ES2607497T3

ES2607497T3 - Composición de risperidona de microesferas de liberación controlada

Info

Publication number: ES2607497T3
Application number: ES12777430.5T
Authority: ES
Inventors: Kaoxiang Sun; Rongcai Liang; Qilin Wang; Wenyan Wang; Wanhui Liu; Youxin Li
Original assignee: Shandong Luye Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shandong Luye Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-04-25
Filing date: 2012-04-10
Publication date: 2017-03-31
Anticipated expiration: 2032-04-10
Also published as: US10406161B2; EP3199146B1; AU2012248038A1; JP6072121B2; CN104127385A; EP3566696B1; BR112013027235A2; PL3199146T3; KR101539313B1; WO2012146052A1; HUE066287T2; PL3566696T3; EP3199146A1; HUE046004T2; HK1185560A1; PT3199146T; RU2586306C2; US20160331752A1; CN103338752B; EP2701687A4

Abstract

Composición farmacéutica, que comprende: un componente activo seleccionado de entre risperidona o una sal de la misma, 9-hidroxi risperidona o una sal de la misma, y una mezcla polimérica que consiste en un primer ácido poli(láctico-co-glicólico) sin agente de terminación de cadena y un segundo ácido poli(láctico-co-glicólico) sin agente de terminación de cadena, en donde la relación en peso del primer ácido poli(láctico-co-glicólico) sin agente de terminación de cadena y el segundo ácido poli(láctico-co-glicólico) sin agente de terminación de cadena es de (50-95):(5-50); el primer ácido poli(láctico-co-glicólico) sin agente de terminación de cadena presenta una viscosidad intrínseca de 0,4-0,9 dl/g, un peso molecular promedio en peso de 50.000-145.000, una relación molar del láctido con respecto al glicólido de 65:35 a 90:10; el segundo ácido poli(láctico-co-glicólico) sin agente de terminación de cadena presenta una viscosidad intrínseca de 0,1-0,35 dl/g, un peso molecular promedio en peso de 4.000-45.000, una relación molar del láctido con respecto al glicólido de 50:50 a 75:25; un contenido en peso del ingrediente activo en la composición farmacéutica se encuentra dentro de un rango de un 10% a un 60%; un contenido en peso de la mezcla polimérica en la composición farmacéutica se encuentra dentro de un rango del 40% al 90%; y la composición farmacéutica está presente en forma de microesferas.

Description

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DESCRIPCION

Composicion de risperidona de microesferas de liberacion controlada Area

La presente invencion pertenece al area de preparaciones farmaceuticas, y mas particularmente hace referencia a una composicion de risperidona de microesferas de liberacion controlada y de accion prolongada, a un metodo para la preparacion de la misma y al uso de la misma.

Antecedentes

La esquizofrenia es un grave trastorno mental incapacitante. Con el desarrollo de una intensa competitividad social, el rapido ritmo de vida y los cambios en la estructura familiar, las personas enfrentan mayor presion que antes, y consecuentemente los problemas de salud mental se vuelven mas y mas frecuentes. La esquizofrenia es la enfermedad mas comun entre los trastornos mentales. De acuerdo a las estadfsticas, la frecuencia de la esquizofrenia en China es de un 6,55%o, existen mas de 7,8 millones de esquizofrenicos, y la tasa global de enfermedad asciende a tanto como un 1,5%.

Los farmacos antipsicoticos, tambien denominados neurolepticos, pueden controlar los sfntomas mentales de la esquizofrenia de forma efectiva. Los farmacos antipsicoticos utilizados comunmente, que aparecieron por primera vez en los anos 50, tales como por ejemplo la clorpromazina o haloperidol, tienen un efecto farmacologico principal de bloquear el receptor D2 de la dopamina y son eficaces en el tratamiento de los sfntomas positivos de la psicosis, pero pueden causar trastornos motores extrapiramidales, y no resultan validos para los sfntomas negativos y para el dano de la funcion cognitiva, estando acompanados de muchas reacciones adversas, tambien presentan una mayor toxicidad sobre el sistema cardiovascular y el hfgado con mayores dosis de administracion, y efectos secundarios significativos. Para superar estas deficiencias, desde los anos 80, aparecieron nuevos farmacos antipsicoticos, cuyo efecto farmacologico principal es bloquear los receptores 5-HT2A y D2. Las ventajas de los nuevos farmacos antipsicoticos no se encuentran solamente a la hora de tratar la exacerbacion aguda de los pacientes psiquiatricos, sino tambien en el tratamiento de los sfntomas extrapiramidales y la disquinesia tardfa, que presentan pocos efectos secundarios sin el uso de agentes anticolinergicos; la tolerancia y el cumplimiento del tratamiento son buenos; los efectos terapeuticos a la hora de mejorar los sfntomas positivos y negativos y la funcion cognitiva son solidos, las reacciones adversas del sistema extrapiramidal (EPS) pueden ser menores o pueden no generarse, y las reacciones adversas endocrinas pueden no ser generadas por el aumento de los niveles de prolactina.

La risperidona como farmaco representativo de los nuevos farmacos antipsicoticos, fue desarrollada por Janssen Pharmaceutica en Belgica en 1984, bajo el nombre qufmico de 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidil]etil]- 6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona, presenta un buen efecto terapeutico sobre los sfntomas positivos y negativos de la esquizofrenia, y la tasa de incidencia de reacciones adversas extrapiramidales es baja. Un metabolito de la risperidona, es decir, 9-hidroxi risperidona (paliperidona) tiene efectos farmacologicos similares a los de la risperidona. La risperidona y la 9-hidroxi risperidona juntas constituyen los ingredientes activos de farmacos antipsicoticos.

Las formas de dosificacion clfnicas de la risperidona comunmente utilizadas comprenden comprimidos, soluciones orales, capsulas, y comprimidos bucodispersables, etc. Para las formas de dosificacion comunes de risperidona, los farmacos habitualmente han de tomarse cada dfa, lo que resulta diffcil para alrededor de un 75% de los pacientes psiquiatricos. Este es ademas un factor muy importante que contribuye con el deterioro durante el tratamiento.

Para resolver dichos problemas, los investigadores han desarrollado activamente preparaciones de liberacion controlada y accion prolongada de risperidona. Por ejemplo, la patente CN 1137756, cuyo contenido total se incorpora en la presente patente a modo de referencia, revela una composicion de risperidona de microesferas de liberacion controlada, preparada utilizando material de una matriz polimerica con un peso molecular de 100.000 a 300.000. El farmaco antipsicotico de accion prolongada Risperidal Consta (Nombre chino: HENGDE), que se desarrollo en base a la tecnologfa en CN1137756, aparecio en el mercado en agosto de 2002. El producto se prepara encapsulando risperidona en un copolfmero lactico-glicolico (PLGA) con un peso molecular de 150.000, suspendido en una solucion, y administrado mediante inyeccion intramuscular una vez cada 2 semanas, evitando de ese modo la concentracion pico-valle de la administracion diaria, de manera efectiva. Sin embargo, unicamente una pequena cantidad del farmaco en la preparacion se libera el primer dfa, seguido de un periodo de latencia de liberacion del farmaco despues de 3 semanas, y con la degradacion de la estructura de la microesfera, la mayorfa de los farmacos se liberan de la 4a a la 6a semana [Chen Qinghua, Chen Gang, et al, pharmacokinetic characteristics and clinical application of risperidone long-acting injection, Chinese Pharmacy, 2006, 15 (15):1235-1238]. Por lo tanto, mientras que el farmaco se administra a los pacientes mediante inyeccion en las primeras 3 semanas, los pacientes tambien necesitan poder contar con los comprimidos de risperidona oral para lograr efectos terapeuticos, y

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posteriormente el uso clfnico no es conveniente y el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente es deficiente.

Chen Guoguang et al describen una composicion de microesferas de risperidona preparada utilizando PLGA (50:50, peso molecular de 30.000) con una tasa de carga del farmaco del 18%, por la cual puede mantenerse una concentracion estable del farmaco en sangre in vivo durante 5- 20 dfas [Chen Guoguang, Tang Jun, et al, study on risperidone biodegradable microspheres, Journal of China Pharmaceutical University, 2006, 37 (6):512-515]. Sin embargo, la tasa de carga del farmaco de esta composicion de microesferas es baja, y tambien se acompana de una liberacion repentina cuando la tasa de carga del farmaco es baja.

