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BR112013027235B1 - Composição farmacêutica, seu uso, e formulação de microsferas para injeção de liberação sustentada - Google Patents

Composição farmacêutica, seu uso, e formulação de microsferas para injeção de liberação sustentada Download PDF

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BR112013027235B1
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Kaoxiang Sun
Rongcai Liang
Qilin Wang
Wenyan Wang
Wanhui Liu
Youxin Li
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Shan Dong Luye Pharmaceutical Co., Ltd
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Abstract

composição de microesferas de desprendimento sustentado de risperidona. a presente invenção refere-se a uma formulação de microesferas de risperidona de desprendimento sustentado. a formulação de microesferas compreende risperidona ou 9-hidróxi risperidona ou sais dos mesmos, e uma mistura de polímeros contendo um primeiro copolímero de lactídeo-glicolídeo sem capa e um segundo copolímero de lactídeo-glicolídeo sem capa, sendo que o primeiro copolímero de lactídeo-glicolídeo sem capa é um copolímero com uma elevada viscosidade intrínseca e o segundo copolímero de lactídeo-glicolídeo sem capa é um copolímero com uma baixa viscosidade intrínseca. a formulação de microesferas de desprendimento prolongado de acordo com uma modalidade da presente descrição é apropriada para produção industrial em larga escala com estabilidade melhorada, cujo comportamento de desprendimento in vivo não se alterará após um longo período de armazenamento.

Description

CAMPO
[0001] A presente invenção se refere a um campo de preparação farmacêutica, e mais particularmente se refere a uma composição de microesferas de risperidona de liberação sustentada de longa ação, a um método para preparação da mesma e ao emprego do mesmo.
ANTECEDENTES
[0002] A esquizofrenia é um distúrbio mental desabilitante sério. Com o desenvolvimento de uma intensa competição social, um ritmo de vida acelerado e mudanças na estrutura familiar, as pessoas se veem face a uma pressão maior do que a que havia antes, e consequentemente a problemas de saúde mental que prevalecem cada vez mais. A esquizofrenia é a doença mais comum de distúrbio mental. De acordo com estatísticas, o predomínio da esquizofrenia na China é de 6,55%, existem mais do que 7,8 milhões de esquizofrênicos e a taxa de doença global é tão alta quanto 1,5%.
[0003] Fármacos antipsicóticos, também referidos como neurolép- ticos, podem controlar eficazmente os sintomas mentais de esquizofrenia. Os fármacos antipsicóticos normalmente usados apareceram primeiramente nos anos 1950, tais como clorpromazine ou haloperidol, têm um efeito farmacêutico principal de bloquear o receptor central de dopamina D2 e são efetivos no tratamento de sintomas de psicose positivos, mas podem causar distúrbios de movimento extrapiramidais, e são inválidos para sintomas negativos e dano de função cognitiva, acompanhados por muitas reações adversas, também apresentam com doses de administração mais elevadas, maior toxicidade no sistema cardiovascular e no fígado, e efeitos colaterais significativos. A fim de suplantar essas deficiências, desde os anos 1980 surgiram no- vos fármacos antipsicóticos, cujo efeito farmacológico principal é o de bloquear receptores 5-HT2A e D2. As vantagens das novas drogas anti- psicóticas são que, não apenas no tratamento de exacerbação aguda de pacientes psiquiátricos, mas também em um tratamento de sintomas extrapiramidais e discinesia tardia, os quais têm poucos efeitos colaterais sem o emprego de agentes anticolinérgicos; a tolerância e adequação do tratamento são boas; efeitos terapêuticos em melhorar sintomas positivos e negativos e função cognitiva são fortes, reações adversas do sistema extrapiramidal (EPS) podem ser inferiores ou podem não ser causadas, e reações endócrinas adversas podem não ser causadas por uma elevação de níveis de prolactina.
[0004] Risperidona como um representante de novos fármacos antipsicóticos foi desenvolvida por Janssen Pharmaceutica na Bélgica em 1984, com o nome químico de 3-[2-[4-(6-flúor-1,2-benzisoxazola-3- il)-1-piperidil]etil] -6,7,8,9-tetra-hidro-2-metil-4H-pirido[1,2-α]pirimidin-4- ona, em um bom efeito terapêutico em sintomas positivos e sintomas negativos de esquizofrenia, e a taxa de incidência de reações extrapi- ramidais adversas é baixa. O metabólito de risperidona, isto é, 9- hidróxi risperidona (paliperidona) tem efeitos farmacológicos similares aos de risperidona. Risperidona e 9-hidróxi risperidona em conjunto constituem os ingredientes ativos de fármacos antipsicóticos.
[0005] Formas de dosagem clínicas normalmente empregadas de risperidona compreendem comprimidos, soluções orais, cápsulas, e comprimidos oralmente desintegrantes, etc. Para formas comuns de dosagem de risperidona, fármacos usualmente têm que ser tomados todos os dias, o que é difícil para aproximadamente 75% dos pacientes psiquiátricos. Isto é também um fator muito importante que contribui para deterioração durante um tratamento.
[0006] A fim de solucionar tais problemas, pesquisadores têm de senvolvido ativamente preparados para liberação sustentada de rispe- ridona com longa ação. Por exemplo, CN1137756, cujo conteúdo é integralmente incorporado aqui por referência, divulgou uma composição de liberação sustentada de microesferas de risperidona preparada pelo emprego de um material de matriz polimérica com um peso molecular de 100.000 a 300.000. O fármaco antipsicótico de longa ação Risperidal consta (nome chinês: HENGDE), que foi desenvolvido ba-seado em uma tecnologia em CN1137756, veio a mercado em agosto de 2002. O produto é preparado pela encapsulação de risperidona em um copolímero lactídeo-glicolídeo (PLGA) com um peso molecular de 150.000, suspenso em uma solução, e administrado por injeção intramuscular uma vez a cada duas semanas, dessa forma evitando efetivamente uma concentração pico-vale de administração diária. Entretanto, na preparação apenas uma pequena quantidade do fármaco é desprendida no primeiro dia, seguido por uma defasagem de liberação do fármaco após 3 semanas, e com a degradação do esqueleto das microesferas, a maior parte dos fármacos é desprendida na 4a até a 6a semanas [Chen Qinghua, Chen Gang, et al, características farmacoci- néticas e aplicação clínica de injeção de risperidona de ação prolongada, Chinese Pharmacy, 2006, 15 (15):1235-1238]. Portanto, enquanto um fármaco é administrado a pacientes por injeção, nas primeiras 3 semanas os pacientes também precisam confiar em tabletes orais de risperidona para atingir efeitos terapêuticos, e consequentemente o emprego clínico não é conveniente e a observância do paciente é fraca.
[0007] Chen Guoguang et al relataram uma composição de micro-esferas de risperidona preparada através do emprego de PLGA (50:50, peso molecular de 30.000) com uma taxa de carga do fármaco de 18%, com o que uma concentração estável de fármaco no sangue pode ser mantida in vivo por 5-20 dias [Chen Guoguang, Tang Jun, et al, estudo sobre microesferas biodegradáveis de risperidona, Journal of China Farmacêutica University, 2006, 37 (6):512-515]. Entretanto, uma taxa de carga de fármaco dessa composição de microesferas é baixa, e é também acompanhada por uma liberação explosiva quando a taxa de carga de fármaco é baixa.
