ES2605650T3 - Formulación farmacéutica que contiene fosfatidilcolina para el tratamiento de la colitis ulcerativa - Google Patents

Abstract

Formulación farmacéutica, que contiene: al menos un producto de fosfatidilcolina (PC) de fórmula (I),**Fórmula** donde: R1 es el residuo de un ácido graso saturado o insaturado de 12-24 átomos de carbono, y R2 es el residuo de un ácido graso saturado o insaturado de 12-24 átomos de carbono, y donde el producto de fosfatidilcolina (PC) contiene las siguientes cantidades de ácidos grasos (en porcentaje en peso de la cantidad total de ácidos grasos en la PC): 55 - 72 ácido linoleico 10 - 18 ácido palmítico 07 - 15 ácido oleico 02 - 08 ácido linolénico 02 - 08 ácido esteárico y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para la liberación retardada del producto de fosfatidilcolina (PC), donde el producto de fosfatidilcolina (PC) representa al menos un 94% en peso de todos los componentes lipídicos/fosfolipídicos de la formulación.

Description

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DESCRIPCION

Formulacion farmaceutica que contiene fosfatidilcolina para el tratamiento de la colitis ulcerativa

La presente invencion se relaciona con formulaciones farmaceuticas que contienen una fosfatidilcolina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias cronicas, tales como la colitis ulcerativa, y en particular la colitis ulcerativa en individuos refractarios al ASA.

Las fosfatidilcolinas (PC) son una clase conocida de productos de origen natural. Se pueden encontrar junto con otros compuestos lip^dicos como un componente de las lecitinas en tejidos animales y vegetales. Una fosfatidilcolina tfpica esta compuesta por los siguientes elementos estructurales: acido fosforico, colina, acidos grasos y glicerol. La composicion de los residuos de acidos grasos en una PC tiene una influencia importante en las propiedades de la fosfatidilcolina. Las fosfatidilcolinas pueden ser sintetizadas o pueden ser extrafdas qmmica o mecanicamente de fuentes naturales, tales como vainas de soja, otras plantas o huevos. Las fosfatidilcolinas tienen normalmente una baja solubilidad en agua, pero pueden dispersarse en agua. No son particularmente estables en condiciones acidas.

Diversas enfermedades inflamatorias cronicas, tales como la colitis ulcerativa, afectan a ninos y adultos con graves consecuencias. Estas enfermedades, tales como la colitis ulcerativa, se caracterizan por episodios frecuentes de diarrea acuosa, acompanada de sangre y/o moco. Otros smtomas incluyen calambres, dolor abdominal, dolor al evacuar, necesidad urgente y frecuente de evacuacion, sensacion de vaciado incompleto del intestino, nausea, falta de apetito, perdida de peso, cansancio, erupciones cutaneas, ulceras bucales, dolores articulares y anemia. Las enfermedades inflamatorias cronicas y la colitis ulcerativa afectan a mas parte del colon que al recto unicamente. Los smtomas vanan segun el grado de inflamacion del intestino y dependiendo de si se ha ulcerado o no el revestimiento del intestino. La colitis ulcerativa cronica tambien puede causar cambios en el hugado y colangitis esclerosante y puede aumentar el riesgo de desarrollar cancer de intestino.

Se han descrito varios metodos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias cronicas en la literatura; sin embargo, muchos metodos no debenan ser aplicados a lo largo de un prolongado penodo de tiempo y/o tienen efectos colaterales graves.

El documento WO 1995/18622 describe el uso de acido 2-hidroxi-5-fenilazobenzoico como substancia quimioprotectora para el tratamiento de enfermedades del colon. En WO 2000/07577, se describe el uso de una fosfatidilcolina para el tratamiento de enfermedades del intestino.

US 6.677.319 desvela el uso de una composicion de lecitina que contiene fosfatidilcolina para el tratamiento de la colitis; sin embargo, el producto de fosfatidilcolina utilizado tiene un alto contenido en fosfatidiletanolamina (PE) y fosfatidilinositol (PI). Tfpicamente, los productos conocidos de lecitina pueden contener un 30-70% en peso de PC, pero tambien contienen un 18-21% (PE) y un 6-8% de (PI), que con frecuencia no contribuyen, o no lo hacen significativamente, a la actividad farmaceutica o clmica. Ademas, la estabilidad del producto de fosfatidilcolina utilizado no es satisfactoria.

WO 2009/015891 y EP-A 2185158 mencionan el tratamiento de pacientes que tienen colitis ulcerativa dependiente de esteroides usando un producto de lecitina, el cual, sin embargo, tiene un alto contenido en fosfatidiletanolamina (PE) y fosfatidilinositol (Pi). La mezcla de fosfolfpidos rica en fosfatidilcolina (Centroplex FP) contiene tfpicamente no menos de un 30% de PC, un 18-21% de fosfatidiletanolamina y un 6-8% de fosfatidilinositol. Verum que contiene un 43,10% de Centrolex, celulosa microcristalina, estearato de magnesio y sflice hidratada y se embebieron con Eudragit®.

Formulaciones de fosfatidilcolina de liberacion retardada para pacientes con colitis ulcerativa activa cronica han sido descritas por W. Stremmel en GUT, British Medical Association (Vol. 54, N° 7, 01 julio 2005, paginas 966-971).Estas formulaciones de PC contienen cantidades significativas de otros fosfolipidos y las formulaciones de liberacion retardada dan lugar a algunos efectos colaterales, tales como flatulencia. Como estos efectos colaterales pueden ser observados con una elevada frecuencia, se necesitan nuevas formulaciones para mejorar la aceptacion de los pacientes. La mezcla de fosfolipidos rica en PC usada por W. Stremmel (Sterpur P-30 Granulat; Stem-Lecithin and Soja GmbH, Hamburg, Alemania) conterna un 30% de fosfatidilcolina, un 21% de fosfatidiletanolamina y un 8% de fosfatidilinositol. Las bolitas de fosfatidilcolina de liberacion retardada consistfan en lecitina (del proveedor Stem) embebida con Eudragit®, Avicel® PH102 (FMC Company, EE.UU.) y Syloid® 244 (sflice).

Los productos comerciales de fosfatidilcolina/lecitina, tales como Sigma P5638, contienen con frecuencia solo menos de un 50 por ciento en peso de PC y grandes cantidades de v.g., fosfatidiletanolamina (PE) y fosfatidilinositol (PI). Otros productos comerciales de fosfatidilcolina/lecitina contienen cantidades significativas de lfpidos no polares y/o derivados de fosfatidiletanolamina. El producto de fosfatidilcolina (PC) segun la presente invencion puede ser descrito como "substancialmente libre de fosfatidilinositol (PI) y fosfatidiletanolamina (PE)", correspondiente a menos de un 0,1% p/p, respectivamente, del contenido lipfdico total del producto.

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C. Vetter describe diversas opciones de tratamiento en la enfermedad inflamatoria del intestino y nuevos aspectos para terapias establecidas en European Gastroenterology and Hepatology Review 2011 (Vol. 7, N° 2, mayo de 2011, paginas 104-107); sin embargo, la publicacion solo describe, en general, un estudio clmico con un producto de lecitina sin describir la formulacion farmaceutica utilizada.

Ademas, W. Stremmel desvela fosfatidilcolina para la colitis ulcerativa cronica refractaria a esteroides en Annals of Internal Medicine, New York (Vol. 147(9), 11.06.2007), pero el producto de fosfatidilcolina desvelado tiene grandes cantidades de fosfatidiletanolaminas y otros fosfolfpidos.

La colitis ulcerativa es una enfermedad inflamatoria cronica comun del intestino en adultos y en ninos. Se define como una afeccion inflamatoria difusa de la mucosa del colon que podna extenderse desde el recto hasta el ciego, causando erosiones de la mucosa del colon. Durante el curso clmico de la enfermedad, se puede observar una extension proximal en muchos pacientes con proctosigmoiditis inicialmente diagnosticada. Las principales manifestaciones son pancolitis, colitis del lado derecho, colitis del lado izquierdo, proctosigmoiditis y proctitis. En algunos casos, se puede observar una implicacion aislada del ciego ademas de inflamacion rectal o sigmoidal. Son smtomas tfpicos diarrea con sangre, dolor durante la defecacion, espasmos, fiebre, anemia y perdida de peso.

La etiologfa de la colitis ulcerativa es desconocida. En base a examenes epidemiologicos, se discute que, ademas de una disposicion genetica, otros factores, como las influencias ambientales, disparan la enfermedad. Una barrera mucosa alterada parece ser un factor de iniciacion de la enfermedad, y posteriores ataques por parte de la flora bacteriana comensal del colon dan lugar a la inflamacion de la mucosa. Normalmente, las celulas de la mucosa se protegen frente a dichos ataques por medio de una capa de moco continua, hidrofobica y adherente. Esta capa contiene fosfolfpidos, que estan constituidos por fosfatidilcolinas y lisofosfatidilcolina.

El tratamiento clasico de la colitis ulcerativa se centra en el control de los brotes y en la reduccion de las posibilidades de mas brotes o complicaciones. Durante muchos anos, el compuesto farmacologico Mesalazina (acido 5-amino-2-hidroxibenzoico) fue una terapia estandar para la colitis ulcerativa leve y moderada. La Mesalazina y los compuestos farmacologicos Sulfasalazina, Olsalazina y Balsalazina son tambien denominados conjuntamente compuestos 5-ASA. Existe, sin embargo, un numero cada vez mayor de individuos refractarios a ASA. Muchos individuos se vuelven refractarios a 5-ASA o no toleran los compuestos 5-ASA, en particular el compuesto Mesalazina.

Otros tratamientos para la colitis ulcerativa y los brotes incluyen la terapia con esteroides, el uso de inmunosupresores, el uso de antagonistas del TNF y/o la cirugfa. Aunque los esteroides son con frecuencia efectivos para reducir los episodios de inflamacion, se asocian efectos colaterales adversos al uso de esteroides a largo plazo. Refractario a ASA en el contexto de esta invencion significa que los smtomas de la enfermedad colitis ulcerativa no experimentan una notable mejona mediante la utilizacion de los compuestos 5-ASA antes mencionados, y en particular del acido 5-amino-2-hidroxibenzoico.

