ES2875384T3 - Forma cristalina del inhibidor de la quinasa BTK y método de preparación del mismo - Google Patents
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Abstract
Forma cristalina I de (R)-4-amino-1-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-3-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3- d]piridazin-7(6H)-ona, caracterizado porque el cristal tiene un espectro de difracción de rayos X en polvo, que se obtiene mediante el uso de radiación Cu-Ka y se representa por el ángulo 2θ y la distancia interplanar, en que tiene picos característicos a 2θ±0.2: 9.91, 12.20, 17.24, 17.64, y 21.48.
Description
DESCRIPCIÓN
Forma cristalina del inhibidor de la quinasa BTK y método de preparación del mismo
Campo de la invención
La presente invención se relaciona con una forma cristalina de un inhibidor de quinasa BTK y un método de preparación del mismo. Específicamente, la presente invención se relaciona con una forma cristalina de (R)-4-amino-1-(1 -(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-3-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1 H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona y un método de preparación del mismo. El compuesto de fórmula (I) preparado de acuerdo con el método de la presente invención puede usarse en el tratamiento de neoplasias malignas de células B y enfermedades autoinmunes.
Antecedentes de la invención
Las células inmunes generalmente se pueden dividir en células T y células B, en donde la función principal de las células B es secretar diversos anticuerpos para proteger al cuerpo contra todo tipo de invasiones extrañas. Bruton tirosina proteína quinasa (BTK) es un miembro de la subfamilia tirosina proteína quinasa y pertenece a la familia Tec quinasa. Se expresa principalmente en células B y se distribuye en el sistema linfático, hematopoyético y hematológico. El receptor de células B (BCR) juega un papel crucial en la regulación de la proliferación y supervivencia de diversos linfomas seleccionados de subtipos de leucemia linfocítica crónica (CLL) y linfoma no Hodgkin (NHL), linfoma de células del manto (MCL) y linfoma de células B grande y difuso (DLBCL). Además, el efecto de las células B en la patogénesis de la artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple y otras enfermedades inmunitarias se ha demostrado en la clínica. Bruton tirosina proteína quinasa (BTK) es una proteína quinasa clave en la vía de señalización de BCR. Es capaz de regular la maduración y diferenciación de células B normales y también está estrechamente relacionado con diversas enfermedades de los trastornos del tejido linfoide de células B. Por lo tanto, el inhibidor de molécula pequeña direccionado a BTK puede ser beneficioso para el tratamiento de neoplasias malignas de células B y enfermedades autoinmunes.
Ibrutinib es el inhibidor de molécula pequeña de primera generación de BTK desarrollado conjuntamente por Pharmacyclics y Janssen. Fue aprobado por primera vez por la FDA para el tratamiento del linfoma de células del manto (MCL) en noviembre de 2013, y posteriormente fue aprobado para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (CLL) en febrero de 2014. Ibrutinib se enlaza de manera irreversible a la cisteína 481 del dominio de enlace de ATP en la BTK quinasa a través de su receptor de Michael, inhibiendo así la transmisión de señales corriente abajo de BTK y controlando eficazmente el crecimiento de células tumorales.
El documento PCT/US14/61393 se relaciona con un compuesto de fórmula (I), es decir, (R)-4-amino-1-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-3-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona. Este compuesto es un inhibidor de la quinasa BTK nuevo y se ha mejorado en términos de selectividad de quinasa, eficacia clínica o indicaciones y seguridad. Sin embargo, no se realizó ningún estudio sobre la forma cristalina del compuesto en esta solicitud de patente.
La estructura cristalina de un ingrediente farmacéuticamente activo a menudo afecta la estabilidad química del fármaco. Las diferentes condiciones de cristalización y de almacenamiento pueden provocar cambios en la estructura cristalina del compuesto y, a veces, acompañar a la producción de otras formas cristalinas. En general, un producto fármaco amorfo no tiene una estructura cristalina regular y, a menudo, tiene otros defectos, como una mala estabilidad del producto, cristalización más fina, filtración difícil, fácil aglomeración y escasa liquidez. Por tanto, es necesario
mejorar las diversas propiedades del producto anterior. Existe la necesidad de encontrar una nueva forma cristalina con alta pureza y buena estabilidad química. El documento US 8673925 divulga azinas condensadas que son inhibidores de BTK.
Sumario de la invención
El objeto de la presente invención es proporcionar la forma cristalina I de (R)-4-amino-1-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-3-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona y un método de preparación del mismo.