[0008] A CN101653422, cujo conteúdo é integralmente incorpora do aqui por referência, descreve uma composição de microesferas de risperidona que pode causar liberação sustentada por mais do que 4 semanas, e a defasagem de liberação de fármaco foi eliminada pelo aperfeiçoamento da taxa de carga de fármaco (acima de 45%), solucionando substancialmente problemas de liberação explosiva. Entretanto, o CN101653422 apenas verifica que o nível de laboratório (escala 5 L) pode atingir um objetivo desejado. O reivindicante da presente invenção verificou que cristais do fármaco foram precipitados durante a produção em escala aumentada de microesferas de risperidona fornecida na CN101653422, a estabilidade da preparação foi pobre, e o comportamento de liberação in vivo das microesferas se alterará substancialmente após armazenamento por longo prazo.
[0009] Como é bem conhecido, a produção em larga escala indus trializada sempre foi um gargalo da industrialização dos preparados de microesferas, e, portanto existe uma necessidade urgente de fornecer uma formulação de microesferas de risperidona que seja estável em qualidade e apropriada para produção industrial em larga escala.
RESUMO
[00010] A presente descrição fornece uma composição farmacêutica de microesferas, contendo um ingrediente ativo e um poli (lactídeo- co-glicolídeo) com grupo terminal desprotegido, na qual o ingrediente ativo é selecionado de risperidona ou um sal do mesmo, e 9-hidróxi risperidona ou um sal do mesmo; o poli(lactídeo -co-glicolídeo) com grupo terminal desprotegido consiste de dois copolímeros; o teor em peso do ingrediente ativo na composição farmacêutica está dentro da faixa de 10% a 60%, de preferência de 35% a 55%, mais preferentemente de 40% a 50%; e o teor em peso do poli(lactídeo-co-glicolídeo) com grupo terminal desprotegido na composição farmacêutica está dentro da faixa de 40% a 90%, de preferência de 45% a 65%, mais preferentemente de 50% a 60%.
[00011] As microesferas conforme descrito aqui são: pequenas partículas esféricas ou esferoidais consistem em fármaco dissolvido e (ou) disperso homogeneamente através do material polimérico, com o tamanho de partícula variando na faixa de 1-500 μm, e preparadas em geral como suspensões para injeção.
[00012] O copolímero lactídeo-glicolídeo também é referido como poli(lactídeo-co-glicolídeo), abreviado como PLGA. Conforme empregado aqui, o termo "poli (lactídeo-co-glicolídeo) com grupo terminal desprotegido" se refere a poli(lactídeo -co-glicolídeo) com um grupo terminal carboxila, a seguir abreviado como PLGA.
[00013] Os dois copolímeros, isto é, os dois PLGAs, são um PLGA com grupo terminal desprotegido com uma viscosidade intrínseca elevada de 0,4-0,9 dL/g, de preferência 0,45-0,8 dL/g, mais preferentemente 0,45-0,55 dL/g, e um PLGA com grupo terminal desprotegido com uma viscosidade intrínseca mais baixa de 0,1-0,35 dL/g, de preferência 0,1-0,3 dL/g, mais preferentemente 0,2-0,3 dL/g. A proporção em peso do PLGA com grupo terminal desprotegido com a elevada viscosidade intrínseca para o PLGA com grupo terminal desprotegido com a baixa viscosidade intrínseca é (50-95):(5-50), de preferência (70-90):(10-30), mais preferentemente 80:20. A proporção molar de lactídeo para glicolídeo no PLGA com grupo terminal desprotegido com a elevada viscosidade intrínseca está dentro da faixa de 65:35 a 90:10, de preferência 75:25; e a proporção molar de lactídeo para gli- colídeo no PLGA com grupo terminal desprotegido com a baixa viscosidade intrínseca está dentro da faixa de 50:50 a 75:25, de preferência 50:50.
[00014] A viscosidade intrínseca de PLGA é determinada pela preparação de solução de PLGA cerca 0,5% (p/v) em clorofórmio, e determinação da viscosidade intrínseca de PLGA a 30°C usando um vis- cosímetro Cannon-Fenske de vidro capilar.
[00015] Os dois PLGAs podem também ser um PLGA de alto peso molecular com um peso molecular de 50.000-145.000, de preferência 55.000- 110.000, mais preferentemente 55.000-85.000 e um PLGA de baixo peso molecular com um peso molecular de 4.000 a 45.000, de preferência 4.000-35.000, mais preferentemente 15.000-35.000. A proporção em peso do PLGA de elevado peso molecular para o PLGA de baixo peso molecular é (50-95):(5-50), de preferência (70-90):(10-30), mais preferentemente 80:20. A proporção molar de lactídeo para glico- lídeo no PLGA de elevado peso molecular está dentro da faixa de 65:35 a 90:10, de preferência 75:25; e a proporção molar de lactídeo para glicolídeo no PLGA de baixo peso molecular está dentro da faixa de 50:50 a 75:25, de preferência 50:50. Conforme empregado aqui, o termo "peso molecular" se refere a "peso molecular médio em peso", abreviado como "peso molecular".
[00016] Para descrição conveniente, daqui para a frente a proporção molar de lactídeo para glicolídeo em PLGA e a viscosidade intrínseca de PLGA são expressos entre parênteses após PLGA. Por exemplo, "PLGA (75/25, 0.5A)" se refere a um copolímero lactídeo- glicolídeo com uma viscosidade intrínseca de 0,5 dL/g e um grupo terminal carboxila, no qual a proporção molar de lactídeo para glicolí- deo é 75:25.
[00017] Particularmente, uma proporção em peso preferida do PLGA com grupo terminal desprotegido (75/25, 0,5A) com a elevada viscosidade intrínseca para o PLGA com grupo terminal desprotegido (50/50, 0,25A) com a baixa viscosidade intrínseca na presente inven- ção é 80:20.
[00018] Especificamente, na composição de microesferas da presente invenção, o teor em peso preferido de risperidona é 45% e o teor em peso de PLGA com grupo terminal desprotegido é 55%, a proporção em peso dos dois PLGAs é 80:20, os pesos moleculares dos dois PLGAs são 55.000~85.000 e 15.000~35.000, as viscosidades intrínsecas dos dois PLGAs são 0,45~0,55 dL/g e 0,2~0,3dL/g, e as proporções molares de lactídeo para glicolídeo nos dois PLGAs são 75:25 e 50:50, respectivamente.
[00019] Conforme empregado aqui, a taxa de carga de fármaco se refere a uma taxa de carga de fármaco prática, que é calculada pela fórmula: taxa de carga de fármaco = [quantidade de fármaco nas microesfe- ras/(quantidade de fármaco nas microesferas + quantidade de polímero nas microesferas)] x 100%.
[00020] Risperidona ou 9-hidróxi risperidona em microesferas de liberação sustentada da presente invenção podem estar presentes na forma de um sal. Um ácido que forma um sal com risperidona ou 9- hidróxi risperidona compreende um ácido inorgânico, por exemplo, ácido halogenídrico (por exemplo ácido clorídrico ou ácido bromídrico), ácido nítrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico; ou um ácido orgânico, por exemplo ácido acético, ácido propiônico, ácido hidróxi acético, ácido 2-hidróxi propiônico, ácido pamoico, ácido 2-oxo propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido 2-butenodioico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico ou ácido toluenossulfônico.