La memoria CN101653422, cuyo contenido completo se incorpora en la presente patente a modo de referencia, revela una composicion de microesferas de risperidona que puede producir una liberacion controlada durante mas de 4 semanas, y donde el periodo de latencia de liberacion del farmaco se elimino mejorando la tasa de carga del farmaco (por encima del 45%), lo que basicamente soluciona los problemas de liberacion repentina. Sin embargo, la solicitud de patente CN101653422 tan solo verifica que el nivel de laboratorio (escala 5 L) puede lograr el objeto deseado. Se ha observado por parte del solicitante de la presente invencion que los cristales del farmaco se precipitaron durante la produccion en escala de las microesferas de risperidona proporcionadas en la CN101653422, la estabilidad de la preparacion resulto deficiente, y el comportamiento de la liberacion in vivo de las microesferas cambia sustancialmente despues de un almacenaje de larga duracion.

Zheng-Xing Su et al revela micropartfculas de risperidona de liberacion controlada que consiste en una mezcla de tres polfmeros de PLGA diferentes: dos con agentes de terminacion de cadena y uno sin ellos. [Zheng-Xing Su, Biodegradable poly (D,L-lactide-co-glycolide)(PLGA) microspheres for sustained release of risperidone: Zero-order release formulation, Pharmaceutical Development and Technology, 2011, 16(4), 377-384.]

Tal como se conoce bien, la produccion industrializada a gran escala ha sido siempre el cuello de botella de la industrializacion de la preparacion de microesferas, y por lo tanto existe una necesidad urgente para proporcionar una formulacion de microesferas de risperidona que sea estable en cuanto a la calidad y adecuada para la produccion industrializada a gran escala.

Resumen

La presente revelacion proporciona una composicion farmaceutica de microesferas segun se reivindica en la reivindicacion 1. El contenido en peso del ingrediente activo en la composicion farmaceutica se encuentra dentro de un rango de entre un 10% a un 60%, preferiblemente del 35% al 55%, mas preferiblemente del 40% al 50%; y un contenido en peso del acido poli(lactico-co-glicolico) sin agentes de terminacion de cadena en la composicion farmaceutica se encuentra en un rango entre un 40% a un 90%, preferiblemente de un 45% a un 65%, mas preferiblemente de un 50% a un 60%.

Las microesferas tal como se revelan en la presente patente son: pequenas partfculas esfericas, o de tipo esferico, que consisten en un farmaco disuelto y (o) dispersado de manera homogenea por todo el material polimerico, con un tamano de partfcula que se encuentra en un rango entre 1-500pm, y generalmente preparadas como suspensiones para su inyeccion.

Un copolfmero lactido-glicolido tambien se conoce como acido poli(lactico-co-glicolico), abreviado PLGA. Tal como se utiliza en la presente patente, el termino “acido poli(lactico-co-glicolico) sin agente de terminacion de cadena” hace referencia a un acido poli(lactico-co-glicolico) con un grupo terminal carboxilo, abreviado a continuacion como PLGA.

Los dos copolfmeros, es decir, los dos PLGAs, son PLGA sin agente de terminacion de cadena con una elevada viscosidad intrfnseca de 0,4-0,9 dl/g, preferiblemente, 0,45-0,8 dl/g, mas preferiblemente, 0,45-0,55 dl/g, y un PLGA sin agente de terminacion de cadena con una baja viscosidad intrfnseca de 0,1-0,35 dl/g, preferiblemente, 0,1-0,3 dl/g, mas preferiblemente, 0,2-0,3 dl/g. La relacion de peso del PLGA sin agente de terminacion de cadena con elevada viscosidad intrfnseca, con respecto al PLGA sin agente de terminacion de cadena con viscosidad intrfnseca baja es de (50-95):(5-50), preferiblemente, (70-90):(10-30), mas preferiblemente, 80:20. Una relacion molar del lactido con respecto al glicolido en el PLGA sin agente de terminacion de cadena con elevada viscosidad intrfnseca, se encuentra en un rango de 65:35 a 90:10, preferiblemente, 75:25; y una relacion molar de lactido con respecto al glicolido en el PLGA sin agente de terminacion de cadena con viscosidad intrfnseca baja, se encuentra en un rango de 50:50 a 75:25, preferiblemente, 50:50.

La viscosidad intrfnseca del PLGA se determina preparando una solucion a aproximadamente el 0,5% (p/v) de PLGA en cloroformo, y determinando la viscosidad intrfnseca del PLGA a 30°C, utilizando un viscosfmetro capilar de vidrio Cannon-Fenske.

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Los dos PLGA pueden ser tambien un PLGA de alto peso molecular, con un peso molecular de 50.000-145.000, preferiblemente, 55.000-110.000, mas preferiblemente, 55.000-85.000, y un PLGA de bajo peso molecular con un peso molecular de 4.000 a 45.000, preferiblemente, 4.000-35.000, mas preferiblemente, 15.000-35.000. Una relacion en peso del PLGA de alto peso molecular con respecto al PLGA de bajo peso molecular es (50-95):(5-50), preferiblemente, (70-90):(10-30), mas preferiblemente, 80:20. Una relacion molar de lactido con respecto al glicolido en el PLGA de alto peso molecular se encuentra dentro de un rango de 65:35 a 90:10, preferiblemente, 75:25; y una relacion molar de lactido con respecto al glicolido en el PLGA de bajo peso molecular se encuentra dentro de un rango de 50:50 a 75:25, preferiblemente, 50:50. Tal como se utiliza en la presente patente, el termino “peso molecular” hace referencia a “peso molecular promedio en peso”, abreviado como “peso molecular”.

Para una descripcion conveniente, de aquf en adelante, la relacion molar de lactido con respecto al glicolido en el PLGA y la viscosidad intrfnseca del PLGA se expresan entre parentesis despues del termino PLGA. Por ejemplo, “PLGA (75/25, 0,5A)" hace referencia a un copolfmero lactido-glicolido con una viscosidad intrfnseca de 0,5 dl/g y un grupo terminal carboxilo, en el que una relacion molar del lactido con respecto al glicolido es de 75:25.

Particularmente, la relacion en peso preferida del PLGA sin agente de terminacion de cadena (75/25, 0.5A) de elevada viscosidad intrfnseca, con respecto al PLGA sin agente de terminacion de cadena (50/50, 0.25A) de baja viscosidad intrfnseca, en la presente invencion es de 80:20.

Especfficamente, en la composicion de microesferas de la presente invencion, el contenido en peso preferido de risperidona es del 45% y el contenido en peso de PLGA sin agente de terminacion de cadena es del 55%, la relacion en peso de los dos PLGA es de 80:20, el peso molecular de los dos PLGA es de 55.000~85.000 y 15.000-35.000, la viscosidad intrfnseca de los dos PLGA es de 0,45~0,55 dL/g y 0,2~0,3dL/g, y la relacion molar de lactido con respecto al glicolido en los dos PLGA es de 75:25 y 50:50, respectivamente.

Tal como se utiliza en la presente patente, una tasa de carga de farmaco hace referencia a una tasa de carga del farmaco practica, que se calcula mediante la formula: tasa de carga del farmaco = [cantidad de farmaco en microesferas / (cantidad de farmaco en microesferas + cantidad de polfmero en microesferas)] X 100%.

La risperidona o la 9-hidroxi risperidona en las microesferas de liberacion controlada de la presente invencion puede estar presenta en forma de una sal. Un acido que forma una sal con risperidona o la 9-hidroxi risperidona comprende un acido inorganico, por ejemplo, un acido halogenado (por ejemplo, acido clorhfdrico o acido bromhfdrico), acido nftrico, acido sulfurico o acido fosforico; o un acido organico, por ejemplo, acido acetico, acido propionico, acido hidroxiacetico, acido 2-hidroxi propionico, acido pamoico, acido 2-oxo propionico, acido oxalico, acido malonico, acido succfnico, acido 2-butenedioico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido bencenosulfonico o acido toluenosulfonico.

Las microesferas de liberacion controlada de la presente invencion pueden prepararse mediante un metodo convencional, por ejemplo, un metodo por emulsion-evaporacion del disolvente, un metodo de secado por pulverizacion o un metodo de extraccion con pulverizacion, etc.