El solicitante ha investigado una serie de productos cristalinos del compuesto de fórmula (I) obtenidos bajo diversas condiciones de cristalización, y se han realizado mediciones de difracción de rayos X y calorimetría diferencial de barrido (DSC) en los productos cristalinos obtenidos. Se encontró que se puede obtener una forma cristalina estable, que se denomina forma cristalina I, bajo las condiciones de cristalización de la presente invención. El espectro de DSC de la forma cristalina I de la presente solicitud muestra un pico endotérmico de fusión a aproximadamente 236.23 ° C. El espectro de difracción de rayos X en polvo representado por el ángulo 20 y la distancia interplanar se obtiene utilizando radiación Cu-Ka, en la que hay picos característicos a 20±0.2: 9.91, 12.20, 17.24, 17.64 y 21.48.
Además, la forma cristalina I tiene picos característicos a 20±0.2: 7.86, 9.91, 12.20, 13.73, 17.24, 17.64, 19.02, 19.93, 20.72, 21.48, 22.64, 24.81, 27.44, y 27.87.
Además, el espectro de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina I se muestra en la Figura 3, en la que hay picos característicos a 20±0.2: 5.11 (17.30), 7.86 (11.24), 9.91 (8.92), 12.20 (7.25), 13.73 (6.45), 15.44 (5.73), 17.24 (5.14), 17.64 (5.02), 19.02 (4.66), 19.93 (4.45), 20.72 (4.28), 21.48 (4.13), 22.64 (3.92), 23.12 (3.84), 24.81 (3.59), 25.43 (3.50), 26.24 (3.39), 27.44 (3.25), 27.87 (3.20), y 29.03 (3.07).
La presente invención también proporciona un método para preparar la forma cristalina I del compuesto de fórmula (I). Específicamente, el método comprende las siguientes etapas de:
1) disolver un sólido (R)-4-amino-1-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-3-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-d] piridazin-7(6H)-ona en cualquier forma cristalina o forma amorfa en una cantidad apropiada de disolvente orgánico bajo calor y enfriando luego la solución para precipitar un cristal; y
2) filtrar el cristal, luego lavarlo y secarlo.
En la etapa 1), el disolvente se selecciona de uno cualquiera o más alcoholes, cetonas, nitrilos, éteres y ésteres, cada uno de los cuales tiene 4 o menos átomos de carbono, o un disolvente mixto de uno o más disolventes mencionados anteriormente y agua. El disolvente es preferiblemente metanol, etanol, isopropanol, acetona, acetato de etilo, acetonitrilo, tetrahidrofurano o etanol/agua, N,N-dimetilformamida/agua o 1,4-dioxano/agua. Para la cristalización se puede utilizar un único disolvente o un disolventes mixto de los disolventes orgánicos mencionados anteriormente. Además, el único disolvente es más preferiblemente etanol.
El método de recristalización no está particularmente limitado y puede llevarse a cabo mediante un proceso de recristalización convencional. Por ejemplo, el material, es decir, el compuesto de fórmula (I), se puede disolver en un disolvente orgánico bajo calentamiento, luego la solución se enfría lentamente para precipitar un cristal bajo agitación. Una vez completada la cristalización, el cristal deseado se puede obtener mediante filtración y secado. En particular, el cristal obtenido por filtración se seca habitualmente bajo vacío a presión reducida en una condición de calentamiento de aproximadamente 30 a 100 ° C, preferiblemente de 40 a 60 ° C, para eliminar el disolvente de recristalización. La forma cristalina resultante se determina mediante calorimetría de barrido diferencial (DSC) y espectro de difracción de rayos X. Mientras tanto, también se determina el disolvente residual en el cristal obtenido.
El cristal del compuesto de fórmula (I) preparado de acuerdo con el método de la presente invención no contiene o contiene solo un contenido relativamente bajo de disolvente residual, lo que cumple con el requisito de la Farmacopea Nacional con respecto a la limitación del disolvente residual de productos farmacéuticos. Por lo tanto, el cristal de la presente invención puede usarse bien como ingrediente activo farmacéutico.
Los resultados experimentales muestran que bajo condiciones de iluminación, alta temperatura y alta humedad, la estabilidad de la forma cristalina I del compuesto de fórmula (I) que se preparó de acuerdo con la presente invención es significativamente mejor que la muestra amorfa. La forma cristalina I también es estable bajo condiciones de molienda, presión y calentamiento, lo que satisface las necesidades médicas de producción, transporte y almacenamiento. Su proceso de preparación es estable, repetible y controlable, lo que es adecuado para la producción industrial.
Descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra el espectro de difracción de rayos X en polvo del sólido amorfo del compuesto de fórmula (I). La Figura 2 muestra el espectro de DSC del sólido amorfo del compuesto de fórmula (I).
La Figura 3 muestra el espectro de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina I del compuesto de fórmula (I).
La Figura 4 muestra el espectro de DSC de la forma cristalina I del compuesto de fórmula (I).
Descripción detallada de la invención
La presente invención se ilustra con los siguientes ejemplos en detalle. Los ejemplos de la presente invención están destinados simplemente a describir la solución técnica de la presente invención y no deben considerarse como limitantes del alcance de la presente invención.
Instrumentos de prueba utilizados en los experimentos.
1. Espectro DSC
Tipo de instrumento: Sistema Mettler Toledo DSC 1 Staree
Purga de gas: nitrógeno
Rata de calentamiento: 10.0 ° C/min
Intervalo de temperatura: 40-350 ° C
2. Espectro de difracción de rayos X
Tipo de instrumento: difractómetro de polvo de rayos X Bruker D8 Focus
Rayo: rayo monocromático Cu-Ka (A = 1.5406)
Modo de barrido: 0/20, intervalo de barrido: 2-40 °
Voltaje: 40 KV, Corriente eléctrica: 40 Ma
Ejemplo 1. Método de preparación de (R)-4-amino-1-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-3-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona, que comprende las tres partes siguientes:
Primera Darte: DreDaración del comDuesto 1b
Se añadió una solución de acetato de sodio en etanol (160 ml, la fracción de masa es 21 %, 0.49 mmol) a 110 ml de etanol y se añadió oxalato de dietilo (64 ml, 0.47 mol) en un baño de hielo. La mezcla se agitó durante 30 minutos. Luego, se añadió una solución de (E)-hex-3-enenitrilo 1a (16 g, 0.15 mmol) en etanol (30 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de enfriar en un baño de hielo, se filtró la suspensión. El sólido se lavó con una pequeña cantidad de etanol y luego se disolvió en 380 ml de agua. La solución se acidificó con ácido clorhídrico a pH 4 y precipitó una gran cantidad de sólido. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó para obtener 11.9 g de 1b en forma de un sólido amarillo.
Se añadieron 2,6-difluorofenol (3.0 g, 21.3 mmol), 1-fluoro-4-nitrobenceno (3.04 g, 23.4 mmol) y carbonato de potasio (4.4 g, 32 mmol) a 50 ml de acetonitrilo, y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se eliminaron los disolventes. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para obtener 4.9 g de 2a en forma de aceite.
Etapa B
Se añadieron 1,3-difluoro-2-(4-nitrofenoxi)benceno 2a (4.9 g, 19.5 mmol), 5 ml de solución saturada de cloruro de amonio y polvo de hierro (5.5 g, 97.5 mmol) a 40 ml de metanol y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se filtró, se añadió agua al filtrado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para obtener 4.1 g de 2b como un aceite amarillo claro.
MS (ESI): m/z=222.1 [M+H]+.
Etapa C
Se añadió 4-(2,6-difluorofenoxi)anilina 2b (4.1 g, 18.5 mmol) a una solución de ácido sulfúrico 2M (50 ml) a 0 ° C, luego una solución acuosa (20 ml) de nitrito de sodio (6.4 g, 92.7 mmol). La mezcla se agitó durante 40 minutos, luego se añadió bromuro de cobre (5.3 g, 37 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para obtener 1.6 g de 2c como un aceite incoloro.
Etapa D
Se añadieron 2-(4-bromofenoxi)-1,3-difluorobenceno 2c (1.6 g, 3.6 mmol), bis(pinacolato)diboro (1.71 g, 6.7 mmol), KOAc (830 mg, 8.4 mmol) y Pd(pPh3)2Ch (126 mg, 0.18 mmol) a 40 ml de 1,4-dioxano y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 80 ° C durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se eliminaron los disolventes. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílica para obtener 1.6 g de 2 como un aceite incoloro.