[00021] As microesferas de liberação sustentada de risperidona da presente invenção podem ser preparadas por um método convencional, por exemplo, um método de evaporação de emulsão solvente, um método de secagem por borrifo ou um método de extração por borrifo, etc.
Método de Evaporação da emulsão solvente
[00022] Risperidona ou um sal do mesmo ou 9-hidróxi risperidona ou um sal do mesmo e PLGA são dissolvidos em um solvente orgânico apropriado, o solvente orgânico é injetado em uma solução aquosa preparada a partir de um polímero solúvel em água para realizar a emulsificação da dispersão, o solvente orgânico é evaporado e o resíduo é lavado e filtrado para obter microesferas. O solvente orgânico pode ser selecionado de hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, cloreto de etila, diclorometano, ou tricloroe- tano), acetato de etila, formato de etila, éter dietílico, ciclo-hexano, álcool benzílico ou uma combinação dos mesmos. O polímero solúvel em água pode ser selecionado de pelo menos um álcool polivinílico (PVA), carboximetil celulose de sódio (CMC-Na), polivinil pirrolidona (PVP), polimetacrilato de sódio e poliacrilato de sódio, ou uma combinação de dois ou mais deles. A dispersão emulsionante pode ser reali-zada por agitação mecânica ou por um misturador estático.
Método de Secagem por Borrifo
[00023] Risperidona ou um sal do mesmo ou 9-hidróxi risperidona ou um sal do mesmo e PLGA são dissolvidos em um solvente orgânico apropriado, e um método de secagem por borrifo convencional é usado para preparar microesferas. O solvente orgânico pode ser selecionado a partir de diclorometano, clorofórmio, acetato de etila, éter dietí- lico, acetona, álcool benzílico, ácido glacial acético ou uma combinação dos mesmos.
Método de Extração por borrifo
[00024] Risperidona ou um sal do mesmo ou 9-hidróxi risperidona ou um sal do mesmo e PLGA são dissolvidos em um solvente orgânico apropriado para formar uma solução, e então a solução é borrifada em um não solvente orgânico (isto é, um solvente orgânico no qual rispe- ridona ou um sal do mesmo ou 9-hidróxi risperidona ou um sal do mesmoe PLGA não são dissolvidos) ou água, e o solvente é extraído para formar as microesferas. O solvente orgânico pode ser selecionado a partir de diclorometano, clorofórmio, acetato de etila, éter de dieti- la, acetona, álcool benzílico, ácido acético glacial ou uma combinação dos mesmos. O não solvente orgãnico pode ser selecionado a partir de metanol, etanol, propanol, isopropanol, éter de petróleo, alcano, parafina, ou uma combinação dos mesmos.
[00025] A presente descrição ainda proporciona uma utilização mi- croesferas de risperidona na preparação de fármacos antipsicóticos, em que a psicose compreende esquizofrenia aguda e esquizofrenia crônica, sintomas positivos significativos (por exemplo, alucinação, delírio, distúrbio de pensamento, hostilidade, ou suspeita) e sintomas negativos significativos (por exemplo, resposta lenta, indiferença emocional, indiferença social, ou hipologia) os outros estados psicóticos, e sintomas afetivos (por exemplo, depressão, sensação de culpa, ou ansiedade) relativos a esquizofrenia, de preferência, esquizofrenia, ansiedade, depressão, dores de cabeça periódicas, etc.
[00026] Em outra modalidade, a presente descrição fornece um método de tratamento da psicose por administração de uma formulação de microesferas de risperidona descritas aqui. A psicose compreende esquizofrenia aguda e esquizofrenia crônica, sintomas positivos significativos (por exemplo, alucinação, ilusão, distúrbio de pensamento, hostilidade ou suspeita) e sintomas negativos significativos (por exemplo, resposta lenta, indiferença emocional, indiferença social, ou hipo- logia) de outros estados psicóticos, e sintomas afetivos (por exemplo, depressão, sensação de cupla, ou ansiedade) relativos a esquizofrenia, de preferência, esquizofrenia, ansiedade, depressão, dores de cabeça periódicas, etc.
[00027] As microesferas de acordo com uma modalidade da presente invenção podem estar presentes na forma de um pó estéril. O pó estéril pode conter uma composição de microesferas de risperidona e manitol e pode ser preparado por lavagem de a composição de liberação sustentada com água para injeção, transferindo a composição de liberação sustentada para uma placa liofilizada, adicionando manitol e uma quantidade apropriada de água para injeção, colocando a placa liofilizada em um liofilizador para a liofilização, submetendo o produto liofilizado a peneiramento e misturação, subacondicionamento estéril e capeamento para obter um pó estéril. Antes da administração de um fármaco a um paciente, o pó estéril é suspenso em um solvente de dispersão aceitável. O solvente de dispersão é selecionado de pelo menos um agente de suspensão, um regulador de pH, um agente de ajuste isoosmótico, um agente tenso ativo, e água para injeção. O agente de suspensão pode ser selecionado a partir de pelo menos uma carbóximetilcelulose de sódio, um álcool polivinílico, polivinilpirro- lidona, alginato de sódio e glicerol. O agente de ajuste isoosmótico pode ser selecionado a partir de pelo menos um cloreto de sódio, glicose, manitol e glucitol. O agente tenso ativo é um agente tenso ativo não iônico, por exemplo, da série de polissorbatos (por exemplo, polissor- bato 80 ou polissorbato 60) ou da série de poloxâmeros (por exemplo, poloxâmero 188).
[00028] A composição de microesferas de liberação sustentada de risperidona de acordo com uma modalidade da presente invenção é normalmente administrada parenteralmente, por exemplo, injeção intramuscular, injeção subcutânea, injeção intradérmica, injeção intraperitoneal e assim por diante. Para um paciente com um peso corporal de 60 kg, uma dose de administração é de 12,5-150 mg a cada tempo, baseado em risperidona. Isto é, uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição de microesferas de risperidona com liberação sustentada é de 0,2-2,5 mg de risperidona/kg de peso corporal, de preferência 0,4-1,7 mg de risperidona/kg peso corporal.
[00029] O liberação sustentada da composição de microesferas apresenta as seguintes vantagens: 1) ele fornece a liberação imediata, depois de entrar em um corpo, sem fase de demora na liberação do fármaco, em ambas as cargas alta ou baixa do fármaco; 2) ele é propício à produção em alta escala (escala acima de 75 L) e sem cristais de fármaco precipitando durante a produção; 3) ele é altamente estável e, portanto o comportamento de liberação in vivo não mudará com um armazenamento de longo prazo.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[00030] A Fig. 1-1 é uma imagem de microesferas de risperidona feita por microscópio de varredura por elétrons em CN101653422, em que cristais do fármaco são precipitados.
[00031] A Fig. 1-2 é uma imagem de microesferas de risperidona feita por microscópio de varredura por elétrons na modalidade 6, em que nenhum cristal de fármaco precipitou, o que indica que as micro- esferas de risperidona de acordo com uma modalidade da presente invenção são apropriadas para produção industrializada em larga escala.
[00032] A Fig. 2 mostra curvas de concentração-tempo da liberação in vivo do fármaco no sangue de uma composição de microesferas de ris- peridona (preparadas de acordo com CN101653422) antes e depois de ser armazenada por 6 meses, o que indica que o comportamento da liberação in vivo do fármaco em microesferas de risperidona em CN101653422 depois de serem armazenados por 6 meses muda substancialmente, e que a qualidade das microesferas de risperidona descritas em CN101653422 não é estável.
