ES2620277T3 - Vacuna peptídica contra el cáncer - Google Patents
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Abstract
Una composición para su uso en el tratamiento del cáncer, que comprende de 8 a 13 péptidos de a) a d) a continuación: a) los péptidos de SEQ ID NO: 4, 5, y 14; b) 5 péptidos seleccionados de entre SEQ ID NO: 6, 8, 11, 12, y 13; c) 0 a 2 péptidos seleccionados de entre SEQ ID NO: 7 y 9; y d) 0 a 3 péptidos seleccionados de entre SEQ ID NO: 1, 3, y 10, donde la composición se va a utilizar de manera que los anticuerpos contra los péptidos respectivos en la sangre periférica de un paciente se van a medir y se van a seleccionar 3 o 4 péptidos contra los cuales son positivos los anticuerpos en el orden de medida de mayor a menor y se administran al paciente.
Description
La formulación se lleva a cabo preferentemente dispensando el péptido disuelto en un disolvente, en un vial antes de la liofilización. El disolvente en este caso es adecuadamente solución salina; sin embargo, para un péptido que se disuelve menos fácilmente en solución salina, se puede utilizar la solución acuosa de bicarbonato alcalinometálico al 1 a 6% p/v.
5 La composición para su uso de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas comprende preferentemente péptidos que se han disuelto individualmente y secado por congelación uno por uno. Sin embargo, puede comprender 2 o más péptidos que se han disuelto juntos en un disolvente y se han secado por congelación o péptidos que se han mezclado después de la disolución y el secado por congelación de cada péptido.
Los péptidos formulados de esta manera se pueden administrar por disolución en agua de una pureza farmacéuticamente aceptable y en una cantidad de manera que sean isotónicos con el plasma.
La composición para su uso de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas específicamente comprende de 8 a 13 15 péptidos de entre:
a) los péptidos de SEQ ID NO: 4, 5, y 14; b) 5 péptidos que se seleccionan de entre SEQ ID NO: 6, 8, 11, 12, y 13; c) 0 a 2 péptidos que se seleccionan de entre SEQ ID NO: 7 y 9; y d) 0 a 3 péptidos que se seleccionan de entre SEQ ID NO: 1, 3, y 10,
El número de péptidos que comprenden la composición para su uso de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas no se limita particularmente siempre que esté en el intervalo de 8 a 13; un número más alto de péptidos es preferible ya que aumenta el número de pacientes y tipos de cáncer a los que se puede adaptar.
25 En un aspecto, la composición para su uso de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas comprende de 8 a 13 péptido de SEQ ID NO: 4, 5, 14, 6, 8, 11, 12, y 13 que se seleccionan a una alta frecuencia por ensayo con anticuerpos, 0 a 2 péptidos que se seleccionan de entre SEQ ID NO: 7 y 9, y 0 a 3 péptidos que se seleccionan de entre SEQ ID NO: 1, 3, y 10.
En otro aspecto, la composición para su uso de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas comprende de 8 a 10 péptidos de SEQ ID NO: 4, 5, 14, 6, 8, 11, 12, y 13 y 0 a 2 péptidos seleccionados de entre SEQ ID NO: 7 y 9.
En otro aspecto más, la composición para su uso de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas comprende 8 35 péptidos de SEQ ID NO: 4, 5, 14, 6, 8, 11, 12, y 13.
La composición para su uso de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas contiene péptidos derivados de antígenos que no son específicos para ciertas especies de cáncer, por ejemplo, péptidos derivados de SART-3, SART-2, MRP3 y similares; por lo tanto, no se limita particularmente el tipo de cáncer que se pretende. Ejemplos de los mismos incluyen cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de órganos hematopoyéticos, tumor cerebral, cáncer uterino, cáncer de cuello uterino, cáncer de estómago, melanoma, cáncer de tiroides, cáncer de hígado, y cáncer esofágico. La composición para su uso de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas se utiliza preferentemente para el cáncer de próstata y el tumor cerebral.
45 También se describe en el presente documento que cuando se dirige al cáncer de próstata, la composición puede comprender 7 péptidos de SEQ ID NO: 4, 5, 14, 6, 8, 11, y 12 o SEQ ID NO: 4, 5, 14, 6, 8, 11, y 13. Adicionalmente se describe en el presente documento que alternativamente, puede contener 6 péptidos de SEQ ID NO: 4, 5, 14, 6, 8, y 11.
Cuando se dirige a un tumor cerebral, la composición para su uso de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas puede comprender 8 péptidos de SEQ ID NO: 4, 5, 14, 6, 11, 12, 13, y 7. También se describe en el presente documento que cuando se dirige a un tumor cerebral, la composición puede comprender 7 péptidos de SEQ ID NO: 4, 5, 14, 6, 11, 12, y 13.
55 La composición para su uso de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas se caracteriza porque se utiliza de manera que los anticuerpos contra los péptidos que comprenden la composición para su uso de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas presentes en la sangre periférica del paciente se miden para seleccionar los péptidos apropiados para cada paciente para su administración.
