y el movimiento del receptor.

[0104] Muchos receptores de neuromoduladores espinales indican molestias o cambios en la modulación con el movimiento. El cambio de potencial provocado podría usarse para controlar la corriente de estímulo en un circuito de retroalimentación "muy cerrado" o en un circuito de retroalimentación "muy abierto", con el fin de evitar que el estímulo cause molestias cuando el usuario se mueva o cambie de postura. En un circuito de retroalimentación muy abierto, la respuesta provocada podría usarse para controlar el estímulo entre, por ejemplo, dos valores, un primer ajuste utilizado para períodos deambulatorios o períodos de actividad, y un segundo ajuste utilizado para períodos con medidas de respuesta provocada relativamente estables. Un ejemplo útil puede ser la detección de períodos de sueño (movimiento relativamente bajo) donde sería deseable reducir la cantidad de estimulación para conservar la duración de la batería durante los períodos de descanso. Alternativamente, durante los períodos de alta actividad puede ser preferible que el implante reciba una estimulación terapéutica menor (o ninguna estimulación terapéutica) para reducir la probabilidad de estimulación no deseable adversa.

[0105] En esta forma de realización, se detectan cambios en el movimiento y el patrón de estos cambios se utiliza para controlar los parámetros del dispositivo. Además de ajustar el nivel de estímulo, esta forma de realización ajusta otros parámetros del dispositivo que afectan al funcionamiento del sistema. Teniendo en cuenta que el registro continuo del potencial provocado consume energía eléctrica adicional, esta forma de realización controla además la velocidad a la que se obtienen las mediciones en respuesta al nivel de actividad. El sistema también puede registrar el nivel de actividad de receptor del implante y utilizarlo como una medida del rendimiento del sistema para lograr el alivio del dolor.

[0106] En las formas de realización que abordan los cambios posturales, surge un problema adicional en que la postura general sola (como podría medirse mediante un acelerómetro implantado) puede no indicar suficientemente los parámetros apropiados. La Figura 11 proporciona gráficos de la amplitud de las respuestas "rápida" y "lenta" en un sujeto humano mientras se realizan manipulaciones posturales. La postura o posición relativa del estimulador ofrece información sobre la posición del estimulador. Sin embargo, en la curva "rápida" de la Figura 11 la eficiencia de estimulación cambió cuando el paciente estaba acostado boca arriba y se le pidió que llevara las rodillas al pecho. Aunque la eficiencia de la estimulación y la percepción del paciente cambian significativamente, un acelerómetro implantado no habría sido capaz de detectar estos cambios posturales porque el dispositivo permanece en la misma orientación. Por el contrario, las mediciones de respuesta neuronal se pueden utilizar para mejorar en gran medida la eficacia del ajuste del neuroestimulador cuando se combinan con mediciones acelerométricas de la postura. El registro simultáneo de las respuestas neuronales y la medición de la postura con un acelerómetro se pueden utilizar en un proceso automatizado para determinar los parámetros apropiados para el neuroestimulador para una amplia gama de posturas. En particular, dicho registro simultáneo no requiere necesariamente la implantación de un dispositivo equipado con capacidades de registro de respuesta neuronal, ya que se puede realizar durante la fase de estimulación de prueba cuando los pacientes han recibido un implante con un cable externalizado.

[0107] En estas formas de realización que utilizan mediciones de respuesta neuronal simultáneas y mediciones de la postura con el acelerómetro, la determinación de los parámetros del paciente comprende:

1. El uso del sistema de medición de la respuesta neuronal para registrar las respuestas según un conjunto de condiciones programadas inicialmente.

2. El paciente cambia de postura y la postura se mide a través del acelerómetro y las respuestas se registran en la nueva postura.

3. Se realizan ajustes a los parámetros de estímulo en función de las mediciones de respuestas provocadas. Los ajustes se realizan para igualar la medida de la respuesta neuronal con la primera medida de respuesta neuronal, preferentemente teniendo en cuenta la sensibilidad de medición variable que surge de un cambio de la distancia d de electrodo a fibra. Cabe observar que los ajustes se pueden hacer automáticamente en un circuito de retroalimentación.

4. Se actualiza una tabla de parámetros del programa frente a los parámetros de postura con nuevos datos de postura y datos del programa determinados a partir de la respuesta neuronal.

