ES2635333T3 - Derivados de benzoxaborol para tratar infecciones bacterianas - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene una estructura que es:**Fórmula** en donde R3 es -CH2NO2 o -CH2NH2; R4 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi y sec-butoxi; Y es O o S; y R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo sustituido o insustituido y heteroalquilo sustituido o insustituido; o una sal, hidrato o solvato de este; en donde los grupos alquilo tienen 10 o menos átomos de carbono y en donde los grupos heteroalquilo incluyen por lo menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en B, O, N y S; y en donde los sustituyentes para los radicales alquilo y heteroalquilo se seleccionan del grupo que consiste en: -R', - OR', >=O, >=NR', >=N-OR', -NR'R", -SR', -halógeno, - SiR'R"R"', OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", - NR"C(O)R', NR' C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR""'-C(NR'R"R"')-NR"", NR"" C(NR'R")>=NR"', - S(O)R', -S(O)2R', - S(O)2NR'R", NR"SO2R', -CN, -NO2, -N3, -CH(Ph)2, fluoro-alcoxi (C1-C4) y fluoro-alquilo (C1-C4), en un número que oscila entre cero y (2m'+1), en donde m' es el número total de átomos de carbono en dicho radical; en donde R', R", R"', R"" y R""' son cada uno independientemente hidrógeno, heteroalquilo insustituido, arilo insustituido, alquilo insustituido, grupos alcoxi o tioalcoxi, o grupos arilalquilo.
Description
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diastereómeras con un ácido o una base ópticamente activos, apropiados, seguido por resolución de los diastereómeros así formados por cristalización fraccionada o medios cromatográficos conocidos en la técnica y posterior recuperación de los enantiómeros puros. Además, la separación de enantiómeros y diastereómeros se realiza con frecuencia usando cromatografía empleando fases estacionarias, quirales opcionalmente junto con derivatización química (por ej., formación de carbamatos a partir de aminas).
Los compuestos de la invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden ser radiomarcados con isótopos radiactivos, tales como por ejemplo tritio (3H), yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la invención, radiactivos o no, se destinan a incluirse dentro del alcance de la invención.
El término "portador farmacéuticamente aceptable" o "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier formulación o medio portador que proporcione el suministro apropiado de una cantidad eficaz de un agente activo como se define en la presente memoria, no interfiera con la eficacia de la actividad biológica del agente activo y que sea suficientemente no tóxico para el huésped o paciente. Los portadores representativos incluyen: agua, aceites, tanto vegetales como minerales, bases de cremas, bases de lociones, bases de pomadas y similares. Estas bases incluyen agentes de suspensión, espesantes, potenciadores de la penetración y similares. Su formulación es conocida para los de la técnica de los productos cosméticos y farmacéuticos tópicos. Se puede encontrar información adicional acerca de los portadores en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21ª Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2.005).
El término "excipientes" se conoce convencionalmente que se refiere a vehículos y/o diluyentes utilizados en la formulación de composiciones de fármacos eficaces para el uso deseado.
La expresión "infección microbiana" o "infección por un microorganismo" se refiere a cualquier infección de un tejido hospedante por un agente infeccioso como por ejemplo, aunque sin limitarse a ello, bacterias o protozoos (véase, p. ej. Harrison's Principles of Internal Medicine, pág. 93-98 (Wilson et al., eds., 12a ed. 1991);Williams et al., J. of Medicinal Chem. 42:1481-1485 (1999)).
"Medio biológico", como se usa en la presente memoria, se refiere a medios biológicos tanto in vitro como in vivo. "Medios biológicos" in vitro ejemplares incluyen, entre otros, cultivo celular, cultivo de tejidos, homogenados, plasma y sangre. Las aplicaciones in vivo se realizan en general en mamíferos, preferiblemente seres humanos.
"Inhibir" y "bloquear" se utilizan de manera intercambiable en este documento para hacer referencia al bloqueo parcial o total de enzimas. En una realización ilustrativa, la enzima es un dominio de edición de ARNt sintetasa.
El boro puede formar enlaces covalentes o dativos adicionales con oxígeno, azufre o nitrógeno en algunas circunstancias en esta invención.
