ES2635137T3 - Formas de dosificación oral transmucosal que comprenden sufentanilo y triazolam - Google Patents
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Abstract
Una forma de dosificación sólida individual de pequeño volumen para la administración oral transmucosal a un sujeto alerta, despierto, que comprende: la combinación de 2 μg a 100 μg de sufentanilo, de 50 μg a 1000 μg de triazolam, y un material bioadhesivo, en donde el material bioadhesivo adhiere la forma de dosificación a la mucosa oral de dicho sujeto durante el período de suministro del fármaco, y en donde dicha forma de dosificación sólida tiene un volumen de menos de 100 μl y una masa de menos de 100 mg.
Description
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DESCRIPCION
Formas de dosificacion oral transmucosal que comprenden sufentanilo y triazolam Antecedentes de la invencion Referencia cruzada con otras solicitudes
Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud provisional de Estados Unidos con num. de serie 60/954,501, presentada el 7 de agosto de 2007.
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a composiciones, metodos y sistemas eficaces para sedar y proporcionar analgesia a un sujeto durante un procedimiento diagnostico o terapeutico o antes de la induccion de anestesia general (sedacion y analgesia en los procedimientos), que comprenden la combinacion de un farmaco analgesico, tal como sufentanilo y el farmaco triazolam tipicamente, usados para tratar la ansiedad suministrados por la via oral transmucosal en una forma de dosificacion individual.
Antecedentes de la tecnologfa
Actualmente, los regfmenes estandar para la sedacion y analgesia en los procedimientos tienen limitaciones evidentes con respecto a la facilidad de administracion, inicio de la accion, eficacia y seguridad. Las vfas de administracion, formulaciones y dosificacion entre otros atributos contribuyen a estas limitaciones.
Cada clase de farmacos tiene beneficios y riesgos. Por ejemplo, los pacientes ancianos y ninos tipicamente requieren dosis inferiores con relacion a los pacientes adultos y los ninos pueden experimentar un miedo importante e incomodidad durante la administracion de los medicamentos. Algunos medicamentos se administran oralmente, mientras que muchos otros se administran por via intravenosa (IV). Algunos medicamentos tienen un inicio lento, mientras que otros medicamentos exhiben interacciones entre farmacos y aun otros tienen efectos secundarios.
La tecnologfa reproducible y eficaz del suministro de farmacos representa un area de investigacion activa y los sistemas de suministro de farmacos de manera oral transmucosal ofrecen numerosas ventajas con relacion a las formas convencionales de dosificacion de farmacos, que incluyen administracion mas comoda y conveniente, inicio mas rapido, mayor eficacia, reduccion de efectos secundarios, y mejor aceptacion de los pacientes. Esto es particularmente importante para la sedacion y analgesia en los procedimientos.
Los opioides son potentes sedantes asf como analgesicos que se utilizan para tratar el dolor tanto agudo como cronico de intensidad moderada a severa. Los opioides se usan ademas para la sedacion y analgesia en los procedimientos, ya que proporcionan ansiolisis y analgesia. Sin embargo, los opioides pueden tener efectos depresivos respiratorios si no se usan adecuadamente y tienen un alto potencial de abuso. Los opioides tienen un inicio de accion relativamente rapido cuando se administran por via IV o transmucosal.
Las benzodiazepinas son potentes agentes ansioltticos y amnesicos, sin embargo, cuando se administran por la via oral, pueden tener un inicio retardado y erratico, asf como una recuperacion retardada despues del procedimiento (Viitanen y otros, 1999). No existe un efecto analgesico directo de las benzodiazepinas o la mayona de los sedantes. Como resultado, la ansiedad y la agitacion pueden producirse debido a un dolor tratado de manera insuficiente causado por una canulacion IV u otros procedimientos. Los efectos secundarios comunes con el uso de medicamentos contra la ansiedad incluyen boca seca, fatiga, mareos y dolores de cabeza. Tambien pueden producirse efectos secundarios mas severos tales como perdida de la memoria, movimientos corporales sin coordinacion, confusion, y latidos cardiacos irregulares.
Greenblatt D.J, y otros, N Engl J Med. 13 de junio de 1991;324(24):1691-8, muestran que las benzodiazepinas tales como el triazolam producen un mayor grado de sedacion y mayor discapacidad del desempeno psicomotor en personas ancianas saludables que en personas jovenes que recibieron la misma dosis en base a un estudio donde 26 sujetos jovenes saludables (edad promedio de 30) y 21 sujetos ancianos saludables (edad promedio de 69) recibieron 125 mcg y 250 mcg de triazolam. Sobre la base de los resultados, los autores sugieren que la dosificacion de triazolam para personas ancianas debe reducirse como promedio en un 50 por ciento.
La sedacion en los procedimientos se intenta en muchos ambientes clmicos mediante el uso de un numero de escenarios de intervencion, que generalmente incluyen uso de benzodiazepinas y/u opioides por via IV, tabletas orales, lfquidos orales, o administracion transmucosal. Estos metodos cumplen con grados variables de exito con respecto al inicio de la accion, la duracion de la accion, la facilidad del uso, la seguridad y los efectos secundarios.
Cuando no esta disponible el acceso por via IV, a menudo una benzodiazepina oral o intranasal, tal como midazolam, o un opioide intranasal, tal como sufentanilo, se usan para la sedacion en los procedimientos (Karl y otros,
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Anesthesiology; 1992; 76:209-215). Existen inconvenientes para el uso de un solo agente para la sedacion en los procedimientos. No existe un efecto analgesico directo de las benzodiazepinas o la mayona de los sedantes, y el uso de los opioides solos para proporcionar sedacion y analgesia en los procedimientos puede dar como resultado episodios de depresion respiratoria as^ como nauseas y vomitos despues del procedimiento (Friesen y Lockhart, Anesthesiology, 1992; 76:46-51; Karl yotros, 1992).
Existe una necesidad continua no satisfecha de composiciones, metodos, sistemas y kits para la sedacion y analgesia en los procedimientos. La presente invencion aborda esta necesidad.
Resumen de la invencion
La invencion proporciona una forma de dosificacion solida individual de pequeno volumen para la administracion oral transmucosal a un sujeto alerta, despierto, que comprende: la combinacion de 2 jg a 100 |jg de sufentanilo, de 50 |jg a 1000 jg de triazolam, y un material bioadhesivo, en donde el material bioadhesivo adhiere la forma de dosificacion a la mucosa oral de dicho sujeto durante el penodo de suministro del farmaco, y en donde dicha forma de dosificacion solida tiene un volumen de menos de 100 jl y una masa de menos de 100 mg.
La forma de dosificacion solida tiene una masa seleccionada del grupo que consiste en menos de 90 mg, 80 mg, 70 mg,
60 mg, 50 mg, 40 mg, 30 mg, 29 mg, 28 mg, 27 mg, 26 mg, 25 mg, 24 mg, 23 mg, 22 mg, 21 mg, 20 mg, 19 mg, 18 mg,
17 mg, 16 mg, 15 mg, 14 mg, 13 mg, 12 mg, 11 mg, 10 mg, 9 mg, 8 mg, 7 mg, 6 mg y 5 mg.
La dosificacion solida comprende de aproximadamente 5 microgramos (mcg) a aproximadamente 50 mcg de sufentanilo
y de aproximadamente 100 mcg a aproximadamente 500 mcg de triazolam.
La administracion oral transmucosal, p. ej., administracion sublingual, de la forma de dosificacion a un sujeto da como resultado uno o mas de lo siguiente (1) un Tmax para el sufentanilo con un coeficiente de variacion promedio general de menos de 40 %; (2) un area total bajo la curva de sedacion segun RASS (AUCtotal) que es mayor cuando se administra la combinacion de sufentanilo y triazolam al sujeto en comparacion con la administracion de una dosis equivalente de sufentanilo solo; (3) un Tmax medio para el sufentanilo que es sustancialmente el mismo cuando se administra la combinacion de sufentanilo y triazolam al sujeto en comparacion con la administracion de una dosis equivalente de sufentanilo solo; (4) una Cmax media para el sufentanilo que es sustancialmente la misma cuando se administra la combinacion de sufentanilo y triazolam al sujeto en comparacion con la administracion de una dosis equivalente de sufentanilo solo; (5) inicio de la sedacion que es evidente en menos de una hora despues de la administracion; (6) una duracion de la sedacion de 4 horas o menos; (7) una AUC0-ultima relativa para el sufentanilo de mas de 60 %, 70 % o 80 %; y (8) una AUC0-ultima relativa para el sufentanilo con un coeficiente de variacion de menos de 40 %.
La forma de dosificacion solida comprende una cantidad de sufentanilo eficaz para inducir sedacion, pero por debajo de una dosis que induce depresion respiratoria.
La invencion proporciona ademas aplicadores de dosis individuales (SDA), que comprenden una forma de dosificacion como se describe en la presente anteriormente.
En la practica de un metodo ilustrativo de la invencion, la forma de dosificacion se administra a un sujeto durante un procedimiento clmico o de oficina o antes de la induccion de anestesia general en donde el sujeto o paciente se seda despues de la administracion.
Breve descripcion de las figuras
Las Figuras 1Ay 1B son representaciones esquematicas de un aplicador de dosis individual ilustrativo.
Las Figuras 2A - C proporcionan una ilustracion de un tipo de aplicador de dosis individual y su uso en el suministro de una forma de dosificacion a un sujeto.
Las Figuras 3A- F proporcionan una ilustracion de seis aplicadores de dosis individuales adicionales.
La Figura 4 proporciona una ilustracion de un dispensador de multiples dosis donde se almacenan una pluralidad de aplicadores de dosis individuales antes del uso.
Las Figuras 5A - C proporcionan una ilustracion de modalidades de otros aplicadores de dosis individuales y aplicador de multiples dosis.
Las Figuras 6A - B proporcionan una ilustracion de dos etapas del uso de una modalidad de un aplicador de dosis individual.
Las Figuras 7A - D son representaciones esquematicas de ejemplos adicionales de aplicadores de dosis individuales (SDA).
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Las Figuras 8A - D proporcionan una representacion esquematica de un dispensador de multiples dosis que proporciona un almacenamiento de una pluralidad de SDA antes del uso, y el uso de los SDA para la administracion sublingual de una forma de dosificacion de farmacos.
Las Figuras 9A - B son una representacion esquematica de una modalidad alternativa de un SDA que tiene un bloqueo por pasador 167 que debe retirarse antes que pueda inyectarse una tableta desde el SDA, asf como una cubierta 29 y una valvula 33, que sirve para proteger la tableta de la entrada de saliva cuando el SDA se inserta en la boca de un sujeto.
Descripcion detallada de la invencion
La invencion se basa en composiciones, metodos, sistemas y kits a expensas de una combinacion de farmacos formulados para el suministro oral transmucosal para su uso en la sedacion y la analgesia en los procedimientos.
La presente invencion proporciona novedosas formulaciones en donde la mayor parte del sufentanilo se suministra a traves de la mucosa oral. Las formas de dosificacion comprenden una combinacion de farmacos, para el suministro con o sin un dispositivo que produce un efecto terapeutico y un perfil farmacocinetico predecible y seguro.
Esto es importante en el escenario de un procedimiento, en particular en el escenario no hospitalario donde no puede administrarse anestesia estandar de manera segura y eficaz. Esto es importante, ademas, tanto en escenarios de pacientes hospitalizados como ambulatorios cuando un acceso IV diffcil (debido a venas fragiles, obesidad, pacientes pediatricos, etc.) necesita una via no invasiva para aliviar la ansiedad/el dolor del paciente antes, o en lugar de la canulacion IV.
En una modalidad, la presente invencion proporciona una formulacion de combinacion compuesta de la benzodiazepina ansiolftica triazolam y el congenere del fentanilo, el sufentanilo.
La siguiente invencion describe composiciones y sistemas que encuentran utilidad en la practica de la presente invencion. La invencion no se limita a las formulaciones y metodologfa espedficas o a las condiciones medicas descritas en la presente invencion, ya que estas, por supuesto, pueden variar. Debe entenderse, ademas, que la terminologfa usada en la presente invencion solo tiene el proposito de describir modalidades particulares, y no pretende limitar el alcance de la presente invencion.
Debe notarse que como se usa en la presente descripcion y en las reivindicaciones anexas, las formas del singular "un”, "uno" y "el/la" incluyen las referencias en plural a menos que el contexto dicte evidentemente cualquier otra cosa. Asf, por ejemplo, la referencia a "una formulacion de un farmaco" incluye una pluralidad de tales formulaciones y la referencia a "un dispositivo de suministro del farmaco" incluye sistemas que comprenden formulaciones de farmacos y dispositivos para la contencion, el almacenamiento y el suministro de tales formulaciones.
A menos que se defina de cualquier otra manera, todos los terminos tecnicos y cientfficos usados en la presente descripcion tienen el mismo significado que el conocido comunmente por el experto en la tecnica a la que pertenece esta invencion. Aunque puede usarse cualquier metodo, dispositivo, y material similar o equivalente a los descritos en la presente invencion al llevar a la practica o probar la invencion, los metodos, dispositivos y materiales preferidos se describen ahora.
Definiciones
El termino "agente activo" o "activo" puede usarse indistintamente en la presente descripcion con el termino "farmaco" y se usa en la presente descripcion para referirse a cualquier agente terapeuticamente activo.