Parte 3: Preparación de (R)-4-amino-1-(1 -(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-3-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-d] piridazin-7(6H)-ona
Etapa A
Se añadieron 1.5 g de 1b a 84 ml de acetato de etilo y la solución se calentó a 60 ° C. Luego se añadió gota a gota una solución (21 ml) de (R)-1-tert-butoxicarbonil-3-aminopirrolidina (1.41 g) en acetato de etilo. La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se eliminaron los disolventes. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílica para obtener 0.686 g de 3a.
Etapa B
Se añadieron 0.686 g de 3a a 120 ml de diclorometano a 0 ° C y se añadió lentamente gota a gota una solución (5 ml) de Br2 (3.7 g) en diclorometano. La mezcla se agitó durante 1.5 horas y luego se inactivó con una solución de tiosulfato de sodio al 10 % y una solución saturada de bicarbonato de sodio. Se separaron las dos fases y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se trataron con un exceso de Boc2O, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílica para obtener 0.342 g de 3b.
Etapa C
Se añadieron 3b (198 mg, 0.48 mmol), 2 (160 mg, 0.48 mmol) y K3PO43H2O (188 mg, 0.72 mmol) a 1,4-dioxano/agua (10 ml/1 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. Luego, se añadieron Pd2(dba)3 (22 mg, 0.024 mmol) y P(Cy)3 (14 mg, 0.048 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílica para obtener 59 mg de 3c en forma de un sólido blanco.
MS (ESI): m/z=538 [M+H]+.
Etapa D
Se añadieron 3c (72 mg, 0.13 mmol) y 1 ml de N2H4H2O a 5 ml de etanol y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se eliminaron los disolventes. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílica para obtener 24 mg de 3d como un sólido blanco.
MS (ESI): m/z=524 [M+H]+.
Etapa E
Se añadió 3d (40 mg, 0.08 mmol) a 5 ml de diclorometano y luego se añadió 1 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se concentró para obtener 49 mg de 3e como un aceite. Se añadieron ácido but-2-inoico (13 mg, 0.16 mmol), carbodiimida (31 mg, 0.16 mmol) y anhídrido trifluoroacético (17 mg, 0.16 mmol) a una solución (5 ml) de 3e (49 mg) en diclorometano. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílica para obtener 20 mg del compuesto 3 del título como un sólido blanco. El espectro de difracción de rayos X de la muestra sólida se muestra en la Figura 1, en la que no hay picos de absorción característicos de un cristal. El espectro de DSC de la muestra sólida se muestra en la Figura 2, en la que no hay un pico endotérmico de fusión por debajo de 350 ° C. Por tanto, el producto se identificó como un sólido amorfo.
MS (ESI): m/z = 490 [M+H] .
Ejemplo 2
Se añadió el compuesto de fórmula (I) (1.0 g, 2.04 mmol) (preparado de acuerdo con el Ejemplo 1) a un matraz de un cuello de 50 ml, seguido de la adición de 15 ml de etanol anhidro. La mezcla se calentó a reflujo hasta que la solución fue clara. La solución se enfrió y precipitó una gran cantidad de sólido. La mezcla se filtró y se secó para obtener un sólido (805 mg, rendimiento: 80.5 %). El espectro de difracción de rayos X en polvo de la muestra cristalina se muestra en la Figura 3, en la que hay picos característicos en aproximadamente 5.11 (17.30), 7.86 (11.24), 9.91 (8.92), 12.20 (7.25), 13.73 (6.45), 15.44 (5.73), 17.24 (5.14), 17.64 (5.02), 19.02 (4.66), 19.93 (4.45), 20.72 (4.28), 21.48 (4.13), 22.64 (3.92), 23.12 (3.84), 24.81 (3.59), 25.43 (3.50), 26.24 (3.39), 27.44 (3.25), 27.87 (3.20), y 29.03 (3.07). El espectro de DSC se muestra en la Figura 4, que tiene un pico endotérmico de fusión agudo a 236.23 ° C. La forma cristalina se definió como forma cristalina I.
Ejemplo 3
Se añadió el compuesto de fórmula (I) (1.0 g, 2.04 mmol) (preparado de acuerdo con el Ejemplo 1) a un matraz de un cuello de 50 ml, seguido de la adición de 15 ml de metanol anhidro. La mezcla se calentó a reflujo hasta que la solución fue clara. La solución se enfrió y precipitó una gran cantidad de sólido. La mezcla se filtró y se secó para obtener un sólido (765 mg, rendimiento: 76.5 %). El producto se identificó como forma cristalina I después de estudiar y comparar los espectros de difracción de rayos X y DSC.