Las realizaciones de la invención también incluyen compuestos que son especies poli-o multivalentes, incluyendo, por ejemplo, especies tales como dímeros, trímeros, tetrámeros y homólogos superiores de los compuestos de uso en la invención o análogos reactivos de los mismos.
"Contraión de sal", como se usa en la presente memoria, se refiere a iones cargados de manera positiva que se asocian a un compuesto de la invención cuando el boro está cargado completamente negativamente o parcialmente negativamente. Ejemplos de contraiones de sal incluyen H+, H3O+, amonio, potasio, calcio, magnesio, (tales como colina o dietilamina o aminoácidos tales como d-arginina, l-arginina, d-lisina o l-lisina) y sodio.
Los compuestos que comprenden un boro unido a un carbono y tres heteroátomos (tales como tres oxígenos descritos en esta sección) pueden contener opcionalmente un boro cargado completamente negativamente o boro cargado parcialmente negativamente. Debido a la carga negativa, un contraión cargado positivamente puede asociarse a este compuesto, formando así una sal. Ejemplos de contraiones de sal incluyen H+, H3O+, amonio, potasio, calcio, magnesio, (tales como colina o dietilamina o aminoácidos tales como d-arginina, l-arginina, d-lisina o l-lisina) y sodio. Las sales de los compuestos están contenidas de manera implícita en las descripciones de estos compuestos.
II. Introducción
En este documento se describen nuevos compuestos de boro y métodos para la preparación de estas moléculas. En este documento se describen métodos para tratar infecciones bacterianas, inactivar o inhibir el desarrollo de bacterias parcial o total a través del uso de los compuestos descritos en la presente invención. En otro aspecto, la invención es una combinación de un compuesto de la invención y un antibiótico. En otro aspecto, la invención es una formulación farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la invención. En otro aspecto, la invención es una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, un antibiótico y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
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- III.
- Composición de materia
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- a.) Compuestos
En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de la invención. En una realización ilustrativa, la invención proporciona un compuesto descrito en la presente memoria o una sal del mismo. En una realización ilustrativa, la sal de un compuesto descrito en la presente invención es una sal farmacéuticamente aceptable. En una realización ilustrativa, la invención da a conocer un compuesto descrito en la presente memoria o su sal farmacéuticamente aceptable. En una realización ejemplar, la invención da a conocer un compuesto descrito en una fórmula descrita en la presente memoria. En una realización ilustrativa, la invención proporciona un compuesto descrito en la presente memoria.
En un aspecto, la invención da a conocer un compuesto que tiene una estructura que es:
en donde R3 es -CH2NO2 o -CH2NH2;
R4 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi y sec-butoxi;
Y es O o S; y
R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo sustituido o insustituido y heteroalquilo sustituido o insustituido;
o una sal, hidrato o solvato de este;
en donde los grupos alquilo tienen 10 o menos átomos de carbono y en donde los grupos heteroalquilo incluyen por lo menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en B, O, N y S; y
en donde los sustituyentes para los radicales alquilo y heteroalquilo se seleccionan del grupo que consiste en: -R', -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -halógeno, -SiR'R"R"', OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", NR"C(O)R', NR' C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR""'-C(NR'R"R"')=NR"", NR"" C(NR'R")=NR"', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", NR"SO2R', -CN, -NO2, -N3, -CH(Ph)2, fluoro(C1-C4)alcoxi y fluoro-alquilo (C1-C4), en un número que oscila entre cero y (2m'+1), en donde m' es el número total de átomos de carbono en dicho radical; en donde R', R", R"', R"" y R""' son cada uno independientemente hidrógeno, heteroalquilo insustituido, arilo insustituido, alquilo insustituido, grupos alcoxi o tioalcoxi o grupos arilalquilo.
En una realización ilustrativa, se da a conocer un compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la siguiente fórmula:
en la que C* es un átomo de carbono que es un estereocentro con una configuración (R) o (S). En una realización ilustrativa, el estereocentro C* está en la configuración (S).
