EA029514B1

EA029514B1 - Фармацевтическая препаративная форма, содержащая фосфатидилхолин, применяемая для лечения язвенного колита

Info

Publication number: EA029514B1
Application number: EA201591510A
Authority: EA
Inventors: Герхард Кайльхауер
Original assignee: Липид Терапойтикс Гмбх
Priority date: 2013-03-26
Filing date: 2014-03-25
Publication date: 2018-04-30
Also published as: AU2014243102A1; WO2014154683A1; US20160045523A1; CN105377247A; ES2605650T3; PE20160037A1; HUE030707T2; JP6262843B2; IL241019A0; EP2978416B1; ZA201507910B; BR112015023849A2; UA115585C2; JP2016516087A; EA201591510A1; CA2907401A1; MD20150089A2; KR20150132841A; PH12015502199A1; PT2978416T

Abstract

Настоящее изобретение касается фармацевтической препаративной формы, содержащей 20-30 мас.% по меньшей мере одного фосфатидилхолинового продукта (ФХ) формулы (I)в которой Rпредставляет собой радикал насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты с 12-24 атомами углерода и Rпредставляет собой радикал насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты с 12-24 атомами углерода и где фосфатидилхолиновый продукт (ФХ) содержит следующие количества жирных кислот (в мас.% от общего количества жирных кислот в ФХ): 55-72 линолевой кислоты; 10-18 пальмитиновой кислоты; 07-15 масляной кислоты; 02-08 линоленовой кислоты; 02-08 стеариновой кислоты, и 70-80 мас.% по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества для замедленного высвобождения фосфатидилхолинового продукта (ФХ), где содержание фосфатидилхолинового продукта (ФХ) составляет по меньшей мере 94 мас.% от общего содержания липидных/фосфолипидных компонентов препаративной формы и где фосфатидилхолиновый продукт (ФХ) защищен энтеросолюбильным полимерным покрытием. Другими объектами изобретения являются способ получение указанной препаративной формы и лекарственное средство, представляющее собой указанную препаративную форму.

Description

изобретение относится к фармацевтическим препаративным формам, содержащим фосфатидилхолин, применяемым для лечения хронических воспалительных заболеваний, таких как язвенный колит, в частности для лечения язвенного колита у резистентных к аминосалициловой кислоте пациентов.

Фосфатидилхолины (ФХ) - это известный класс продуктов природного происхождения. Они встречаются с другими липидными соединениями, как один из компонентов лецитинов в тканях животных и растений. Типичный фосфатидилхолин состоит из следующих структурных элементов: фосфорная кислота, холин, жирные кислоты и глицерин. Состав радикалов жирных кислот в ФХ сильно влияет на свойства фосфатидилхолина. Фосфатидилхолины могут быть получены путем синтеза или путем химической или механической экстракции из природных источников, например, из сои, других растений или из яиц. Как правило, фосфатидилхолины обладают низкой растворимостью в воде, однако могут быть диспергированы в воде. В частности, они не являются стабильными при кислотных условиях.

Различным хроническим воспалительным заболеваниям, таким как язвенный колит, подвержены дети и взрослые, и они вызывают серьезные последствия. Эти заболевания, например, язвенный колит, характеризуются частыми приступами водянистой диареи с выделениями крови и/или слизи. Другие симптомы включают спазмы, боль в животе, боли при дефекации, частые и сильные позывы к дефекации, чувство неполного опорожнения кишечника, тошноту, отсутствие аппетита, потерю веса, чувство усталости, кожную сыпь, язвы полости рта, боль в суставах и анемию. При хронических воспалительных заболеваниях и язвенном колите поражается не только прямая кишка, но скорее толстая кишка. Симптомы могут варьироваться в зависимости от степени воспаления кишечника и от того, изъязвлена ли оболочка кишечника. Хронический язвенный колит может также привести к изменениям в печени, склерозирующему холангиту, а также к повышению риска развития рака кишечника.

В литературе описаны различные способы лечения хронических воспалительных заболеваний, тем не менее, многие из них не могут применяться в течение продолжительного периода времени и/или вызывают серьезные побочные эффекты.

В документе νθ 1995/18622 описано применение 2-гидрокси-5-фенилазобензойной кислоты в качестве хемопротективного средства, применяемого для лечения заболеваний толстой кишки. В документе νθ 2000/07577 описано применение фосфатидилхолина для лечения заболеваний кишечника.

В документе И8 6677319 описано применение лецитиновой композиции, содержащей фосфатидилхолин, для лечения колита, однако применяемый фосфатидилхолиновый продукт в больших количествах содержит фосфатидилэтаноламин (ФЭ) и фосфатидилинозитол (ФИ). Как правило, известные лецитиновые продукты могут содержать 30-70 мас.% ФХ, однако также 18-21% ФЭ и 6-8% ФИ, которые не повышают или не повышают существенно фармацевтическую или клиническую активность. Кроме того, стабильность применяемого фосфатидилхолинового продукта не является удовлетворительной.

В документах νθ 2009/015891 и ЕР-А-2185158 описано лечение пациентов со стероидозависимым язвенным колитом путем применения лецитинового продукта, который, однако, в больших количествах содержит фосфатидилэтаноламин (ФЭ) и фосфатидилинозитол (ФИ). Фосфолипидная смесь с высоким содержанием фосфатидилхолина (Сеи1гор1ех РР), как правило, содержит не менее 30% ФХ, 18-21% фосфатидилэтаноламина и 6-8% фосфатидилинозитола. 43,10% Сеи1го1ех, который содержит действующее вещество, микрокристаллическая целлюлоза, стеарат магния и гидрат диоксида кремния были помещены в Еибгадй®.

Препаративные формы с замедленным высвобождением, содержащие фосфатидилхолин, применяемые для лечения пациентов с хроническим активным язвенным колитом описаны в V. §1гешше1 в ОИТ, Вгйг8Й Меб1са1 ΑδδοοίαΙίοη (том 54, № 7, 01 июля 2005, стр. 966-971). Эти препаративные формы с ФХ, содержат значительные количества других фосфолипидов, и препаративные формы с замедленным высвобождением вызывают определенные побочные эффекты, такие как метеоризм. Так как эти побочные эффекты наблюдаются весьма часто, существует необходимость в новых препаративных формах для улучшения степени соответствия поведения пациента рекомендациям врача. Фосфолипидная смесь с высоким содержанием ФХ, применяемая V. §1гешше1 (81егриг Р-30 Огаии1а1; §1егп-ГесйЫп апб 5>о]а ОшЬН, Гамбург, Германия), содержала 30% фосфатидилхолина, 21% фосфатидилэтаноламина и 8% фосфатидилинозитола. Гранулы с замедленным высвобождением с фосфатидилхолином, содержали лецитин (поставщик - §1еги), который был помещен в Еибгадй®, Ауюе1® РН102 (РМС Сотрапу, США) и 8у1о1б® 244 (диоксид кремния).

Коммерческие фосфатидилхолиновые/лецитиновые продукты, такие как §1§та Р5638, зачастую содержат всего менее 50 мас.% ФХ и большие количества, например, фосфатидилэтаноламина (ФЭ) и фосфатидилинозитола (ФИ). Другие коммерческие фосфатидилхолиновые/лецитиновые продукты содержат значительные количества неполярных липидов и/или производных фосфатидилэтаноламина. Фосфатидилхолиновый продукт (ФХ) согласно настоящему изобретению может быть описан как "не содержащий значительных количеств фосфатидилинозитола (ФИ) и фосфатидилэтаноламина (ФЭ)", что соответствует менее 0,1 мас./мас.% соответственно от общего содержания липидов в продукте.

С. УеИег в Еигореаи Оа81гоеи1его1оду апб Нера1о1оду Ве\зе\у 2011 (том 7, № 2, май 2011, стр. 104- 1 029514

107) рассматривает различные варианты терапии при воспалительном заболевании кишечника и новые аспекты устоявшихся способов лечения, однако в указанной публикации, в основном, описано клиническое исследование с применением лецитинового продукта без описания использовавшейся фармацевтической препаративной формы.

Кроме того, А. §1гешше1 в АииаП о£ 1и1етиа1 Мебюше. №\ν Уогк (том 147(9), 06.11.2007) описывает применение фосфатидилхолина для лечения хронического язвенного колита у пациентов резистентных к стероидам, однако описываемый фосфатидилхолиновый продукт в больших количествах содержит фосфатидилэтаноламин и другие фосфолипиды.

Язвенный колит представляет собой общее хроническое воспалительное заболевание кишечника у взрослых и детей. Его определяют как диффузное воспалительное поражение слизистой оболочки толстого кишечника, которое может распространяться от прямой кишки до слепой кишки, что приводит к эрозии слизистой оболочки толстого кишечника. При клиническом течении заболевания у пациентов с ранее диагностированным проктосигмоидитом можно наблюдать распространение в проксимальные отделы. Основными проявлениями болезни являются панколит, правосторонний колит, левосторонний колит, проктосигмоидит и проктит. В некоторых случаях, помимо воспаления прямой и сигмовидной кишки, можно наблюдать изолированное вовлечение слепой кишки. Обычными симптомами являются кровавый понос, боль при дефекации, спазмы, повышение температуры, анемия и потеря веса.

Этиология язвенного колита неизвестна. На основании эпидемиологических исследований обсуждается вопрос о том, что, помимо генетической предрасположенности, к возникновению заболевания могут также приводить другие факторы, такие как экологический фактор. Представляется, что повреждение мукозального барьера является фактором, вызывающим заболевание, а воздействие условнопатогенной бактериальной флоры толстого кишечника приводит к воспалению слизистой оболочки. Обычно клетки слизистой оболочки защищены от такого воздействия прикрепленным к ней сплошным, гидрофобным слоем слизи. Этот слой содержит фосфолипиды, которые состоят из фосфатидилхолинов и лизофосфатидилхолина.

Классический метод лечения язвенного колита ориентирован на контроль обострений и снижение вероятности дальнейших обострений или осложнений. При легком и умеренном течении язвенного колита при стандартной терапии в течении долгого времени применялся лекарственный препарат месалазин (5-амино-2-гидроксибензойная кислота). Месалазин, а также лекарственные препараты сульфасалазин, олсалазин, балсалазин, совместно именуются препаратами 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК). Однако количество пациентов, резистентных к АСК, растет. Многие пациенты приобретают резистентность к 5-АСК или имеют непереносимость препаратов 5-АСК, в частности месалазина.