[0108] El proceso descrito puede utilizar cualquiera o todas las técnicas de retroalimentación descritas en la presente memoria para ajustar los parámetros de estimulación automáticamente. De esta manera, la programación del dispositivo para diferentes ajustes de postura es simplemente una cuestión de configurar el proceso como se describe y pidiendo al paciente que varíe su postura. Esto podría hacerse durante días, por ejemplo, durante el período de estimulación del ensayo, mejorando la calidad de los datos. Se podría proporcionar un indicador para informar al paciente sobre el porcentaje de posibles variaciones de postura según lo determinado por el alcance del dispositivo de medición. Otra ventaja del sistema tal como se describe es la capacidad de identificar posturas para las cuales existan parámetros de estimulación ambiguos; por ejemplo, en decúbito supino con las piernas rectas frente a en decúbito supino con las rodillas en el pecho. El registro continuo de los parámetros de postura y retroalimentación en función de las mediciones de la respuesta neuronal puede permitir la identificación de los valores de las posturas para los cuales hay dos o más parámetros de estimulación diferentes. Si se utiliza sin mediciones de respuesta neuronal, el conjunto de parámetros del paciente elegido de un conjunto de parámetros ambiguos podría ser el conjunto correspondiente a la corriente de estimulación más baja, evitando así efectos secundarios no deseados.

[0109] Las mediciones de respuesta neuronal realizadas durante un período de estimulación de prueba se pueden utilizar para crear una tabla de parámetros para usar con implantes basados en acelerómetros. Las mediciones de respuesta neuronal también se pueden utilizar continuamente con mediciones basadas en acelerómetros. Se podría utilizar un acelerómetro o detección de movimientos pasiva simple como indicador de actividad. Las mediciones de respuesta neuronal consumen energía y, por lo tanto, la velocidad a la que se obtienen afectará a la vida útil de la batería del sistema. Es muy deseable gestionar la velocidad de medición (y por lo tanto el consumo de energía). Se podría utilizar un acelerómetro o detector de movimientos pasivo para detectar movimiento de cualquier tipo, en respuesta al cual la frecuencia de muestreo de medición de la respuesta neuronal se puede ajustar hacia arriba o hacia abajo, de modo que la respuesta se ajuste de manera óptima con el número mínimo de muestras de respuesta neuronal adquiridas.

[0110] El empleo de la medición de la respuesta neuronal en un sistema de neuromodulación conduce a una variedad de mecanismos disponibles para mejorar el resultado terapéutico de los implantes de EME. A continuación se explican varios algoritmos de control basados en señales de retroalimentación de la respuesta neuronal. Se debe tener en cuenta que todos estos mecanismos de retroalimentación pueden habilitarse solo cuando se detecte movimiento, ya que es cuando el estímulo debe actualizarse para optimizar el alivio del dolor. Habilitar el control de retroalimentación solo cuando se detecte movimiento también puede reducir el consumo de energía general del implante. La detección del movimiento se puede lograr de varias maneras, incluida: monitorización a través de detectores de tipo bola en tubo, acelerómetros, giroscopios, etc.

[0111] Con el fin de mantener un nivel constante de analgesia, es deseable incorporar suficientes fibras de la columna posterior adecuadas, evitando al mismo tiempo la incorporación a niveles o en áreas asociados a efectos secundarios. El control de la incorporación se puede lograr variando cualquiera de varios parámetros, como la corriente o el ancho de pulso. Sin embargo, al modular un solo parámetro, la molestia del paciente puede limitar el rango de condiciones bajo las cuales la incorporación puede mantenerse constante. Por ejemplo, a medida que aumenta la corriente es más probable que se incorporen fibras laterales al electrodo. Por lo tanto, en lugar de controlar un parámetro a la vez, es posible controlar varios. La elección de los parámetros se realiza para minimizar las molestias y la energía de estimulación para cualquier comando de estimulación deseado (hasta algún límite programado). La Figura 12 es un esquema de dicho controlador de retroalimentación basado en la incorporación de neuronas.

[0112] La aplicación más simple es una especificación por partes de los parámetros de estimulación a partir del comando. Por ejemplo, podemos especificar que la carga inyectada deba ser proporcional al valor C del comando. El comando generado es un valor que es proporcional al error en la respuesta registrada (es decir, la diferencia entre el punto de ajuste y la respuesta medida). El selector de parámetros puede seleccionar cualquier parámetro que ajustar (ancho de pulso, nivel de corriente, frecuencia de ráfagas, etc.). Una opción simple es hacer que la carga administrada sea proporcional al valor del comando, lo que reduce el circuito de retroalimentación a un circuito de control proporcional simple.