En una realización ilustrativa, se da a conocer un compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la siguiente fórmula:
en la que C* es un átomo de carbono que es un estereocentro con una configuración (R) o (S). En una realización ilustrativa, el estereocentro C* está en la configuración (S).
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En una realización ilustrativa, se da a conocer un compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la siguiente fórmula:
en la que C* es un átomo de carbono que es un estereocentro con una configuración (R) o (S). En una realización ilustrativa, el estereocentro C* está en la configuración (S).
En una realización ilustrativa, Y, R5 y R4 son como se describen en este documento, y R3 es -CH2NH2. En una realización ilustrativa, Y, R5 y R4 son como se describen en este documento, R3 es -CH2NH2, y C* tiene una configuración que es (S).
En una realización ilustrativa, Y, R5 y R3 son como se describen en este documento, y R4 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y sec-butilo. En una realización ilustrativa, Y, R5 y R3 son como se describen en este documento, y R4 se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo. En una realización ilustrativa, Y, R5 y R3 son como se describen en este documento, y R4 es cloro o bromo. En una realización ilustrativa, Y, R5 y R3 son como se describen en este documento, y R4 es cloro.
En una realización ilustrativa, Y, R5 y R3 son como se describen en este documento, y R4 se selecciona del grupo que consiste en metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi y sec-butoxi. En una realización ilustrativa, Y, R5 y R3 son como se describen en este documento, y R4 es metoxi o etoxi. En una realización ilustrativa, Y, R5 y R3 son como se describen en este documento, y R4 es metoxi.
En una realización ilustrativa, Y, R4 y R3 son como se describen en este documento, y R5 es
en donde a es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10; cada R10 y cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo sustituido o insustituido, OH y NH2; R12 se selecciona del grupo que consiste en H, R7, halógeno, ciano, amidino, OR7, NR7R8, SR7, -N(R7)S(O)2R8, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R8 en donde cada R7 y cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo sustituido o insustituido, heteroalquilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido, heterocicloalquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido y heteroarilo sustituido o insustituido. En una realización ilustrativa, Y, R4, R3, R10, R11 y R12 son como se describen en este documento, y a es 1, 2, 3, 4 o 5. En una realización ilustrativa, Y, R4, R3, R10, R11 y R12 son como se describen en este documento, y a es 2, 3 o 4. En una realización ilustrativa, Y, R4, R3, R10, R11 y R12 son como se describen en este documento, y a es 3 En una realización ilustrativa, Y, R4, R3, a y R12 son como se describen en este documento, y cada R10 y cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo sustituido o insustituido, OH y NH2. En una realización ilustrativa, Y, R4, R3, a y R12 son como se describen en este documento, y cada R10 y cada R11 es H. En una realización ilustrativa, Y, R4, R3, R10, R11 y a son como se describen en este documento, y R12 se selecciona del grupo que consiste en H, OH, NH2, metilo, etilo, -NHS(O)2CH3, ciano, -NHC(O)CH3, -NHC(O)NHCH2CH3, -C(O)NH2, -C(O)OH, 4-(metoxi)fenilo, bencilo, benzoxi, NHC(O)OCH2Ph, -C(O)NHCH2CH2OH y -C(NH2)(NH).
En una realización ilustrativa, R4, R3 y R5 son como se describen en este documento, y Y es O. En una realización ilustrativa, R4, R3 y Y son como se describen en este documento, y R5 es alquilo insustituido. En una realización ilustrativa, R4, R3 y Y son como se describen en este documento, y R5 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo y sec-butilo.
En una realización ilustrativa, R4 es halógeno, R3 es -CH2NH2; Y es O; y R5 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo y sec-butilo. En una realización ilustrativa, R4 es halógeno, R3 es -CH2NH2; Y es O; y R5 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo e isopropilo. En una realización ilustrativa, R4 es halógeno, R3 es -CH2NH2; Y es O; y R5 se selecciona del grupo que consiste en butilo, isobutilo, t-butilo y sec-butilo.