La presente invencion se relaciona con el tratamiento de la colitis ulcerativa usando formulaciones espedficas de productos particulares de fosfatidilcolina. La invencion se relaciona tambien con las nuevas formulaciones segun se describe en las reivindicaciones de la patente.

Las fosfatidilcolinas son responsables del establecimiento de la superficie hidrofobica protectora, desempenando un papel clave en los procesos de defensa de la mucosa. Los pacientes con colitis ulcerativa tienen significativamente menos fosfatidilcolinas en su mucus intestinal en comparacion con los pacientes de enfermedad de Crohn y los controles sanos. Una capa de fosfatidilcolina danada puede dar lugar a inflamacion y ulceracion. Se vio en la literatura que las fosfatidilcolinas y otros lfpidos inhibfan los procesos de senales proinflamatorias y aliviaban la actividad inflamatoria causada por la colitis ulcerativa. Gracias a experimentos in vitro e in vivo en ratones y ratas, se puede ver que las fosfatidilcolinas son activamente segregadas al fleon. Las fosfatidilcolinas se mueven continuamente desde el ciego hasta el recto por la actividad del colon, siendo el recto el ultimo area a la que se suministran fosfatidilcolinas.

Es un objeto de la invencion proporcionar nuevas formulaciones farmaceuticas para el tratamiento de la colitis ulcerativa, en particular para el tratamiento de la colitis ulcerativa en pacientes que son refractarios al tratamiento clasico (tal como 5-ASA, esteroides o inmunosupresores). Estas formulaciones tienen una mejor eficacia y/o consecuencias o efectos colaterales menos severos que las limitadas opciones de tratamiento con las formulaciones clasicas conocidas de las que se dispone. Ademas, se observan efectos colaterales (tales como flatulencia) con una menor frecuencia.

Ademas, la dosis diaria de PC en muchos casos puede mantenerse baja, lo que mejora la aceptacion de los pacientes. Estas formulaciones son con frecuencia formas de dosificacion de multiples unidades que se presentan en un envase de dosis unica que contiene la cantidad exacta de formulacion para un punto de tiempo de administracion, lo que permite una gran uniformidad de dosificacion, contrariamente a las formulaciones existentes, que se presentan en envases multidosis y son dosificadas por los propios pacientes con una copa medidora.

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Como algunos individuos tienen una progresion severa de la enfermedad, incluso con un tratamiento clasico a largo plazo de esteroides y/o 5-ASA, se necesitan tambien nuevas formulaciones para proporcionar una mejor terapia. Otros individuos no responden favorablemente o se vuelven substancialmente no respondedores al tratamiento con esteroides y/o 5-ASA. Para individuos que tienen una enfermedad refractaria a 5-ASA, puede resultar necesaria una extirpacion del colon.

La presente invencion se relaciona, en particular, con una formulacion farmaceutica que contiene un producto de fosfatidilcolina (PC) particular para mejorar al menos un smtoma de la colitis ulcerativa. Este producto de fosfatidilcolina (PC) particular se combina con excipientes espedficos para una formulacion de liberacion retardada, con frecuencia como una forma de dosificacion de multiples unidades, presentada en un envase de dosis unica.

En una realizacion, la formulacion farmaceutica de la invencion incluye:

a) al menos un producto de fosfatidilcolina (PC) de formula (I),

imagen1

donde:

R1 es el residuo de un acido graso saturado o insaturado de 12 a 24 atomos de carbono y R2 es el residuo de un acido graso saturado o insaturado de 12 a 24 atomos de carbono.

R1 y R2 son con frecuencia residuos de un acido graso saturado o insaturado de 14 a 22 atomos de carbono.

Las dos cadenas de acido graso R1 y R2 en la formula (I) son con frecuencia diferentes. El porcentaje de residuos de acido graso insaturado para R1 en una realizacion de la invencion es menor que para R2, v.g., R1 tiene menos de un 70% (en peso) de acidos grasos insaturados, mientras que R2 tiene mas de un 90% de acidos grasos insaturados.

El producto de fosfatidilcolina (PC) en general contiene las siguientes cantidades de acidos grasos (en porcentaje en peso de la cantidad total de acidos grasos en el PC):

55 - 72

acido linoleico

10 -18

acido palmttico

07 - 15

acido oleico

02 - 08

acido linolenico

02 - 08

acido estearico

El producto de fosfatidilcolina (PC) puede ademas contener pequenas cantidades de otros residuos de acido graso de 12 a 24 atomos de carbono (v.g., hasta un 1,5% en peso).

El producto de fosfatidilcolina (PC) representa preferiblemente al menos un 94% en peso de todos los componentes lip^dicos/fosfolip^dicos de la formulacion.

El producto de fosfatidilcolina (PC) segun la presente invencion puede tambien ser descrito como "substancialmente libre de fosfatidilinositol (PI) y de fosfatidiletanolamina (PE)", lo que corresponde a menos de un 0,1% p/p de fosfatidilinositol (PI) y fosfatidiletanolamina (PE), respectivamente, de todos los componentes lip^dicos/fosfolip^dicos de la formulacion.

En una realizacion de la invencion, el producto de fosfatidilcolina (PC) utilizado contiene las siguientes cantidades de acidos grasos, o consiste esencialmente en estos acidos grasos (en porcentaje en peso de la cantidad total de acidos grasos en el PC):

59 - 70 acido linoleico

12 -17 acido palmttico

07 - 15 acido oleico

03 - 07 acido linolenico

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02 - 05 acido estearico

Con frecuencia, el producto de fosfatidilcolina (PC) utilizado contiene de un 10 a un 15% de residuos de acido oleico, preferiblemente tambien de mas de un 10 a un 12% de residuos de acido oleico.

Ademas, la formulacion farmaceutica de la invencion incluye:

b) al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable (que no es un fosfolfpido).

Con frecuencia, la formulacion farmaceutica de la invencion contiene varios (dos o mas) excipientes diferentes.

El producto de fosfatidilcolina (PC) utilizado puede ser, v.g., preparado a partir de una lecitina de soja usando etapas metodologicas de procedimiento conocidas. Los diferentes excipientes pueden ser comprados o pueden ser preparados por alguien experto.

La formulacion que contiene PC con frecuencia contiene como componente fosfolipfdico principalmente (> 90%) de fosfatidilcolina (PC). Con frecuencia, los componentes lipfdicos/fosfolipfdicos consisten en > 94% en peso, frecuentemente en > 95% en peso, de fosfatidilcolina. Normalmente contienen solo pequenas cantidades de otros componentes lipfdicos/fosfolipfdicos. Los componentes lipfdicos (en la formulacion que contiene PC) contienen preferiblemente otros componentes fosfolipfdicos en una cantidad de menos del 0,1% (tal como (PE) y (PI)). Ademas del mayor grado de enriquecimiento en la PC activa en el producto que contiene PC, el principio activo farmaceutico PC esta mucho mejor caracterizado que los productos de lecitina conocidos, incluyendo la monitorizacion de la composicion de acidos grasos en el diglicerido fosfatidilcolina.

La invencion se relaciona en particular con una formulacion de PC con liberacion controlada por el pH que muestra resistencia a los acidos gastricos y asegura una gran liberacion de PC en el intestino.

Se puede demostrar por analisis de cromatograffa lfquida/espectrometna de masas (LC/MS) que los componentes lipfdicos contenidos en la formulacion consisten en > 94% en peso de PC y contienen < 3% en peso de lfpidos no polares. Los componentes lipfdicos totales en la formulacion preferiblemente tienen un contenido < 2% en peso de trigliceridos (libres) y < 3% en peso de lisofosfatidilcolina. Los componentes lipfdicos totales en la formulacion preferiblemente tienen tambien < 0,1% en peso de fosfatidiletanolamina (PE) y < 0,1% en peso de fosfatidilinositol (PI).

La formulacion farmaceutica en una realizacion de la invencion libera al menos un 50% en peso, en particular al menos un 70%, preferiblemente al menos un 80%, del producto de fosfatidilcolina (PC) en el intestino. Se puede medir esto segun modelos in vitro estandar (vease la Farmacopea Europea 7.6, Metodo 2.9.3 o metodos comparables).

Los excipientes de la formulacion farmaceutica son seleccionados, en una realizacion preferida, de modo que al menos un 50%, preferiblemente al menos un 70%, mas preferiblemente al menos un 80%, en peso del producto de fosfatidilcolina (PC) se libere en el intestino del individuo, segun se valora por modelos in vitro estandar. Preferentemente, los excipientes de la formulacion farmaceutica son seleccionados de tal forma que un gran porcentaje (al menos un 50%, preferiblemente al menos un 70%,) del producto de fosfatidilcolina (PC) alcance el colon.

Las formulaciones farmaceuticas de la invencion segun se describe son preferiblemente formulaciones orales, pero tambien son posibles, en principio, otras vfas de aplicacion. Las formulaciones farmaceuticas de la invencion son presentadas con frecuencia en un envase de una sola dosis, tal como un sobrecito (v.g., que contiene el numero adecuado de bolitas de PC para un punto de tiempo de administracion).

La invencion se relaciona tambien con una formulacion farmaceutica que contiene al menos un producto de fosfatidilcolina (PC) de formula (I), donde R1 es el residuo de un acido graso saturado o insaturado de 14 a 22, en particular de 14 a 20, atomos de carbono, y R2 es el residuo de un acido graso saturado o insaturado de 14 a 22, en particular de 14 a 20, atomos de carbono, y donde el producto de fosfatidilcolina (PC) contiene las siguientes cantidades de acidos grasos (en porcentaje en peso de la cantidad total de acidos grasos en el PC):

59 - 70

acido linoleico

12 -17

acido palmttico

07 - 15

acido oleico (con frecuencia, >10-12)

03 - 07

acido linolenico

02 - 05

acido estearico

Son cantidades tfpicas de los acidos grasos mencionados (en porcentaje en peso de la cantidad total de acidos grasos en el PC):

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00 CD CM CD

acido linoleico

12 -15

acido palmttico

07 - 12

acido oleico (con frecuencia, >10-12)

05 - 07

acido linolenico

02 - 04

acido estearico

Con frecuencia, mas del 78%, en particular mas del 80%, en peso de los residuos de acidos grasos R1 y R2 del PC son acidos grasos insaturados de 18 atomos de carbono.