[0113] El mapeo óptimo de comando a estímulo depende de factores que incluyen la geometría raquídea, los parámetros del circuito de control y el rendimiento deseado, y los requisitos psicofísicos del paciente concreto. Por lo tanto, puede ser necesario seleccionar entre diferentes algoritmos de selección de parámetros dependiendo de factores externos, como la detección de movimientos o los controles del paciente.

[0114] Haciendo referencia de nuevo a la Figura 13, esto revela una oportunidad para definir un algoritmo que se base en la presencia o ausencia de respuestas Ap y lentas, de la siguiente manera:

1. Se usa un estímulo Sp (= Tf+ATs) destinado a ser menor que el estímulo terapéutico pero mayor que el umbral Tf para provocar una respuesta.

a. Si se detecta una respuesta en < 2,0ms, entonces no se hace nada más.

b. Si no se detecta ninguna respuesta, se aumenta el umbral Tf en un incremento ATs

2. Se produce un estímulo SL (= Ts-ATs) destinado a ser mayor que el estímulo terapéutico pero menor que el requerido para provocar una respuesta lenta

b. Si se detecta una respuesta lenta, se reduce el umbral Ts en ATs

b. Si no se detecta una respuesta lenta, entonces no se hace nada.

3. El ajuste de la terapia se calcula como una relación de la diferencia entre los umbrales Tf y Ts.

[0115] Además, la presente invención reconoce que los pulsos no rectangulares tienen un efecto en las relaciones intensidad-duración de incorporación. La Figura 3 ilustra una selección de las muchas formas de pulso de estímulo diferentes posibles que pueden probarse para determinar la más eficiente en la producción de despolarización. La curva intensidad-duración relaciona el tiempo durante el cual se aplica un estímulo al nervio con el nivel de incorporación de las fibras en el nervio. Las respuestas de incorporación temporal para diferentes fibras de diferentes tamaños dependen de la forma del pulso. Una gran cantidad de fibras de gran diámetro se incorporan al comienzo de un pulso cuadrado (Figura 3a), y una cantidad aproximadamente constante y uniforme de fibras pequeñas se incorporan a lo largo del tiempo a medida que el pulso continúa. Por el contrario, las formas de onda inclinadas negativas (Figuras 3c, 3e) incorporan grandes cantidades de fibras de diámetro grande y pequeño. El ajuste de los parámetros de estimulación de un estimulador de médula espinal requiere la incorporación de fibras Ap. La incorporación de fibras más pequeñas como las fibras A5 puede causar efectos secundarios no deseables.

[0116] Si hay una amplia gama de diámetros de fibra diferentes que se incorporan, el (N1t-P2t) se esparcirá a medida que el potencial de acción se propague por la médula espinal. Esto se debe a que cuando se incorporan clases de fibras dispares, la morfología P-N-P del CAP se reemplaza por una forma de onda más complicada, que generalmente puede considerarse equivalente a la suma de una onda P-N-P por clase de fibra.

[0117] Por lo tanto, hay una cantidad de parámetros destacables en los que centrar la atención, incluidas la intensidad (amplitud) de la respuesta provocada, relacionada con la incorporación, y la dispersión de la respuesta provocada, relacionada con la selectividad de las clases de fibras.

[0118] La presente invención reconoce que hay una serie de formas de ajustar los parámetros de estímulo (tales como la forma y amplitud del estímulo) para optimizar la selectividad y la eficiencia de incorporación. Sin embargo, el planteamiento anterior de optimizar un estímulo sobre la base de la retroalimentación del paciente es totalmente impracticable cuando el espacio de búsqueda de parámetros se hace tan grande como para incluir la forma del pulso, la amplitud, la interrupción entre fases, etc. Por consiguiente, para buscar un conjunto óptimamente eficiente de parámetros de pulso de estímulo, la presente forma de realización proporciona la optimización automatizada de los parámetros de pulso de estímulo en función de la medición de la respuesta provocada que surge de los estímulos de prueba que tienen parámetros de estímulo variados. El proceso de optimización de estímulo en esta forma de realización se produce automáticamente, y puede completarse en minutos y, por lo tanto, realizarse regularmente, a diferencia de la optimización clínica.