En una realización ilustrativa, R4 es cloro, R3 es -CH2NH2; Y es O; y R5 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo e isopropilo. En una realización ilustrativa, R4 es cloro, R3 es -CH2NH2; Y es O; y R5 se selecciona del grupo que consiste en butilo, isobutilo, t-butilo y sec-butilo.
En una realización ilustrativa, R4 es flúor, R3 es -CH2NH2; Y es O; y R5 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo e isopropilo. En una realización ilustrativa, R4 es flúor, R3 es -CH2NH2; Y es O; y R5 se selecciona del grupo que consiste en butilo, isobutilo, t-butilo y sec-butilo.
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En una realización ejemplar, el agente terapéutico adicional es un agente antibacteriano. En una realización ejemplar, el agente terapéutico adicional es un agente antituberculosis. En una realización ejemplar, el agente terapéutico adicional es rifampicina. En una realización ejemplar, el agente terapéutico adicional es isoniazid. En una realización ejemplar, el agente terapéutico adicional es pirazinamida. En una realización ejemplar, el agente terapéutico adicional es etambutol. En una realización ejemplar, el agente terapéutico adicional es isoniazid. En una realización ejemplar, el agente terapéutico adicional es estreptomicina. En una realización ejemplar, el agente terapéutico adicional es un aminoglucósido. En una realización ilustrativa, el agente terapéutico adicional es amikacina o canamicina. En una realización ejemplar, el agente terapéutico adicional es un polipéptido. En una realización ilustrativa, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en capreomicina, viomicina y enviomicina. En una realización ilustrativa, el agente terapéutico adicional es una fluoroquinilona. En una realización ilustrativa, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en ciprofloxacina, levofloxacina y moxifloxacina. En una realización ilustrativa, el agente terapéutico adicional es una tioamida. En una realización ilustrativa, el agente terapéutico adicional es etionamida o protionamida. En una realización ejemplar, el agente terapéutico adicional es cicloserina. En una realización ilustrativa, el agente terapéutico adicional es ácido paminosalicílico.. En una realización ilustrativa, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en rifabutin, linezolid, tioacetazona, tioridazina, arginina, vitamina D y R207910. En una realización ilustrativa, el agente terapéutico adicional es una macrólido.
Los componentes individuales de dichas asociaciones se pueden administrar de manera simultánea o de manera secuencial en una forma farmacéutica unitaria. La forma farmacéutica unitaria puede ser una sola forma farmacéutica unitaria o múltiples formas farmacéuticas unitarias. En una realización ilustrativa, la invención proporciona una asociación en una forma farmacéutica unitaria única. Un ejemplo de una forma farmacéutica unitaria única es una cápsula en la que están contenidos tanto el compuesto de la invención como el agente terapéutico adicional dentro de la misma cápsula. En una realización ilustrativa, la invención proporciona una asociación en una forma farmacéutica de dos unidades. Un ejemplo de una forma farmacéutica de dos unidades es una primera cápsula que contiene el compuesto de la invención y una segunda cápsula que contiene el agente terapéutico adicional. Así, el término " unidad única" o "dos unidades" o "unidad múltiple" se refiere al objeto que ingiere el animal (por ejemplo un ser humano), no a los componentes interiores del objeto. Los expertos en la materia estimarán fácilmente las dosis apropiadas de agentes terapéuticos conocidos.
