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ES2878313T3 - Derivado de ácido carboxílico como antagonista del receptor de AT2R - Google Patents

Derivado de ácido carboxílico como antagonista del receptor de AT2R Download PDF

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ES2878313T3
ES2878313T3 ES18813230T ES18813230T ES2878313T3 ES 2878313 T3 ES2878313 T3 ES 2878313T3 ES 18813230 T ES18813230 T ES 18813230T ES 18813230 T ES18813230 T ES 18813230T ES 2878313 T3 ES2878313 T3 ES 2878313T3
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ES18813230T
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Yang Zhang
Wentao Wu
Zhixiang Li
Mingxing Teng
Guangwen Yang
Jie Li
Jian Li
Shuhui Chen
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Shandong Danhong Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shandong Danhong Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Compuesto de fórmula (II) y sal farmacéuticamente aceptable del mismo, **(Ver fórmula)** en la que, L se selecciona de entre -O-, -N(R)- y -N(R)C(=O)-, L1 se selecciona de entre un enlace sencillo, -CH2- y -CH2CH2-, R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 3 a 7 elementos, arilo de 6 a 10 elementos y heteroarilo de 5 a 6 elementos, en el que cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos R, R2 se selecciona de entre H, halógeno, OH, NH2 y CN, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6 y heteroalquilo C1-6, en el que cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos R, R3 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, heteroarilo 5 a 6 elementos y heterocicloalquilo de 5 a 6 elementos, en el que cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos R, R4 se selecciona de H, o se selecciona de alquilo C1-3 sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos R, R5 se selecciona de entre H, F, Cl, Br, I y OH, R6 se selecciona de entre H, F, Cl, Br, I y OH, R se selecciona de entre H, halógeno, OH, NH2, CN, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3 sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos R' y heteroalquilo C1-3 sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos R', R' se selecciona de entre F, Cl, Br, I, OH, CN y NH2, un átomo de carbono con "*" es un átomo de carbono quiral y se encuentra presente en una única forma enantiomérica (R) o (S) o en una forma rica en un enantiómero, un átomo de carbono con " " es un átomo de carbono quiral y se encuentra presente en una única forma enantiomérica (R) o (S) o en una forma rica en un enantiómero, el "hetero" del heterocicloalquilo de 3 a 7 elementos, heteroarilo de 5 a 6 elementos, heteroalquilo C1-6 y heteroalquilo C1-3 y heterocicloalquilo de 5 a 6 elementos se seleccionan independientemente de entre - C(=O)NH-, -NH-, N, -O-, -S-, -C(=O)O- y -C(=O)-, y en cualquiera de los casos anteriormente indicados, el número de heteroátomos o grupos de heteroátomos se selecciona independientemente de entre 1, 2 o 3.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivado de ácido carboxílico como antagonista del receptor de AT2R
Campo técnico
La presente exposición se refiere a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al mismo para la utilización en el tratamiento del dolor crónico.
Antecedentes
La angiotensina II (Ang II) es una sustancia octapéptido producida por la hidrólisis de la angiotensina I bajo la acción del enzima conversor de la angiotensina y presenta las funciones de regular la presión sanguínea, el equilibrio de líquidos corporales y la percepción del dolor. Los receptores de angiotensina son receptores acoplados a proteína G que utilizan la angiotensina como un ligando y son un importante componente del sistema de renina-angiotensina. AngII activa el receptor 1 de la angiotensina II (AT1R) y el receptor 2 de la angiotensina II (AT2R). En donde AT2R está relacionado con el mecanismo del dolor en el sistema nervioso, y se expresa principalmente en los ganglios de la raíz dorsal y en el ganglio del trigémino. Los nervios dañados y los neuromas dolorosos presentan una expresión de AT2R más elevada que en nervios normales. La ruta de segundo mensajero activada por los receptores acoplados con proteína G después de la activación de AT2R sensibiliza los canales iónicos en las neuronas. La sensibilización causa que la activación de los canales iónicos excite las neuronas. Se ha demostrado que los antagonistas de AT2R resultan útiles para aliviar dolores en experimentos con animales (Pain. Medicine. 14, 1557-1568, 2013; Pain. Medicine. 14, 692-705, 2013) y en ensayos clínicos (Lancet. 383, 1637-1647, 2014). Puede encontrarse un informe de revisión relacionado en Expert Opin. Investig. Drugs. 23, 1-12, 2014; Expert. Opin. Ther. Targets. 19, 25-35, 2015, etc. El documento n° WO 2011/088504 da a conocer el compuesto EMA-401.
Figure imgf000002_0001
Descripción resumida
La presente exposición proporciona un compuesto de fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000002_0002
en la que,
L se selecciona de entre -O-, -N(R)- y -N(R)C(=O)-,
L1 se selecciona de entre un enlace sencillo, -CH2- y -CH2CH2-,
R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 3 a 7 elementos, arilo de 6 a 10 elementos y heteroarilo de 5 a 6 elementos, en el que cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos R,
R2 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, OH, NH2 y CN, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6 y heteroalquilo C1-6, en el que cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos R, R3 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, heteroarilo 5 a 6 elementos y heterocicloalquilo de 5 a 6 elementos, en el que cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos R,
R4 se selecciona de H, o se selecciona de alquilo C1-3 sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos R, R se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, OH, NH2, CN, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3 sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos R' y heteroalquilo C1-3 sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos R',
R' se selecciona de entre F, Cl, Br, I, OH, CN y NH2,
un átomo de carbono con "*" es un átomo de carbono quiral y se encuentra presente en una única forma enantiomérica (R) o (S) o en una forma rica en un enantiómero,
un átomo de carbono con "#" es un átomo de carbono quiral y se encuentra presente en una única forma enantiomérica (R) o (S) o en una forma rica en un enantiómero,
el "hetero" del heterocicloalquilo de 4 a 6 elementos, heteroarilo de 5 a 6 elementos, heteroalquilo C1-6 y heteroalquilo C1-3 se selecciona independientemente de entre -C(=O)NH-, -NH-, N, -O-, -S-, -C(=O)O- y -C(=O)-, y en cualquiera de los casos anteriormente indicados, el número de heteroátomos o grupos de heteroátomos se selecciona independientemente de entre 1, 2 o 3.
En algunas realizaciones de la presente exposición, el átomo de carbono con "*" o "#' es un átomo de carbono quiral y se encuentra presente en una única forma enantiomérica (R) o (S) o en una forma rica en un enantiómero. La expresión "rico en un enantiómero" se refiere a que el contenido de uno de los enantiómeros <100%, y >60%, preferentemente >70%, más preferentemente >80%, más preferentemente >90%, más preferentemente >95%, más preferentemente >96%, más preferentemente >97%, más preferentemente >98%, más preferentemente >99%, más preferentemente >99,5%, más preferentemente >99,6%, más preferentemente >99,7%, más preferentemente >99,8% y más preferentemente >99,9%.
En algunas realizaciones de la presente exposición, la R anteriormente indicada se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, OH, NH2 y CN; o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3 sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos R' y alcoxi C1-3 sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos R'.
En algunas realizaciones de la presente exposición, la R anteriormente indicada se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, Et, CF3 y .
En algunas realizaciones de la presente exposición, la L anteriormente indicada se selecciona del grupo que consiste en -O-, -NH-, -N(CH3)-, -NHC(=O)- y -N(CH3)C(=O)-.
En algunas realizaciones de la presente exposición, la R1 anteriormente indicada se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 3 a 7 elementos, arilo de 6 a 10 elementos y heteroarilo de 5 a 6 elementos, en donde cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos R.
En algunas realizaciones de la presente exposición, la R1 anteriormente indicada se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C4-6, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, fenilo, naftilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiaozlilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridilo, pirazinilo y pirimidinilo, en el cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos R.
En algunas realizaciones de la presente exposición, la R1 anteriormente indicada se selecciona del grupo que consiste en Me, Et
Figure imgf000003_0002
en donde cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos R.
En algunas realizaciones de la presente exposición, la R1 anteriormente indicada se selecciona del grupo que consiste en Me, Et
Figure imgf000003_0001
En algunas realizaciones de la presente exposición, la unidad estructural anteriormente indicada
se selecciona de entre el rupo que consiste en:
Figure imgf000004_0001
En algunas realizaciones de la presente exposición, la R2 anteriormente indicada se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, OH, NH2 y CN; o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxilo C1-3, alquiltio C1-3 y alquilamino C1-3, en donde cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos R.
En algunas realizaciones de la presente exposición, la R2 anteriormente indicada se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me y •
En algunas realizaciones de la presente exposición, la R3 anteriormente indicada se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo y morfolinilo, en donde cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos R.
En algunas realizaciones de la presente exposición, la R3 anteriormente indicada se selecciona de:
Figure imgf000004_0002
en donde cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos R.
En algunas realizaciones de la presente exposición, la R3 anteriormente indicada se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000004_0003
En algunas realizaciones de la presente exposición, la unidad estructural anteriormente indicada
Figure imgf000004_0004
se selecciona de entre el grupo que consiste de:
Figure imgf000004_0005
En algunas realizaciones de la presente exposición, la R4 anteriormente indicada se selecciona de entre H y Me. En algunas realizaciones de la presente exposición, la R anteriormente indicada se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, OH, NH2 y CN; o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3 sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos R' y alcoxilo C1-3 sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos R', y otras variables tal como se han definido anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente exposición, la R anteriormente indicada se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, Et, CF3 y , y otras variables son tal como se han definido anteriormente. En algunas realizaciones de la presente exposición, la L anteriormente indicada se selecciona del grupo que consiste en -O-, -NH-, -N(CH3)-, -NHC(=O)- y -N(CH3)C(=O)-, y otras variables son tal como se han definido anteriormente. En algunas realizaciones de la exposición, la R1 anteriormente indicada se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 3 a 7 elementos, arilo de 6 a 10 elementos y heteroarilo de 5 a 6 elementos, en donde cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos R, y otras variables son tal como se han definido anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente exposición, la R1 anteriormente indicada se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C4-6, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, fenilo, naftilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiaozlilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridilo, pirazinilo y pirimidinilo, en donde cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos R, y otras variables son tal como se han definido anteriormente. En algunas realizaciones de la presente exposición, la R1 anteriormente indicada se selecciona del grupo que consiste en Me, Et
Figure imgf000005_0001
en donde cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos R, y otras variables son tal como se han definido anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente exposición, la R1 anteriormente indicada se selecciona del grupo que consiste en Me, Et
Figure imgf000005_0002
y otras variables son tal como se han definido anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente exposición, la unidad estructural anteriormente indicada ' ' lt' ' se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000005_0003
Figure imgf000006_0004
y otras variables son tal como se han definido anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente exposición, la R2 anteriormente indicada se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, OH, NH2 y c N; o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxilo C1-3, alquiltio C1-3 y alquilamino C1-3, en donde cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos R, y otras variables son tal como se han definido anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente exposición, la R2 anteriormente indicada se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me y •, y otras variables son tal como se han definido anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente exposición, la R3 anteriormente indicada se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo y morfolinilo, en donde cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos R, y otras variables son tal como se han definido anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente exposición, la R3 anteriormente indicada se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000006_0001
en donde cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos R, y otras variables son tal como se han definido anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente exposición, la R3 anteriormente indicada se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000006_0003
y otras variables son tal como se han definido anteriormente.
1-1
En algunas realizaciones de la presente exposición, la unidad estructural anteriormente indicada se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000007_0001
y otras variables son tal como se han definido anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente exposición, la R4 anteriormente indicada se selecciona de entre H y Me, y otras variables son tal como se han definido anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente exposición, el compuesto anteriormente indicado y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo se seleccionan del grupo que consiste en:
Figure imgf000007_0002
en el que:
R, R2, R3, R4, L1 y L son tal como se ha definido anteriormente,
T se selecciona de entre N o CH,
D se selecciona de entre CH2 o O,
m y n se seleccionan, cada uno independientemente, de entre 0, 1, 2 o 3, y m y p no se seleccionan simultáneamente de entre 0 o 3,
n se selecciona de entre 0, 1, 2 o 3,
y n no se selecciona de 3 en el caso de que m se seleccione de 0 y D se seleccione de O.
La presente exposición proporciona un compuesto de fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000007_0003
en la que,
L se selecciona de entre -O-, -N(R)- y -N(R)C(=O)-,
L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace sencillo, -CH2- y -CH2CH2-,
R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 3 a 7 elementos, arilo de 6 a 10 elementos y heteroarilo de 5 a 6 elementos, en el que cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos R,
R2 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, OH, NH2 y CN, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6 y heteroalquilo C1-6, en el que cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos R, R3 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, heteroarilo 5 a 6 elementos y heterocicloalquilo de 5 a 6 elementos, en el que cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos R,
R4 se selecciona de H, o se selecciona de alquilo C1-3 sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos R, R5 se selecciona de entre H, F, Cl, Br, I y OH,
R6 se selecciona de entre H, F, Cl, Br, I y OH,
R se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, OH, NH2, CN, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3 sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos R' y heteroalquilo C1-3 sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos R',
R' se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OH, CN y NH2,
un átomo de carbono con "*" es un átomo de carbono quiral y se encuentra presente en una única forma enantiomérica (R) o (S) o en una forma rica en un enantiómero,
un átomo de carbono con "#" es un átomo de carbono quiral y se encuentra presente en una única forma enantiomérica (R) o (S) o en una forma rica en un enantiómero,
el "hetero" del heterocicloalquilo de 3 a 7 elementos, heteroarilo de 5 a 6 elementos, heteroalquilo C1-6 y heteroalquilo C1-3 y heterocicloalquilo de 5 a 6 elementos se seleccionan independientemente de entre -C(=O)NH-, -NH-, N, -O-, -S-, -C(=O)O- y -C(=O)-,
en cualquiera de los casos anteriormente indicados, el número de heteroátomos o grupos de heteroátomos se selecciona independientemente de entre 1, 2 o 3.
En algunas realizaciones de la presente exposición, el átomo de carbono con "*" o "#' es un átomo de carbono quiral y se encuentra presente en una única forma enantiomérica, (R) o (S), o en una forma rica en un enantiómero. La expresión "rico en un enantiómero" se refiere a que el contenido de uno de los enantiómeros <100%, y >60%, preferentemente >70%, más preferentemente >80%, más preferentemente >90%, más preferentemente >95%, más preferentemente >96%, más preferentemente >97%, más preferentemente >98%, más preferentemente >99%, más preferentemente >99,5%, más preferentemente >99,6%, más preferentemente >99,7%, más preferentemente >99,8% y más preferentemente >99,9%.
En algunas realizaciones de la presente exposición, la R anteriormente indicada se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, OH, NH2 y CN; o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3 sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos R' y alcoxi C1-3 sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos R'. Otras variables son tal como se definen en la presente exposición.
En algunas realizaciones de la presente exposición, la R anteriormente indicada se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, Et, CF3 y • Otras variables son tal como se han definido anteriormente en la presente exposición.
En algunas realizaciones de la presente exposición, la L anteriormente indicada se selecciona del grupo que consiste en -O-, -NH-, -N(CH3)-, -NHC(=O)- y -N(CH3)C(=O)-. Otras variables son tal como se definen en la presente exposición. En algunas realizaciones de la presente exposición, la R1 anteriormente indicada se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 3 a 7 elementos, arilo de 6 a 10 elementos y heteroarilo de 5 a 6 elementos, en donde cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos R. Otras variables son tal como se definen en la presente exposición.
En algunas realizaciones de la presente exposición, la R1 anteriormente indicada se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo biciclo[3.1.0]hexilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, fenilo, naftilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiaozlilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridilo, pirazinilo y pirimidinilo, en el cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos R. Otras variables son tal como se definen en la presente exposición.
En algunas realizaciones de la presente exposición, la R1 anteriormente indicada se selecciona del grupo que consiste en Me, Et
Figure imgf000008_0001
en donde cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos R. Otras variables son tal como se definen en la presente exposición.
En algunas realizaciones de la presente exposición, la Ri anteriormente indicada se selecciona del grupo que consiste en Me, Et
Figure imgf000009_0001
y otras variables son tal como se definen en la presente exposición.
' R
En algunas realizaciones de la presente exposición, la unidad estructural anteriormente indicada '' ir ' 1 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000009_0002
y otras variables son tal como se definen en la presente exposición.
En algunas realizaciones de la presente exposición, la R2 anteriormente indicada se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, OH, NH2 y c N; o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxilo C1-3, alquiltio C1-3 y alquilamino C1-3, en donde cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos R. Otras variables son tal como se definen en la presente exposición.
En algunas realizaciones de la presente exposición, la R2 anteriormente indicada se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me y -y otras variables son tal como se han definido anteriormente en la presente exposición.
En algunas realizaciones de la presente exposición, la R3 anteriormente indicada se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo y morfolinilo, en donde cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos R. Otras variables son tal como se definen en la presente exposición.
En algunas realizaciones de la presente exposición, la R3 anteriormente indicada se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000010_0001
en donde cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos R. Otras variables son tal como se definen en la presente exposición.
En algunas realizaciones de la presente exposición, la R3 anteriormente indicada se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000010_0002
y otras variables son tal como se definen en la presente exposición.
En algunas realizaciones de la presente exposición, la unidad estructural anteriormente indicada
Figure imgf000010_0003
se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000010_0005
y otras variables son tal como se definen en la presente exposición.
En algunas realizaciones de la presente exposición, la R4 anteriormente indicada se selecciona de entre H y Me. En algunas realizaciones de la presente exposición, la R4 anteriormente indicada se selecciona de entre H y Me, y otras variables son tal como se han definido anteriormente en la presente exposición.
En algunas realizaciones de la presente exposición, el compuesto anteriormente indicado y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo se seleccionan del grupo que consiste en:
Figure imgf000010_0004
Y
Figure imgf000011_0001
en la que,
R, R2, R3, R4, R5, R6, L1 y L son tal como se han definido anteriormente,
T se selecciona de entre N o CH,
D se selecciona de entre CH2 o O,
m y n se seleccionan, cada uno independientemente, de entre 0, 1, 2 o 3, y m y p no se seleccionan simultáneamente de entre 0 o 3,
n se selecciona de entre 0, 1, 2 o 3,
y n no se selecciona de 3 en el caso de que m se seleccione de 0 y D se seleccione de O.
Algunas realizaciones de la presente exposición se combinan arbitrariamente mediante las variables anteriormente indicadas.
La presente exposición proporciona un compuesto de la fórmula a continuación seleccionada del grupo que consiste en:
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
En algunas realizaciones de la presente exposición, el compuesto anteriormente indicado se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
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La exposición proporciona además el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la utilización en el tratamiento del dolor crónico.