Como se usa en la presente descripcion, cuando se dice que una formulacion de un farmaco se "adhiere" a una superficie, tal como una membrana mucosa, significa que la formulacion esta en contacto con dicha superficie y se retiene en la superficie sin la aplicacion de una fuerza externa. La adhesion no pretende implicar ningun grado particular de pegajosidad o union, ni pretende implicar ningun grado de permanencia.
Como se usa en la presente descripcion, el termino "analgesico", se usa con referencia a cualquiera de una serie de farmacos usados para aliviar el dolor (lograr analgesia).
El termino "AUC" como se usa en la presente descripcion significa "area bajo la curva" en un grafico de concentracion del farmaco en plasma en funcion del tiempo. Generalmente la AUC se proporciona para el intervalo de tiempo de cero al infinito, sin embargo, evidentemente las concentraciones plasmaticas de un farmaco no pueden medirse 'hasta el infinito' para un paciente de manera que se usan enfoques matematicos para estimar el aUc a partir de un numero limitado de mediciones de concentracion.
El termino "AUCo-inf" como se usa en la presente descripcion significa el AUC (desde cero hasta el infinito) y representa la cantidad total de farmaco absorbido por el cuerpo, independientemente de la velocidad de absorcion. El AUC de una
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forma de dosificacion transmucosal en comparacion con la de la misma dosificacion administrada por via intravenosa sirve como la base para una medicion de biodisponibilidad.
El termino "AUC0-ultima" se usa en la presente descripcion con referencia al AUC (desde cero hasta la ultima medicion).
El termino "AUC0-ultima relativa" se usa en la presente descripcion con referencia al AUC0-ultima del artfculo de prueba despues del suministro a traves de la via deseada en funcion del AUCo-ultima para el mismo farmaco despues de una administracion intravenosa (sufentanilo) u oral (triazolam).
El termino "AUCtotal" como se usa en la presente descripcion con respecto a la sedacion significa "area bajo la curva" en un grafico de los resultados a partir de la Escala de Sedacion de la Agitacion de Richmond (RASS) en funcion del tiempo para el penodo de tiempo desde la administracion de una forma de dosificacion del farmaco (tiempo 0) despues de la administracion hasta el ultimo punto de tiempo del analisis de RASS en 640 minutos.
El termino "ansiolttico" como se usa en la presente descripcion se refiere a un farmaco prescrito para el tratamiento de smtomas de ansiedad.
El termino "bioadhesion" como se usa en la presente descripcion se refiere al proceso de adhesion de las formas de dosificacion a una superficie biologica, p. ej., una membrana mucosa.
El termino "biodisponibilidad" o "F" como se usa en la presente descripcion significa "por ciento de biodisponibilidad" y representa la fraccion de farmaco absorbido a partir de un artfculo de prueba en comparacion con el mismo farmaco cuando administrada por via intravenosa. Se calcula a partir del AUC~ del artfculo de prueba despues del suministro a traves de la via deseada en funcion del AUC~ para el mismo farmaco despues de la administracion intravenosa. Se calcula a partir de la ecuacion: Biodisponibilidad (%) = AUC~ (artfculo de prueba)/ AUC~ (via intravenosa/artfculo).
El termino "congenere" como se usa en la presente descripcion se refiere a una de muchas variantes o configuraciones de una estructura qmmica comun.
El "suministro controlado del farmaco" se refiere a la liberacion o administracion de un farmaco a partir de una forma de dosificacion dada de una manera controlada para lograr el perfil farmacocinetico deseado in vivo. Un aspecto del suministro "controlado" del farmaco es la capacidad para manipular la formulacion y/o forma de dosificacion para establecer la cinetica deseada de la liberacion del farmaco.
El termino "desintegracion" se usa indistintamente en la presente descripcion con "erosion" y se refiere al proceso ffsico mediante el cual una forma de dosificacion se descompone y pertenece a la integridad ffsica de la forma de dosificacion sola. Esto puede producirse en un numero de maneras diferentes que incluyen la ruptura en pedazos mas pequenos y en ultima instancia, partfculas finas y grandes o, alternativamente, erosionar desde el exterior, hasta que la forma de dosificacion desaparezca.
El termino "formulacion" o "formulacion de un farmaco" o "forma de dosificacion" como se usa en la presente descripcion se refiere a una composicion que contiene al menos un agente terapeutico o medicamento para el suministro a un sujeto. La forma de dosificacion comprende una "formulacion" dada o "formulacion de un farmaco" y puede administrarse a un paciente en la forma de una pastilla, pfldora, tableta, capsula, membrana, tira, lfquido, parche, pelfcula, gel, aerosol u otras formas.
Los terminos "farmaco", "medicamento", "agente farmacologicamente activo", "agente terapeutico" y similares se usan indistintamente en la presente descripcion y generalmente se refieren a cualquier sustancia que modifique la fisiologfa de un animal. Una forma de dosificacion que comprende una formulacion puede usarse para suministrar cualquier farmaco que pueda administrarse por la via oral transmucosal. "Farmaco" como se usa en la presente descripcion con referencia a una formulacion de la invencion se refiere a cualquier "farmaco"“, agente activo", "activo", "medicamento" o "agente terapeuticamente activo" que pueda administrarse eficazmente por la via oral transmucosal. Se entendera que una formulacion de un "farmaco" de la invencion puede incluir mas de un agente terapeutico, en donde las combinaciones de agentes terapeuticos ilustrativos incluyen una combinacion de un analogo opioide, tal como sufentanilo, fentanilo, alfentanilo, lofentanilo, carfentanilo, remifentanilo, trefentanilo, o mirfentanilo, en combinacion con un farmaco usado tfpicamente para el tratamiento de la ansiedad.
La expresion "mucoadhesion" se usa en la presente descripcion para referirse a la adhesion a una membrana que esta cubierta por moco, tal como en la cavidad oral. El termino "mucoadhesion" puede usarse indistintamente en la presente invencion con el termino "bioadhesion".
El termino "membrana mucosa" se refiere generalmente a cualquiera de las membranas biologicas cubiertas de moco en el cuerpo. Asf, la absorcion por la mucosa oral, es decir, absorcion bucal, sublingual, gingival y palatina se contemplan espedficamente.
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El termino "sedacion y analgesia en los procedimientos" se usa en la presente descripcion con referencia a producir un estado de relajacion o somnolencia y un estado de disminucion del dolor durante un procedimiento diagnostico o terapeutico o antes de la induccion de anestesia general en un sujeto o paciente por la administracion de uno o mas farmacos. La sedacion puede ser consciente o inconsciente en dependencia de la dosis del farmaco suministrado y la edad y el peso del paciente o sujeto. La sedacion consciente no altera las funciones respiratoria, cardiaca, o los reflejos al nivel que requiera ayuda externa para estas funciones vitales. La sedacion inconsciente es un estado controlado de anestesia, caracterizado por perdida parcial o completa de los reflejos nerviosos protectores, que incluyen la capacidad de respirar independientemente y responder a las ordenes.
El termino "sujeto" incluye cualquier sujeto, generalmente un mamffero (p. ej., humano, canino, felino, equino, bovino, ungulado, etc.), adulto o nino, en el cual se desea un tratamiento para un trastorno. Los terminos "sujeto" y "paciente" pueden usarse indistintamente en la presente descripcion.
El termino "forma de dosificacion oral transmucosal" se usa con referencia a una forma de dosificacion, que comprende una formulacion de un farmaco como se describe en la presente invencion. La forma de dosificacion oral se usa para suministrar una sustancia farmaceuticamente activa a la circulacion mediante la mucosa oral y tfpicamente es una "forma de dosificacion sublingual" o "forma de dosificacion bucal", sin embargo, en algunos casos pueden usarse otras vfas orales transmucosales. La forma de dosificacion proporciona el suministro de sustancias farmaceuticamente activas a traves de la mucosa oral y mediante el control de la formulacion puede lograrse el ritmo de liberacion de la sustancia farmaceuticamente activa. La forma de dosificacion comprende excipientes farmaceuticamente aceptables y las formulaciones de farmacos que comprenden la forma de dosificacion no son efervescentes ni comprenden una mezcla ordenada, esencialmente libre de agua, de micropartfculas del farmaco adheridas a la superficie de las partfculas del portador, donde las partfculas del portador son sustancialmente mas grandes que las micropartfculas del farmaco.
El termino "suministro oral transmucosal del farmaco" como se usa en la presente descripcion se refiere a una forma de dosificacion en donde el suministro del farmaco se produce sustancialmente a traves de la via oral transmucosal y no a traves de la deglucion seguida por absorcion en el GI. Las formulaciones y las formas de dosificacion de farmacos se disenan para proporcionar una velocidad de disolucion del farmaco y una velocidad de erosion de la forma de dosificacion que permitan un suministro maximo por medio de la mucosa oral, tfpicamente, por medio de la colocacion de la forma de dosificacion dentro de la cavidad sublingual.
El termino "sedacion" como se usa en la presente descripcion con respecto a la administracion de farmacos sedantes, generalmente para facilitar un procedimiento medico. La sedacion se evalua mediante el uso de una serie de pruebas, un ejemplo de las cuales es la Escala de Sedacion de la Agitacion de Richmond (RASS). Si la puntuacion de RASS de un sujeto es menor que 0 en un punto en tiempo dado, el sujeto se considera "sedado" en ese momento. La escala RASS se describe en la literatura, p. ej., en Sessler, y otros, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol 166. pp. 1338-1344, (2002).
El termino "forma de dosificacion de farmacos de pequeno volumen" o "forma de dosificacion de pequeno volumen" se usa en la presente descripcion con referencia a una forma de dosificacion de pequeno volumen que tiene un volumen de menos de 100 mcl y una masa de menos de 100 mg. Mas espedficamente, la forma de dosificacion tiene una masa de menos de 100 mg, 90 mg, 80 mg, 70 mg, 60 mg, 50 mg, 40 mg, 30 mg, 29 mg, 28 mg, 27 mg, 26 mg, 25 mg, 24 mg, 23 mg, 22 mg, 21 mg, 20 mg, 19 mg, 18 mg, 17 mg, 16 mg, 15 mg, 14 mg, 13 mg, 12 mg, 11 mg, 10 mg, 9 mg, 8 mg, 7 mg, 6 mg o 5 mg o un volumen de menos de 100 mcl, 90 mcl, 80 mcl, 70 mcl, 60 mcl, 50 mcl, 40 mcl, 30 mcl, 29 mcl, 28 mcl, 27 mcl, 26 mcl, 25 mcl, 24 mcl, 23 mcl, 22 mcl, 21 mcl, 20 mcl, 19 mcl, 18 mcl, 17 mcl, 16 mcl, 15 mcl, 14 mcl, 13 mcl, 12 mcl, 11 mcl, 10 mcl, 9 mcl, 8 mcl, 7 mcl, 6 mcl o 5 mcl. La "forma de dosificacion" puede tener o no caractensticas bioadhesivas y puede formar un hidrogel tras el contacto con una solucion acuosa. La "forma de dosificacion de farmacos de pequeno volumen" o la "forma de dosificacion de pequeno volumen" puede referirse como un "NanoTab™".
Como se usa en la presente descripcion, "sublingual", significa literalmente "bajo la lengua" y se refiere a un metodo para administrar sustancias a traves de la boca de manera tal que las sustancias se absorben rapidamente a traves de los vasos sangumeos bajo la lengua en lugar de hacerlo a traves del tracto digestivo. La absorcion se produce a traves de la mucosa sublingual altamente vascularizada y permite que una sustancia tenga un acceso mas directo a la circulacion sangumea, lo que proporciona una administracion sistemica directa independiente de las influencias gastrointestinales.
El termino suministro "transmucosal" de un farmaco y similares pretende abarcartodas las formas de suministro a traves o por medio de una membrana mucosa. En particular, un suministro "oral transmucosal" de un farmaco incluye el suministro a traves de cualquier tejido de la boca, faringe, laringe, traquea, o tracto gastrointestinal superior, particularmente los tejidos mucosales sublingual, gingival y palatino.
El termino "cantidad con eficacia terapeutica" se refiere a una cantidad de un agente terapeutico, o una velocidad de suministro de un agente terapeutico (p. ej., cantidad en el tiempo), eficaz para facilitar un efecto terapeutico deseado, tal como alivio del dolor. El efecto terapeutico preciso deseado (p. ej., el grado de alivio del dolor, y la fuente del dolor aliviado, etc..) variara de acuerdo con la condicion a tratarse, la tolerancia del sujeto, el farmaco y/o la formulacion del
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farmaco a administrarse (p. ej., la potencia del agente terapeutico (farmaco), la concentracion del farmaco en la formulacion, y similares), y una variedad de otros factores que pueden apreciar los expertos en la tecnica.
El termino "Tmax" como se usa en la presente descripcion se refiere al punto de tiempo de la concentracion plasmatica maxima observada.
El termino "Cmax" como se usa en la presente descripcion se refiere a la concentracion plasmatica maxima observada despues de la administracion de un farmaco.
El termino "tiempo de vida media terminal" o "t1^ [h]" como se define en la presente descripcion se calcula como ln(2)/Az (definido como la constante de velocidad terminal de primer orden estimada mediante regresion lineal de la curva del tiempo en funcion del log de la concentracion) y ademas se determina despues de la dosificacion final en estudios de dosis repetidas.
El termino "Tinicio" con respecto a una sedacion se usa en la presente descripcion con relacion al "tiempo de inicio" observado y representa el tiempo requerido para que la puntuacion de RASS sea menor que cero para primera vez.