Las combinaciones a las que se hace referencia en la presente memoria pueden convenientemente presentarse para uso en la forma de una formulación farmacéutica. Así, una realización ilustrativa de la invención es una formulación farmacéutica que comprende: a) un compuesto de la invención; b) un agente terapéutico adicional y c) un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una realización ilustrativa, la formulación farmacéutica es una forma farmacéutica unitaria. En una realización ilustrativa, la formulación farmacéutica es una forma farmacéutica unitaria única. En una realización ilustrativa, la formulación farmacéutica es una forma farmacéutica de dosis unitaria que incluye un compuesto de la invención; un antibiótico y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una realización ilustrativa, la formulación farmacéutica es una forma farmacéutica de dosis unitaria que incluye un compuesto de la invención; un antibiótico y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una realización ilustrativa, la formulación farmacéutica es una forma farmacéutica de dos unidades. En una realización ilustrativa, la formulación farmacéutica es una forma farmacéutica de dos unidades que comprende una primera forma farmacéutica unitaria y una segunda forma farmacéutica unitaria, en la que la primera forma farmacéutica unitaria incluye: a) un compuesto de la invención y b) un primer excipiente farmacéuticamente aceptable y la segunda forma farmacéutica unitaria incluye c) un agente terapéutico adicional y d) un segundo excipiente farmacéuticamente aceptable. En una realización ilustrativa, la formulación farmacéutica es una forma farmacéutica de dos unidades que comprende una primera forma farmacéutica unitaria y una segunda forma farmacéutica unitaria, en la que la primera forma farmacéutica unitaria incluye: a) un compuesto de la invención y b) un primer excipiente farmacéuticamente aceptable y la segunda forma farmacéutica unitaria incluye c) un antibiótico y d) un segundo excipiente farmacéuticamente aceptable.
III. c) Preparación de compuestos que contienen boro
Los compuestos de uso en la invención se pueden preparar usando materiales de partida comercialmente disponibles, intermedios conocidos, o usando los métodos sintéticos publicados en las referencias descritas, tales como la publicación de patente estadounidense US2009-0227541A1 (solicitudes de patentes estadounidenses. 12/142.692) y publicaciones de patentes estadounidenses 20060234981, 20070155699 y 20070293457.
Los siguientes procedimientos generales se usaron como se indica para generar los ejemplos y se pueden aplicar, usando el conocimiento del experto en la técnica, a otros compuestos adecuados para obtener análogos adicionales.
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puede preparar de acuerdo con el Esquema 1 o el Esquema 2 o el Esquema 3 o el Esquema 4. La separación de los dos enantiómeros se logró disolviendo el material racémico AI en un disolvente adecuado y aplicando a una columna quiral adecuada y un sistema eluyente. Las muestras enantioméricas separadas se concentraron luego y usaron en la siguiente etapa sin purificación adicional. Usando esta técnica, es posible lograr un intervalo de excesos enantioméricos de los enantiómeros separados. El compuesto nitro AJ y AK se puede convertir a los compuestos quirales finales AL y AM, respectivamente, por reducción Ni Raney (Ni Raney, 2 equiv p/p, NH3 2,0 M en EtOH, EtOH absoluto).
- IV.
- Ensayos
Son útiles las técnicas reconocidas en el campo de genética y biología molecular para identificar compuestos que se unen a y/o inhiben una enzima, tal como ARNt sintetasa. Asimismo, estas técnicas son de uso para distinguir si un compuesto se une a y/o inhibe un dominio particular de la enzima. Por ejemplo, para leucil ARNt sintetasa (LeuRS), estas técnicas pueden distinguir si un compuesto se une y/o inhibe el dominio sintético, el dominio de edición o ambos dominios, de edición y sintético. El gen de Mycobacterium tuberculosis leuS fue sintetizado por Genscript (Piscataway, NJ) usando codones optimizados de E. coli y se elaboró proteína usando protocolos de sobrexpresión de T7 ARN polimerasa estándar y protocolos de purificación estándar.
- IV.
- a) LeuRS
En un ensayo ilustrativo, se confirmó la actividad de un compuesto representativo contra el dominio de edición. Para identificar la diana de un nuevo compuesto antibacteriano que contiene boro, se aislaron los mutantes en E.coli que demuestran resistencia al compuesto. La caracterización de los mutantes demostró que tienen un incremento de 32256 veces la resistencia al compuesto frente al tipo salvaje. Los mutantes demostraron además ser sensibles a varios agentes antibacterianos con modos conocidos de acción, lo que sugiere que la diana celular del compuesto es distinta de la diana de los otros agentes antibacterianos. El gen leuS de los mutantes se clonó en un plásmido y se confirmó su resistencia por MIC. El dominio de edición de estos mutantes se secuenció y las mutaciones se localizaron todas en el dominio de edición de esta enzima.