Другие методы лечения язвенного колита и его обострений включают стероидную терапию, применение иммуносупрессантов, применение антагонистов ФНО и/или хирургическое вмешательство. Несмотря на то, что для смягчения приступов воспаления применение стероидных препаратов зачастую может быть весьма эффективным, при длительном применении стероидов могут возникать негативные побочные эффекты. В контексте настоящего изобретения термин "резистентный к АСК" означает, что при применении вышеуказанных препаратов 5-АСК, в частности 5-амино-2-гидроксибензойной кислоты, симптомы язвенного колита значительно не уменьшаются.

Настоящее изобретение относится к лечению язвенного колита с использованием специфических препаративных форм определенных фосфатидилхолиновых продуктов. Настоящее изобретение также относится к новым препаративным формам, описанным в формуле изобретения.

Фосфатидилхолины отвечают за образование защитного гидрофобного покрытия, занимая при этом ключевую роль в процессах защиты слизистой оболочки. У пациентов с язвенным колитом в слизистой оболочке кишечника имеется значительно меньше фосфатидилхолинов по сравнению с пациентами с болезнью Крона и со здоровыми людьми из контрольной группы. Повреждение слоя фосфатидилхолина может привести к воспалению и язвообразованию. Было доказано и описано в специальной литературе, что фосфатидилхолины и другие липиды подавляют провоспалительные сигнальные процессы и снижают воспалительную активность, вызванную язвенным колитом. Исходя из данных, полученных при исследованиях на мышах и крысах ίη νίΐτο и ίη νΐνο, видно, что фосфатидилхолины активно секретируются в подвздошную кишку. Фосфатидилхолины непрерывно перемещаются от слепой кишки к прямой кишке при активности толстой кишки, при этом последней зоной, куда попадают фосфатидилхолины, является прямая кишка.

Одной из целей настоящего изобретения является предоставление новой фармацевтической препаративной формы для лечения язвенного колита, в частности для лечения язвенного колита у пациентов, обладающих резистентностью к классическим методам лечения (таким как, например, применение препаратов 5-АСК, стероидных препаратов или иммуносупрессантов). Эти препаративные формы обладают повышенной эффективностью, и/или при их применении возникают менее сильные негативные побочные эффекты или последствия, по сравнению с тем, когда терапия ограничена лишь применением обычных доступных препаративных форм. Кроме того, побочные эффекты (такие как метеоризм) наблюдаются с меньшей частотой.

Кроме того, ежедневно применяемая доза ФХ во многих случаях может быть низкой, что улучшает

- 2 029514

степень соответствия поведения пациента рекомендациям врача. Зачастую такие препаративные формы представляют собой дозированные лекарственные формы, образованные множественными структурно обособленными единицами, которые представлены в упаковке на один прием, где содержится точное количество препаративной формы для одного приема, что обеспечивает улучшенную однородность дозирования по сравнению с применением известных препаративных форм, которые представлены в многодозовых контейнерах, и необходимо, чтобы пациент сам отмерял требующуюся дозу при помощи мерного стаканчика.

Так как у некоторых пациентов наблюдается тяжелое течение заболевания даже при классическом продолжительном лечении стероидами и/или препаратами 5-АСК, необходимы новые препаративные формы для возможности применения более эффективной терапии. У других пациентов лечение стероидами и/или препаратами 5-АСК не дает положительные результаты, или у них развивается невосприимчивость к такому лечению. Для пациентов с резистентностью к 5-АСК может потребоваться удаление толстой кишки.

В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтической препаративной форме, содержащей определенный фосфатидилхолиновый продукт (ФХ), которую применяют для уменьшения интенсивности по меньшей мере одного из симптомов язвенного колита. Этот фосфатидилхолиновый продукт используют в комбинации со специфическими вспомогательными веществами для получения препаративной формы с замедленным высвобождением, зачастую в виде дозированной лекарственной формы, образованной множественными структурно обособленными единицами, которая представлена в упаковке на один прием.

В одном из вариантов осуществления изобретения фармацевтическая препаративная форма согласно изобретению содержит:

а) по меньшей мере один фосфатидилхолиновый продукт (ФХ) формулы (I) н₂с—о—со—Ц¹

нс—о—со—Ц²

I ίί

н₂с—о—р—о—сн₂—сн₂—N (СН₃)₃

°° (I)

где

К¹ представляет собой радикал насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты с 12-24 атомами углерода и К² представляет собой радикал насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты с 12-24 атомами углерода. Зачастую К¹ и К² представляют собой радикалы насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты с 14-22 атомами углерода.

Зачастую две цепи жирных кислот К¹ и К² в формуле (I) не являются идентичными. В соответствии

с одним вариантом осуществления изобретения процентное отношение радикалов ненасыщенных жир1 2 1

ных кислот для К меньше, чем для К , например, в К содержание ненасыщенных жирных кислот составляет менее 70 мас.%, в то время как в К² содержание ненасыщенных жирных кислот составляет более 90%.

Как правило, фосфатидилхолиновый продукт (ФХ) содержит следующие количества жирных кислот (в мас.% от общего количества жирных кислот в ФХ):

55-72 линолевой кислоты,

10-18 пальмитиновой кислоты,

07-15 масляной кислоты,

02-08 линоленовой кислоты,

02-08 стеариновой кислоты.

В дополнение, фосфатидилхолиновый продукт (ФХ) может содержать небольшие количества радикалов других жирных кислот с 12-24 атомами углерода (например, до 1,5 мас.%).

Предпочтительно фосфатидилхолиновый продукт (ФХ) составляет по меньшей мере 94 мас.% от общего содержания липидных/фосфолипидных компонентов в препаративной форме.

Фосфатидилхолиновый продукт (ФХ) согласно настоящему изобретению может также быть описан как "не содержащий значительных количеств фосфатидилинозитола (ФИ) и фосфатидилэтаноламина (ФЭ)", что соответствует менее 0,1 мас/мас.% фосфатидилинозитола (ФИ) и фосфатидилэтаноламина (ФЭ) соответственно от общего содержания липидных/фосфолипидных компонентов в препаративной форме.

В соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения применяемый фосфатидилхолиновый продукт (ФХ) содержит следующие количества жирных кислот или в значительной степени состоит из указанных жирных кислот (в мас.% от общего количества жирных кислот в ФХ):

59-70 линолевой кислоты,

12-17 пальмитиновой кислоты,

- 3 029514

07-15 масляной кислоты

03-07 линоленовой кислоты,

02-05 стеариновой кислоты.

Зачастую применяемый фосфатидилхолиновый продукт (ФХ) содержит 10-15% радикалов олеиновой кислоты, предпочтительно от более 10 до 12% радикалов олеиновой кислоты.

Также фармацевтическая препаративная форма согласно изобретению содержит:

Ь) по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество (которое не является фосфолипидом).

Зачастую фармацевтическая препаративная форма согласно изобретению содержит несколько (два или более) различных вспомогательных веществ.

Применяемый фосфатидилхолиновый продукт (ФХ) может быть получен, например, из соевого лецитина с использованием известных методов и процессов производства. Различные вспомогательные вещества могут быть приобретены или произведены специалистом в данной области.

Препаративная форма, содержащая ФХ, зачастую в качестве фосфолипидного компонента содержит в основном (> 90%) фосфатидилхолин (ФХ). Зачастую фосфатидилхолин составляет до > 94 мас.%, зачастую до > 95 мас.% от липидных/фосфолипидных компонентов. Как правило, они содержат лишь небольшие количества других липидных/фосфолипидных компонентов. Липидные компоненты (в препаративной форме, содержащей ФХ) предпочтительно содержат другие фосфолипидные компоненты (такие как ФЭ и ФИ) в количестве менее 0,1%. В дополнение к тому, что продукт, содержащий ФХ, содержит большие количества активного ФХ, активный фармацевтический ингредиент ФХ имеет улучшенные свойства по сравнению с известными лецитиновыми продуктами, включая контроль состава жирных кислот в диглицерид фосфатидилхолине.

В частности, настоящее изобретение относится к препаративной форме, содержащей ФХ, с рНзависимым высвобождением, которое гарантирует устойчивость к желудочному соку и обеспечивает высвобождение ФХ в кишечнике.

Жидкостная хроматомасс-спектрометрия (ЬС/Μδ) может показать, что фосфатидилхолин составляет до > 94 мас.% от липидных компонентов в препаративной форме, и что липидные компоненты содержат < 3 мас.% неполярных липидов. Все липидные компоненты в препаративной форме предпочтительно содержат < 2 мас.% (свободных) триглицеридов и < 3 мас.% лизофосфатидилхолина. Все липидные компоненты в препаративной форме предпочтительно также содержат < 0,1 мас.% фосфатидилэтаноламина (ФЭ) и < 0,1 мас.% фосфатидилинозитола (ФИ).

В соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения при применении фармацевтической препаративной формы происходит высвобождение в кишечник по меньшей мере 50 мас.%, в частности по меньшей мере 70%, предпочтительно по меньшей мере 80% фосфатидилхолинового продукта (ФХ). Это может быть измерено в соответствии со стандартными моделями ίη-νίίτο (см. Европейская фармакопея 7.6, Метод 2.9.3 или сопоставимые методы).

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения вспомогательные вещества фармацевтической препаративной формы выбирают таким образом, чтобы при применении происходило высвобождение в кишечник пациента по меньшей мере 50 мас.%, предпочтительно по меньшей мере 70%, более предпочтительно по меньшей мере 80% фосфатидилхолинового продукта (ФХ), на основании измерений в соответствии со стандартными моделями ίη-νίΐτο. Предпочтительно, чтобы вспомогательные вещества фармацевтической препаративной формы выбирались таким образом, чтобы большое количество (по меньшей мере 50%, предпочтительно по меньшей мере 70%) фосфатидилхолинового продукта (ФХ) достигало толстой кишки.

Препаративные формы согласно изобретению предпочтительно представляют собой формы для перорального применения, однако они могут применяться также с использованием других путей введения. Фармацевтическая препаративная форма согласно изобретению зачастую представлена в упаковке на один прием, такой как пакет-саше (где содержится, например, соответствующее количество ФХ-пеллет для одного приема).