El producto de fosfatidilcolina (PC) es preferiblemente obtenido de fuentes naturales espedficas. Estas fuentes pueden ser, v.g., vegetales, tales como vainas de soja. Estas fuentes pueden ser tambien, v.g., animales, tales como yema de huevo. El producto de fosfatidilcolina (PC), sin embargo, puede ser tambien obtenido por smtesis qmmica. Los metodos para la preparacion qmmica de productos de fosfatidilcolina con residuos de acidos grasos espedficos son conocidos para el qmmico.

El PC puede contener pequenas cantidades de otros residuos de acidos grasos, v.g., una cantidad total del 0,1 al 1,5% (en peso), en particular del 0,1 al 1,0%, preferiblemente menos del 1%, de otros acidos grasos saturados o insaturados, en particular de 14 a 22 atomos de carbono.

Se puede describir un procedimiento de fabricacion para el producto de PC espedfico como sigue, donde el material de partida es soja:

Soja

imagen2

PC>94%

l

Producto de PC

La invencion se relaciona tambien con una formulacion farmaceutica que contiene al menos un producto de fosfatidilcolina (PC) de formula (I), donde al menos un 75%, en particular al menos un 80%, en peso, con frecuencia mas de un 80% en peso, de los residuos de acidos grasos R1 y R2 son un acido graso insaturado de 18 atomos de carbono.

La invencion se relaciona tambien con una formulacion farmaceutica, donde la formulacion farmaceutica consiste en, o contiene, bolita(s) revestida(s) enterica(s), tableta(s) revestida(s) enterica(s), capsula(s) revestida(s) enterica(s) o granulo(s) revestido(s) enterico(s), que incluyen el producto de fosfatidilcolina (PC) y al menos una capa de al menos un revestimiento polimerico enterico, que es resistente a los acidos gastricos. Resistente a los acidos gastricos significa que, a un valor de pH de 1, despues de 2 horas, se libera menos de un 10 por ciento de PC a partir de la formulacion de PC revestida.

La invencion se relaciona, en particular, con una formulacion farmaceutica como una forma de dosificacion de multiples unidades (que contiene varias bolitas revestidas entericas) presentada en un envase de dosis unica (tal como un sobrecito) y que contiene la cantidad exacta de bolitas para un punto de tiempo de dosificacion).

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La invencion se relaciona tambien con una formulacion farmaceutica, donde la razon de pesos de revestimiento polimerico enterico y producto de fosfatidilcolina (PC) es de 10 : 1 a 1 : 10, frecuentemente de 5 : 1 a 1 : 5. En algunas realizaciones, esta razon es de 3 : 1 a 1 : 3, en particular de 2 : 1 a 1 : 2.

La formulacion farmaceutica tiene frecuentemente una razon de pesos de revestimiento polimerico enterico con respecto a producto de fosfatidilcolina (PC) de 3 : 1 a 1 : 3 y tiene el producto de PC en una forma de dosificacion de multiples unidades. Esta razon de pesos de revestimiento polimerico enterico a producto de fosfatidilcolina (PC) resulto prevenir algunos efectos colaterales, tales como la flatulencia.

Para algunas realizaciones, ademas del revestimiento polimerico enterico, se usan otros excipientes (tales como hipromelosa o amilosa) con objeto de formar un nucleo junto con la PC que proteja al principio activo.

La invencion se relaciona tambien con una formulacion farmaceutica que contiene una o varias bolitas revestidas entericas, consistentes en bolita(s) revestida(s) enterica(s) o capsula(s) revestida(s) enterica(s) o granulo(s) revestido(s) enterico(s) o tableta(s) revestida(s) enterica(s), que tienen un revestimiento polimerico enterico con un grosor de 10 a 800, en particular de 10 a 500, micrometros. El grosor del revestimiento de las bolitas es frecuentemente de 10 a 300 micrometros y el grosor del revestimiento de las capsulas es frecuentemente de 50 a 800 micrometros. La combinacion de un grosor espedfico del revestimiento de las bolitas y de la consistencia del producto de PC da lugar a una mayor estabilidad.

La invencion se relaciona tambien con una formulacion farmaceutica que contiene el producto de fosfatidilcolina (PC) protegido por al menos un revestimiento polimerico enterico, que es resistente a los acidos gastricos (pH 1) durante al menos 120 minutos (liberacion de PC inferior al 10%), pero que permite que se libere al menos un 80% del producto de fosfatidilcolina (PC) a partir de la formulacion a un pH de 5,5 o superior en 120 minutos.

La invencion se relaciona tambien con una formulacion farmaceutica que contiene al menos un polfmero enterico del grupo de homopolfmeros y copolfmeros de acido acnlico, acido metacnlico, esteres acnlicos y esteres metacnlicos. Tambien se pueden usar mezclas de homopolfmeros y copolfmeros. Los polfmeros preferidos para uso como excipientes entericos (tales como Eudragit® L30-D55 o L100-55) seran descritos mas adelante.

La invencion se relaciona tambien con una formulacion farmaceutica que contiene de un 20 a un 30% en peso de un producto de fosfatidilcolina (PC) de formula (I) y de un 70 a un 80% en peso de excipientes (total). Se mide el peso de los excipientes en forma seca. En algunos tipos de formulaciones, tales como capsulas revestidas, la cantidad de producto de fosfatidilcolina (PC) puede ser superior, tal como, v.g., de hasta un 70% en peso. Con frecuencia, se combina de un 35 a un 70% en peso de PC con de un 55 a un 30% en peso de excipientes en estas capsulas de PC revestidas.

La invencion se relaciona tambien con una formulacion farmaceutica que tiene una estabilidad a largo plazo, caracterizada por una cantidad de al menos un 95% en peso de PC de Ensayo (en relacion al valor nominal) y menos de un 5% en peso de Liso-PC (en relacion a la PC) tras 36 meses en almacenamiento refrigerado (5°C mas/menos 3°C).

Otro aspecto de la invencion es un procedimiento para la preparacion de una formulacion farmaceutica como se ha descrito anteriormente, que comprende la etapa de preparacion de bolita(s) o tableta(s) o capsula(s) o granulo(s) que contiene(n) al menos una fosfatidilcolina (PC) de formula (I),

H2C—O—CO—R1 HC—O—CO—R2

I 0

| | | +

h2c—o—P—o—ch2— ch2—N (CH3)3

donde R1 y R2 son como se ha definido anteriormente, donde el producto de fosfatidilcolina (PC) contiene las siguientes cantidades de acidos grasos (en porcentaje en peso de la cantidad total de acidos grasos en la PC):

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acido linoleico

10 -18

acido palmttico

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acido oleico

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acido linolenico

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y de dotar luego a la(s) bolita(s) o capsula(s) o granulo(s) o tableta(s) de al menos una capa de un revestimiento polimerico enterico. Los productos de PC preferidos (con los residuos de acidos grasos mas precisamente definidos) deben ser preparados por este metodo como se ha descrito anteriormente.

Otro aspecto de la invencion se relaciona con una formulacion como se ha descrito anteriormente para el tratamiento o la prevencion de una afeccion o enfermedad entre las siguientes:

colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, colitis por desviacion, enteritis infecciosa, colitis infecciosa, inflamacion debida a irradiacion e inflamacion debida a agentes quimioterapeuticos o a agentes qmmicos, en particular para el tratamiento de la colitis ulcerativa en pacientes refractarios a 5-ASA.

Las formulaciones son usadas, en particular, para el tratamiento (incluyendo el mantenimiento del estado) o la prevencion de la colitis ulcerativa, de la enfermedad de Crohn o de la colitis ulcerativa en pacientes refractarios a 5- ASA o refractarios a los esteroides.

Tambien se pueden usar para el tratamiento o la prevencion de la colitis ulcerativa en pacientes refractarios a 5- ASA, donde se aplica una dosis de 0,5 a 8 g, en particular de 2 a 6 g, de un producto de fosfatidilcolina (PC) de formula (I) al dfa. Esta dosificacion es frecuentemente aplicada en un envase de una sola dosis (v.g., sobrecito), que contiene la cantidad adecuada de forma de dosificacion de multiples unidades (v.g., bolitas de PC) para un punto de tiempo de dosificacion. Para el tratamiento o la prevencion de la colitis ulcerativa en pacientes refractarios a 5-ASA, se puede aplicar la dosis diaria de producto de fosfatidilcolina (PC) de formula (I) (en porciones, frecuentemente en porciones iguales) dos veces o tres veces o cuatro veces al dfa, frecuentemente tres veces o cuatro veces al dfa.

En una realizacion, la formulacion (v.g., formulacion enterica) que contiene el producto de fosfatidilcolina (PC) de formula (I) es aplicada a un individuo que tiene colitis ulcerativa, para lo cual se usa una cantidad terapeuticamente efectiva de fosfatidilcolina (PC) para mejorar al menos un smtoma de la colitis ulcerativa.

En otra realizacion, la presente invencion se relaciona con una formulacion para mejorar al menos un smtoma de la colitis ulcerativa en un individuo que tiene colitis ulcerativa refractaria a 5-ASA o refractaria a esteroides.

Utilizando formulaciones orales estandar, el producto de fosfatidilcolina, o al menos una parte significativa de la PC, entra en contacto con la superficie del estomago y se descompondra. Con objeto de minimizar la interaccion de la PC con el estomago animal o humano, se puede dirigir la liberacion de la PC espedfica en el intestino delgado o grueso, en particular el colon. Para la liberacion dirigida segun esta invencion, se pueden aplicar varias tecnologfas de formulacion. Una tecnologfa de formulacion particular para la liberacion retardada es la preparacion de formulaciones entericas, tales como tabletas revestidas, capsulas revestidas, bolitas revestidas o granulos revestidos. En particular, las bolitas de PC revestidas entericas reduciran la degradacion de la PC y la captacion sistemica en el estomago y el tracto gastrointestinal superior.