Ejemplo 4
Se añadió el compuesto de fórmula (I) (1.0 g, 2.04 mmol) (preparado de acuerdo con el Ejemplo 1) a un matraz de un cuello de 50 ml, seguido de la adición de 15 ml de isopropanol. La mezcla se calentó a reflujo hasta que la solución fue clara. La solución se enfrió y precipitó una gran cantidad de sólido. La mezcla se filtró y se secó para obtener un sólido (745 mg, rendimiento: 74.5 %). El producto se identificó como forma cristalina I después de estudiar y comparar los espectros de difracción de rayos X y DSC.
Ejemplo 5
Se añadió el compuesto de fórmula (I) (1.0 g, 2.04 mmol) (preparado de acuerdo con el Ejemplo 1) a un matraz de un cuello de 50 ml, seguido de la adición de 10 ml de acetato de etilo. La mezcla se calentó a reflujo hasta que la solución fue clara. La solución se enfrió y precipitó una gran cantidad de sólido. La mezcla se filtró y se secó para obtener un sólido (690 mg, rendimiento: 69.0 %). El producto se identificó como forma cristalina I después de estudiar y comparar los espectros de difracción de rayos X y DSC.
Ejemplo 6
Se añadió el compuesto de fórmula (I) (1.0 g, 2.04 mmol) (preparado de acuerdo con el Ejemplo 1) a un matraz de un cuello de 50 ml, seguido de la adición de 10 ml de acetona. La mezcla se calentó a reflujo hasta que la solución fue clara. La solución se enfrió y precipitó una gran cantidad de sólido. La mezcla se filtró y se secó para obtener un sólido (660 mg, rendimiento: 66.0 %). El producto se identificó como forma cristalina I después de estudiar y comparar los espectros de difracción de rayos X y DSC.
Ejemplo 7
Se añadió el compuesto de fórmula (I) (1.0 g, 2.04 mmol) (preparado de acuerdo con el Ejemplo 1) a un matraz de un cuello de 50 ml, seguido de la adición de 10 ml de acetonitrilo. La mezcla se calentó a reflujo hasta que la solución fue clara. La solución se enfrió y precipitó una gran cantidad de sólido. La mezcla se filtró y se secó para obtener un sólido (810 mg, rendimiento: 81.0 %). El producto se identificó como forma cristalina I después de estudiar y comparar los espectros de difracción de rayos X y DSC.
Ejemplo 8
Se añadió el compuesto de fórmula (I) (1.0 g, 2.04 mmol) (preparado de acuerdo con el Ejemplo 1) a un matraz de un cuello de 25 ml, seguido de la adición de 3 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se calentó a reflujo hasta que la solución fue clara. La solución se enfrió y precipitó una gran cantidad de sólido. La mezcla se filtró y se secó para obtener un sólido (587 mg, rendimiento: 58.7 %). El producto se identificó como forma cristalina I después de estudiar y comparar los espectros de difracción de rayos X y DSC.
Ejemplo 9
Se añadió el compuesto de fórmula (I) (1.0 g, 2.04 mmol) (preparado de acuerdo con el Ejemplo 1) a un matraz de un cuello de 25 ml, seguido de la adición de 7 ml de etanol/agua (V:V = 1:1). La mezcla se calentó a reflujo hasta que la solución fue clara. La solución se enfrió y precipitó una gran cantidad de sólido. La mezcla se filtró y se secó para obtener un sólido (657 mg, rendimiento: 65.7 %). El producto se identificó como forma cristalina I después de estudiar y comparar los espectros de difracción de rayos X y DSC.
Ejemplo 10
Se añadió el compuesto de fórmula (I) (1.0 g, 2.04 mmol) (preparado de acuerdo con el Ejemplo 1) a un matraz de un cuello de 25 ml, seguido de la adición de 7 ml de N,N-dimetilformamida/agua (V:V = 1:1). La mezcla se calentó a reflujo hasta que la solución fue clara. La solución se enfrió y precipitó una gran cantidad de sólido. La mezcla se filtró y se secó para obtener un sólido (600 mg, rendimiento: 60.0 %). El producto se identificó como forma cristalina I después de estudiar y comparar los espectros de difracción de rayos X y DSC.