Definición y descripción
A menos que se indique lo contrario, los términos y expresiones siguientes tal como se utilizan en la presente memoria pretenden presentar los significados siguientes. Un término o expresión particular no debería considerarse no definido o no claro sin una definición particular, sino que debe entenderse en su sentido ordinario. En donde aparezca un nombre comercial en la presente memoria, pretende referirse a su producto correspondiente o su ingrediente activo. La expresión "farmacéuticamente aceptable" tal como se utiliza en la presente memoria pretende referirse a que esos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosis se encuentran comprendidos dentro del alcance del criterio médico razonable y resultan adecuados para la utilización en contacto con tejidos humanos y animales. Sin toxicidad excesiva, irritación, reacciones alérgicas u otros problemas o complicaciones, proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto de la presente exposición preparada a partir de un compuesto que presenta un sustituyente particular presente en la presente exposición y un ácido o base relativamente no tóxico. En el caso de que el compuesto de la presente exposición contenga un grupo funcional relativamente ácido, puede obtenerse una sal de adición de base mediante la puesta en contacto de una forma neutra de dicho compuesto con una cantidad suficiente de una base en una solución pura o un solvente inerte adecuado. Entre las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables se incluyen las sales de sodio, potasio, calcio, amonio, amonio orgánico o magnesio, o sales similares. En el caso de que el compuesto de la presente exposición contenga un grupo funcional relativamente básico, puede obtenerse una sal de adición de ácido mediante la puesta en contacto de una forma neutra de dicho compuesto con una cantidad suficiente de un ácido en una solución pura o un solvente inerte adecuado. Entre los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se incluyen sales de ácido inorgánico, en el que el ácido inorgánico incluye, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido carbónico, hidrogenocarbonato, ácido fosfórico, fosfato de monohidrógeno, dihidrogenofosfato, ácido sulfúrico, hidrogenosulfato, ácido yodhídrico y ácido fosforoso; sales de ácido orgánico, en las que el ácido orgánico incluye, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido isobutírico, ácido maleico, ácido malónico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido Itálico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido cítrico, ácido tartárico y ácido metanosulfónico; sales de aminoácidos (tales como arginina, etc.) y sales de ácidos orgánicos, tales como ácido glucurónico (ver Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19, 1977). Determinados compuestos específicos de la presente exposición contienen funcionalidades tanto básicas como ácidas y de esta manera pueden convertirse en cualquier sal de adición de base o de ácido.
Preferentemente, la sal se puso en contacto con una base o un ácido de una manera convencional, y el compuesto parental se separó, regenerando de esta manera la forma neutra del compuesto. La forma parental del compuesto difiere de la forma de sus diversas sales en determinadas propiedades físicas, tales como las diferencias de solubilidad en solventes polares.
Tal como se utiliza en la presente memoria, una "sal farmacéuticamente aceptable" es un derivado de un compuesto de la presente exposición, en el que el compuesto parental se modifica mediante la formación de sal con un ácido o con una base. Entre los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, sales de adición de ácido inorgánico u orgánico de bases, tales como aminas, sales de metal alcalino u orgánicas de grupos ácidos, tales como ácidos carboxílicos. Entre las sales farmacéuticamente aceptables se incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario convencionales del compuesto parental, por ejemplo sales formadas a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Entre las sales no tóxicas convencionales se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, las derivadas de ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos seleccionados del grupo que consiste en ácido 2-acetoxibenzoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, hidrogenocarbonato, ácido carbónico, ácido cítrico, ácido edético, ácido etanodisulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, glucoheptosa, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido yodhídrico, hidroxilo, hidroxinaftaleno, ácido isetiónico, ácido láctico, lactosa, ácido dodecilsulfónico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido nítrico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pantoténico, ácido fenilacético, ácido fosfórico, ácido poligalacturónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido folínico, ácido succínico, ácido sulfámico, ácido paminobencenosulfónico, ácido sulfúrico, tanina, ácido tartárico y ácido p-toluenosulfónico.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente exposición pueden sintetizarse a partir del compuesto parental que contiene un grupo ácido o un grupo básico mediante métodos químicos convencionales. En general, dichas sales se prepararon mediante reacción de dichos compuestos mediante una forma de ácido o base libre con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o un solvente orgánico, o una mezcla de los dos. Generalmente, resulta preferente un medio no acuoso, tal como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo.
Determinados compuestos de la presente exposición pueden presentar átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces. Los racematos, diastereómeros, isómeros geométricos e isómeros individuales se encuentran incluidos en el alcance de la presente exposición.
A menos que se indique lo contrario, la cuña y enlaces discontinuos ( ^ se utilizan para representar la configuración absoluta de un estereocentro, la línea ondulada ^ se utiliza para representar una cuña o enlace discontinuo { / o / ) , y se utilizan para representar la configuración relativa del estereocentro. En el caso de que los compuestos indicados en la presente memoria contengan dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, incluyen los isómeros geométricos E y Z, a menos que se indique lo contrario. De manera similar, todas las formas tautoméricas se encuentran incluidas en el alcance de la presente exposición.
Los compuestos de la exposición pueden existir en formas geométricas o estereoisoméricas específicas. La presente exposición contemplada la totalidad de dichos compuestos, incluyendo los isómeros cis y trans, los enantiómeros (-) y (+), los enantiómeros (R) y (S) y el diastereoisómero, un isómero (D), un isómero (L), y una mezcla racémica de los mismos, y otras mezclas, tales como las mezclas enriquecidas en enantiómero y diastereoisómero, la totalidad de los cuales se encuentra comprendido en el alcance de la presente exposición. Pueden encontrarse presentes átomos de carbono asimétrico adicionales en los sustituyentes, tales como grupos alquilo. La totalidad de dichos isómeros, así como mezclas de los mismos, se encuentran incluidos dentro del alcance de la presente exposición.
Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos, así como los isómeros D y L pueden prepararse mediante síntesis quiral o con reactivos quirales u otras técnicas convencionales. En el caso de que se desee un enantiómero de un determinado compuesto de la presente exposición, puede prepararse mediante síntesis asimétrica o mediante derivatización con un auxiliar quiral, en el que la mezcla resultante de diastereómeros se separa y el grupo auxiliar se corta, proporcionando el enantiómero puro deseado. Alternativamente, en el caso de que una molécula contenga un grupo funcional básico (p.ej., un grupo amino) o un grupo funcional ácido (p.ej., un grupo carboxilo), se forma una sal diastereomérica con un ácido o base ópticamente activo adecuado, y después los diastereómeros se resuelven mediante métodos convencionales bien conocidos de la técnica y se recupera el enantiómero puro. Además, la separación de enantiómeros y diastereómeros se lleva a cabo generalmente mediante la utilización de cromatografía utilizando una fase estacionaria quiral combinada opcionalmente con derivatización química (p.ej., formación de carbamato a partir de una amina).
El compuesto de la presente exposición puede contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen el compuesto. Por ejemplo, puede marcarse un compuesto con un isótopo radiactivo, tal como tritio (3H), yodo-125 (125I) o C-14 (14C). Las alteraciones de todos los isótopos de los compuestos de la presente exposición, sean radioactivos o no, se encuentran incluidas dentro del alcance de la presente exposición.
El término “opcional” u “opcionalmente” se refiere a que el suceso o circunstancia seguidamente indicado puede producirse, aunque no necesariamente, y a que la descripción incluye casos en los que el suceso o circunstancia se produce y casos en los que el suceso o condición no se produce.
El término "sustituido" se refiere a que uno o más cualesquiera átomos de hidrógeno en un átomo particular se sustituyen con un sustituyente, y puede incluir variantes de hidrógeno pesado e hidrógeno, con la condición de que la valencia del átomo particular sea normal y el compuesto sustituido sea estable. En el caso de que el sustituyente sea un grupo ceto (es decir, =O), se refiere a que se sustituyente dos átomos de hidrógeno. La sustitución de cetona no se produce en el grupo arilo. La expresión "sustituido opcionalmente" se refiere a que puede sustituirse o no sustituirse, y a menos que se indique lo contrario, el tipo y número de sustituyentes puede ser arbitrario, con la condición de que pueda conseguirse químicamente.
En el caso de que cualquier variable (p.ej., R) ocurra una o más veces en la composición o estructura de un compuesto, su definición en cada caso es independiente. De esta manera, por ejemplo, en el caso de que un grupo se sustituya con 0 a 2 grupos R, el grupo puede sustituirse opcionalmente como máximo con dos grupos R, y R presenta una opción independiente en cada caso. Además, las combinaciones de sustituyentes y/o variantes de los mismos son permisibles únicamente en el caso de que dichas combinaciones resulten en compuestos estables.
En el caso de que el número de un grupo de enlace sea 0, tal como -(CRR)ü-, indica que el grupo de enlace es un enlace sencillo.
En el caso de que una de las variables se seleccione de entre un enlace sencillo, significa que los dos grupos a los que se encuentra unido están unidos directamente. Por ejemplo, en el caso de que L represente un enlace sencillo en A-L-Z, la estructura es realmente A-Z.
En el caso de que un sustituyente se encuentre ausente, se refiere a que el sustituyente se encuentra ausente. Por ejemplo, en el caso de que X se encuentre ausente en A-X, la estructura es realmente A. En el caso de que un sustituyente pueda unirse a uno o más átomos en un anillo, el sustituyente puede unirse a cualquier átomo en el anillo. Por ejemplo, la unidad estructural:
Figure imgf000025_0001
indica que el sustituyente R puede sustituirse cualquier posición en el ciclohexilo o ciclohexadieno. En el caso de que los sustituyentes listados no indiquen qué átomo se encuentra unido al grupo sustituido, dicho sustituyente puede unirse mediante cualquier átomo del mismo. Por ejemplo, como sustituyente, puede unirse piridilo al grupo sustituido mediante cualquier átomo de carbono en el anillo piridina. En el caso de que el grupo de enlace listado no indique su
Figure imgf000025_0002
dirección de enlace, su dirección de enlace será arbitraria. Por ejemplo, el grupo de enlace L en
es -M-W-, y en este caso -M-W- puede conectar un anillo A y un anillo B para formar
Figure imgf000025_0003
acuerdo con una dirección igual a la dirección de lectura, de izquierda a derecha, o -M-W- puede conectar el anillo A
Figure imgf000025_0004
y el anillo B para formar v - — x de acuerdo con una dirección contraria a la dirección de lectura, de izquierda a derecha. La combinación de los grupos de enlace, sustituyentes y/o variantes de los mismos se permite únicamente en el caso de que dicha combinación produzca un compuesto estable.
A menos que se indique lo contrario, un "anillo" se refiere a cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquinilo, heterocicloalquinilo, arilo o heteroarilo. Entre los denominados anillos se incluyen anillos individuales, anillos de enlace, anillos espirales, anillos fusionados o anillos puenteados. El número de átomos en el anillo está habitualmente definido como el número de elementos del anillo. Por ejemplo, un "anillo de 5 a 7 elementos" se refiere a que 5 a 7 átomos están dispuestos en un círculo. A menos que se indique lo contrario, el anillo contiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos. De esta manera, "anillo de 5 a 7 elementos" incluye, por ejemplo, fenilo, piridina y piperidinilo; por otra parte, la expresión "anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 elementos" incluye piridilo y piperidinilo, aunque no incluye fenilo. El término "anillo" incluye además un sistema de anillo que contiene por lo menos un anillo, en el que cada "anillo" se ajusta independientemente a la definición anteriormente proporcionada.
A menos que se especifique lo contrario, el término "heterociclo" o "heterociclilo" se refiere a un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico estable que contiene un heteroátomo o un grupo de heteroátomo, y puede ser saturado, parcialmente insaturado o insaturado (aromático) y puede comprender un átomo de carbono y 1,2, 3 o 4 heteroátomos en el anillo, seleccionado independientemente de entre N, O y S, en el que cualquiera de los heterociclos anteriormente indicados pueden fusionarse con un anillo fenilo para formar un anillo bicíclico. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente (es decir, NO y S(O)p, p es 1 o 2). El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o NR, en el que R es H u otros sustituyentes, tal como ya se ha definido en la presente memoria). El anillo heterocíclico puede unirse a los grupos laterales de cualquier heteroátomo o átomo de carbono para formar una estructura estable. En el caso de que el compuesto resultante sea estable, los heterociclos indicados en la presente memoria pueden experimentar sustituciones en los sitios de carbono o de nitrógeno. El átomo de nitrógeno en el heterociclo está opcionalmente cuaternizado. Una realización preferente es aquella en la que el número total de átomos de S y O en el heterociclo excede de 1; estos heteroátomos no son contiguos entre sí. Otra realización preferente es que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no exceda de 1. La expresión "grupo heterocíclico aromático" o "heteroarilo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un anillo monocíclico, bicíclico o aromático de 5, 6 o 7 elementos estable de un grupo heterocíclico bicíclico de 7, 8, 9 o 10 elementos, y contiene átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos en el anillo, seleccionados independientemente de entre N, O y S. El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o NR, en el que R es H u otros sustituyentes tal como ya se ha definido en la presente memoria). Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente (es decir, NO y S(O)p, p es 1 o 2). Cabe señalar que el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no excede de uno. Los anillos puenteados también se encuentran incluidos en la definición de heterociclos. Se forma un anillo puenteado en el caso de que uno o más átomos (es decir, C, O, N o S) unan dos átomos de carbono o nitrógeno no contiguos. Entre los anillos puenteados preferentes se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo de carbono-nitrógeno. Cabe señalar que un puente siempre convierte un anillo sencillo en un anillo tricíclico. En el anillo puenteado, un sustituyente en el anillo también puede encontrarse presente en el puente.
Entre los ejemplos de compuestos heterocíclicos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzomercaptofuranilo, benzomercaptofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, 4aH carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromeno, cinolinilo decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofuranilo, furilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, IH-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoindolinilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metiléndioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, hidroxi-indolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazina, fenotiazina, benzoxantinilo, fenooxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidinona, 4-piperidinona, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, isotiazolil tiofenilo, tienooxazolilo, tienotiazolilo, tienoimidazolilo, tienilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo. Los compuestos fusionados y espiro también se encuentran incluidos.
A menos que se especifique lo contrario, el término "alquilo" se utiliza para denotar un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado, que puede encontrarse monosustituido (p.ej., -CH2F) o polisustituido (p.ej., -CF3), y puede ser monovalente (p.ej., metilo), divalente (tal como metileno) o polivalente (tal como metina). Entre los ejemplos del grupo alquilo se incluyen metilo (Me). Etilo (Et), propilo (p.ej., n-propilo e isopropilo), butilo (p.ej., n-butilo, isobutilo, s-butilo y t-butilo), pentilo (p.ej., n-pentilo, isopentilo y neopentilo) y similares.
En algunas realizaciones, el término "heteroalquilo" se refiere, por sí mismo o junto con otro término, en un grupo hidrocarburo lineal o ramificado estable o combinación de los mismos, que presenta un determinado número de átomos de carbono y por lo menos un heteroátomo. En una realización típica, los heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste en B, O, N y S, en el que los átomos de nitrógeno y azufre se oxidan opcionalmente, y los heteroátomos de nitrógeno se cuaternizan opcionalmente. Un heteroátomo o grupo de heteroátomo puede estar localizado en cualquier posición interna de un grupo heteroalquilo, incluyendo la posición en la que el grupo alquilo está unido al resto de la molécula, aunque los términos "alcoxi", "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalcoxilo) son expresiones convencionales y se refiere a aquellos grupos alquilo que están unidos a las partes restantes de la molécula mediante un átomo de oxígeno, un grupo amino o un átomo de azufre, respectivamente. Entre los ejemplos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, - S(O)-CH3 y -CH2-CH2-S(O)2-CH3. Como máximo dos heteroátomos pueden ser continuos, tales como -CH2-NH-OCH3.
A menos que se especifique lo contrario, un grupo cicloalquilo incluye cualquier grupo hidrocarburo cíclico o policíclico estable, en el que cualquier átomo de carbono está saturado, y puede estar monosustituido o polisustituido, y puede ser monovalente, divalente o multivalente. Entre los ejemplos de dichos grupos cicloalquilo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, ciclopropilo, norbornilo, [2.2.2]biciclooctano y [4.4.0]biciclodecano.
A menos que se especifique lo contrario, el término "halo" o "halógeno" se refiere, por sí mismo o como parte de otro sustituyente, a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Además, el término "haloalquilo" pretende incluir tanto monohaloalquilo como polihaloalquilo. Por ejemplo, el término "haloalquilo C1-C4" pretende incluir, aunque sin limitación, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo y 3-bromopropilo. A menos que se especifique lo contrario, entre los ejemplos de haloalquilo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo y pentacloroetilo.
El término "alcoxi" representa el grupo alquilo anteriormente indicado que presenta un número especificado de átomos de carbono unido mediante un puente de oxígeno, y a menos que se especifique lo contrario, alcoxilo C1-6 incluye alcoxilo Ci, alcoxilo C2, alcoxilo C3, alcoxilo C4, alcoxilo C5 y alcoxilo C6. Entre los ejemplos de grupos alcoxi se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-pentiloxi y S-pentiloxi.
A menos que se especifique lo contrario, el término "arilo" denota un sustituyente hidrocarburo aromático poliinsaturado que puede estar monosustituido o polisustituido, puede ser monovalente, divalente o polivalente, y puede ser monocíclico o policíclico (por ejemplo, 1 a 3 anillos, en el que por lo menos un anillo es aromático), fusionados entre sí o unidos covalentemente. El término "heteroarilo" se refiere a un arilo (o anillo) que contiene uno a cuatro heteroátomos. En un ejemplo ilustrativo, los heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste en B, N, O y S, en el que los átomos de nitrógeno y azufre se oxidan opcionalmente, y el átomo de nitrógeno se cuaterniza opcionalmente. Puede unirse un heteroarilo a la parte restante de la molécula mediante un heteroátomo. Entre los ejemplos no limitativos de arilo o heteroarilo se incluyen fenilo, naftilo, bifenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, pirazinilo, oxazolilo, fenil-oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, benzotiazolilo, purinilo, bencimidazolilo, indolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, quinolilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenililo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-benzimidazolilo, 5-indilo, 1 -isoquinolinilo, 5-isoquinolinilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo y 6-quinolilo. Los sustituyentes de cualquiera de los sistemas de anillos arilo y heteroarilo anteriormente indicados pueden seleccionarse del grupo de sustituyentes aceptables indicados posteriormente.
A menos que se especifique lo contrario, arilo, utilizado junto con otros términos (p.ej., ariloxi, ariltio y aralquilo) incluye anillos arilo y heteroarilo tal como se han definido anteriormente. De esta manera, el término "aralquilo" pretende incluir aquellos grupos atómicos (p.ej., bencilo, fenetilo y piridilmetilo) en los que un grupo arilo se encuentra unido a un grupo alquilo, y alquilos en los que el átomo de carbono (p.ej., metileno) ha sido sustituido por un átomo de oxígeno, por ejemplo fenoximetilo y 2-piridiloximetil 3-(1-naftiloxi)propilo.