Descripcion de modalidades ilustrativas
La presente invencion se dirige a composiciones y sistemas para la sedacion y analgesia en los procedimientos.
La invencion se basa en formas de dosificacion pequenas por via oral transmucosal que comprenden formulaciones eficaces para la induccion de sedacion y analgesia en los procedimientos, por ejemplo, antes de un procedimiento terapeutico o antes de la induccion de anestesia general. Las formas de dosificacion comprenden la combinacion de triazolam usado para tratar la ansiedad, y el farmaco analgesico sufentanilo, suministrado por la via oral transmucosal en una forma de dosificacion individual.
En una aplicacion ilustrativa, la invencion encuentra utilidad en clmicas, consultorios medicos, y en el ambiente hospitalario para su uso en lugar de farmacos orales o IV para llevar a cabo la sedacion y la analgesia en los procedimientos. Esto es particularmente importante para poblaciones tales como pacientes pediatricos, pacientes obesos, pacientes ancianos con venas fragiles, pacientes con cancer sometidos a quimioterapia, y similares.
Benzodiazepinas
Las benzodiazepinas son farmacos que alivian la ansiedad posiblemente por la accion sobre el sistema lfmbico, un area profunda dentro del cerebro que parece estar implicada en las respuestas emocionales primitivas. Los farmacos ilustrativos de la clase de las benzodiazepinas incluyen pero sin limitarse a triazolam, midazolam, temazepam, estazolam, alprazolam, diazepam y lorazepam, y usualmente se toman oralmente.
Las benzodiazepinas orales actuan muy rapidamente (dentro de 1-2 horas), con un numero limitado de efectos secundarios que pueden incluir agitacion, ansiedad empeorada, confusion, deterioro de la memoria, ausencia de coordinacion, dificultades con el habla, y otros.
Algunos pacientes, en particular los que han tenido problemas con el alcohol o la dependencia de drogas, pueden volverse dependientes del uso cronico de las benzodiazepinas, sin embargo, no se ha demostrado que el uso a corto plazo y agudo de las benzodiazepinas, para la sedacion en los procedimientos por ejemplo, conduzca a la dependencia ffsica y la adiccion. El uso de la via sublingual para suministrar benzodiazepinas antes del procedimiento ha dado como resultado una sedacion eficaz como se demuestra por los estudios referidos mas adelante.
Triazolam
El triazolam u 8-cloro-6-(o-clorofenil) -1-metil-4H-s-triazolo-[4,3-alfa][1,4]benzodiazepina tiene un peso molecular de 343 y se comercializa bajo los nombres comerciales Halcion®, Novodorm®, Songar®). El triazolam es un derivado benzodiazepmico que generalmente se usa solamente como un sedante para tratar el insomnio.
El triazolam administrado oralmente tiene un tiempo de vida media en plasma de 1.5 - 5.5 horas, el mas corto de las benzodiazepinas usadas clmicamente. Estudios que comparan la farmacocinetica del triazolam demostraron un aumento de 50 % en Cmax pero sin cambio en Tmax (0.9 horas) para ancianos con respecto a adultos jovenes. La eliminacion del triazolam en los ancianos fue de aproximadamente 40 % menos que en los adultos jovenes. Actualmente el triazolam esta aprobado para el tratamiento a corto plazo del insomnio (generalmente 7-10 dfas). El triazolam esta disponible como una tableta oral en dos dosificaciones: 0.125 mg y 0.250 mg. Una tableta sublingual de 0.2 mg de triazolam se comercializo como Dumozolam®, por Dumex Ltd., Dinamarca, sin embargo, ya no esta disponible comercialmente. Si bien el triazolam oral generalmente se usa como una ayuda para dormir en pacientes con insomnio, existen otros estudios que demuestran el uso exitoso de este medicamento para la ansiedad en los procedimientos. La comparacion de la farmacocinetica del triazolam sublingual con la administracion oral exhibe una biodisponibilidad 28 % mayor y un nivel plasmatico maximo 20 % mayor para la via de administracion sublingual. Los
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efectos del triazolam se invierten mediante administracion de flumazenil. La etapa inicial en el metabolismo del triazolam es hidroxilacion catalizada por el citocromo P450 3A (CYP 3A).
La administracion sublingual de triazolam se ha descrito como eficaz para la sedacion preoperatoria en una serie de situaciones: (1) La administracion sublingual de 250 mcg de triazolam para la sedacion preoperatoria 60 minutos antes de la cirugfa oral en pacientes ambulatorios dentales dio como resultado significativamente menos ansiedad y dolor a los 15 minutos intraoperativamente que el triazolam oral y el placebo. La disminucion observada en el dolor pudo haber sido un efecto indirecto ya que se ha demostrado que las benzodiazepinas no poseen un efecto analgesico directo. La comparacion de la farmacocinetica del triazolam sublingual con la administracion oral demostro una biodisponibilidad 28 % mayor y un nivel plasmatico maximo mayor para la via de administracion sublingual. Las tabletas eran del tamano de 325 mg de acetaminofeno y se disolvieron en 90 segundos. El Tmax para el sufentanilo oral y sublingual fue de aproximadamente 90 minutos. (Berthold CW, et al., Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod; 1997; 84(2): 119-24); (2) la PK del triazolam se evaluo en 9 ninos saludables, con edades de 6 a 9 anos, que recibieron triazolam oral (0.025 mg/kg suspendido en Kool-Aid) antes del tratamiento dental. La concentracion plasmatica maxima fue de 8.5 +/- 3.0 ng/ml (media +/- SD). El tiempo para alcanzar la concentracion plasmatica maxima fue de 74 +/- 25 minutos. La recuperacion a partir de la sedacion requirio de 180 a 240 minutos (Karl H. W, y otros, Journal Clinical Psychopharmacology; 1997; 17(3):169-172); (3) los efectos clmicos de una tableta sublingual de 200 mcg de triazolam se compararon con los de una tableta de 10 mg de diazepam en un estudio a doble ciegas, en 100 pacientes de 61-70 anos programados para la cirugfa oftalmica bajo anestesia local. La cirugfa comenzo al menos 45 minutos despues de la administracion de triazolam. Los autores concluyeron que la sedacion se desarrollo 60-90 minutos despues de la administracion de 200 mcg de triazolam sublingual, que 200 mcg de triazolam sublingual produjo una sedacion mas profunda que 10 mg oral de diazepam. (Kontinen V, et al., Canadian Journal of Anesthesia, Vol 40, 829-834, 1993); (4) la biodisponibilidad relativa y absoluta del triazolam se evaluo despues de la administracion por las vfas oral y sublingual. La fraccion absorbida con relacion a la via intravenosa fue 20 % mayor en la sublingual que en el tratamiento oral (p = 0.0128); la diferencia entre tratamientos fue maxima en las primeras 2 horas como se indico por el area bajo la curva de 0 a 2 horas (p < 0.05) describe la biodisponibilidad relativa y absoluta del triazolam evaluado despues de la administracion de la tableta oral comercializada (250 mcg Halcion) y una oblea con prototipo sublingual con un comparador IV en 12 hombres. La fraccion absorbida con relacion a la via intravenosa fue 20 % mayor en la sublingual que en el tratamiento oral (p = 0.0128); la diferencia entre tratamientos fue maxima en las primeras 2 horas como se indico por el area bajo la curva de 0 a 2 horas (p < 0.05). El Tmax para triazolam sublingual fue de aproximadamente 1.19 horas (71.4 minutos) (Kroboth PD y otros, J Clin Psychopharmacol; 1995; 15(4):259-62); (5) ocho voluntarios adultos saludables recibieron 500 mcg de triazolam en una tableta comercialmente disponible por las vfas sublingual y oral en dos ocasiones en secuencia aleatoria. La biodisponibilidad del triazolam despues de la administracion sublingual se mostro que tema un promedio 28 % mayor que para la administracion oral de la misma dosis. El area total media bajo la curva para la administracion sublingual fue significativamente mayor que la dosificacion oral siguiente (28.9 vs 22.6 ng- hr/ml, p < 0.025). La concentracion plasmatica maxima despues de la dosificacion sublingual tambien fue mayor que despues de la administracion oral (4.7 vs 3.9 ng/ml, p < 0.1). No se encontraron diferencias significativas entre la administracion sublingual y oral para el tiempo medio de eliminacion del triazolam (4.1 vs 3.7 hr) y el tiempo de concentracion maxima (1.22 vs 1.25 hr) despues de la dosis. (Scavone JM, y otros, J Clin Pharmacol; 1986; 26:208-10); (6) un estudio de la farmacocinetica del triazolam sublingual en ninos, donde nueve ninos saludables (64-98 meses de edad) recibieron 250 mcg o 375 mcg de triazolam sublingual antes de un tratamiento dental indico una Cmax de 4.9 +/- 2.0 ng/ml (media +/- SD) con un intervalo de 4.0-8.2 ng/ml, un Tmax de 75 +/- 32 minutos con un intervalo de 30-120 minutos, y un tiempo medio de eliminacion de 91 +/- 32 minutos con un intervalo de 51-140 minutos. La disolucion promedio de la tableta sublingual fue de 4 minutos (Tweedy y otros, J Clin Psychopharmacol. 2001, 21(3):268-72); (7) una revision de la literatura dental sugiere que el intervalo de dosis oral y sublingual para producir sedacion es de 250500 mcg y que es eficaz cuando se administra 30-45 minutos antes de un procedimiento. En un estudio donde 10 voluntarios adultos saludables (18-40) recibieron triazolam sublingual (250 mcg Halcion) seguido por dosis adicionales despues de 60 (500 mcg) y 90 (250 mcg) minutos, la Cmax fue mayor que 90 minutos despues de la ultima dosis y por lo tanto no se determino. Las tabletas se disolvieron en 2-3 minutos despues de la dosificacion. (Jackson D, et al., Journal Clinical Psychopharmacology; 2006; 26(1):4-8).
Midazolam
El midazolam oral se usa como un sedante antes o durante la cirugfa o un procedimiento medico. El midazolam tiene una accion muy rapida y, por lo tanto, es util para la anestesia porque produce sedacion, amnesia, y alivio de la ansiedad. Se ha convertido en un agente usado comunmente para la sedacion consciente de ninos antes de procedimientos diagnosticos o terapeuticos y antes de la induccion de anestesia.
El midazolam u 8-cloro-6-(2-fluorofenil)-1-metil-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepina tiene un peso molecular de 326. El midazolam se comercializa bajo los nombres comerciales Dormicum, Flormidal, Versed, Hypnovel y Dormonid y es un derivado benzodiazepmico. Tiene potentes propiedades ansioltticas, amnesicas, hipnoticas, anticonvulsivantes, relajantes del musculo esqueletico y sedantes. Se considera una benzodiazepina de accion rapida, con un tiempo medio de eliminacion corto. El midazolam tiene una biodisponibilidad oral de aproximadamente 36 % (con un intervalo amplio) y el midazolam administrado oralmente tiene un tiempo de vida media en plasma de 1.5 - 5 horas. En adultos mayores de 60 anos, el tiempo de vida media en plasma del midazolam puede prolongarse hasta 3 veces. La farmacocinetica del midazolam es lineal en el intervalo de dosis de 7.5-15 mg oral. El midazolam se absorbe rapida y completamente
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despues de la administracion oral. Con una dosis de 15 mg, las concentraciones plasmaticas maximas de 70-120 ng/ ml se alcanzan en una hora. El alimento prolonga el tiempo para la concentracion plasmatica maxima.
Hasta recientemente, solo estaba disponible una forma intravenosa del farmaco y los practicantes medicos y dentales usaban tipicamente la forma intravenosa para la administracion oral para evitar el trauma adicional de comenzar una IV en ninos. Sin embargo, el lfquido era amargo incluso con adicion de saborizante. En noviembre de 1998, la Administracion de Alimentos y Medicamentos aprobo un lfquido claro, de color rojo purpura, con sabor a cereza, que contema midazolam, con un modificador artificial del amargor (Versed Syrup), y 2 mg de midazolam por 1 ml. La tasa de aceptacion informada en ninos fue del 90 %. La dosis recomendada para ninos es una dosis individual de 0.25 a 0.5 mg/kg hasta una dosis maxima de 20 mg. El efecto secundario mas importante del midazolam es la depresion o paro respiratorios, que puede revertirse con flumazenil (Romazicon).
Se compararon los efectos sedantes del midazolam sublingual (Roche, Dormicum, 7.5 mg) con la via oral como una premedicacion. Se incorporaron 50 pacientes en cada grupo, se evaluo el grado de sedacion y se estudio el tiempo para la disolucion completa del farmaco en el grupo sublingual mediante la inspeccion de la tableta bajo la lengua cada 5 minutos durante 20 min. Las puntuaciones de la sedacion en el grupo sublingual fueron mayores que en el grupo oral en 30 y 60 min despues de la administracion del farmaco. En el 72 % del grupo sublingual se registro la disolucion completa del farmaco en 10 min y 64 % de los pacientes en el grupo sublingual encontraron la tableta aceptable con respecto al gusto (Lim y otros, Can J Anaesth; 1997; 44(7):723-6).