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической препаративной форме, содержащей по меньшей мере один фосфатидилхолиновый продукт (ФХ) формулы (I), где К¹ представляет собой радикал насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты с 14-22, в частности с 14-20 атомами углерода, и К² представляет собой радикал насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты с 14-22, в частности с 14-20 атомами углерода, и где фосфатидилхолиновый продукт (ФХ) содержит следующие количества жирных кислот (в мас.% от общего количества жирных кислот в ФХ):

59-70 линолевой кислоты,

12-17 пальмитиновой кислоты,

07-15 масляной кислоты (зачастую > 10-12),

03-07 линоленовой кислоты,

02-05 стеариновой кислоты.

Обычные количества указанных жирных кислот (в мас.% от общего количества жирных кислот в

- 4 029514

ФХ):

62-68 линолевой кислоты,

12-15 пальмитиновой кислоты,

07-12 масляной кислоты (зачастую > 10-12),

05-07 линоленовой кислоты,

02-04 стеариновой кислоты.

Зачастую более 78%, в частности более 80 мас.% радикалов жирных кислот К¹ и К² в ФХ являются ненасыщенными жирными кислотами с 18 атомами углерода.

Предпочтительно фосфатидилхолиновый продукт (ФХ) получают из определенных природных источников. Такими источниками могут являться, например, растения, такие как растения сои. Такими источниками могут являться, например, животные источники, такие как желток яйца. Тем не менее, фосфатидилхолиновый продукт (ФХ) также может быть получен путем химического синтеза. Методы получения фосфатидилхолиновых продуктов путем химического синтеза с использованием радикалов определенных жирных кислот известны специалистам в области химии.

ФХ может содержать небольшие количества радикалов других жирных кислот, например, общее количество 0,1-1,5 мас.%, в частности 0,1-1,0%, предпочтительно менее 1% других насыщенных или ненасыщенных жирных кислот, в частности с 14-22 атомами углерода.

Один из вариантов процесса производства определенного ФХ-продукта может быть описан следующим образом (исходный материал - соя):

Соя

| экстракция Полярные липиды

^^очистка

Соевое Неочищенный соевый лецитин масло ι

| экстракция

Этаноловый раствор соевого лецитина (>55% ФХ)

элюентная хроматография

с использованием этанола

ФХ>94%

1

ФХ-продукт

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической препаративной форме, содержащей по меньшей мере один фосфатидилхолиновый продукт (ФХ) формулы (I), где по меньшей мере 75%, в частности по меньшей мере 80 мас.%, зачастую более 80 мас.% радикалов жирных кислот К¹ и К² являются ненасыщенными жирными кислотами с 18 атомами углерода.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической препаративной форме, при этом фармацевтическая препаративная форма состоит из или включает энтеросолюбильную пеллету (пеллеты) с покрытием, энтеросолюбильную таблетку/таблетки с покрытием, энтеросолюбильную капсулу/капсулы с покрытием или энтеросолюбильную гранулу/гранулы с покрытием, которые содержат фосфатидилхолиновый продукт (ФХ) и по меньшей мере один слой энтеросолюбильного полимерного покрытия, которое обладает устойчивостью к желудочному соку. Термин "устойчивость к желудочному соку" означает, что при значении рН 1 по прошествии 2 ч из препаративной формы с ФХ с покрытием высвобождается менее 10% ФХ.

В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтической препаративной форме в виде дозированной лекарственной формы, образованной множественными структурно обособленными единицами (содержащей несколько энтеросолюбильных пеллет с покрытием), которая представлена в упаковке на один прием (такой как пакет-саше), где содержится соответствующее количество пеллет для одного приема.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической препаративной форме, где массовое соотношение энтеросолюбильного полимерного покрытия и фосфатидилхолинового продукта (ФХ) составляет от 10 : 1 до 1 : 10, зачастую от 5 : 1 до 1 : 5. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления изобретения это отношение составляет от 3 : 1 до 1 : 3, в частности от 2 : 1 до 1 : 2.

В фармацевтической препаративной форме массовое соотношение энтеросолюбильного полимерного покрытия и фосфатидилхолинового продукта (ФХ) зачастую составляет от 3 : 1 до 1 : 3, и ФХпродукт представлен в виде дозированной лекарственной формы, образованной множественными структурно обособленными единицами. Обнаружили, что при таком массовом отношении энтеросолюбильного полимерного покрытия и фосфатидилхолинового продукта (ФХ) предотвращаются некоторые побочные эффекты, такте как метеоризм.

- 5 029514

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления изобретения, в дополнение к энтеросолюбильному полимерному покрытию, используют другие вспомогательные вещества (такие как гипромеллоза или амилоза) для формирования сердцевины вместе с ФХ для защиты активного ингредиента.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической препаративной форме, содержащей энтеросолюбильную пеллету (пеллеты) с покрытием, содержащей покрытую (покрытые) энтеросолюбильной оболочкой пеллету (пеллеты), покрытую (покрытые) энтеросолюбильной оболочкой капсулу (капсулы), покрытую (покрытые) энтеросолюбильной оболочкой гранулу (гранулы) или покрытую (покрытые) энтеросолюбильной оболочкой таблетку/таблетки, с энтеросолюбильным полимерным покрытием с толщиной 10-800 мкм, в частности 10-500 мкм. Толщина покрытия пеллет зачастую составляет 10-300 мкм, толщина покрытия капсул зачастую составляет 50-800 мкм. Сочетание определенной толщины покрытия пеллет и консистенции ФХ-продукта обеспечивает повышение стабильности.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической препаративной форме, содержащей фосфатидилхолиновый продукт (ФХ), который защищен по меньшей мере одним слоем энтеросолюбильного полимерного покрытия, обладающего устойчивостью к желудочному соку (рН 1) в течение по меньшей мере 120 мин (высвобождение ФХ составляет менее 10%), при этом, однако, обеспечивающего высвобождение по меньшей мере 80% фосфатидилхолинового продукта (ФХ) из препаративной формы при рН 5.5 или выше в течение 120 мин.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической препаративной форме, содержащей по меньшей мере один энтеросолюбильный полимер из группы гомополимеров и сополимеров акриловой кислоты, метакриловой кислоты, сложных эфиров акриловой кислоты и сложных эфиров метакриловой кислоты. Также, могут использоваться смеси гомополимеров и сополимеров. Предпочтительные полимеры, применяемые в качестве энтеросолюбильных вспомогательных веществ (такие как ЕибгадД® Б30-О55 или Б100-55), описаны ниже.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической препаративной форме, содержащей 20-30 мас.% фосфатидилхолинового продукта (ФХ) формулы (I) и 70-80 мас.% вспомогательных веществ (общее количество). Массу вспомогательных веществ измеряют в сухом виде. В некоторых типах препаративных форм, например, в капсулах с покрытием, количество фосфатидилхолинового продукта (ФХ) может быть выше, например, до 70 мас.%. Зачастую такие ФХ-капсулы с покрытием содержат 35-70 мас.% ФХ (I) и 55-30 мас.% вспомогательных веществ.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической препаративной форме, которая обладает продолжительной стабильностью, и которая характеризуется тем, что через 36 месяцев хранения при пониженной температуре (5°С ± 3°С) количество анализируемого ФХ (относительно номинального значения) составляет по меньшей мере 95 мас.%, а количество лизофосфатидилхолина (относительно ФХ) составляет менее 5 мас.%.

Еще одним аспектом настоящего изобретения является процесс получения фармацевтической препаративной формы в соответствии с описанием выше, который включает этап получения пеллеты/пеллет, или таблетки/таблеток, или капсулы/капсул, или гранулы/гранул, которые содержат по меньшей мере один фосфатидилхолин (ФХ) формулы (I)

н₂с—о—со—н¹

нс—о—со—и²

I ⁰

н₂с—о—р—о-сн₂—сн₂—N (СН₃)₃

°° (I)

где К¹ и К² представляют соединения в соответствии с описанием выше, причем фосфатидилхолиновый продукт (ФХ) содержит следующие количества жирных кислот (в мас.% от общего количества жирных кислот в ФХ):

55-72 линолевой кислоты,

10-18 пальмитиновой кислоты,

07-15 масляной кислоты,

02-08 линоленовой кислоты,

02-08 стеариновой кислоты,

а затем нанесение на пеллету(пеллеты) или таблетку/таблетки или капсулу/капсулы или гранулу/гранулы по меньшей мере одного слоя энтеросолюбильного полимерного покрытия. Предпочтительные ФХ-продукты (с определенными радикалами жирных кислот) получают с использованием метода, описанного выше.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической препаративной форме в соответствии с описанием выше, которую применяют для лечения или предупреждения патологического состояния или заболевания из следующей группы заболеваний: язвенный колит, болезнь Крона, воспаление в отключенной кишке, инфекционный энтерит, инфекционный колит, воспаление, вызванное облу- 6 029514

чением, и воспаление, вызванное химиотерапией или применением химических препаратов, в частности, для лечения язвенного колита у пациентов с резистентностью к препаратам 5-АСК.

В частности, указанные препаративные формы используют для лечения (в том числе, для поддерживающей терапии) или предупреждения язвенного колита, болезни Крона, или для лечения или предупреждения язвенного колита у пациентов с резистентностью к препаратам 5-АСК или к стероидным препаратам.

Они также могут применяться для лечения или предупреждения язвенного колита у пациентов с резистентностью к препаратам 5-АСК в тех случаях, когда применяемая дневная доза фосфатидилхолинового продукта (ФХ) формулы (I) составляет 0,5-8 г, в частности 2-6 г. Такую дозу зачастую применяют в упаковке на один прием (например, пакет-саше), где содержится соответствующее количество дозированной лекарственной формы, образованной множественными структурно обособленными единицами, (например, ФХ-пеллет) для одного приема. Для лечения или предупреждения язвенного колита у пациентов с резистентностью к препаратам 5-АСК дневная доза фосфатидилхолинового продукта (ФХ) формулы (I) может применяться (частями, зачастую равными частями) два или три раза в день или три или четыре раза в день, зачастую три или четыре раза в день.

В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения препаративная форма (например, энтеросолюбильная препаративная форма), содержащая фосфатидилхолиновый продукт (ФХ) формулы (I), вводится пациенту с язвенным колитом, причем терапевтически эффективное количество фосфатидилхолина (ФХ) используют для уменьшения интенсивности по меньшей мере одного из симптомов язвенного колита.

В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к препаративной форме, которую применяют для уменьшения интенсивности по меньшей мере одного из симптомов язвенного колита у пациентов с язвенным колитов с резистентностью к препаратам 5-АСК или стероидным препаратам.