Los compuestos de la presente exposición pueden prepararse mediante una diversidad de métodos sintéticos bien conocidos por el experto en la materia, incluyendo las realizaciones específicas indicadas posteriormente, realizaciones formadas mediante combinaciones de los mismos con otros métodos sintéticos químicos, y aquellas alternativas equivalentes bien conocidas por el experto en la materia, y entre las realizaciones preferentes se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, realizaciones de la exposición.
El solvente utilizado en la presente exposición se encuentra disponible comercialmente. La presente exposición utiliza las abreviaturas siguientes: Bn representa bencilo; aq representa agua; HATU representa hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-urea; EDC representa hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida; m-CPBA representa ácido 3-cloroperoxibenzoico; eq representa peso equivalente y peso igual; CDI representa carbonildiimidazol; DCM representa diclorometano; PE representa éter de petróleo; DIAD representa azodicarboxilato de diisopropilo; DMF representa N,N-dimetilformamida; DMSO representa dimetilsulfóxido; EtOAc representa acetato de etilo; EtOH representa etanol; MeOH representa metanol; CBz representa benciloxicarbonilo, que es un grupo protector de amina; BOC representa t-butilcarbonilo, que es un grupo protector de amina; HOAc representa ácido acético; NaCNBH3 representa cianoborohidruro sódico; t.a. representa temperatura ambiente; O/N representa durante la noche; THF representa tetrahidrofurano; Boc2O representa di-terc-butildicarbonato; TFA representa ácido trifluoroacético; DIPEA representa diisopropiletilamina; SOCh representa cloruro de tionilo; CS2 representa disulfuro de carbono; TsOH representa ácido p-toluenosulfónico; NFSI representa N-fluoro-N-(fenilsulfonil)bencenosulfonamida; NCS representa 1-cloropirrolidín-2,5-diona; n-Bu4NF representa fluoruro de tetrabutilamonio; iPrOH representa 2-propanol; p.f. representa punto de fusión; LDA representa diisopropilamida de litio; EDCI representa carbodiimida; HOBt representa 1-hidroxibenzotriazol; Pd(dppf)Ch representa dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio.
Los compuestos se han nombrado manualmente o mediante el software ChemDraw®, y los compuestos comerciales se basan en los nombres de catálogo del proveedor.
Efecto técnico
En la presente patente, se sintetiza una serie de compuestos de fórmula (I) mediante un método de preparación simple a fin de obtener una nueva clase de inhibidores selectivos del receptor de tipo 2 de la angiotensina II (AT2R) para el tratamiento del dolor crónico. Todos los compuestos de la presente exposición muestran una mejor actividad biológica in vitro y muestran excelentes propiedades farmacocinéticas en una diversidad de géneros.
Descripción detallada
Ejemplo de referencia 1: síntesis del intermediario A1
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Etapa 1: preparación de compuesto A1
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se suspendió NaH (466,0 mg, 11,7 mmoles, pureza: 60%) en tetrahidrofurano anhidro (2,5 ml) y se añadió lentamente, gota a gota, una solución en ciclopentanol (301,0 mg, 3,5 mmoles, 316,9 pl) de tetrahidrofurano anhidro (2,5 ml). Tras llevar a cabo la agitación a 15°C durante 30 minutos, se añadió una solución anhidra de tetrahidrofurano (2,5 ml) de A1-1 (500,0 mg, 2,3 mmoles). Tras completar la adición, la solución de reacción se agitó adicionalmente a 15°C durante 1,5 horas. La solución de reacción se vertió lentamente en agua (15 ml). Tras desactivar la reacción, se utilizó éter metil-terc-butílico (20 ml) para el lavado. La fase acuosa se ajustó a un pH de aproximadamente 3 con ácido clorhídrico 2 N y se extrajo con éter metil-terc-butílico (20 ml x 3). La fase orgánica mixta se lavó con agua salada saturada (20 ml), se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío, obteniendo un producto en bruto. Se separó el producto en bruto y se purificó mediante una columna de cromatografía de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo al 50-100%/éter de petróleo), obteniendo el producto A1. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 87,46-7,43 (m, 2H), 7,40-7,36 (m, 3H), 4,94 (s, 1H), 4,07-4,05 (m, 1H), 1,83-1,67 (m, 6H), 1,66­ 1,46 (m, 2H).
Los compuestos siguientes se sintetizaron de una manera similar al compuesto A1:
Figure imgf000028_0001
(continuación)
Figure imgf000029_0001
(continuación)
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Ejemplo de referencia 12: intermediario S-A12
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Etapa 1: preparación de compuesto S-A12
El compuesto ácido S-mandélico (4,6 g, 30,0 mmoles) se disolvió en butironitrilo (62,0 ml), seguido de la adición de yodobenceno (6,1 g, 30,0 mmoles, 3,3 ml) y carbonato de cesio (19,6 g, 60,0 mmoles); después, se añadió yoduro cuproso (285,7 mg, 1,50 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se calentó a una temperatura de entre 75°C y 80°C y la mezcla se sometió a una reacción bajo agitación durante 15 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la solución de reacción se concentró al vacío para eliminar el solvente orgánico. El residuo se disolvió en 200 ml de agua y se lavó con acetato de etilo (150 ml x 2). La fase acuosa se ajustó a un pH de entre 4 y 5 con una solución acuosa 1 N de ácido cítrico y después se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 3). La fase orgánica mixta se lavó con agua hipersalina saturada (200 ml), se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío, obteniendo un producto en bruto. El producto en bruto se separó y se purificó mediante cromatografía de columna (eluyente: acetato de etilo/éter de petróleo: 0% a 50%) y después, el producto obtenido se recristalizó con 20 ml de éter de petróleo/acetato de etilo (v:v=6:1), obteniendo el producto S-A12 (41,1% ee). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 67,60-7,58 (m, 2H), 7,46-7,37 (m, 3H), 7,33-7,27 (m, 2H), 7,06-6,92 (m, 3H), 5,68 (s, 1H).
Los compuestos siguientes se sintetizaron de una manera similar al compuesto S-A12:
Figure imgf000030_0002
(continuación)
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Ejemplo de referencia 20: intermediario S-A1
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Etapa 1: preparación de compuesto S-A1-1
Se añadió óxido de plata (1,5 g, 6,6 mmoles) a una mezcla líquida del compuesto ácido S-mandélico (500,0 mg, 3,3 mmoles) y bromociclopentano (49,0 g, 328,6 mmoles) y después la mezcla se sometió a una reacción bajo agitación durante 16 horas a una temperatura de entre 20°C y 25°C. La solución de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para eliminar el solvente, obteniendo un producto en bruto. El producto en bruto se separó y se purificó mediante una columna de cromatografía de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/éter de petróleo, 0% a 10%), obteniendo el producto S-A1-1. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 87.49-7.40 (m, 2H), 7.38-7.28 (m, 3H), 5.22­ 5.19 (m, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.03-3.99 (m, 1H), 1.89-1.64 (m, 10H), 1.57-1.45 (m, 6H). EM m/z: 311,1 [M+Na]+.
Los compuestos siguientes se sintetizaron de una manera similar al compuesto S-A1-1:
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Etapa 2: preparación de compuesto S-A1
El compuesto S-A1-1 (340,0 mg, 1,2 mmoles) se disolvió en un solvente mixto de tetrahidrofurano (6,0 ml) y agua (3,0 ml) y se añadió monohidrato de hidróxido de litio (283,0 mg, 11,8 mmoles). La solución de reacción se sometió a agitación durante 48 horas a una temperatura de entre 20°C y 25°C. La solución de reacción se ajustó a pH < 3 con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La fase orgánica mixta se lavó con agua salada saturada (50 ml), se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío, obteniendo un producto en bruto. El producto en bruto se separó y se purificó mediante una columna de cromatografía de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 0% a 37,5%), obteniendo el producto S-A1 (95,6% ee). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 87,45-7,34 (m, 5H), 4,93 (s, 1H), 4,07-4,03 (m, 1H), 1,78-1,69 (m, 6H), 1,62 -1,48(m, 2H). Los compuestos siguientes se sintetizaron de una manera similar al compuesto S-A1:
Figure imgf000032_0002
(continuación)
Figure imgf000033_0003
Ejemplo de referencia 23: Intermediario A12
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Etapa 1: preparación de compuesto A12-2
Se disolvió fenol (193,9 mg, 2,1 mmoles) en N,N-dimetilformamida (10,0 ml) y después se añadieron secuencialmente el compuesto A12-1 (500,0 mg, 2,1 mmoles) y carbonato potásico (854,1 mg, 6,2 mmoles). Tras calentar la solución de reacción a 80°C, se mantuvo la agitación durante 16 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadieron 20 ml de agua a la solución de reacción y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (10 ml x 3). La fase orgánica mixta se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío, obteniendo un producto en bruto. El producto en bruto se separó y se purificó mediante una columna de cromatografía de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo al 9%/acetato de etilo), obteniendo el producto A12-2. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 87,52-7,50 (m, 2H), 7,32-7,30 (m, 3H), 7,23-7,16 (m, 2H), 6,93-6,84 (m, 3H), 5,55 (s, 1H), 4,19-4,04 (m, 2H), 1,14-1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM m/z: 257,1 [M+1] .
Etapa 2: preparación de compuesto A12
Se disolvió A12-2 (100,0 mg, 390,2 pmoles) en un solvente mixto de etanol (2,0 ml) y agua (0,5 ml). Tras añadir monohidrato de hidróxido de litio (14,0 mg, 585,3 pmoles), se mantuvo la agitación de la solución de reacción durante 16 horas a 20°C. Se añadieron 2 ml de agua a la solución de reacción y se ajustó el pH de la misma a un valor entre 3 y 4 con ácido clorhídrico 1 N, y después se extrajo con acetato de etilo (10 ml). Se secó la fase orgánica con sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío, obteniendo el producto A12 en bruto. Se utilizó dicho compuesto en la etapa siguiente sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 87,35-7,26 (m, 4H), 7,02-6,84 (m, 6 H), 5,32 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 24: intermediario S-A21
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Etapa 1: preparación de compuesto S-A21-2
El compuesto S-A21-1 (831,0 mg, 5,0 mmoles) se disolvió en diclorometano (10,0 ml); después, se añadieron secuencialmente perclorato de magnesio (111,6 mg, 500,0 pmoles) y dicarbonato de di-terc-butilo (2,5 g, 11,5 mmoles). Tras calentar la solución de reacción a 40°C, se continuó llevando a cabo la reacción bajo agitación durante 40 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la solución de reacción se vertió en 25 ml de agua y se extrajo con diclorometano (10 ml x 3). La fase orgánica mixta se lavó con agua salada saturada (50 ml), se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío, obteniendo un producto en bruto. El producto en bruto se separó y se purificó mediante una columna de cromatografía de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo al 0-20%/acetato de etilo), obteniendo el producto S-A21-2. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 87,49-7,47 (m, 2H), 7,35-7,31 (m, 3H), 5,10 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 1,27 (s, 9H).
Etapa 2: preparación de compuesto S-A21
Se disolvió S-A21-2 (300,0 mg, 1,4 mmoles) en metanol (11,0 ml), después se añadió hidróxido potásico (1,5 g, 26,7 mimóles) y la solución de reacción se sometió a una reacción bajo agitación durante 16 horas a 15°C. Se ajustó la solución de reacción a un pH de entre 5 y 6 con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con diclorometano (50 ml x 3). La fase orgánica mixta se lavó con agua salada saturada (80 ml), se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío, obteniendo un producto en bruto. El producto en bruto se separó y se purificó mediante una columna de cromatografía de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 0% a 33%), obteniendo el producto S-A21 (97,9% ee). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 87,48-7,45 (m, 2H), 7,41-7,29 (m, 3H), 5,09 (s, 1H), 1,30 (s, 9H).
Ejemplo de referencia 25: Intermediario S-A22
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Etapa 1: preparación de compuesto S-A22-2
El hidrocloruro del compuesto S-A22-1 (650,0 mg, 3,2 mmoles) se disolvió en diclorometano (10,0 ml) bajo protección con nitrógeno. Se añadieron secuencialmente ácido ciclopentanocarboxílico (367,5 mg, 3,2 mmoles, 350,03 jl), piridina (1,0 g, 12,9 mmoles, 1,0 ml) y HATU (1,6 g, 4,2 mmoles). Tras someter a ensayo continuamente la solución de reacción a una temperatura de entre 10°C y 15°C, se añadieron 30 ml de bicarbonato sódico saturado a la solución de reacción para desactivarla y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (20 ml x 3). La fase orgánica mixta se lavó con agua salada saturada (50 ml), se secó con sulfato sódico anhidro, y se filtró y se concentró al vacío, obteniendo un producto en bruto. El producto en bruto se separó y se purificó mediante una columna de cromatografía de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo al 0-33%/acetato de etilo), obteniendo el producto S-A22-2. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 87,40-7,31 (m, 5H), 5,60-5,58 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,65-2,60 (m, 1H), 2,25-2,11 (m, 1H), 1,95-1,69 (m, 7H). EM m/z: 261,9 [M+1]+.
Etapa 2: preparación de compuesto S-A22
Se disolvió S-A22-2 (400,0 mg, 1,5 mmoles) en tetrahidrofurano (10,0 ml). Se añadió una solución acuosa (4,0 ml) de monohidrato de hidróxido de litio (367,0 mg, 15,3 mmoles) y la solución de reacción se sometió a agitación a 25°C durante 2 horas. La fase acuosa se ajustó a un pH de entre 5 y 6 con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo (25 ml x 3). La fase orgánica mixta se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío, obteniendo el producto S-A22 en bruto. Se utilizó dicho producto en la etapa siguiente sin purificación. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4): 87,45-7,22 (m, 5H), 5,43 (s, 1H), 2,86-2,60 (m, 1H), 1,94-1,59 (m, 8H). EM m/z: 247,9 [M+1]+.
Ejemplo de referencia 26: Intermediario S-A23
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Etapa 1: preparación de compuesto S-A23
El compuesto S-A23-1 (500,0 mg, 3,3 mmoles) y ciclopentanona (835,0 mg, 9,9 mmoles) se disolvieron en metanol (4,5 ml) y se añadieron sucesivamente ácido acético (150,0 j l ) y cianoborohidruro sódico (624,0 mg, 9,93 mmoles). La solución de reacción se sometió a agitación a una temperatura de entre 10°C y 15°C durante 12 horas y después se concentró al vacío, obteniendo un producto en bruto. Se añadieron 5 ml de agua al producto en bruto, se llevó a cabo la filtración y se preparó el producto S-A23 y se separó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 : 7,56-7,53 (m, 2H), 7,44-7,41 (m, 3H), 4,50 (s, 1H), 3,45-3,35 (m, 1H), 2,11-1,96 (m, 2H), 1,88-1,43 (m, 6 H). EM m/z: 219,9 [M+1]+.
Los compuestos siguientes se sintetizaron de una manera similar al compuesto S-A23:
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Ejemplo de referencia 28: síntesis de los intermediarios C1, (-)-C1 y (+)-C1
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Etapa 1: preparación de compuesto C1-2
El compuesto C1-1 (200,0 g, 1,31 moles) se disolvió en etanol absoluto (1,50 l) bajo la protección de nitrógeno. Se añadieron sucesivamente carbonato potásico anhidro (181,1 g, 1,31 mmoles) y bromuro de bencilo (268,9 g, 1,57 moles) bajo agitación a 15°C y la solución de reacción se calentó a 100°C y se mantuvo la agitación durante 15 horas. Tras enfriar la solución de reacción hasta la temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró al vacío, obteniendo una sustancia aceitosa. Tras la redisolución con acetato de etilo (3,0 l), la sustancia aceitosa se lavó con una solución de hidróxido sódico 2 N (500 ml x 2) y agua salada saturada (600 ml x 2), se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío, obteniendo un producto en bruto. Se dispersó el producto en bruto en éter de petróleo y se sometió a agitación durante 1 hora, y se filtró, obteniendo 247,0 g del compuesto C1-2. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 8 10.25 (s, 1H), 7.42-7.34 (m, 6 H), 7.21-7.12 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.96 (s, 3H).
Etapa 2: preparación de compuesto C1-3
El compuesto CI-2 (220,0 g, 908,08 mmoles), 2-nitroacetato de etilo (145,0 g, 1,09 moles) e hidrocloruro de dietilamina (149,3 g, 1,36 moles) se calentaron en una solución mixta de tolueno anhidro (2,1 l) a 130°C para someterlos a reflujo durante 15 horas y el agua formada en la reacción se separó mediante la utilización de una trampa "knockout" de agua Deane-Stark. Tras enfriar la solución de reacción hasta la temperatura ambiente, ésta se concentró al vacío para eliminar el tolueno. El residuo se redisolvió en diclorometano (500 ml), se lavó con una solución salina saturada (1000 ml x 2), se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío, obteniendo el compuesto C1-3, que se utilizó directamente en la reacción siguiente sin purificación.
Etapa 3: preparación de compuesto C1-4
El compuesto C1-3 en bruto (430,0 g, 1,2 moles) obtenido en la etapa anterior 2 y alcohol isopropílico (2,2 g, 36,0 mmoles) se disolvieron en cloroformo (4,5 l) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla líquida se enfrió a 0°C. Después, se añadió a lo anterior gel de sílice, malla 100 a 200 (1,8 kg), bajo agitación, y después se añadió borohidruro sódico (201,1 g, 5,3 mmoles) en lotes en 1,5 horas. Tras calentar la solución de reacción a 15°C, se continuó llevando a cabo la reacción bajo agitación durante 12 horas. Después de añadir lentamente ácido acético (210 ml), se mantuvo la agitación durante 15 minutos y la solución de reacción se filtró, y la torta de filtración se lavó con cloroformo (500 ml). El residuo obtenido mediante concentración del filtrado mixto bajo vacío se separó y se purificó mediante una columna de cromatografía de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo al 6- 10%/acetato de etilo), obteniendo el producto C1-4. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 8 7,48-7,33 (m, 5H), 7,02-6,97 (m, 1H), 6,94-6,90 (m, 1H), 6,64-6,62 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H), 5,33-5,30 (dd, J = 6,0, 9,2 Hz, 1H), 5,19-5,05 (m, 2H), 4,15-4,10 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,91 (s), 3H), 3,44-3,31 (m, 2H), 1,16-1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 4: preparación de compuesto C1-5
Se disolvió el compuesto CI-4 (8,2 g, 22,82 mmoles) en ácido acético (100 ml) a 15°C; se añadieron lentamente polvos de cinc (76,2 g, 212,04 mmoles) y la temperatura de reacción se mantuvo entre 60°C y 65°C. Después, se continuó llevando a cabo la reacción bajo agitación a 60°C durante 2 horas. Tras enfriar la solución de reacción hasta la temperatura ambiente, se filtró y la torta de filtración se lavó con ácido acético (300 ml). El residuo obtenido mediante concentración del filtrado mixto al vacío se redisolvió en diclorometano (500 ml), se lavó con una solución salina saturada de bicarbonato sódico (200 ml x 3) y solución salina saturada (200 ml x 2), se secó con sulfato sódico anhidro, y se filtró y se concentró al vacío, obteniendo el compuesto C1-5, que se utilizó directamente en la reacción siguiente sin purificación. EM m/z: 330,1 [M+1]+.