La administracion transmucosal de midazolam se ha descrito como eficaz para la sedacion preoperatoria en una serie de situaciones: (1) el midazolam se administro transmucosalmente en 47 ninos aleatoriamente asignados a 3 grupos diferentes. El grupo N recibio 0.2 mg/kg nasalmente, el grupo R 0.5 mg/kg rectalmente, y el grupo S 0.2 mg/kg sublingualmente. 30 min despues de la premedicacion el nivel de midazolam en el grupo sublingual fue estadfsticamente mayor que en el grupo nasal. (Geldner G, y otros, Paediatric Anaesthesia; 1997 (7):103-109); (2) se demostro que el midazolam nasal es eficaz en el tratamiento de crisis agudas (Jeannet P y otros, Eur J of Paediatric Neurology, 1999, 3:73-77); (3) en un ensayo prospectivo, a doble ciegas, controlado por placebo, los ninos programados para la cirugfa de dfa recibieron midazolam inyectable mezclado con un jarabe de uva espeso y colocados bajo la lengua en una de 3 dosis (0.25, 0.5 o 0.75 mg/kg) o placebo y los ninos aceptaron facilmente la mezcla. Ninguno de los ninos recibieron placebo, el 28 % que recibio 0.25 mg/kg (P = 0.02), el 52 % que recibio 0.5 mg/kg (P < 0.001), y el 64 % que recibio 0.75 mg/kg (P < 0.001) de midazolam mostraron una sedacion satisfactoria en 15 min despues de la administracion (Khalil y otros, Paediatric Anaesthesia, 1998; (8):461-465); (4) 60 ninos recibieron midazolam oral 0.5 mg/kg o placebo aproximadamente 30 min antes de la induccion de anestesia y los autores concluyeron que las benzodiazepinas, especialmente cuando se dan a traves de la via oral, pueden tener un inicio retardado y erratico que da como resultado una recuperacion retardada despues del procedimiento (Viitanen H, y otros, Can J Anesth., 1999, 46(8):766-771); (5) cuando el midazolam intranasal se comparo con sufentanilo como un premedicamento para 60 pacientes pediatricos, con edades de 1/2 a 6 anos, sometidos a cirugfa ambulatoria de 2 horas o menos, los ninos que anteriormente no habfa llorado eran mas propensos a llorar cuando se administro el midazolam en comparacion con el sufentanilo (71 % con respecto al 20 %, p = 0.0031), y de 31 pacientes con midazolam, 20 experimentaron irritacion nasal. (Zedie N, y otros, Clin Pharmacol Ther; 1996; 59:341-8); y (6) un artfculo de revision por McCann y Kain (Anesthesia & Analgesia, 93:98-105, 2001) informa que aunque las benzodiazepinas transmucosales, tales como el midazolam, tienen un inicio de accion rapido, la via intranasal es irritante y crea episodios de llanto y la via sublingual da como resultado deglutir o escupir el farmaco.
Ansiedad
La ansiedad es una sensacion compleja de aprehension, miedo, y preocupacion a menudo acompanada por sensaciones pulmonares, cardiacas, y otras sensaciones ffsicas. Es una afeccion comun que puede ser una respuesta fisiologica autolimitada a un factor de estres, o puede persistir y dar como resultado emociones debilitantes.
La ansiedad puede rodear una afeccion o situacion espedficas, tales como un miedo intenso antes de un procedimiento medico o dental. El miedo de un sujeto puede ser tan grave que pueden experimentar smtomas ffsicos de ansiedad, e incluso tener ataques de panico, cuando se enfrentan a la situacion, o incluso anticiparse a tener que lidiar con la situacion.
Un sujeto puede evitar someterse a un procedimiento medico o dental que temen o soportar la situacion con angustia. Esto es particularmente problematico en la situacion pediatrica ya que los ninos a menudo no saben que su miedo a una situacion es excesivo o irrazonable.
Frecuentemente se requiere de medicos y enfermeros para realizar los procedimientos en ninos y adultos que se perciben como dolorosos o atemorizantes. A menudo los ninos ven la perforacion de la aguja como una fuente de dolor y miedo. En un esfuerzo por minimizar el dolor de la perforacion de la aguja, el uso de una mezcla de lidocama y prilocama (EMLA) se ha convertido en una practica estandar en muchos hospitales pediatricos. Desafortunadamente, EMLA requiere al menos 60 minutos para ser completamente eficaz y segun se informa puede provocar vasoconstriccion, lo que conduce a una diffcil canulacion de las venas.
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La ansiedad en los procedimientos y la sedacion exitosa se han correlacionado inversamente. Se ha demostrado que los ninos con baja ansiedad son 3.8 veces mas propensos a sedarse de manera exitosa (Schreiber KM y otros, Am J Emerg Med. 2006 Jul;24(4):397-401).
Los pacientes programados para una variedad de procedimientos clmicos o de oficinas a menudo estan ansiosos y atemorizados. Altos niveles de ansiedad pueden dar como resultado procedimientos mas diffciles y dolorosos. Algunos procedimientos ilustrativos incluyen biopsia de mama con aguja de nucleo, procedimientos dentales, procedimientos cosmeticos, procedimientos dermatologicos, procedimientos pediatricos, fracturas de huesos o inyecciones espinales, entre otros.
Una serie de clases de farmacos se usan para tratar la ansiedad, que incluyen pero sin limitarse a, benzodiazepinas, beta bloqueadores, diversos ansiolfticos, inhibidores de la monoamino oxidasa, inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (SSRI), inhibidores de la recaptura de serotonina-norepinefrina (SNRI) y antidepresivos tridclicos. Determinadas clases de farmacos tienen mayor efectividad que otros para trastornos de ansiedad espedficos.
Para un ataque de ansiedad agudo, el tratamiento a corto plazo con benzodiazepinas es un tratamiento estandar. Los episodios mas cronicos de ansiedad se tratan tfpicamente, mediante la administracion de SSRI, SNRI o buspirona. En otras situaciones, los antidepresivos tridclicos, los beta-bloqueadores, y, raramente, los inhibidores de la monoamina oxidasa se prescriben solos o en combinacion con otros farmacos para controlar la ansiedad.
Sufentanilo y otros opioides
Los opioides son potentes analgesicos y se utilizan para tratar el dolor tanto agudo como cronico de intensidad moderada a grave. La administracion transmucosal de los opioides se ha usado para tratar la ansiedad en los procedimientos, especialmente en ninos, sin embargo, la dosis requerida para la sedacion mediante el uso de un opioide solo es mayor que la necesaria para propositos analgesicos y puede dar como resultado un aumento de la incidencia de depresion respiratoria y nauseas y vomitos, que aumenta las preocupaciones de seguridad y puede retrasar la salida de la habitacion de recuperacion postquirurgica (Clin. Pharmacol and Therapeutics 59:341, 1996).
El sufentanilo (N-[(4-(metoximetil-1-(2-(2-tienil)etil)-4-piperidinil)]-N-fenilpropanamida), se usa como un anestesico primario, para producir anestesia general equilibrada en cirugfa cardiaca, para la administracion epidural durante la labor y el suministro y se ha administrado experimentalmente en formulaciones intranasal y oral lfquida. Una forma comercial de sufentanilo que se usa para el suministro IV es la formulacion SUFENTA FORTE®. Esta formulacion lfquida contiene 0.075 mg/ml citrato de sufentanilo (equivalente a 0.05 mg de base de sufentanilo) y cloruro de sodio al 9.0 mg/ml en agua. Tiene un tiempo medio de eliminacion plasmatica de 148 minutos, y 80 % de la dosis administrada se excreta en 24 horas. El termino sufentanilo, como se usa en la presente descripcion incluye base de sufentanilo, citrato de sufentanilo o una sal farmaceuticamente aceptable o derivado de estos.
El uso clmico del sufentanilo se ha limitado predominantemente a la administracion IV en que quirofanos o unidades de cuidado intensivo. El sufentanilo intranasal lfquido se ha estudiado en adultos y pacientes pediatricos para la sedacion en los procedimientos, con dosis de 5 a 20 mcg o mayores que proporcionan efectos sedantes (Vercauteren y otros, 1988; Karl y otros, 1992). Existen algunos problemas con relacion a un inicio de accion mas lento y disminucion de la biodisponibilidad, cuando el medicamento se deglute inadvertidamente. Por ejemplo, Helmers y otros, 1989, describen un estudio a doble ciegas que compara la eficacia de 15 mcg sufentanilo (intranasal vs. IV) para la analgesia posoperatoria, en base a una escala de valoracion numerica (NRS) de 0 a 10 para el dolor en 16 pacientes. Para el sufentanilo intranasal lfquido, el Tmax fue de 10 minutos con una biodisponibilidad de 78 % y una sedacion maxima en 40 minutos. Gardner-Nix J., J Pain Symptom Management. Ago 2001; 22(2):627-30 describe la administracion de sufentanilo sublingual lfquido a adultos en donde hubo un efecto analgesico despues de la administracion y que el inicio de la analgesia ocurrio dentro de 6 minutos con una duracion del alivio del dolor de aproximadamente 30 minutos. Vercauteren M y otros, Anaesthesia; 1988; 43:270-273, describen los efectos del sufentanilo intranasal lfquido en adultos y pacientes pediatricos para la sedacion en los procedimientos, con dosis de 10 y 20 mcg o mayores que proporcionan efectos sedantes (5 mcg no fue suficiente). El inicio de la sedacion se logro en una media de 10 minutos (intervalo de 5-30 minutos) y en 5/40 pacientes la sedacion era aun lfquido evidente a los 60 minutos. La duracion promedio fue de 40.8 minutos (intervalo de 10-55 minutos).
Antes del trabajo de los presentes inventores, no se habfan publicado datos farmacocineticos para el sufentanilo sublingual de ninguna forma. El Ejemplo 1 (mas adelante) y las solicitudes de patente de Estados Unidos nums. 20070207207; 20080166404; y 20080147044; solicitudes de patente de Estados Unidos con nums. de serie 11/650,174 y 11/985,162; y la solicitud PCT num. WO 2007/081949, describen resultados a partir de estudios clmicos en humanos donde se administro sufentanilo a traves de la via oral transmucosal.
El fentanilo (N-(1-fenetil-4-piperidil)-N-fenil-propanamida) se sintetizo primero en Belgica a finales de la decada de 1950, y tiene una potencia analgesica de aproximadamente 80 veces la de la morfina. El fentanilo y sus congeneres son agonistas de opioides mu que se desarrollaron originalmente como agentes anestesicos, y a menudo se administran por via intravenosa debido a un inicio rapido de la analgesia. El fentanilo y otros agonistas de opioides, tienen el potencial de efectos secundarios perjudiciales que incluyen depresion respiratoria, nauseas, vomitos y constipacion.
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El alfentanilo, remifentanilo, lofentanilo, carfentanilo, trefentanilo, y mirfentanilo tambien son congeneres del fentanilo que se metabolizan rapidamente y pueden ser adecuados para su uso en una formulacion transmucosal en combinacion con un ansiolftico, tal como triazolam.
Despues de la administracion transbucal de fentanilo mediante el uso de una pastilla (p. ej., Actiq®), la biodisponibilidad es 50 %, aunque el Tmax para la dosificacion de 200 mcg de Actiq® vana de 20 - 120 minutos lo que resulta de una absorcion erratica en el Gl debido al hecho de que el 75 % del fentanilo se deglute (inserto de empaque Actiq®). Publicaciones mas recientes sobre el Tmax de Actiq indican que estos tiempos originales estaban sesgados hacia un inicio mas rapido (el inserto de empaque Fentora indica un intervalo de Tmax para Actiq que se extiende hasta 240 minutos). Fentora (una tableta bucal de fentanilo) exhibe una biodisponibilidad de 65 %, con deglucion informada de 50 % del farmaco. Contrario a las formas de dosificacion reivindicadas, tanto Actiq® como Fentora tienen la desventaja que cantidades sustanciales del fentanilo administrado en pastilla son deglutidas por el paciente. Puesto que el fentanilo tiene una biodisponibilidad de 30 % a partir de la via GI, este farmaco deglutido puede contribuir a los niveles plasmaticos de Cmax en un grado significativo y da como resultado la Cmax y Tmax erraticos observados con estos productos.
El fentanilo oral transmucosal como una pastilla en una paleta (Oralet®) se estudio para su uso como un sedante en procedimientos y analgesico en pacientes pediatricos sometidos a extraccion de la lmea venosa central (Wheeler y otros, 2002). El inicio de accion fue retardado y erratico (Tmax = 53 ± 40 minutos) y se concluyo que esta pastilla de fentanilo no era adecuada para la sedacion en los procedimientos en ninos.
Permanece una necesidad de preparaciones orales transmucosales que sean agentes sedantes eficaces que tambien puedan proporcionar analgesia, que no de resulte en deglucion inadvertida del farmaco debido a grandes respuestas salivales o escurrimiento nasal.
Uso de opioides y otros analgesicos para la sedacion y analgesia en los procedimientos.
Aunque los opioides son potentes analgesicos asf como tambien sedantes, se conoce que producen pruritis, depresion respiratoria y/o nauseas y vomitos durante su uso agudo y dependencia ffsica, posible comportamientos adictivos y tolerancia con su uso a largo plazo. Las benzodiazepinas son potentes ansioltticos, sin embargo, no tienen propiedades analgesicas.