Formulacion enterica en este contexto significa, en particular, que una composicion (v.g., granulos o bolitas o capsulas) que contiene la PC se combina con, v.g., se reviste con, un material que permite un transito de la PC a traves del estomago acido con solo una liberacion limitada o sin ninguna liberacion de la PC en el estomago. La PC es transportada al intestino o a una parte especial del intestino antes de que la PC se libere a un pH de 5,5 o superior. El termino "enterico" significa, en particular, que la liberacion de la PC se desencadena en el intestino delgado o en el intestino grueso o en ambos compartimentos. La seleccion del sitio optimo de liberacion depende de las concentraciones locales deseadas y del perfil deseado de tiempo/concentracion en el sitio diana (v.g., colon) de accion para la PC.

El termino "excipiente" significara una substancia farmacologicamente inactiva que se usa como soporte para el principio activo y/o el diseno de formulaciones de productos farmacologicos. El termino "excipiente" incluira un ingrediente farmacologicamente inactivo y farmaceuticamente aceptable, tal como un ligante, una carga, un compuesto formador de revestimiento, un plastificante para revestimientos y un compuesto que enmascare olores. Son algunos ejemplos de excipientes eventuales pigmentos, desintegrantes, antioxidantes, saborizantes, edulcorantes, colorantes, opacificantes, antiadhesivos, conservantes, deslizantes, lubricantes, sorbentes y agentes formadores de capa aislante. Las substancias adecuadas son conocidas en la tecnica. El termino "excipiente" aplicado a formulaciones farmaceuticas de la invencion se refiere tambien a un diluyente o un vehnculo con el cual se administra un principio activo. Dichos excipientes farmaceuticos pueden ser de origen animal, vegetal o sintetico; vease tambien A. R. Gennaro (20a Edicion, en "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 2001).

El termino "capsula" significara una envuelta farmaceuticamente aceptable que encierra una dosis de un principio activo o una combinacion de principios activos y un excipiente o una combinacion de excipientes, que se recubre mediante una cubierta polimerica, la cual, v.g., consiste basicamente en gelatina, almidon o celulosa o derivados qmmicos y combinaciones de estos polfmeros. Las capsulas pueden ser capsulas blandas o duras. Su contenido puede ser solido, semisolido o lfquido.

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El termino "granulo" significara agregados de partfculas, v.g., partfculas de polvo, para formar una entidad multipartfcula. En terminos farmaceuticos, un granulo abarca pequenas partfculas reunidas en un agregado permanente de mayor tamano en el que las partfculas originales pueden aun ser identificadas. Se pueden obtener granulos en un procedimiento de granulacion en el que las partfculas de polvo se adhieren entre s^ por diferentes mecanismos ffsicos. Procedimientos tales como la granulacion termoplastica, la granulacion en recipiente acuosa o basada en solventes organicos, la granulacion en una mezcladora de volteo, la granulacion en una granuladora de lecho fluidizado, la granulacion por deshidratacion por aspersion o la granulacion seca por compactacion son conocidos en el campo de las composiciones farmaceuticas.

El termino "liberacion inmediata" significara una velocidad de liberacion en la que al menos un 80% del principio activo se libera despues de 30 minutos tras la aplicacion oral de la formulacion. Las condiciones experimentales para medir la liberacion son las condiciones definidas en la Farmacopea de los EE.UU., v.g., USP 35, Metodo 711 (2012); vease tambien la correspondiente Farmacopea Europea, v.g., EP 7.6.

Contrariamente a esta definicion, el termino "formulacion de liberacion retardada" abarca una forma de dosificacion que libera un principio activo incorporado de un modo retardado y/o controlado puntual y/o rapida o lentamente y en una parte definida del tracto gastrointestinal a lo largo de un penodo de tiempo como se define con detalle. Este termino abarca una formulacion farmaceutica que contiene una cantidad terapeuticamente efectiva del principio activo (o de una sal, solvato, forma polimorfica o isomero del mismo farmaceuticamente aceptable) y al menos un excipiente retardador de la liberacion. El termino incluye formulaciones con revestimiento enterico.

El termino "forma de dosificacion de multiples unidades" abarca una forma de dosificacion que consiste en al menos dos unidades que contienen la cantidad efectiva de la PC. El termino "forma de dosificacion de una sola unidad" abarca una formulacion que consiste en solo una unidad que contiene la cantidad efectiva de la fosfatidilcolina.

Sin embargo, frecuentemente las formas de dosificacion de multiples unidades se presentan en un envase de una sola dosis, tal como un sobrecito, que contiene la cantidad de bolitas de PC para un punto de tiempo de administracion.

En una realizacion de la invencion, la formulacion esta en forma de un (unico) sobrecito que contiene de 0,5 a 8,0 g de PC en forma de bolitas, en particular aproximadamente 3,2 go 6,4 g de bolitas, en particular para el tratamiento diario de la colitis ulcerativa.

El termino "bolita" significara una partfcula esferica tipicamente creada por tecnologfas de granulacion especiales. Se puede producir una bolita depositando material activo sobre una partfcula iniciadora o por extrusion y esferonizacion o por peletizacion en un lecho fluidizado o por fusion termica, formacion y procedimientos de enfriamiento. Tambien se puede producir una bolita por granulacion de los excipientes con una dispersion acuosa del material activo, seguida de extrusion, secado, revestimiento etc. Dichos procedimientos para producir bolitas son conocidos en el campo del desarrollo de formulaciones farmaceuticas.

El termino "farmaceuticamente aceptable" en relacion a una substancia significara un ingrediente o una substancia que no afecta a la seguridad de un ser humano y/o que es bien tolerado por un ser humano tras la administracion. El termino "forma polimorfica" abarca un principio activo, una sal farmaceuticamente aceptable, un solvato o un isomero del mismo que forma diferentes estructuras o mallas cristalinas.

El termino "tableta" significara cualquier composicion farmaceutica solida que contenga el principio activo. El termino abarca tanto formulaciones comprimidas como formulaciones no comprimidas. Se pueden fabricar formulaciones no comprimidas, v.g., por procedimientos termicos o de fusion. La tableta puede tener cualquier forma que sea comun en el campo de las tabletas, tal como una forma redonda, una forma rectangular o una forma ovalada, o una forma convexa, o la forma de un disco, o la forma de una cuenta. La forma puede ser tambien irregular. El termino tambien incluye el termino "minitableta" y "microtableta". Dicho termino es conocido en el campo de las composiciones farmaceuticas. Se puede producir una tableta a partir de granulos y/o bolitas. El procesamiento de los granulos y/o de las bolitas en tabletas es conocido para una persona experta en la materia.

La invencion se relaciona tambien con formulaciones farmaceuticas que contienen al menos un producto de PC de formula (I) como se ha descrito anteriormente y al menos un excipiente para la liberacion retardada de la fosfatidilcolina. Estas formulaciones de PC reducen considerablemente la captacion sistemica no deseada de la PC, reducen la degradacion de la PC y permiten que una gran dosificacion de la fosfatidilcolina, administrada oralmente, llegue al colon. Estas formulaciones farmaceuticas tienen tambien un alto grado de estabilidad (a lo largo del tiempo durante el almacenamiento).

La fosfatidilcolina (PC) de la formula (I) antes mencionada puede ser administrada en una formulacion de liberacion retardada de una vez al dfa, preferiblemente en una formulacion de liberacion retardada de una vez al dfa oral, pero tambien son posibles formulaciones de dos veces al dfa, de cuatro veces al dfa y otras.

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En una realizacion, la liberacion retardada de la fosfatidilcolina (PC) es dependiente del pH. Las formulaciones de liberacion retardada dependientes del pH pueden incluir uno o mas excipientes, preferiblemente en forma de una capa que rodea a la PC o al nucleo que contiene la PC, que son resistentes a los acidos gastricos (v.g., pH 1,0) durante varias horas, tal como 2 horas o mas.

Las bolitas que contienen PC segun esta invencion pueden incluir la PC antes descrita y ligantes (tales como celulosa) y desintegrantes (tales como sflice) y otros excipientes conocidos para la preparacion de dichas formulaciones.

En una realizacion, el revestimiento dependiente del pH contiene tambien un componente basado en amilosa, que puede ser espedficamente destruido por los microorganismos de la region del colon. El poder de estos componentes basados en amilosa en los revestimientos ha quedado demostrado en un estudio escintigrafico realizado por Ibekwe (Alimentary Pharmacology & Therapeutics 28, 2008). Las capsulas con un nucleo de PC o bolitas de PC con la combinacion de Eudragit® (v.g., L30-D55) y revestimientos de amilosa se desintegran en el area del colon tal como se desea. En una realizacion, la formulacion de liberacion retardada dependiente del pH de la PC contiene al menos un excipiente controlador de la liberacion, que es un polfmero seleccionado entre el grupo de:

Homopolfmeros y copolfmeros de acido acnlico, acido metacnlico, esteres acnlicos y esteres metacnlicos.

En una realizacion, tambien se pueden usar pequenas cantidades (de hasta un 10%) de otros monomeros en las composiciones copolimericas. Tambien se pueden usar mezclas de homopolfmeros y copolfmeros para capas de liberacion retardada. Los polfmeros preferidos para uso como excipientes entericos son productos comerciales del tipo Eudragit® L-30-D55.

En una realizacion, la formulacion de la PC incluye un segundo excipiente, v.g., hidroxipropilmetilcelulosa (hipromelosa) o un alcohol polivimlico o acetato de polivinilo o un alcohol polivimlico injertado con polietilenglicol.

Otros componentes y polfmeros adecuados para las formulaciones entericas son lfpidos y ceras controladores y modificadores de la liberacion, por ejemplo, cera de abejas y mono-, di- y trigliceridos naturales o sinteticos de acidos grasos de cadena media y larga.

En otra realizacion mas, la formulacion de la PC incluye goma laca como excipiente.