При использовании обычных препаративных форм для перорального применения фосфатидилхолиновый продукт или по меньшей мере значительная часть ФХ соприкасается с поверхностью желудка и распадается. Для того, чтобы свести к минимуму взаимодействие ФХ с желудком человека или животного, высвобождение определенного ФХ может быть модифицировано таким образом, чтобы оно происходило в тонком или толстом кишечнике в частности, в толстом кишечнике. Для обеспечения направленного высвобождения в соответствии с настоящим изобретением могут применяться различные технологии получения препаративной формы. Одной из технологий получения препаративных форм для обеспечения направленного высвобождения является получение энтеросолюбильных препаративных форм, таких, например, как таблетки с покрытием, капсулы с покрытием, пеллеты с покрытием или гранулы с покрытием. В частности, применение энтеросолюбильных ФХ-пеллет с покрытием позволит снизить распад и системное поглощение ФХ в желудке и в верхней части желудочно-кишечного тракта.

Термин "энтеросолюбильная препаративная форма" в данном контексте означает, в частности, что композицию (например, гранулы или пеллеты или капсулы), содержащую ФХ, применяют в сочетании с (например, покрыта) материалом, который обеспечивает прохождение ФХ через желудок с кислотной средой, а также лишь частичное высвобождение или полное отсутствие высвобождения ФХ в желудке. Прохождение ФХ в кишечник или в определенную часть кишечника осуществляется до того, как происходит высвобождение ФХ, когда рН составляет 5.5 или выше. Термин "энтеросолюбильный" означает, в частности, то, что высвобождение ФХ инициируется в тонком или в толстом кишечнике или в обоих отделах кишечника. Выбор оптимальной локации высвобождения зависит от предполагаемых местных концентраций, предполагаемого времени/профиля концентрации в целевой локации высвобождения (например, в толстой кишке) при действии ФХ.

Термин "вспомогательное вещество" означает фармакологически неактивное вещество, которое используют в качестве носителя для активного вещества и/или для получения препаративных форм лекарственных средств. Термин "вспомогательное вещество" включает фармацевтически приемлемые, фармакологически неактивные ингредиенты, такие как, например, связующие вещества, наполнители, соединения для нанесения покрытия, пластификаторы для нанесения покрытия, а также вещества, исправляющие запах. Примерами вспомогательных веществ, которые, при необходимости, могут применяться, являются пигменты, разрыхлители, антиокислители, корригенты, подсластители, красители, замутняющие агенты, антиадгезивы, консерванты, глиданты, смазывающие вещества, сорбенты и агенты, образующие изолирующий слой. Применяемые вещества известны специалистам из уровня техники. Термин "вспомогательное вещество" в отношении фармацевтических препаративных форм согласно изобретению также относится к разбавителям или наполнителям, вместе с которыми применяют активное вещество. Такие вспомогательные вещества могут быть животного, растительного или синтетического происхождения, см. также А. К. Оеииато (20^ώ Εάίΐίοη ίη "Реттфоп: ТНс §с1еисе апй Ртасйсе οί Рйатшасу", 2001).

Термин "капсула" означает фармацевтически приемлемую оболочку, в которой помещается доза одного активного вещества или комбинации активных веществ и одного вспомогательного вещества или комбинации вспомогательных веществ; причем эти вещества закрыты полимерной оболочкой, которая, например, в основном, состоит из желатина, крахмала или целлюлозы или химических производных или

- 7 029514

комбинаций этих полимеров. Капсулы могут быть мягкими или твердыми. Содержимое капсул может быть в твердом виде, в полутвердом или в жидком виде.

Термин "гранула" означает агломераты частиц, например, частиц сыпучих веществ, которые образуют многочастичное целое. В терминах фармацевтики, гранула состоит из мелких частиц, которые собраны в постоянный агломерат большего размера, в котором все еще можно идентифицировать исходные частицы. Гранулы могут быть получены с использованием процесса гранулирования, при котором происходит слипание частиц сыпучих веществ друг с другом с помощью различных физических механизмов. В области изготовления фармацевтических композиций известны такие процессы как термопластическое гранулирование, гранулирование в котле с использованием водного или органического растворителя, гранулирование в барабанном смесителе, гранулирование грануляторе с кипящим слоем, гранулирование путем высушивания распылением или сухое гранулирование путем компактирования.

Термин "немедленное высвобождение" означает скорость высвобождения, при которой по меньшей мере 80% активного вещества высвобождается через 30 мин после перорального приема препаративной формы. Условия исследований для измерения высвобождения определены в Фармакопее США, например, И8Р 35, Способ 711 (2012), см. также соответствующую Европейскую Фармакопею, например, ЕР 7.6.

Напротив, термин "препаративная форма с замедленным высвобождением" включает готовую лекарственную форму, при применении которой высвобождение содержащегося активного вещества происходит замедленным и контролируемым образом и/или быстро, и/или медленно, а также в определенной части желудочно-кишечного тракта в течение точно определенного периода времени. Этот термин включает фармацевтическую препаративную форму, содержащую терапевтически эффективное количество активного вещества (или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, полиморфную форму или изомер) и по меньшей мере одно вспомогательное вещество, обеспечивающее замедленное высвобождение. Этот термин включает препаративные формы с энтеросолюбильным покрытием.

Термин "дозированная лекарственная форма, образованная множественными структурно обособленными единицами" включает лекарственную форму, которая состоит по меньшей мере из двух единиц, которые содержат эффективное количество ФХ. Термин "единичная дозированная лекарственная форма" включает препаративную форму, которая состоит только из одной единицы, содержащей эффективное количество фосфатидилхолина.

Тем не менее, зачастую дозированные лекарственные формы, образованные множественными структурно обособленными единицами, представлены в упаковке на один прием, такой как пакет-саше, где содержится соответствующее количество пеллет с ФХ для одного приема.

В соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения препаративная форма представлена в виде (единичного) пакета-саше, содержащего 0,5-8,0 г ФХ в форме пеллет, в частности приблизительно 3,2 или 6,4 г пеллет, в частности дневную дозу для лечения язвенного колита.

Термин "пеллета" означает частицу сферической формы, изготовленную с использованием специальных технологий гранулирования. Пеллеты могут изготавливаться путем накладывания слоев активного материала на исходную частицу или путем экструзии и сферонизации или путем гранулирования в кипящем слое или путем термального плавления, формирования и охлаждения. Пеллеты также могут изготавливаться путем гранулирования вспомогательных веществ вместе с водной дисперсией активного материала, после чего следует экструзия, высушивание, нанесение покрытия и т.д. Подобные процессы известны специалистам в области изготовления фармацевтических препаративных форм.

Термин "фармацевтически приемлемый" в отношении веществ означает ингредиент или вещество, которое не опасно для человека и/или хорошо переносится человеком после приема. Термин "полиморфная форма" включает активное вещество, его фармацевтически приемлемую соль, сольват или изомер, которые образуют другие кристаллические структуры или решетки.

Термин "таблетка" означает любую твердую фармацевтическую композицию, содержащую активное вещество. Этот термин включает как прессованные, так и непрессованные препаративные формы. Непрессованные препаративные формы могут изготавливаться, например, с использованием процессов термической обработки или плавления. Таблетки могут иметь любую обычную для таблеток форму, например, круглую, прямоугольную, или овальную форму, или выпуклую форму, или форму диска, или сферическую форму. Форма таблеток также может быть сложнопрофильной. Этот термин также включает термины "мини-таблетки" и "микротаблетки". Такой термин известен специалистам в области изготовления фармацевтических композиций. Таблетка может состоять из гранул и/или пеллет. Процессы изготовления таблеток из гранул и/или пеллет известны специалистам.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим препаративным формам, содержащим по меньшей мере один ФХ-продукт формулы (I) в соответствии с описанием выше и по меньшей мере одно вспомогательное вещество, обеспечивающее замедленное высвобождение фосфатидилхолина. Применение таких препаративных форм с ФХ позволяет значительно снизить нежелательное системное поглощение ФХ, снизить распад ФХ и обеспечить поступление большой дозы принимаемого перорально фосфатидилхолина в толстый кишечник. Такие фармацевтические препаративные формы также обладают высокой степенью стабильности (при длительном хранении).

- 8 029514

Фосфатидилхолин (ФХ) формулы (I), приведенной выше, может применяться в виде препаративной формы с замедленным высвобождением, принимаемой один раз в день, предпочтительно в виде препаративной формы с замедленным высвобождением, принимаемой перорально один раз в день, а также два раза в день, четыре раза в день, кроме того, возможно применение других препаративных форм.

В соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения замедленное высвобождение фосфатидилхолина (ФХ) является рН-зависимым. Препаративные формы с рН-зависимым замедленным высвобождением могут содержать одно или несколько вспомогательных веществ, предпочтительно в виде слоя вокруг ФХ или сердцевины, содержащей ФХ, причем эти вещества обладают устойчивостью к желудочному соку (например, рН 1.0) в течение нескольких часов, например, в течение 2 ч или более.

Пеллеты, содержащие ФХ, согласно изобретению могут содержать ФХ в соответствии с описанием выше, а также связующие вещества (такие как целлюлоза), разрыхлители (такие как диоксид кремния) и другие вспомогательные вещества, которые используют для получения таких препаративных форм.

В соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения рН-зависимое покрытие также содержит компонент на основе амилозы, который может расщепляться, в частности, микроорганизмами в области толстой кишки. Эффективность таких компонентов на основе амилозы в составе покрытий была показана в сцинтиграфическом исследовании В. Ибекве (АПтспШгу РЬагтасо1оду & ТЬетареийсз 28, 2008). Распад капсул с ФХ-сердцевиной или ФХ-пеллет с комбинацией Еийтадй® (например, Ь30Ό55) и покрытиями на основе амилозы происходит в области толстого кишечника , как и необходимо. В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения препаративная форма с рН-зависимым замедленным высвобождением содержит по меньшей мере одно вспомогательное вещество для контроля высвобождения, которое представляет собой полимер, выбранный из группы

гомополимеров и сополимеров акриловой кислоты,

метакриловой кислоты, сложных эфиров акриловой кислоты и сложных эфиров метакриловой кислоты.

В соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения в сополимерных композициях также могут использоваться небольшие количества (до 10%) других мономеров. Также, для получения слоев, обеспечивающих замедленное высвобождение, могут использоваться смеси гомополимеров и сополимеров. Предпочтительным полимерами, применяемыми в качестве энтеросолюбильных вспомогательных веществ, являются коммерчески доступные продукты соответствующего типа, такие как Еийтадй® Ь-30-055.

В соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения препаративная форма ФХ содержит второе вспомогательное вещество, например, гидроксипропилметил целлюлозу (гипромеллозу) или поливиниловый спирт или поливинилацетат или поливиниловый спирт с привитым полиэтиленгликолем.

Другими применяемыми компонентами и полимерами для энтеросолюбильных препаративных форм являются липиды и воски для контролируемого и модифицированного высвобождения, например, пчелиный воск, природные или синтетические моно-, ди- и триглицериды средне- и длинноцепочечных жирных кислот.

В соответствии с еще одним из вариантов осуществления изобретения препаративная форма ФХ содержит шеллак в качестве вспомогательного вещества.

Некоторые вспомогательные вещества для контроля высвобождения на основе полиметакрилата и/или сополимеров полиметакрилата коммерчески доступны, например, под торговой маркой Еийтадй® (фирмы Еуотк 1пйи81пе8, Германия). Для получения энтеросолюбильных пеллет или гранул, содержащих ФХ, могут использоваться следующие полимеры: Еийтадй® Ь и/или Еийтадй® 8. Типичными классами являются, например, Еийтадй® Ь 30, Еийтадй® Ε30-Ό55. Другими классами являются Еийтадй® 8100, Еийтадй® Р8, Еийтадй® К8 30 Ό, Еийтадй® КЬ 30 Ό, Еийтадй® ХЕ 40 Ό, Еийтадй® К8 РО и Еийтадй® ИЕ 30 Ό, Еийтадй® 88, Еийтадй® Ь100-55 или комбинации двух или нескольких из вышеперечисленных полимеров.

Еийтадй® Ь30-О55 содержит анионный сополимер на основе метакриловой кислоты и этилакрилата. Еийтадй® Ь30-О55 представляет собой водную дисперсию, содержащую 30 мас.% сополимера. Этот материал для нанесения покрытия является предпочтительным.

Еийтадй® 8 100 содержит анионный сополимер на основе метакриловой кислоты и метилметакрилата.

Еийтадй® КЕ 30 содержит 10,18-13,73% компонентов метакрилата аммония (на основании массы сухого вещества, которая определялась в соответствии с Европейской фармакопеей, параграф 2.2.20.

Относительное количество энтеросолюбильного покрытия, которое требуется для препаративной формы, содержащей ФХ, для обеспечения необходимых характеристик высвобождения, зависит, помимо прочего, от типа и класса выбранного полимера, присутствия или отсутствия других вспомогательных веществ, которые оказывают воздействие на скорость высвобождения активного вещества, и от необходимого содержания лекарственного средства.

Массовое соотношение такого энтеросолюбильного полимера (на основании сухого веса) и активного вещества (ФХ), как правило, выбирают из диапазона от 100 : 1 до 1 : 100 или от 50 : 1 до 1 : 100 или от 10 : 1 до 1 : 100. В соответствии с одним частным вариантом осуществления изобретения отношение

- 9 029514

полимерного вспомогательного вещества к активному веществу составляет от 5 : 1 до приблизительно 1 : 5, зачастую от 3 : 1 до приблизительно 1 : 3 (по массе).

Например, вещества, обладающие устойчивостью к желудочному соку (рН 1) могут содержать материалы покрытия и носителя, например, коммерчески доступные полимеры/сополимеры, такие как ЕийгадЬ®. В качестве вспомогательных веществ могут использоваться коммерчески доступные продукты ЕийгадЬ® Ь и/или ЕийгадЬ® δ и/или ЕийгадЬ® Ρδ, и, в особенности, полимер ЕийгадЬ® Ь30. Приводимые в качестве примера предпочтительные препаративные формы с рН-зависимым замедленным высвобождением содержат на один пакет-саше 0,5-10,0 г содержащих фосфатидилхолин (ФХ) пеллет с покрытием из полимера, такого как ЕийгадЬ® Ρ30-Ό55 (или ЕийгадЬ® δ100, ЕийгадЬ® Ρδ или смесь этих полимеров).

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления изобретения для описанной выше препаративной формы терапевтически эффективное количество фосфатидилхолинового продукта (ФХ), принимаемого пациентом, находится в диапазоне 0,5-8 г в день. Предпочтительный диапазон составляет 2-5 г в день. В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретения терапевтически эффективное количество фосфатидилхолина, принимаемого пациентом, находится в диапазоне 3-4 г в день.

В соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения препаративную форму, содержащую фосфатидилхолин, применяют незадолго до приема пищи, в частности по меньшей мере за 60 мин (например, за 60-90 мин) до приема пищи. Частота приема препаративной формы, содержащей фосфатидилхолин, может составлять 1-8 раз в день, предпочтительная частота приема составляет 2-4 раза в день. Применение препаративной формы может продолжаться по меньшей мере 1 неделю, по меньшей мере 2 недели, по меньшей мере 2 месяца, по меньшей мере 3 месяца или по мере необходимости в течение жизни пациента. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения применение вышеописанной препаративной формы, содержащей ФХ, может привести к повышению индекса качества жизни по меньшей мере на 25%, снижению гистологического индекса по меньшей мере на 25%, улучшению эндоскопического индекса активности по меньшей мере на 25%, улучшению клинического индекса активности по меньшей мере на 25% или в некоторых случаях привести к прекращению клинического активного язвенного колита.

Другие варианты осуществления настоящего изобретения относятся к препаративной форме определенного фосфатидилхолина (ФХ), которую применяют для уменьшения интенсивности по меньшей мере одного из симптомов язвенного колита у пациентов с язвенным колитов с резистентностью к препаратам 5-АСК или стероидным препаратам.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения фосфатидилхолиновый продукт (ФХ) может применяться в виде препаративной формы с замедленным высвобождением для перорального применения, когда замедленное высвобождение является не рН-зависимым, а времязависимым, когда, например, высвобождение ФХ происходит только через 3-4 ч после перорального применения. У Дж. Фиорино (Сиггеи! МеФаиа1 СНспийгу. 2010, 17, 1851-1857) описаны такие типы покрытий для месалазина.

Также многочастичные препаративные формы для лекарственных средств, высвобождение которых должно происходить в толстой кишке описаны у Л. Ф. А. Асгара (1. РЬагт РЬагтасеиЬ δα, 9 (3), 327-338; 2006).

Препаративные формы с замедленным высвобождением для перорального применения могут быть получены путем нанесения покрытия на содержащие фосфатидилхолин пеллеты (или сердцевины) в виде одного или нескольких слоев полимеров, которые являются устойчивыми к желудочному соку и обеспечивают рН-зависимое высвобождение фосфатидилхолина в кишечнике, например, в нижнем отделе подвздошной кишки или толстой кишке. В предпочтительном варианте осуществления изобретения на ФХсердцевину наносятся один или два слоя, содержащие полимеры, такие как ЕийгадЪ®, или состоящие из таких полимеров, которые обеспечивают рН-зависимое высвобождение. В частности, для нанесения покрытия ФХ-пеллету (или сердцевину) используют ЕийгадЪ® Ь 30-55 и/или ЕийгадЪ® δ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления изобретения внешнее покрытие содержит ЕийгадЬ® Ь30-55 и/или ЕийгадЬ® Ρ30Ό.

Препаративные формы с рН-зависимым замедленным высвобождением могут изготавливаться, например, в виде пеллет, гранул, капсул или таблеток. Некоторые препаративные формы лекарственных средств, действие которых направлено в толстую кишку, описаны М.К. СЬоига81а (1. РЬагт. РЬагтасеиЬ δα 6(1); 33-66; 2003). Препаративные формы согласно настоящему изобретению также могут содержать обычные фармацевтические вспомогательные вещества, включая связывающие вещества, разбавители, носители, агенты, обеспечивающие текучесть, пигменты, разрыхлители, антиокислители, корригенты, подсластители, красители, замутняющие агенты, антиадгезивы, консерванты, глиданты, смазывающие вещества, сорбенты и агенты, образующие изолирующий слой.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящим изобретением предоставляются пакеты-саше (или другие виды упаковки), в которых находятся пеллеты (или гранулы), содержащие фосфатидилхолин, с рН-зависимым замедленным высвобождением, например, в таких пакетах

- 10 029514

находится 2-10 г ФХ-пеллет.

В соответствии с еще одним из вариантов осуществления изобретения фосфатидилхолин формулы (I) помещают в большом объеме в желатиновые капсулы. Затем на желатиновые капсулы наносится покрытие по меньшей мере из одного слоя Еибтадй® или другого акрилатного или метакрилатного полимера для обеспечения рН-зависимого замедленного высвобождения. Эти капсулы зачастую содержат большие количества ФХ в отношении к вспомогательным веществам (например, 65-35 мас.%) по сравнению, например, с описанными пеллетами.

Эффективность вышеописанных препаративных форм может оцениваться путем контроля за проходящими лечение пациентами с использованием известных специалистам индексов для оценки степени тяжести язвенного колита. Эти индексы включают, помимо прочего, клинический индекс активности (СА1), эндоскопический индекс активности (ЕА1), гистологический индекс (Н1), простой клинический индекс активности колита (§ССА1), шкала Мейо и индекс качества жизни (Г-ΟΙ или ΙΒΌΟ-Ό). Специалистам известны такие индексы, являющиеся обычными способами диагностики, используемыми для наблюдений за ходом лечения и/или оценки эффективности лечения язвенного колита.

Для определения простого клинического индекса активности колита (§ССА1) фиксируют данные о клинической активности путем контроля за перистальтикой кишечника в течение дня и ночи, частотой позывов к дефекации, наличием крови в стуле, общим состояния больного, болями в животе, а также за внекишечными проявлениями заболевания. Эта шкала в основном фиксирует данные о клинической активности язвенного колита, которая коррелирует с эндоскопической активностью. При осуществлении оценки исследователь может провести опрос пациента, или пациент может сам заполнить анкету, где содержатся вопросы о его болезни.

Шкала Мейо, также известная как клиническая шкала Мейо или индекс активности болезни является известным способом оценки течения язвенного колита. Она включает четыре показателя: частоту стула, ректальные кровотечения, слизистые выделения и оценку общего состояния больного. Заболевание может оцениваться по шкале Мейо от 0 до 12 баллов. В течение времени ее применения эта шкала модифицировалась для ее адаптации к современным медицинским знаниям. Такая "модифицированная шкала Мейо" уже применялась в других клинических исследованиях, и было доказано, что она является надежным средством оценки изменений в течении язвенного колита. Качество жизни (КЖ) пациентов с язвенным колитом может измеряться с помощью анкеты для оценки воспалительных заболеваний кишечника (АОВЗК).