Cuando el acceso por via IV no esta disponible, a menudo se usa una benzodiazepina, tal como midazolam oral o intranasal, o un opioide, tal como sufentanilo intranasal, para la sedacion en los procedimientos (Karl y otros, Anesthesiology, 76:209-15, 1992). Existen inconvenientes para el uso de un solo agente para la sedacion en los procedimientos. Las benzodiazepinas, en particular cuando se administran a traves de la via oral, pueden tener un inicio retardado y erratico que da como resultado una recuperacion retardada despues del procedimiento (Viitanen y otros, Anesthesia & Analgesia, 89:75-9, 1999; Viitanen y otros, Canadian Journal of Anaesthesia, 46:766-71, 1999).
La sedacion junto con la necesidad de alivio del dolor es necesaria en muchos escenarios ambulatorios, tal como antes de un procedimiento medico o dental potencialmente doloroso. Existe una necesidad evidente de una forma de dosificacion de accion rapida que produzca una sedacion eficaz y alivio de la ansiedad y el dolor, y que pueda usarse de manera segura y conveniente en el escenario de un procedimiento.
La combinacion del opioide tal como sufentanilo y la benzodiazepina triazolam en una forma de dosificacion individual proporciona una oportunidad para desarrollar una pequena dosificacion oral transmucosal que proporcione un enfoque no invasivo a la sedacion y analgesia en los procedimientos.
Como se describe adicionalmente en la presente invencion, no existe un efecto analgesico directo de las benzodiazepinas o la mayona de los sedantes, que pueda dar como resultado un aumento de la ansiedad y la agitacion debido a un dolor tratado de manera insuficiente. Ademas, multiples estudios han demostrado retrasos en las descargas posoperatorias cuando se usan grandes dosis de midazolam oral como una premedicacion. Por otro lado, el tratamiento con opioides solos para proporcionar sedacion y analgesia en los procedimientos puede dar como resultado episodios de depresion respiratoria y nauseas y vomitos despues del procedimiento (Friesen y Lockhart, Anesthesiology, 76:4651, 1992; Karl y otros, Anesthesiology, 76:209-15, 1992). Por lo tanto, existen ventajas significativas para la sedacion y analgesia en los procedimientos en la combinacion de un agente sedante, tal como una benzodiazepina, con un agente analgesico, tal como un opioide, en una forma de dosificacion que de como resultado alta biodisponibilidad con consistentes inicio y terminacion de la accion.
Las formulaciones novedosas descritas en la presente invencion se proporcionan en una forma de dosificacion individual oral transmucosal que es relativamente indetectable debido al pequeno tamano de la forma de dosificacion. La administracion oral transmucosal de la combinacion del congenere de fentanilo sufentanilo y la benzodiazepina triazolam, permite disminuir la dosis de cada farmaco a la vez que se logra la sedacion eficaz del sujeto.
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Un uso ilustrativo de las formas de dosificacion de farmacos reivindicadas es modificar la sedacion y la analgesia antes y durante un procedimiento medico o dental. Cuando las formas de dosificacion de farmacos reivindicadas se usan para la sedacion y analgesia en los procedimientos, el agente opioide en la forma de dosificacion de farmacos es sufentanilo que se proporciona en combinacion con triazolam. El sufentanilo puede proporcionarse en las formas de dosificacion reivindicadas en cualquiera de un numero de formulaciones y formas, p. ej., como citrato de sufentanilo o como base de sufentanilo.
Todavfa otra modalidad preferida se basa en una combinacion de sufentanilo y al menos un agente adicional tfpico usado para el tratamiento de analgesia, p. ej., una combinacion de sufentanilo y alfentanilo. Diversos farmacos opioides tienen diferentes perfiles farmacocineticos y diferentes interacciones con variantes de corte y empalme del receptor de opioides mu y, por lo tanto, pueden usarse en combinacion para aumentar el efecto terapeutico.
Las formas de dosificacion preferidas para el uso en sedacion y analgesia en los procedimientos contienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 100 mcg de sufentanilo por cada forma de dosificacion para el suministro oral transmucosal, en combinacion con triazolam. La forma de dosificacion contiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 100 mcg de sufentanilo en combinacion con aproximadamente 50 a aproximadamente 1000 mcg de triazolam.
En un aspecto de la invencion, una forma de dosificacion para su administracion a adultos de 18 a 60 anos de edad contiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mcg de sufentanilo, en combinacion con triazolam. En una modalidad ilustrativa de la invencion, cada forma de dosificacion para la administracion a adultos de 18 a 60 anos contiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mcg de sufentanilo, en combinacion con aproximadamente 50 a aproximadamente 1000 mcg de triazolam, p. ej., aproximadamente 50, 60, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 400, 500, 600, 700, 800, 900, o 1000 mcg de triazolam.
En otro aspecto de la invencion, las formas de dosificacion para administracion a ninos (pacientes pediatricos) o para administracion a adultos por encima de 60 anos de edad contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mcg de sufentanilo, en combinacion con un farmaco benzodiazepmico tal como triazolam. En un aspecto de la invencion, cada forma de dosificacion para la administracion a adultos de 18 a 60 anos de edad contiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mcg de sufentanilo, en combinacion con aproximadamente 20 a aproximadamente 1000 mcg de triazolam, p. ej., aproximadamente 20, 40, 60, 80, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, o 1000 mcg de triazolam.
Como entenderan los expertos en la tecnica, la dosis estara en el extremo inferior del intervalo para los ninos y adultos por encima de 60 anos y en el extremo superior del intervalo para los adultos de 18 a 60 anos de edad, segun la masa corporal, en particular cuando se administra a largo plazo a adultos tolerantes a opioides.
Formas de dosificacion de farmacos.
Las formas de dosificacion de farmacos, de pequeno volumen, oral transmucosal, descritas en la presente invencion producen una reduccion de la respuesta salival en comparacion con las formas de dosificacion orales convencionales, mas grandes, que se destinan a su deglucion despues de la administracion a la cavidad oral. Tales formas de dosificacion orales convencionales, mas grandes, a menudo dan como resultado una cantidad sustancial del farmaco suministrado por medio de la via gastrointestinal.
Las formas de dosificacion reivindicadas contienen una mezcla de un opioide, tal como sufentanilo y una benzodiazepina tal como triazolam y proporcionan altas tasas de absorcion de la sustancia farmaceuticamente activa a traves de la mucosa oral y reduccion de la absorcion a traves del tracto gastrointestinal, lo que ofrece asf una farmacocinetica mas consistente y reproducible y un correspondiente perfil farmacodinamico.
Las formas de dosificacion son, tipicamente, "formas de dosificacion sublingual", pero en algunos casos puede usarse otra via oral transmucosal, tal como la via bucal. El sitio preferido para el suministro oral transmucosal del farmaco es el area sublingual, aunque en algunas modalidades puede ser ventajoso que la forma de dosificacion se coloque dentro de la mejilla, o que se adhiera al cielo de la boca o la goma.
Tfpicamente, las formas de dosificacion se adaptan para adherirse a la mucosa oral (es decir, son bioadhesivas) durante el penodo de suministro del farmaco, y hasta que la mayor parte o todo el farmaco se ha suministrado desde la forma de dosificacion a la mucosa oral.
Las formas de dosificacion reivindicadas tienen una masa de menos de 100 mg o un volumen de menos de 100 mcl. Mas espedficamente, las formas de dosificacion tienen una masa de menos de 100 mg, 90 mg, 80 mg, 70 mg, 60 mg, 50 mg, 40 mg, 30 mg, 29 mg, 28 mg, 27 mg, 26 mg, 25 mg, 24 mg, 23 mg, 22 mg, 21 mg, 20 mg, 19 mg, 18 mg, 17 mg, 16 mg, 15 mg, 14 mg, 13 mg, 12 mg, 11 mg, 10 mg, 9 mg, 8 mg, 7 mg, 6 mg o 5 mg o un volumen de menos de 100 mcl, 90 mcl, 80 mcl, 70 mcl, 60 mcl, 50 mcl, 40 mcl, 30 mcl, 29 mg, 28 mg, 27 mcl, 26 mcl, 25 mcl, 24 mcl, 23 mcl, 22 mcl, 21 mcl, 20 mcl, 19 mcl, 18 mcl, 17 mcl, 16 mcl, 15 mcl, 14 mcl, 13 mcl, 12 mcl, 11 mcl, 10 mcl, 9 mcl, 8 mcl, 7 mcl, 6 mcl o 5 mcl. Las formas de dosificacion, tfpicamente, tienen caractensticas bioadhesivas y pueden formar un hidrogel tras el contacto con una solucion acuosa.
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Las formas de dosificacion, tipicamente, tienen un tiempo de erosion de 30 segundos hasta un tiempo seleccionado del grupo que consiste en 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25 y 30 minutes. Las formas de dosificacion preferidas tienen un tiempo de erosion de menos de 6 minutes, y con mayor preferencia, menos de 2 minutes.
En general, al menos 55 %, al menos 60 %, al menos 65 %, al menos 70 %, al menos 75 %, al menos 80 %, al menos 85 %, al menos 90 %, al menos 95 %, al menos 98 % o al menos 99 % de la cantidad total de sufentanilo en una forma de dosificacion administrada a la mucosa oral de un sujeto se absorbe a traves de la via oral transmucosal.
Las formas de dosificacion pueden tener esencialmente cualquier forma, ejemplos de las cuales incluyen un disco redondo con una cara plana, concava, o convexa, una forma elipsoide, una forma esferica, un polfgono con tres o mas bordes y caras planas, concavas, o convexas. Las formas de dosificacion pueden ser simetricas o asimetricas, y pueden tener caractensticas o geometnas que permiten un almacenamiento, manipulacion, empaque o dosificacion controlados, convenientes y faciles
El suministro oral transmucosal del farmaco es simple, no invasivo, y puede realizarse por un cuidador o paciente con malestar mmimo. Una forma de dosificacion para el suministro oral transmucosal puede ser solida o no. En una modalidad preferida, la forma de dosificacion es un solido que se convierte en un hidrogel despues del contacto con la saliva. En otra modalidad preferida, la forma de dosificacion es un solido que se erosiona sin formar un hidrogel despues del contacto con la saliva.
Generalmente, el suministro oral transmucosal de sustancias farmaceuticamente activas se logra mediante el uso de formas de dosificacion solidas tales como pastillas o tabletas, sin embargo, tambien pueden usarse lfquidos, aerosoles, geles, gomas, polvos, pelteulas y similares.
Las formas de dosificacion reivindicadas de farmacos se disenan y adaptan para suministrar una cantidad sustancial de farmaco a un sujeto por medio de la mucosa oral.
Las formulaciones para la preparacion de las formas de dosificacion reivindicadas y los metodos para fabricarlas se describen en las solicitudes de Estados Unidoscon nums. de serie 11/825,251 y 11/650,227. Una formulacion ilustrativa es bioadhesiva y comprende de aproximadamente 0.0004 % a aproximadamente 0.04 % de sufentanilo, p. ej., 0.0005 %, 0.001 %, 0.002 %, 0.003 %, 0.004 %, 0.006 %, 0.008 %, 0.01 %, 0.012 %, 0.014 % o 0.016 % de sufentanilo. En general, la formulacion comprende (a) una mezcla no ordenada de una cantidad farmaceuticamente activa de un farmaco; (b) un material bioadhesivo que proporciona adherencia a la mucosa oral del sujeto; y (c) acido estearico, en donde la disolucion de una forma de dosificacion que comprende la formulacion es independiente del pH, p. ej., por encima de un intervalo de pH de aproximadamente 4 a 8.
Numerosos portadores farmaceuticamente aceptables, no toxicos y adecuados para el uso en formas de dosificacion oral pueden encontrarse en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ma Edicion, 1985.
Se entendera que la formulacion se convierte en una forma de dosificacion para administracion oral transmucosal a un sujeto mediante el uso en los procedimientos empleados habitualmente por los expertos en la tecnica, tales como compresion directa, granulacion en humedo, etc.. El proceso para la preparacion de la forma de dosificacion se optimiza para cada formulacion para lograr una gran uniformidad en el contenido de la dosis.
En un enfoque relacionado, la combinacion de un opioide, tal como un congenere del fentanilo, y una benzodiacepina, puede administrarse por inhalacion o sublimacion para sedar y proporcionan analgesia a un sujeto durante un procedimiento diagnostico o terapeutico o antes de la induccion de anestesia general.
Aplicadores de dosis individuales
La invencion proporciona ademas dispositivos dispensadores que comprenden la forma de dosificacion solida, pequena e individual de la presente invencion para el suministro oral transmucosal de una forma de dosificacion de farmacos a un sujeto para la sedacion y analgesia en los procedimientos.
La aplicacion de un dispositivo dispensador o aplicador de una dosis individual (SDA) para el suministro oral transmucosal de una que comprende la forma de dosificacion solida, pequena e individual de la presente invencion para la sedacion y analgesia en los procedimientos no se limita a cualquier tipo particular de dispositivo o poblacion de pacientes. Como tal, el SDA de la presente invencion encuentra utilidad en el suministro de farmacos a sujetos pediatricos, adultos y marnfferos no humanos.
El SDA se usa para administrar la forma de dosificacion solida, pequena e individual de la presente invencion.