[00033] A Fig. 3 mostra curvas de tempo de concentração da liberação in vivo do fármaco no sangue de uma composição de microesferas de risperidona na modalidade 1 antes e depois de ser armazenada por 6 meses, o que indica que o comportamento de liberação in vivo do fármaco de microesferas de risperidona na modalidade 1 depois de terem sido armazenadas por 6 meses não muda substancialmente, e que a qualidade das microesferas de risperidona de acordo com uma modalidade da presente invenção é muito mais estável.
[00034] A Fig. 4 mostra curvas de tempo de concentração da liberação in vivo do fármaco no sangue de uma composição de microesferas de risperidona na modalidade 3 antes e depois de ser armazenada por 6 meses, o que indica que o comportamento da liberação do fármaco in vivo das microesferas de risperidona na modalidade 3 depois de terem sido armazenadas por 6 meses não muda substancialmente, e que a qualidade das microesferas de risperidona de acordo com uma modalidade da presente invenção é muito mais estável.
[00035] A Fig. 5 mostra curvas de tempo de concentração da liberação in vivo do fármaco no sangue de uma composição de microesferas de risperidona na modalidade 4 antes e depois de terem sido armazenadas por 6 meses, o que indica que o comportamento da liberação in vivo do fármaco de microesferas de risperidona na modalidade 4 após ter sido armazenada por 6 meses não muda substancialmente, e que a qualidade das microesferas de risperidona de acordo com uma modalidade da presente invenção é muito mais estável.
[00036] A Fig. 6 mostra curvas de tempo de concentração da liberação in vivo do fármaco no sangue de uma composição de microesferas de risperidona na modalidade 6, antes e depois de serem armazenadas por 6 meses, o que indica que o comportamento da liberação do fármaco in vivo de microesferas de risperidona na modalidade 6 depois de serem armazenadas por 6 meses não muda substancialmente, e que a qualidade das microesferas de risperidona de acordo com uma modalidade da presente invenção é muito mais estável.
[00037] A Fig. 7 mostra curvas de tempo de concentração da liberação in vivo do fármaco no sangue de uma composição de microesferas de risperidona na modalidade 7, antes e depois de ser armazenada por 6 meses, o que indica que o comportamento da liberação do fár- maco in vivo de microesferas de risperidona na modalidade 7 após terem sido armazenadas por 6 meses não muda substancialmente, e que a qualidade das microesferas de risperidona de acordo com uma modalidade da presente invenção é muito mais estável.
[00038] A Fig. 8 mostra curvas de concentração-tempo da liberação in vivo do fármaco no sangue de uma composição de microesferas de risperidona na modalidade 9 antes e depois de serem armazenadas por 6 meses, o que indica que o comportamento da liberação do fár- maco in vivo de microesferas de risperidona na modalidade 9 após terem sido armazenadas por 6 meses não muda substancialmente, e que a qualidade das microesferas de risperidona de acordo com uma modalidade da presente invenção é muito mais estável.
[00039] A Fig. 9 mostra curvas de tempo de concentração da liberação in vivo do fármaco no sangue de uma composição de microesferas de risperidona na modalidade 2, o que indica que um fármaco ainda pode ser desprendido imediatamente após entrar no corpo mesmo quando uma taxa de carregamento do fármaco de microesferas de ris- peridona de acordo com uma modalidade da presente invenção é tão baixa quanto aproximadamente 20%, sem uma fase de liberação com retardo.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[00040] Conforme descrito aqui, várias modalidades são dirigidas a composições farmacêuticas, que compreendem: um componente ativo selecionado de risperidona, um sal do mesmo, 9-hidróxi risperidona e um sal do mesmo; e uma mistura de polímeros comprendendo um primeiro poli(lactídeo-co-glicolídeo) com grupo terminal desprotegido e um segundo poli(lactídeo-co-glicolídeo) com grupo terminal desprotegido, onde o teor em peso do componente ativo na composição farma- cêutica está dentro da faixa de 10% a 60%, de preferência de 35% a 55%, mais preferentemente de 40% a 50%; o teor em peso da mistura de polímeros na composição farmacêutica está dentro da faixa de 40% a 90%, de preferência de 45% a 65%, mais preferentemente de 50% a 60%; e a composição farmacêutica está presente na forma de micro- esferas.
[00041] Na composição farmacêutica de uma modalidade da presente invenção, a mistura de polímeros consiste do primeiro po- li(lactídeo-co-glicolídeo) com grupo terminal desprotegido e um segundo poli(lactídeo-co-glicolídeo) com grupo terminal desprotegido.
[00042] Na composição farmacêutica de uma modalidade da presente invenção, o primeiro poli(lactídeo-co-glicolídeo) com grupo terminal desprotegido tem uma alta viscosidade intrínseca de 0,4-0,9 dL/g, de preferência 0,45-0,8 dL/g, mais preferentemente 0,45-0,55 dL/g, e o segundo poli(lactídeo-co-glicolídeo) com grupo terminal desprotegido tem uma baixa viscosidade intrínseca de 0,1-0,35 dL/g, de preferência 0,1-0,3 dL/g, mais preferentemente 0,2-0,3 dL/g; e a proporção em peso do primeiro poli(lactídeo-co-glicolídeo) com grupo terminal desprotegido para o segundo poli(lactídeo-co-glicolídeo) com grupo terminal desprotegido é de (50-95):(5-50), de preferência (70- 90):(10-30), mais preferentemente 80:20; e a proporção molar de lactí- deo para glicolídeo no primeiro poli(lactídeo-co-glicolídeo) com grupo terminal desprotegido está dentro da faixa de 65:35 a 90:10, de preferência 75:25; e a proporção molar de lactídeo a glicolídeo no segundo poli(lactídeo-co-glicolídeo) com grupo terminal desprotegido está dentro da faixa de 50:50 a 75:25, de preferência 50:50.
[00043] Na composição farmacêutica de uma outra modalidade da presente invenção, o primeiro poli(lactídeo-co-glicolídeo) com grupo terminal desprotegido tem um peso molecular médio em peso de 50.000-145.000, de preferência 55.000-110.000, mais preferentemente de 55.000-85.000, e o segundo poli(lactídeo-co-glicolídeo) com grupo terminal desprotegido tem um peso molecular médio em peso de 4.000 a 45.000, de preferência 4.000-35.000, mais preferentemente 15.00035.000; e a proporção em peso do primeiro poli(lactídeo-co-glicolídeo) com grupo terminal desprotegido para um segundo poli(lactídeo-co- glicolídeo) com grupo terminal desprotegido é (50-95):(5-50), de preferência (70-90):(10-30), mais preferentemente 80:20; e a proporção molar de lactídeo para glicolídeo no primeiro poli(lactídeo-co-glicolídeo) com grupo terminal desprotegido está dentro da faixa de 65:35 a 90:10, de preferência 75:25; e a proporção molar de lactídeo para gli- colídeo no segundo poli(lactídeo-co-glicolídeo) com grupo terminal desprotegido está dentro da faixa de 50:50 a 75:25, de preferência 50:50.