Эффективность описанных препаративных форм для лечения язвенного колита также может оцениваться биохимическими методами. Два специфических биомаркера, кальпротектин и §100А12, которые принадлежат к семейству кальций-связывающих белков §100, ткань-специфически секретируются активированными или поврежденными клетками в условиях клеточного стресса и, таким образом, представляют собой надежные неинвазивные маркеры воспалительной активности. В клинических испытаниях для оценки воспалительной активности и ответа на терапию может использоваться кальпротектин, комплекс из 2 фагоцит-специфических белков §100А8 и §100А9. Кальпротектин может оказывать воздействие на клиническую и эндоскопическую активность при воспалительных заболеваниях кишечника. Он также является надежным суррогатным маркером для лечения слизистой оболочки, а также показателем, указывающим на рецидив клинически неактивного язвенного колита. Второй биомаркер, §100А12, мог бы обеспечить еще большую, чем кальпротектин, точность диагностики и более высокую степень корреляции с воспалением слизистой оболочки.

В соответствии с некоторыми из вариантов осуществления для описанных препаративных форм прием фосфатидилхолинового продукта (ФХ) пациентами с язвенным колитом, которые имеют резистентность к препаратам 5-АСК, приводит к улучшению эндоскопического индекса активности (ЭИА) по меньшей мере на 10%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90% или 100%.

В соответствии с некоторыми из вариантов осуществления для описанных препаративных форм прием фосфатидилхолинового продукта формулы (I) пациентами с язвенным колитом, которые имеют резистентность к препаратам 5-АСК, приводит к снижению гистологического индекса по меньшей мере на 10%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90% или 100%.

В соответствии с некоторыми из вариантов осуществления для описанных препаративных форм прием фосфатидилхолинового продукта (ФХ) пациентами с язвенным колитом, которые имеют резистентность к препаратам 5-АСК, приводит к улучшению клинического индекса активности по меньшей мере на 10%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90% или 100%.

В соответствии с некоторыми из вариантов осуществления для описанных препаративных форм прием фосфатидилхолинового продукта (ФХ) пациентами с язвенным колитом, которые имеют резистентность к препаратам 5-АСК, приводит к улучшению индекса качества жизни по меньшей мере на

- 11 029514

5%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или 100%.

Фосфатидилхолиновые продукты (ФХ) формулы (I), например, содержащие следующие количества жирных кислот или в значительной степени состоящие из следующих количеств жирных кислот (в мас.% от общего количества жирных кислот в ФХ):

62-66 линолевой кислоты,

12-15 пальмитиновой кислоты,

>10-12 масляной кислоты,

05-07 линоленовой кислоты,

02-04 стеариновой кислоты,

с высокой степенью чистоты могут быть с легкостью получены в больших количествах (например, в количестве 100 кг).

Далее изобретение поясняется в пунктах формулы изобретения и следующими примерами.

Пример 1а. Препаративная форма, содержащая ФХ в виде пеллет

Фармацевтическую препаративную форму получают в виде пеллет (с диаметром 0,5-1,8 мм), содержащих 27 мас.% определенного фосфатидилхолинового продукта (ФХ) формулы (I), который содержит следующие количества жирных кислот (в мас.% от общего количества жирных кислот в ФХ):

64 линолевой кислоты,

14 пальмитиновой кислоты,

11 масляной кислоты,

06 линоленовой кислоты,

04 стеариновой кислоты.

01 других жирных кислот с 14-22 атомами углерода.

Фосфатидилхолиновый продукт (ФХ) имеет высокую степень чистоты и содержит менее 0,1% ФЭ и ФИ. Такой ФХ-продукт может быть получен химическим способом или с использованием процесса, описанного ранее, из соевого лецитина, причем в процессе получения используют следующие вспомогательные вещества в следующих долях (массовое процентное отношение), где названные в начале компоненты использовались для получения ФХ-пеллеты (сердцевины), а названные во вторую очередь компоненты использовались для получения слоя, обеспечивающего замедленное высвобождение:

A) Для ФХ-сердцевины

26,96 ФХ (включая небольшое количество α-токоферола)

0,03 Аскорбилпальмитат (антиоксидант) и/или α-токоферол

34,09 Микрокристаллическая целлюлоза (Ανίεβΐ® РН102; связующее вещество)

4,88 Кремния диоксид коллоидный гидратированный (8у1о1Й® 244РР; связующее вещество)

1,39 Кремния диоксид коллоидный безводный (СатЬ-0-δίΙ М5Р; разрыхлитель)

2,08 Кроскармеллоза натрия (Ас-άί-δοΐ; разрыхлитель).

B) Для покрытия:

1,21 Гидроксипропил метилцеллюлоза (гипромеллоза, РЬаттасоа! 606)

0,05 Полиэтиленгликоль (Масгодо1 6000; пластификатор)

2,68 Тальк (антиадгезив)

24,16 Еийтадй® Ь 30 Ό-55 (вещество для образования пленки)

2,47 Триэтилцитрат (пластификатор).

Фосфатидилхолиновый продукт (ФХ) в сердцевине содержит по меньшей мере 97% веществ, нерастворимых в ацетоне. Сердцевина пеллет содержит фосфатидилхолин, описанный выше, с высокой степенью чистоты (содержание фосфатидилэтаноламина составляет менее 0,1 мас.%, и содержание фосфатидилинозитола составляет менее 0,1 мас.%). Для получения фосфатидилхолиновой препаративной формы для перорального применения пеллеты покрывают слоем сополимера акрилата, Еийтадй® Ь30-55, который обеспечивает замедленное высвобождение при рН > 5.5 в тонком кишечнике. Пеллеты с размером 0,5-1,4 мм (диаметр) покрывают слоем, содержащим гипромеллозу, для предварительной изоляции, а затем наносят покрытие из анионного сополимера на основе метакриловой кислоты и этилакрилатного полимера (Еийтадй® Ь30-55). Пеллеты с нанесенным конечным покрытием имеют диаметр до 1,8 мм.

Пример 1Ь. Изготовление серии пеллет, содержащих действующее вещество, (С103) и пеллет, содержащих плацебо, (С104)

В техническом масштабе препаративная форма может быть получена, например, следующим образом:

- 12 029514

	Пеллеты, содержащие действующее вещество (СЬТ-103) [кг/серия]	Пеллеты, содержащие плацебо (СЬТ-104) [кг/серия]
Компоненты	Масштаб: 120 кг	Масштаб: 250 кг
Состав пеллет Фосфатидилхолинов ый продукт	32.350	...
Аскорбилпальмитат	0.034	...
Микрокристаллическая целлюлоза	40.906	34.717
Кремния диоксид коллоидный гидратированный	5.858	17.357
Коллоидный диоксид кремния	1.667	3.473
Кроскармеллоза натрия	2.499	5.207
Кросповидон		86.777
Картофельный крахмал		26.037
Рибофлафин		7.500
Очищенная вода¹	37.491	266.477

¹⁾ В ходе производства воду удаляют, и в конечной препаративной форме она не присутствует. Состав на серию для пленочного покрытия для нанесения предварительного изоляционного покрытия с использованием изоляционного лака (указанные количества включают 10% производственный допустимый избыток для всех вспомогательных веществ, необходимых для пленочных покрытий).

Пеллеты, содержащие

	действующее вещество (СЬТ-103) [кг/серия]	Пеллеты, содержащие плацебо (СЬТ-104) [кг/серия]
Компоненты	Масштаб: 120 кг	Масштаб: 250 кг
Очищенная вода¹	37.328	77.767
Г ипромеллоза	1.595	3.323
Полиэтиленгликоль 6000	0.072	0.150
Тальк	0.715	1.490
Состав на серию для	пленочного покрытия	с использованием лака,

обеспечивающего устойчивость к желудочному соку (см. выше)

	Пеллеты, содержащие действующее вещество (СЬТ-103) [кг/серия]	Пеллеты, содержащие плацебо (СЬТ-104) [кг/серия]
Компоненты	Масштаб: 120 кг	Масштаб: 250 кг
Еис1га§к Ь 30 ϋ-55	106.322	221.503
Триэтилцитрат	3.254	6.780
Очищенная вода¹	77.464	161.383
Тальк	2.821	5.877

¹⁾ В ходе производства воду удаляют, и в конечной препаративной форме она не присутствует.

- 13 029514

Пример 2. Высвобождение ФХ и стабильность

Проводили исследование стабильности пеллет, содержащих определенный фосфатидилхолиновый продукт (ФХ), в соответствии с примером 1, при различных условиях. Высвобождение ФХ при кислотных условиях (рН 1,0; 0,1Ν НС1) составило менее 10 мас.% через 120 мин. Высвобождение по всем трем тестовым средам через еще 60 мин при рН 6.0 и через еще 60 мин при рН 7.2 составило более 75 мас.%.

Пеллеты с энтеросолюбильным покрытием в соответствии с примером 1 расфасовали в пакетысаше, и производили классическое исследование их стабильности. Определили, что критерии приемлемости составляют 90-110% анализируемого ФХ (относительно номинального значения) и не более 5% лизофосфатидилхолина (относительно ФХ).

Тестирование первой серии определенной препаративной формы проводили по прошествии 36 месяцев хранения при пониженной температуре (5°С ± 3°С); обнаружили, что стабильность пеллет соответствует норме. Получили следующие результаты исследований: (анализируемый ФХ (относительно номинального значения) = 96%, лизофосфатидилхолин (относительно ФХ) = 3,35%.

Для другой серии в течение 12 месяцев хранения при комнатной температуре (25°С ± 2°С) обнаружили, что стабильность пеллет соответствует норме. Через 12 месяцев по основным параметрам по содержанию ФХ и лизофосфатидилхолина, как основного продукта его распада, получили следующие результаты исследований: (анализируемый ФХ (относительно номинального значения) = 97%, лизофосфатидилхолин (относительно ФХ) = 4,97%.

Обнаружили, что известные препаративные формы фосфатидилхолина с замедленным высвобождением (§1геште1 с1 а1.) обладают значительно меньшей стабильностью. По прошествии 4 месяцев хранения при пониженной температуре (5°С ± 3°С) обнаружили, что содержание лизофосфатидилхолина (относительно ФХ) = 13%. По прошествии 3 и 6 месяцев хранения при комнатной температуре (25°С ± 2°С) получили результаты в следующих диапазонах: (анализируемый ФХ (относительно начального значения) = 97,8-85,9%, лизофосфатидилхолин (относительно ФХ) = 9,6-14,0%.