Algunos excipientes controladores de la liberacion basados en polimetacrilato y/o copolfmeros de polimetacrilato estan, v.g., comercializados bajo la denominacion comercial Eudragit® (de Evonik Industries, Alemania). Los siguientes polfmeros pueden ser usados para preparar, v.g., bolitas o granulos entericos que contienen la PC: Eudragit® L y/o Eudragit® S. Son grados tfpicos, v.g., Eudragit® L 30 y Eudragit® L30-D55. Otros grados son Eudragit® S100, Eudragit® FS, Eudragit® RS 30 D, Eudragit® RL 30 D, Eudragit® NE 40 D, Eudragit® RS PO y Eudragit® NE 30 D, Eudragit® SS, Eudragit® L100-55 o una combinacion de dos o mas de ellos.

Eudragit® L30-D55 contiene un copolfmero anionico basado en acido metacnlico y acrilato de etilo. Eudragit® L30- D55 es una dispersion acuosa que contiene un 30% en peso del copolfmero. Este material de revestimiento resulta preferido.

Eudragit® S 100 contiene un copolfmero anionico basado en acido metacnlico y metacrilato de metilo.

Eudragit® RL 30 contiene de un 10,18 a un 13,73% de restos de metacrilato de amonio en base a la substancia seca determinado segun Ph. Eur. 2.2.20.

La cantidad relativa de revestimiento enterico necesaria en la formulacion de PC para conseguir las caractensticas de liberacion deseadas depende, entre otros, del tipo y grado del polfmero seleccionado, de la presencia o ausencia de otros excipientes que tengan impacto sobre la liberacion del principio activo y de la carga de farmaco deseada.

La razon de pesos de este polfmero enterico (calculada en relacion al peso seco) con respecto al principio activo (PC) es tfpicamente seleccionada en el rango de 100 : 1 a 1 : 100, o de 50 : 1 a 1 : 100, o de 10 : 1 a 1 : 100. En una realizacion particular, la razon entre el excipiente polimerico y el principio activo es de 5 : 1 a aproximadamente 1 : 5, frecuentemente de 3 : 1 a aproximadamente 1 : 3 (peso/peso).

Por ejemplo, las substancias resistentes a los acidos gastricos (pH 1) pueden incluir materiales de revestimiento y de soporte, tales como los pokmeros/copokmeros vendidos como Eudragit®. Los productos comerciales Eudragit® L y/o Eudragit® S y/o Eudragit® FS, y especialmente el polfmero Eudragit® L30, pueden ser usados como excipientes. Las formulaciones de liberacion retardada dependientes del pH preferidas ejemplares contienen de 0,5 a 10,0 g de bolitas por cada sobrecito, que contiene la fosfatidilcolina (PC) revestida con un polfmero, tal como Eudragit® L30- D55 (o Eudragit® S100, Eudragit® FS o una mezcla de estos polfmeros).

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En realizaciones de la formulacion antes descrita, la cantidad terapeuticamente efectiva de producto de fosfatidilcolina (PC) que se administra al individuo es de 0,5 g a 8 g al dfa. Un rango preferido incluye de 2 g a 5 g al dfa. En otra realizacion preferida, la cantidad terapeuticamente efectiva de fosfatidilcolina que se administra al individuo es de aproximadamente 3 a 4 g al dfa.

Segun una realizacion, la formulacion que contiene la fosfatidilcolina es administrada poco antes de las comidas, en particular al menos 60 minutos (tal como de 60 a 90 min.) antes de las comidas. La frecuencia de administracion de la formulacion de la fosfatidilcolina puede ser de 1 a 8 veces al dfa, siendo una frecuencia preferida de administracion de 2 a 4 veces al dfa. La administracion de la formulacion puede ser continuada durante al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 2 meses, al menos 3 meses o todo el tiempo que sea necesario a lo largo de la vida del individuo. En algunas realizaciones de la presente invencion, la administracion de la formulacion que contiene PC antes descrita puede dar lugar a un mejoramiento de la puntuacion del mdice de calidad de vida de al menos un 25%, una reduccion del mdice de histologfa de al menos un 25%, un mejoramiento del mdice de actividad endoscopica de al menos un 25%, un mejoramiento del mdice de actividad clmica de al menos un 25%, o, en algunos casos, cese de la colitis ulcerativa clmicamente activa.

Otras realizaciones de la presente invencion se relacionan con una formulacion de la fosfatidilcolina (PC) espedfica para mejorar al menos un smtoma de colitis ulcerativa en un individuo identificado como con colitis ulcerativa refractaria a 5-ASA o refractaria a esteroides.

En ciertas realizaciones de la formulacion antes descrita, el producto de fosfatidilcolina (PC) puede ser formulado como una formulacion de liberacion retardada para administracion oral, donde la liberacion retardada no es dependiente del pH, sino dependiente del tiempo, v.g., liberando la PC solo despues de 3 a 4 horas tras la administracion oral. G. Fiorino (Current Medicinal Chemistry, 2010, 17, 1851-1857) describe dichos tipos de revestimientos para la Mesalazina. Tambien L.F.A. Asghar describe formulaciones multipartmula para farmacos dirigidos al colon (J. Pharm Pharmaceut. Sci, 9 (3), 327-338; 2006).

Las formulaciones orales con liberacion retardada pueden ser preparadas revistiendo las bolitas (o los nucleos) que contienen fosfatidilcolina con una o varias capas de polfmeros que sean resistentes a los acidos gastricos y que liberen la fosfatidilcolina de un modo dependiente del pH en el intestino, tal como el fleon inferior o el colon. En una realizacion preferida, se aplican una o dos capas que contienen, o que consisten en, polfmeros de liberacion retardada dependiente del pH, tales como Eudragit®, sobre el nucleo que contiene PC. En particular, se usan Eudragit® L 30-55 y/o Eudragit® S para revestir la bolita (o el nucleo) de fosfatidilcolina. En algunas realizaciones, el revestimiento externo incluye Eudragit® L30-55 y/o Eudragit® L30D.

Las formulaciones de liberacion retardada dependientes del pH orales pueden ser fabricadas, v.g., como bolitas, granulos, capsulas o tabletas. Algunas formulaciones de farmacos dirigidas al colon fueron descritas por M.K. Chourasia (J. Pharm. Pharmaceut. Sci 6(1); 33-66; 2003). Las formulaciones segun esta invencion pueden contener ademas los excipientes farmaceuticos habituales, incluyendo ligantes, diluyentes, substancias de soporte, agentes para el flujo, pigmentos, desintegrantes, antioxidantes, saborizantes, edulcorantes, colorantes, opacificantes, antiadhesivos, conservantes, deslizantes, lubricantes, sorbentes y agentes formadores de capas aislantes.

En una realizacion preferida de la presente invencion, se proporcionan sobrecitos (u otros envases) que guardan las bolitas (o los granulos) de liberacion retardada dependiente del pH que contienen la fosfatidilcolina (PC), v.g., con un contenido de 2 a 10 g de bolitas de PC.

En otra realizacion, se empaqueta la fosfatidilcolina de formula (I) en un gran volumen en capsulas de gelatina. Las capsulas de gelatina son entonces revestidas con al menos una capa de Eudragit® u otro polfmero de acrilato o metacrilato para liberacion retardada dependiente del pH. Estas capsulas contienen frecuentemente mayores cantidades de PC en relacion a los excipientes (v.g., de un 65% a un 35% en peso) que, v.g., las bolitas descritas.

Se puede valorar la eficacia de las formulaciones antes descritas monitorizando a los individuos tratados usando indices para la valoracion de la severidad de la colitis ulcerativa, los cuales son conocidos en la tecnica. Estos indices incluyen, aunque sin limitacion, el mdice de actividad clmica (IAC), el mdice de actividad endoscopica (IAE), el mdice de histologfa (IH), el fndice de Actividad de la Colitis Clmica Simple (IACCS), la Puntuacion Mayo y el mdice de calidad de vida (ICV o CEII-D). Un experto en la tecnica conoce dichos indices como diagnosticos comunes usados para evaluar la progresion y/o la eficacia del tratamiento de la colitis ulcerativa.

El fndice de Actividad de la Colitis Clmica Simple (IACCS) registra la actividad clmica considerando el numero de evacuaciones durante el dfa y la noche, la urgencia de defecacion, la presencia de sangre visible en las heces, el bienestar general, el dolor abdominal y las manifestaciones extraintestinales. Esta puntuacion considera principalmente la actividad clmica de la colitis ulcerativa que mostro correlacion con la actividad endoscopica. Puede ser realizado por el investigador que entrevista al paciente o mediante un cuestionario rellenado por el paciente que incluye preguntas acerca de su enfermedad.

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La Puntuacion Mayo, tambien conocida como la Puntuacion de la CKnica Mayo o el Indice de Actividad de la Enfermedad, es un instrumento conocido para la evaluacion de la colitis ulcerativa. Consiste en cuatro puntos: frecuencia de las heces, sangrado rectal, aspecto de la mucosa y valoracion global de un medico (VGM). La puntuacion vana de 0 a 12 puntos. A lo largo de los anos de uso, esta puntuacion conocida ha sido modificada para adaptarla a los conocimientos medicos modernos. Esta "Puntuacion Mayo modificada" ha sido ya utilizada en otros estudios clmicos y se demostro que era una medida fiable para los cambios en la colitis ulcerativa. La Calidad de Vida (CDV) en pacientes que sufren colitis ulcerativa puede ser medida por medio del Cuestionario de Enfermedad Inflamatoria Intestinal (CEII).

El rendimiento de las formulaciones descritas para el tratamiento de la colitis ulcerativa puede ser tambien valorado por metodos bioqmmicos. Dos biomarcadores espedficos, Calprotectina y S100A12, pertenecientes a la familia de las protemas de union a calcio S100, son liberadas con especificidad de tejido por las celulas activadas o danadas en condiciones de estres celular y, por lo tanto, representan marcadores no invasivos fiables de actividad inflamatoria. Se puede usar Calprotectina, un complejo de las dos protemas espedficas de fagocitos S100A8 y S100A9, en pruebas clmicas para evaluar la actividad inflamatoria y la respuesta al tratamiento. Se puede ver que la Calprotectina guarda una significativa correlacion con la actividad clmica y endoscopica en las enfermedades inflamatorias del intestino. Es tambien un marcador substituto fiable para la curacion de la mucosa y un predictor de recafda en la colitis ulcerativa clmicamente quiescente. El segundo biomarcador, S100A12, puede tener una precision diagnostica incluso mayor y una mayor correlacion con la inflamacion de la mucosa que la Calprotectina.