[00044] Na composição farmacêutica de uma modalidade preferido da presente invenção, o teor em peso de risperidona é 45%, o teor em peso da mistura de polímeros é 55%, a proporção em peso do primeiro PLGA com grupo terminal desprotegido para o segundo PLGA com grupo terminal desprotegido é 80:20, o peso molecular do primeiro PLGA com grupo terminal desprotegido é de 55.000~85.000 e o peso molecular do segundo PLGA com grupo terminal desprotegido é de 15.000~35.000, a viscosidade intrínseca do primeiro PLGA com grupo terminal desprotegido é de 0,45~0,55 dL/g e a viscosidade intrínseca do segundo PLGA com grupo terminal desprotegido é 0,2~0, 3dL/g, e a proporção molar do lactídeo para glicolídeo no primeiro PLGA com grupo terminal desprotegido é de 75:25 e a proporção molar do lactí- deo para glicolídeo no segundo PLGA com grupo terminal desprotegido é de 50:50.
[00045] Na composição farmacêutica de uma modalidade da presente invenção, o sal de risperidona ou 9-hidróxi risperidona é selecionado a partir de um sal de ácido inorgânico e o sal de ácido orgânico; um sal de ácido inorgânico sendo selecionado dentre hidrocloratos, hidrobromatos, nitratos, sulfatos e fosfatos; e o sal de ácido orgânico sendo selecionado de acetatos, propionatos, hidróxi acetatos, 2-hidróxi propionatos, pamoatos, 2-oxo propionatos, oxalatos, malonatos, succi- natos, 2-butenodioatos, metanossulfonatos, etanossulfonatos, benze- nossulfonatos e toluenossulfonatos.
[00046] A presente descrição ainda fornece um emprego de quaisquer das composições farmacêuticas acima mencionadas na preparação de antipsicóticos, onde a psicose compreende esquizofrenia aguda e esquizofrenia crônica, sintomas positivos significativos e sintomas negativos significativos de outros estados psicóticos, e sintomas afetivos relativos a esquizofrenia.
[00047] Outra modalidade da presente invenção fornece uma formulação para liberação sustentada de microesferas para injeção, compreendendo quaisquer das composições farmacêuticas acima mencionadas; e as microesferas são suspensas em um solvente de dispersão farmacêuticamente aceitável; o solvente de dispersão é selecionado a partir de um agente de suspensão, um regulador do pH, um agente de ajuste iso-osmótico, um agente tensoativo, água e solução salina fisiológica; e o agente de suspensão é selecionado dentre carboximetil celulose de sódio, álcool polivinílico, polivinil pirrolidona, alginato de sódio, e glicerol; e onde o agente de ajuste iso-osmótico é selecionado dentre cloreto de sódio, glicose, manitol, e glucitol; e onde o agente tenso ativo é um agente tenso ativo não iônico e é selecionado da série de polissorbatos e da série de poloxâmeros.
[00048] A presente descrição será melhor ilustrada pelas modalidades e modalidades de teste, que não limitarão de modo algum o âmbito da presente invenção.
Modalidade 1
[00049] 72 g de PLGA (75/25, 0.52A) com um peso molecular de 74.000, 18 g de PLGA (50/50, 0,25A) com um peso molecular de 25.000 e 110 g de risperidona foram pesados e dissolvidos em 1000 mL de diclorometano com agitação para preparar uma solução clara. A solução clara foi adicionada em uma chaleira de preparação de micro- esferas contendo uma solução de 100 L de PVA (0,5%) resfriada a 6°C por uma bomba peristáltica. Um agitador e um homogeneizador foram iniciados, e então a solução clara foi homogeneamente emulsificada a 380 rpm durante 1 minuto. Então, a velocidade de rotação do homo- geneizador foi reduzida, e um solvente orgânico foi evaporado por 3-5 h. O resíduo foi filtrado com uma peneira, lavado com água desioniza- da, e liofilizado para obter microesferas em pó. Nenhum cristal foi precipitado, as microesferas tinham uma taxa de carga de fármaco de 45,9% e uma eficácia de encapsulação de 83,5%.
Modalidade 2
[00050] 67,5 g de PLGA (75/25, 0,42A) com um peso molecular de 55.000, 7,5 g de PLGA (50/50, 0,25A) com um peso molecular de 25.000 e 75 g de risperidona foram pesados e dissolvidos em 750 mL de diclorometano com agitação para preparar uma solução clara. A solução clara foi adicionada em uma chaleira de preparação de micro- esferas contendo uma solução de PVA de 75 L (0,5%) resfriada a 6°C por uma bomba peristáltica. Um agitador e um homogeneizador foram iniciados, e então a solução clara foi homogeneamente emulsificada a 380 rpm durante 1 minuto. Então, a velocidade de rotação do homo- genizador foi reduzida, e o solvente orgânico foi evaporado por 3-5 h. O resíduo foi filtrado com uma peneira, lavado com água desionizada, e liofilizado para obter microesferas em pó. Nenhum cristal foi precipitado, as microesferas tinham uma taxa de carga de fármaco de 40,2% e uma eficácia de encapsulação de 80,4%.
Modalidade 3
[00051] 56 g de PLGA (75/25, 0,90A) com um peso molecular de 125.000, 24 g de PLGA (50/50, 0,25A) com um peso molecular de 25.000 e 120 g de risperidona foram pesados e dissolvidos em 1000 mL de diclorometano com agitação para preparar uma solução clara. A solução clara foi adicionada em uma chaleira de preparação de micro- esferas contendo uma solução de PVA (0,5%) de 100 L resfriada a 6°C por uma bomba peristáltica. Um agitador e um homogeneizador foram iniciados, e então a solução clara foi homogeneamente emulsificada a 380 rpm durante 1 minuto. Então, a velocidade de rotação do homo- geneizador foi reduzida, e um solvente orgânico foi evaporado por 3-5 h. O resíduo foi filtrado com uma peneira, lavado com água desioniza- da, e liofilizado para obter microesferas em pó. Nenhum cristal foi precipitado, as microesferas tinham uma taxa de carga de fármaco de 51,5% e uma eficácia de encapsulação de 85,8%.
Modalidade 4
[00052] 64,125 g de PLGA (75/25, 0,52A) com um peso molecular de 74.000, 3,375 g de PLGA (50/50, 0,10A) com um peso molecular de 4.200 e 82,5 g de risperidona foram pesados e dissolvidos em 750 mL de diclorometano com agitação para preparar uma solução clara. A solução clara foi adicionada em uma chaleira de preparação de micro- esferas contendo uma solução de PVA (0,5%) de 75 L resfriada a 6°C por uma bomba peristáltica. Um agitador e um homogeneizador foram iniciados, e então a solução clara foi homogeneamente emulsificada a 380 rpm durante 1 minuto. Então, a velocidade de rotação do homo- geneizador foi reduzida, e o solvente orgânico foi evaporado por 3-5 h. O resíduo foi filtrado com uma peneira, lavado com água deionizada, e liofilizado para obter microesferas em pó. Nenhum cristal foi precipitado, as microesferas tinham uma taxa de carga de fármaco de 45,5% e uma eficácia de encapsulação de 82,7%.
Modalidade 5
[00053] 63 g de PLGA (75/25, 0,52A) com um peso molecular de 74.000, 27 g de PLGA (50/50, 0,35A) com um peso molecular de 40.000 e 60 g de risperidona foram pesados e dissolvidos em 750 mL de diclorometano com agitação para preparar uma solução clara. A solução clara foi adicionada em um chaleira de preparação de micro- esferas contendo uma solução de PVA (0,5%) de 75 L resfriada a 6°C por uma bomba peristáltica. Um agitador e um homogeneizador foram iniciados, e então a solução clara foi homogeneamente emulsificada a 380 rpm durante 1 minuto. Então, a velocidade de rotação do homo- genizador foi reduzida, e o solvente orgânico foi evaporado por 3-5 h. O resíduo foi filtrado com uma peneira, lavado com água desionizada, e liofilizado para obter microesferas em pó. Nenhum cristal foi precipitado, as microesferas tinham uma taxa de carga de fármaco de 33,1% e uma eficácia de encapsulação de 82,8%.