Пример 3. Фармакологическое исследование

Проводили исследование пеллет, содержащих определенный фосфатидилхолиновый продукт (ФХ), в соответствии с примером 1 с участием пациентов с язвенным колитом для оценки эффективности и безопасности ФХ с модифицированным высвобождением при лечении язвенного колита у пациентов с резистентностью к месалазину. Проводили многоцентровое, плацебо-контролируемое исследование фазы 1ГЬ в четырех параллельных группах с участием 156 пациентов. В четырех независимых, рандомизированных группах производили прием плацебо и дневных доз ФХ, которые составляли 0,8, 1,6 и 3,2 г.

Пеллеты, содержащиеся в одном пакете-саше, необходимо было принимать четыре раза в день перорально с водой или после смешения с водой или после смешения с водой, соком, молоком или йогуртом непосредственно перед приемом. Для всех дозировок использовали препаративную форму в соответствии с примером 1 в виде пеллет с покрытием, обеспечивающим замедленное высвобождение. Количество пеллет в одной единице дозирования (пакет-саше) составляло приблизительно 3,2 г пеллет.

Для наиболее сильной дозировки ФХ пакеты-саше содержали только пеллеты с действующим веществом, более слабые дозировки получали путем смешивания пеллет с действующим веществом и пеллет с плацебо (которые содержали вместо ФХ-продукта кросповидон и картофельный крахмал в качестве вспомогательного вещества-наполнителя) перед наполнением пакетов-саше, в то время как пакеты-саше с ФХ-плацебо содержали исключительно пеллеты с плацебо. Масса содержимого упаковки для всех препаративных форм с ФХ была одинаковой.

Перед началом исследования все пациенты, которым вводили определенный фосфатидилхолиновый продукт (ФХ) или плацебо, дали письменное информированное согласие на проведение этого исследования. В начале исследования проводили скрининговый визит для обеспечения общего соответствия критериям отбора, рандомизацию осуществляли через одну неделю, в течение этого периода определяли параметры исходного уровня язвенного колита (в соответствии со 8ССАГ), а также соответствие остальным критериям включения/исключения. Для пациентов, которые соответствовали всем критериям, в этот же день начинали лечение, они принимали ФХ-препарат в общей сложности в течение 12 недель в двойном слепом режиме.

Двенадцатинедельный период лечения включал 2 промежуточных визита исследования и визит окончания лечения. Пациенты, которые прошли весь двенадцатинедельный курс лечения, у которых на момент визита окончания лечения наступила полная или частичная ремиссия, продолжали наблюдаться в течение еще 8 недель или до тех пор, пока не наступал рецидив. Через 4 недели после окончания лечения для всех пациентов, которые по меньшей мере один раз принимали исследуемый ФХ-препарат, производили телефонный визит для оценки безопасности.

Для демонстрации эффективности и безопасности применения ФХ в соответствии с описанием в примере 1 проводили клиническое исследование фазы ГГВ. В ходе исследования допускали совместное применение препаратов для лечения колита, в случае продолжения применения на исходном уровне стабильную дозу определяли по меньшей мере за 4 недели до начала участия в исследовании. Так, в ходе исследования часть пациентов принимала месалазин или сульфасалазин (препараты 5-АСК). В дополне- 14 029514

ние, разрешали совместное применение пациентами стероидов и иммуносупрессантов, таких как азатиоприн. Клинические данные показывают, что ежедневное пероральное применение ФХ хорошо переносится, и ФХ обладает клинической активностью при лечении пациентов с язвенным колитом. Обнаружили, что эта специфическая препаративная форма является более эффективной при лечении язвенного колита по сравнению с фосфатидилхолиновыми препаративными формами, использовавшимися в предыдущих исследованиях ранее.

Одним из важных результатов исследования явилась значительная общая эффективность лечения во всех исследуемых группах. Неожиданно обнаружили, что положительные результаты лечения в группе, где производили прием 3,2 г ФХ в день, в соответствии с предварительно определенной процедурой биометрического анализа были значительно выше по сравнению с группой, где производили прием плацебо.

Активность заболевания в группе, где производили прием 3,2 г ФХ в день, снизилась на 4,3 пункта, а в группе, где производили прием плацебо, - на 3,0 пункта, что означает статистически значимый эффект по сравнению с плацебо (р-значение - 0,0298). Процент больных, выходящих после терапии в полную клиническую ремиссию, в группах, проходивших лечение с применением ФХ, был выше по сравнению с плацебо-группой. При дозировке 3,2 г ФХ в день количество больных, выходящих после терапии в полную или частичную клиническую ремиссию (что означает, что клиническое состояние пациентов было нормальным или близким к норме) составило 30% по сравнению с плацебо-группой, где количество пациентов, выходящих в ремиссию, составило 15%.

Дальнейший анализ показал, что совместное применение препаратов при лечении язвенного колита, которое разрешалось в ходе исследований, по-видимому, повлияло на клинические результаты.

Особенно значительные благоприятные клинические результаты по проценту положительного клинического ответа (клинические показатели, эндоскопия, гистология) получили в группе пациентов, не принимавших совместно препараты 5-АСК (например, месалазин). Это также справедливо для процента больных, выходящих после терапии в полную клиническую ремиссию, который в группе, где производили прием 3,2 г ФХ в день, достигал 60% по сравнению с 10% положительного клинического ответа для пациентов, получавших плацебо. Следует отметить, что уровень стандартного маркера активности воспалительного процесса, С-реактивного белка (СКР), на исходном уровне заболевания был высок у всех пациентов, достигая патологических значений. В конце лечения у всех пациентов, проходивших лечение с применением ФХ, наблюдалось заметное улучшение по этому лабораторному показателю по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, что указывает на снижение воспалительной активности в результате лечения с применением ФХ.

Помимо указанных прекрасных результатов в отношении улучшения клинического состояния пациентов с язвенным колитом, проходивших лечение с применением ФХ, наглядно видно, что профиль побочных эффектов при применении этой препаративной формы был весьма благоприятным. Какихлибо результатов исследований, угрожающих безопасности пациента, (основные физиологические показатели, физикальное обследование, лабораторные исследования безопасности), которые каким-либо образом являлись дозозависимыми, получено не было. Клинические данные показывают, что ежедневное пероральное применение ФХ в соответствии с описанием в примере 1 хорошо переносится, и ФХ обладает клинической активностью при лечении пациентов с язвенным колитом. Обнаружили, что эта специфическая препаративная форма является весьма эффективной при лечении язвенного колита. При применении описанной препаративной формы количество побочных эффектов меньше, а ее профиль стабильности лучше по сравнению с фосфатидилхолиновыми препаративными формами, использовавшимися в предыдущих исследованиях ранее.

Пример 4. Препаративная форма, содержащая ФХ в виде капсул

В качестве второй препаративной формы с контролируемым высвобождением, содержащей определенный ФХ в соответствии с примером 1 в качестве активного ингредиента, изготавливают капсулы с использованием стандартных коммерчески доступных твердых желатиновых капсул (стандартные размеры 0-4). Они заполняются смесью фосфатидилхолинового продукта в соответствии с примером 1 и маслянистым вспомогательным веществом (Мщ1уо1 812, при массовом отношении: 65% ФХ/35% вспомогательного вещества) или смесью фосфатидилхолинового продукта в соответствии с примером 1 (65 мас.%) и Т\уссп 80 (17,5 мас.%) и Му§1уо1 (17,5 мас.%). Для того, чтобы обеспечить получение препаративной формы с замедленным высвобождением для лечения язвенного колита, на эти желатиновые капсулы наносят слой анионного полимера на основе метакриловой кислоты и этилакрилата (такого как продукты Еийгадй®, описанные выше).

Пример 5. Технический процесс производства

- 15 029514

ОТК означает образец для технологического контроля

Начиная с этапа 3 а, процессы производства нерасфасованных пеллет, содержащих действующее вещество (С103), препаративной формы согласно изобретению, и нерасфасованных пеллет с плацебо (С104), являются идентичными.

Применяли следующее производственное оборудование:

- 16 029514

Этапы:	производства	Оборудование
Этап 1	Начальное взвешивание	Весы
Этап 2	Г ранулирование	Лопастная мешалка Контейнер из нержавеющей стали Мешалка с большими сдвиговыми усилиями. Производитель: фирма Диосна
Этап 3	Экструзия / Сферонизация	Экструдер (марки 1СА Е220) Сферонизатор (марки ΝΙΟΑ 5700)
Этап 4	Высушивание	Сушилка с псевдоожиженным слоем фирмы Глатт или Аэроматик Фильдер
Этап 5	Распределение по классам	Сито, размер ячейки 1,40 и 0,50 мм
Этап 6	Нанесение пленочного покрытия с использованием изоляционной пленки	Лопастная мешалка Контейнер из нержавеющей стали фирмы Аэроматик Фильдер
Этап 7	Нанесение пленочного покрытия с использованием пленки с устойчивостью к желудочному соку	Лопастная мешалка Контейнер из нержавеющей стали фирмы Аэроматик Фильдер
Этап 8	Смешивание с тальком пеллет с действующим веществом или с плацебо	Ручное сито, размер ячейки 1,00 мм Гравитационный смеситель
Этап 9	Упаковка нерасфасованного материала	Контейнер
Этап 10	Наполнение пакетов-саше	Аппарат для наполнения (марки ЬА 300).

Производственные операции осуществляют в соответствии с правилами ΘΜΡ (Правила производства и контроля качества лекарственных средств). Способ производства состоит из следующих стандартных этапов: получение растворителя для гранулирования, гранулирование, экструзия и сферонизация, высушивание, распределение по классам и нанесение пленочного покрытия. Затем, после добавления 2,5% талька осуществляют смешивание с тальком нерасфасованных пеллет, содержащих действующее вещество (С103) или нерасфасованных пеллет с плацебо (С104) с получением конечных смесей пеллет, которые пригодны для наполнения пакетов-саше.

ФХ-продукт диспергируют в контейнер из нержавеющей стали в теплой воде и перемешивают в течение определенного времени. Затем добавляют аскорбилпальмитат и продолжают перемешивание. Полученную дисперсию используют в качестве раствора для гранулирования.