Los ensayos para determinar si un compuesto particular se une a y/o inhibe el dominio de edición de una ARNt sintetasa seleccionada y qué tan eficazmente lo hace, también se exponen en este documento, y otros ensayos están fácilmente disponibles para el experto en la técnica. En resumen, en un ensayo ilustrativo, se combinan ARNt incorrectamente cargado y ARNt sintetasa capaces de editar el ARNt incorrectamente cargado. La mezcla resultante se pone en contacto con el inhibidor putativo y se observa el grado de inhibición.
Otro ensayo emplea genética para demostrar que un fármaco funciona mediante el dominio de edición. En este ensayo, el compuesto se ensaya primero contra una cepa de células que expresan copias en exceso del gen de ARNt sintetasa. El efecto de los compuestos en la capa de sobreexpresión se compara con una cepa control para determinar si el compuesto es activo contra la sintetasa. Si la concentración inhibidora mínima (CIM) es del doble en la cepa con copias extra del gen de sintetasa que la CIM del inhibidor contra una célula de tipo salvaje, se realiza otro estudio genético para determinar si el aumento de la resistencia se debe a las mutaciones en el dominio de edición. En este segundo estudio, la cepa control se expone a una alta concentración del inhibidor. Las colonias que sobreviven a la exposición se aíslan, y se aísla el ADN de estas células. El dominio de edición se amplía usando una enzima PCR de comprobación y los cebadores adecuados. El producto de PCR se puede purificar usando procedimientos estándar. El ADN mutante ampliado de la secuencia se compara con el tipo salvaje. Si el ADN mutante porta mutaciones en el dominio de edición, dichos resultados sugerirían que el compuesto se une al dominio de edición y que afecta la función de edición de la molécula a través de este dominio.
En general, los compuestos que se han de ensayar están presentes en los ensayos en intervalos de aproximadamente 1 pM a aproximadamente 100 mM, preferiblemente de aproximadamente 1 pM a aproximadamente 1 µM. Otros compuestos oscilan entre aproximadamente 1 nM y aproximadamente 100 nM, preferiblemente entre aproximadamente 1 nM y aproximadamente 1 µM.
Los efectos de los compuestos de ensayo tras la función de las enzimas se pueden medir también mediante cualquier cambio fisiológico adecuado. Cuando se determinan las consecuencias funcionales usando células o animales intactos, se puede también mediar una diversidad de efectos como la liberación de transmisores, liberación de hormonas, cambios de transcripción tanto en marcadores genéticos conocidos como no caracterizados, cambios en el metabolismo celular como crecimiento de células o cambios de pH, y cambios en los segundos mensajeros intracelulares tales como Ca2+ o nucleótidos cíclicos.
Utilizando los ensayos expuestos en este documento y otros fácilmente disponibles en la técnica, los expertos pueden determinar fácil y rutinariamente otros compuestos y clases de compuestos que operan para unirse a y/o inhibir el dominio de edición de las ARNt sintetasas.
En este documento se describe un método para identificar un compuesto que se une a un dominio de edición de una ARNt sintetasa que comprende:
a) poner en contacto dicho dominio de edición con un compuesto de ensayo bajo condiciones adecuadas para la
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- VI.
- Métodos
En otro aspecto, los compuestos de la invención se pueden utilizar para inhibir una enzima. En otro aspecto, los compuestos de la invención y/o las combinaciones de la invención exhiben potencia contra microorganismos, como bacterias, y por lo tanto tienen el potencial de inactivar y/o inhibir el desarrollo de microorganismos. En otro aspecto, los compuestos de la invención y/o las combinaciones de la invención exhiben potencia contra microorganismos, como bacterias, y por lo tanto tienen el potencial de lograr la eficacia terapéutica en los animales descritos en este documento.
- VI.
- a) LeuRS
En una realización ilustrativa, los compuestos de la invención exhiben la capacidad de inhibir el dominio de edición de ARNt sintetasas, como leucil ARNt sintetasa, de microorganismos, como bacterias, y por lo tanto tienen el potencial de utilizarse como inhibidores de dominios de edición de ARNt sintetasas de microorganismos.