Modalidade 6
[00054] 42 g de PLGA (65/35, 0,55A) com um peso molecular de 85.000, 10,5 g de PLGA (50/50, 0,25A) com um peso molecular de 25.000 e 97,5 g de risperidona foram pesados e dissolvidos em 750 mL de diclorometano com agitação para preparar uma solução clara. A solução clara foi adicionada em uma chaleira de preparação de micro- esferas contendo uma solução de PVA (0,5%) de 75 L resfriada a 6°C por uma bomba peristáltica. Um agitador e o homogeneizador foram iniciados, e então a solução clara foi homogeneamente emulsificada a 380 rpm durante 1 minuto. Então, a velocidade de rotação do homo- genizador foi reduzida, e um solvente orgânico foi evaporado por 3-5 h. O resíduo foi filtrado com a peneira, lavado com água desionizada, e liofilizado para obter microesferas em pó. Nenhum cristal foi precipitado, as microesferas tinham uma taxa de carga de fármaco de 55,0% e uma eficácia de encapsulação de 84,6%.
Modalidade 7
[00055] 57,75 g de PLGA (90/10, 0.45A) com um peso molecular de 67.000, 24,75 g de PLGA (50/50, 0,25A) com um peso molecular de 25.000 e 67,5 g de risperidona foram pesados e dissolvidos em 750 mL de diclorometano com agitação para preparar uma solução clara. A solução clara foi adicionada em uma chaleira de preparação de micro- esferas contendo uma solução de PVA (0,5%) de 75 L resfriada a 6°C por uma bomba peristáltica. Um agitador e um homogeneizador foram iniciados, e então a solução clara foi homogeneamente emulsificada a 380 rpm durante 1 minuto. Então, a velocidade de rotação do homo- genizador foi reduzida, e o solvente orgânico foi evaporado por 3-5 h. O resíduo foi filtrado com uma peneira, lavado com água desionizada, e liofilizado para obter microesferas em pó. Nenhum cristal foi precipitado. As microesferas tinham uma taxa de carga de fármaco de 35,8% e uma eficácia de encapsulação de 79,6%.
Modalidade 8
[00056] 68,25 g de PLGA (85/15, 0,71A) com um peso molecular de 110.000, 36,75 g de PLGA (50/50, 0,25A) com um peso molecular de 25.000 e 45 g de risperidona foram pesados e dissolvidos em 750 mL de diclorometano com agitação para preparar uma solução clara. A solução clara foi adicionada em uma chaleira de preparação de micro- esferas contendo uma solução de 75 L de PVA (0,5%) resfriada a 6°C por uma bomba peristáltica. Um agitador e um homogeneizador foram iniciados, e então a solução clara foi homogeneamente emulsificada a 380 rpm durante 1 minuto. Então, a velocidade de rotação do homo- geneizador foi reduzida, e o solvente orgânico foi evaporado porr 3-5 h. O resíduo foi filtrado com uma peneira, lavado com água desioniza- da, e liofilizada para obter microesferas em pó. Nenhum cristal foi precipitado. As microesferas tinham uma taxa de carga de fármaco de 23,9% e uma eficácia de encapsulação de 79,7%.
Modalidade 9
[00057] 54 g de PLGA (75/25, 0,52A) com um peso molecular de 74.000, 13,5 g de PLGA (75/25, 0,20A) com um peso molecular de 25.000 e 82,5 g de risperidona foram pesados e dissolvidos em 750 mL de diclorometano com agitação para preparar uma solução clara. A solução clara foi adicionada em uma chaleira de preparação de micro- esferas contendo uma solução de 75 L de PVA (0,5%) resfriada a 6°C por uma bomba peristáltica. Um agitador e um homogeneizador foram iniciados, e então a solução clara foi homogeneamente emulsificada a 380 rpm durante 1 minuto. Então, a velocidade de rotação do homo- geneizador foi reduzida, e o solvente orgânico foi evaporado por 3-5 h. O resíduo foi filtrado com uma peneira, lavado com água desionizada, e liofilizado para obter microesferas em pó. Nenhum cristal foi precipitado. As microesferas tinham uma taxa de carga de fármaco de 45,3% e uma eficácia de encapsulação de 82,4%.
Modalidade 10
[00058] 60 g de PLGA (85/15, 0,71A) com um peso molecular de 110.000, 60 g de PLGA (50/50, 0,25A) com um peso molecular de 25.000 e 30 g de risperidona foram pesados e dissolvidos em 750 mL de diclorometano com agitação para preparar uma solução clara. A solução clara foi adicionada em uma chaleira de preparação de micro- esferas contendo uma solução de 75 L de PVA (0,5%) resfriada a 6°C por uma bomba peristáltica. Um agitador e um homogeneizador foram iniciados, e então a solução clara foi homogeneamente emulsificada a 380 rpm durante 1 minuto. Então, a velocidade de rotação do homo- geneizador foi reduzida, e o solvente orgânico foi evaporado por 3-5 h. O resíduo foi filtrado com uma peneira, lavado com água desionizada, e liofilizado para obter microesferas em pó. Nenhum cristal foi precipitado. As microesferas tinham uma taxa de carga de fármaco de 13,9% e uma eficácia de encapsulação de 69,5%.
Modalidade 11
[00059] 48 g de PLGA (75/25, 0,61A) com um peso molecular de 92.000, 12 g de PLGA (65/35, 0,12A) com um peso molecular de 5.000 e 140 g de risperidona foram pesados e dissolvidos em 1000 mL de diclorometano com agitação para preparar uma solução clara. A solução clara foi adicionada em uma chaleira de preparação de microesfe- ras contendo 100 L de solução de PVA (0,5%) resfriada a 6°C por uma bomba peristáltica. Um agitador e um homogeneizador foram iniciados, e então a solução clara foi homogeneamente emulsificada a 380 rpm durante 1 minuto. Então, a velocidade de rotação do homogeniza- dor foi reduzida e o solvente orgânico foi evaporado por 3-5 h. O resíduo foi filtrado com uma peneira, lavado com água desionizada, e liofi- lizado para obter microesferas em pó. Nenhum cristal foi precipitado. As microesferas tinham uma taxa de carga de fármaco de 60,6% e uma eficácia de encapsulação de 84,3%.
Modalidade 12
[00060] 54 g de PLGA (75/25, 0,52A) com um peso molecular de 74,000, 13,5 g de PLGA (50/50, 0,25A) com um peso molecular de 25,000 e 85,65 g de 9-hidróxi risperidona foram pesados e dissolvidos em 750 mL de diclorometano com agitação para preparar uma solução clara. A solução clara foi adicionada na chaleira de preparação de mi- croesferas contendo uma solução de 75 L de PVA (0,5%) resfriada a 6°C por uma bomba peristáltica. Um agitador e um homogeneizador foram iniciados, e então a solução clara foi homogeneamente emulsifi- cada a 380 rpm durante 1 minuto. Então, a velocidade de rotação do homogeneizador foi reduzida, e o solvente orgânico foi evaporado por 3-5 h. O resíduo foi filtrado com uma peneira, lavado com água desio- nizada, e liofilizado para obter microesferas em pó. Nenhum cristal foi precipitado. As microesferas tinham uma taxa de carga de fármaco de 45,9 45,9% e uma eficácia de encapsulação de 83,5%.