Etapa 5: preparación de compuesto C1
El compuesto CI-5 (48,9 g, 149,4 mmoles) se disolvió en solución de ácido clorhídrico 2 N (500 ml) a 15°C bajo una atmósfera de nitrógeno y después se añadió una solución acuosa al 37% de formaldehído (36,4 g, 448,1 mmoles). Tras llevar a cabo la agitación durante 25 horas, el material sometido a agitación se filtró y la torta de filtración se lavó con agua (100 ml), obteniendo el hidrocloruro del compuesto C1. EM m/z: 342,1 [M+1]+.
Etapa 6 : preparación de los compuestos (-)-C1 y (+)-C1
El compuesto C1 (40,0 g, 117,2 mmoles) se separó mediante una columna quiral, obteniendo dos isómeros: (-)-C1 y (+)-C1.
(-)-Cl: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 8 7,40-7,38 (m, 2H), 7,33-7,22 (m, 3H), 6,73-6,71 (m, 2H), 4,93-4,92 (m, 2H), 4,17-4,15 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,10-3,93 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,62-3,58 (m, 1H), 3,07-3,06 (m, 1H), 2,77-2,65 (m, 1H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM m/z: 342,1 [M+1]+. [a] = -23,4.
(+)-C1: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 87,43-7,40 (m, 2H), 7,33-7,22 (m, 3H), 6,86 (s, 2H), 5,06-4,95 (q, J = 11,2 Hz, 2H), 4,54-4,50 (m, 1H), 4,33-4,21 (m, 3H), 4,07-4,05 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,34-3,25 (m, 1H), 3,20-3,14 (m, 1H), 1,30-1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM m/z: 342,1 [M+l]+. [a]=+9,8.
Ejemplo de referencia 29: síntesis del intermediario C2
Figure imgf000036_0001
Etapa 1: preparación de compuesto C2-2
Se disolvió el compuesto C2-1 (5,0 g, 36,2 mmoles) en N,N-dimetilformamida (60 mml) bajo una atmósfera de nitrógeno y se añadió lentamente un compuesto de hidruro de sodio (1,5 g, 36,2 mmoles, pureza de 60,0%) y después de 0,5 horas, la temperatura se redujo a 0°C; se añadió gota a gota bromuro de bencilo (6,2 g, 36,2 mmoles) a la solución de reacción y ésta se calentó lentamente a 25°C y después se sometió a agitación continua durante 19,5 horas. La solución de reacción se vertió en agua helada (50 ml) y se añadió acetato de etilo (200 ml), y la mezcla se separó, se lavó la fase orgánica con agua (100 ml x 3) y solución salina saturada (50 ml); se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se descomprimió, eliminando el solvente orgánico. El producto en bruto se separó y se purificó mediante una columna de cromatografía de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo al 9-25%/éter de petróleo), obteniendo el producto C2-2. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 810,19 (s, 1H), 7,45-7,36 (m, 6 H), 7,24-7,13 (m, 2H), 5,77 (s, 1H), 5,09 (s, 2H).
Etapa 2: preparación de compuesto C2-3
El compuesto C2-2 (4,0 g, 17,5 mmoles) y trimetil-éster de Boc-a-fosfonoglicina (6,3 g, 21,0 mmoles) se disolvieron en tetrahidrofurano (60 ml) a 0°C y se añadió tetrametilguanidina (4,4 g, 38,5 mmoles), y la solución de reacción se sometió a agitación a 25°C durante 20 horas. La solución de reacción se ajustó a un pH de entre 6 y 7 con ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La fase orgánica mixta se lavó con una solución salina saturada (20 ml), se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se descomprimió para eliminar el solvente orgánico, y el producto en bruto se separó y se purificó mediante una columna de cromatografía de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo al 9-25%/éter de petróleo), obteniendo el producto C2-3. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 87,42-7,37 (m, 5H), 7,16 (brs, 1H), 7,05-6,98 (m, 2H), 6,94-6,88 (m, 1H), 6,74 (brs, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,91 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).
Etapa 3: preparación de compuesto C2-4
El compuesto C2-3 (6,3 g, 15,8 mmoles) se disolvió en metanol (60 ml) a 0°C y después, se añadieron secuencialmente hexahidrato de cloruro de níquel (1,9 g, 7,9 mmoles) y borohidruro de sodio (1,8 g, 47,3 mmoles). La solución de reacción se calentó lentamente a 25°C y se mantuvo la agitación durante 20 horas. Se añadió agua (50 ml) a la solución de reacción y ésta se descomprimió para eliminar el metanol, y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La fase orgánica mixta se lavó con una solución salina saturada (30 ml), se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se descomprimió para eliminar el solvente orgánico, y el producto en bruto se separó y se purificó mediante una columna de cromatografía de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo al 9-25%/éter de petróleo), obteniendo el producto C2-4. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 87,40-7,31 (m, 5H), 6,93-6,86 (m, 1H), 6,79-6,77 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,62­ 6,60 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,41 (s, 1H), 4,89-4,81 (m, 2H), 4,52-4,47 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,06-3,03 (m, 1H), 2,99-2,94 (m, 1H), 1,35 (s, 9H). EM m/z: 423,9 [M+Na]+.
Etapa 4: preparación de compuesto C2-5
El compuesto C2-4 (1,1 g, 2,7 mmoles) se disolvió en diclorometano (20 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (6,2 g, 54,0 mmoles) y la solución de reacción se hizo reaccionar a 25°C durante 1 hora. Se eliminó el solvente orgánico bajo presión reducida, obteniendo una sal de ácido trifluoroacético del compuesto C2-5 en bruto. El compuesto se utilizó directamente para la etapa de reacción siguiente sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 8 8,15 (brs, 2H), 7,38-7,33 (m, 5H), 6,94-6,89 (m, 2H), 6,62-6,60 (d, J = 7,6 Hz), 1H), 4,96 (s, 2H), 4,36-4,33 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,15-3,10 (m, 1H), 2,93-2,87 (m, 1H). EM m/z: 301,9 [M+1]+.
Etapa 5: preparación de compuesto C2-6
Se añadió la sal de ácido trifluoroacético del compuesto C2-5 (1,0 g, 2,4 mmoles) a una solución acuosa de formaldehído (1,2 g, 14,4 mmoles, al 37%) y se añadió ácido clorhídrico diluido 1 M (20 ml), y la solución de reacción se calentó a 60°C y se sometió a agitación continua durante 1 hora. Se eliminó el solvente orgánico bajo presión reducida, obteniendo la sal hidrocloruro del compuesto C2-6 en bruto. El compuesto se utilizó directamente para la etapa de reacción siguiente sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4): 87,47-7,44 (m, 2H), 7,38­ 7,36 (m, 3H), 6,90-6,85 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,37-4,25 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,33-3,30 (m, 1H), 2,89-2,80 (m, 1H). EM m/z: 314,0 [M+1]+.
Etapa 6 : preparación de compuesto C2-7
La sal hidrocloruro del compuesto C2-6 (740,0 mg, 2,1 mmoles) se disolvió en diclorometano (7 ml) y después se añadieron secuencialmente dicarbonato de di-t-butilo (692,5 mg, 3,2 mmoles) y trietilamina (856,2 mg, 8,5 mmoles) y la solución de reacción se sometió a agitación continua a 25°C durante 3 horas. Se eliminó el solvente orgánico bajo presión reducida y el producto en bruto obtenido se separó y se purificó mediante una columna de cromatografía de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo al 9-33%/éter de petróleo), obteniendo el producto C2-7. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 87.44-7.39 (m, 5H), 6.88-6.80 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 5.21-4.88 (m, 3H), 4.76-4.63 (m, 1H), 4.51­ 4.38 (m, 1H), 3.67-3.65 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 3.57-3.34 (m, 1H), 3.07-2.99 (m, 1H), 1.48-1.44 (d, J = 13.6 Hz, 9H). EM m/z: 436,1 [M+Na]+.
Etapa 7: preparación de compuesto C2-8
El compuesto C2-7 (500,0 mg, 1,2 mmoles) se disolvió en N,N-dimetilformamida (10 ml) y después se añadieron N,N-diisopropiletilamina (468,9 mg, 3,6 mmoles) y N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida) (648,0 mg, 1,8 mmoles). La solución de reacción se sometió a agitación a 25°C durante 16 horas. Se añadió acetato de etilo (100 ml) a la solución de reacción y la solución se lavó con agua (20 ml x 3) y una solución salina saturada (20 ml), se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se descomprimió para eliminar el solvente orgánico, y el producto en bruto resultante se separó y se purificó mediante una columna de cromatografía de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo al 9-25%/éter de petróleo), obteniendo el producto C2-8. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 87,47-7,41 (m, 5H), 7,17-6,96 (m, 2H), 5,21-4,69 (m, 4H), 4,56-4,41 (m, 1H), 3,66-3,65 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 3,54-3,28 (m, 1H), 2,96-2,84 (m, 1H), 1,55­ 1,48 (d, J = 27,6 Hz, 9H). EM m/z: 568,1 [M+Na]+.
Etapa 8 : preparación de compuesto C2-9
El compuesto C2-8 (200,0 mg, 366,6 pmoles) y ácido metilborónico (109,7 mg, 1,8 mmoles) se disolvieron en dioxano (3 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y se añadieron secuencialmente Pd(dppf)Ch (26,8 mg, 36,6 pmoles) y carbonato potásico (152,0 mg, 1,1 mmoles) y la solución de reacción se calentó a 100°C para una reacción de 2 horas. Se eliminó el solvente orgánico bajo presión reducida y el producto en bruto resultante se separó y se purificó mediante una columna de cromatografía de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo al 9-25%/éter de petróleo), obteniendo el producto C2-9. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 8 7,50-7,39 (m, 5H), 7,08-6,84 (m, 2H), 5,18-4,67 (m, 4H), 4 ,54-4,47 (m, 1H), 3,66-3,64 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 3,59-3,34 (m, 1H), 3,07-2,94 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,55-1,48 (d, J = 28,4 Hz, 9H). EM m/z: 434,1 [M+Na]+.
Etapa 9: preparación de compuesto C2
El compuesto C2-9 (140,0 mg, 340,2 emoles) se disolvió en metanol (1 ml) y se añadió solución de ácido clorhídrico 4 M en metanol (2 ml) y la solución de reacción se sometió a agitación continua a 25°C durante 16 horas. Se eliminó el solvente orgánico bajo presión reducida, obteniendo la sal hidrocloruro del compuesto C2 en bruto. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4): 87,49-7,40 (m, 5H), 7,23-7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00-6,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,49-4,39 (m, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,47-3,42 (m, 1H), 3,08-3,00 (m, 1H), 2,33 (s, 3H). EM m/z: 312,0 [M+1]+.
Ejemplo de referencia 39: síntesis del intermediario C3
Figure imgf000038_0001
Etapa 1: preparación de compuesto C3-1
Se disolvió el compuesto C2-8 (190,0 mg, 348,3 pmoles) en dioxano (3 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y después se añadieron secuencialmente cloruro potásico (51,9 mg, 696,9 pmoles), Pd2(dba)3 (4,8 mg, 5,2 pmoles), di-terc-butil-(2',4',6'-triisopropil-3,6-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (7,6 mg, 15,7 pmoles) y fluoruro potásico (10,1 mg, 174,1 pmoles). La solución de reacción se calentó a 130°C y se mantuvo la agitación durante 20 horas. Se eliminó el solvente orgánico bajo presión reducida y el producto en bruto obtenido se separó y se purificó mediante una columna de cromatografía de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo al 5-16%/éter de petróleo), obteniendo el producto C3-1. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 87,56-7,37 (m, 5H), 7,26-7,11 (m, 1H), 6,94-6,72 (m, 1H), 5,19-5,04 (m, 1H), 5,03-4,85 (m, 2H), 4,76-4,65 (m, 1H), 4,54-4,39 (m, 1H), 3,65-3,63 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 3,58-3,30 (m, 1H), 2,98-2,82 (m, 1H), 1,54-1,44 (m, 9H). EM m/z: 331,9 [M-100]+.
Etapa 2: preparación de compuesto C3
El compuesto C3-1 (110,0 mg, 254,7 pmoles) se disolvió en metanol (1 ml) y se añadió solución de ácido clorhídrico 4 M en metanol (1 ml) y la solución de reacción se sometió a agitación continua a 25°C durante 16 horas. Se eliminó el solvente orgánico bajo presión reducida, obteniendo la sal hidrocloruro del compuesto C3 en bruto. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4): 87,54-7,37 (m, 6 H), 7,13-6,91 (m, 1H), 5,20-5,08 (m, 2H), 4,55-4,33 (m, 3H), 3,93-3,90 (m, 3H), 3,54-3,38 (m, 1H), 3,06-2,90 (m, 1H). EM m/z: 332,0 [M+1]+.
Ejemplo de referencia 40: síntesis del intermediario C4
Figure imgf000038_0002
Etapa 1: preparación de compuesto C4-1
Se disolvió el compuesto C2-8 (260,0 mg, 476,6 pmoles) en dioxano (6 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y después se añadieron secuencialmente bromuro potásico (113,4 mg, 953,2 pmoles), Pd2(dba)3 (13,1 mg, 14,3 pmoles), di-tercbutil-(2',4',6'-triisopropil-3,6-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (23,1 mg, 47,6 pmoles) y fluoruro potásico (13,8 mg, 238,3 pmoles), y la solución de reacción se calentó a 130°C y se mantuvo la agitación durante 20 horas. Se eliminó el solvente orgánico bajo presión reducida y el producto en bruto obtenido se separó y se purificó mediante una columna de cromatografía de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo al 5-10%/éter de petróleo), obteniendo el producto C4-1. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 87,59-7,33 (m, 6 H), 6,90-6,77 (m, 1H), 5,22-5,06 (m, 1H), 5,03-4,84 (m, 2H) , 4,79-4,63 (m, 1H), 4,54-4,37 (m, 1H), 3,65-3,63 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 3,59-3,32 (m, 1H), 3,02-2,85 (m, 1H) , 1,54­ 1,45 (m, 9H). EM m/z: 377,9 [M-100]+.
Etapa 2: preparación de compuesto C4-2
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió ácido sulfúrico concentrado (44,2 mg, 450, 25 pmoles) a N,N-dimetilacetamida (10,0 ml) y la solución de reacción se sometió a agitación a 25°C durante 0,5 horas y se añadieron acetato de paladio (0,1 g, 668,12 pmoles) y XPhos (0,6 g, 1,30 mmoles). La temperatura de la mezcla se llevó a 80°C y se mantuvo la agitación durante 0,5 horas. Se añadió 1 ml de la solución anteriormente indicada a una solución mixta del compuesto C4-1 (50,0 mg, 104,9 jmoles), cianuro de cinc (18,5 mg, 157,4 jmoles), polvos de cinc (686,4 |jg, 10,50 jmoles) y N,N-dimetilacetamida (2,0 ml). La solución de reacción se calentó a 90°C y se mantuvo la agitación durante 16 horas. Tras enfriar, se añadió acetato de etilo (30,0 ml) a la solución de reacción y la mezcla se lavó con agua (10,0 ml) tres veces, se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (20,0 ml), se secó con sulfato sódico anhidro, y se filtró, y el filtrado se descomprimió para eliminar el solvente orgánico. El producto en bruto obtenido se separó y se purificó mediante una placa de preparación de gel de sílice (acetato de etilo al 20%/éter de petróleo), obteniendo el compuesto C4-2. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 87,55-7,37 (m, 6 H), 7,01-6,95 (m, 1H), 5,23­ 5,12 (m, 2H), 4,88-4,43 (m, 3H), 3,65-3,63 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 3,59-3,35 (m, 1H), 2,93-2,77 (m, 1H), 1,57-1,43 (m, 9H). EM m/z: 323,0 [M-100]+.
Etapa 3: preparación de compuesto C4
El compuesto C4-2 (76,0 mg, 179,9 jmoles) se disolvió en metanol (1 ml) y se añadió solución de ácido clorhídrico 4 M en metanol (1 ml) y la solución de reacción se sometió a agitación continua a 25°C durante 2 horas. Se eliminó el solvente orgánico bajo presión reducida, obteniendo la sal hidrocloruro del compuesto C4 en bruto. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4): 87.58-7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.28 (m, 5H), 7.10-7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.25-5.16 (m, 2H), 4.48-4.26 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.32-3.26 (m, 1H), 2.92-2.75 (m, 1H). EM m/z: 323,1 [M+1]+.
Ejemplo de referencia 41: síntesis del intermediario C5
Figure imgf000039_0001
Etapa 1: síntesis del compuesto C5-1
Se disolvió el compuesto C1-4 (10,0 g, 27,8 mmoles) en N,N-dimetilformamida (30,0 ml) y se añadió hidruro sódico (13,4 g, 33,5 mmoles, pureza de 60%) en un baño de hielo-agua, y se mantuvo la agitación durante 30 minutos. Se añadió yoduro de metilo (35,3 g, 248,7 mmoles) y la solución de reacción se calentó lentamente a una temperatura de entre 15°C y 20°C y se mantuvo la agitación durante 16 horas. La solución de reacción se vertió en agua (100,0 ml) y se utilizó acetato de etilo para la extracción tres veces. La fase orgánica mixta se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se descomprimió para eliminar el solvente orgánico. El producto en bruto se separó y se purificó mediante una columna de cromatografía de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo al 0-17%/éter de petróleo), obteniendo el compuesto C5-1 en bruto. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 87.45-7.35 (m, 5H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.92-6.86 (m, 1H), 6.62-6.60 (m, 1H), 5.09-5.07 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.94-4.92 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.28-4.18 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.62-3.43 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.27-1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H). EM m/z: 396,0 [M+Na]+.
Etapa 2: síntesis del compuesto C5-2
Se disolvió el compuesto C5-1 (3,7 g, 9,8 mmoles) en etanol (50,0 ml) y se añadieron secuencialmente polvos de hierro reducidos (5,6 g, 99,6 mmoles) y cloruro amónico (7,9 g, 147,0 mmoles), y la solución de reacción se calentó a 80°C y se mantuvo la agitación durante 16 horas. Tras el enfriamiento, la mezcla se filtró a través de un kieselguhr. Y la torta de filtración se lavó con etanol (50,0 ml). El filtrado se descomprimió para eliminar el solvente orgánico, obteniendo el compuesto C5-2 en bruto. El compuesto se utilizó directamente para la etapa de reacción siguiente sin purificación adicional. EM m/z: 344,1 [M+H]+.