En la presente invención se describe un método para unir a y/o inhibir el dominio de edición de ARNt sintetasa, que comprende poner en contacto una ARNt sintetasa con un compuesto de la invención que inhibe el dominio de edición bajo condiciones en las que la ARNt sintetasa interactúa con su sustrato para formar un intermedio de aminoacil adenilato y, preferiblemente, para formar un ARNt cargado. Dichas condiciones se conocen en la técnica. En una realización ilustrativa, el compuesto tiene una estructura según una fórmula descrita en la presente memoria. En una realización ejemplar, el compuesto se describe en la presente memoria o una sal, hidrato o solvato del mismo o una combinación de los mismos. En una realización ilustrativa, la invención proporciona un compuesto descrito en la presente memoria o una sal, hidrato o solvato del mismo. En una realización ilustrativa, la invención proporciona un compuesto descrito en la presente memoria o una sal del mismo. En una realización ilustrativa, la invención proporciona un compuesto descrito en la presente memoria o una sal del mismo. La ARNt sintetasa se pone en contacto con una cantidad de compuesto de la invención suficiente para provocar una cantidad detectable de inhibición de ARNt sintetasa. Este método puede llevarse a cabo en una ARNt sintetasa que esté contenida dentro de un organismo que esté fuera de un organismo. En una realización ilustrativa, el método se lleva a cabo en una ARNt sintetasa contenida dentro de un microorganismo o célula microbiana que está en o sobre la superficie de un animal. En una realización ilustrativa, el animal es un ser humano. El método resulta en una reducción de la cantidad de ARNt cargado producido por la ARNt sintetasa que tiene un dominio de edición inhibido. En una realización ilustrativa, la inhibición tiene lugar en una célula, como una célula de un microorganismo. En otra realización ilustrativa, la célula del microorganismo es una bacteria. En otra realización ilustrativa, la ARNt sintetasa es leucil ARNt sintetasa.
En una realización ilustrativa, la invención da a conocer un método para inhibir la conversión de una molécula de ARNt en una molécula de ARNt cargado. El método implica poner en contacto una ARNt sintetasa con un
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memoria. En otra realización ejemplar, la puesta en contacto tiene lugar en condiciones que permiten la entrada del compuesto en el organismo. Dichas condiciones se conocen en la técnica y se describen en la presente invención.
El microorganismo está adentro o en la superficie de un animal. En otra realización ilustrativa, el animal se describe en la presente memoria. En otra realización ejemplar, el animal es un ser humano.
En una realización ilustrativa, la infección por microorganismos se trata y/o previene, o el microorganismo es inactivado o se inhibe su crecimiento, mediante la administración oral del compuesto de la invención y/o la combinación de la invención. En una realización ilustrativa, la infección por microorganismos se trata y/o previene, o el microorganismo es inactivado o se inhibe su crecimiento, mediante la administración intravenosa del compuesto de la invención y/o la combinación de la invención.
En una realización ilustrativa, el microorganismo es una bacteria. En una realización ilustrativa, una infección es causada por y/o asociada con un microorganismo, particularmente una bacteria. En una realización ilustrativa, la bacteria es una bacteria grampositiva. En otra realización ilustrativa, la bacteria grampositiva se selecciona del grupo que consiste en la especie Staphylococcus, especie Streptococcus, especie Bacillus, especie Mycobacterium, especie Corynebacterium (especie Propionibacterium), especie Clostridium, especie Actinomyces, especie Enterococcus y especie Streptomyces. En otra realización ilustrativa, la bacteria grampositiva se selecciona de grupo que consiste en Propionibacterium acnes, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Actinomyces israelii, Bacillus anthracis, Corynebacterium diphtheria, Clostridium perfringens, Clostridium botulinum, Clostridium tetani y Clostridium difficile. En otra realización ilustrativa, la bacteria grampositiva se selecciona del grupo que consiste en Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Clostridium difficile y Propionibacter acnes. En otra realización ilustrativa, la bacteria es una bacteria