Se puede medir un anticuerpo en la sangre periférica de un paciente por un método de inmunoensayo conocido utilizando una reacción antígeno-anticuerpo tal como un método de medición que utiliza ELISA o múltiples tecnologías proporcionadas por Luminex Corporation. Específicamente, los péptidos que comprenden la composición para su uso de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas se inmovilizan cada uno en un soporte, y el anticuerpo de la sangre periférica de un paciente que se une al péptido inmovilizado, se detecta y se mide mediante
65 fluorescencia o similares. una alta medida de los mismos indica una alta reactividad del péptido en el paciente, por lo tanto, el péptido se selecciona como un péptido que se va a administrar.
8
en un intervalo que no produzca una disminución del recuento de leucocitos y el recuento de linfocitos durante el periodo de administración de la composición para su uso de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas.
Por ejemplo, cuando la composición para su uso de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas se utiliza en
5 combinación con estramustina, la dosis de estramustina durante el periodo de administración de la composición para su uso de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas será preferentemente de 180 a 280 mg/día debido a que la estramustina afecta al sistema hematopoyético. Cuando la composición para su uso de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas se utiliza en combinación con dexametasona, la dosis de dexametasona durante el periodo de administración de la composición para su uso de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas es preferentemente de 0,5 a 1 mg/día debido a que la dexametasona tiene el efecto de suprimir la respuesta inmunológica. Sin embargo, el Leuplin como análogo de LH-RH se puede administrar a la dosis habitual incluso cuando el Leuplin se administre durante el periodo de administración de la composición para su uso de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas, debido a que afecta menos al sistema hematopoyética y el sistema inmunitario. De esa manera, dicho uso combinado se puede hacer durante el periodo de administración de la composición para su uso de acuerdo con las
15 reivindicaciones adjuntas por el ajuste apropiado dependiendo del agente.
La presente invención se describirá a continuación con mayor detalle en referencia al Ejemplo. Sin embargo, la invención no tiene la intención de estar limitada al Ejemplo descrito.
Ejemplo
Se llevó a cabo un ensayo clínico para la indicación en cáncer prostático y tumor cerebral (glioblastoma) utilizando 14 péptidos antigénicos tumorales (SEQ ID NO: 1 a 14).
25 (Pacientes)
Los sujetos que entraron en este ensayo clínico eran 15 pacientes que eran positivos a HLA-A24 y que tienen un cáncer de próstata recurrente (HRPC) resistente a terapia hormonal y estramustina y 12 pacientes que tenían un glioblastoma progresivo (glioblastoma multiforme) que eran resistentes a la terapia inicial tal como cirugía y presentaban recurrencia. Las características del paciente tenían un estado de actuación de 0 o 1 y un recuento de linfocitos de 1.000/ml o más para los pacientes de cáncer de próstata y un estado de actuación de 0 a 3 y un recuento linfocitos de 500/ml o más para pacientes de glioblastoma.
(Agentes)
35 En el ensayo clínico, se utilizaron formulaciones que se obtenían disolviendo cada uno de los péptidos en polvo de SEQ ID NO: 1 a 14 (con una pureza de más del 95%) en solución salina o bicarbonato sódico y secadas por congelación, y con adyuvante incompleto de Freund (ISA-51VG, SEPPIC Corporation).
(Ensayo de selección de péptidos y ensayo de re-selección)
Un anticuerpo contra un péptido en la sangre periférica del paciente se midió utilizando una tecnología múltiple proporcionada por Luminex Corporation por un método descrito en la Patente japonesa Nº 3960614 utilizando cada uno de los péptidos en polvo de SEQ ID NO: 1 a 14. Más específicamente, se puede preparar un vehículo en el que
45 se inmovilice cada péptido en la superficie de microperlas (Luminex Corporation) tras disolver el péptido en polvo en DMSO. Posteriormente, se mezcló el plasma (sangre heparinizada) obtenida de la recolección de sangre del paciente con el vehículo inmovilizado para que reaccionara el anticuerpo contenido en el plasma con el péptido inmovilizado en el vehículo. Entonces, se recuperó el vehículo inmovilizado, tras la reacción; el anticuerpo de la sangre periférica del paciente, unido al péptido en el soporte se marcó de manera fluorescente utilizando un anticuerpo anti-humano biotinilado (Vector Corporation) y un colorante fluorescente avidinilado (Estreptavidina-PE, Invitrogen Corporation), y se midió la intensidad fluorescente (FIU) del mismo.
Basándose en la FIU obtenida de esta manera, se seleccionaron 4 péptidos para cada paciente en orden de valor numérico descendente de FIU. Los anticuerpos contra los péptidos se midieron de nuevo utilizando el plasma
55 obtenido administrando los respectivos péptidos 6 veces por curso al paciente y recolectando sangre tras el fin de cada curso y se re-seleccionaron los péptidos en orden descendente del valor de la FIU obtenida y se administraron al paciente.