Metodo por emulsion-evaporizacion del disolvente

La risperidona o una sal de la misma, o la 9-hidroxi risperidona o una sal de la misma y el PLGA se disuelven en un disolvente organico adecuado, el disolvente organico se inyecta en una solucion acuosa preparada a partir de un polfmero soluble en agua para emulsionar una dispersion, el disolvente organico se evapora, y el residuo se lava y se filtra para obtener microesferas. El disolvente organico puede seleccionarse de entre hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, cloruro de etilo, diclorometano, o tricloroetano), acetato de etilo, formiato de etilo, eter dietflico, ciclohexano, alcohol bencflico, o una combinacion de los mismos. El polfmero soluble en agua puede seleccionarse de entre al menos un alcohol polivinflico (PVA), carboximetilcelulosa sodica (CMC-Na), pirrolidona de polivinilo (PVP), polimetacrilato de sodio y poliacrilato de sodio, o una combinacion de dos o mas de los mismos. La emulsion mediante dispersion puede ser realizada mediante agitacion mecanica o mediante un mezclador estatico.

Metodo de secado por pulverizacion

La risperidona o una sal de la misma o la 9-hidroxi risperidona o una sal de la misma y PLGA se disuelven en un disolvente organico adecuado y se filtra, y se utiliza un metodo de secado por pulverizacion convencional para preparar microesferas. El disolvente organico puede seleccionarse de entre diclorometano, cloroformo, acetato de etilo, eter dietflico, acetona, alcohol bencflico, acido acetico glacial, o una combinacion de los mismos.

Metodo de extraccion con pulverizacion

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La risperidona o una sal de la misma, o la 9-hidroxi risperidona o una sal de la misma y PLGA se disuelven en un disolvente organico adecuado para formar una solucion, y a continuacion la solucion se pulveriza en un no disolvente organico (es decir, un disolvente organico en el que la risperidona o una sal de la misma, o la 9-hidroxi risperidona o una sal de la misma y PLGA no se disuelven) o agua, y se extrae el disolvente para formar las microesferas. El disolvente organico puede ser seleccionado de entre diclorometano, cloroformo, acetato de etilo, eter dietflico, acetona, alcohol bencflico, acido acetico glacial, o una combinacion de los mismos. El no disolvente organico puede seleccionarse de entre metanol, etanol, propanol, isopropanol, eter de petroleo, alcano, parafina, o una combinacion de los mismos.

La presente revelacion ademas proporciona un uso de las microesferas de risperidona en la preparacion de farmacos antipsicoticos, en los que la psicosis comprende esquizofrenia aguda y esquizofrenia cronica, sfntomas positivos significativos (por ejemplo, alucinaciones, delirios, trastorno mental, hostilidad, o sospecha) y sfntomas negativos significativos (por ejemplo, respuesta lenta, indiferencia emocional, indiferencia social, o hipologfa) de otros estados psicoticos, y sfntomas afectivos (por ejemplo, depresion, sentimiento de culpabilidad, o ansiedad) relacionados con la esquizofrenia, preferiblemente, esquizofrenia, ansiedad, depresion, dolor de cabeza periodico, etc.

En otra realizacion, la presente divulgacion divulga un metodo para el tratamiento de la psicosis mediante la administracion de una formulacion de las microesferas de risperidona descritas en la presente patente. La psicosis comprende esquizofrenia aguda y esquizofrenia cronica, sfntomas positivos significativos (por ejemplo, alucinaciones, delirios, trastorno mental, hostilidad, o sospecha) y sfntomas negativos significativos (por ejemplo, respuesta lenta, indiferencia emocional, indiferencia social, o hipologfa) de otros estados psicoticos, y sfntomas afectivos (por ejemplo, depresion, sentimiento de culpabilidad, o ansiedad) relacionados con la esquizofrenia, preferiblemente, esquizofrenia, ansiedad, depresion, dolor de cabeza periodico, etc.

Las microesferas de acuerdo con una realizacion de la presente invencion pueden estar presentes en forma de un polvo esteril. El polvo esteril puede contener la composicion de microesferas de risperidona y manitol, y puede prepararse mediante lavado de la composicion de liberacion controlada con agua para su inyeccion, transfiriendo la composicion de liberacion controlada a una placa liofilizada, anadiendo manitol y una cantidad apropiada de agua para inyeccion, colocando la placa liofilizada en un liofilizador para su liofilizacion, sometiendo el producto liofilizado a tamizado y mezclado, sub-envasado esteril, y terminacion de cadena para obtener el polvo esteril. Antes de la administracion del farmaco a un paciente, el polvo esteril se suspende en un disolvente estable de la dispersion. El disolvente de la dispersion se selecciona de al menos uno de entre un agente de suspension, un regulador de pH, un agente de ajuste isoosmotico, un tensioactivo, y agua para inyeccion. Si el agente de suspension puede seleccionarse de al menos uno de entre carboximetilcelulosa sodica, alcohol polivinflico, polivinilpirrolidona, alginato de sodio, y glicerol. El agente de ajuste isoosmotico puede seleccionarse de al menos uno de entre cloruro de sodio, glucosa, manitol y glucitol. El tensioactivo es un tensioactivo no ionico, por ejemplo, series de polisorbato (por ejemplo, polisorbato 80 o polisorbato 60), o series de poloxamero (por ejemplo, poloxamero 188).

La composicion de microesferas de liberacion controlada de risperidona de acuerdo a un modo de realizacion de la presente invencion, se administra habitualmente por via parenteral, por ejemplo, por inyeccion intramuscular, inyeccion subcutanea, inyeccion intradermica, inyeccion intraperitoneal y asf sucesivamente. Para un paciente con un peso corporal de 60 kg, una dosis de administracion es de 12,5-150 mg cada vez, en base a la risperidona. Es decir, una cantidad terapeuticamente efectiva de la composicion de microesferas de liberacion controlada de risperidona es de 0,2-2,5 mg de risperidona/kg de peso corporal, preferiblemente 0,4-1,7 mg de risperidona/kg de peso corporal.

La composicion de microesferas de liberacion controlada presenta las siguientes ventajas: 1) proporciona una liberacion inmediata despues de introducirse en el organismo, sin una fase de latencia de liberacion del farmaco, en una carga tanto alta como baja del farmaco, 2) conduce a una produccion en escala (escala por encima de 75 L) y sin que se precipiten cristales del farmaco durante la produccion; 3) es sumamente estable, y por lo tanto el comportamiento de liberacion in vivo no cambiara despues de un almacenamiento de largo periodo.

Breve descripcion de los dibujos

La Fig. 1-1 es una imagen de microscopio electronico de barrido de microesferas de risperidona de la CN101653422, en las que los cristales del farmaco se precipitan.

La Fig. 1-2 es una imagen de microscopio electronico de barrido de las microesferas de risperidona de la realizacion 6, en la que no se precipitan cristales del farmaco, que indica que las microesferas de risperidona de acuerdo con una realizacion de la presente invencion son adecuadas para una produccion industrializada a gran escala.

La Fig. 2 muestra las curvas de tiempo-concentracion del farmaco en sangre (preparado de acuerdo a la CN101653422) para la liberacion in vivo, antes y despues de ser almacenado durante 6 meses, que indica que el

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comportamiento de liberacion del farmaco in vivo de las microesferas de risperidona en CN101653422 despues de ser almacenado durante 6 meses cambia sustancialmente y la calidad de las microesferas divulgadas en CN101653422 no es estable.

La Fig. 3 muestra las curvas de tiempo-concentracion del farmaco en sangre de la liberacion in vivo de las microesferas de risperidona de la realizacion 1, antes y despues de ser almacenado durante 6 meses, que indica que el comportamiento de liberacion del farmaco in vivo de las microesferas de risperidona de la realizacion 1, despues de ser almacenado durante 6 meses, no cambia sustancialmente y la calidad de las microesferas de risperidona, de acuerdo con una realizacion de la presente revelacion, es mucho mas estable.

La Fig. 4 muestra las curvas de tiempo-concentracion del farmaco en sangre de la liberacion in vivo de las microesferas de risperidona de la realizacion 3, antes y despues de ser almacenado durante 6 meses, que indica que el comportamiento de liberacion del farmaco de las microesferas de risperidona de la realizacion 3, despues de ser almacenado durante 6 meses no cambia sustancialmente y la calidad de las microesferas de risperidona de acuerdo con una realizacion de la presente revelacion es mucho mas estable.