En algunas realizaciones de las formulaciones descritas, la administracion de producto de fosfatidilcolina (PC) a un individuo que tiene colitis ulcerativa refractaria a 5-ASA da como resultado un mejoramiento del mdice de actividad endoscopica (IAE) de al menos un 10%, al menos un 20%, al menos un 30%, al menos un 40%, al menos un 50%, al menos un 60%, al menos un 70%, al menos un 80%, al menos un 90% o un 100%.

En algunas realizaciones de las formulaciones aqrn descritas, la administracion de un producto de fosfatidilcolina de formula (I) a un individuo que tiene colitis ulcerativa refractaria a 5-ASA da como resultado una reduccion del mdice de histologfa de al menos un 10%, al menos un 20%, al menos un 30%, al menos un 40%, al menos un 50%, al menos un 60%, al menos un 70%, al menos un 80%, al menos un 90% o un 100%.

En algunas realizaciones de las formulaciones aqrn descritas, la administracion del producto de fosfatidilcolina a un individuo que tiene colitis ulcerativa refractaria a 5-ASA da como resultado un mejoramiento del mdice de actividad clmica de al menos un 10%, al menos un 20%, al menos un 30%, al menos un 40%, al menos un 50%, al menos un 60%, al menos un 70%, al menos un 80%, al menos un 90% o un 100%.

En algunas realizaciones de las formulaciones aqrn descritas, la administracion de la fosfatidilcolina a un individuo que tiene colitis ulcerativa refractaria a 5-ASA da como resultado un mejoramiento del mdice de calidad de vida de al

menos un 5%, al menos un 10%, al menos un 15%, al menos un 20%, al menos un 25%, al menos un 30%, al

menos un 35%, al menos un 40%, al menos un 45%, al menos un 50%, al menos un 55%, al menos un 60%, al

menos un 65%, al menos un 70%, al menos un 75%, al menos un 80%, al menos un 85%, al menos un 90%, al

menos un 95%, o un 100%.

Los productos de fosfatidilcolina (PC) de formula (I), v.g., los que contienen (o consisten esencialmente en) las siguientes cantidades de acidos grasos (en porcentaje en peso de la cantidad total de acidos grasos en la PC):

62-66 acido linoleico

12-15 acido palmttico

>10-12 acido oleico

05-07 acido linolenico

02-04 acido estearico,

pueden ser facilmente preparados con gran pureza en grandes cantidades (v.g., 100 kilogramos).

La invencion es ademas ilustrada en las reivindicaciones de patente y mediante los siguientes Ejemplos.

Ejemplo 1a (Formulacion de PC como bolitas)

Se prepara una formulacion farmaceutica en forma de bolitas (diametro de 0,5 a 1,8 mm), que contienen un 27% en peso de un producto de fosfatidilcolina (PC) espedfico de formula (I) y que contienen las siguientes cantidades de acidos grasos (en porcentaje en peso de la cantidad total de acidos grasos en la PC):

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64 acido linoleico

14 acido palmttico

11 acido oleico

06 acido linolenico

04 acido estearico

01 otros acidos grasos C-14 a C-22

Este producto de fosfatidilcolina (PC) tiene un elevado grado de pureza y ciertamente contiene menos de un 0,1% de (PE) y (PI). Este producto de PC puede ser obtenido por preparacion qmmica o mediante el procedimiento antes descrito a partir de lecitina de soja, y se formulo con los siguientes excipientes en las siguientes proporciones (porcentaje en peso), donde los componentes nombrados en primer lugar fueron usados para preparar la bolita (nucleo) de PC y los excipientes nombrados en segundo lugar fueron usados para la capa de liberacion retardada:

A) Para el nucleo de PC:

26,96 PC (incluyendo una pequena cantidad de a-tocoferol 0,03 Palmitato de ascorbilo (antioxidante) y/o a-tocoferol 34,09 Celulosa microcristalina (Avicel® PHl02; ligante)

4,88 Sflice hidratada coloidal (Syloid® 244FP; ligante)

1,39 Sflice anhidra coloidal (Carb-O-Sil M5P; desintegrante)

2,08 Croscarmelosa sodio (Ac-di-Sol; desintegrante)

B) Para el revestimiento:

1,21 Hidroxipropilmetilcelulosa (Hipromelosa, Pharmacoat 606)

0,05 Polietilenglicol (Macrogol 6000; plastificante)

2,68 Talco (antiadherente)

24,16 Eudragit® L 30 D-55 (formador de pelfcula)

2,47 Citrato de trietilo (plastificante)

El producto de fosfatidilcolina (PC) del nucleo contiene al menos un 97% de materia insoluble en acetona. El nucleo de las bolitas contiene la fosfatidilcolina antes descrita en forma altamente purificada (con menos de un 0,1% en peso de fosfatidiletanolamina y menos de un 0,1% en peso de fosfatidilinositol). Para la preparacion de la formulacion de fosfatidilcolina para aplicacion oral, se cubren las bolitas con una capa de copolfmero de acrilato, Eudragit® L30-55, que asegura una liberacion retardada a pH > 5,5 en el intestino delgado. Se preafslan las bolitas que tienen un tamano de 0,5 a 1,4 mm (diametro) con una capa que contiene hipromelosa y se revisten posteriormente con un copolfmero anionico basado en acido metacnlico y polfmero de acrilato de etilo (Eudragit® L30-55). Las bolitas revestidas finales tienen un diametro de hasta 1,8 mm.

Ejemplo lb (Preparacion en lotes de bolitas de verum (C103) y bolitas de placebo (C104))

La formulacion puede ser, por ejemplo, preparada con un alcance tecnico como sigue:

Bolitas de Verum (CLT-103) Bolitas de placebo (CLT-104)

[kg/lote] [kg/lote]

Componentes

Escala: Escala:

120 kg 250 kg

Bolitas de Verum (CLT-103) Bolitas de placebo (CLT-104)

[kg/lote] [kg/lote]

Componentes

Escala: Escala:

120 kg 250 kg

Composicion de las bolitas

Producto de fosfatidilcolina

32,350 ---

Palmitato de ascorbilo

0,034 ---

Celulosa microcristalina

40,906 34,717

Sflice hidratada coloidal

5,858 17,357

Dioxido de silicio coloidal

1,667 3,473

Croscarmelosa sodio

2,499 5,207

Crospovidona

86,777

Almidon de patata

26,037

Riboflavina

7,500

Agua purificada1

37,491 266,477

Formula de lote del revestimiento de pelfcula para preaislamiento con laca aislante (con las cantidades indicadas

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incluye un 10% de exceso de produccion para todos los excipientes necesarios para los revestimientos de pelfcula).

Agua purificada1 37,328 77,767

Hipromelosa 1,595 3,323

Polietilenglicol 6000 0,072 0,150

Bolitas de Verum (CLT-103) Bolitas de placebo (CLT-104)

[kg/lote] [kg/lote]

Escala: Escala:

Componentes 120 kg 250 kg

Talco 0,715 1,490

Formula de lote del revestimiento de pelfcula con laca resistente a los jugos gastricos (vease lo anterior).

Eudragit L 30 D-55 106,322 221,503

Citrato de trietilo 3,254 6,780

Agua purificada1 77,464 161,383

Talco 2,821 5,877

1) Se elimina el agua durante la fabricacion, no estando presente en la formulacion

final.

Ejemplo 2 (Liberacion de PC y estabilidad)

Se estudiaron las bolitas que conteman el producto de fosfatidilcolina (PC) espedfico segun los ejemplos 1 en cuanto a la estabilidad en diversas condiciones. La liberacion de PC en condiciones acidas (pH 1,0; Hcl 0,1N) era menor del 10% en peso despues de 120 minutos. La liberacion sobre los tres medios de ensayo despues de otros 60 minutos a pH 6,0 y despues de otros 60 minutos a pH 7,2 era de mas del 75% en peso.

Se envasaron las bolitas revestidas entericas del ejemplo 1 en sobrecitos y se estudiaron en un estudio clasico de estabilidad. Se definieron los criterios de aceptacion como 90 -110% de PC de Ensayo (en relacion al valor nominal) y un maximo del 5% de Liso-PC (en relacion a la PC).

Se estudio un primer lote de la formulacion dada despues de 36 meses en almacenamiento refrigerado (5°C, mas/menos 3°C) y se vio que las bolitas eran estables. Se encontraron los siguientes resultados de ensayo: (PC de Ensayo (en relacion al valor nominal) = 96% y Liso-PC (en relacion a la PC) = 3,35%.

Para otro lote, a traves de 12 meses de almacenamiento a temperatura ambiente (25°C mas/menos 2°C), las bolitas resultaron ser estables. Despues de 12 meses, se encontraron los siguientes resultados de ensayo para los parametros clave contenido en PC y Liso-PC como su producto principal de degradacion: PC de Ensayo (en relacion al valor nominal) = 97% y Liso-PC (en relacion a la PC) = 4,97%.

Se vio que las formulaciones de fosfatidilcolina de liberacion retardada conocidas (Stremmel et al.) eran considerablemente menos estables. Despues de 4 meses en almacenamiento refrigerado (5°C, mas/menos 3°C), el granulo mostro un contenido en Liso-PC (en relacion a la PC) = 13%. Despues de 3 y 6 meses de almacenamiento a temperatura ambiente (25°C mas/menos 2°C), se encontraron resultados de ensayo en los siguientes rangos: PC de Ensayo (en relacion al valor inicial) entre un 97,8 y un 85,9% y Liso-PC (en relacion a la PC) entre un 9,6 y un 14,0%.