El SDA puede proporcionarse como un par de forceps, una jeringa, un palito o varilla, una pajilla, una almohadilla, una capsula, una taza, una cuchara, una tira, un tubo, un aplicador, un cuentagotas, un parche, una almohadilla adhesiva, una pelteula adhesiva, un aspersor, un atomizador, o cualquier otra forma adecuada para la aplicacion de una forma de
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dosificacion individual de farmacos a la mucosa oral de un sujeto, p. ej., la mucosa oral en el espacio sublingual. Como entendera un experto en la tecnica, el diseno del SDA puede variar, siempre y cuando sea eficaz para colocar una forma de dosificacion del farmaco, tal como una tableta, en el lugar deseado en una membrana mucosa oral, p. ej., en el espacio sublingual, de una manera que preserve la integridad de la forma de dosificacion del farmaco en el proceso de dispensacion. Despues del uso, el SDA se desecha, de manera que se elimine el riesgo de contaminar el dispositivo dispensador de farmacos con saliva, u otros contaminantes.
El SDA puede contener la forma de dosificacion dentro de el, puede tener la forma de dosificacion de farmacos unida o fijada a el, puede tener la forma de dosificacion disuelta en el, y puede proporcionar un sello contra la humedad, y la luz. El SDA puede manipularse manualmente por un paciente, proveedor de servicios de salud, u otro usuario para colocar la forma de dosificacion en el lugar adecuado para el suministro del farmaco.
El aplicador de dosis individuales se usa para suministrar la forma de dosificacion solida, pequena e individual de la presente invencion en la mano, la boca, bajo la lengua, u otros lugares apropiados para las necesidades espedficas de suministro de farmacos.
En una modalidad, un aplicador de dosis individuales o dispositivo dispensador de farmacos se usa para suministrar una forma de dosificacion a la mucosa oral, p. ej., el espacio sublingual.
La forma de dosificacion dentro del SDA permanece seca antes de dispensar, en cuyo punto una forma de dosificacion individual se dispensa desde el dispositivo hacia la boca, p. ej., el espacio sublingual, en donde la saliva del paciente humedecera la tableta y permitira la desintegracion/erosion de la tableta y la disolucion del farmaco. Despues del uso, el SDA se desecha.
En un aspecto de la invencion, una forma de dosificacion de pequeno volumen de acuerdo con la presente invencion se coloca en la cavidad sublingual, preferentemente, bajo la lengua en cualquier lado del frenillo lingual, de manera que se adhiera despues del contacto.
En un enfoque, para la administracion sublingual, una forma de dosificacion de pequeno volumen puede administrarse mediante la colocacion bajo la lengua, adyacente al frenillo con el uso de forceps. Alternativamente, una forma de dosificacion de pequeno volumen puede administrarse mediante la colocacion bajo la lengua, adyacente al frenillo con el uso de una jeringa, un SDA de tipo jeringa, un palito o varilla, una pajilla, un cuentagotas, o cualquier otra forma adecuada para la aplicacion de una forma de dosificacion individual de farmacos, que incluye pero sin limitarse a un SDA.
Puede proporcionarse una pluralidad de SDA como una serie de SDA individuales unidos por el refuerzo o alojados en un dispensador de multiples dosis o unidad de almacenamiento de multiples dosis.
En el caso de la sedacion y analgesia en los procedimientos, el dispositivo dispensador es, tfpicamente, un SDA. En algunos casos, los SDA se almacenan en una unidad de almacenamiento de multiples dosis que puede referirse como un aplicador de multiples dosis (MDA).
La forma de dosificacion puede proporcionarse en un empaque que consiste en plastico o laminado moldeado que tiene muescas ("bister") dentro de las que se coloca una forma de dosificacion, lo que se denomina en la presente invencion como un "empaque de bister". Una cubierta, tfpicamente, un material laminado o laminilla, se usa para sellar a la parte moldeada. Un empaque de blister puede tener o no partes preformadas o moldeadas y puede usarse para empacar un SDA de cualquier tipo.
Las Figuras 1A-B, 2A-C, las Figuras 3A-F, las Figuras 5A-C, las Figuras 6A-B, las Figuras 7A-D, la Figura 8C y las Figuras 9A-B son representaciones esquematicas de SDA ilustrativos para su uso en la administracion oral transmucosal de una forma de dosificacion de farmacos.
Las Figuras 1A y 1B muestran una modalidad de un SDA 123 un dispositivo dispensador para suministrar formas de dosificacion de farmacos. El dispositivo dispensador mostrado en la Figura 1A representa el SDA 123 que esta listo para dispensar una forma de dosificacion de farmacos 67. En un aspecto de esta modalidad, un usuario pinza el SDA 123 que abre el aplicador y se dispensa una forma de dosificacion de farmacos 67 como se muestra en la Figura 1B.
Las Figuras 2A - C muestran una modalidad de un SDA 123 que se compone de un aplicador en forma de tubo 129, que tiene un cierre de tapon 127, un mango 131 (p. ej., un mango ergonomico), y una forma de dosificacion individual 67. La Figura 2A muestra el SDA 123 en su configuracion cerrada, antes del uso. La Figura 2B muestra el SDA 123 con su cierre de tapon 127 retirado, lo que forma una abertura 133, y esta listo para el uso. La Figura 2C muestra el SDA 123 inclinado para dispensar la forma de dosificacion 67 en la mucosa oral, p. ej., en el espacio sublingual.
Las Figuras 3A - F muestran varias modalidades alternativas del SDA 123. En todas estas figuras el cierre del aplicador 127 se rompe y el aplicador se inclina para dejar caer la forma de dosificacion de farmacos 67 adyacente a una membrana mucosa oral en la boca de un sujeto, p. ej., bajo la lengua para la colocacion sublingual de la forma de
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dosificacion. La Figura 3A muestra un aplicador tipo tubo 129 con un mango 131 localizado axialmente debajo del tubo 129. La Figura 3B muestra un aplicador formado como un empaque termoformado o bister 151 con un cierre de laminilla 135 que se retira para abrir el empaque del aplicador 141 antes de colocar la forma de dosificacion 67. La Figura 3C muestra un aplicador que es un tubo 129 que se rompe para quebrar el cierre antes de la colocacion de la forma de dosificacion 67. La Figura 3D muestra un empaque de una forma de dosificacion 141 de tipo tubo de empaque de blister 151 con un mango 131 de manera que despues que el cierre 135 se retira hacia atras el empaque de blister 151 puede mantenerse e inclinarse para colocar la forma de dosificacion de farmacos 67, sobre una membrana de la mucosa oral. Las Figuras 3E y 3F muestran un empaque tipo empaque de blister 151 con un mango 131 con forma similar a una flor o un animal, respectivamente, que van a usarse para un SDA 123 disenado para uso pediatrico. Otras formas de SDA podnan incluir personajes de dibujos animados, animales, superheroes u otras formas apropiadas para aplicaciones pediatricas.
La Figura 5A muestra un aplicador ngido plano 123 con una forma de dosificacion 67 adherida a un extremo, por ejemplo, por medio de un material adhesivo ingerible que se disuelve rapidamente de manera que cuando el extremo del aplicador con la forma de dosificacion se coloca bajo la lengua, el adhesivo se disuelve, la forma de dosificacion 67 se coloca en una membrana de la mucosa oral, tal como en el espacio sublingual, y el aplicador puede retirarse. La Figura 5B muestra un aplicador 123 fabricado de un material permeable al agua, impregnado con farmaco, que forma una matriz del material y la forma de dosificacion. Cuando el extremo impregnado de este aplicador 123 se coloca abajo en la boca en una membrana de la mucosa oral, la humedad en la saliva se disuelve el farmaco y lo suministra transmucosalmente. La Figura 5C muestra formas de dosificacion tipo pelfcula disolvente 145 y un empaque de formas de dosificacion con una pluralidad de formas de dosificacion de pelfculas disolventes 143 dentro de el. La forma de dosificacion tipo pelfcula disolvente 143 se elimina del empaque 141 y se coloca en una membrana de la mucosa oral, p. ej., en el espacio sublingual donde se disuelve y suministra el farmaco transmucosalmente.
Las Figuras 6A - B proporcionan una ilustracion de dos etapas de uso de una modalidad de un SDA 123. La Figura 6A muestra el aplicador 123 en su configuracion antes del uso, con dos lenguetas del aplicador 147, dos perforaciones 149, y un empaque de blister 151 que contiene una forma de dosificacion 67. Para administrar la forma de dosificacion 67, las dos lenguetas del aplicador 147 se doblan hacia abajo por las perforaciones 149, lo que forma un mango 131 (Figura 6B), y el cierre 135 se retira hacia atras para revelar el empaque de blister 151 y permitir que la forma de dosificacion 67 caiga sobre una membrana mucosa oral, p. ej., en el espacio sublingual.
Las Figuras 7A - D son representaciones esquematicas de ejemplos adicionales de SDA, que incluyen un SDA tipo pinza o tijera inversa (7A), donde una forma de dosificacion de farmacos 67 se mantiene entre los dos lados 153 del SDA 123de manera que cuando se libera el cierre 19, la forma de dosificacion de farmacos 67 ya no se sostiene en el SDA y puede colocarse en una membrana de la mucosa oral por el usuario; un SDA tipo jeringa (7B) con un canal circular, donde una forma de dosificacion de farmacos 67 es empujada fuera del extremo del canal cuando un usuario empuja 155, el deslizador o embolo 159; un SDA tipo empujador (7C) con un canal rectangular donde una forma de dosificacion de farmacos 67 es empujada fuera del extremo del canal cuando un usuario empuja 155, el deslizador 159; o un SDA tipo deslizador (7D) donde la forma de dosificacion de farmacos 67 se mantiene en una cavidad 161 y la forma de dosificacion de farmacos 67 queda accesible cuando un usuario tira 157 un deslizador 159.
En otra modalidad, un dispositivo dispensador de farmacos de la invencion puede contener una pluralidad de SDA, en un cartucho o empacados individualmente, y puede dispensar un SDA individual que contiene una forma de dosificacion individual de farmacos para su uso por el paciente, proveedor de servicios medicos, o usuario. El dispositivo dispensador de farmacos puede dispensar SDA individuales de la misma manera y con las mismas caractensticas como sena ventajoso para el dispensado de formas de dosificacion individuales de farmacos descritas en la invencion. Vease p. ej., la Figura 4 que es una representacion esquematica de un aplicador de multiples dosis 137 ilustrativo para suministrar formas de dosificacion de farmacos 67, dispensadas, cada una empacada individualmente en un SDA 123.
Las Figuras 8A - D proporcionan una representacion esquematica de un aplicador de multiples dosis (MDA) 137 o recipiente para almacenamiento de una pluralidad de SDA 123 antes del uso (8A); donde en la modalidad ejemplificada, existe una ranura en la cubierta superior del MDA 137 para retirar los SDA individuales123 (8B); de manera que cada SDA individual 123 comprende una forma de dosificacion de farmacos 67 (8C); y el SDA 123 facilita la colocacion de la forma de dosificacion de farmacos 67 bajo la lengua en el espacio sublingual (8D).
La Figura 9A es una representacion esquematica de una modalidad de un SDA para el suministro de una forma de dosificacion oral transmucosal a un sujeto. El SDA se proporciona en un empaque seguro para los ninos como un SDA individual o alojado en un empaque dispensador multiple (es decir, un MDA). El SDA tiene un bloqueo por pasador 167que sirve como un elemento de bloqueo y que debe retirarse antes que una tableta pueda inyectarse desde el SDA, asf como un boton de empuje 163, que un usuario puede empujar para expulsar una tableta hacia la boca del sujeto en una membrana mucosa, p. ej., adyacente al frenillo en el espacio sublingual. El SDA puede desmontarse y tiene una envoltura inferior 169 y una envoltura superior 171. El SDA tambien tiene una tapa 29 y una valvula 33, que sirven para proteger la tableta de la entrada de saliva cuando el SDA se inserta en la boca de un sujeto. La Figura 9B es una vista en despiece de una representacion esquematica del SDA mostrado en la Figura 9A en donde la envoltura inferior 169 y la envoltura superior 171 estan separadas lo que ilustra el empujador 165 y una forma de dosificacion 67, asf como el lugar relativo de la forma de dosificacion 67, la valvula 33, y la tapa 29.
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Utilidad
El suministro transmucosal oral de farmacos proporciona un medio simple, no invasivo para administrar una forma individual de dosificacion de farmacos para lograr la sedacion y la analgesia. Para determinados farmacos, tales como los que tienen poca biodisponibilidad a traves del tracto GI, y en situaciones donde el paciente no puede ingerir un medicamento oral, tal como antes de la anestesia, el suministro oral transmucosal proporciona una ventaja importante sobre los metodos tradicionales de administracion oral, en donde el farmaco se deglute.
Las formas de dosificacion oral transmucosal descritas en la presente invencion encuentran utilidad en el suministro de una combinacion de sufentanilo y triazolam. Las formas de dosificacion oral transmucosal, de pequeno volumen, descritas en la presente invencion proporcionan una AUC0-ultima alta relativa, baja variabilidad de Tmax, baja variabilidad de Cmax y baja variabilidad de AUC. El efecto sedante de las combinaciones de farmacos descritas en la presente invencion puede ser el resultado de un efecto farmacodinamico aditivo o sinergico y/o puede ser debido a los tiempos de inicio y terminacion diferentes de los componentes opioide y benzodiazepmico de la combinacion.