Ejemplo 11
Se añadió el compuesto de fórmula (I) (1.0 g, 2.04 mmol) (preparado de acuerdo con el Ejemplo 1) a un matraz de un cuello de 25 ml, seguido de la adición de 10 ml de 1,4-dioxano/agua (V:V = 1:2). La mezcla se calentó a reflujo hasta que la solución fue clara. La solución se enfrió y precipitó una gran cantidad de sólido. La mezcla se filtró y se secó para obtener un sólido (793 mg, rendimiento: 79.3 %). El producto se identificó como forma cristalina I después de estudiar y comparar los espectros de difracción de rayos X y DSC.
Ejemplo 12
La muestra de forma amorfa preparada en el Ejemplo 1 y la muestra de forma cristalina I preparada en el Ejemplo 2 se esparcieron planos en el aire para probar su estabilidad bajo condiciones de iluminación (4500 Lux), calentamiento (40 ° C, 60 ° C) y alta humedad (RH 75 %, RH 90 %), respectivamente. Los muestreos se llevaron a cabo el día 5 y día 10. La pureza detectada por HPLC se muestra en la Tabla 1.
Tabla 1. Comparación de la estabilidad de la forma cristalina I una muestra amorfa del compuesto de fórmula (I)
Después de que la forma cristalina I y la muestra amorfa se esparcieron planas en el aire para probar y comparar su estabilidad bajo las condiciones de iluminación, alta temperatura y alta humedad, los resultados del estudio de
estabilidad mostraron que la estabilidad de la forma cristalina I es significativamente mejor que la de la muestra amorfa bajo condiciones de iluminación, alta temperatura y alta humedad.
Ejemplo 13
La forma cristalina I del compuesto de fórmula (I) preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 2 se molió, calentó y comprimió. Los resultados mostraron que la forma cristalina es estable. Los datos experimentales detallados se muestran en la Tabla 2 a continuación.
Tabla 2. Estudio especial de estabilidad de la forma cristalina I del compuesto de fórmula I
Claims (9)
1. Forma cristalina I de (R)-4-amino-1-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-3-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona, caracterizado porque el cristal tiene un espectro de difracción de rayos X en polvo, que se obtiene mediante el uso de radiación Cu-Ka y se representa por el ángulo 20 y la distancia interplanar, en que tiene picos característicos a 20±0.2: 9.91, 12.20, 17.24, 17.64, y 21.48.
2. La forma cristalina I de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la forma cristalina I tiene picos característicos a 20±0.2: 7.86, 9.91, 12.20, 13.73, 17.24, 17.64, 19.02, 19.93, 20.72, 21.48, 22.64, 24.81, 27.44, y 27.87.
3. La forma cristalina I de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la forma cristalina I tiene un espectro de difracción de rayos X en polvo como se muestra en la Figura 3, en el que hay picos característicos a 20±0.2: aproximadamente 5.11, 7.86, 9.91, 12.20, 13.73, 15.44, 17.24, 17.64, 19.02, 19.93, 20.72, 21.48, 22.64, 23.12, 24.81, 25.43, 26.24, 27.44, 27.87, y 29.03.
4. Un método para preparar la forma cristalina I de (R)-4-amino-1-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-3-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende las siguientes etapas de:
1) disolver un sólido (R)-4-amino-1-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-3-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona en cualquier forma cristalina o forma amorfa en una cantidad apropiada de disolvente orgánico bajo calentamiento y luego enfriando la solución para precipitar un cristal, en donde el disolvente se selecciona de una cualquiera o más de alcoholes, cetonas, nitrilos, éteres y ésteres, cada uno de los cuales tiene 4 o menos átomos de carbono, o una mezcla de disolventes de uno o más disolventes mencionados anteriormente y agua; y
2) filtrar el cristal, luego lavarlo y secarlo.
5. El método de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque el disolvente en la etapa 1) es metanol, etanol, isopropanol, acetona, acetato de etilo, acetonitrilo o tetrahidrofurano, o etanol/agua, N,N-dimetilformamida/agua, o 1,4-dioxano/agua.
6. El método de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el único disolvente es preferiblemente etanol.
7. Una composición farmacéutica, que comprende la forma cristalina I de (R)-4-amino-1-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-3-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y un portador farmacéuticamente aceptable.
8. La forma cristalina I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7 para uso en el tratamiento de una enfermedad relacionada con la quinasa BTK.
9. La forma cristalina I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7 para uso en el tratamiento de neoplasias malignas de células B y enfermedades autoinmunes.
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