Etapa 3: síntesis del compuesto C5
El compuesto C5-2 (3,4 g, 9,8 mmoles) se disolvió en un solvente mixto de diclorometano (50,0 ml) y ácido trifluoroacético (10,0 ml) y se añadió paraformaldehído (3,5 g, 39,3 mmoles). La solución de reacción se sometió a agitación continua durante 16 horas a una temperatura de entre 20°C y 25°C. Se eliminó el solvente orgánico bajo presión reducida. Se añadieron diclorometano (50,0 ml) y agua (50,0 ml) al producto en bruto obtenido y la mezcla se ajustó a un pH de entre 8 y 9 con carbonato sódico saturado y después se separó. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (80,0 ml) tres veces. La fase orgánica mixta se lavó con una solución salina saturada (100,0 ml) y se eliminó el solvente orgánico bajo presión reducida. El producto en bruto se separó y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente: metanol al 0- 10%/diclorometano) y después se separó y se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (columna: Phenomenex luna C18 250*50 mm*10 jm ; fase móvil: [agua (TFA al 0,1%)-a Cn ]; % de B: 15% a 40%, 23 min), y se eliminó la mayor parte del acetonitrilo bajo presión reducida. Se ajustó la fase acuosa a un pH de entre 8 y 9 con carbonato sódico saturado y se extrajo con diclorometano (150,0 ml) tres veces. La fase orgánica mixta se lavó con una solución salina saturada (200,0 ml) y se eliminó el solvente orgánico bajo presión reducida, obteniendo el compuesto C5. RMN 1H: (400 MHz, METANOL-d4): 87,52-7,51 (d, J=7,2Hz, 2H), 7,44-7,31 (m, 3H), 6,82-6,72 (m, 2H), 5,08-4,88 (m, 2H), 4,16-4,07 (m, 2H), 4,06-3,93 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,39-3,35 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 2,62-2,57 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,22-1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM m/z: 356,1 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 42: síntesis del intermediario (-)-C2
Figure imgf000040_0001
Etapa 1: preparación de compuesto (-)-C2-1
Se disolvió (S,S)-Et-DuPhos (202,9 mg, 559,8 jmoles) en metanol (20 ml) bajo una atmósfera de argón y se añadió Rh(COD)+OTf' (231,9 mg, 495,2 jmoles). Se llevó a cabo agitación continuamente durante 15 minutos y se añadió la solución a una solución en metanol (1,0 l) del compuesto C2-3 (86,0 g, 215,3 mmoles) bajo una atmósfera de argón y se llevó a cabo la sustitución del argón tres veces; la sustitución del hidrógeno se llevó a cabo tres veces y la solución de reacción se sometió a agitación continua durante 16 horas a 25°C y en 15 psi de hidrógeno. Se eliminó el solvente orgánico bajo presión reducida, obteniendo el producto (-)-C2-1 en bruto, que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 87,41-7,28 (m, 5H), 6,94-6,86 (m, 1H), 6,80-6,78 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,62-6,61 (d, J=7,2 Hz, 1H), 5,32 (brs, 1H), 5,16-5,14 (m, 1H), 4,90-4,76 (m, 2H), 4,60-4,42 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,15-2,87 (m, 2H), 1.32 (s, 9H). EM m/z: 424,1 [M+Na]+. CFS: columna: Chiralpak AY (150 mm*4,6 mm, 3 |jm); fase móvil: [DEAMeOH al 0,0%]; % de B: 5% a 40% 5 min, 40% 2,5 min, 5% 2,5 min; Rt=3,904 min; 98,9% ee. Etapa 2: preparación de compuesto (-)-C2-2
El compuesto (-)-C2-1 (37,0 g, 92,2 mmoles) se disolvió en acetato de etilo (200 ml) y seguidamente se añadió solución de ácido clorhídrico en acetato de etilo (4 M, 200 ml) y la solución de reacción se sometió a agitación continua a 25°C durante 1,5 horas. Se eliminó el solvente orgánico bajo presión reducida, obteniendo la sal hidrocloruro del producto (-)-C2-2 en bruto. Y el compuesto se utilizó directamente para la etapa de reacción siguiente sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4): 87,38-7,32 (m, 2H), 7,30-7,19 (m, 3H), 6,87-6,75 (m, 2H), 6,55-6,50 (m, 1H), 5,10-5,03 (m, 1H), 5,00-4,93 (m, 1H), 4,10-3,94 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,07-2,99 (m, 1H), 2,79-2,69 (m, 1H). EM m/z: 302,0 [M+1]+.
Etapa 3: preparación de compuesto (-)-C2-3
El compuesto (-)-C2-2 (21,0 g, 62,2 mmoles) se disolvió en ácido clorhídrico (1 M, 187,3 ml) y se añadió una solución acuosa de formaldehído (15,1 g, 186,5 mmoles, 13,9 ml, al 37%) y la solución de reacción se sometió a agitación continua a 25°C durante 16 horas. Se filtró la solución y la torta de filtración se secó al vacío, obteniendo una sal hidrocloruro del compuesto (-)-C2-3 en bruto, que se utilizó directamente en la etapa de reacción siguiente sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4): 87,49-7,29 (m, 5H), 6,92-6,82 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,40­ 4,22 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,32-3,28 (m, 1H), 2,90-2,79 (m, 1H). EM m/z: 314,0 [M+1]+.
Etapa 4: preparación de compuesto (-)-C2-4
Se disolvió el compuesto (-)-C2-3 (16,0 g, 45,7 mmoles) en tetrahidrofurano (160,0 ml), se añadió trietilamina (5,6 g, 54,9 mmoles, 7,6 ml) y se sometió a agitación para disolverla, y se añadió gota a gota una solución en tetrahidrofurano (50 ml) de anhídrido de Boc (10,0 g, 45,7 mmoles, 10,5 ml) y la solución de reacción se sometió a agitación continua durante 16 horas a 25°C. La solución de reacción se vertió en 150 ml de agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se lavó con 50 ml de agua salina saturada, se secó con sulfato sódico anhidro y se filtró, y el solvente orgánico se eliminó bajo presión reducida, obteniendo un producto en bruto, y el producto en bruto se separó y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo al 10-20%/éter de petróleo), obteniendo el producto (-)-C2-4. EM m/z: 436,1 [M+Na]+.
Etapa 5: preparación de compuesto (-)-C2-5
El compuesto (-)-C2-4 (16,6 g, 40,2 mmoles) se disolvió en DMF (200,0 ml) y se añadieron diisopropiletilamina (15,6 g, 120,5 mmoles, 20,98 ml) y N-fenil-bis(trifluorometanosulfonil)imida (18,7 g, 52,2 mmoles) y la solución de reacción se sometió a agitación continua a 25°C durante 16 horas. La solución de reacción se vertió en 200 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (180 ml) tres veces. La fase orgánica mixta se lavó con 150 ml de una solución salina saturada, se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se descomprimió para eliminar el solvente orgánico, y el producto en bruto obtenido se separó y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo al 10-20%/éter de petróleo), obteniendo el producto (-)-C2-5. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 57,42-7,28 (m, 5H), 7,10-7,04 (m, 1H), 6,94-6,85 (m, 1H), 5,10-5,01 (m, 0,5H), 4,97-4,88 (m, 1H), 4,86-4,78 (m, 1H), 4,72-4,57 (m, 1,5H), 4,51-4,29 (m, 1H), 3,57-3,56 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 3,48-3,15 (m, 1H), 2,87-2,70 (m, 1H), 1,48-1,32 (m, 9H). EM m/z: 446,1 [M-100]+.
Etapa 6 : preparación de compuesto (-)-C2-6
El compuesto (-)-C2-5 (6,2 g, 11,4 mmoles) y ácido metilborónico (3,4 g, 56,8 mmoles) se disolvieron en dioxano (70 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y se añadieron secuencialmente Pd(dppf)Ch (831,6 mg, 1,1 mmoles) y carbonato potásico (4,7 g, 34,1 mmoles) y la solución de reacción se calentó a 100°C para una reacción de 10 horas. Se enfrió la mezcla y se filtró, y la torta de filtración se lavó con 50 ml de acetato de etilo. Se mezcló la fase orgánica y se eliminó el solvente orgánico bajo presión reducida. El producto en bruto obtenido se separó y se purificó mediante una columna de cromatografía de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo al 9-16%/éter de petróleo), obteniendo el producto (-)-C2-6. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 57,52-7,34 (m, 5H), 7,07-7,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,91-6,81 (m, 1H), 5,19­ 4,64 (m, 4H), 4,55-4,41 (m, 1H), 3,65-3,62 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 3,58-3,30 (m, 1H), 3,08-2,89 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,56­ 1,44 (m, 9H). EM m/z: 434,1 [M+Na]+.
Etapa 7: preparación de compuesto (-)-C2
El compuesto (-)-C2-6 (4,5 g, 10,9 mmoles) se disolvió en dioxano (20 ml), se añadió solución en dioxano 4 M de ácido clorhídrico (30 ml) y la solución de reacción se sometió a agitación continua a 25°C durante 1,5 horas. Se eliminó el solvente orgánico bajo presión reducida, obteniendo una sal hidrocloruro del compuesto (-)-C2 en bruto. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4): 57,51-7,36 (m, 5H), 7,24-7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,00-6,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,51-4,35 (m, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,49-3,41 (m, 1H), 3,04-2,97 (m, 1H), 2,33 (s, 3H). EM m/z: 312,1 [M+1]+.
Ejemplo de referencia 43: síntesis del intermediario (-)-C3
Figure imgf000041_0001
Etapa 1: preparación de compuesto (-)-C3-1
Se disolvió el compuesto (-)-C2-5 (1,0 g, 1,8 mmoles) en 1,4-dioxano (15,0 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y después se añadieron secuencialmente cloruro potásico (275,0 mg, 3,7 mmoles), fluoruro potásico (54,0 mg, 929,5 pmoles), Pd2(dba)3 (26,0 mg, 28,4 pmoles) y di-terc-butil-(2',4',6'-triisopropil-3,6-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (40,0 mg, 82,5 pmoles), y la solución de reacción se calentó a 130°C y se mantuvo la agitación durante 16 horas. Se eliminó el solvente orgánico bajo presión reducida y el producto en bruto obtenido se separó y se purificó mediante una columna de cromatografía de gel de sílice (eluyente: metanol al 0-20%/acetato de etilo), obteniendo el compuesto (-)-C3-1. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 57,54-7,51 (m, 2H), 7,48-7,35 (m, 3H), 7,29-7,23 (m, 1H), 6,92-6,85 (m, 1H), 5,17­ 5,15 (m, 0,5H), 5,05-4,87 (m, 2H), 4,78-4,61 (m, 1,5H), 4,53-4,34 (m, 1H), 3,65-3,63 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 3,57-3,53 (m, 0,5H), 3,36-3,31 (m, 0,5H), 3,01-2,77 (m, 1H), 1,56-1,46 (m, 9H). EM m/z: 454,1 [M+Na]+.
Etapa 2: preparación de compuesto (-)-C3
El compuesto (-)-C3-1 (590,0 mg, 1,4 mmoles) se disolvió en dioxano (2,0 ml) y se añadió una solución en dioxano de ácido clorhídrico (4 M, 3 ml). La solución de reacción se sometió a agitación continua a una temperatura de entre 20°C y 25°C durante 2,5 horas. Se eliminó el solvente orgánico bajo presión reducida, obteniendo una sal hidrocloruro del compuesto (-)-C3. Y dicho compuesto se utilizó directamente para la etapa de reacción siguiente sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4): 57,50-7,36 (m, 6 H), 7,08-7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,49­ 4,33 (m, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,41-3,34 (m, 1H), 2,96-2,88 (m, 1H). EM m/z: 331,9 [M+1]+.
Ejemplo de referencia 44: síntesis del intermediario (-)-C6
Figure imgf000041_0002
Etapa 1: preparación de compuesto (-)-C6-1
Se disolvió el compuesto (-)-C2-1 (6,0 g, 14,9 mmoles) en tetrahidrofurano (120,0 ml) y agua (40,0 ml) y se añadió lentamente monohidrato de hidróxido de litio (1,9 g, 44,8 mmoles). La solución de reacción se sometió a agitación durante 5 horas a 25°C. La solución de reacción se ajustó a un pH de entre 5 y 6 con ácido clorhídrico diluido 1 M y se extrajo con acetato de etilo (40,0 ml) tres veces. La fase orgánica mixta se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (40,0 ml), se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se descomprimió para eliminar el solvente orgánico, obteniendo el compuesto (-)-C6-1, que se utilizó directamente en la etapa de reacción siguiente sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 8 7,48-7,30 (m, 5H), 7,00-6,67 (m, 3H), 5,38-5,37 (m 1H), 5,02-4,89 (m, 2H), 4,58-4,41 (m, 1H), 3,19-3,13 (m, 1H), 3,02-2,96 (m, 1H), 1,42-1,28 (m, 9H). EM m/z: 410,1 [M+Na]+.
Etapa 2: preparación de compuesto (-)-C6-2
El compuesto (-)-C6-1 (7,0 g, 18,1 mmoles) se disolvió en acetato de etilo (50,0 ml) y se añadió una solución en acetato de etilo de ácido clorhídrico (4 M, 50,0 ml). La solución de reacción se sometió a agitación a 25°C durante 2 horas. Se eliminó el solvente orgánico bajo presión reducida, obteniendo una sal hidrocloruro del compuesto (-)-C6-2, que se utilizó directamente en la etapa siguiente de reacción sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4): 8 7,51-7,46 (m, 2H), 7,39-7,31 (m, 3H), 6,97-6,89 (m, 2H), 6,69-6,67 (m, 1H), 5,24-5,19 (m, 1H), 5,14-5,09 (m, 1H), 4,19­ 4,14 (m, 1H), 3,31-3,26 (m, 1H), 2,83-2,77 (m, 1H). EM m/z: 287,9 [M+1]+.
Etapa 3: preparación de compuesto (-)-C6
El compuesto (-)-C6-2 (5,0 g, 15,4 mmoles) se disolvió en ácido clorhídrico (1 M, 83,0 ml) y se añadió una solución acuosa de formaldehído (7,5 g, 92,6 mmoles, al 37%) y la solución de reacción se calentó a 60°C y mantuvo la agitación durante 1 hora. La solución se enfrió con un baño de hielo-agua y se añadió una solución acuosa (40,0 ml) de acetato sódico (10,1 g, 123,5 mmoles) al sistema de reacción y se mantuvo la agitación a 0°C durante 2 horas. Se filtró la solución y la torta de filtración se lavó con agua (50 ml) y se secó al vacío, obteniendo el compuesto (-)-C6. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4): 87,56-7,47 (m, 2H), 7,42-7,30 (m, 3H), 6,88-6,80 (m, 2H), 5,11-5,03 (m, 2H), 4,32-4,17 (m, 2H), 3,74-3,70 (m, 1H), 3,53-3,48 (m, 1H), 2,92-2,85 (m, 1H). EM m/z: 299,9 [M+1]+.
Ejemplo de referencia 45: síntesis del intermediario (-)-C7
Figure imgf000042_0001
Etapa 1: preparación de compuesto (-)-C7-1
El compuesto (-)-C2-5 (4,0 g, 7,3 mmoles) se disolvió en metanol (100 ml) y después se añadieron secuencialmente trietilamina (1,5 g, 14,7 mmoles, 2,0 ml) y carbono sobre paladio húmedo (0,3 g, pureza de 10%). Se llevó a cabo la sustitución del hidrógeno tres veces y la solución de reacción se sometió a agitación continua a 25°C en 15 psi de hidrógeno durante 16 horas. Se filtró la solución de reacción y se eliminó el solvente orgánico bajo presión reducida y el producto en bruto resultante se separó y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo al 10-30%/éter de petróleo), obteniendo el producto (-)-C7-1. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 87,00-6,96 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,80-6,54 (m, 2H), 5,17-5,11 (m, 0,5H), 4,86 (s, 1H), 4,82-4,76 (m, 0,5H), 4,71-4,60 (m, 1H), 4,51­ 4,24 (m, 1H), 3,62-3,55 (m, 3H), 3,46-3,11 (m, 1H), 3,08-2,74 (m, 1H), 1,48-1,35 (m, 9H). EM m/z: 207,9 [M-100]+. Etapa 2: preparación de compuesto (-)-C7-2
El compuesto (-)-C7-11 (2,0 g, 6,5 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (50 ml) y se añadieron secuencialmente carbonato de cesio (4,2 g, 13,0 mmoles) y bromuro de bencilo (1,7 g, 9,8 mmoles, 1,2 ml). La solución de reacción se calentó a 60°C y se sometió a agitación continua durante 3 horas. Se eliminó el solvente orgánico bajo presión reducida y el producto en bruto obtenido se separó y se purificó mediante una columna de cromatografía de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo al 0-30%/éter de petróleo), obteniendo el producto (-)-C7-2. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 87,48-7,31 (m, 5H), 7,19-7,12 (m, 1H), 6,84-6,71 (m, 2H), 5,23-5,19 (m, 0,5H), 5,10 (s, 2H), 4,90­ 4,69 (m, 1,5H), 4,58-4,40 (m, 1H), 3,68-3,63 (m, 3H), 3,61-3,37 (m, 1H), 3,14-2,93 (m, 1H), 1,57-1,44 (m, 9H). EM m/z: 420,0 [M+Na]+.
Etapa 3: preparación de compuesto (-)-C7
El compuesto (-)-C7-2 (2,4 g, 6,0 mmoles) se disolvió en dioxano (30 ml) y se añadió solución en dioxano de ácido clorhídrico (4 M, 8 ml) y la solución de reacción se sometió a agitación continua a 25°C durante 16 horas. Se eliminó el solvente orgánico bajo presión reducida, obteniendo una sal hidrocloruro del compuesto (-)-C7, que se utilizó directamente en la etapa siguiente de reacción sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4): 87,51­ 7,26 (m, 6 H), 7,06-7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6 ,88-6,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,54-4,41 (m, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,54-3,46 (m, 1H), 3,05-2,96 (m, 1H). EM m/z: 298,0 [M+1]+.