Modalidade 13
[00061] 64,8 g de PLGA (75/25, 0,52A) com um peso molecular de 74.000, 16,2 g de PLGA (50/50, 0,25A) com um peso molecular de 25.000 e 192,6 g de ácido pamoico risperidona foram pesados e dissolvidos em 750 mL de diclorometano com agitação para preparar uma solução clara. A solução clara foi adicionada em uma chaleira de preparação de microesferas contendo 75 L de uma solução de PVA (0,5%) resfriada a 6°C por uma bomba peristáltica. Um agitador e um homogeneizador foram iniciados, e então a solução clara foi homogeneamente emulsificada a 380 rpm durante 1 minuto. Então, a velocidade de rotação do homogeneizador foi reduzida, e o solvente orgânico foi evaporado por 3-5 h. O resíduo foi filtrado com uma peneira, la-vado com água desionizada, e liofilizado para obter microesferas em pó. Nenhum cristal foi precipitado. As microesferas tinham uma taxa de carga de fármaco de 45,9% e uma eficácia de encapsulação de 83,5%.
Modalidade 14
[00062] As microesferas obtidas na modalidade 1 foram lavadas com água para injeção e transferidas para uma placa liofilizada. 4 g de manitol e uma quantidade apropriada de água foram adicionadas, e a placa liofilizada foi colocada em um liofilizador para a liofilização. O produto liofilizado foi submetido a um peneiramento e misturação, su- bacondicionamento estéril e capeamento para obter microesferas de risperidona de liberação sustentada para injeção.
Teste comparativo 1 Produção em escala aumentada de microesferas de risperidona descrita em CN101653422 (75L) 1) Materiais de teste
[00063] Risperidona, PLGA (75/25, 0,52A) com um peso molecular de 74.000
2) Método e resultados:
[00064] 60 g de PLGA (75/25, 0,52A) com um peso molecular de 74.000 e 90 g de risperidona foram pesados e dissolvidos em 750 mL de diclorometano com agitação para preparar uma solução clara. A solução clara foi adicionada em uma chaleira de preparação de micro- esferas contendo 75 L de uma solução de PVA (0,5%) resfriada a 6°C por uma bomba peristáltica. Um agitador e um homogeneizador foram iniciados, e então a solução clara foi homogeneamente emulsificada a 380 rpm durante 1 minuto. Então, a velocidade de rotação do homo- geneizador foi reduzida, e um solvente orgânico foi evaporado durante 3-5 horas. O resíduo foi filtrado com uma peneira, lavado com água deionizada, e liofilizado para obter microesferas em pó. Após observadas através de um microscópio, cristais de fármacos foram verificados, como mostrado na Fig. 1-1.
[00065] Em contraste, as microesferas obtidas nas modalidades 110 de acordo com a presente invenção, quando observadas através de um microscópio, não mostraram precipitação de cristais de fármaco. A Fig. 1-2 é uma imagem de microscópio eletrônico de varredura de mi- croesferas de risperidona na modalidade 6.
[00066] Os resultados indicam que as microesferas de risperidona de acordo com uma modalidade da presente invenção são mais apropriadas para produção industrial em larga escala.
Teste comparativo 2 Teste de estabilidade de uma modalidade da presente invenção em comparação com CN101653422 1) Materiais de teste Fármacos de teste:
[00067] A presente invenção: as microesferas de risperidona obtidas nas modalidades 1, 3, 4, 6, 7, 9 foram armazenadas por 0 meses e 6 meses, respectivamente.
[00068] CN101653422: as microesferas de risperidona obtidas na modalidade 3 na CN101653422 foram armazenadas por 0 meses e 6 meses. 4,0 g de PLGA (75/25, 0,52A) com um peso molecular de 74.000 e 6,0 g de risperidona foram pesadas e dissolvidas em 50 mL de diclorometano com agitação para preparar uma solução clara. A solução clara foi adicionada a uma chaleira de preparação de microes- feras contendo 5000 mL de uma solução de PVA (0,5%) resfriada a 6°C com agitação a elevada velocidade por uma bomba peristáltica, e emulsificada a 1000 rpm durante 1 minuto para formar uma dispersão. Então, a velocidade de rotação foi ajustada a 300 rpm, a velocidade de rotação de uma pá de agitação foi 150 rpm, e qualquer solvente orgânico foi removido por evaporação por 6 horas. O resíduo foi filtrado com uma peneira, lavado com água deionizada 5 vezes, e liofilizado para obter microesferas em pó. As microesferas têm uma taxa de carga de fármaco de 50,7% e uma eficiência de encapsulação de 84,5%.
[00069] Animais de teste: 56 cães beagle saudáveis, 4 cães em cada grupo, 28 fêmeas e 28 machos, com um peso corporal de 9,5-10,5 kg.
[00070] Instrumentos de teste: um espectrômetro de massa em tandem de triplo quadrupolo API 4000 equipado com uma fonte de ionização em borrifo e um programa de processamento de dados Analyst 1.4, U.S., Applied Biosystem Company; cromatógrafo líquido Agilent 1100 de alto desempenho.
2) Método e resultados
[00071] Os animais de teste foram divididos aleatoriamente em 2 grupos (grupo de 0 meses e grupo de 6 meses) com 4 cães em cada grupo, uma dose de 1,5 mg/kg (baseado em risperidona) foi administrada por injeção intramuscular em cada beagle, e após administrar por 0 horas, 1 hora, 3 horas, 6 horas, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 7 dias, 9 dias, 11 dias, 14 dias, 16 dias, 18 dias, 21 dias, 23 dias, 25 dias, e 28 dias, tirou-se uma amostra de 3 mL de sangue via uma veia do membro posterior de cada beagle, colocou-se em um tubo centrifu- gador para heparinização imediatamente, e centrifugou-se por 10 minutos (3600 rpm). O plasma foi separado, e armazenado em um refri- gerador a -37°C para ser medido. Concentrações de fármaco no sangue de risperidona e um metabólito do mesmo, isto é, 9-hidróxi risperi- dona, no plasma foram medidos respectivamente, e os resultados são mostrados na tabela 1 e Figs. 2-8.
[00072] Pode ser visto dos resultados que houve mudanças substanciais em um comportamento in vivo de liberação de fármaco das microesferas de risperidona descritas em CN101653422 após serem armazenadas por 6 meses; porém o comportamento in vivo de liberação de fármaco das microesferas de risperidona de acordo com uma modalidade da presente invenção, após serem armazenadas por 6 meses, não se altera substancialmente devido a uma estabilidade melhorada. Tabela 1 Concentrações de fármaco no sangue (ng/mL) em um tempo diferente após as microesferas de acordo com uma modalidade da presente invenção e na CN101653422 após armazenadas por 6 meses foram administradas por injeção intramuscular em cada beagle
Figure img0001
Figure img0002
Teste comparativo 3 Resultados da liberação de microesferas de risperidona da presente invenção com taxas de carga de fármaco diferentes em corpos de cães comparado com resultados de liberação de microesferas de risperi- dona em CN101653422 com taxas de carga de fármaco diferentes em corpos de cães 1) Materiais de teste Fármacos de teste:
[00073] A presente invenção: as microesferas de risperidona com taxas de carga de fármaco de 13,9%, 23,9%, 33,1%, 40,2% obtidas na modalidade 2, 5, 8, 10 respectivamente.CN101653422: as microesferas de risperidona com taxas de carga de fármaco de 45,5%, 40,3%, 35,6% obtidas de acordo com as moda- lidadess 7-9 de CN101653422, respectivamente,
[00074] Animais de teste: 24 cães beagle saudáveis, 4 cães em cada grupo, 12 fêmeas -12 machos, com um peso corporal de 9,5-10,5 kg.