(Administración de péptidos)
Los 4 péptidos seleccionados se fabricaron cada uno en forma de solución añadiendo agua para inyección, se emulsionaron mezclándolos con ISA-51VG y se administraron por vía subcutánea al paciente. Los pacientes se dividieron en un grupo de administración de 1 mg de cada péptido en un volumen con base de péptido (6 pacientes de HRPC y 6 pacientes de glioblastoma), un grupo de administración de 3 mg (6 pacientes de HRPC y 6 pacientes
65 de glioblastoma), y un grupo de administración de 5 mg (3 pacientes de HRPC), y se llevó a cabo la administración, estableciendo 1 curso de 6 veces de administración.
11
[Tabla 10]
- Nº de veces de administración
- 0 6 12
- Todos los grupos
- 136 181 715*
- Grupo de 1 mg
- 188 247 1.462*
- Grupo de ≥ 3 mg
- 85 118 181#
- *: p < 0,05, respecto a los valores para el número de veces de administración de "0" #: p < 0,1, respecto a los valores del número de veces de administración de "0"
Para los pacientes de HRPC, se observó que los CTL estaban aumentados significativamente tras 18 veces de administración en el grupo de administración de 3 mg o más (Tabla 7). Se observó un aumento significativo de
5 anticuerpos tras 6 veces de administración en todos los grupos y tras 12 veces de administración en el grupo de administración de 1 mg (Tabla 8). Esto demostraba que se podían activar los CTL administrando 3 mg o más de cada péptidos 18 veces.
Para los pacientes de glioblastoma, se podía confirmar que los CTL estaban significativamente aumentados desde
10 después de las 6 veces de administración (Tabla 9), y se confirmó un aumento significativo de anticuerpos desde después de las 12 veces de administración (Tabla 10).
Los resultados anteriores demostraban que el número de veces de administración del péptido era al menos de 6 o más, preferentemente de 12 o más y, para el cáncer de próstata, más preferentemente de 18 o más. El límite
15 superior del número de veces de administración no está particularmente limitado, y la administración es posible siempre que el paciente desee la administración, sin embargo, la administración se puede llevar a cabo hasta 79 veces ya que la administración se llevó a cabo hasta 54 veces en los pacientes de cáncer de próstata y hasta 79 veces en pacientes de glioblastoma en este ensayo.
20 Además, se demostró que el valor de anticuerpos alcanzaba una meseta sustancialmente tras 12 veces de administración (Figura 3). Por lo tanto, con respecto a la frecuencia que confirmaba respuestas inmunológicas contra los péptidos administrados y la re-selección de péptidos, también se demostraba que se podían seleccionar los péptidos óptimos para cada paciente examinando un anticuerpo para cada péptido cada 6 veces de administración, preferentemente 6 a 12 meses de administración.
25 (Análisis de correlación entre anticuerpos y CTL)
Debido a que la actividad de CTL y reactividad de anticuerpos presentaban un aumento dependiendo de la dosis y el número de veces de administración de los péptidos, se analizó si había una correlación o no entre el aumento de
30 actividad de CTL y el aumento de actividad de anticuerpos. Se llevó a cabo el análisis en pacientes de HRPC en los que el número de veces de administración era el mayor.
Para la activación de los CTL, se calcularon los valores que se obtenían restando un valor de IFN-γ antes de la administración del péptido de los valores de IFN-γ obtenidos a partir de las PBMC en los puntos de recolección de
35 sangre respectivos, y se calculó el valor medio (valor Δ) de los valores resultantes para cada paciente. Por otra parte, para los anticuerpos, debido a que el valor de la FIU al inicio de la administración era extremadamente pequeña en comparación con la de después de la administración, los valores medios de la FIU se analizaron entre los valores medios de los valores Δ y la FIU obtenida de cada paciente. Los coeficientes de correlación resultantes se muestran en la Tabla 11.
40 [Tabla 11]
- Todos los grupos
- 1 mg 3 mg 5 mg 3 mg y 5 mg
- r
- 0,65 -0,40 0,96 0,61 0,69
- n
- 15 6 6 3 9
- p
- 0,01 0,43 0,00 0,58 0,04
Se obtuvo una correlación significativa en el grupo de administración de 3 mg, el grupo en el que el grupo de administración de 3 mg se combinaba con el grupo de administración de 5 mg (el grupo de administración de 3 mg o 45 más), y todos los grupos, en los que se observaba que los CTL estaban significativamente aumentados.
Los resultados de la Tablas 7 a 11 indicaban que en el grupo de administración de 3 mg o más en el que se obtenía una respuesta significativa de CTL, (1) se encontraba una reactividad de anticuerpos significativamente aumentada
15
(Análisis del péptido administrado)
En 15 pacientes de HRPC (402 veces de administración en total) y 12 pacientes de glioblastoma (198 veces de administración en total), se calcularon la frecuencia de uso de cada péptido, el número de pacientes que recibieron la administración, cada valor medio de las mediciones de un anticuerpo (FIU) y los valores de IFN-γ para los CTL tras la administración de péptidos, y el número medio de veces de administración. Los resultados se muestran en la Tabla 15.
17
18
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-
imagen1
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