Ejemplo de referencia 46: síntesis del intermediario (-)-C8
Figure imgf000043_0001
Etapa 1: preparación de los compuestos (-)-C8-1 y (-)-C9-1
Se disolvió el compuesto (-)-C7-1 (0,7 g, 2,3 mmoles) en acetonitrilo (10 ml) y se añadió Select F (968,2 mg, 2,7 mmoles). La solución de reacción se sometió a agitación a 25°C durante 16 horas. Se añadieron 5 ml de metanol a la solución de reacción y se descomprimió para eliminar el solvente orgánico, y el producto en bruto se separó y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo al 10-25%/éter de petróleo), se separó y purificó adicionalmente mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (columna: Xtimate C l8 150 * 25 mm * 5 micras; fase móvil: [agua (NH4HCO310 mM)-ACN]; % de B: 45% a 70%, 9,5 min), obteniendo el compuesto (-)-C8-1 y el compuesto (-)-C9-1.
Compuesto (-)-C8-1: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 86,96-6,91 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,74-6,60 (m, 1H), 5,76 (brs, 1H), 5,31-4,96 (m, 0,5H), 4,86-4,85 (m, 0,5H), 4,74-4,66 (m, 1H), 4,49-4,38 (m, 1H), 3,69-3,66 (m, 3H), 3,53-3,30 (m, 1H), 3,10-2,94 (m, 1H), 1,61-1,43 (m, 9H). EM m/z: 225,9 [M-100]+.
Compuesto (-)-C9-1: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 86,80-6,75 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,63-6,53 (m, 1H), 5,94­ 5,75 (m, 1H), 5,29-5,01 (m, 1H), 4,85-4,75 (m, 1H), 4,47-4,37 (m, 1H), 3,69-3,66 (m, 3H), 3,56-3,24 (m, 1H), 2,98-2,85 (m, 1H), 1,56-1,51 (m, 9H). EM m/z: 226,0 [M-100]+.
Etapa 2: preparación de compuesto (-)-C8-2
El compuesto (-)-C8-1 (30,0 mg, 92,2 pmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml) y se añadieron secuencialmente carbonato de cesio (60,1 mg, 184,4 pmoles) y bromuro de bencilo (23,7 mg, 138,3 pmoles, 16,4 pl). La temperatura de la solución de reacción se elevó a 60°C y se mantuvo la agitación durante 16 horas. Se eliminó el solvente orgánico bajo presión reducida y el producto en bruto obtenido se separó y se purificó mediante una columna de cromatografía de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo al 0-30%/éter de petróleo), obteniendo el producto (-)-C8-2. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 8 7,43-7,24 (m, 5H), 6,92-6,85 (m, 1H), 6,81-6,67 (m, 1H), 5,11-4,51 (m, 2,5H), 4,64-4,54 (m, 1,5H), 4,42-4,24 (m, 1H), 3,58-3,51 (m, 3H), 3,48-3,15 (m, 1H), 2,93-2,67 (m, 1H), 1,47-1,36 (m, 9H). EM m/z: 438,2 [M+Na]+.
Etapa 3: preparación de compuesto (-)-C8
El compuesto (-)-C8-2 (35,0 mg, 77,5 pmoles) se disolvió en acetato de etilo (2 ml) y se añadió una solución en acetato de etilo de ácido clorhídrico (4 M, 2,4 ml). La solución de reacción se sometió a agitación continua durante 30 minutos a 25°C. Se eliminó el solvente orgánico bajo presión reducida, obteniendo una sal hidrocloruro del compuesto (-)-C8. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 87,57-7,32 (m, 5H), 7,29-7,14 (m, 1H), 7,12-6,94 (m, 1H), 5,30-5,16 (m, 2H), 4,56-4,30 (m, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,73-3,43 (m, 1H), 2,97-2,87 (m, 1H). EM m/z: 316,0 [M+1]+.
Ejemplo de referencia 47: síntesis del intermediario (-)-C9
Figure imgf000043_0002
Etapa 1: preparación de compuesto (-)-C9-2
Se disolvió el compuesto (-)-C9-1 (80,0 mg, 245,9 pmoles) en tetrahidrofurano (5,0 ml) y se añadieron secuencialmente carbonato de cesio (160,2 mg, 491,8 pmoles) y bromuro de bencilo (63,1 mg, 368,9 pmoles), y el líquido de reacción se calentó a 60°C y se mantuvo la agitación durante 16 horas. Tras el enfriamiento, se eliminó el solvente orgánico bajo presión reducida y el producto en bruto obtenido se separó y se purificó mediante una columna de cromatografía de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo al 0-20%/éter de petróleo), obteniendo el producto (-)-C9-2. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4): 87,46-7,31 (m, 5H), 6,90-6,82 (m, 1H), 6,73-6,70 (m, 1H), 5,35-5,22 (m, 0,5H), 5,07 (s, 2H), 5,01 (s, 0,5H), 4,93-4,70 (m, 1H), 4,53-4,30 (m, 1H), 3,74-3,65 (m, 3H), 3,65-3,45 (m, 1H), 3,06-2,83 (m, 1H), 1,58-1,48 (m, 9H). EM m/z: 438,1 [M+Na]+.
Etapa 2: preparación de compuesto (-)-C9
El compuesto (-)-C9-2 (82,0 mg, 197,4 emoles) se disolvió en acetato de etilo (1,0 ml) y después se añadió una solución en acetato de etilo de ácido clorhídrico (4,0 M, 1,0 ml). La solución de reacción se sometió a agitación continua durante 3 horas a una temperatura de entre 20°C y 25°C. Se eliminó el solvente orgánico bajo presión reducida, obteniendo una sal hidrocloruro del compuesto (-)-C9. Y el compuesto se utilizó directamente para la etapa de reacción siguiente sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4): 87,45-7,29 (m, 5H), 7,10-7,02 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,58-4,31 (m, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,52-3,46 (m, 1H), 3,03-2,95 (m, 1H). EM m/z: 315,9 [M+1]+.
Ejemplo
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0002
Etapa 1: preparación de compuesto (-)-C10-1
El compuesto (-)-C1 (1,0 g, 2,9 mmoles) se disolvió en diclorometano (12 ml9 y después se añadieron secuencialmente trietilamina (600,0 mg, 5,9 mmoles) y dicarbonato de di-terc-butilo (770,0 mg, 3,5 mmoles). Y la solución de reacción se sometió a agitación continua a una temperatura de entre 15°C y 20°C durante 5 horas. Se eliminó el solvente orgánico bajo presión reducida y el producto en bruto obtenido se separó y se purificó mediante una columna de cromatografía de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo al 10-30%/éter de petróleo), obteniendo el producto (-)-C10-1. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 87,52-7,44 (m, 2H), 7,43-7,31 (m, 3H), 6,94-6,78 (m, 2H), 5,10-4,99 (m, 1,5H), 4,95-4,89 (m, 1H), 4,67-4,53 (m, 1,5H), 4,49-4,34 (m, 1H), 4,15-4,00 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,53-3,49 (m, 0,5H), 3,27-3,22 (m, 0,5H), 2,99-2,75 (m, 1H), 1,55-1,43 (m, 9H), 1,19-1,13 (m, 3H). EM m/z: 464,1 [M+Na]+.
Etapa 2: preparación de compuesto (-)-C10-2
Se disolvió el compuesto (-)-C10-1 (1,0 g, 2,3 mmoles) en metanol (20,0 ml) y se añadió Pd/C húmedo (100,0 mg, 226,5 pmoles, pureza de 5%) y se llevó a cabo la sustitución del hidrógeno tres veces y la solución de reacción se sometió a agitación continua durante 1,5 horas en una atmósfera de 15 psi de hidrógeno a una temperatura de entre 15°C y 20°C. La solución de reacción se filtró a través de un Kieselguhr. Se eliminó el solvente orgánico bajo presión reducida, obteniendo el compuesto (-)-C10-2. El compuesto se utilizó directamente para la etapa de reacción siguiente sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 86,79-6,58 (m, 2H), 5,70 (brs, 1H), 5,14-5,12 (m, 0,5H), 4,79-4,59 (m, 1,5H), 4,50-4,34 (m, 1H), 4,16-4,02 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,50-3,44 (m, 0,5H), 3,33-3,28 (m, 0,5H), 3,14-2,90 (m, 1H), 1,57-1,42 (m, 9H), 1,20-1,17 (m, 3H). EM m/z: 374,1 [M+Na]+.
Etapa 3: preparación de compuesto (-)-C10-3
Se disolvió el compuesto (-)-C10-2 (100,0 mg, 284,6 pmoles) en tetrahidrofurano (8,0 ml) y después se añadieron secuencialmente un compuesto de bromuro de 4-clorobencilo (88,0 mg, 428,3 pmoles) y carbonato de cesio (185,0 mg, 567,8). La solución de reacción se calentó a 70°C y se mantuvo la agitación durante 16 horas. Tras el enfriamiento, se eliminó el solvente orgánico bajo presión reducida y el producto en bruto obtenido se separó y se purificó mediante una columna de cromatografía de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo al 0-30%/éter de petróleo), obteniendo el compuuesto (-)-C10-3. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 87,47-7,32 (m, 4H), 6,93-6,77 (m, 2H), 5,09-5,07 (m, 0,5H), 5,02-4,82 (m, 2H), 4,68-4,55 (m, 1,5H), 4,48-4,34 (m, 1H), 4,16-3,99 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,53-5,48 (m, 0,5H), 3,26-3,21 (m, 0,5H), 2,97-2,77 (m, 1H), 1,54-1,41 (m, 9H), 1,21-1,09 (m, 3H). EM m/z: 498,2 [M+Na]+.
Los compuestos siguientes se sintetizaron de una manera similar al compuesto (-)-C10-3:
Figure imgf000045_0001
(continuación)
Figure imgf000046_0001
Etapa 4: preparación de compuesto (-)-C10
El compuesto (-)-C10-3 (120,0 mg, 252,1 emoles) se disolvió en acetato de etilo (1,0 ml) y después se añadió una solución en acetato de etilo de ácido clorhídrico (4,0 M, 1,0 ml). La solución de reacción se sometió a agitación continua durante 16 horas a una temperatura de entre 15°C y 20°C. Se eliminó el solvente orgánico bajo presión reducida, obteniendo una sal hidrocloruro del compuesto (-)-C10. Y el compuesto se utilizó directamente para la etapa de reacción siguiente sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4): 8 7,46-7,33 (m, 4H), 7,12-6,95 (m, 2H), 5,12-5,02 (m, 2H), 4,42-4,23 (m, 5H), 3,91 (s, 3H), 3,35-3,31 (m, 1H), 2,88-2,80 (m, 1H), 1,36-1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM m/z: 376,0 [M+1]+.
Los compuestos siguientes se sintetizaron de una manera similar al compuesto (-)-C10b:
Figure imgf000047_0001
(continuación)
Figure imgf000048_0001
(continuación)
Figure imgf000049_0003
Ejemplo de referencia 62: síntesis del intermediario (-)-C24
Figure imgf000049_0001
Etapa 1: preparación de compuesto (-)-C24-1
El compuesto (-)-C10-2 (100,0 mg, 284,6 emoles) y ácido fenilborónico (70,1 mg, 574,9 emoles) se disolvieron en diclorometano (10 ml) y acetato de cobre (54,0 mg, 297,3 emoles), un tamiz molecular de 4 A (321 mg), TEMPO (90,0 mg, 572,3 emoles) y piridina (226,0 mg, 2,9 mmoles) y la solución de reacción se sometió a agitación continua a una temperatura de entre 15°C y 20°C durante 64 horas. La solución de reacción se vertió en agua (30 ml), se separó la mezcla, se extrajo la fase acuosa con diclorometano (30 ml) tres veces, se lavó la fase orgánica mixta con solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml) y se eliminó el solvente orgánico bajo presión reducida. El producto en bruto resultante se separó y se purificó mediante una columna de cromatografía de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo al 0-30%/éter de petróleo), obteniendo el producto (-)-C24-1. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 87,26-7,21 (m, 2H), 7,06-6,96 (m, 2H), 6,89-6,76 (m, 3H), 5,06-5,05 (m, 0,5H), 4,76-4,63 (m, 1,5H), 4,58-4,46 (m, 1H), 4,12-3,87 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,40-3,13 (m, 1H), 2,96-2,75 (m, 1H), 1,56-1,38 (m, 9H), 1,16-1,02 (m, 3H). EM m/z: 450,2 [M+Na]+. Etapa 2: preparación de compuesto (-)-C24
El compuesto (-)-C24-1 (125,0 mg, 292,4 pmoles) se disolvió en acetato de etilo (1,0 ml) y después se añadió una solución en acetato de etilo de ácido clorhídrico (4,0 M, 1,0 ml). La solución de reacción se sometió a agitación continua durante 16 horas a una temperatura de entre 20°C y 25°C. Se eliminó el solvente orgánico bajo presión reducida, obteniendo una sal hidrocloruro del compuesto (-)-C24. Y el compuesto se utilizó directamente para la etapa de reacción siguiente sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4): 8 7,28-7,24 (m, 2H), 7,21-7,14 (m, 2H), 7,04-6,95 (m, 1H), 6,79-6,76 (m, 2H), 4,53-4,37 (m, 3H), 4,35-4,21 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,40-3,32 (m, 1H), 2,97­ 2,90 (m, 1H), 1,29-1,26 (t, J=7,2Hz, 3H). 325,1 [M+1]+.
Ejemplos 1 y 2: preparación de compuestos 1 y 2.
Figure imgf000049_0002
Etapa 1: preparación de compuesto 1-1.
El compuesto (-)-C1 (150,0 mg, 439,4 pmoles) se disolvió en diclorometano anhidro (6,0 ml) y después se añadieron secuencialmente HATU (200,0 mg, 527,2 pmoles) y A2 (156,0 mg, 659,1 pmoles). Después de someter a agitación la solución de reacción a 25°C durante 16 horas, se eliminó el solvente orgánico mediante concentración al vacío. El producto en bruto resultante se separó y se purificó con una columna de cromatografía de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo al 50-100%/éter de petróleo), obteniendo el compuesto 1-1. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 8 7,64-7,31 (m, 10H), 6,93-6,32 (m, 2H), 5,51-5,29 (m, 1H), 5,13-4,81 (m, 3H), 4,27-3,90 (m, 4H), 3,90-3,79 (m, 2H), 3,53-3,35 (m, 2H), 1,87-1,49 (m, 5H), 1,33-1,04 (m, 3H). EM m/z: 560,2 [M+1]+.
Los compuestos siguientes se sintetizaron de una manera similar al compuesto 1-1:
Figure imgf000050_0001
(continuación)
Figure imgf000051_0001
(continuación)
Figure imgf000052_0001
Etapa 2: preparación de compuestos 1 y 2.
El compuesto 1-1 (200,0 mg, 357,4 emoles) se disolvió en una solución mixta de tetrahidrofurano (3,0 ml) y agua (1,5 ml) a 25°C y después se añadió monohidrato de hidróxido de litio (85,0 mg, 2,0 mmoles). Tras someter a agitación durante 72 horas, se añadió ácido clorhídrico 1 M a la solución de reacción para obtener un pH <4. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (15,0 ml x 3). La fase orgánica mixta se lavó con agua salina saturada (30,0 ml), se secó con sulfato sódico anhidro, y se concentró al vacío, obteniendo un producto en bruto. El producto en bruto se separó y se purificó mediante una columna de cromatografía (eluyente: acetato de etilo al 50-100%/éter de petróleo), obteniendo un sólido blanco (130,0 mg). A continuación, se obtuvieron dos diastereoisómeros, 1 (99,4% de) y 2 (96,4% de) mediante separación por CFS (AD (250 mm*30 mm, 10 pm); fase móvil: [NH3H2O al 0,1%, EtOH]; % de B: 30%-30%).
Compuesto 1: RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 57,54-7,21 (m, 10H), 6,99-6,60 (m, 2H), 5,55 (s, 1H), 5,18-4,64 (m, 4H), 4,43-4,24 (m, 1H), 3,88-3,56 (m, 4H), 3,27-3,14 (m, 2H), 2,92-2,64 (m, 1H), 2,37-2,24 (m, 1H), 2,04-1,82 (m, 2H), 1,63­ 1,41 (m, 2H). e M m/z: 532,1 [M+1]+. CFS: Columna: ChiralPak AD-3 (150 mm*4,6 mm, 3 pm); fase móvil: [De a al 0,05%-etanol]; % de B: 5% a 40% 5 min, 40% 2,5 min, 5% 2,5 min; Rt=4,704 min; 99,4% de.
Compuesto 2: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 57,52-7,25 (m, 10H), 6,97-6,72 (m, 2H), 5,56-5,44 (m, 1H), 5,08-4,66 (m, 4H), 4,51-4,25 (m, 1H), 3,88-3,60 (m, 6 H), 3,25-3,16 (m, 2H), 2,83-2,63 (m, 1H), 2,20-1,76 (m, 3H), 1,62-1,36 (m,2H). EM m/z: 532,1 [M+1]+. CFS: columna: ChiralPak AD-3 (150 mm*4,6 mm, 3 pm); fase móvil: [DeA al 0,05%-etanol]; % de B: 5% a 40% 5 min, 40% 2,5 min, 5% 2,5 min; Rt=5,497 min; 96,4% de.
Se sintetizaron los compuestos siguientes mediante la utilización de un método similar al de los compuestos 1 y 2:
Figure imgf000053_0001
(continuación)
Figure imgf000054_0001
(continuación)
Figure imgf000055_0001
(continuación)
Figure imgf000056_0001
(continuación)
Figure imgf000057_0001
(continuación)
Figure imgf000058_0001
(continuación)
Figure imgf000059_0001
(continuación)
Figure imgf000060_0001
(continuación)
Figure imgf000061_0002
Ejemplos 17 y 18: preparación de compuestos 17 y 18.
Figure imgf000061_0001
Etapa 1: preparación de compuesto 17-1.
Se disolvió el compuesto (-)-C1 (150,0 mg, 439,4 emoles) se disolvió en diclorometano (5,0 ml) y después se añadieron secuencialmente HATU (251,0 mg, 660,1 emoles), piridina (70,0 mg, 885,0 emoles) y S-A18 (120,0 mg, 487,4 emoles). Después de someter a agitación la solución de reacción a 25°C durante 16 horas, se eliminó el solvente orgánico mediante concentración al vacío, obteniendo un producto en bruto. El producto en bruto se separó y se purificó mediante una columna de cromatografía de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo al 0-50%/acetato de etilo), obteniendo el producto 17.1. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 8 7,68-7,57 (m, 2H), 7,50-7,34 (m, 8H), 7,21­ 6,94 (m, 4H), 6,87-6,79 (m, 1H), 6,73-6,50 (m, 1H), 6,06-5,96 (m, 1H), 5,43-5,11 (m, 1H), 5,08-4,70 (m, 4H), 4,56-4,30 (m, 1H), 4,08-3,92 (m,1H), 3,87-3,81 (m, 3H), 3,68-3,41 (m, 1H), 3,27-3,08 (m, 0,5H), 2,98-2,74 (m, 0,5H), 1,08-0,80 (m, 3H). EM m/z: 570,1 [M+l]+.