La Fig. 5 muestra las curvas de tiempo-concentracion del farmaco en sangre de la liberacion in vivo de las microesferas de risperidona de la realizacion 4, antes y despues de ser almacenado durante 6 meses, que indica que el comportamiento de liberacion del farmaco de las microesferas de risperidona de la realizacion 4, despues de ser almacenado durante 6 meses no cambia sustancialmente y la calidad de las microesferas de risperidona de acuerdo con una realizacion de la presente revelacion es mucho mas estable.

La Fig. 6 muestra las curvas de tiempo-concentracion del farmaco en sangre de la liberacion in vivo de las microesferas de risperidona de la realizacion 6, antes y despues de ser almacenado durante 6 meses, que indica que el comportamiento de liberacion del farmaco de las microesferas de risperidona de la realizacion 6, despues de ser almacenado durante 6 meses, no cambia sustancialmente y la calidad de las microesferas de risperidona de acuerdo con una realizacion de la presente revelacion es mucho mas estable.

La Fig. 7 muestra las curvas de tiempo-concentracion del farmaco en sangre de la liberacion in vivo de las microesferas de risperidona de la realizacion 7, antes y despues de ser almacenado durante 6 meses, que indica que el comportamiento de liberacion del farmaco in vivo de las microesferas de risperidona de la realizacion 7, despues de ser almacenado durante 6 meses no cambia sustancialmente y la calidad de las microesferas de risperidona de acuerdo con una realizacion de la presente revelacion es mucho mas estable.

La Fig. 8 muestra las curvas de tiempo-concentracion del farmaco en sangre de la liberacion in vivo de las microesferas de risperidona de la realizacion 9, antes y despues de ser almacenado durante 6 meses, que indica que el comportamiento de liberacion del farmaco in vivo de las microesferas de risperidona de la realizacion 9, despues de ser almacenado durante 6 meses no cambia sustancialmente y la calidad de las microesferas de risperidona de acuerdo con una realizacion de la presente revelacion es mucho mas estable.

Fig. 9 muestra las curvas de tiempo-concentracion del farmaco en sangre de la liberacion in vivo de las microesferas de risperidona de la realizacion de Ensayo 2, que indica que un farmaco puede aun ser liberado inmediatamente despues de introducirse en el organismo, incluso cuando la tasa de carga del farmaco de las microesferas de risperidona, de acuerdo con una realizacion de la presente revelacion, es tan baja como de aproximadamente un 20%, sin una fase de latencia de liberacion.

Descripcion detallada

Tal como se describe en la presente patente, diversas realizaciones estan dirigidas a composiciones farmaceuticas que comprenden: un componente activo seleccionado de entre risperidona, una sal de la misma 9-hidroxi risperidona y una sal de la misma; y una mezcla polimerica que consiste en un primer acido poli(lactico-co-glicolico) sin agente de terminacion de cadena y un segundo acido poli(lactico-co-glicolico) sin agente de terminacion de cadena, en donde un contenido en peso del componente activo en la composicion farmaceutica se encuentra dentro de un rango de un 10% a un 60%, preferiblemente del 35% al 55%, mas preferiblemente del 40% al 50%; un contenido en peso de la mezcla polimerica en la composicion farmaceutica se encuentra en un rango desde un 40% a un 90%, preferiblemente del 45% al 65%, mas preferiblemente del 50% al 60%; y la composicion farmaceutica esta presente en forma de microesferas.

En la composicion farmaceutica de una realizacion de la presente realizacion, el primer acido poli(lactico-co-glicolico) sin agente de terminacion de cadena presenta una elevada viscosidad intrfnseca de 0,4-0,9 dl/g, preferiblemente 0,45-0,8 dl/g, mas preferiblemente 0,45-0,55 dl/g, y el segundo acido poli(lactico-co-glicolico) sin agente de terminacion de cadena tiene una baja viscosidad intrfnseca de 0,1-0,35 dl/g, preferiblemente 0,1-0,3 dl/g, mas preferiblemente 0,2-0,3 dl/g; y una relacion en peso del primer acido poli(lactico-co-glicolico) sin agente de terminacion de cadena con respecto al segundo acido poli(lactico-co-glicolico) sin agente de terminacion de cadena

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es de (50-95):(5-50), preferiblemente (70-90):(10-30), mas preferiblemente 80:20; y una relacion molar de lactido con respecto al glicolido en el primer acido poli(lactico-co-glicolico) sin agente de terminacion de cadena se encuentra en un rango de 65:35 a 90:10, preferiblemente 75:25; y una relacion molar de lactido con respecto al glicolido en el segundo acido poli(lactico-co-glicolico) sin agente de terminacion de cadena se encuentra en un rango de 50:50 a 75:25, preferiblemente 50:50.

En la composicion farmaceutica de otra realizacion de la presente revelacion, el primer acido poli(lactico-co-glicolico) sin agente de terminacion de cadena presenta un peso molecular promedio en peso de 50.000-145.000, preferiblemente 55.000-110.000, mas preferiblemente 55.000-85.000 y el segundo acido poli(lactico-co-glicolico) sin agente de terminacion de cadena presenta un peso molecular promedio en peso de 4.000 a 45.000, preferiblemente 4.000-35.000, mas preferiblemente 15.000-35.000; y una relacion en peso del primer acido poli(lactico-co-glicolico) sin agente de terminacion de cadena con respecto al segundo acido poli(lactico-co-glicolico) sin agente de terminacion de cadena es de (50-95):(5-50), preferiblemente (70-90):(10-30), mas preferiblemente 80:20; y una relacion molar de lactido con respecto al glicolido en el primer acido poli(lactico-co-glicolico) sin agente de terminacion de cadena se encuentra en un rango de 65:35 a 90:10, preferiblemente 75:25; y una relacion molar de lactido con respecto al glicolido en el segundo acido poli(lactico-co-glicolico) sin agente de terminacion de cadena se encuentra en un rango de 50:50 a 75:25, preferiblemente 50:50.

En la composicion farmaceutica de una realizacion preferida de la presente revelacion, el contenido en peso de risperidona es del 45%, el contenido en peso de la mezcla polimerica es del 55%, la relacion en peso del primer PLGA sin agente de terminacion de cadena con respecto al segundo PLGA sin agente de terminacion de cadena es de 80:20, el peso molecular del primer PLGA sin agente de terminacion de cadena es de 55.000~85.000 y el peso molecular del segundo PLGA sin agente de terminacion de cadena es de 15.000-35.000, la viscosidad intrfnseca del primer PLGA sin agente de terminacion de cadena es de 0,45~0,55 dL/g y la viscosidad intrfnseca del segundo PLGA sin agente de terminacion de cadena es de 0,2~0,3dL/g, y una relacion molar de lactido con respecto al glicolido en el primer PLGA sin agente de terminacion de cadena es de 75:25 y una relacion molar de lactido con respecto al glicolido en el segundo PLGA sin agente de terminacion de cadena es de 50:50.

En la composicion farmaceutica de una realizacion de la presente revelacion, una sal de risperidona o 9-hidroxi risperidona se selecciona de entre una sal de acido organico y una sal de acido inorganico; donde la sal de acido inorganico se selecciona de entre clorhidrato, hidrobromato, nitrato, sulfato y fosfato; y donde la sal de acido organico se selecciona de entre acetato, propianato, hidroxiacetato, 2-hidroxi propionato, pamoato, 2-oxo propionato, oxalato, malonato, succinato, 2-butenodioato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato y toluenosulfonato.

La presente revelacion ademas proporciona un uso de cualquiera de las composiciones farmaceuticas mencionadas anteriormente en la preparacion de antipsicoticos, en donde una psicosis comprende esquizofrenia aguda y esquizofrenia cronica, sfntomas positivos significativos y sfntomas negativos significativos de otros estados psicoticos, y sfntomas afectivos relacionados con la esquizofrenia.

Otra realizacion de la presente revelacion proporciona una formulacion de microesferas de liberacion controlada para su inyeccion, que comprende cualquiera de las composiciones farmaceuticas mencionadas anteriormente; y las microesferas se suspenden en un disolvente de dispersion farmaceuticamente aceptable; el disolvente de dispersion se selecciona de entre un agente de suspension, un regulador de pH, un agente de ajuste isoosmotico, un tensioactivo, agua, y suero salino fisiologico; y en donde el agente de suspension se selecciona de entre carboximetilcelulosa sodica, alcohol polivinflico, polivinilpirrolidona, alginato sodico, y glicerol; y en donde el agente de ajuste isoosmotico se selecciona de entre cloruro sodico, glucosa, manitol, y glucitol; y en donde el tensioactivo es un tensioactivo no ionico y se selecciona de entre series de polisorbato y series de poloxamero.