Смесь микрокристаллической целлюлозы, диоксида кремния коллоидного гидратированного, диоксида кремния коллоидного и кроскармеллозы натрия помещают в Όΐοδπα и перемешивают. Затем добавляют раствор для гранулирования и продолжают перемешивание. Длительность простоя для раствора на этом этапе ограничивается двенадцатью часами. После гранулирования гранулы помещают в контейнер из нержавеющей стали.

Гранулы помещают в экструдер, где осуществляют на первом этапе экструзию, а затем сферонизацию. Полученные пеллеты высушивают в сушилке с кипящим слоем для уменьшения остаточной влажности. Высушенные пеллеты просеивают через сито для удаления пеллет с диаметром более 1,40 мм и менее 0,50 мм. Определяют выход полученной фракции пеллет с размером в диапазоне 0,50-1,40 мм. После просеивания через сито пеллеты хранят при температуре в диапазоне 2-8°С до дальнейшей обработки. Распределение пеллет по размерам определяют путем ситового анализа, результаты которого регистрируют.

Для получения раствора для пленочного покрытия для пеллет гипромеллозу и полиэтиленгликоль 6000 помещают в очищенную воду и перемешивают. Затем добавляют тальк и продолжают перемешивание. На пеллеты наносят покрытие из изоляционного лака с использованием способа нанесения пленочного покрытия в кипящем слое.

Еибгадй® Г-30 Ό-55 помещают через сито в контейнер лопастной мешалки. При непрерывном перемешивании добавляют триэтилцитрат, затем очищенную воду и продолжают тщательное перемешивание. Затем добавляют тальк и продолжают тщательное перемешивание полученного раствора для нанесения покрытия. На пеллеты с предварительным слоем изоляционного покрытия наносят покрытие из

- 17 029514

лака, обеспечивающего устойчивость к желудочному соку, с использованием способа нанесения пленочного покрытия в кипящем слое.

К пеллетам, содержащим действующее вещество или плацебо, добавляют 2,5% (относительно массы нерасфасованных пеллет) талька, и осуществляют смешивание для снятия электростатического заряда на нерасфасованных пеллетах.

После отбора образцов для проведения исследования высвобождения смеси нерасфасованных пеллет помещают в полиэтиленовые мешки, пакеты с осушителем, мешки для защиты от света и в упаковку производства СигТес объемом 13 л. Определяют количество на упаковку. Нерасфасованные смеси пеллет хранят при температуре в диапазоне 2-8°С.

Перед началом наполнения пакетов-саше смеси нерасфасованных пеллет предварительно подготавливают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем, с промывкой азотом смесями наполняют пакеты-саше с одинаковым заданным наполнением по массе для препаративной формы согласно изобретению, а также наполняют пакеты-саше с плацебо, что соответствует теоретическому количеству 800 мг ФХ на пакет-саше для препаративной формы с действующим веществом.

Расчет заданного наполнения по массе для пакетов-саше производят на основании теоретического содержания ФХ в смеси пеллет с учетом содержания ФХ и содержания воды в ФХ-продукте в серии с АФИ, использовавшейся для производства.

Как показывают результаты этих исследований, настоящее изобретение относится к лечению язвенного колита с применением определенных фосфатидилхолиновых продуктов, а также с применением новых препаративных форм с улучшенными вспомогательными веществами. Неожиданно было обнаружено, что при более высокой степени чистоты ФХ (более 94%) и, например, высоком соотношении (таком как 3:1) ФХ к ЕиФадй®, можно увеличить стабильность препаративной формы, при этом применение лекарственного средства вызывало меньшее количество побочных эффектов, таких как метеоризм, по сравнению с известными препаративными формами, содержащими ФХ.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая препаративная форма, содержащая

20-30 мас.% по меньшей мере одного фосфатидилхолинового продукта (ФХ) формулы (I) н₂с—о—со—к¹

нс—о—со—к²

I ⁰

н₂с—о—Р—О-СН₂—СН₂—N (СН₃)₃

°^θ (I),

в которой К¹ представляет собой радикал насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты с 12-24 атомами углерода и К² представляет собой радикал насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты с 12-24 атомами углерода и где фосфатидилхолиновый продукт (ФХ) содержит следующие количества жирных кислот (в мас.% от общего количества жирных кислот в ФХ):

55-72 линолевой кислоты,

10-18 пальмитиновой кислоты,

07-15 масляной кислоты,

02-08 линоленовой кислоты,

02-08 стеариновой кислоты,

и 70-80 мас.% по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества для замедленного высвобождения фосфатидилхолинового продукта (ФХ),

где содержание фосфатидилхолинового продукта (ФХ) составляет по меньшей мере 94 мас.% от общего содержания липидных/фосфолипидных компонентов препаративной формы и

где фосфатидилхолиновый продукт (ФХ) защищен энтеросолюбильным полимерным покрытием.
2. Фармацевтическая препаративная форма по п.1, содержащая по меньшей мере один фосфатидилхолиновый продукт (ФХ) формулы (I), в которой

К¹ представляет собой радикал насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты с 14-20 атомами углерода и К² представляет собой радикал насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты с 14-20 атомами углерода и где фосфатидилхолиновый продукт (ФХ) содержит следующие количества радикалов жирных кислот (в мас.% от общего количества жирных кислот в ФХ):

59-70 линолевой кислоты,

12-17 пальмитиновой кислоты,

07-15 масляной кислоты,

03-07 линоленовой кислоты,

02-05 стеариновой кислоты,

и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, причем фарма- 18 029514

цевтическая препаративная форма высвобождает в кишечник по меньшей мере 50%, в частности по меньшей мере 70 мас.% фосфатидилхолинового продукта (ФХ).
3. Фармацевтическая препаративная форма по п.1 или 2, где она содержит по меньшей мере один фосфатидилхолиновый продукт (ФХ) формулы (I), где более 78%, в частности более 80 мас.% радикалов жирных кислот К¹ и К² представляют собой ненасыщенные жирные кислоты с 18 атомами углерода.
4. Фармацевтическая препаративная форма по одному из пп.1-3, где она содержит покрытую/покрытые энтеросолюбильной оболочкой пеллету/пеллеты, покрытую/покрытые энтеросолюбильной оболочкой капсулу/капсулы. покрытую/покрытые энтеросолюбильной оболочкой гранулу/гранулы или покрытую/покрытые энтеросолюбильной оболочкой таблетку/таблетки, содержащие фосфатидилхолиновый продукт (ФХ) и по меньшей мере один слой энтеросолюбильного полимерного покрытия, которое обладает устойчивостью к желудочному соку.
5. Фармацевтическая препаративная форма по одному из пп.1-4, где массовое соотношение энтеросолюбильного полимерного покрытия и фосфатидилхолинового продукта (ФХ) составляет от 3:1 до 1:3 и где ФХ представлен в виде дозированной лекарственной формы, образованной множественными структурно обособленными единицами.
6. Фармацевтическая препаративная форма по одному из пп.1-5, содержащая покрытую/покрытые энтеросолюбильной оболочкой пеллету/пеллеты, покрытую/покрытые энтеросолюбильной оболочкой капсулу/капсулы, покрытую/покрытые энтеросолюбильной оболочкой гранулу/гранулы или покрытую/покрытые энтеросолюбильной оболочкой таблетку/таблетки с энтеросолюбильным полимерным покрытием с толщиной 10-500 мкм.
7. Фармацевтическая препаративная форма по одному из пп.1-6, где энтеросолюбильное полимерное покрытие обладает устойчивостью к желудочному соку (рН 1) в течение по меньшей мере 120 мин, при этом обеспечивает высвобождение по меньшей мере 80% фосфатидилхолинового продукта (ФХ) из препаративной формы при рН 5.5 или выше в течение 120 мин.
8. Фармацевтическая препаративная форма по одному из пп.1-7, содержащая по меньшей мере одно покрытие по меньшей мере с одним энтеросолюбильным полимером из группы гомополимеров и сополимеров акриловой кислоты, метакриловой кислоты, сложных эфиров акриловой кислоты и сложных эфиров метакриловой кислоты.
9. Фармацевтическая препаративная форма по одному из пп.1-8, характеризующаяся тем, что через 36 месяцев хранения при пониженной температуре (5±3°С) количество анализируемого ФХ (относительно номинального значения) составляет по меньшей мере 95 мас.%, а количество лизофосфатидилхолина (относительно ФХ) составляет менее 5 мас.%.
10. Способ получения фармацевтической препаративной формы по одному из пп.1-9, включающий этап получения пеллеты/пеллет, или капсулы/капсул, или гранулы/гранул, или таблетки/таблеток, содержащих по меньшей мере один фосфатидилхолиновый продукт (ФХ) формулы (I), а затем нанесение на пеллету/пеллеты, или таблетку/таблетки, или капсулу/капсулы, или гранулу/гранулы по меньшей мере одного слоя по меньшей мере одного энтеросолюбильного полимерного покрытия.
11. Лекарственное средство, предназначенное для лечения или предупреждения патологического состояния или заболевания из следующей группы: язвенный колит, болезнь Крона, воспаление в отключенной кишке, инфекционный энтерит, инфекционный колит, воспаление, вызванное облучением, и воспаление, вызванное химиотерапией или применением химических препаратов, представляющее собой фармацевтическую препаративную форму по одному из пп.1-9.
12. Лекарственное средство по п.11, предназначенное для лечения или предупреждения язвенного колита, болезни Крона или язвенного колита у пациентов с резистентностью к препаратам 5аминосалициловой кислоты (5-АСК) или к стероидным препаратам.
13. Лекарственное средство по одному из пп.11 или 12, предназначенное для лечения или предупреждения язвенного колита у пациентов с резистентностью к препаратам 5-АСК, содержащее фосфатидилхолиновый продукт (ФХ) формулы (I) в количестве, соответствующем дневной дозе, составляющей 0,5-8 г, в частности 2-6 г.
14. Лекарственное средство по одному из пп.11-13, предназначенное для лечения или предупреждения язвенного колита у пациентов с резистентностью к препаратам 5-АСК, содержащее фосфатидилхолиновый продукт (ФХ) формулы (I) в количестве, соответствующем двукратной, или трехкратной, или четырехкратной дневной дозе, составляющей 0,5-8 г, в частности 2-6 г.
15. Лекарственное средство по одному из пп.11-13, предназначенное для лечения или предупреждения язвенного колита у пациентов с резистентностью к препаратам 5-АСК, содержащее фосфатидилхолиновый продукт (ФХ) формулы (I) в количестве, соответствующем дневной дозе, составляющей 0,5-8 г, в форме пеллет, содержащих ФХ, в упаковке на один прием.