Los compuestos siguientes se sintetizaron de una manera similar al compuesto 17-1:
Figure imgf000061_0003
(continuación)
Figure imgf000062_0001
(continuación)
Figure imgf000063_0001
Etapa 2: preparación de compuestos 17 y 18.
A 25°C, se disolvió el compuesto 17-1 (218,0 mg, 382,7 pmoles) en tetrahidrofurano (5,0 ml) y se añadió una solución acuosa (2,0 ml) de monohidrato de hidróxido de litio (93,0 mg, 2,2 mmoles). La solución se hizo reaccionar durante 40 horas bajo agitación a una temperatura de entre 15°C y 20°C; después, la solución de reacción se diluyó con agua (15,0 ml) y se ajustó a pH <4 con ácido clorhídrico 1 M. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (50,0 ml x 3). La fase orgánica mixta se lavó con agua salina saturada (50,0 ml), se secó con sulfato sódico anhidro, y se concentró al vacío, obteniendo un producto en bruto. El producto en bruto se separó y se purificó mediante una columna de cromatografía (eluyente: éter de petróleo al 0-80%/acetato de etilo), obteniendo el producto, que se separó mediante CFS (columna: AD (250 mm*30 mm, 5 pm); fase móvil [NH3H2O al 0,1%-EtOH]; % de B: 35%-35%), obteniendo dos diastereómero: el compuesto producto principal 17 y una pequeña cantidad de compuesto 18.
Compuesto 17: RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 87.69-7.30 (m, 11H), 7.25-7.13 (m, 1H), 7.06-6.77 (m, 4H), 6.52-6.23 (m, 1H), 5.11-4.75 (m, 4H), 4.27 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.84-3.74 (m, 3H), 2.88-2.64 (m, 1H), 2.43-2.29 (m, 1H). EM m/z: 564,1 [M+Na]+. CFS: Columna: ChiralPak AD-3 (150 mm*4,6 mm, 3 pm); fase móvil: B: [DEA al 0,05%-etanol]; % de B: 5% a 40% 5,5min, 40% 3min, 5% 1,5min; Rt=5,339min; 97,5% de.
Compuesto 18: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87.63-7.28 (m, 10H), 7.25-6.99 (m, 3H), 6.97-6.73 (m, 3H), 6.47-6.28 (m, 1H), 5.04-4.73 (m, 4H), 4.56-4.27 (m, 1H), 3.82-3.75 (m, 3H), 2.83-2.59 (m, 1H), 2.42-2.22 (m, 1H). EM m/z: 564,1 [M+Na]+. CFS: Columna: ChiralPak a D-3 (150 mm*4,6 mm, 3 pm); fase móvil: B: [DEA al 0,05%-etanol]; % de B: 5% a 40% 5,5min, 40% 3 min, 5% 1,5 min; Rt=5,745 min; 94,5% de.
Se sintetizaron los compuestos siguientes mediante la utilización de un método similar al de los compuestos 17 y 18:
Figure imgf000064_0001
(continuación)
Figure imgf000065_0001
(continuación)
Figure imgf000066_0001
(continuación)
Figure imgf000067_0001
(continuación)
Figure imgf000068_0002
Figure imgf000068_0001
Etapa 1: preparación de compuesto 46-1
El compuesto (-)-C1 (280,0 mg, 820,2 pmoles) y A12 (187,2 mg, 820,2 emoles) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (8,0 ml) seguido de la adición de diisopropiletilamina (318,0 mg, 2,5 mmoles) y HATU (374,2 mg, 984,2 pmoles). Tras someter a agitación la solución de reacción a 20°C durante 5 horas, se añadió agua (5,0 ml) para desactivar la reacción. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2,0 ml x 3). La fase orgánica mixta se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío, obteniendo un producto en bruto. El producto en bruto se separó y se purificó mediante una columna de cromatografía de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo al 9-11%/acetato de etilo), obteniendo el producto 46-1. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 8 1,27-1,29 (m, 3H) 2,83 (s, 3H) 3,84-3,86 (m, 2H) 4,12-4,18 (m, 2H) 4,84-5,12 (m, 2H), 5,09-5,11(m, 1H), 5,97-6,05(m, 1H), 6,72-6,94(m, 2H), 6,94-7,15 (m, 3H), 7,29-7,48 (m, 11H), 7,48-7,65 (m, 2H).
Los compuestos siguientes se sintetizaron de una manera similar al compuesto 46-1:
Figure imgf000068_0003
(continuación)
Figure imgf000069_0001
(continuación)
Figure imgf000070_0001
(continuación)
Figure imgf000071_0001
(continuación)
Figure imgf000072_0002
Etapa 2: preparación de compuesto 46
A 25°C, se disolvió el compuesto 46-1 (123,0 mg, 223,0|jmoles) en etanol (2,0 ml) y se añadió monohidrato de hidróxido de litio (10,7 mg, 446,0 jmoles). La mezcla se hizo reaccionar durante 4 horas bajo agitación a 20°C; después, la solución de reacción se diluyó con 5 ml de agua y se ajustó a pH <4 con ácido clorhídrico 1 M. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (5,0 ml x 3). La fase orgánica mixta se secó con sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío, obteniendo un producto en bruto. El producto en bruto se separó y se purificó mediante una columna de cromatografía (eluyente: éter de petróleo al 0-80%/acetato de etilo), obteniendo el producto 46.
Compuesto 46: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 82,61-3,11 (m, 2H), 3,71-3,91 (m, 3H), 4,05-4,33 (m, 1H), 4,78-5,06 (m, 4H), 5,06-5,24 (m, 1H), 6,30-6,42 (m, 1H), 6,80-6,86 (m, 1H), 6,88-6,98 (m, 4H), 7,25 (brt, J=7,47 Hz, 2H), 7,35­ 7,47 (m, 8H), 7,44-7,48 (m, 1H), 7,53-7,66 (m, 2H). EM m/z: 524,2 [M+1]+.
Los compuestos siguientes se sintetizaron de una manera similar al compuesto 46:
Figure imgf000072_0001
(continuación)
Figure imgf000073_0003
Ejemplos 49 y 50: preparación de compuestos 49 y 50.
Figure imgf000073_0001
Etapa 1: preparación de compuesto 49-1.
La sal hidrocloruro del compuesto C2 (60,0 mg, 172,5 emoles) se dispersó en diclorometano (3,0 ml) y se añadieron secuencialmente trietilamina (69,8 mg, 690,0 emoles). El compuesto S-A1 (494,4 mg, 224,2 emoles) y HATU (98,4 mg, 258,7 pmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. Y la solución de reacción se sometió a agitación continua a 25°C durante 16 horas. Se eliminó el solvente orgánico mediante descompresión de la solución de reacción y el producto en bruto obtenido se separó y se purificó a través de una columna de cromatografía de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo al 9-25%/éter de petróleo), obteniendo el producto 49-1. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 87.58-7.30 (m, 10H), 7.10-6.45 (m, 2H), 5.60-4.94 (m, 3H), 4.85-4.47 (m, 3H), 4.34-4.17 (m, 1H), 3.69-3.51 (m, 3H), 3.36-3.20 (m, 1H), 3.08-2.79 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 3H), 1.95-1.61 (m, 8H). EM m/z: 514,1 [M+1]+.
Los compuestos siguientes se sintetizaron de una manera similar al compuesto 49-1:
Figure imgf000073_0002
Etapa 2: preparación de compuestos 49 y 50.
El compuesto 49-1 (80,0 mg, 155,7 pmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (3,0 ml) y agua (1,0 ml); después, se añadió monohidrato de hidróxido de litio (37,3 mg, 1,5 mmoles) y la solución de reacción se sometió a agitación continua durante 16 horas a 25°C. La solución de reacción se ajustó a un pH de 5 a 6 con ácido clorhídrico 1,0 M y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo (10 ml x 3). La fase orgánica mixta se lavó con 10 ml de solución salina saturada, se secó con sulfato sódico anhidro y se descomprimió, eliminando el solvente orgánico. El producto en bruto resultante se separó y se purificó con una columna de cromatografía de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo al 50-100%/éter de petróleo), obteniendo el producto, que se separó mediante CFS (columna: AD (250 mm * 30 mm, 10 |jm); fase móvil [NH3H2O al 0,1%-MeOH]; % de B: 20%-20%), obteniendo dos diastereómeros: el compuesto 49 y el compuesto 50. Compuesto 49: RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 87,58-7,21 (m, 10H), 7,02-6,57 (m, 2H), 5,49-5,09 (m, 1H), 4,89-4,47 (m, 4H), 4,41-4,37 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,18-4,00 (m, 1H), 3,22-3,18 (m, 1H), 2,38-2,25 (m, 1H), 2,18-2,17 (d, J = 4,8 Hz, 3h ), 1,80-1,42 (m, 8H). EM m/z: 500,2 [M+1]+. Cf S: columna: Chiralpak A d -3 (100 mm, 4,6 mm, 3 jm ); fase móvil: B: [DEA al 0,05%-metanol]; % de B: 5% a 40% 4,5 min, 40% 2,5 min, 5% 1,0 min; Rt=3,207 min; 97,2% de.
Compuesto 50: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 87,54-7,23 (m, 10H), 7,05-6,69 (m, 2H), 5,35-5,30 (d, J = 18,0Hz, 1H), 5,17-4,80 (m, 2H), 4,79-4,29 (m, 3H), 4,04 (s, 1H), 3,22-3,18 (m, 1H), 2,81-2,65 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,81-1,42 (m, 8H). EM m/z: 500,1 [M+1]+. CFS: columna: Chiralpak AD-3 (100 mm, 4,6 mm, 3 jm ); fase móvil: B: [DEA al 0,05%-metanol]; % de B: 5% a 40% 4,5 min, 40% 2,5 min, 5% 1,0 min; Rt=3,813 min; 96,4% de.
Se sintetizaron los compuestos siguientes mediante la utilización de un método similar al de los compuestos 49 y 50:
Figure imgf000074_0001
(continuación)
Figure imgf000075_0001
Ejemplo 117: preparación de compuesto 117
Figure imgf000076_0001
Etapa 1: preparación de compuesto 117-1.
El compuesto (-)-C23 (110 mg, 437,76 jmoles) y S-A1 (115,71 mg, 525,31 emoles) se disolvieron en diclorometano anhidro (5 ml) y se añadieron HATU (166,45 mg, 437,76 jmoles) y diisopropiletilamina (169,73 mg, 1,31 mmoles, 228,75 |jl), y la solución de reacción se sometió a agitación a 25°C durante 16 horas. Se añadieron 10 ml de agua a la solución de reacción y se separó la mezcla, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (10 ml) tres veces. Se mezcló la fase orgánica y se eliminó el solvente orgánico bajo presión reducida y el producto en bruto resultante se separó y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo=2:1), obteniendo el compuesto 117-1. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 87,48-7,22 (m, 5H), 7,07-6,93 (m, 1H), 6,75­ 6,58 (m, 1H), 5,81-4,06 (m, 7H), 3,85-3,83 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 3,79-3,44 (m, 1H), 3,27-2,83 (m, 1H), 1,89-1,59 (m, 8H), 1,27-0,85 (m, 3H). EM m/z: 454,2 [M+1]+.
Etapa 2: preparación de compuesto 117-2
Se disolvió el compuesto 117-1 (45 mg, 99,22 jmoles) en un solvente mixto de tetrahidrofurano (1 ml) y agua (2 ml) y se añadió monohidrato de hidróxido de litio (83,27 mg, 1,98 mmoles) y la solución de reacción se sometió a agitación continua a 25°C durante 16 horas. Se añadieron 10 ml de agua a la solución de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 ml) tres veces. Se mezcló la fase orgánica y se eliminó el solvente orgánico bajo presión reducida, y el producto en bruto resultante se separó y se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo=2:1), obteniendo el compuesto 117-2. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 87,31-7,21 (m, 5H), 7,05-6,98 (m, 1H), 6,69-6,56 (m, 1H), 5,61-5,51 (m, 1H), 5,27-5,10 (m, 1H), 4,93-4,56 (m, 1H), 4,42-4,35 (m, 1H), 4,08-4,03 (m, 1H), 3,78-3,76 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 3,40-3,17 (m, 1H), 3,08-2,73 (m, 1H), 1,74-1,71 (m, 8H). EM m/z: 426,1 [M+1]+.
Etapa 3: preparación de compuesto 117-3
El compuesto 117-2 (30 mg, 70,51 jmoles) en N,N-dimetilformamida (1 ml), carbonato potásico (19,49 mg, 141,02 jmoles) y la solución de reacción se sometió a agitación a 25°C durante 30 minutos y se añadió 2-clorometiltiofeno (18,70 mg, 141,02 jmoles) y la solución de reacción se calentó a 70°C y se mantuvo la agitación durante 1 hora. Se añadieron 5 ml de agua a la solución de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (5 ml) tres veces. La fase orgánica se mezcló y se eliminó el solvente orgánico bajo presión reducida, y el producto en bruto resultante se separó y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo=10:1), obteniendo el compuesto 117-3. EM m/z: 618,1 [M+1]+.
Etapa 4: preparación de compuesto 117
Se disolvió el compuesto 117-3 (45 mg, 72,84 jmoles) en una solución mixta de tetrahidrofurano (2 ml) y agua (1 mL) y se añadió monohidrato de hidróxido de litio (30,57 mg, 728,42 jmoles), y la solución de reacción se sometió a agitación continua a 25°C durante 16 horas. Y se añadieron 5 ml, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 ml) tres veces. Se mezcló la fase orgánica y se eliminó el solvente orgánico bajo presión reducida, y el producto en bruto resultante se separó y se purificó con una placa de preparación de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo=5:1), obteniendo el compuesto 117. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,41 (brs, 2H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,36-7,23 (m, 4H), 7,07-7,06 (m, 1H), 7,01-6,98 (m, 1H), 6,85-6,80 (m, 1H), 5,32-5,25 (m, 1H), 5,08-4,90 (m, 3H), 4,82-4,73 (m, 1H), 4,40­ 4,31 (m, 1H), 4,14-4,02 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,73-2,66 (m,1H), 2,33-2,24(m, 1H), 2,15-1,99 (m, 1H), 1,73-1,85 (m, 6H), 1,45-1,23 (m, 1H). Em m/z: 522,1 [M+1]+. CFS: columna: Chiralcel OD-3 (100 mm*4,6 mm, 3 jm); fase móvil: B:
[DEAEtOH al 0,1%]; % de B: 5% a 40% 4,5 min, 40% 2,5 min, 5% 1,0 min; Rt=3,370min; de=87,16%
Ejemplo 118: preparación de compuesto 118
Figure imgf000077_0001
Etapa 1: preparación de compuesto 118-1
Se disolvió el compuesto S-A1 (25,3 g, 114,9 mmoles) en diclorometano anhidro (250,0 ml), se añadió N,N-dimetilformamida (0,5 ml), y se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (17,5 g, 137,8 mmoles, 12,07 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se sometió a agitación a una temperatura de entre 20°C y 25°C durante 30 minutos y se eliminó el solvente orgánico bajo presión reducida. El producto en bruto obtenido se disolvió en diclorometano (200,0 ml) para preparar una solución. Se disolvieron pirazol (8,6 g, 126,3 mmoles) y N-metilmorfolina (15,1 g, 149,3 mmoles, 16,4 ml) en diclorometano anhidro (100,0 ml) y la solución anteriormente indicada se añadió lentamente, gota a gota, bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se sometió a agitación continua a una temperatura de entre 20°C y 25°C durante 16 horas. El material bajo agitación se lavó con una solución de ácido sulfúrico 1,0 M (300 ml) dos veces, se lavó con bicarbonato sódico saturado (300 ml) dos veces, se lavó con agua (300 ml), se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (500 ml), se secó con sulfato sódico anhidro y se filtró. Se eliminó el solvente orgánico bajo presión reducida, y se añadió n-hexano (150 ml) al producto en bruto obtenido, y la mezcla se sometió a agitación a 70°C durante 30 minutos y se enfrió lentamente a 0°C y se dejó en reposo durante 2 horas. A continuación, se filtró la mezcla y la torta de filtración se lavó con n-hexano (80 ml) y se secó al vacío, obteniendo el compuesto 118-1. RMN 1H (400 Mh z , CLOROFORMO-d): 88,24-8,23 (d, J =2,4 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,60-7,58 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,41-7,27 (m, 3H), 6,44-6,43 (m, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,21-3,98 (m, 1H), 1,87-1,67 (m, 6H), 1,56-1,42 (m, 2H). EM m/z: 271,0 [M+1]+. CFS: columna: ChiralCel OJ-H (150 mm*4,6 mm, 5 |jm); fase móvil: B: [DEA al 0,05%-EtOH]; % de B: 5% a 40%-5%; Rt=1,936 min; 99,4% de.
Etapa 2: preparación de compuesto 118
El compuesto (-)-C6 (50,0 mg, 167,0 jmoles) se disolvió en N,N-dimetilformamida (2,0 ml) y se añadió 1,1,3,3-tetrametilguanidina (23,1 mg, 200,4 jmoles). Tras someter a agitación la mezcla líquida a 25°C durante 1 hora, se añadió el compuesto 118-1 (54,2 mg, 200,4 jmoles) y la solución de reacción se sometió a agitación continua a 25°C durante 18 horas. Se añadió acetato de etilo (30 ml) a la solución de reacción y la mezcla se lavó con agua (25 ml) dos veces, y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (20 ml) una vez. La fase orgánica se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se descomprimió para eliminar el solvente orgánico. El producto en bruto obtenido se separó y se purificó mediante una placa de preparación de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo=1/1), obteniendo el compuesto 118. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 87.54-7.23 (m, 10H), 6.74-6.43 (m, 2H), 5.39-5.26 (m, 1H), 5.12-4.55 (m, 4H), 4.51-4.25 (m, 1H), 4.16-3.97 (m, 1H), 3.46-3.42 (m, 1H), 2.21-2.16 (m, 1H), 1.80-1.40 (m, 8H). EM m/z: 502,2 [M+1]+. CFS: columna: ChiralCel OJ-H (150 mm * 4,6 mm, 5 jm ); fase móvil: B: [DEA al 0,05%-EtOH]; % de B: 5% a 40% 5,5 min, 40% 3,0 min, 5% 1,5 min; Rt=4,009min; 96,5% de.
Ejemplo experimental 1: evaluación in vitro
Ensayo de unión de receptor de hAT2
Solución y tampón
Tampón
Tris 50 mM
NaCl 100 mM
MgCl25 mM
BSA al 0,1%
Mezcla de inhibidor de proteasa, libre de ácido etilendiaminotetracético-1 tableta (Roche, n° 11873580001) (50 ml más un fragmento)
pH 7,4
Métodos experimentales y etapas
Preparación de compuesto
El ligando de referencia PD123319 y el compuesto de ensayo se prepararon en un licor madre 750 jM con DMSO; se preparó cada compuesto en una solución de 8 gradientes de concentración (hasta una concentración de 750 jM , dilución de 3 veces) y se añadieron 10 j l de la solución a una placa maestra de 384 pocillos, a cada pocillo.