La presente revelacion se ilustrara adicionalmente mediante las siguientes realizaciones y realizaciones de ensayo, que no limitaran el alcance de la presente invencion en forma alguna.

Realizacion 1

Se pesaron 72 g de PLGA (75/25, 0,52A) con un peso molecular de 74.000, 18 g de PLGA (50/50, 0,25A) con un peso molecular de 25.000 y 110 g de risperidona y se disolvieron en 1000 ml de diclorometano con agitacion para preparar una solucion transparente. La solucion transparente se anadio a un hervidor para la preparacion de microesferas que contenfa 100 L de una solucion de PVA (al 0,5%) enfriada a 6°C mediante una bomba peristaltica. Un agitador y un homogeneizador se iniciaron, y a continuacion la solucion transparente se emulsiono de forma homogenea a 380 rpm durante 1 min. A continuacion, la velocidad de rotacion del homogeneizador se redujo, y un disolvente organico se evaporo durante 3-5 h. El residuo se filtro con un tamiz, se lavo con agua desionizada, y se liofilizo para obtener microesferas en polvo. No se precipitaron cristales. Las microesferas presentaron una tasa de carga del farmaco del 45,9% y una eficacia de encapsulacion del 83,5%.

Realizacion 2

67,5 g de PLGA (75/25, 0,42A) con un peso molecular de 55.000, 7,5 g de PLGA (50/50, 0,25A) con un peso

molecular de 25.000 y 75 g de risperidona se pesaron y se disolvieron en 750 ml de diclorometano con agitacion

para preparar una solucion transparente. La solucion transparente se anadio a un hervidor para la preparacion de 5 microesferas que contenfa una solucion de 75 L de PVA (al 0,5%) enfriada a 6°C mediante una bomba peristaltica. Un agitador y un homogeneizador se iniciaron, y a continuacion la solucion transparente se emulsiono de forma homogenea a 380 rpm durante 1 min. A continuacion, la velocidad de rotacion del homogeneizador se redujo, y un disolvente organico se evaporo durante 3-5 h. El residuo se filtro con un tamiz, se lavo con agua desionizada, y se liofilizo para obtener microesferas en polvo. No se precipitaron cristales. Las microesferas presentaron una tasa de 10 carga del farmaco del 40,2% y una eficacia de encapsulacion del 80,4%.

Realizacion 3

56 g de PLGA (75/25, 0,90A) con un peso molecular de 125.000, 24 g de PLGA (50/50, 0,25A) con un peso

molecular de 25.000 y 120 g de risperidona se pesaron y se disolvieron en 1000 ml de diclorometano con agitacion

para preparar una solucion transparente. La solucion transparente se anadio a un hervidor para la preparacion de 15 microesferas que contenfa una solucion de 100 L de PVA (al 0,5%) enfriada a 6°C mediante una bomba peristaltica. Un agitador y un homogeneizador se iniciaron, y a continuacion la solucion transparente se emulsiono de forma homogenea a 380 rpm durante 1 min. A continuacion, la velocidad de rotacion del homogeneizador se redujo, y un disolvente organico se evaporo durante 3-5 h. El residuo se filtro con un tamiz, se lavo con agua desionizada, y se liofilizo para obtener microesferas en polvo. No se precipitaron cristales. Las microesferas presentaron una tasa de 20 carga del farmaco del 51,5% y una eficacia de encapsulacion del 85,8%.

Realizacion 4

Se pesaron 64,125 g de PLGA (75/25, 0,52A) con un peso molecular de 74.000, 3,375 g de PLGA (50/50, 0,10A) con un peso molecular de 4.200 y 82,5 g de risperidona y se disolvieron en 750 ml de diclorometano con agitacion para preparar una solucion transparente. La solucion transparente se anadio a un hervidor para la preparacion de 25 microesferas que contenfa 75 L de una solucion de PVA (al 0,5%) enfriada a 6°C, mediante una bomba peristaltica. Un agitador y un homogeneizador se iniciaron, y a continuacion la solucion transparente se emulsiono de forma homogenea a 380 rpm durante 1 min. A continuacion, la velocidad de rotacion del homogeneizador se redujo, y un disolvente organico se evaporo durante 3-5 h. El residuo se filtro con un tamiz, se lavo con agua desionizada, y se liofilizo para obtener microesferas en polvo. No se precipitaron cristales. Las microesferas presentaron una tasa de 30 carga del farmaco del 45,5% y una eficacia de encapsulacion del 82,7%.

Realizacion 5

Se pesaron 63 g de PLGA (75/25, 0,52A) con un peso molecular de 74.000, 27 g de PLGA (50/50, 0,35A) con un peso molecular de 40.000 y 60 g de risperidona y se disolvieron en 750 ml de diclorometano con agitacion para preparar una solucion transparente. La solucion transparente se anadio a un hervidor para la preparacion de 35 microesferas que contenfa 75 L de una solucion de PVA (al 0,5%) enfriada a 6°C, mediante una bomba peristaltica. Un agitador y un homogeneizador se iniciaron, y a continuacion la solucion transparente se emulsiono de forma homogenea a 380 rpm durante 1 min. A continuacion, la velocidad de rotacion del homogeneizador se redujo, y un disolvente organico se evaporo durante 3-5 h. El residuo se filtro con un tamiz, se lavo con agua desionizada, y se liofilizo para obtener microesferas en polvo. No se precipitaron cristales. Las microesferas presentaron una tasa de 40 carga del farmaco del 33,1% y una eficacia de encapsulacion del 82,8%.

Realizacion 6

42 g de PLGA (65/35, 0,55A) con un peso molecular de 85.000, 10,5 g de PLGA (50/50, 0,25A) con un peso molecular de 25.000 y 97,5 g de risperidona se pesaron y se disolvieron en 750 ml de diclorometano con agitacion para preparar una solucion transparente. La solucion transparente se anadio a un hervidor para la preparacion de 45 microesferas que contenfa una solucion de 75 L de PVA (al 0,5%) enfriada a 6°C, mediante una bomba peristaltica. Un agitador y un homogeneizador se iniciaron, y a continuacion la solucion transparente se emulsiono de forma homogenea a 380 rpm durante 1 min. A continuacion, la velocidad de rotacion del homogeneizador se redujo, y un disolvente organico se evaporo durante 3-5 h. El residuo se filtro con un tamiz, se lavo con agua desionizada, y se liofilizo para obtener microesferas en polvo. No se precipitaron cristales. Las microesferas presentaron una tasa de 50 carga del farmaco del 55,0% y una eficacia de encapsulacion del 84,6%.

Realizacion 7

57,75 g de PLGA (90/10, 0,45A) con un peso molecular de 67.000, 24,75 g de PLGA (50/50, 0,25A) con un peso molecular de 25.000 y 67,5 g de risperidona se pesaron y se disolvieron en 750 ml de diclorometano con agitacion

para preparar una solucion transparente. La solucion transparente se anadio a un hervidor para la preparacion de microesferas que contenfa una solucion de 75 L de PVA (al 0,5%) enfriada a 6°C mediante una bomba peristaltica. Un agitador y un homogeneizador se iniciaron, y a continuacion la solucion transparente se emulsiono de forma homogenea a 380 rpm durante 1 min. A continuacion, la velocidad de rotacion del homogeneizador se redujo, y un 5 disolvente organico se evaporo durante 3-5 h. El residuo se filtro con un tamiz, se lavo con agua desionizada, y se liofilizo para obtener microesferas en polvo. No se precipitaron cristales. Las microesferas presentaron una tasa de carga del farmaco del 35,8% y una eficacia de encapsulacion del 79,6%.

Realizacion 8

68,25 g de PLGA (85/15, 0,71A) con un peso molecular de 110.000, 36,75 g de PLGA (50/50, 0,25A) con un peso 10 molecular de 25.000 y 45 g de risperidona se pesaron y se disolvieron en 750 ml de diclorometano con agitacion para preparar una solucion transparente. La solucion transparente se anadio a un hervidor para la preparacion de microesferas que contenfa una solucion de 75 L de PVA (al 0,5%) enfriada a 6°C mediante una bomba peristaltica. Un agitador y un homogeneizador se iniciaron, y a continuacion la solucion transparente se emulsiono de forma homogenea a 380 rpm durante 1 min. A continuacion, la velocidad de rotacion del homogeneizador se redujo, y un 15 disolvente organico se evaporo durante 3-5 h. El residuo se filtro con un tamiz, se lavo con agua desionizada, y se liofilizo para obtener microesferas en polvo. No se precipitaron cristales. Las microesferas presentaron una tasa de carga del farmaco del 23,9% y una eficacia de encapsulacion del 79,7%.