Ejemplo 3 (Ensayos farmacologicos)

Se estudiaron las bolitas que conteman el producto de fosfatidilcolina (PC) espedfico del Ejemplo 1 en pacientes con colitis ulcerativa para mostrar la eficacia y la seguridad de la PC de liberacion modificada en la colitis ulcerativa refractaria a mesalazina. En un estudio multicentrico de fase IIb, se uso un diseno de 4 ramas de grupos paralelos controlado por placebo en el que se incluyo a 156 pacientes. En cuatro ramas aleatorizadas independientes, se aplicaron placebo y dosis diarias de 0,8 g, 1,6 g y 3,2 g de PC.

Las bolitas contenidas en un sobrecito habfan de ser tomadas cuatro veces al dfa por via oral con agua, o despues de mezclarlas con agua, zumo, leche o yogur inmediatamente antes de la administracion. Se uso la formulacion del ejemplo 1 para todas las concentraciones de dosis como bolitas revestidas de liberacion retardada. La cantidad de bolitas de una unidad de dosificacion (sobrecito) era de aproximadamente 3,2 g de bolitas.

Para la concentracion de dosis mas alta de PC, los sobrecitos contienen bolitas de verum unicamente; se obtienen dosis mas bajas mezclando bolitas de verum y bolitas de placebo (que contienen como excipiente de relleno crospovidona y almidon de patata en lugar del producto de PC) antes de llenar el sobrecito, mientras que los sobrecitos de PC-placebo contienen unicamente bolitas de placebo. El peso de relleno era identico para todas las formulaciones de Pc.

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10

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65

Todos los pacientes tratados con el producto de fosfatidilcolina (PC) espedfico o placebo hadan entregado un consentimiento informado por escrito para este estudio antes de iniciar la prueba. Se inicio el estudio con una visita de cribado para elegibilidad general y la aleatorizacion tuvo lugar despues de un penodo de una semana adecuado para determinar la actividad basal de la colitis ulcerativa (segun el lAcCS) y el cumplimiento de todos los demas criterios de inclusion/exclusion. Los pacientes que satisfadan todos los criterios comenzaron el tratamiento el mismo d^a y tomaron la medicacion de PC durante 12 semanas en modo de doble ciego.

El penodo de tratamiento de 12 semanas inclma 2 visitas de estudio intermedias y una visita de final de tratamiento. Los pacientes que completaron la totalidad del tratamiento de 12 semanas y tuvieron una remision parcial o completa en la visita de final de tratamiento recibieron luego un seguimiento durante otras 8 semanas o hasta producirse una recafda. Se realizo una Visita Telefonica de Seguridad 4 semanas despues de finalizar el tratamiento para todos los pacientes que tomaron la medicacion del estudio de PC al menos una vez.

Se realizo el estudio de fase clmica IIB para demostrar la eficacia y la seguridad de la PC como se describe en los ejemplos 1. Durante el estudio, se permitio el uso de cierta comedicacion relacionada con la colitis si se continuaba en el valor basal, definido como una dosis estable al menos 4 semanas antes de entrar en el estudio. Por lo tanto, una parte de los pacientes recibieron mesalazina o sulfasalazina (5-ASA) durante el estudio. Ademas, tambien se permitio a los pacientes una comedicacion con esteroides e inmunosupresores, tales como azatioprina. Los datos clmicos demuestran que la administracion oral diaria de PC es bien tolerada y clmicamente activa en pacientes con colitis ulcerativa. Se vio que la formulacion espedfica era mas eficaz en la colitis ulcerativa que las anteriores formulaciones de fosfatidilcolina usadas en los estudios previos.

Un resultado importante del estudio fue un gran efecto global del tratamiento en todos los grupos de estudio. Sorprendentemente, el efecto del tratamiento en el grupo de la dosis de 3,2 g/dfa de PC segun el procedimiento de analisis biometrico preespecificado dio lugar a un efecto significativamente mayor del tratamiento con respecto al placebo.

La actividad de la enfermedad en el grupo de 3,2 g/dfa de PC disminuyo en 4,3 puntos, en comparacion con 3,0 puntos con el grupo del placebo, lo que se traduce en un efecto estadfsticamente significativo del tratamiento con respecto al placebo (con un valor de p de 0,0298). Los indices de remision eran mayores en los grupos de tratamiento con PC en comparacion con el placebo. A la dosis de 3,2 g de PC/dfa, el numero de pacientes que experimentaron remision completa o parcial (lo que significa que el estado clmico de los pacientes era normal o casi normal), era del 30% en comparacion con el grupo del placebo, en el que solo un 15% de los pacientes experimentaron remision.

Un mayor analisis revelo que la comedicacion para la colitis ulcerativa que se hada permitido durante el estudio pareda tener un impacto sobre el resultado clmico.

Especialmente el grupo de pacientes sin cotratamiento con 5-ASA (v.g., mesalazina) se beneficiaron substancialmente en los criterios clmicos de valoracion para la respuesta (puntuaciones clmicas, endoscopia, histologfa). Esto es cierto tambien para los indices de remision, que en la dosis mas alta de 3,2 g/dfa de PC alcanzaron el 60% en comparacion con un mdice de respuesta del 10% para los pacientes que recibieron placebo. Es notorio que un marcador estandar para la actividad inflamatoria, llamado protema C reactiva (CRP), estaba alto y en el rango patologico en todos los pacientes en la lmea basal. Al final del tratamiento, todos los pacientes que recibieron el tratamiento con PC teman una notable mejora en este parametro de laboratorio en comparacion con los pacientes que recibieron placebo, lo que indica una disminucion en la actividad inflamatoria causada por el tratamiento con PC.

Ademas de estos excelentes resultados en el mejoramiento del estado clmico de los pacientes con colitis ulcerativa que recibieron tratamiento con PC, es muy llamativo el hecho de que el perfil de efectos colaterales de esta formulacion fuese muy benigno. No hubo hallazgos de seguridad (signos vitales, examen ffsico, laboratorio de seguridad) que estuviesen en modo alguno relacionados con la dosis. Los datos clmicos demuestran que la administracion oral diaria de PC como se describe en el ejemplo 1 es bien tolerada y clmicamente activa en pacientes con colitis ulcerativa. Se vio que la formulacion espedfica era muy eficaz en el tratamiento de la colitis ulcerativa. La formulacion como se ha descrito mostro menos efectos colaterales y un mejor perfil de estabilidad que las anteriores formulaciones de fosfatidilcolina usadas en estudios previos.

Ejemplo 4 (Formulacion de PC como capsulas)

Como una segunda formulacion de liberacion controlada que contiene la PC espedfica del ejemplo 1 como principio activo, se preparan capsulas usando capsulas de gelatina dura comerciales estandar (tamanos estandar de 0 a 4). Se llenan estas con una mezcla del producto de fosfatidilcolina del ejemplo 1 y un excipiente oleoso (Miglyol 812 a una razon de pesos del 65% de PC/35% de excipiente) o con una mezcla del producto de fosfatidilcolina del ejemplo 1 (65% en peso) y Tween 80 (17,5% en peso) y Myglyol (17,5% en peso). Para obtener una formulacion de liberacion retardada para el tratamiento de la colitis ulcerativa, se revisten estas capsulas de gelatina con una capa

de un poKmero anionico basado en acido metacnlico y acrilato de etilo (tal como los productos Eudragit® descritos anteriormente).

Ejemplo 5 (Procedimiento tecnico de fabricacion)

5

Componentes de CLT-103 Operaciones Componentes de CLT-104

Bolitas de verum a granel Bolitas de placebo a granel

imagen3

CEP significa control en procedimiento.

10

Comenzando con la Etapa 3a, los procedimientos de fabricacion de las bolitas a granel de verum (C103), formulacion segun la invencion, y de las bolitas a granel de placebo (C104) son identicos.

Se aplico el siguiente equipamiento de fabricacion: 15

Etapas de fabricacion Etapa 1 Pesada inicial Etapa 2 Granulacion

Etapa 3 Extrusion/esferonizacion Etapa 4 Secado

Equipamiento

Balanza

Agitador de paletas Recipiente de acero inoxidable Mezcladora de alta cizalladura Diosna Extrusor (NICA E220) Esferonizador (NICA S700) GPCG o Aeromatic Fielder

5

10

15

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50

55

Etapa 5 Clasificacion

Etapa 6 Revestimiento de pelfcula con peKcula aislante

Etapa 7 Revestimiento de pelfcula con pelfcula

resistente a los acidos gastricos

Etapa 8 Mezcla de bolitas de verum o placebo con talco

Etapa 10 Llenado de los sobrecitos

Tamiz 1,40 y 0,50 mm

Agitador de paletas Recipiente de acero inoxidable Aeromatic Fielder

Agitador de paletas Recipiente de acero inoxidable Aeromatic Fielder

Tamiz manual 1,00 mm Recipiente de mezcladora de cafda libre

Maquina de llenado (LA 300)

Las operaciones de fabricacion son llevadas a cabo en conformidad con las reglas GMP. El metodo de fabricacion consiste en las siguientes etapas convencionales: fabricacion del solvente de granulacion, granulacion, extrusion y esferonizacion, secado, clasificacion y revestimiento con pelfcula. A continuacion, se realiza la mezcla de las bolitas a granel de verum (C103) o de las bolitas a granel de placebo (C104) con talco tras la adicion de un 2,5% de talco, para obtener las mezclas de bolitas finales adecuadas para el llenado de sobrecitos.

Se dispersa el producto de PC en un recipiente de acero inoxidable en agua caliente (40°C-50°C) y se agita durante un tiempo definido. Se anade luego palmitato de ascorbilo y se continua agitando. Se usa la dispersion resultante como solucion de granulacion.

Se pone una mezcla de celulosa microcristalina, sflice hidratada coloidal, dioxido de silicio coloidal y croscarmelosa sodio en un Diosna y se mezclan. Se anade despues la solucion de granulacion y se continua con la mezcla. El tiempo de reposo para la solucion en esta etapa de fabricacion se limita a doce horas. Tras la granulacion, se transfiere el granulo a un recipiente de acero inoxidable.