[00075] Instrumentos de teste: os mesmos do teste da modalidade 2.
2) Método e resultados
[00076] O método de teste é o mesmo do teste da modalidade 2.
[00077] Os resultados de teste foram mostrados na tabela 2 e Fig. 9.
[00078] Os resultados mostram que, para as microesferas de risperidona em CN101653422, o fármaco pode não ser desprendido imediatamente após entrar em um corpo quando a taxa de carga de fármaco está abaixo de 45%, isto é, existe uma defasagem de liberação. Em contraste, para as mi- croesferas de risperidona de acordo com uma modalidade da presente in-venção, o fármaco pode ainda ser desprendido imediatamente após entrar em um corpo mesmo quando a taxa de carga de fármaco é tão baixa como aproximadamente 10%, isto é, não existe uma defasagem de liberação. Tabela 2 Concentrações de fármaco no sangue (ng/mL) em tempos diferentes após as microesferas de acordo com uma moda-lidade da presente invenção e em CN101653422 serem administradas por injeção intramuscular em cada beagle
Figure img0003
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Claims (11)

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende:um componente ativo selecionado de risperidona, um sal da mesma, 9-hidróxi risperidona e um sal da mesma; euma mistura de polímeros compreendendo um primeiro po- li(lactídeo-co-glicolídeo) com grupo terminal desprotegido e um segundo poli(lactídeo-co-glicolídeo) com grupo terminal desprotegido,sendo que o primeiro poli(lactídeo-co-glicolídeo) com grupo terminal desprotegido apresenta uma proporção molar de lactídeo para glicolídeo de 65:35 a 90:10, uma viscosidade intrínseca de 0,4-0,9 dL/g, um peso molecular médio ponderal de 50.000-145.000;sendo que o segundo poli(lactídeo-co-glicolídeo) com grupo terminal desprotegido apresenta uma proporção molar de lactídeo para glicolídeo de 50:50 a 75:25, uma viscosidade intrínseca de 0,1-0,35 dL/g. um peso molecular médio ponderal de 4.000-45.000;sendo que o teor em peso do componente ativo, na compo-sição farmacêutica, está dentro da faixa de 10% a 60%, ou de 35% a 55%, ou de 40% a 50%;sendo que o teor em peso da mistura de polímeros na composição farmacêutica está dentro da faixa de 40% a 90%, ou de 45% a 65%, ou de 50% a 60%; esendo que a referida composição farmacêutica está presente na forma de microesferas.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a mistura de polímeros consiste no primeiro poli(lactídeo-co-glicolídeo) e no segundo poli(lactídeo-co- glicolídeo).
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que: o primeiro poli(lactídeo-co-glicolídeo) com grupo terminal desprotegido apresenta uma elevada viscosidade intrínseca de 0,45 a 0,8 dL/g, ou de 0,45 a 0,55 dL/g; eo segundo poli(lactídeo-co-glicolídeo) com grupo terminal desprotegido apresenta uma baixa viscosidade intrínseca de 0,1 a 0,3 dL/g, ou de 0,2 a 0,3 dL/g.
4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que:o primeiro poli(lactídeo-co-glicolídeo) com grupo terminal desprotegido apresenta um peso molecular médio em peso de 55.000 a 110.000, ou de 55.000 a 85.000; eo segundo poli(lactídeo-co-glicolídeo) com grupo terminal desprotegido apresenta um peso molecular médio em peso de 4.000 a 35.000, ou de 15.000 a 35.000.
5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizada pelo fato de que a proporção em peso do primeiro poli(lactídeo-co-glicolídeo) com grupo terminal desprotegido para o segundo poli(lactídeo-co-glicolídeo) com grupo terminal desprotegido é (50-95):(5-50), ou de (70-90):(10-30), ou de 80:20.
6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizada pelo fato de que:a proporção molar de lactídeo para glicolídeo, no primeiro poli(lactídeo-co-glicolídeo), com grupo terminal desprotegido é de 75:25; ea proporção molar de lactídeo para glicolídeo, no segundo poli(lactídeo-co-glicolídeo), com grupo terminal desprotegido é de 50:50.
7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que:o teor em peso de risperidona é 45%; o teor em peso da mistura de polímeros é 55%;a proporção em peso do primeiro PLGA com grupo terminal desprotegido para o segundo PLGA com grupo terminal desprotegido é de 80:20;o peso molecular do primeiro PLGA com grupo terminal desprotegido é de 55.000 a 85.000, e o peso molecular do segundo PLGA com grupo terminal desprotegido é de 15.000 a 35.000;a viscosidade intrínseca do primeiro PLGA com grupo ter-minal desprotegido é 0,45 a 0,55 dL/g e a viscosidade intrínseca do segundo PLGA com grupo terminal desprotegido é de 0,2 a 0,3dL/g; ea proporção molar de lactídeo para glicolídeo, no primeiro PLGA com grupo terminal desprotegido, é de 75:25, e a proporção molar de lactídeo para glicolídeo, no segundo PLGA com grupo terminal desprotegido, é de 50:50.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que um sal de risperidona ou 9- hidróxi risperidona é selecionado dentre um sal de ácido inorgânico e um sal de ácido orgânico; o sal de ácido inorgânico sendo selecionado de hidroclorato, hidrobromato, nitrato, sulfato e fosfato; e o sal de ácido orgânico é selecionado de acetato, propionato, acetato de hidróxi, pro-pionato de 2-hidróxi, pamoato, 2-oxo propionato, oxalato, malonato, succinato, 2-butenodioato, metanossulfonato, etanossulfonato, benze- nossulfonato e toluenossulfonato.
9. Uso da composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que é na preparação de antipsicóticos, sendo que a psicose compreende esquizofrenia aguda e esquizofrenia crônica, sintomas positivos signi-ficativos e sintomas negativos significativos de outros estados psicóti-cos, e sintomas afetivos relativos a esquizofrenia.
10. Formulação de microesferas para injeção de liberação sustentada, caracterizada pelo fato de que compreende a composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 8.
11. Formulação de microesferas para injeção de liberação sustentada de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que microesferas são suspensas em um solvente farmaceutica- mente compatível para dispersão;sendo que o solvente para dispersão é selecionado dentre um agente de suspensão, um regulador de pH, um agente de ajuste iso-osmótico, um agente tensoativo, água, e solução fisiológica salina;sendo que o agente de suspensão é selecionado dentre carboximetil celulose de sódio, álcool polivinílico, polivinil pirrolidona, alginato sódio, e glicerol;sendo que o agente de ajuste iso-osmótico é selecionado dentre cloreto de sódio, glicose, manitol, e glucitol; esendo que o agente tensoativo é um agente tensoativo não iônico e é selecionado da série de polissorbatos e série de poloxâme- ros.
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