Realizacion 9

54 g de PLGA (75/25, 0,52A) con un peso molecular de 74.000, 13,5 g de PLGA (75/25, 0,20A) con un peso 20 molecular de 25.000 y 82,5 g de risperidona se pesaron y se disolvieron en 750 ml de diclorometano con agitacion para preparar una solucion transparente. La solucion transparente se anadio a un hervidor para la preparacion de microesferas que contenfa una solucion de 75 L de PVA (al 0,5%) enfriada a 6°C mediante una bomba peristaltica. Un agitador y un homogeneizador se iniciaron, y a continuacion la solucion transparente se emulsiono de forma homogenea a 380 rpm durante 1 min. A continuacion, la velocidad de rotacion del homogeneizador se redujo, y un 25 disolvente organico se evaporo durante 3-5 h. El residuo se filtro con un tamiz, se lavo con agua desionizada, y se liofilizo para obtener microesferas en polvo. No se precipitaron cristales. Las microesferas presentaron una tasa de carga del farmaco del 45,3% y una eficacia de encapsulacion del 82,4%.

Realizacion 10

60 g de PLGA (85/15, 0,71A) con un peso molecular de 110.000, 60 g de PLGA (50/50, 0,25A) con un peso 30 molecular de 25.000 y 30 g de risperidona se pesaron y se disolvieron en 750 ml de diclorometano con agitacion para preparar una solucion transparente. La solucion transparente se anadio a un hervidor para la preparacion de microesferas que contenfa una solucion de 75 L de PVA (al 0,5%) enfriada a 6°C mediante una bomba peristaltica. Un agitador y un homogeneizador se iniciaron, y a continuacion la solucion transparente se emulsiono de forma homogenea a 380 rpm durante 1 min. A continuacion, la velocidad de rotacion del homogeneizador se redujo, y un 35 disolvente organico se evaporo durante 3-5 h. El residuo se filtro con un tamiz, se lavo con agua desionizada, y se liofilizo para obtener microesferas en polvo. No se precipitaron cristales. Las microesferas presentaron una tasa de carga del farmaco del 13,9% y una eficacia de encapsulacion del 69,5%.

Realizacion 11

48 g de PLGA (75/25, 0,61A) con un peso molecular de 92.000, 12 g de PLGA (65/35, 0,12A) con un peso molecular 40 de 5.000 y 140 g de risperidona se pesaron y se disolvieron en 1000 ml de diclorometano con agitacion para preparar una solucion transparente. La solucion transparente se anadio a un hervidor para la preparacion de microesferas que contenfa una solucion de 100 L de PVA (al 0,5%) enfriada a 6°C mediante una bomba peristaltica. Un agitador y un homogeneizador se iniciaron, y a continuacion la solucion transparente se emulsiono de forma homogenea a 380 rpm durante 1 min. A continuacion, la velocidad de rotacion del homogeneizador se redujo, y un 45 disolvente organico se evaporo durante 3-5 h. El residuo se filtro con un tamiz, se lavo con agua desionizada, y se liofilizo para obtener microesferas en polvo. No se precipitaron cristales. Las microesferas presentaron una tasa de carga del farmaco del 60,6% y una eficacia de encapsulacion del 84,3%.

Realizacion 12

54 g de PLGA (75/25, 0,52A) con un peso molecular de 74.000, 13,5 g de PLGA (50/50, 0,25A) con un peso 50 molecular de 25.000 y 85,65 g de 9-hidroxi risperidona se pesaron y se disolvieron en 750 ml de diclorometano con agitacion para preparar una solucion transparente. La solucion transparente se anadio a un hervidor para la preparacion de microesferas que contenfa una solucion de 75 L de pVa (al 0,5%) enfriada a 6°C mediante una bomba peristaltica. Un agitador y un homogeneizador se iniciaron, y a continuacion la solucion transparente se emulsiono de forma homogenea a 380 rpm durante 1 min. A continuacion, la velocidad de rotacion del

homogeneizador se redujo, y un disolvente organico se evaporo durante 3-5 h. El residuo se filtro con un tamiz, se lavo con agua desionizada, y se liofilizo para obtener microesferas en polvo. No se precipitaron cristales. Las microesferas presentaron una tasa de carga del farmaco del 45,9% y una eficacia de encapsulacion del 83,5%.

Realizacion 13

5 64,8 g de PLGA (75/25, 0,52A) con un peso molecular de 74.000, 16,2 g de PLGA (50/50, 0,25A) con un peso

molecular de 25.000 y 192,6 g de risperidona acido pamoico se pesaron y se disolvieron en 750 ml de diclorometano con agitacion para preparar una solucion transparente. La solucion transparente se anadio a un hervidor para la preparacion de microesferas que contenfa una solucion de 75 L de PVA (al 0,5%) enfriada a 6°C mediante una bomba peristaltica. Un agitador y un homogeneizador se iniciaron, y a continuacion la solucion transparente se 10 emulsiono de forma homogenea a 380 rpm durante 1 min. A continuacion, la velocidad de rotacion del homogeneizador se redujo, y un disolvente organico se evaporo durante 3-5 h. El residuo se filtro con un tamiz, se lavo con agua desionizada, y se liofilizo para obtener microesferas en polvo. No se precipitaron cristales. Las microesferas presentaron una tasa de carga del farmaco del 45,9% y una eficacia de encapsulacion del 83,5%.

Realizacion 14

15 Las microesferas obtenidas en la realizacion 1 se lavaron con agua para inyeccion y se transfirieron a una placa liofilizada. Se anadieron 4 g de manitol y una cantidad de agua apropiada, y la placa liofilizada se coloco en un liofilizador para su liofilizacion. El producto liofilizado se sometio a un tamizado y mezclado, sub-envasado esteril, y terminacion de cadena para obtener microesferas de liberacion controlada de risperidona para inyeccion.

Ensayo comparativo 1: Produccion en escala de las microesferas de risperidona reveladas en CN101653422 (75L)

20 1) Materiales del Ensayo

Risperidona, PLGA (75/25, 0,52A) con un peso molecular de 74.000 2) Metodo y Resultados:

60 g de PLGA (75/25, 0,52A) con un peso molecular de 74.000, 90 g de risperidona se pesaron y se disolvieron en 750 ml de diclorometano con agitacion para preparar una solucion transparente. La solucion transparente se anadio 25 a un hervidor para la preparacion de microesferas que contenfa una solucion de 75 L de PVA (al 0,5%) enfriada a 6°C mediante una bomba peristaltica. Un agitador y un homogeneizador se iniciaron, y a continuacion la solucion transparente se emulsiono de forma homogenea a 380 rpm durante 1 min. A continuacion, la velocidad de rotacion del homogeneizador se redujo, y un disolvente organico se evaporo durante 3-5 h. El residuo se filtro con un tamiz, se lavo con agua desionizada, y se liofilizo para obtener microesferas en polvo. Despues de que se observaran al 30 microscopio, se descubrieron cristales del farmaco, tal como se muestra en la Fig. 1-1.

En contraste, las microesferas obtenidas en las realizaciones 1-10 de acuerdo con la presente revelacion, cuando se observaron al microscopio, mostraron que no se precipitaron cristales del farmaco. La Fig. 1-2 es una imagen de microscopio electronico de barrido de las microesferas de risperidona de la realizacion 6.

Los resultados indican que las microesferas de risperidona de acuerdo con una realizacion de la presente revelacion 35 son mas adecuadas para una produccion industrializada a gran escala.

Ensayo comparativo 2: Ensayo de estabilidad de una realizacion de la presente revelacion en comparacion con la CN101653422

1) Materiales del ensayo

Farmacos de ensayo:

40 Presente revelacion: las microesferas de risperidona obtenidas en las realizaciones 1, 3, 4, 6, 7, 9 fueron almacenadas durante 0 meses y 6 meses respectivamente.