Se transfiere el granulo a un extrusor, donde tiene lugar en una primera etapa una extrusion y posteriormente una esferonizacion. Se secan las bolitas resultantes en una secadora de lecho fluido para reducir la humedad residual. Se criban las bolitas secadas para eliminar las bolitas mayores de 1,40 mm y las bolitas menores de 0,50 mm de diametro. Se determina el rendimiento de la fraccion resultante con un tamano de bolita de entre 0,50 y 1,40 mm. Despues del cribado, se almacenan las bolitas a una temperatura de entre 2 y 8°C hasta su posterior procesado. Se determina la distribucion de tamanos de las bolitas por analisis de cribado; se dan los resultados.

Para la preparacion de la solucion de revestimiento con pelfcula para las bolitas, se ponen hipromelosa y polietilenglicol 6000 en agua purificada y se agitan. A continuacion, se anade talco y se continua agitando. Se revisten las bolitas con la laca aislante por revestimiento de pelfcula en lecho fluidizado.

Se pone Eudragit® L30 D-55 mediante un tamiz en un recipiente de agitador de paletas. Mientras se agita constantemente, se anade citrato de trietilo, se anade a continuacion agua purificada y se continua agitando apropiadamente. Finalmente, se anade talco y se sigue continuando con la agitacion de la solucion de revestimiento resultante. Se revisten entonces las bolitas preaisladas con la laca resistente a los jugos gastricos por revestimiento de pelfcula en lecho fluidizado.

Se anade a las bolitas de verum o placebo un 2,5% de talco en relacion al peso de las bolitas a granel y se realiza la mezcla, con objeto de vencer la carga electrostatica de las bolitas a granel.

Despues de llevar las muestras a las pruebas de liberacion de las mezclas finales, se envasan las mezclas de bolitas a granel en bolsas de polietileno, bolsita de desecante, bolsa de proteccion frente a la luz y CurTecs de 13 l. Se determina la cantidad por envase. Se almacenan las mezclas de bolitas a granel a una temperatura de entre 2°C y 8°C.

Se preacondicionan las mezclas de bolitas a granel a temperatura ambiente durante 1 h antes de iniciar el llenado de los sobrecitos. A continuacion, se introducen las mezclas con purga de nitrogeno en sobrecitos con pesos identicos de llenado diana para la formulacion segun la invencion y sobrecitos de placebo, correspondientes a una cantidad teorica de 800 mg de PC por sobrecito para la formulacion de verum.

Se calcula aqrn el peso de llenado diana para los sobrecitos en base al contenido teorico en PC de la mezcla de bolitas, teniendo en cuenta el contenido en PC y el contenido en agua del producto de PC de los lotes API usado para la fabricacion.

Como queda probado por estos experimentos, esta invencion se relaciona con formulaciones para el tratamiento de la colitis ulcerativa mediante el uso de productos particulares de fosfatidilcolina y tambien mediante el uso de nuevas formulaciones con excipientes mejorados. No se esperaba que al tener una mayor pureza de PC, de mas del 94%, y v.g., una alta proporcion (tal como 3:1) de PC con respecto a Eudragit®, pudiera aumentar la estabilidad de la formulacion, y la medicacion mostro menos efectos colaterales, tales como flatulencia, como las formulaciones de PC conocidas.

Claims (16)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   REIVINDICACIONES

   1. Formulacion farmaceutica, que contiene:

   al menos un producto de fosfatidilcolina (PC) de formula (I),

   imagen1

   donde:

   R1 es el residuo de un acido graso saturado o insaturado de 12-24 atomos de carbono, y R2 es el residuo de un acido graso saturado o insaturado de 12-24 atomos de carbono, y donde el producto de fosfatidilcolina (PC) contiene las siguientes cantidades de acidos grasos (en porcentaje en peso de la cantidad total de acidos grasos en la PC):

   55 - 72

   acido linoleico

   10 -18

   acido palmttico

   07 - 15

   acido oleico

   02 - 08

   acido linolenico

   02 - 08

   acido estearico

   y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable para la liberacion retardada del producto de fosfatidilcolina (PC),

   donde el producto de fosfatidilcolina (PC) representa al menos un 94% en peso de todos los componentes lip^dicos/fosfolip^dicos de la formulacion.
2. 2. Formulacion farmaceutica segun la reivindicacion 1, que contiene al menos un producto de fosfatidilcolina (PC) de formula (I), donde:

   R1 es el residuo de un acido graso saturado o insaturado de 14-20 atomos de carbono,

   y R2 es el residuo de un acido graso saturado o insaturado de 14-20 atomos de carbono, y donde el producto de fosfatidilcolina (PC) contiene las siguientes cantidades de residuos de acidos grasos (en porcentaje en peso de la cantidad total de acidos grasos en la PC):

   59 - 70

   acido linoleico

   12 -17

   acido palmttico

   07 - 15

   acido oleico

   03 - 07

   acido linolenico

   02 - 05

   acido estearico

   y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable, donde la formulacion farmaceutica libera al menos un 50%, en particular al menos un 70%, en peso del producto de fosfatidilcolina (PC) en el intestino.
3. 3. Formulacion farmaceutica segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, donde la formulacion farmaceutica contiene al menos un producto de fosfatidilcolina (PC) de formula (I), donde mas del 78%, en particular mas del 80%, en peso de los residuos de acidos grasos R1 y R2 son un acido graso insaturado de 18 atomos de carbono.
4. 4. Formulacion farmaceutica segun una de las reivindicaciones 1 a 3, donde la formulacion farmaceutica contiene bolita(s) revestida(s) enterica(s), capsula(s) revestida(s) enterica(s), granulo(s) revestido(s) enterico(s) o tableta(s) revestida(s) enterica(s), que contienen el producto de fosfatidilcolina (PC) y al menos una capa de un revestimiento polimerico enterico, que es resistente a los acidos gastricos.
5. 5. Formulacion farmaceutica segun una de las reivindicaciones 1 a 4, donde la razon de pesos entre el revestimiento polimerico enterico y el producto de fosfatidilcolina (PC) es de 3 : 1 a 1 : 3 y donde la PC esta en forma de dosificacion de multiples unidades.

   5

   10

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   20

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   30

   35

   40

   45
6. 6. Formulacion farmaceutica segun una de las reivindicaciones 1 a 5, que contiene bolita(s) revestida(s) enterica(s) o capsula(s) revestida(s) enterica(s) o granulo(s) revestido(s) enterico(s) o tableta(s) revestida(s) enterica(s), que tienen un revestimiento polimerico enterico con un grosor de 10 a 500 micrometros.
7. 7. Formulacion farmaceutica segun una de las reivindicaciones 1 a 6, que contiene el producto de fosfatidilcolina (PC) protegido por un revestimiento polimerico enterico, que es resistente a los acidos gastricos (pH 1) durante al menos 120 minutos, pero que permite que se libere al menos un 80% del producto de fosfatidilcolina (PC) a partir de la formulacion a un pH de 5,5 o superior en el plazo de 120 minutos.
8. 8. Formulacion farmaceutica segun una de las reivindicaciones 1 a 7, que contiene al menos un revestimiento con al menos un polfmero enterico del grupo de homopolfmeros y copolfmeros de acido acnlico, acido metacnlico, esteres acnlicos y esteres metacnlicos.
9. 9. Formulacion farmaceutica segun una de las reivindicaciones 1 a 8, que contiene de un 20 a un 30% en peso de un producto de fosfatidilcolina (PC) de formula (I) y de un 70 a un 80% en peso de excipientes.
10. 10. Formulacion farmaceutica segun una de las reivindicaciones 1 a 9, que tiene una estabilidad a largo plazo, caracterizada por una cantidad de al menos un 95% en peso de PC de Ensayo (en relacion al valor nominal) y menos de un 5% en peso de Liso-PC (en relacion a la PC) despues de 36 meses en almacenamiento refrigerado (5°C mas/menos 3°C).
11. 11. Procedimiento para la preparacion de una formulacion farmaceutica segun una de las reivindicaciones 1 a 10, que incluye la etapa de preparacion de bolita(s) o capsula(s) o granulo(s) o tableta(s), que contienen al menos un producto de fosfatidilcolina (PC) de formula (I), y dotacion despues a la(s) bolita(s) o a la(s) capsula(s) o al/a los granulo(s) o a la(s) tableta(s) de al menos una capa de al menos un revestimiento polimerico enterico.
12. 12. Formulacion segun una de las reivindicaciones 1 a 10 para el tratamiento o la prevencion de una afeccion o enfermedad de las siguientes: colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, colitis por desviacion, enteritis infecciosa, colitis infecciosa, inflamacion debida a irradiacion e inflamacion debida a agentes quimioterapeuticos o qmmicos, en particular para el tratamiento de la colitis ulcerativa en pacientes refractarios a 5-ASA.
13. 13. Formulacion segun la reivindicacion 12 para el tratamiento o la prevencion de la colitis ulcerativa, de la enfermedad de Crohn o de la colitis ulcerativa en pacientes refractarios a 5-ASA o refractarios a esteroides.
14. 14. Formulacion segun una de las reivindicaciones 12 o 13 para el tratamiento o la prevencion de la colitis ulcerativa en pacientes refractarios a 5-ASA, donde se aplica una dosis de 0,5 a 8 g, en particular de 2 a 6 g, de un producto de fosfatidilcolina (PC) de formula (I) al dfa.
15. 15. Formulacion segun una de las reivindicaciones 12 a 14 para el tratamiento o la prevencion de la colitis ulcerativa en pacientes refractarios a 5-ASA, donde la dosis diaria de producto de fosfatidilcolina (PC) de formula (I) es aplicada dos veces o tres veces o cuatro veces al dfa.
16. 16. Formulacion segun una de las reivindicaciones 12 a 15 para el tratamiento de la colitis ulcerativa en pacientes refractarios a 5-ASA, donde se aplica una dosis diaria de 0,5 a 8 g de producto de fosfatidilcolina (PC) de formula (I) en forma de bolitas que contienen PC en un envase de una sola dosis.