gramnegativa. En otra realización ilustrativa, la bacteria gramnegativa se selecciona del grupo que consiste en especie Acinetobacter, especie Neisseria, especie Pseudomonas, especie Brucella, especie Agrobacterium, especie Bordetella, especie Escherichia, especie Shigelia, especie Yersinia, especie Salmonella, especie Klebsiella, especie Enterobacter, especie Haemophilus, especie Pasteurella, especie Streptobacillus, especie de espiroquetas, especie Campylobacter, especie Vibrio, especie Helicobacter, especie Bacteroides, especie Citrobacter, especie Proteus, especie Providencia, especie Serratia, especie Stenotrophomonas y especie Burkholderia. En otra realización ilustrativa, la bacteria grampositiva se selecciona del grupo que consiste en especie Acinetobacter, especie Pseudomonas, especie Escherichia, especie Klebsiella, especie Enterobacter, especie Bacteroides, especie Citrobacter, especie Proteus, especie Providencia, especie Serratia, especie Stenotrophomonas y especie Burkholderia. En otra realización ilustrativa, la bacteria grampositiva se selecciona del grupo que consiste en Neisseria gonorrhoea, Neisseria meningitidis, Pseudomonas aeruginosa, Legionella pneumophila, Escherichia coli, Yersinia pestis, Haemophilus influenzae, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Vibrio cholerae, Vibrio parahemolyticus, Trepomena pallidum, Rickettsia prowazekii, Rickettsia rickettsii, Chlamydia trachomatis, Chlamydia psittaci, Brucella abortus, Agrobacterium tumefaciens, Francisella tularensis, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Acinetobacter baumannii, Baeteroides fragilis, Citrobaeter freundii, Proteus mirabilis, Providencia stuartii, Serratia marcescens, Stenotrophomonas maltophilia y Burkholderia cepacia. En otra realización ilustrativa, la bacteria grampositiva se selecciona del grupo que consiste en Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Acinetobacter baumannii, Bacteroides fragilis, Citrobacter freundii, Proteus mirabilis, Providencia stuartii, Serratia marcescens, Stenotrophomonas maltophilia y Burkholderia cepacia. En otra realización ilustrativa, la bacteria grampositiva se selecciona del grupo que consiste en Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Enterobacter sakazakii, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Serratia marcescens y Citrobaeter freundii. En otra realización ilustrativa, la bacteria gramnegativa es una Providencia spp..
En una realización ilustrativa, el microorganismo es una bacteria ácido-resistente. En otra realización ilustrativa, la bacteria es una Mycobacterium spp.. En otra realización ilustrativa, la bacteria es Mycobacterium avium. En otra realización ilustrativa, la bacteria es Mycobacterium avium-intracellulare. En otra realización ilustrativa, la bacteria es Mycobacterium kansasii. En otra realización ilustrativa, la bacteria es Mycobacterium leprae. En otra realización ilustrativa, la bacteria es Mycobacterium lepromatosis. En otra realización ilustrativa, la bacteria es Mycobacterium africanum. En otra realización ilustrativa, la bacteria es Mycobacterium canetti. En otra realización ilustrativa, la bacteria es Mycobacterium microti. En otra realización ilustrativa, la bacteria es Mycobacterium tuberculosis. En otra realización ilustrativa, la bacteria es Mycobacterium tuberculosis que es resistente a múltiples fármacos. En otra realización ilustrativa, la bacteria es Mycobacterium tuberculosis que es resistente a diversos fármacos. En otra realización ilustrativa, la bacteria es Mycobacterium tuberculosis que es resistente a rifampicina. En otra realización ilustrativa, la bacteria es Mycobacterium tuberculosis que es resistente a isoniazid. En otra realización ilustrativa, la bacteria es Mycobacterium tuberculosis que es resistente a canamicina. En otra realización ilustrativa, la bacteria es Mycobacterium tuberculosis que es resistente a capreomicina. En otra realización ilustrativa, la bacteria es Mycobacterium tuberculosis que es resistente a amicacina.
En otra realización ilustrativa, la bacteria es de la especie Pseudomonas. En otra realización ilustrativa, la bacteria es Pseudomonas aeuruginosa. En otra realización ilustrativa, la bacteria se selecciona del grupo que consiste en Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Stenotrophomonas maltophilia y Burkholderia cepacia. En otra
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