CN101653422: las microesferas de risperidona obtenidas en la realizacion 3 en la CN101653422 se almacenaron durante 0 meses y 6 meses. Se pesaron 4,0 g de PLGA (75/25, 0,52A) con un peso molecular de 74.000 y 6,0 g de risperidona y se disolvieron en 50 ml de diclorometano con agitacion para preparar una solucion transparente. La 45 solucion transparente se anadio a un hervidor para la preparacion de microesferas que contenfa una solucion de 5000 ml de PVA (0,5%) enfriada a 6°C con agitacion de alta velocidad mediante una bomba peristaltica, y una dispersion emulsionada a 1000 rpm durante 1 min. A continuacion, la velocidad de rotacion se ajusto a 300 rpm, la

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velocidad de rotacion de una paleta de agitacion fue de 150 rpm, y cualquier disolvente se elimino mediante evaporacion durante 6 h. El residuo se filtro con un tamiz, se lavo con agua desionizada 5 veces, y se liofilizo para obtener microesferas en polvo. Las microesferas presentaron una tasa de carga de farmacos del 50,7% y una eficacia de encapsulacion del 84,5%.

Animales de ensayo: 56 perros Beagle sanos, 4 perros en cada grupo, 28-hembras -28-machos, con un peso corporal de 9,5-10,5 kg.

Instrumentos de ensayo: un espectrometro de masas en tandem de triple cuadrupolo API 4000 equipado con una fuente de ionizacion de pulverizacion ionica y un software de procesamiento de datos Analyst 1.4, U.S., Applied Biosystem company; cromatografo de cromatograffa lfquida de alta eficacia Agilent 1100.

2) Metodo y resultados

Los animales de ensayo se dividieron aleatoriamente en 2 grupos (grupo de 0 meses y grupo de 6 meses), con 4

perros en cada grupo, se administro una dosis de 1,5 mg/kg (en base a la risperidona) mediante inyeccion

intramuscular en cada Beagle, y despues de la administracion durante 0 h, 1 h, 3 h, 6 h, 1 d, 2 d, 3 d, 5 d, 7 d, 9 d,

11 d, 14 d, 16 d, 18 d, 21 d, 23 d, 25 d, y 28 d, se tomo una muestra de 3 ml de sangre, a traves de una vena de la

extremidad anterior de cada Beagle, se coloco en el tubo de centrffuga heparinizado inmediatamente, y se centrifuga durante 10 min (3600 rpm). Se separo plasma, y se almaceno en un refrigerador a -37°C para ser medido. Se midieron las concentraciones en sangre de farmaco de risperidona y un metabolito de la misma, es decir, 9-hidroxi risperidona, en plasma respectivamente, y los resultados se muestran en la Tabla 1 y las Figs. 2-8.

Puede verse a partir de los resultados que hubo cambios sustanciales en el comportamiento de liberacion del farmaco in vivo de las microesferas de risperidona reveladas en la patente CN101653422 despues de ser almacenadas durante 6 meses; pero el comportamiento de liberacion del farmaco in vivo de las microesferas de risperidona de acuerdo a una realizacion de la presente revelacion despues de ser almacenadas durante 6 meses no cambia sustancialmente debido a la mejora en la estabilidad.

Tabla 1. Concentraciones del farmaco en sangre (ng/mL) en tiempos diferentes despues de que las microesferas de acuerdo a una realizacion de la presente revelacion y la patente CN101653422, despues de ser almacenadas durante 6 meses, fueran administradas mediante inyeccion intramuscular en cada Beagle

Tiempo (dia): Realizacion 1 Realizacion 3 Realizacion 4 Realizacion 6

0 meses: 6 meses 0 meses 6 meses 0 meses 6 meses 0 meses 6 meses

0
0
0
0
0
0
0
0
0

0,042: 2,619 2,593 2,126 2,739 2,635 2,817 4,792 4,469

0,125: 1,665 2,326 1,156 1,512 1,049 1,55 1,186 2,202

0,25: 1,79 3,449 1,209 2,665 1,174 2,673 3,311 3,325

1: 1,268 1,406 0,786 0,607 0,652 0,630 5,662 1,282

2: 1,589 1,860 1,096 1,058 0,973 1,084 3,110 4,739

3: 1,73 3,928 1,205 3,122 1,114 6,569 4,265 7,221

5: 10,561 8,32 10,262 7,536 9,945 7,544 10,082 10,298

7: 16,548 19,789 13,099 15,621 15,932 16,336 16,069 15,223

9: 12,837 18,237 12,337 17,433 13,229 15,623 13,366 16,275

11: 10,125 14,214 9,625 13,414 9,509 13,438 9,646 14,09

14: 13,641 17,38 13,114 16,33 13,025 16,604 13,162 17,256

16: 12,326 12,427 11,865 11,627 11,71 11,651 11,847 11,301

18: 13,582 14,195 13,006 13,656 12,966 13,419 13,103 14,071

21: 8,48 6,581 7,980 5,781 7,864 5,805 5,007 6,457

23: 6,155 5,027 5,565 5,227 5,539 4,251 1,676 2,903

25: 3,004 1,866 2,469 1,066 2,388 1,090 1,230 1,742

Tabla 1 (continuacion)

Tiempo (dfe): Realizacion 1 Realizacion 3 Realizacion 4 Realizacion 6

0 meses: 6 meses 0 meses 6 meses 0 meses 6 meses 0 meses 6 meses

28: 0,713 1,386 0,231 0,583 0,097 0,610 0,234 0,213

Tiempo (dia): Realizacion 7 Realizacion 9 CN101653422

0 meses: 6 meses 0 meses 6 meses 0 meses 6 meses

0
0
0
0
0
0
0

0,042: 2,098 2,661 4,496 4,112 2,919 2,369

0,125: 1,097 1,434 0,89 1,845 2,014 1,628

0,25: 1,15 1,562 3,015 2,968 2,795 1,76

1: 0,727 0,529 5,366 0,925 1,213 1,138

2: 1,037 0,98 2,814 4,382 1,497 0,804

3: 1,146 3,044 3,969 5,621 1,8595 0,62

5: 9,203 7,458 9,786 9,941 7,2195 5,335

7: 8,268 12,361 15,773 14,866 15,9145 5,314

9: 12,278 10,695 13,07 11,902 14,361 8,079

11: 9,566 13,336 9,35 10,356 12,0665 7,719

14: 13,055 11,252 12,866 13,231 16,868 13,095

16: 11,806 11,549 11,551 10,944 11,955 17,679

18: 12,947 13,578 10,32 9,967 12,998 20,781

21: 7,921 5,703 4,711 6,1 6,044 18,068

23: 5,506 5,149 1,38 2,546 3,026 9,215

25: 3,056 2,988 0,934 1,385 1,727 4,123

28: 1,265 1,658 0,063 0,123 1,3495 2,136

5

Ensayo Comparativo 3. Resultados de liberacion de las microesferas de risperidona de la presente revelacinon con diferentes tasas de carga del farmaco en los organismos de los perros, en comparacion con los resultados de liberacion de las microesferas de risperidona en la patente CN101653422 con diferentes tasas de carga del farmaco en los organismos de los perros

10 1) Materiales de ensayo

Farmacos de ensayo:

La presente revelacion: las microesferas de risperidona con tasas de carga de farmaco del 13,9%, 23,9%, 33,1%, 40,2% obtenidas en las realizaciones 2, 5, 8, 10 respectivamente.

CN101653422: microesferas de risperidona con tasas de carga de farmaco del 45,5%, 40,3%, 35,6% obtenidas de 15 acuerdo a las realizaciones 7-9 de la CN101653422, respectivmente.

Animales de ensayo: 24 perros Beagle sanos, 4 perros en cada grupo, 12-hembras -12-machos, con un peso corporal de 9,5-10,5 kg.

Instrumentos de ensayo: los mismos que los de la realizacion de ensayo 2.

2) Metodo y resultados

El metodo de ensayo es el mismo que en la realizacion de ensayo 2.

Los resultados de ensayo se mostraron en la Tabla 2 y la Fig. 9.

5 Los resultados muestran que, para las microesferas de risperidona en la patente CN101653422, el farmaco no puede ser liberado inmediatamente despues de introducirse en un organismo cuando la tasa de carga del farmaco se encuentra por debajo del 45%, es decir, existe una fase de latencia. En contraste, para las microesferas de risperidona segun una realizacion de la presente revelacion, el farmaco puede ser aun liberado inmediatamente despues de introducirse en un organismo, incluso cuando la tasa de carga del farmaco es tan baja como 10 aproximadamente el 10%, es decir, no existe fase de latencia.