Aunque las benzodiazepinas tales como triazolam y midazolam se han usado para la sedacion en los procedimientos, estudios han mostrado que la amnesia residual transitoria frecuentemente se produce cuando se administran dosis orales de benzodiazepinas por encima de 250 mcg. Aunque el triazolam es una benzodiazepina de accion corta, aun puede provocar discapacidad residual hacia el siguiente dfa, con efectos de "resaca" tales como somnolencia, deterioro de las funciones psicomotoras y cognitivas, cualquiera de las cuales puede perjudicar la capacidad de los usuarios para manejar de manera segura, etc. (Vermeeren A., 2004, CNS Drugs. 18 (5): 297-328). Se ha mostrado ademas que las benzodiazepinas tales como el triazolam provocan un mayor grado de sedacion y mayor discapacidad del desempeno psicomotor en personas ancianas saludables que en personas jovenes que recibieron la misma dosis (Greenblatt y otros, 1991). Por lo tanto es importante minimizar la dosis de este agente, por ejemplo, mediante la adicion de otro agente, tal como sufentanilo, que puede mejorar las propiedades sedantes del triazolam.
Los resultados descritos en la presente invencion muestran que EL suministro oral transmucosal de la combinacion de sufentanilo y triazolam fue eficaz para sedar a sujetos alertas, despiertos en un ensayo clmico en humanos. La cantidad de sedacion segun se mide mediante el AUC total de la puntuacion de fue mayor para la combinacion de sufentanilo y triazolam, que para la dosis equivalente de sufentanilo solo. Por lo tanto, la combinacion de sufentanilo y triazolam produjo un mayor grado de sedacion que el sufentanilo solo, aunque la duracion de la analgesia no fue prolongada, siendo de aproximadamente 4 horas para ambos tratamientos.
Las combinaciones reivindicadas de farmacos encuentran particular utilidad en aplicaciones pediatricas, ya que la naturaleza comoda y segura de la forma de dosificacion permitira que los ninos pequenos acepten facilmente este modo de terapia y el farmaco se suministrara transmucosalmente de manera confiable. Ejemplos espedficos incluyen, pero sin limitarse a, sedacion y analgesia asociadas con un procedimiento medico o dental o en una situacion de emergencia, en particular, cuando el acceso por via IV no esta disponible o no es conveniente, cuando un nino es NPO (no tiene permitida la ingestion oral) o cuando se requiere un inicio rapido del efecto del farmaco.
Las formas de dosificacion de la invencion encuentran utilidad adicional en aplicaciones veterinarias.
Todas las publicaciones mencionadas en la presente invencion se referencian con el proposito de describiry divulgar las composiciones y metodologfas que se describen en las publicaciones que podnan usarse en conjunto con la invencion descrita en la presente. Las publicaciones discutidas en la presente se proporcionan unicamente para su divulgacion antes de la fecha de presentacion de la presente solicitud. Nada debe interpretarse en la presente descripcion como una admision de que la invencion no tiene derecho a preceder dicha descripcion en virtud de una invencion anterior.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la invencion y no se destinan a limitar ningun aspecto de la invencion como se expone anteriormente o en las reivindicaciones mas adelante.
Ejemplos
Ejemplo 1. Estudio clmico Fase 1 de sufentanilo sublingual
Dos formulaciones diferentes de sufentanilo sublingual se evaluaron anteriormente en un ensayo clmico Fase 1, que incluyo una forma de erosion mas lenta (tiempo de erosion de aproximadamente 15-25 minutos), y una forma de erosion mas rapida (tiempo de erosion aproximado de 6-12 minutos). Los pacientes recibieron un bloqueo con un antagonista del receptor de opioides mu, naltrexona (50 mg oralmente dos veces por dfa). En un estudio detallado en la solicitud de Estados Unidos con num. de serie 11/985,162, las concentraciones plasmaticas de sufentanilo con respecto al tiempo se analizaron y tabularon. La concentracion maxima del sufentanilo en plasma (Cmax), el tiempo para la Cmax (Tmax), el area bajo la curva (AUCinf), F y t-i/2 terminal que incluye Cmax, Tmax, y t-i/2 se evaluaron para cada grupo de dosis. Los resultados relevantes se resumen mas adelante en las Tablas 1Ay 1B.
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EjemplolA: Todos los sujetos recibieron una infusion IV por 10 minutes de 5 mcg de sufentanilo. Despues de un pertedo de reposo farmacologico de 1 dfa, cada sujeto recibio despues una administracion sublingual individual de una forma de dosificacion (que comprende una formulacion de erosion lenta) que contiene 2.5 mcg de sufentanilo. En los dos dfas posteriores del estudio, se aumento la dosis, y cada sujeto recibio una forma de dosificacion (que comprende una formulacion de erosion lenta) que contiene 5 y 10 mcg de sufentanilo.
Ejemplo 1B: Todos los sujetos recibieron cuatro dosis sublinguales repetidas de una forma de dosificacion (que comprende una formulacion de erosion lenta) que contiene 5 mcg de sufentanilo administrada a intervalos de 10 minutos.
La Tabla 1A proporciona un resumen de parametros farmacocineticos que incluyen Cmax, Tmax, AUCinf, F y t-i/2. La Cmax despues de multiples dosificaciones sublinguales fue de 46.36 pg/ml. El AUCinf promedio aumento con multiples dosificaciones sublinguales de sufentanilo y generalmente fue proporcional a la dosis en comparacion con una sola administracion sublingual.
Tabla 1A. Resumen de los parametros farmacocineticos del sufentanilo
- Parametro
- 5 mcg IV 2.5 mcg 5 mcg 10 mcg 4x5 mcg
- Cmax
- (pg/mL) 81.3± 28.1 6.8± 2.1 10.9± 3.5 27.5± 7.7 46.4± 12.4
- T max
- (h) 0.16± 0.03 0.73± 0.13 0.77± 0.29 0.68± 0.22 1.16± 0.23
- AUCinf
- (hr*pg/ml) 38.4± 8.5 18.0± 4.5 27.4± 9.1 71.2± 20.7 146.5± 39.1
- t1/2
- (h) 1.66± 0.72 1.71± 0.51 1.56± 0.57 1.97± 0.85 3.29± 1.10
- F
- (%) - 95.3± 19.1* 74.5± 26.3* 95.5± 29.2* 97.2± 21.2*
- * % F calculado con el uso de AUC de 5mcg IV
Ejemplo 1C: Los sujetos se administraron con una infusion IV por 10 minutos de 5 mcg sufentanilo, una sola administracion sublingual de una forma de dosificacion que contiene 10 mcg de sufentanilo (formulacion de erosion mas rapida) y cuatro dosis sublinguales repetidas de una forma de dosificacion que contiene 10 mcg de sufentanilo (formulacion de erosion mas rapida) administrada a intervalos de 20 minutos.
Ejemplo 1D: Los sujetos se administraron con una infusion IV por 20 minutos de 50 mcg sufentanilo y una sola administracion sublingual de una forma de dosificacion que contiene 80 mcg de sufentanilo (formulacion de erosion mas rapida).
La Tabla 1B proporciona un resumen de los parametros farmacocineticos que incluyen Cmax, Tmax, AUCinf, F y W Tabla 1B. Resumen de los parametros farmacocineticos del sufentanilo
- Parametro
- 5 mcg IV 10 mcg 4x10 mcg 80 mcg 50 mcg IV
- Cmax
- (pg/mL) 63.9± 28.2 16.5± 6.8 78.7± 20.1 127.2± 42.3 561.1± 277.7
- Tmax
- (h) 0.17± 0.0 0.84± 0.35 1.41± 0.25 0.89± 0.35 0.34± 0.11
- AUCinf
- (hr*pg/ml) 39.4± 9.6 44.9± 24.6 253.4 ± 70.1 382.1± 88.2 528.0± 134.4
- tl/2
- (h) 1.72± 0.47 1.67± 0.67 3.54± 1.02 4.23± 0.90 3.69± 0.78
- F
- (%) - 60.9± 27.7* 87.8± 22.2* 70.1± 20.1* -
- * % F calculado con el uso de AUC de 5mcg IV
Ejemplo 2. Estudio clinico Fase 1 de sufentanilo y triazolam sublingual para la sedacion y la analgesia en los procedimientos
La farmacocinetica y farmacodinamica del sufentanilo y/o el triazolam administrados a traves de la via sublingual mediante el uso de una tableta de 3 concentraciones diferentes se evaluaron en un ensayo clinico Fase 1. El diseno experimental es un diseno aleatorizado de 2 cohortes, cruzamiento de 5 brazos, abierto en los dfas 1 y 2, a doble ciegas en los dfas 3 a 5, de dosis individuales, en ayunas. El estudio involucro 24 sujetos masculinos y femeninos normales, saludables, no fumadores, divididos en 2 cohortes de la siguiente manera: Cohorte 1: 12 sujetos masculinos y femeninos dentro del intervalo de edad de 18 y 60 anos y Cohorte 2: 12 sujetos masculinos y femeninos dentro del intervalo de edad de 61 y 80 anos.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
El estudio se baso en un solo penodo de 7 d^as de estudio para cada sujeto y cada cohorte recibio: D^a 1: Halcion® (triazolam) tabletas de 125 mcg oralmente; D^a 2: 5 mcg de sufentanilo IV (infusion lenta). El cohorte 1 recibio ademas una tableta sublingual que contema 10 mcg de sufentanilo y 200 mcg de triazolam, 15 mcg de sufentanilo y 200 mcg de triazolam o 10 mcg de sufentanilo solo en los dfas 3-5 en un diseno aleatorizado, a ciegas. El cohorte 2 recibio ademas una tableta sublingual que contema 10 mcg de sufentanilo y 200 mcg de triazolam, 10 mcg de sufentanilo y 100 mcg de triazolam o 10 mcg de sufentanilo solo en los dfas 3-5 en un diseno aleatorizado, a ciegas. Las composiciones fraccionales (%) de la formulacion para cada forma de dosificacion/tableta de sufentanilo y triazolam se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2: Composicion fraccional por tableta de sufentanilo/triazolam.
- Ingrediente
- 10 mcg de sufentanilo/100 mcg de triazolam (% p/p) 10 mcg de sufentanilo/200 mcg de triazolam (% p/p) 15 mcg de sufentanilo/200 mcg de triazolam (% p/p)
- Citrato de sufentanilo, USP
- 0.256 0.256 0.385
- Triazolam, (Conforme a USP)
- 1.709 3.419 3.419
- Manitol, EP/USP/JP
- 68.784 67.075 66.947
- Fosfato dicalcico Dihidrato, USP/FCC/EP
- 20.000 20.000 20.000
- Hidroxipropil metilcelulosa (Methocel) K4M Premium CR, EP
- 3.000 3.000 3.000
- Acido estearico, NF/EP/BP/JP
- 5.000 5.000 5.000
- Estearato magnesico, NF
- 1.000 1.000 1.000
- Hidroxitolueno butilado, USP
- 0.250 0.250 0.250
- Total
- 100.00 100.00 100.00
La composicion en masa (en mg) por tableta para cada concentracion de las tabletas de sufentanilo y triazolam se muestra en la Tabla 3.
Tabla 3: Composicion en masa (mg) por tableta para cada concentracion de tabletas de sufentanilo/triazolam.
- Ingrediente
- 10 mcg de sufentanilo/100 mcg de triazolam (mg/tableta) 10 mcg de sufentanilo/200 mcg de triazolam (mg/tableta) 15 mcg de sufentanilo/200 mcg de triazolam (mg/tableta)
- Citrato de sufentanilo, USP
- 0.015 0.015 0.0225
- Triazolam (conforme a USP)
- 0.1000 0.2000 0.200
- Manitol, EP/USP/JP
- 4.024 3.924 3.916
- Fosfato dicalcico Dihidrato, USP/FCC/EP
- 1.170 1.170 1.170
- Hidroxipropil metilcelulosa (Methocel) K4M Premium CR, EP
- 0.176 0.176 0.176
- Acido estearico, NF/EP/BP/JP
- 0.293 0.293 0.293
- Estearato magnesico, NF
- 0.059 0.059 0.059
- Hidroxitolueno butilado, USP
- 0.0146 0.0146 0.0146
- Total (mg)
- 5.85 5.85 5.85
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La composicion fraccional (%) y en masa (mg) para la concentracion de 10 mcg de tabletas de sufentanilo se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4. Composicion fraccional y en masa de las tabletas de 10 mcg de sufentanilo.
- Ingrediente
- 10 mcg de sufentanilo (% p/p) 10 mcg de sufentanilo (mg/tableta)
- Citrato de sufentanilo, USP
- 0.256 0.015
- Manitol, EP/USP/JP
- 74.9 4.122
- Fosfato dicalcico Dihidrato, USP/FCC/EP
- 20.000 1.170
- Hidroxipropil metilcelulosa (Methocel) K4M Premium CR, EP
- 3.000 0.176
- Acido estearico, NF/EP/BP/JP
- 5.000 0.293
- Estearato magnesico, NF
- 1.000 0.059
- Hidroxitolueno butilado, USP
- 0.250 0.0146
- Total
- 100.00 5.85
Una serie de muestras sangumeas se extrajeron durante el estudio como se ejemplifica por el siguiente esquema: En los dfas 1 a 5: Se extrajo una muestra antes de la dosificacion y aproximadamente a los 5, 10, 15, 20, 40, 60, 90, 120, 160, 240, 320, 480 y 640 minutos despues de la dosificacion.
Los parametros farmacocineticos (PK), que incluyen los siguientes, se calcularon para el sufentanilo y el triazolam:
AUCci-ultima, Cmax, Tmax, t-|/2 y AUCci-ultima relativa.