[0119] Hay varias maneras de ajustar los parámetros de estímulo. En la presente forma de realización, el espacio de búsqueda de parámetros de estímulo se explora mediante la aplicación reiterada de estímulos y la obtención de mediciones de las respuestas neuronales a estos, evaluando hasta qué punto la respuesta medida confirma bien una respuesta deseada y refinando los parámetros de estímulo según un algoritmo de búsqueda genético, heurístico u otro. Un algoritmo genético, por ejemplo, puede separar el conjunto de parámetros en dos conjuntos de rasgos y modificar reiteradamente el contenido de cada conjunto, mediante lo cual cada repetición combina los rasgos de los valores de parámetros más satisfactorios para formar un nuevo conjunto de parámetros para la aplicación de estímulo.

[0120] Por lo tanto, la presente forma de realización permite una definición considerablemente más generalizada del estímulo, como se muestra en la Figura 4. En esta forma de realización, los parámetros que varían dentro del espacio de búsqueda de parámetros incluyen:

Por ejemplo, una respuesta sinusoidal pura se puede generar con f(t) como una función seno g = 0, A2 = A3 = 0. Un pulso bifásico cuadrado convencional tiene un conjunto de parámetros Fi(t) = -F2(t) = A1 = A2 = -A3 = -A4.

[0121] La Figura 5 ilustra los potenciales de acción compuestos ovinos medidos que surgieron en respuesta a estímulos aplicados sucesivamente de amplitudes variables, con el fin de determinar los niveles de umbral y bienestar adecuados. El ancho del pulso de estímulo fue de 40 ps. La Figura 5 ilustra que la amplitud del pulso de estímulo se puede variar progresivamente para determinar una amplitud de estímulo en la que se provoque la mayor respuesta rápida, con la respuesta menos lenta.

[0122] Al refinar reiteradamente los parámetros de estímulo y aplicar diferentes estímulos con el control de un algoritmo de búsqueda adecuado, por ejemplo, un algoritmo genético, el espacio de búsqueda de parámetros de estímulo se puede explorar de manera eficaz y rápida para identificar un conjunto específico de valores para los parámetros de estímulo que mejor generan una respuesta provocada deseada. Hay varios parámetros que es útil optimizar para el individuo. La carga total suministrada por pulso de estímulo determina el consumo de energía del dispositivo y, por lo tanto, el tiempo entre las recargas de un dispositivo recargable o la vida útil del dispositivo para un dispositivo no recargable. Los parámetros de pulso, la duración de la interrupción entre fases, etc., se pueden variar y la combinación que proporciona la respuesta provocada deseada para la carga mínima suministrada se puede determinar mediante la aplicación de una técnica de búsqueda adecuada.

[0123] Los expertos en la materia deducirán que se pueden realizar numerosas variaciones y/o modificaciones a la invención como se muestra en las formas de realización específicas sin apartarse del alcance de la invención tal como se define en las reivindicaciones. Por ejemplo, las formas de realización descritas en el contexto de la estimulación de la médula espinal pueden, en algunos casos, aplicarse a otras formas de estimulación neuronal y debe entenderse que dichos otros contextos se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Además, en formas de realización alternativas, la medición de la respuesta neuronal se puede realizar según cualquier técnica de medición del CAP adecuada. Por lo tanto, las presentes formas de realización deben considerarse en todos los aspectos como ilustrativas y no restrictivas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Dispositivo implantable (100) para aplicar un estímulo neuronal de forma controlable, comprendiendo el dispositivo:

una pluralidad de electrodos (120) que incluyen uno o más electrodos de estímulo nominal (122) y uno o más electrodos de detección nominal (122);

una fuente de estímulo para proporcionar un estímulo que se administrará desde el uno o más electrodos de estímulo 122) a una vía neuronal con el fin de dar lugar a un potencial de acción provocado en la vía neuronal;

circuitos de medición para registrar una señal neuronal con un potencial de acción compuesto detectada en uno o más electrodos de detección (122); y

una unidad de control (110) configurada para:

determinar a partir de la respuesta provocada medida una variable de retroalimentación (2004);

comparar la variable de retroalimentación (2004) con un mapa terapéutico (2002; 2102; 2202; 2302; 2402), definiendo el mapa terapéutico (2002; 2102; 2202; 2302; 2402) una relación terapéutica de la variable de control con la variable de retroalimentación (2004);

alterar uno o más de los parámetros de estímulo para efectuar el cambio requerido en la variable de control, y realizar reiteradamente la aplicación, medición, comparación y alteración, con el fin de

mejorar la alineación de la variable de retroalimentación con el mapa terapéutico a lo largo del tiempo, caracterizado por que la variable de retroalimentación (2004) comprende una respuesta neuronal lenta que surge más de 2 ms después del estímulo.