Tabla 2. Concentraciones del farmaco en sangre (ng/mL) en diferentes tiempos despues de que las microesferas segun una realizacion de la presente revelacion y en la CN101653422, fueran administradas mediante inyeccion

intramuscular en cada Beagle

Tiempo (dfe): Tasa de carga Del farmaco La presente revelacion CN101653422

13,9%: 23,9% 33,1% 40,2% 35,6% 40,3% 45,5%

0
0
0
0
0
0
0
0

0,042: 1,011 1,028 1,059 1,428 0,635 0,233 3,023

0,125: 2,365 2,846 2,991 1,367 0,621 0,412 2,566

0,25: 1,652 1,899 1,051 1,423 0,619 0,411 2,651

1: 2,368 2,486 2,628 3,577 0,617 0,405 3,553

2: 2,356 2,786 2,938 2,509 0,539 0,455 4,065

3: 2,669 2,895 3,047 3,416 0,432 0,636 4,322

5: 6,659 7,296 8,104 8,473 0,612 1,323 7,587

7: 11,026 12,018 12,169 12,538 1,321 6,036 14,852

9: 14,011 14,058 15,179 15,548 2,365 7,229 19,286

11: 13,102 13,022 15,469 13,838 5,691 11,292 16,963

14: 13,561 12,804 17,697 15,838 13,665 20,552 16,665

16: 14,667 15,556 17,707 18,076 29,053 30,026 18,337

18: 19,223 18,696 17,808 17,102 30,658 29,199 20,544

21: 14,003 13,085 10,822 10,191 20,511 15,236 12,802

23: 12,325 9,236 8,407 6,776 10,664 11,813 7,801

25: 9,166 8,805 6,957 5,364 6,366 5,221 4,503

28: 6,076 5,016 4,196 4,535 4,112 2,323 2,209

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

REIVINDICACIONES

1. Composicion farmaceutica, que comprende:

un componente activo seleccionado de entre risperidona o una sal de la misma, 9-hidroxi risperidona o una sal de la misma, y una mezcla polimerica que consiste en un primer acido poli(lactico-co-glicolico) sin agente de terminacion de cadena y un segundo acido poli(lactico-co-glicolico) sin agente de terminacion de cadena, en donde la relacion en peso del primer acido poli(lactico-co-glicolico) sin agente de terminacion de cadena y el segundo acido poli(lactico-co-glicolico) sin agente de terminacion de cadena es de (50-95):(5- 50); el primer acido poli(lactico-co-glicolico) sin agente de terminacion de cadena presenta una viscosidad intrfnseca de 0,4-0,9 dl/g, un peso molecular promedio en peso de 50.000-145.000, una relacion molar del lactido con respecto al glicolido de 65:35 a 90:10; el segundo acido poli(lactico-co-glicolico) sin agente de terminacion de cadena presenta una viscosidad intrfnseca de 0,1-0,35 dl/g, un peso molecular promedio en peso de 4.000-45.000, una relacion molar del lactido con respecto al glicolido de 50:50 a 75:25; un contenido en peso del ingrediente activo en la composicion farmaceutica se encuentra dentro de un rango de un 10% a un 60%; un contenido en peso de la mezcla polimerica en la composicion farmaceutica se encuentra dentro de un rango del 40% al 90%; y la composicion farmaceutica esta presente en forma de microesferas.
2. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, en donde el primer acido poli(lactico-co-glicolico) sin agente de terminacion de cadena presenta una viscosidad intrfnseca de 0,45-0,8 dl/g y el segundo acido poli(lactico-co- glicolico) sin agente de terminacion de cadena presenta una viscosidad intrfnseca de 0,1-0,3 dl/g.
3. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1 o 2, en donde el primer acido poli(lactico-co-glicolico) sin agente de terminacion de cadena presenta una viscosidad intrfnseca de 0,45-0,55 dl/g y el segundo acido poli(lactico-co-glicolico) sin agente de terminacion de cadena presenta una viscosidad intrfnseca de 0,2-0,3 dl/g.
4. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la relacion molar del lactido con respecto al glicolido en el primer acido poli(lactico-co-glicolico) sin agente de terminacion de cadena es de 75:25; y la relacion molar del lactido con respecto al glicolido en el segundo acido poli(lactico-co-glicolico) sin agente de terminacion de cadena es de 50:50.
5. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el primer acido poli(lactico-co-glicolico) sin agente de terminacion de cadena presenta un peso molecular promedio en peso de
55.000- 110.000 y el segundo acido poli(lactico-co-glicolico) sin agente de terminacion de cadena presenta un peso molecular promedio en peso de 4.000-35.000.
6. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el primer acido poli(lactico-co-glicolico) sin agente de terminacion de cadena presenta un peso molecular promedio en peso de
55.000- 85.000 y el segundo acido poli(lactico-co-glicolico) sin agente de terminacion de cadena presenta un peso molecular promedio en peso de 15.000-35.000.
7. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la relacion en peso del primer acido poli(lactico-co-glicolico) sin agente de terminacion de cadena con respecto al segundo acido poli(lactico-co-glicolico) sin agente de terminacion de cadena es de (70-90):(10-30).
8. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la relacion en peso del primer acido poli(lactico-co-glicolico) sin agente de terminacion de cadena con respecto al segundo acido poli(lactico-co-glicolico) sin agente de terminacion de cadena es de 80:20.
9. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el contenido en peso del componente activo en la composicion farmaceutica se encuentra dentro de un rango del 35% al 55%; el contenido en peso de la mezcla polimerica en la composicion farmaceutica se encuentra dentro de un rango del 45% al 65%.
10. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el contenido en peso del componente activo en la composicion farmaceutica se encuentra dentro de un rango del 40% al 50%; el contenido en peso de la mezcla polimerica en la composicion farmaceutica se encuentra dentro de un rango del 50% al 60%.
11. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, en donde el contenido en peso de risperidona es del 45%, el contenido en peso de la mezcla polimerica es del 55%, la relacion en peso del primer PLGA sin agente de terminacion de cadena con respecto al segundo PLGA sin agente de terminacion de cadena es de 80:20, el peso molecular del primer PLGA sin agente de terminacion de cadena es de 55.000 a 85.000 y el peso molecular del

segundo PLGA sin agente de terminacion de cadena es de 15.000 a 35.000, la viscosidad intrfnseca del primer PLGA sin agente de terminacion de cadena es de 0,45 a 0,55 dL/g y la viscosidad intrfnseca del segundo PLGA sin agente de terminacion de cadena es de 0,2 a 0,3dL/g, y una relacion molar del lactido con respecto al glicolido en el primer PLGA sin agente de terminacion de cadena es de 75:25 y una relacion molar de lactido con respecto al 5 glicolido en el segundo PLGA sin agente de terminacion de cadena es de 50:50.
12. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la sal de risperidona o 9-hidroxi risperidona se selecciona de entre una sal de acido inorganico y una sal de acido organico; donde la sal de acido inorganico se selecciona de entre clorhidrato, hidrobromato, nitrato, sulfato y fosfato; y donde la sal de acido organico se selecciona de entre acetato, propianato, hidroxiacetato, 2-hidroxi propionato, pamoato, 2-oxo

10 propionato, oxalato, malonato, succinato, 2-butenodioato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato y toluenosulfonato.
13. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para su uso en el tratamiento de una psicosis que comprende esquizofrenia aguda y esquizofrenia cronica, sfntomas positivos significativos y sfntomas negativos significativos de otros estados psicoticos, y sfntomas afectivos relacionados con la esquizofrenia.

15 14. Formulacion de microesferas de liberacion controlada para su inyeccion, que comprende la composicion

farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1-13.
15. Formulacion de microesferas de liberacion controlada para su inyeccion segun la reivindicacion 14, en donde las microesferas son suspendidas en un disolvente de dispersion farmaceuticamente aceptable; el disolvente de dispersion se selecciona de entre un agente de suspension, un regulador de pH, un agente de ajuste isoosmotico,

20 un tensioactivo, agua, y suero salino fisiologico; y en donde el agente de suspension se selecciona de entre carboximetilcelulosa sodica, alcohol polivinflico, polivinilpirrolidona, alginato sodico, y glicerol; y en donde el agente de ajuste isoosmotico se selecciona de entre cloruro sodico, glucosa, manitol, y glucitol; y en donde el tensioactivo es un tensioactivo no ionico y se selecciona de entre series de polisorbato y series de poloxamero.