Se prepararon las perlas SPA a un licor madre de 25 mg/ml en el tampón. Se preparó el isótopo [125I]-Sarl-Ile8-angiotensina II en un licor madre de 50 pCi/ml mediante la adición de agua pura.
Preparación de membranas
Se preparó la membrana celular sobreexpresante de hAT2 en células HEK-293 a 2,5 mg/ml con el tampón.
Etapas experimentales
Se aspiraron 200 nl de compuesto a partir de la placa madre con ECHO de cada pocillo de la placa de ensayo de 384 pocillos. Se añadió ZPE en un volumen igual al de DMSO. (La concentración del compuesto de ensayo en la reacción se diluyó 250 veces).
Se preparó una solución de membranas de 50 ml que contenía 10 pg/pl de perlas magnéticas y 0,05 pg/pl de AT2; se colocó sobre un agitador y se mezcló uniformemente. (100 rpm, 30 min). La placa de ensayo finalmente contenía una membrana hAT2 con 1,25 pg/pocillo y perlas magnéticas con 250 pg/pocillo.
Se añadió una mezcla líquida de membranas de 3,2 ml a la placa de ensayo de compuesto mediante la utilización de una pipeta Multidrop Combi y se añadieron 25 pl a cada pocillo.
Se preparó una solución 0,2 nM con 50 pCi/ml de licor madre de isótopo [121I] -Sar1-Ile8-angiotensina II con el tampón y se añadieron 0,2 nM de 125I a la placa de ensayo de compuesto con una pipeta Multidrop Combi. Se añadió un volumen de 25 pl a cada pocillo. La concentración final de isótopo 125 I era de 0,1 nM
La placa de ensayo preparada se colocó en un agitador durante la noche a temperatura ambiente a 200 rpm.
La placa de ensayo se centrifugó con una centrífuga a 1200 rpm durante 1 min.
La placa de ensayo centrifugada se leyó con Microbeta.
Los resultados experimentales se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1
Figure imgf000078_0001
Tabla 1 (continuación)
Figure imgf000079_0001
Conclusión: los resultados muestran que los isómeros activos de los compuestos de la presente exposición presentan una buena actividad in vitro en comparación con la de EMA-401.
Ejemplo experimental 2: determinación de la solubilidad cinética
Se disolvió el compuesto que debía someterse a ensayo en DMSO a fin de preparar una solución madre 10 mmoles/l. Se pipetearon 980 pl de medio de disolución en un vial de vidrio de tapón roscado de 2 ml mediante la utilización de una pipeta (Eppendorf Research Company). Se añadieron 20 pl de la solución madre de cada compuesto de ensayo y la muestra de QC a una solución tampón correspondiente a una solución de detección cinética de pH 7,4. Las concentraciones finales del compuesto de ensayo y de la solución de DMSO eran de 200 pM y 2%, respectivamente. Se enroscó el tapón de la botella medicinal. La concentración máxima teórica era de 200 pM. La mezcla se sometió a agitación a 880 rpm durante 24 horas a temperatura ambiente. El vial se centrifugó durante 30 minutos a 13.000 rpm. Se añadieron 200 pl del sobrenadante a una placa de 96 pocillos mediante la utilización de una pipeta digital. Se determinó la solubilidad del compuesto de ensayo mediante cromatografía líquida de alto rendimiento y se muestran los resultados experimentales en la Tabla 2.
Tabla 2
Figure imgf000079_0002
Conclusión: los resultados muestran que los compuestos de la presente exposición presentan una buena solubilidad (a pH 7,4).
Ejemplo 3: Experimento de inhibición de CYP en microsomas hepáticos humanos
El proyecto de investigación utilizó un sustrato de sonda específico para cada isoenzima a fin de evaluar el efecto de inhibición del compuesto de ensayo de los isoenzimas citocromo P450 de microsomas hepáticos humanos (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4).
Se adquirieron microsomas hepáticos humanos mixtos (HLM agrupado, n > 50) de Corning Inc. (Steuben, New York, EE.UU.) o de otros proveedores cualificados, y se almacenaron en una nevera a una temperatura inferior a -60°C antes de la utilización.
Se añadió la serie de dilución de las soluciones de trabajo de compuesto que debía someterse a ensayo a un sistema de incubación que contenía cofactores de microsomas hepáticos humanos, un sustrato de sonda y un sistema de circulación, y el contenido de metanol era de aproximadamente 1% (v/v) del sistema de incubación final. Se utilizó un control que no contenía el compuesto que debía someterse a ensayo y que contenía un solvente a modo de control de la actividad enzimática (100%). La concentración del analito en la muestra se determinó mediante cromatografía líquida en tándem con espectrometría de masas (CL-EM/EM). Se llevó a cabo el cálculo mediante la utilización del promedio de la concentración de las muestras (un solvente blanco, un inhibidor de control positivo o el compuesto que debía someterse a ensayo). Se llevó a cabo un análisis de regresión no lineal mediante la utilización SigmaPlot (V11) sobre la actividad media en porcentaje del compuesto que debía someterse a ensayo respecto a la concentración. Se calculó el valor IC50 con una ecuación logarítmica de inflexión de tres o cuatro parámetros. Los resultados experimentales se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3
Figure imgf000080_0002
Conclusión: los compuestos de la presente exposición no presentan ningún efecto de inhibición sobre cinco isoenzimas CYP, o los efectos de inhibición son débiles, indicando que existe menor posibilidad de interacción fármaco-fármaco en el ser humano.
Ejemplo 4: estudio de permeabilidad bidireccional de compuestos en células CACO-2
Se midió la permeabilidad bidireccional del compuesto que debía someterse a ensayo en células Caco-2 y se sometió a ensayo si el compuesto que debía someterse a ensayo resultaba transportado por el flujo de salida o no.
Método experimental
Preparación de solución madre
Se disolvió el compuesto en dimetil-sulfóxido (DMSO) u otro solvente adecuado para preparar una solución madre de la concentración apropiada.
Se disolvió un patrón interno (PI) adecuado en acetonitrilo (ACN) u otro solvente orgánico para la utilización como una solución de parada. La información específica se proporciona en el informe de investigación.
Se utilizó nadolol, metoprolol, digoxina, estrona 3-sulfato potasio (E3S) y GF120918 como compuesto de control hipotónico, un compuesto de control hipotónico, un sustrato de P-glucoproteína (P-gp), un sustrato de proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP, por sus siglas en inglés) y un inhibidor de transportador de flujo de salida en el presente estudio. Se prepararon soluciones patrón de dichos compuestos con DMSO y se almacenaron a < -30 °C, y se utilizaron dentro de los 6 meses posteriores.
Preparación de solución de administración y solución receptora
En el presente estudio, se utilizó HBSS (solución salina equilibrada de Hanks) que contenía HEPES 10 mM (ácido 2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazín]etanosulfónico) como tampón de transporte (pH 7,40±0,05). El método de preparación de la solución de administración y la solución receptora se muestran en la Tabla 4, a continuación.
Tabla 4
Figure imgf000080_0001
Cultivo celular
Se cultivaron células Caco-2 en un medio MEM (medio esencial mínimo) bajo las condiciones de 37 ± 1°C, 5% de CO2 y humedad saturada. A continuación, las células se sembraron en una placa de 96 pocillos Corning Transwell a una densidad de 1 x 105 células/cm2, y a continuación las células se introdujeron en un incubador de dióxido de carbono para el cultivo durante 21 a 28 días para experimentos de transporte. El medio se cambió una vez cada 5 a 6 días durante el cultivo.
Experimento de transporte
Se administraron los compuestos a concentraciones de 2, 10 y 100 pM y se administraron en ambos sentidos (sentidos A-B y B-A) con o sin GF12091810 pM, y eran tres administraciones en paralelo para cada concentración administrada. Se sometieron a ensayo digoxina y E3S a las concentraciones de 10 pM y 5 pM, respectivamente, y se administraron bidireccionalmente con o sin GF120918 10 pM. Las concentraciones de ensayo de nadolol y metoprolol eran 2 pM, y se administraron nadolol y metoprolol unidireccionalmente (el sentido A-B) sin GF120918 10 pM. También se prepararon tres compuestos de control en tres paralelos.
La solución de administración, solución receptora y tampón de transporte se preincubaron durante 30 minutos a 37°C. La capa celular se enjuagó dos veces con el tampón de transporte. La solución de administración y la solución receptora se añadieron por separado a los pocillos de placa celular correspondientes (75 pl y 250 pl, respectivamente, para cada uno de los pocillos terminales superior y basal). Tras el muestreo, las placas celulares se incubaron durante 120 minutos en un incubador a 37 ± 1°C, 5% de CO2 y humedad saturada.
La información de recolección de muestras se muestra en la Tabla 5, a continuación.
Tabla 5
Figure imgf000081_0001
Tras someter todos los compuestos a oscilación con vórtex, los compuestos después de la oscilación con vórtex se centrifugaron a 3220 x g y a 20°C durante 20 minutos; el volumen apropiado del sobrenadante se transfirió a una placa de análisis de muestras y después de sellar la placa, los compuestos se almacenaron a una temperatura de entre 2°C y 8°C en el caso de que los compuestos no se analizasen inmediatamente. El análisis se llevó a cabo mediante el método de CL/EM/EM y el método de tratamiento de compuesto se muestra en el informe de investigación.
Ensayo de integridad de las membranas celulares
Se utilizó el ensayo de rechazo de amarillo Lucifer para someter a ensayo la integridad de las células Caco-2. Se seleccionaron aleatoriamente seis pocillos celulares de cada placa celular y se añadió amarillo Lucifer 100 pM, respectivamente. Se llevaron a cabo simultáneamente el ensayo de rechazo de amarillo Lucifer y el experimento de transporte. Tras 120 minutos de incubación, se extrajo una muestra de amarillo Lucifer y se detectaron las unidades relativas de fluorescencia (URF) de amarillo Lucifer en la muestra en un espectro de 425/528 nm (excitación/emisión). Análisis de muestras
Se determinaron las concentraciones del compuesto que debía someterse a ensayo y los compuestos de control nadolol, metoprolol, digoxina y E3S en las muestras, mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (CL/EM/EM). El tiempo de retención del analito y el patrón interno, la adquisición del cromatograma y la integración del cromatograma se procesaron utilizando el software Analyst (AB Sciex, Framingham, Massachusetts, EE.UU.). Los resultados experimentales se muestran en la Tabla 6.
Tabla 6
Figure imgf000081_0002
Conclusión: Los resultados de ensayos muestran que la permeabilidad del compuesto de la presente exposición mejora respecto a EMA-401, lo que resulta ventajoso para la absorción del compuesto.
Ejemplo 5: ensayo de tasa de unión de proteína (TUP) plasmática
Se determinaron las tasas de unión de proteína in vitro de 0,2 j M, 2 j M, 10 j M de los compuestos de ensayo con ratas Sprague-Dawley, perros de raza Beagle y plasma humano mediante diálisis de equilibrio.
Método experimental
En el experimento se utilizó una placa de diálisis de equilibrio de 96 pocillos (dispositivo HTDialysis) para determinar la tasa de unión de proteínas plasmáticas del compuesto que debía someterse a ensayo y los compuestos de control. Antes de iniciar el experimento, la membrana de diálisis se pretrató siguiendo las instrucciones de utilización y se ensambló la unidad de diálisis según lo requerido.
Se extrajo plasma de blanco de ratones CD-1, ratas Sprague-Dawley, perros de raza Beagle, monos Cynomolgus y seres humanos (un anticoagulante es EDTA-K2, que es un producto comercial adquirido o que ha sido recogido y preparado por el Departamento de evaluación de fármacos de Wuxi AppTech, y que se almacenó en una nevera a una temperatura inferior a -60°C antes de la utilización). Se añadió un determinado volumen del compuesto que debe someterse a ensayo o la solución de trabajo de compuesto de control para preparar muestras del compuesto que debe someterse a ensayo a una concentración de 0,2, 2, 10 j M y muestras plasmáticas del compuesto de control a una concentración de 2 j M (n=1). El contenido de fase orgánica era <1%. En primer lugar, se extrajo un determinado volumen de una muestra de plasma que contenía el compuesto que debía someterse a ensayo y el compuesto de control se extrajo a la placa receptora de muestras como muestra en el tiempo cero (muestra T0, n=3); en segundo lugar, se añadió una muestra de plasma que contenía el compuesto que debía someterse a ensayo y el compuesto de control a un lado de la membrana de diálisis (extremo de plasma, n=3), y un determinado volumen de tampón de diálisis (extremo de tampón, n=3) se añadió al otro lado de la membrana de diálisis; a continuación, la placa de diálisis se introdujo en un incubador humidificado con 5% de CO2 para la incubación durante 4 horas a 37±1°C.
Después de la incubación, un determinado volumen de la muestra de tampón dializado (muestra F) y la muestra de plasma dializado (muestra T) se transfirieron a la placa receptora de muestras y todas las muestras se sometieron a precipitación de las proteínas para el análisis de CL/EM/EM. Y se calculó la tasa de disociación del compuesto (% no unido) mediante la fórmula a continuación: % no unido=100*[F]/[T], % unido=100-% no unido. En el que el % no unido es la tasa de disociación del compuesto; % unido es la tasa de unión del compuesto; [F] es la concentración del compuesto en el extremo de tampón de la placa de diálisis; [T] es la concentración del compuesto en el extremo de plasma de la placa de diálisis, y los resultados experimentales se muestran en la Tabla 7.
Tabla 7
Figure imgf000082_0001
Los resultados indican que la tasa de unión de proteínas plasmáticas del compuesto de ensayo había mejorado respecto a EMA-401, lo que resulta beneficioso para que el fármaco alcance la diana de acción farmacológica.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    i . Compuesto de fórmula (II) y sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    Figure imgf000083_0001
    en la que,
    L se selecciona de entre -O-, -N(R)- y -N(R)C(=O)-,
    L1 se selecciona de entre un enlace sencillo, -CH2- y -CH2CH2-,
    R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 3 a 7 elementos, arilo de 6 a 10 elementos y heteroarilo de 5 a 6 elementos, en el que cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos R,
    R2 se selecciona de entre H, halógeno, OH, NH2 y CN, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6 y heteroalquilo C1-6, en el que cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos R, R3 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, heteroarilo 5 a 6 elementos y heterocicloalquilo de 5 a 6 elementos, en el que cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos R, R4 se selecciona de H, o se selecciona de alquilo C1-3 sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos R,
    R5 se selecciona de entre H, F, Cl, Br, I y OH,
    R6 se selecciona de entre H, F, Cl, Br, I y OH,
    R se selecciona de entre H, halógeno, Oh , NH2, CN, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3 sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos R' y heteroalquilo C1-3 sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos R',
    R' se selecciona de entre F, Cl, Br, I, OH, CN y NH2,
    un átomo de carbono con "*" es un átomo de carbono quiral y se encuentra presente en una única forma enantiomérica (R) o (S) o en una forma rica en un enantiómero,
    un átomo de carbono con "#" es un átomo de carbono quiral y se encuentra presente en una única forma enantiomérica (R) o (S) o en una forma rica en un enantiómero,
    el "hetero" del heterocicloalquilo de 3 a 7 elementos, heteroarilo de 5 a 6 elementos, heteroalquilo C1-6 y heteroalquilo C1-3 y heterocicloalquilo de 5 a 6 elementos se seleccionan independientemente de entre -C(=O)NH-, -NH-, N, -O-, -S-, -C(=O)O- y -C(=O)-, y
    en cualquiera de los casos anteriormente indicados, el número de heteroátomos o grupos de heteroátomos se selecciona independientemente de entre 1, 2 o 3.
    2. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que R se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, Oh , NH2 y CN; o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3 sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos R' y alcoxi C1-3 sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos R'.
    3. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 2, en el que R se selecciona
    del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, Et, CF3 y •
    4. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que L se selecciona el grupo que consiste en -O-, -NH-, -N(CH3)-, -NHC(=O)- y -N(CH3)C(=O)-.
    5. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 3 a 7 elementos, arilo de 6 a 10 elementos y heteroarilo de 5 a 6 elementos, en el que cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos R.
    6. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 5, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo biciclo[3.1.0]hexilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, fenilo, naftilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiaozlilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridilo, pirazinilo y pirimidinilo, en el cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos R.
    Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 6, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en Me, Et,
    Figure imgf000084_0001
    en el que cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos R.
    Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 7, en el que R1 se selecciona del rupo que consiste en Me Et.
    Figure imgf000084_0002
    Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 o 8, en el que la unidad
    estructural . ■- se selecciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000084_0003
    Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, OH, NH2 y CN; o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxilo C1-3, alquiltio C1-3 y alquilamino C1-3, en el que cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos R.
    11. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 10, en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me y ' .
    12. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo y morfolinilo, en el que cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos R.
    13. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 12, en el que R3 se selecciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000085_0001
    en el que cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos R.
    14. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 13, en el que R3 se selecciona del rupo que consiste en:
    Figure imgf000085_0004
    15. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 o 14, en el que la unidad estructural
    Figure imgf000085_0002
    se selecciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000085_0003
    16. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R4 se selecciona del grupo que consiste en H y Me.
    17. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y las reivindicaciones 9 a 16 seleccionado del grupo que consiste en:
    Figure imgf000086_0001
    en el que,
    R, R2, R3, R4, R5, R6, L1 y L son tal como se define en las reivindicaciones 1 a 5 y 9 a 16,
    T se selecciona de entre N o CH,
    D se selecciona de entre CH2 o O,
    m y n se seleccionan, cada uno independientemente, de entre 0, 1, 2 o 3, y m y p no se seleccionan simultáneamente de entre 0 o 3,
    n se selecciona de entre 0, 1, 2 o 3,
    y n no se selecciona de 3 en el caso de que m se seleccione de entre 0 y D se seleccione de O.
    Compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula siguiente, que se selecciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000086_0002
    Ċ
    Figure imgf000088_0001
    Figure imgf000089_0001
    19. Compuesto según la reivindicación 18, que se selecciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000090_0001
    Figure imgf000091_0001
    Figure imgf000092_0001
    Figure imgf000093_0001
    Figure imgf000094_0001
    Figure imgf000095_0001
    Figure imgf000096_0001
    Figure imgf000097_0001
    Figure imgf000098_0001
    Figure imgf000099_0001
    Figure imgf000100_0001
    Figure imgf000101_0001
    Figure imgf000102_0001
    20. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para la utilización en el tratamiento del dolor crónico.
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