2. Dispositivo implantable (100) según la reivindicación 1, donde la respuesta neuronal lenta comprende una respuesta neuronal observada en una ventana de medición de 2-6 ms después del estímulo.

3. Dispositivo implantable (100) según la reivindicación 2, donde la respuesta neuronal lenta comprende una respuesta neuronal observada en una ventana de medición de 3-4 ms después del estímulo.

4. Dispositivo implantable (100) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la variable de retroalimentación (2004) comprende una medida de amplitud de respuesta neuronal lenta, y donde la unidad de control (110) está configurada para explorar un espacio de búsqueda de parámetros mediante la aplicación reiterada de estímulos y la medición de respuestas neuronales con el fin de identificar un umbral de nivel de bienestar en un nivel de corriente por encima del cual comienza a surgir primero una respuesta lenta, mediante la evaluación de la amplitud de respuesta neuronal en un momento esperado de ocurrencia de cualquier respuesta lenta.

5. Dispositivo implantable (100) según la reivindicación 4, donde la variable de retroalimentación (2004) comprende además medidas de variaciones de una amplitud de una respuesta neuronal rápida en respuesta a una corriente de estímulo variada, y donde la unidad de control (110) está configurada para determinar el umbral de nivel de bienestar con referencia a una desaceleración en un crecimiento de la amplitud de respuesta rápida en respuesta a un aumento de la corriente de estímulo.

6. Dispositivo implantable (100) de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el mapa terapéutico (2002; 2102; 2202; 2302; 2402) define la relación terapéutica de la variable de control con la variable de retroalimentación de una manera que es adaptativa en respuesta al cambio de sensibilidad de incorporación y/o sensibilidad de medición.

7. Dispositivo implantable (100) según la reivindicación 6, donde la variable de retroalimentación (2004) es un tipo de medida de la intensidad de respuesta provocada, y la variable de control es un tipo de intensidad de estímulo, y la relación terapéutica representa un locus que define la medida de salida deseada de la intensidad de respuesta provocada para una intensidad de estímulo de entrada dada, definiéndose la medida de salida deseada de la intensidad de respuesta provocada de una manera que varíe con una intensidad de estímulo variable.

8. Dispositivo implantable (100) según la reivindicación 7, donde el locus comprende un locus escalonado discontinuo.

9. Dispositivo implantable (100) según la reivindicación 8, donde se efectúa una histéresis mediante el mapa terapéutico (2002; 2102; 2202; 2302; 2402) que define etapas parcialmente superpuestas en el locus escalonado.

10. Dispositivo implantable (100) según la reivindicación 7, donde el locus comprende una curva decreciente monótona.

11. Dispositivo implantable (100) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde el mapa terapéutico (2002; 2102; 2202; 2302; 2402) se ajusta a un usuario mediante la determinación de una pluralidad de puntos de ajuste preferidos del dispositivo y mediante el ajuste del mapa terapéutico (2002; 2102; 2202; 2302; 2402) a los puntos de ajuste.

12. Dispositivo implantable (100) según la reivindicación 11, donde los puntos de ajuste se determinan de manera automatizada a partir de las entradas de control del usuario para la intensidad de estímulo preferida.

13. Dispositivo implantable (100) de la reivindicación 11 o la reivindicación 12, donde los puntos de ajuste se determinan de manera automatizada a partir de estimaciones automatizadas de un umbral de estímulo en una postura dada.

14. Dispositivo implantable (100) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 que proporciona, además, velocidades de cambio diferenciales, por lo que una velocidad de cambio de la variable de control en respuesta a una condición de sobreestimulación detectada es más rápida que una velocidad de cambio de la variable de control en respuesta a una condición de subestimulación detectada.

15. Dispositivo implantable (100) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde el mapa terapéutico (2002; 2102; 2202; 2302; 2402) se obtiene, al menos en parte, de un mapa de percepción corporal.