El analisis de sufentanilo y triazolam se realizo de acuerdo con el siguiente metodo. El sufentanilo, el triazolam y los patrones internos fentanilo y triazolam-D4 se extrajeron a partir de 0.2 ml de plasma humano mediante extraccion en fase solida en un medio organico y se reconstituyeron en 200 mcl de solucion de reconstitucion. Se inyecto una alfcuota en un sistema de cromatograffa Kquida de alto rendimiento y se detecto mediante el uso de un espectrometro de masas en tandem TSQ Quantum y se cuantifico mediante el uso de un metodo de relaciones de picos. Los analisis de sufentanilo y triazolam se realizaron en Biovail Contract Research.
Los parametros farmacodinamicos (PD) se evaluaron mediante el uso de puntuaciones sedantes [+4 a -5 para la escala RASS, y 0 a 10 para la escala de valoracion numerica (NRS). La puntuacion de RASS y la puntuacion de NRS se determinaron y registraron para cada paciente en una serie de puntos de tiempo despues de cada dosis. La escala RASS se usa como una evaluacion sustancialmente objetiva para la sedacion e incluye una escala de -5 (sedado) a +4 (combativo), e incluye un procedimiento para evaluary asignar la puntuacion de la sedacion para un paciente. La escala de valoracion numerica (NRS) proporciona una evaluacion del propio sujeto con respecto a la sedacion mediante el uso de un NRS de 11 puntos, donde a los pacientes se les pregunto su nivel de sedacion de una escala de 0 a 10, donde 0 = sentirse despiertos y alertas, y 10 =dormidos.
No se produjeron eventos adversos relacionados con nauseas/vomitos o sedacion respiratoria durante este estudio para ningun sujeto con ninguna dosis de la medicacion del estudio.
Los resultados de un analisis del inicio de la sedacion segun la escala RASS (horas) en sujetos menores de 61 anos de edad se muestran en la Tabla 5.
Tabla 5. Analisis del inicio de la sedacion segun la escala RASS (horas) en sujetos menores de 61 anos de edad
- N
- 12 12 9
- Sufentanilo 10/Triazolam 200 (mcg) Sufentanilo 15/Triazolam 200 (mcg) Sufentanilo 10 mcg
- Media
- 0.841 0.584 0.964
- (SD)
- 0.69 0.352 0.908
Los resultados de un analisis del AUC total de la sedacion segun la escala RASS en sujetos menores de 61 anos de edad se muestran en la Tabla 6.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
- N
- 12 12 9
- Sufentanilo 10/ Triazolam 200 (mcg) Sufentanilo 15/ Triazolam 200 (mcg) Sufentanilo 10 mcg
- Media de RASS
- 7.537 8.116 4.259
- RASS (SD)
- 3.939 4.435 3.252
Los resultados de un analisis de la duracion total de la sedacion segun la escala RASS en sujetos menores de 61 anos de edad se muestran en la Tabla 7.
Tabla 7. Analisis de AUC de la duracion total de la sedacion segun la escala RASS: Sujetos menores de 61 anos de edad
- N
- 12 12 9
- Sufentanilo 10/Triazolam 200 (mcg) Sufentanilo 15/Triazolam 200 (mcg) Sufentanilo 10 mcg
- Media de RASS
- 4.048 3.972 2.843
- RASS (SD)
- 1.486 1.839 2.388
Los resultados de un analisis del inicio de la sedacion segun la escala RASS (horas) en sujetos que teman al menos 61 anos de edad se muestran en la Tabla 8.
Tabla 8. Analisis del inicio de la sedacion segun la escala RASS (horas) en sujetos que teman al menos 61 anos de edad
- N
- 9 9 10
- Sufentanilo 10/Triazolam 200 (mcg) Sufentanilo 10 mcg Sufentanilo 10/Triazolam 100 (mcg)
- Media
- 0.446 0.436 0.343
- (SD)
- 0.34 0.129 0.167
Los resultados de un analisis del AUC total de la sedacion segun la escala RASS en sujetos que teman al menos 61 anos de edad se muestran en la Tabla 9.
Tabla 9. Analisis del AUCtotal de la evaluacion de la sedacion segun la escala RASS: Los sujetos teman al menos 61 anos de edad
- N
- 12 12 12
- Sufentanilo 10/Triazolam 200 (mcg) Sufentanilo 10 mcg Sufentanilo 10/Triazolam 100 (mcg)
- Media de RASS
- 9.732 5.203 6.724
- RASS (SD)
- 8.501 4.651 4.866
Los resultados de un analisis de la duracion total de la sedacion segun la escala RASS en sujetos que teman al menos 61 anos de edad se muestran en la Tabla 10.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
- N
- 12 12 12
- Sufentanilo 10/Triazolam 200 (mcg) Sufentanilo 10 mcg Sufentanilo 10/Triazolam 100 (mcg)
- Media de RASS
- 4.388 4.618 5.548
- RASS (SD)
- 3.533 3.601 3.293
Los resultados del analisis farmacocinetico para el sufentanilo en sujetos que teman menos de 61 anos de edad se muestran en la Tabla 11.
Tabla 11. Resumen de los parametros farmacocineticos del sufentanilo de sujetos que teman menos de 61 anos de edad
- Parametro
- Sufentanilo 10/Triazolam 200 (mcg) Sufentanilo 15/Triazolam 200 (mcg) Sufentanilo 10 mcg
- Cmax
- (pg/mL) 21.64 +/- 6.59 33.00 +/- 15.17 20.0 +/- 5.87
- T max
- (h) 0.94 +/-0.39 0.82 +/-0.17 0.74 +/- 0.28
- AUCci-ultima
- (hr*pg/ml) 43.30 +/- 19.36 75.88 +/-41.35 35.68 +/- 10.60
- t1/2
- (h) 4.65 +/- 3.40 2.64 +/-0.78 3.37 +/-1.60
- AUC0-ultima relativa
- (%) 95% 101% 84 %
- Datos informados como media +/- SD. Los valores de AUCMltima relativa se obtuvieron mediante la normalizacion de las dosis con el comparador de 5 mcg IV de sufentanilo.
Los resultados del analisis farmacocinetico para el triazolam en sujetos menores de 61 anos de edad se muestran en la Tabla 12.
Tabla 12. Resumen de los parametros farmacocineticos del Triazolam en sujetos menores de 61 anos de edad
- Parametro
- Triazolam 125 mcg Sufentanilo 10/ Triazolam 200 (mcg) Sufentanilo 15/ Triazolam 200 (mcg)
- Cmax
- (pg/mL) 1224.8 +/- 385.0 1528.9 +/-520.6 1553.5 +/-448.0
- T max
- (h) 0.94 +/- 0.46 2.54 +/-1.43 1.86 +/-0.99
- AUC0-ultima
- (hr*pg/ml) 5151.9 +/- 2364.7 9451.1 +/-3721.4 9501.8 +/-3639.3
- t1/2
- (h) 3.10 +/-1.27 3.46 +/-1.03 4.08 +/- 2.45
- AUC0-ultima relativa
- (%) NA 120 % 121 %
- Datos informados como media +/- SD Los valores de AUCMltima relativa se obtuvieron mediante la normalizacion de las dosis con el comparador de 125 mcg de triazolam oral.
Los resultados del analisis farmacocinetico para el sufentanilo en sujetos que teman al menos 61 anos de edad se muestran en la Tabla 13.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
- Parametro
- Sufentanilo 10/Triazolam 200 (mcg) Sufentanilo 10 mcg Sufentanilo 10/Triazolam 100 (mcg)
- Cmax
- (pg/mL) 21.83 +/-11.50 24.83 +/- 16.33 25.33 +/- 6.49
- T max
- (h) 1.00 +/-0.29 0.88 +/- 0.48 0.75 +/-0.21
- AUCo-ultima
- (hr*pg/ml) 53.65 +/- 49.04 47.65 +/- 26.84 52.26 +/- 17.69
- t1/2
- (h) 5.32 +/- 5.20 5.02 +/- 6.32 3.65+/- 2.44
- AUCo-ultima relativa
- (%) 107 % 87 % 108 %
- Datos informados como media +/- SD Los valores de AUCo-ultima relativa se obtuvieron mediante la normalizacion de las dosis con el comparador de 5 mcg IV de sufentanilo.
Los resultados del analisis farmacocinetico para triazolam en sujetos que teman al menos 61 anos de edad se muestran en la Tabla 14.
Tabla 14. Resumen de los parametros farmacocineticos del triazolam en sujetos que teman al menos 61 anos de edad
- Parametro
- Triazolam 125 mcg Sufentanilo 10/ Triazolam 200 (mcg) Sufentanilo 10/ Triazolam 100 (mcg)
- Cmax
- (pg/mL) 1139 .8 +/-490.3 1599.7 +/-554.3 947.2 +/-351.6
- T max
- (h) 0.97 +/- 0.45 2.53 +/-1.19 2.22 +/-1.45
- AUC0- ultima
- (hr*pg/ml) 5437.2 +/-3441.5 10867.1 +/-5566.5 6007.2 +/- 3372.3
- t1/2
- (h) 3.46 +/-1.23 4.66 +/-2.21 4.45 +/-1.79
- AUC0- ultima relativa
- (%) NA 132 % 140 %
- Datos informados como media +/- SD Los valores de AUC0-ultima relativa se obtuvieron mediante la normalizacion de las dosis con el comparador de 125 mcg de triazolam oral.
Aunque lo anterior se ha descrito con algunos detalles a manera de ilustracion y ejemplo con propositos de claridad y comprension, para los expertos en la tecnica sera evidente que determinados cambios y modificaciones pueden llevarse a la practica. Varios aspectos de la invencion se han logrado por una serie de experimentos, algunos de los cuales se describen por medio de los siguientes ejemplos no limitantes. Por lo tanto, la descripcion y los ejemplos no deben interpretarse como limitantes del alcance de la invencion, que se define por la descripcion adjunta de las modalidades ilustrativas.
Claims (13)
- 5101520253035404550Reivindicaciones1. Una forma de dosificacion solida individual de pequeno volumen para la administracion oral transmucosal a un sujeto alerta, despierto, que comprende:la combinacion de 2 pg a 100 pg de sufentanilo, de 50 |jg a 1000 |jg de triazolam, y un material bioadhesivo, en donde el material bioadhesivo adhiere la forma de dosificacion a la mucosa oral de dicho sujeto durante el penodo de suministro del farmaco, y en donde dicha forma de dosificacion solida tiene un volumen de menos de 100 pl y una masa de menos de 100 mg.
- 2. La forma de dosificacion de conformidad con la reivindicacion 1, en donde dicha forma de dosificacion tiene una masa seleccionada del grupo que consiste en menos de 90 mg, 80 mg, 70 mg, 60 mg, 50 mg, 40 mg, 30 mg, 29 mg, 28 mg, 27 mg, 26 mg, 25 mg, 24 mg, 23 mg, 22 mg, 21 mg, 20 mg, 19 mg, 18 mg, 17 mg, 16 mg, 15 mg, 14 mg, 13 mg, 12 mg, 11 mg, 10 mg, 9 mg, 8 mg, 7 mg, 6 mg y 5 mg.
- 3. La forma de dosificacion de conformidad con la reivindicacion 2, en donde dicha forma de dosificacion tiene una masa menor de 50 mg.
- 4. La forma de dosificacion de conformidad con la reivindicacion 1, en donde al menos 55 % de la cantidad total de sufentanilo en dicha forma de dosificacion administrada a la mucosa oral de un sujeto se absorbe a traves de la via oral transmucosal.
- 5. La forma de dosificacion de conformidad con la reivindicacion 1, en donde dicha forma de dosificacion comprende aproximadamente 100 pg a aproximadamente 500 pg de triazolam.
- 6. La forma de dosificacion de conformidad con la reivindicacion 1, en donde dicha forma de dosificacion comprende aproximadamente 5 pg a aproximadamente 50 pg de sufentanilo.
- 7. La forma de dosificacion de conformidad con la reivindicacion 1, en donde dicha forma de dosificacion comprende aproximadamente 5 pg a aproximadamente 50 pg de sufentanilo y aproximadamente 150 pg a aproximadamente 1000 pg de triazolam.
- 8. La forma de dosificacion de conformidad con la reivindicacion 1, que comprende la combinacion de 5 pg a 50 pg de sufentanilo y de 100 pg a 500 pg de triazolam.
- 9. La forma de dosificacion de conformidad con la reivindicacion 8, en donde despues de la administracion a dicho sujeto, el inicio de la sedacion se produce en menos de una hora.
- 10. La forma de dosificacion de conformidad con la reivindicacion 8, en donde despues de la administracion la duracion de la sedacion es 4 horas o menos.
- 11. La forma de dosificacion de conformidad con la reivindicacion 8, que comprende una cantidad de sufentanilo eficaz para inducir sedacion, pero por debajo de una dosis que induce depresion respiratoria.
- 12. Un aplicador de dosis individual (SDA) que comprende una forma de dosificacion de conformidad con la reivindicacion 1, en donde dicho SDA es eficaz para administrar dicha forma de dosificacion a la mucosa oral de dicho sujeto.
- 13. Una composicion para usar en el tratamiento de la ansiedad y el dolor, que comprende la combinacion de sufentanilo y triazolam en donde dicha combinacion se proporciona en una forma de dosificacion individual para la administracion oral transmucosal, y en donde dicha composicion esta en forma de una tableta y tiene una masa de menos de 100 mg o un volumen de menos de 100 pl.
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